DE887651C

DE887651C - Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen

Info

Publication number: DE887651C
Application number: DEN4694A
Authority: DE
Inventors: Meier Asscher
Original assignee: Philips Gloeilampenfabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 1948-01-28
Filing date: 1948-12-24
Publication date: 1953-08-24
Also published as: US2585988A; CH286348A; CH286349A; CH286344A; CH286345A; CH286347A; CH285368A; CH285367A; GB640492A; CH286350A; CH286346A; CH280476A

Description

Es ist bekannt, im Benzolkern substituierte co-Methyl-aminoacetophenone, welche sich durch Reduktion, z. B. durch katalytisch^ Hydrierung, leicht in die entsprechenden, therapeutisch wertvollen Aminoalkohole umwandeln lassen, durch Umsetzung der betreffenden co-Bromacetophenone mit Methylamin herzustellen. Es wurde z. B. unter anderem vorgeschlagen, durch dieses Verfahren 1-(4'-C¹Xyphenyl)-2-methylamino-äthanon herzustellen, aus dem durch Reduktion i-(4'-Oxy-phenyl)-2-methylammoäthanol entsteht, das als pharmazeutisches Produkt bekanntgeworden ist. Hierfür ist eine ziemlich große Menge des verhältnismäßig teuren Methylamins erforderlich, da je Bromketonmolekül wenigstens zwei Methylaminmoleküle verwendet werden müssen, während nur ein Molekül zur Bildung des Methylaminoketons verbraucht wird, und da außerdem, infolge der Bildung tertiären Amins, die Ausbeute an erwünschtem Sekundäramin nicht hoch ist. Es wurde zwar versucht, letzteren Nachteil durch Verwendung des Methylbenzylamins anstatt des Methylamins zu beheben, aber der Gesamtverbrauch an Methylamin wird trotzdem nicht herabgesetzt.

Dieser Nachteil kann durch Anwendung einer anderen Umsetzung vermieden werden. Gemäß der Erfindung wird in einem zur Reaktion geeigneten Lösungsmittel eine Verbindung ROC₆H₅ (in der R = Wasserstoff, Acyl, Alkyl oder Aralkyl darstellt)

mit einer Verbindung CN — CH₂ — N\^ (in der R₁ und R₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl darstellen oder mit dem N-Atom einen Ring bilden) oder mit einem mittels einer starken anorganischen Säure gebildeten Salz derselben unter Verwendung von

Aluminiurnchlorid, gegebenenfalls bei Gegenwart von Chlorwasserstoff, umgesetzt.
Bei dieser Reaktion entsteht ein Salz des Imid:

ROC₆H₄- C (NH) — CH₂N;

¹R,

ίο das durch Einwirkung von Wasser in ein Aminoketon

ROC₀H₄

CO —CH₂-N

■R,

oder ein Salz desselben umgewandelt wird.

Unter einem für die Reaktion geeigneten Lösungsmittel wird ein Lösungsmittel verstanden, das, abgesehen von der Bildung von Komplexverbindungen, nicht mit den reagierenden Bestandteilen in störende Reaktion tritt; als Beispiel eines solchen Lösungsmittels können Nitrobenzol oder Chlorbenzol genannt werden.

Die Ausbeute der erfindungsgemäßen Herstellung von Aminoketonen ist von dem Aminonitril bzw. dessen Salz, dem Phenolderivat und dem Lösungsmittel, sowie von der verwendeten relativen Menge eines jeden dieser Stoffe und der Reaktionsdauer und Reaktionstemperatur abhängig.

Die Reaktionsdauer kann von einigen Stunden bis zu einigen Tagen wechseln. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und 70⁰.

Besonders gute Ausbeuten werden erhalten, wenn als Lösungsmittel Nitrobenzol und als Salz des Aminonitrils das salzsaure Salz verwendet werden. Bei der Verwendung von Estern oder leicht spaltbaren Äthern des Phenols kann es vorkommen, daß die Ester- oder Äthergruppe während der Reaktion abgespalten wird.

Wenn die erfindungsgemäß hergestellten Aminoketone unsubstituierte oder substituierte, an das N-Atom oder das phenolische Sauerstoffatom gebundene Benzylgruppen enthalten, können diese Gruppen nachträglich durch Wasserstoff ersetzt werden.

Die Erfindung wird an Hand der Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

Eine Lösung von 7 g N-Methyl-aminoacetonitril in 52 g Chlorbenzol wurde unter Rühren und Kühlen mit trocknem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Dem Gemisch wurden darauf 10,5 g Phenol und in Portionen 26 g trocknes Aluminiumchlorid zugesetzt, wobei gerührt und mit Eis gekühlt wurde. Nach einiger Zeit wurde auf 6o° erhitzt und unter Rühren 7,5 Stunden trocknes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Aufbewahren bei Zimmertemperatur während einer Nacht wurden 37 ecm Wasser zugesetzt, noch ¹Z₂ Stunde unter Kühlung mit Eis gerührt, der fio Niederschlag abgesaugt und mit Äthanol und Aceton gewaschen. Der gewaschene Niederschlag wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Entfärbungskohle versetzt und das 4'-(i-Oxyphenyl)-2-methylarninoäthanon durch schwaches Alkalischrnachen der Lösung mit wäßrigem Ammoniak niedergeschlagen. Ausbeute 3,2 g.

