DE1938513B1

DE1938513B1 - Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonyl-phenyl-2-dichloracetamido-propan-1,3-diol

Info

Publication number: DE1938513B1
Application number: DE19691938513
Authority: DE
Inventors: Hisao Akiyama; Toru Mitani; Yasuharu Miura; Hiroyuki Suzuki; Hisao Tobiki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1969-07-29
Filing date: 1969-07-29
Publication date: 1970-12-23
Also published as: US3733352A; GB1268865A; CH523233A; FR2054852A5

Description

Es ist bekannt, daß nur die D-threo-Form des 1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan-l,3-diols, nachstehend mit »Thiamphenicol« bezeichnet, eine ausgezeichnete mikrobicide Wirkung besitzt, hingegen die anderen Isomeren, d. h. die L-threo-, D-erythro- und L-erythro-Formen nur eine sehr geringe mikrobicide Wirkung zeigen.

Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von »Thiamphenicol« bekannt (vergleiche z. B. Journal of American Chemical Society, Bd. 74, S. 5495 [1952], und Bd. 75, S. 4330 [1953]; britische Patentschrift 745 900; USA.-Patentschriften 2 721 207 und 726 266). In diesem Verfahren wird p-Methylsulfonylacetophenon bzw. p-Methylthioacetophenon als Ausgangsverbindung eingesetzt. In der USA.-Patentschrift 2 816 915 ist ein Verfahren zur Herstellung von »dl-Thiamphenicol« unter Verwendung von p-Methylsulfonylbenzaldehyd als Ausgangsverbindung beschrieben. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

CH₃SO₂-

1. H₂N-CH₂-COOH/Amin -CHO' ^: ^: > CH₃SO₂

2. Spaltung in die threo- und erythro-Form

threo-Form

C₂H₅OHZHCl

LiAlH₄

CI₉CHCOOCH,

Dieses Verfahren hat jedoch folgende Nachteile:

1. Zur Herstellung der threo-Form des p-Methylsulfonylphenylserins durch Kondensation von ρ - Methylsulfonylbenzaldehyd mit Aminoessigsäure sind verhältnismäßig kostspielige Chemikalien, wie Triäthylamin, Kupferacetat und Acetonitril, erforderlich und komplizierte Verfahrensstufen durchzuführen. Außerdem beträgt die Ausbeute an Reinprodukt, bezogen auf Glykokoll, höchstens 25% der Theorie.

2. Zur Hydrierung des threo-p-Methylsulfonylserinesters ist das schwierig zu handhabende Lithiumaluminiumhydrid erforderlich, und die Verfahrensmaßnahmen sind umständlich.

3. Das Endprodukt fällt in der DL-Form an. Zur Gewinnung der stark mikrobiciden D-Form müssen die optischen Isomeren getrennt werden.

Es wurde nun ein demgegenüber verbessertes und großtechnisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von »Thiamphenicol« in hoher Ausbeute aus p-Methylsulfonylbenzaldehyd gefunden.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamidopropan-l,3-diol aus p-Methylsulfonylbenzaldehyd, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit 1 Mol eines AlkaHsalzes der Aminoessigsäure in alko-CH — CH-COOC₂H₅

CH,SO

NH₂
"^CH-CH-CH₇OH

OH

■+ CH₃SO₂

DL-Form

γ \>—r'tr mi

NHCOCHCl₂

CH₇OH

OH

hoüscher Lösung in Gegenwart eines Alkalicarbonate kondensiert, das Reaktionsgemisch ansäuert, den dabei ausgeschiedenen p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, das Filtrat mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert und das ausgeschiedene threo-reiche /?-p-Methylsulfonylphenylserin

b) in üblicher Weise mit einem niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol zum optisch inaktiven threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester verestert,

c) diesen mit d-Weinsäure in einem wasserhaltigen oder wasserfreien Alkohol als Lösungsmittel umsetzt, die dabei ausgeschiedene D-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes gegebenenfalls durch Behandlung mit Alkali in Freiheit setzt, wobei das die L-threo-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes enthaltende Filtrat oder die durch Behandlung des Filtrats mit einem Alkali in Freiheit gesetzte L-Form des Esters üblichen Verseifungsbedingungen unterworfen wird, das Verseifungsgemisch auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einstellt, auf 30 bis 150⁰C erhitzt, danach abkühlt, den pH-Wert auf 3 bis 4 einstellt und das ausgeschiedene optisch inaktive threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin wieder in die Stufe b) einsetzt,

d) den D-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester oder dessen d-Weinsäuresalz in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid mit Natriumborhydrid reduziert und

e) das erhaltene Calciumsalz des D-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl - 2 - amino - 1,3 - propandioborkomplexes mit einem Alkalicyanid und Chloral in Wasser unter Bildung von D-threo-1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan-l,3-diol umsetzt.

