CN104829478B - 一种d-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于化工技术领域，具体涉及一种D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺，它包括以下步骤：将甲醇和D‑苯甘氨酸按顺序加入反应器中，搅拌均匀后，缓慢加入氯化亚砜，将反应器内温度控制在55℃以下，氯化亚砜加入完毕后，控制反应器内温度为55～65℃，回流反应，然后真空共沸蒸馏，最后进行控温冷却结晶，再经过滤、洗涤、干燥得到D‑苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。本发明一次收率高，制得的产品纯度高、色级优，产品质量稳定，并且生产成本低、操作易于控制。

Description

一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺

技术领域

本发明属于药物中间体的制备领域，具体涉及一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺。

背景技术

D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，英文名D-(-)-α-phenylglycine methyl esterhydrochloride(CAS No.:19883411)，分子式C₉H₁₁NO₂.HCl，熔点189-191℃，相对分子质量201.65，比旋光度([α]20/D)：+120°(c＝1，H₂O)，D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐为白色粉末或结晶，若其中混有杂质时产品会略带黄色或灰色，易吸潮。结构式如下式所示：

D-苯甘氨酸甲酯是酶法合成头孢克洛、头孢氨苄的活性侧链，其分子结构中含有氨基，易氧化，易聚合，稳定性差，不利于保存，因此有必要对其氨基进行保护。目前，通常通过把D-苯甘氨酸甲酯制成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的形式来解决这一问题。D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐虽具有较强吸水性，但其稳定性高，可以以固体形式存在，有利于长期保存，在实验过程中更有利于活性生物酶的筛选和投料配比的确定，使用非常方便。

郑贵贤(浙江昂立制药有限公司)2014年发表的《头孢克洛活性侧链苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成》中提到的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成方法是采用氯化亚砜法。在35℃以下把二氯亚砜缓缓加入到甲醇溶液中，生成氯化亚硫酸甲酯，此过程放热严重，需冷却控温；待二氯亚砜滴完后，向反应体系中加入D-苯甘氨酸，加热升温至55～60℃回流一定时间，生成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，然后降温搅拌使产物以晶体的形式析出，回收反应母液待套用。该方法在合成过程中存在以下主要问题：其一，第一步反应为放热反应，需要通过冷却控制反应温度；而第二步要求在较高温度下进行，需要加热升温，整个合成过程没有充分利用反应热，生产能耗较高。其二，采用此种方法合成D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的一次产率低，不满足工业化生产的要求，为了提高总收率，其提出反应母液需多次套用，但是在母液套用过程中，杂质会在母液中累积，使母液变黄，从而影响产品的纯度和色级等质量指标，并且容易造成产品质量不稳定。多次套用后的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的纯度可降到98％以下，色级达到3#以上。给下游企业的生产造成困难。

发明内容

本发明为解决现有技术中的问题，提供一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺，本工艺合成过程充分利用反应热进行体系升温，不需要外界提供冷源和热源，能量利用更为合理；制备得到的产品纯度高、色级优、一次收率高，产品质量稳定生产工艺简便、易操作，生产成本低，适于规模化工业生产。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实施：

一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺，包括以下步骤：

a.将D-苯甘氨酸和甲醇按质量比(16～40):100的比例加入反应器中，开启搅拌，完全形成悬浊液后，将氯化亚砜缓慢加入反应体系中，控制加入速率，利用反应热使反应器内温度不超过55℃，所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸质量比为(1～1.5):1；

b.氯化亚砜加料结束后，保温，使反应器内温度维持在55～65℃，回流反应0.5～2.5h；

c.回流反应结束，然后反应器内温度维持在30-60℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入共沸剂进行真空共沸蒸馏，反应器内真空度维持在0.05～0.1MPa，共沸剂的加料方式为分次补加或连续补加，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于5-20％后，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了反应器内温度控制在0～15℃，保持反应器内温度不变，持续搅拌20～100分钟，然后经过滤，得滤饼；

d.用滤饼体积的10％～30％、温度为0～5℃的甲醇洗涤滤饼，在55～60℃下真空干燥1.5～3h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。产品纯度可达到99％以上，色级达到1#。

