DE69630184T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten Download PDF

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Description

  • Titel der Erfindung
  • Verfahren zum Herstellen von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten
  • Hintergrund der Erfindung
  • Erfindungsgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten, die als Medizin oder als Rohmaterialien oder Zwischenprodukte für die Synthese von Medizin nützlich sind.
  • Derivate der 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure sind wichtige Verbindungen, die als Medizin für die Behandlung von Hyperlipidämie, Medizin zur Verbesserung einer Störung der peripheren Zirkulation oder als Rohmaterialien oder Zwischenprodukte für die Synthese von Medizin verwendet werden. Es waren jedoch keine industriellen Verfahren zum Herstellen von Derivaten von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäuren bekannt, in denen die 2-, 4- und 5-Positionen alle Wasserstoffatome sind und die eine genügende Wirtschaftlichkeit und operative Einfachheit haben.
  • Genauer ist ein Verfahren der Induzierung einer elektrophilen Substitutionsreaktion an der 3-Position eines Pyrrol-Ringes, beispielsweise als Verfahren zum Herstellen von Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten beschrieben worden (z.B. M. Kakushima et al., J. Org. Chem., Bd. 48, 3214 (1983); C. Cativiela et al., Org. Prep. Proced. Int., Bd. 18, 283 (1986); B. L. Bray et al., J. Org. Chem., Bd. 55, 6317 (1990); etc.). Aufgrund der Eigenschaften des Pyrrols tritt die elektrophile Substitutionssreaktion im Pyrrol-Ring nicht notwendigerweise ausschließlich an der 3-Position auf. Es kann Fälle geben, wo Nebenprodukte wie Pyrrol-2-carbonsäure-Derivate abgetrennt werden müssen. Zusätzlich wird bei diesen Verfahren zuerst eine spezifische Gruppe, wie beispielsweise eine Arylsulfonyl-Gruppe oder eine Triisopropylsilyl-Gruppe an die 1-Position eingeführt und dann wird die elektrophile Substitutionsreaktion an der 3-Position induziert. Aus diesem Grund muß die Gruppe, die zuerst an der 1-Position eingefügt worden ist, vor dem Einfügen der Zielgruppe zuerst entfernt werden, um eine Verbindung mit einer Alkyl-Gruppe oder ähnlichem an der 1-Position zu substituieren. Dies macht komplizierte, zeitaufwendige Reaktionsschritte notwendig und verursacht dadurch Nachteile dieser Verfahren.
  • Als alternative Verfahren zum direkten Synthetisieren von Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten ist von einem Verfahren zum Umsetzen eines Rohmaterials wie beispielsweise γ-Ketoester in einer Cyclisierungsreaktion (z. B. japanische Patentveröffentlichung Nr. 104658/1994) und einen Verfahren zum Umsetzen von p-Toluolsulfonylisocyanid mit einem Acrylsäureester in Gegenwart von Natriumhydrid (z. B. A. M, van Lausen et al., Tetrahedron Lett., Bd. 52, 5337 (1972)) berichtet worden.
  • Da die Pyrrol-3-carbonsäure-Derivate, die auf diese Weise hergestellt werden jedoch ein Wasserstoffatom an der 1-Position haben, wird ein zusätzlicher Schritt zum Einführen einer Zielgruppe benötigt, um eine Verbindung mit einer Alkyl-Gruppe oder ähnlichem zu bekommen, die an der 1-Position substituiert wird. Dies benötigt auch zusätzliche Schritte. Außerdem sind die zuletzt genannten Verfahren ökonomisch nicht zu bevorzugen, da sie teure Reagenzien notwendig machen und die Zielverbindung nur in einer geringen Ausbeute produzieren.
  • Zusätzlich zu diesen Verfahren ist ein Verfahren zur Synthese von Pyrrol-3-carbonsäureestern mit einer Substitutionsgruppe an der 1-Position vorgeschlagen worden. Dieses Verfahren umfaßt das Umsetzen eines Esters der Propiolsäure, ein Säureanhydrid und ein Aminosäure-Derivat (z. B. Albert Padwa et al., J. Org. Chem., Bd. 47, 786 (1982), Piero Dalla Croce et al., Heterocycles, Bd. 27, 2825 (1988)). Dieses Verfahren erzeugt jedoch nur Verbindungen mit Substitutionsgruppen, die an der 2-Position und/oder der 5-Position eingefügt sind.