Das Verfahren der Erfindung wird schematisch wie folgt durchgeführt:

CH₃SO₂

H₂N-CH₂-COOH

in einem Alkohol
NH₂

V-CH — CH — COOH
OH

Alkalicarbonat

razemisehes /J-p-Methylsulfonylphenylserin ROH/H⁺

CH₃SO₂

razemischer jS-p-Methylsulfonylphenylserinester

d-Weinsäure

D-Form Ester

L-Form Ester

CH₃SO₂

1. NaBHVCaCl₂

2. Alkalicyanide und
Cl₃CCHO

NH-COCHCl₂
-CH-CH-CH₂OH
OH

Razemisierung

»Thiamphenicol«

(D-threo-l-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamido-propan-l,3-diol)-

Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachstehend im einzelnen erläutert.

1. Herstellung von threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte p-Methylsulfonylphenylserin hat einen höheren Gehalt an der threo-Form, als das nach der USA.-Patentschrift 2 816 915 hergestellte Produkt; es kann also ohne weitere Reinigung unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt werden; Gegebenenfalls kann man das Produkt jedoch auch auf dieser Stufe reinigen. Aminoessigsäure wird in einem niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol gelöst und durch Zusatz der berechneten Menge eines Alkalihydroxids, -carbonats oder -bicarbonats neutralisiert. Vorzugsweise wird Kaliumhydroxid ver-

wendet. Man erhält eine Lösung des Alkalisalzes der Aminoessigsäure. Diese Lösung wird mit 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd je Mol Aminoessigsäure sowie einem Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat, als Kondensationsmittel versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure angesäuert und der ausgefällte, nicht umgesetzte p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert. Das Fütrat wird mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert. Hierbei fällt kristallines p-Methylsulfonylphenylserin an.

Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Methanol oder Äthanol verwendet. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit hängt vom angewandten Lösungsmittel ab. Bei Verwendung von Methanol ist die Reaktion innerhalb 10 bis 30 Stunden bei Temperaturen von O bis etwa 10° C beendet. Bei Temperaturen

von 2:15° C erfolgt starke Verfärbung, und die Ausbeute sinkt. Bei Verwendung von Äthanol sind höhere Temperaturen erforderlich, d. h. zwischen 20 und 50° C, und die Reaktionszeit beträgt etwa 10 Stunden.

Die Menge an wiedergewonnenem p-Methylsulfonylbenzaldehyd entspricht etwa der Hälfte der eingesetzten Beschickung, und die Verbindung kann ohne weitere Reinigung wieder in das Verfahren eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist vorteilhafter als das in der USA.-Patentschrift 2 816 915 beschriebene Verfahren hinsichtlich des Kondensationsmittels, der Verfahrensweise, der Ausbeute und der Qualität an threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin.

2. Veresterung von threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin

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Die Veresterungsreaktion wird im allgemeinen folgendermaßen durchgeführt: Ein niedrigmolekularer aHphatischer einwertiger Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder n-Butanol, wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. In die erhaltene Lösung wird das threo-/S-p-Methylsulfonylphenylserin eingetragen und das Gemisch erhitzt. Nach beendeter Veresterung wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das auskristallisierte Hydrochlorid des threo-jS-p-Sulfonylphenylserinesters abfiltriert. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst und unter Kühlung, z. B. mit wäßriger Natriumcarbonatlösung oder wäßrigem Ammoniak, neutralisiert. Man erhält den threo-zS-p-Methylsulfonylphenylserinester.

Als Veresterungskatalysator kann man auch konzentrierte Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwenden. In technischer Hinsieht ist konzentrierte Schwefelsäure besonders bevorzugt. Bei Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure wird diese in der 1- bis 3fachen Gewichtsmenge des threo-/S-p-Methylsulfonylphenylserins verwendet.

Die erhaltene Lösung des sauren Salzes des Esters muß im allgemeinen zur Reinigung nicht filtriert werden. Sofern das eingesetzte threo-/?-p-Methylsulfonylphenylserin geringe Mengen an der erythro-Form und andere Verunreinigungen enthält, kann man die erythro-Form durch Filtration der Lösung abtrennen.