优选的，所述反应过程中的加料顺序为：D-苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜。

优选的，所述的共沸剂的补加方式为：分次补加时，分次补加的次数为2～6次；

优选的，所述的共沸剂的补加方式为：连续补加时，需要维持反应器内液位不变。

优选的，所述的共沸剂为环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一种或几种。

优选的，所述步骤a中D-苯甘氨酸和甲醇的质量比为(20～30):100；

优选的，所述步骤b中反应器内温度维持在60℃，回流反应时间为1.5～2h；

优选的，所述步骤c中回流反应结束后，反应器内温度维持在40～50℃；

优选的，所述的一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺，包括以下具体步骤：

称取D-苯甘氨酸70g，量取甲醇300mL，依次加入500mL四口烧瓶反应器中，开启搅拌，混合均匀后，量取氯化亚砜60mL，通过恒压滴液漏斗将氯化亚砜缓慢加入烧瓶中，1.5h滴完，滴加过程中使反应器内温度维持在55℃，滴加完毕后，维持反应器内温度为60℃，回流0.5h，反应结束，然后将反应器内温度控制在45℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入环己烷进行真空共沸蒸馏，反应器内真空度维持在0.05MPa，共沸剂的补加方式为连续补加，维持反应器内液位不变，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于20％后，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在15℃，保持反应器内温度不变持续搅拌50分钟，然后经过滤，并用滤饼体积的30％的温度为5℃的甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥3h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。

本发明与现有技术相比具有以下显著的优点：

本发明提供的D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺改变了现有的合成及结晶工艺。提出了D-苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜三种反应物的新加入顺序使过程充分利用反应热进行升温、能量利用更加合理，缩短了反应时间，提高了产能；在结晶过程中使用真空共沸蒸馏结晶替代现有冷却结晶工艺，使一次产率大大提高，产品纯度可达到99％以上，由于避免了母液的套用，使产品纯度高，色级优，可达1#色级，产品质量稳定，生产工艺简便易操作，生产成本低，有利于工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：

称取D-苯甘氨酸70g，量取甲醇300mL，依次加入500mL四口烧瓶反应器中，开启搅拌，混合均匀后，量取氯化亚砜60mL，通过恒压滴液漏斗将氯化亚砜缓慢加入烧瓶中，1.5h滴完，滴加过程中使反应器内温度维持在55℃，滴加完毕后，维持反应器内温度为60℃，回流0.5h，反应结束。然后将反应器内温度控制在45℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入环己烷进行真空共沸蒸馏，反应器内真空度维持在0.05MPa，共沸剂的补加方式为连续补加，维持反应器内液位不变。待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于20％后，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在15℃，保持反应器内温度不变持续搅拌50分钟，然后经过滤，并用滤饼体积的30％的温度为5℃的甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥3h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。

实施例2：

称取D-苯甘氨酸25g，量取甲醇200mL，依次加入500mL四口烧瓶反应器中，开启搅拌，待混合均匀后，量取氯化亚砜20mL，通过恒压滴液漏斗将氯化亚砜缓慢加入反应体系中，滴加过程中使反应器内温度维持在50℃，滴加结束后，控制反应器温度为65℃，回流1h，反应完毕。然后将反应器内温度控制在40℃，搅拌反应器内液体，将反应器内溶液体积30％的共沸剂甲苯迅速加入反应器内，进行真空共沸蒸馏，反应器内真空度维持在0.08MPa，当馏出液体积达到加入的甲苯体积时，再次补加相同体积的甲苯，补加4次后，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于10％，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在5℃，保持反应器内温度不变持续搅拌30分钟，然后经过滤，并用滤饼体积的20％的温度为5℃的甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥3h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。