  • D. h., daß keine industriell nützlichen Verfahren zum Herstellen von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten mit Wasserstoffatomen sowohl an der 2-, 4- und 5-Position bekannt waren, und deswegen ist die Bedeutung der Derivate der 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure, in der an der 2-, 4- und 5-Position Wasserstoffatome sind, bisher nicht untersucht worden.
  • Im Hinblick auf diese Situation haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausgedehnte Studien zur Entwicklung eines Verfahrens zum Herstellen von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten und zur Synthese von Medikamenten unter Verwendung von Derivaten von 1-substituierter Pyrrol-3-carbonsäure, in der die 2-, 4- und 5-Positionen Wasserstoffatome sind, als synthetisches Material oder als Zwischenprodukt studiert worden. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß 1-substituierte Pyrrol-3-carbonsäure-Derivate leicht in einer kurzen Zeit und in einer hohen Ausbeute hergestellt werden können, wenn N-substituiertes N-Formylglycin als Ausgangsmaterial verwendet wird. Dieser Befund hat zur Vollendung der vorliegenden Erfindung geführt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demgemäß ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen eines 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivats der folgenden Formel (I)
    Figure 00040001
    zur Verfügung zu stellen (wobei R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe darstellen), umfassend das Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel (II)
    Figure 00040002
    (wobei R1 wie oben definiert ist), einer Verbindung der folgenden Formel (III) HC≡C-COOR2 (III)(wobei R2 wie oben definiert ist) und eines Säureanhydrids umfaßt.
  • Weitere Ziele, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung leicht offensichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
  • Als bevorzugte Beispiele von R1 in Formel (I) des 1-substituierten Pyrrol-3-Carbonsäure-Derivats, das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wird, werden lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen, beispielsweise eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, n-Propyl-Gruppe und Isopropyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppen, wie beispielsweise eine Benzyl-Gruppe und 3,4-Dimethoxyphenylmethyl-Gruppe und Aryl-Gruppen, wie beispielsweise eine Phenyl-Gruppe, 2,6-Dimethylphenyl-Gruppe und eine Naphthyl-Gruppe angegeben. Bevorzugte Beispiele für R2 schließen lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppen, wie beispielsweise eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, n-Propyl-Gruppe und Isopropyl-Gruppe, Aralkyl-Gruppen, wie beispielsweise die Benzyl-Gruppe und Aryl-Gruppen, wie beispielsweise die Phenyl-Gruppe ein.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) und einem Säureanhydrid entsprechend dem folgenden Reaktionsschema
    Figure 00050001
    wobei R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert.
  • Als Beispiele des Säureanhydrids sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid und ähnliche anzugeben, wobei Essigsäureanhydrid besonders bevorzugt ist.
  • Die Verbindung (II), die das Ausgangsmaterial ist, kann durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einem Essigsäureanhydrid und Ameisensäure gemäß dem folgenden Reaktionsschema leicht hergestellt werden.
    Figure 00060001
    wobei R1 die gleiche Bedeutung hat, wie zuvor definiert.
  • N-substituiertes Glycin, wie beispielsweise Sarcosin und N-Phenylglycin werden als spezifische Beispiele der Verbindung (IV), die in dieser Reaktion verwendet wird, angegeben.
  • Die Verbindung (II) kann auch durch ein Verfahren synthetisiert werden, das durch eine Publikation offenbart wurde, oder durch ein Verfahren, das dem bekannten Verfahren ähnlich ist.
  • Die Verbindung (III), Propiolsäureester, ist entweder selbst eine bekannte Verbindung oder eine Verbindung, die nach einem in dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
  • Die Cyclisierungsreaktion der Verbindung (II) und der Verbindung (III) kann durch das Zugeben von mehr als einem Mol des Säureanhydrids, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, und ungefähr 1 bis 5 Molen der Verbindung (III) je 1 mol der Verbindung (II), und durch das Erwärmen des Gemischs auf eine Temperatur von 80°C der Rückflußtemperaturen durchgeführt werden, während für ungefähr 4 bis 24 Stunden gerührt wird. Diese Reaktion kann entweder in Gegenwart eines Säureanhydrids (bevorzugt in Essigsäureanhydrid) allein oder zusammen mit einem zusätzlichen Lösungsmittel durchgeführt werden, das nicht in die Umsetzung eingeschlossen ist, wie beispielsweise Toluol. Der erste Fall, in dem die Reaktion in einem Säureanhydrid durchgeführt wird, ist zum Erreichen einer hohen Ausbeute im allgemeinen mehr bevorzugt. Es ist nicht notwendig zu sagen, daß Salze dieser Reaktionsteilnehmer anstelle der Verbindungen selbst verwendet werden können.