3. Spaltung des DL-threo-jS-p-Methylsulfonylphenylserinesters in die optischen Antipoden

Der erhaltene DL-Areo-/?-p-Methylsulfonylphenylserinester wird mit d-Weinsäure in einem Lösungsmittel behandelt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und anschließend in Wasser gelöst. Durch Neutralisation der erhaltenen wäßrigen Lösung mit einer Alkalihydroxidlösung oder wäßrigen Ammoniaklösung erhält man die D-Form des Esters.

Zur Herstellung des d-Weinsäuresalzes können die verschiedensten organischen Lösungsmittel entweder in wasserfreier oder wasserhaltiger Form verwendet werden. Besonders bevorzugt sind niedrigmolekulare aliphatische einwertige Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Je größer die Löslichkeitsunterschiede zwischen den Salzen der Enantiomeren sind, um so wirksamer ist die Aufspaltung in die optischen Antipoden.

Untersuchungen haben ergeben, daß diese Löslich-.keitsunterschiede stark von der Art des Esters und dem Lösungsmittel abhängen. Im Falle des Äthylesters erzielt man bei Verwendung von Methanol eine besonders wirkungsvolle Aufspaltung in die Antipoden. Bei Verwendung von Äthanol mit 5% Wasser werden die besten Ergebnisse erhalten. Bei einem höheren oder niedrigeren Wassergehalt des Äthanols ist die Aufspaltung in die optischen Antipoden weniger gut. Wenn die Löslichkeitsunterschiede nicht sehr groß sind, läßt sich die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Wiederholung der Stufe der Salzbildung und der Zersetzung des Salzes erreichen.

Die Herstellung des d-Weinsäuresalzes wird bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels vorgenommen. Bei höheren Temperaturen verläuft die Salzbildung rascher, und die Reaktionszeiten sind verkürzt.

Die d-Weinsäure wird vorzugsweise in äquimolarer Menge zur dl-Form des Esters eingesetzt. Bei Verwendung von überschüssiger d-Weinsäure werden keine Verbesserungen bei der Aufspaltung in die Antipoden erzielt.

Die D-Form des Ester-d-Weinsäuresalzes, die aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert wurde, kann unmittelbar in die nächste Stufe eingesetzt werden. Zur Isolierung des D-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinesters wird das Ester-d-Weinsäuresalz in Wasser gelöst, der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung oder wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt, wobei die D-Form des Esters sich kristallin abscheidet und abfiltriert werden kann. Aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und der pH-Wert der erhaltenen wäßrigen Lösung mit wäßriger Alkalihydroxidlösung oder wäßrigem Ammoniak auf 8 bis 9 eingestellt. Hierbei scheidet sich kristalliner L - threo - β - ρ - Methylsulfonylphenylserinester ab.

4. Reduktion des D-threo-^-p-Methylsulfonylphenylserinesters

Die Reduktion wird mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid durchgeführt. Man erhält dabei das D-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl - 2 - amino -1,3 - propandiol. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. Alkohole und Äther. Die Alkohole werden bevorzugt. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind wasserfreie Alkohole. Das Natriumborhydrid wird in einem Molverhältnis von 0,6 bis 1,0 zu 1, bezogen auf den eingesetzten Ester, angewandt. Das Calciumchlorid wird vorzugsweise in äquimolarer Menge zum Natriumborhydrid verwendet.

Die Reduktion wird wegen der Instabilität des aus Natriumborhydrid und Calciumchlorid entstehenden Calciumborhydrids vorzugsweise bei niedriger Temperatur, d.h. bei —30 bis +10⁰C, durchgeführt. Bei einer Reaktionstemperatur von — 20⁰C ist die Umsetzung innerhalb etwa 20 Stunden beendet. Nach beendeter Reduktion wird das auskristallisierte Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt in Pulverform das Calciumsalz des D-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl - 2 - amino -1,3 - propandiol - borkomplexes. Dieses pulverige Salz kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe, d.h. die Dichloracetylierung, eingesetzt werden.