■ - - Beispiel II

Einer Lösung von 108 g wasserfreiem Aluminium- ; chlorid in 240 g Nitrobenzol wurden 64 g Phenolmethyläther und 44 g Hydrochlorid des N-Methylaminoacetonitrils zugesetzt, worauf unter Rühren 6 Stunden trockner Chlorwasserstoff eingeleitet wurde, wobei die Temperatur zwischen 20 und 30° gehalten wurde. Darauf wurden unter Rühren und Kühlen mit Eis 250 ecm Wasser langsam zugesetzt, dann wurde auf o° gekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Der Niederschlag wurde darauf geraume Zeit auf 100 bis 120° im Vakuum erhitzt und darauf mit wasserfreiem Äthanol extrahiert. Aus dem Extrakt kristallisierte das Hydrochlorid des i-(4'-Methoxy-phenyl)-2Kmethylamino-äthanons, das nach Umkristallisierung aus trocknem Äthanol bei 211 bis 214⁰ unter Zersetzung schmolz. Ausbeute 38 g. Chlorgehalt 16,54%. Berechnet 16,45%.

Erhitzt man dieses Hydrochlorid mit 48%iger Bromwasserstoffsäure auf 150⁰ in einem verschlossenen Rohr und macht darauf die entstandene Lösung mit wäßrigem Ammoniak schwach alkalisch, so erhält man i-(4'-Oxy-phenyl)-2-methylamino-äthanon.

Beispiel III

Unter Rühren und Kühlen wurde einer Lösung von 33 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 60 g Nitrobenzol ein Gemisch von 29,7 g Benzoesäure-phenylester und 11 g Hydrochlorid des N-Methyl-aminoacetonitrils zugesetzt, worauf 8 Stunden trocknes Chlorwasserstoffgas eingeleitet wurde. Nach kurzem Erhitzen auf 6o° wurde auf Zimmertemperatur gekühlt; darauf wurden unter Rühren 60 ecm Wasser zugesetzt und durch Kühlung dafür gesorgt, daß die Temperatur 50⁰ nicht überstieg. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und in ¹J₂ 1 Wasser gelöst. In dieser Lösung wurden 25 g Natrium-Kalium-Tartrat gelöst, und es wurde mit- wäßrigem Ammoniak schwach alkalisch gemacht. Der entstandene Niederschlag wurde in Äthanol suspendiert; dann wurde äthanolische Salzsäure zugesetzt, bis der Wert Ph 5 erreicht wurde, und durch Zusatz von Butanon-2 das Hydrochlorid des i-(4'-Benzoyloxyphenyl)-2-methylamino-äthanons zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Butanon-2: 243 bis \ 245° unter Zersetzung.

Analyse C 62,88%; H 5,18%; Cl 11,75%. Berechnet: C 62,90%; H 5,23 %; Cl 11,60 %.

Beispiel IV

67 g Isopropylamin-hydrochlorid wurden in 91 g wäßriger Formaldehydlösung gelöst. Dieser Lösung wurde bei o° nicht übersteigender Temperatur allmählich eine Lösung von 33,5 g Natriumcyanid in ecm Wasser zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur auf- bewahrt worden war, wurde die obere Schicht ab-

getrennt, die untere, wäßrige Schicht mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert und dieser Extrakt mit der oberen Schicht vereinigt. Die so erhaltene Lösung des N-Isopropyl-aminoacetonitrils in Tetrachlorkohlenstoff wurde mit Wasser gewaschen, und darauf wurde der Tetrachlorkohlenstoff unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Nitril wurde in Äthanol gelöst und durch Behandlung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol in Hydrochlorid umgewandelt.

ίο Das Hydrochlorid des N-Isopropyl-aminoacetonitrils bildet farblose Nadeln und schmilzt, nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Butanon-2, bei 168 bis 169⁰ unter Zersetzung.

Ein Gemisch aus 13,5 g des vorstehend erwähnten Hydrochlorids und 14 g Phenol wurde einer Lösung von 33 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 60 g Nitrobenzol zugesetzt, worauf unter Rühren und Kühlen auf eine 30 bis 40⁰ nicht überschreitende Temperatur 3 Stunden trockner Chlorwasserstoff eingeleitet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Kühlung in 100 ecm Wasser eingetragen, nach ι Stunde wurde der abgeschiedene Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Nach Umkristallisieren wurden 14 g i-(4'-Oxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanon-Hydrochlorid erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

I. Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung ROC₆H₆, in der R = Wasserstoff, Acyl, Alkyl oder Aralkyl bedeutet, mit einer Verbindung CN —CH„—-N ''^¹, in der R₁ und

R₂ Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bezeichnen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden, bzw. mit einem mittels einer starken anorganischen Säure gebildeten Salz derselben in Gegenwart von Aluminiumchlorid, gegebenenfalls unter Einleiten von Chlorwasserstoff als Kondensationsmittel, in einem geeigneten Lösungsmittel zur Umsetzung gebracht, das entstandene Reaktionsprodukt mit Wasser versetzt und gegebenenfalls aufgearbeitet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Nitrobenzol und als Salz des Aminonitrils das salzsaure Salz verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt aufarbeitet, indem man es in Wasser löst, die Lösung mit einem Stoff, der das Aluminium als Komplexion in Lösung hält, vorzugsweise mit einem Alkalitartrat, versetzt und durch Alkalischmachen ausfällt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterialien einerseits Phenol, andererseits Amino-, Methylamino- und Isopropylaminoacetonitril verwendet.

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