  • Um die abgezielten 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivate (I) aus dem Reaktionsgemisch zu erhalten, können konventionelle Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Destillierung, Rekristallisierung, und Säulenchromatographie, entweder einzeln oder in Kombination von zwei oder mehr, verwendet werden.
  • Das resultierende 1-substituierte Pyrrol-3-carbonsäure-Derivat (I) ist als Medikament oder als Rohmaterial oder als synthetisches Zwischenprodukt für Medikamente nützlich. wenn es als Rohmaterial für die Synthese von Medikamenten verwendet wird, wird die Verbindung der Formel (I) durch das Entfernen der Gruppe R2 beispielsweise gemäß der folgenden Reaktion in die Verbindung (I') umgewandelt, bevor sie verschiedenen weiteren Reaktionen unterworfen wird.
    Figure 00070001
    worin R1 und R2 die gleichen Bedeutung haben wie zuvor definiert.
  • Die oben gezeigte Umsetzung zum Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in die Verbindung der Formel (I') kann durch ein bekanntes Verfahren, z. B. durch Behandeln der Verbindung der Formel (I) mit einer Base wie beispielsweise Natriumhydroxid durchgeführt werden, und durch das Umsetzen mit einer Säure wie beispielsweise Salzsäure.
  • Weitere Eigenschaften der Erfindung werden im Verlaufe der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen deutlich, die für die Darstellung der Erfindung angegeben werden und nicht beabsichtigen, diese zu begrenzen.
  • Beispiele
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von N-Formylsarcosin:
  • 243,5 g (2,733 mol) Sarcosin und 1500 g (32,58 mol) Ameisensäure wurden in ein Reaktionsgefäß überführt, und 887,4 g (8,691 mol) Essigsäureanhydrid wurden über 30 Minuten tröpfchenweise zum Gemisch hinzugegeben, während gekühlt und gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das resultierende leicht gelbe Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, 50 ml Wasser wurden zu dem Rest hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter Vakuum verdampft. Dieser Arbeitsschritt wurde wiederholt, und dann wurde 50 ml Toluol zu dem Rest hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Vakuum verdampft. Nach dem Wiederholen dieses Arbeitsschrittes wurden Saatkristalle des N-Formylsarcosins hinzugegeben, um den Rest zu kristallisieren. Nach dem vollständigen Entfernen des Lösungsmittels mit Hilfe einer Pumpe, wurden 1200 ml Ethylacetat hinzugegeben, und das Gemisch wurde über einem warmen Wasserbad bei 70°C gerührt, bis die Kristalle vollständig gelöst waren. Es wurden erneut Saatkristalle hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach dem Rühren für eine Stunde bei 0°C wurden die präzipitierten Kristalle durch Filtrieren eingesammelt, um 278,6 g der Titelverbindung zu erhalten (Ausbeute 87,1%).
    Eigenschaften: farblose pulverartige Kristalle
    Schmelzpunkt: 85,0–87,0°C
  • Referenzbeispiel 2
  • Synthese von N-Benzyl-N-formylglycin:
  • 19,33 g (100 mmol) N-Benzylglycinethylester und 109,6 g (32,38 mol) Ameisensäure wurden in ein Reaktionsgefäß überführt. Dann wurden 32,46 g (316 mmol) Essigsäureanhydrid über 15 Minuten tröpfchenweise zum Gemisch hinzugegeben, während gekühlt und gerührt wurde. Das resultierende Gemisch wurde für 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert und 500 ml Ethylacetat wurden zu dem Rest hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit einer halbgesättigten wäßrigen Kaliumcarbonat-Lösung, Wasser, einer 15%igen wäßrigen Zitronensäure-Lösung, Wasser, und gesättigter Lauge in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 21,70 g einer hellgelben öligen Substanz zu erhalten.