5. Dichloracetylierung

Das pulverige rohe CalciumsalzdesD-threo-l-p-Methylsulfonylphenyl - 2 - amino -1,3 - propandiol - borkomplexes wird in Wasser dispergiert und mit einem Alkalicyanid, wie Natriumcyanid, sowie Chloral versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Hierbei erhält man in hoher Ausbeute das »Thiamphenicol«. Das Alkalicyanid wird in einem Mengenverhältnis von 1 bis 2 Mol je Mol des Borkomplexes angewandt. Das Chloral kann entweder als Hydrat oder in wasserfreier Form in einer Menge von 1 bis 2 Mol je Mol des Borkomplexes verwendet werden. Die Dichloracetylierung kann bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur liegt zwischen 35 und 40⁰C. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Bei Temperaturen von 35 bis 40° C ist die Umsetzung nach 2 Stunden beendet. Die Ansäuerung des Reaktionsgemisches mit verdünnter Salzsäure soll bei einer Temperatur von höchstens etwa 10° C erfolgen, um eine gute Kristallisation zu erzielen und um eine allzu starke Entwicklung von Blausäure zu verhindern.

Unter den vorgenannten Reaktionsbedingungen beträgt die Ausbeute an »Thiamphenicol«, bezogen auf eingesetzten D-threo-jS-p-Methylsulfonylphenylserinester, 90% der Theorie.

6. Razemisierung von optisch aktivem
threo-/?-p-Methylsulfonylphenylserinester

Bisher wurde ein Verfahren zur Razemisierung von optisch aktiven threo-Phenylserinderivaten nur in der Zeitschrift Acta. Chim. Hung., 17 (1958), S. 449, beschrieben, und zwar wurde der optisch aktive Methylester von threo-/?-p-Nitrophenylserin kurze Zeit in 50%igem wäßrigem Äthanol auf 80° C erhitzt. Bei diesem Verfahren läßt sich jedoch die Bildung der erythro-Form zusammen mit der threo-Form wegen der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome im Molekül nicht vermeiden, und die Ausbeute an optisch inaktivem Methylester des threo-ß-p-Nitrophenylserins ist sehr niedrig.

Untersuchungen haben ergeben, daß dieses bekannte Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven threo-|8-p-Methylsulfonylphenylserinestern aus den optisch aktiven Estern erfolglos ist, da sich die erythro-Form bildet und die gewünschte dl-threo-Form nur in sehr niedriger Ausbeute bildet.

Überraschenderweise lassen sich jedoch nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die optisch aktiven threo - β - ρ - Methylsulfonylphenylserinester in hoher Ausbeute ohne Bildung der erythro-Form razemisieren, wenn man den optisch aktiven Ester mit Wasser in Gegenwart eines Alkalis oder einer Säure behandelt, das erhaltene wäßrige Gemisch auf einen pH-Wert von 8 bis 11 einschließlich einstellt und auf 30 bis 150°C erhitzt. Beispiele für Basen, die zur Razemisierung und gleichzeitigen Verseifung des Esters verwendet werden können, sind Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, sowie Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid. Es können auch Säuren, z. B. Salzsäure, verwendet werden. Die Hydrolyse kann entweder in der Kälte, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel kann Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem wassermischbaren niedrigmolekularen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, verwendet werden.

Der pH-Wert der Lösung ist von entscheidender Bedeutung für die Razemisierung. Wenn der pH-Wert unter 8 liegt, erfolgt die Razemisierung nur sehr langsam, während bei einem pH-Wert von mehr als 11 eine Zersetzung erfolgt, so daß die Ausbeute an der DL-threo-Form sehr stark abfällt und sich Nebenprodukte bilden. Vorzugsweise wird die Razemisierung in Gegenwart zweiwertiger Metallionen, wie Calcium-, Magnesium- oder Kupferionen, durchgeführt, wodurch die Razemisierung beschleunigt wird.

Außer den vorgenannten Basen können zur pH-Wert-Einstellung Alkali- und Erdalkalicarbonate sowie Ammoniak verwendet werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure.

Die Razemisierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 30 bis 150° C durchgeführt, nachdem die Lösung auf den pH-Wert von 8 bis 11 eingestellt ist. Die bevorzugte Razemisierungstemperatur liegt zwischen 70 und 100° C. Die Razemisierung ist innerhalb etwa 10 bis 30 Minuten bei 150° C beendet. Beim Arbeiten im oberen Temperaturbereich kann die Verwendung eines Autoklavs erforderlich sein.
Das Razemisierungsgemisch wird mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert und abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen.

Man erhält optisch inaktives threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin.