实施例3：

称取D-苯甘氨酸94g，量取甲醇300mL，依次加入500mL四口烧瓶反应器中，开启搅拌，混合均匀后，量取氯化亚砜85mL，通过恒压滴液漏斗将氯化亚砜缓慢加入反应体系中，1.5h滴完，滴加过程中使反应器内温度维持在50℃，滴加结束后，将反应器温度控制在60℃回流1h，反应完毕。然后将反应器内温度控制在40℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入正己烷进行真空共沸蒸馏，共沸剂的补加方式为连续补加，维持反应器内液位不变。反应器内真空度维持在0.07MPa，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于5％，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在0℃，保持反应器内温度不变持续搅拌30分钟，然后经过滤，并用滤饼体积的10％的温度为0℃的甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥1.5h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。

实施例4：

称取D-苯甘氨酸82g，量取甲醇300mL，依次加入500mL四口烧瓶反应器中，开启搅拌，混合均匀后，量取氯化亚砜50mL，通过恒压滴液漏斗将氯化亚砜缓慢加入反应体系中，1.5h滴完，滴加过程中使反应器内温度维持在55℃，滴加结束后，将反应器温度控制在55℃回流2.5h，反应完毕。然后将反应器内温度控制在60℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入丙酸甲酯进行真空共沸蒸馏，共沸剂的补加方式为连续补加，维持反应器内液位不变。反应器内真空度维持在0.09MPa，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于10％，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在10℃，保持反应器内温度不变持续搅拌90分钟，然后经过滤，并用滤饼体积的30％的温度为0℃的甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥2h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。

Claims (4)

1.一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备工艺，其特征是，包括以下步骤：

a.将D-苯甘氨酸和甲醇按质量比(20～30)∶100的比例加入反应器中，开启搅拌，完全形成悬浊液后，将氯化亚砜缓慢加入反应体系中，控制加入速率，利用反应热使反应器内温度不超过55℃，所述氯化亚砜与D-苯甘氨酸质量比为(1～1.5)∶1；

b.氯化亚砜加料结束后，保温，使反应器内温度维持在55～65℃，回流反应0.5～2.5h；

c.回流反应结束，然后反应器内温度维持在30-60℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入共沸剂进行真空共沸蒸馏，反应器内真空度维持在0.05～0.1MPa，共沸剂的加料方式为分次补加或连续补加，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于5-20％后，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了反应器内温度控制在0～15℃，保持反应器内温度不变，持续搅拌20～100分钟，然后经过滤，得滤饼；

d.用滤饼体积的10％～30％、温度为0～5℃的甲醇洗涤滤饼，在55～60℃下真空干燥1.5～3h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品；

所述反应过程中的加料顺序为：D-苯甘氨酸、甲醇、氯化亚砜；

所述的共沸剂的补加方式为：分次补加时，分次补加的次数为2～6次；

连续补加时，需要维持反应器内液位不变；

所述的共沸剂为环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、丙酸甲酯中的一种或几种。

2.如权利要求1所述的一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺，其特征是所述步骤b中反应器内温度维持在60℃，回流反应时间为1.5～2h。

3.如权利要求1所述的一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺，其特征是所述步骤c中回流反应结束后，反应器内温度维持在40～50℃。

4.如权利要求1所述的一种D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶的制备工艺，其特征是包括以下具体步骤：

称取D-苯甘氨酸70g，量取甲醇300mL，依次加入500mL四口烧瓶反应器中，开启搅拌，混合均匀后，量取氯化亚砜60mL，通过恒压滴液漏斗将氯化亚砜缓慢加入烧瓶中，1.5h滴完，滴加过程中使反应器内温度维持在55℃，滴加完毕后，维持反应器内温度为60℃，回流0.5h，反应结束，然后将反应器内温度控制在45℃，搅拌反应器内液体，向反应器内加入环己烷进行真空共沸蒸馏，反应器内真空度维持在0.05MPa，共沸剂的补加方式为连续补加，维持反应器内液位不变，待反应器内溶液中甲醇的质量含量低于20％后，停止真空共沸蒸馏，进行控温冷却结晶，冷却终了温度控制在15℃，保持反应器内温度不变持续搅拌50分钟，然后经过滤，并用滤饼体积的30％的温度为5℃的甲醇洗涤滤饼，55℃下真空干燥3h，得到D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐结晶产品。