  • 98 ml einer 2N wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung wurden zu der resultierenden öligen Substanz hinzugegeben, und das Gemisch wurde für 30 Minuten bei 50°C und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether gewaschen, und 6N wäßrige Salzsäurelösung wurde zu der Wasserschicht unter Rühren hinzugegeben, um die Lösung anzusäuern. Nach der Zugabe von Natriumchlorid, wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert (3-mal). Der Extrakt wurde mit gesättigter Lauge gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, und unter Vakuum konzentriert. Die resultierenden Rohkristalle wurden aus Chloroformisopropylether rekristallisiert, um 17,27 g der Titelverbindung (Ausbeute 89,4%) zu erhalten.
    Eigenschaften: farblose prismenartige Kristalle
    Schmelzpunkt: 124,0–127,0°C.
  • Referenzbeispiel 3
  • Synthese von N-Formyl-N-phenylglycin
  • 7,56 g (50 mmol) an N-Phenylglycin und 54,87 g (1,19 mol) Ameisensäure wurden in Reaktionsgefäß übertragen und 16,23 g (159 mmol) Essigsäureanhydrid wurde tröpfchenweise über ungefähr 10 Minuten unter Kühlen und Rühren hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Stunde bei 0°C und für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert, um rohe Kristalle zu erhalten. Die Kristalle wurden aus Ethanolisopropylether rekristallisiert, um 7,47 g der Titelverbindung (Ausbeute 83,4 59 zu erhalten.
    Eigenschaften: hellgelbe pulvrige Kristalle
    Schmelzpunkt: 169°C (zersetzt)
  • Beispiel 1
  • Synthese von Ethyl-1-methyl-3-pyrrolcarboxylat (1):
  • Ein Gemisch aus 117,1 g (1 mol) N-Formylsarcosin hergestellt im Referenzbeispiel 1, 98,10 g (1 mol) Ethylpropiolat, und 638 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Verwendung eines Magnetrührers über einem Ölbad bei 130°C für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum konzentriert. Zu dem Rest wurden 100 ml Toluol hinzugegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, um eine braune ölige Substanz zu erhalten. Diese ölige Substanz wurde unter Vakuum destilliert, um 109,19 g (Ausbeute 71,3%) eines farblosen oder leicht gelben Öls der Titelverbindung als Fraktion mit einem Siedepunkt von 103–104°C bei 4 mmHg zu erhalten.
    IR (Film cm–1): 1701, 1544, 1250, 1218, 1113, 1026, 965, 763.
    NMR (gemessen in CDCl3 unter Verwendung von TMS als internem Standard/400 MHz/δppm): 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,66 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,54 (1H, m), 6,57 (1H, m), 7,23 (1H, t, J = 1,9 Hz).
  • Beispiel 2
  • Synthese von Ethyl-1-methyl-3-pyrrolcarboxylat (2):
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 15,64 g (0,134 mol) N-Formylsarcosin, 49,00 g (0,499 mol) Ethylpropiolat und 107 ml Essigsäureanhydrid durchgeführt, um 18,08 g (Ausbeute 88,4%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 3
  • Synthese von Methyl-1-methyl-3-pyrrolcarboxylat:
  • Ein Gemisch aus 9,52 g (0,0813 mol) N-Formylsarcosin, hergestellt im Referenzbeispiel 1, 25,56 g (0,304 mol) Methylpropiolat und 65 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Verwendung eines Magnetrührers über einem Ölbad bei 130°C für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf konzentriert. 30 ml Toluol wurde zu dem Rest hinzugegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, um eine braune ölige Substanz zu erhalten. Diese ölige Substanz wurde unter Vakuum destilliert, um 9,01 g (Ausbeute 79,6%) eines farblosen oder leicht gelben Öls der Titelverbindung als Fraktion mit einem Siedepunkt von 93 bis 96°C bei 4 mmHg zu erhalten.
    IR (Film cm–1): 1705, 1543, 1442, 1250, 1222, 1117, 764.
    NMR (gemessen in CDCl3 unter Verwendung von TMS als internem Standard/400 MHz/δppm): 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 6,51– 6,58 (2H, m), 7,22 (1H, s).