Die Razemisierung wird durch Zusatz einer DL-Aminosäure, wie DL-threo-jS-p-Methylsulfonylphenylserin, zur Lö sung nach der Hydrolyse und pH-Wert-Einstellung und anschließendes Erhitzen des Gemisches beschleunigt. In diesem Fall soll die DL-Aminosäure in mindestens äquimolarer Menge zum optisch aktiven threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester eingesetzt werden. Auf diese Weise wird die Razemisierungsausbeute verbessert. Bei Verwendung von weniger als äquivalenten Mengen an DL-Aminosäure verläuft zwar die Razemisierung, jedoch nimmt die Ausbeute bei der Razemisierung ab. Wenn an Stelle eines optisch aktiven D- oder L - threo - β - ρ - Methylsulfonylphenylserinesters ein optisch aktives Salz einer organischen Säure des genannten Esters, z. B. das d-Tartrat, L-Asparaginat oder d-Kampfersulfonat oder ein optisch aktives mineralsaures Salz des Esters, z. B. das Hydrochlorid, oder eine Lösung eines niedriginolekularen aliphatischen Alkohols, die diese Salze enthält, auf die vorstehend geschilderte Weise behandelt wird,, kann man β - ρ - Methylsulfonylphenylserin erhalten. Wenn man diese Verbindung mit einem aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer großen Menge Chlorwasserstoffgas oder Schwefelsäure verestert, kann man leicht den entsprechenden Ester des optisch inaktiven threo-^-p-Methylsulfonylphenylserins erhalten.

'65 Das bei der Razemisierung erhaltene optisch inaktive Produkt ist nahezu rein. Spuren an Verunreinigungen können erforderlichenfalls durch Veresterung abgetrennt werden. Der erhaltene Ester

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sowie das Serin sind vollständig optisch inaktiv, und durch weitere Spaltung in die optischen Antipoden kann man leicht die D-Form gewinnen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Stufe a)

250 ml Methanol werden mit 15 g Aminoessigsäure und 13,2 g 85%igem Kaliumhydroxid und dann mit 73,6 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd sowie 20 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei 10° C gerührt, dessen pH-Wert mit 70 ml konzentrierter Salzsäure auf 0,5 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt und der abgeschiedene, nicht umgesetzte p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 36,3 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd vom F. 158 bis 159° C wiedergewonnen.

Das Filtrat wird mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 3 bis 4 neutralisiert. Hierbei scheiden sich 42 g farblose Kristalle des threo-/?-p-Methylsulfonylphenylserins vom F. 213 bis 215° C ab.

Stufe b)

38,8 g threo-^-p-Methylsulfonylphenylserin werden mit 250 ml 99%igem Äthanol versetzt. Unter Rühren werden 38,8 g konzentrierte Schwefelsäure eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend mit Eiswasser abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und ohne Trocknung in 400 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit 19 g Aktivkohle versetzt, und filtriert. Das Filtrat wird mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 34,4 g threojS-p-Methylsulfonylphenylserinäthylester vom F. 125 bis 126° C.

Stufe c)

In 30 ml Methanol werden 2,9 g DL-threo-jS-p-Methylsulfonylphenylserinäthylester suspendiert und mit 1,5 g d-Weinsäure versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt und danach weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ml Methanol gewaschen. Ausbeute : 2,1 g der D-Form des Äthylester-d-tartrats vom F. 153 bis 154° C; [_β]? + 3,3° (c = 20 H₂O).

2,1 g des d-Tartrats werden in 20 ml Wasser gelöst und mit 1,5 ml 28%iger wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 1,2 g der D-Form des Äthylester-D-tartrats erhalten wurde, wird in erhalten; [a]² _D° + 15° (c = 1, Dioxan).

Das Filtrat, das bei der Abtrennung der D-Form des Äthylester-D-Tartrats erhalten wurde, wird in ähnlicher Weise neutralisiert. Man erhält 1,4 g der L-threo-Form des Äthylesters vom F. 138°C; [a]i? - 12° (c = 1, Dioxan).

Stufe d)

200 ml Äthanol werden mit 11,5 g D-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinäthylester, 1,6 g Natriümborhydrid und 3,8 g Calciumchlorid versetzt und das Gemisch 12 Stunden bei —20°C gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Fällung wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,8 g eines gelblichweißen Pulvers des Calciumsalzes des 1 -p-Methylsulfonylphenyl-2-amino-1,3-propandiolborkomplexes erhalten.

Stufe e)

Der Borkomplex wird ohne Isolierung und Reinigung in 200 ml Wasser suspendiert, mit 3,3 g Natriumcyanid versetzt und die Temperatur der Suspension auf 30 bis 40° C erhöht. Dann werden innerhalb 30 Minuten 42,2 g einer 23,8%igen wäßrigen Chlorallösung eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 35 bis 40° C gerührt. Danach wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf unter 10° C abgesenkt. Nach Zugabe von 20 ml 2n-Salzsäure werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 12,1 g »Thiamphenicol« vom F. 164 bis 165°C; lajl⁵ + 12,5° (c = 2, Äthanol).

Stufe f)

28,7 g L-threo-jS-p-Methylsulfonylphenylserinäthylester werden mit 300 ml Wasser sowie 4,4 g Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Verseifung wird das Reaktionsgemisch mit 25,9 g DL-threo-/?-p-Methylsulfonylphenylserin versetzt und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1 oder weniger eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit 6,1 g Calciumchlorid versetzt, danach wird der pH-Wert der Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf 10 eingestellt. Unmittelbar darauf wird .die Lösung 2 Stunden auf 70° C erwärmt, danach abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute 47,9 g optisch inaktives threo-/S-p-Methylsulfonylphenylserin vom F. 218° C. Diese Kristalle werden mit 300 ml 99%igem Äthanol versetzt, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und in Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit wäßriger Ammoniaklösung auf pH 8 eingestellt. Hierbei scheiden sich 37 g optisch inaktiver threo - β -ρ - Methylsulfonylphenylserinäthylester vom F. 125° C aus. Diese Verbindung sowie das Serin sind vollständig optisch inaktiv.

Beispiel 2

An Stelle der Spaltung in die optischen Antipoden in Stufe c) vom Beispiel 1 wird folgendes Verfahren durchgeführt, das die gleichen Ergebnisse liefert.

In 15 ml 95%igem Äthanol werden 2,9 g dl - threo - β - ρ - Methylsulfonylphenylserinäthylester suspendiert und die Suspension mit 1,5 g d-Weinsäure versetzt. Anschließend wird die Suspension 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt und danach weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ml 95%igem Äthanol gewaschen.

Diese Kristalle werden in 20 ml Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit 4 ml 10%iger Natronlauge auf 8 eingestellt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 1,2 g vom F. 140 bis 142°C; [a]² _D° + 15° (c = 1, Dioxan).

Aus dem Filtrat der Lösung, aus der die D-Form des Äthylester-d-tartrats abgetrennt wurde, werden nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck 2,3 g der L-Form des Äthylester-d-tartrats erhalten.

Beispiel 3

Das nachstehend geschilderte Verfahren ergab gleiche Ergebnisse wie das Verfahren von Beispiel 1, Stufe f).

In 300 ml Wasser werden 43,7 g d-Tartrat von L - threo - β - ρ - Methylsulfonylphenylserinäthylester gelöst. Nach Zugabe von 15 g Natriumhydroxid wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 oder darunter angesäuert. Die saure Lösung wird mit 5,23 g Magnesiumchlorid versetzt und gemäß Beispiel 1 behandelt. Man erhält 11g optisch inaktives ^-p-Methylsulfonylphenylserin vom F. 215 bis 218° C.

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von D-threo-1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan - 1,3 - diol aus ρ - Methylsulfonylbenzaldehyd, dadurchgekennzeichnet, daß man

a) 2 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit

1 Mol eines Alkalisalzes der Aminoessigsäure in alkoholischer Lösung und in Gegenwart eines Alkalicarbonate kondensiert, das Reaktionsgemisch ansäuert, den dabei ausgeschiedenen p-Methylsulfonylbenzaldehyd abfiltriert, das Filtrat mit Alkali oder Ammoniak neutralisiert und das ausgeschiedene threo-reiche /S-p-Methylsulfonylphenylserin

d) den D-threo-zS-p-Methylsulfonylphenylserinester oder dessen d-Weinsäuresalz in einem Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von Calciumchlorid mit Natriumborhydrid reduziert und

e) daserhalteneCalciumsalzdesD-threo-1-p-Methylsulfonylphenyl - 2- amino -1,3 - propandioborkomplexes mit einem Alkalicyanid und Chloral. in Wasser unter Bildung von D - threo -1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan-l,3-diol umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohols durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol bei 0 bis etwa 10⁰C während 10 bis 30 Stunden oder in Äthanol bei 20 bis 50° C während 10 Stunden durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung mit d-Weinsäure in einem gegebenenfalls Wasser enthaltenden niedrigmolekularen aliphatischen einwertigen Alkohol durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methanol oder 95%igem Äthanol durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen d-Weinsäure, bezogen auf den Serinester, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen Calciumchlorid und Natriumborhydrid verwendet und die Reduktion bei —30 bis +10° C durchführt.