  • Beispiel 4
  • Synthese von Ethyl-1-benzyl-3-pyrrolcarboxylat:
  • Ein Gemisch aus 1,93 g (10 mmol) im Referenzbeispiel 2 erhaltenen N-Benzyl-N-formylglycin, 3,65 g (37,2 mmol) Ethylpropiolat und 10 ml Essigsäureanhydrid wurde unter Verwendung eines Magnetrührers über einem Ölbad bei 130°C für 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf konzentriert. 15 ml Toluol wurde zu dem Rest hinzugegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, um eine braune ölige Substanz zu erhalten. Diese ölige Substanz wurde unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt (Nr. 9385 Kieselgel, hergestellt von Merck Co., eluiert mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 3 V/V) um 2,156 g (Ausbeute 94,0 o) eines hellgelben Öls der Titelverbindung zu erhalten.
    IR (Film cm–1): 29801, 1702, 1541, 1508, 1455, 1373, 1221, 1112, 1027, 968, 763, 711.
    NMR (gemessen in CDCl3 unter Verwendung von TMS als internem Standard/400 MHz/δppm): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,06 (2H, s), 6,59–6,64 (2H, m), 7,27–7,39 (4H, m).
  • Beispiel 5
  • Synthese von Ethyl-1-phenyl-3-pyrrolcarboxylat:
  • Ein Gemisch aus 2,69 g (15 mmol) N-Formyl-N-phenylglycin, hergestellt in Referenzbeispiel 3, 5,47 g (55,8 mmol) Ethylpropiolat und 15 ml Essigsäureanhydrid wurden unter Verwendung eines Magnetrührers über einem Ölbad bei 130°C für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf konzentriert. 22 ml Toluol wurden zu dem Rest hinzugegeben und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck verdampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt, um eine braune ölige Substanz zu erhalten. Diese ölige Substanz wurde unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (Nr. 93853 Kieselgel, hergestellt von Merck Co., eluiert mit Ethylacetat : Hexan = 1 : 5 V/V) gereinigt, um 2,894 g (Ausbeute 89,6 g) eines hellgelben Öls der Titelverbindung zu erhalten.
    IR (Film cm–1): 1709, 1600, 1544, 1509, 1260, 1224, 1138, 757, 692.
    NMR (gemessen in CDCl3 unter Verwendung von TMS als internem Standard/400 MHz/δppm): 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,76 (1H, br.s), 7,01 (1H, br.s), 7,31 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,34–7,50 (4H, m), 7,68 (1H, s).
  • Referenzbeispiel 4
  • 7,66 g (50 mmol) Ethyl-1-methyl-3-pyrrolcarboxylat, hergestellt in Beispiel 1 und 37,5 ml (75 mmol) 2N wäßrige Natriumhydroxid-Lösung wurden in ein Reaktionsgefäß geladen und für zwei Stunden im Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und ungefähr 7 ml 6N Salzsäure-Lösung wurde hinzugegeben während gerührt wurde. Nach der Zugabe von 15 g Natriumchlorid wurde das Gemisch für eine Stunde über einem Eis-Aceton-Bad gerührt, um präzipitierte Kristalle einzusammeln. Die Kristalle wurden mit kaltem Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 5,77 g (Ausbeute 92,2%) farbloser oder leicht gelber pulvriger Kristalle der 1-Methyl-3-pyrrolcarbonsäure zu erhalten.
  • Da die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendete Reaktion keine Substituierungsreaktion an einem Pyrrol-Ring ist, umfaßt das Verfahren nicht die Nebenproduktion von Pyrrol-2-carbonsäure-Derivaten. Deswegen besteht keine Notwendigkeit für ein Verfahren mit einem komplizierten Schritt zur Trennung der Nebenprodukte. Ein zusätzlicher Vorteil in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung liegt in der Möglichkeit ein Pyrrol-3-carbonsäure-Derivat mit einer substituierten Alkyl-Gruppe oder ähnlichen, die an der 1-Position eingeführt sind, direkt herzustellen.
  • Außerdem sichern die nicht-vorhandene Verwendung jeglicher gefährlichen Reagenzien und eine geringere Anzahl an Reaktionsschritten einfachere Arbeitsschritte und eine drastisch verkürzte Verfahrensdauer. Zusätzlich machen die Verwendung leicht erhältlicher und günstiger Rohmaterialien und die hohe Produktionsausbeute das Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten industriell lebensfähig.
  • Außerdem werden die 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivate der vorliegenden Erfindung es einfach machen, Medikamente unter Verwendung dieser Derivate als Rohmaterialien zu entwickeln.
  • Offensichtlich sind zahlreiche Modifizierungen und Variierungen der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die obige Lehre möglich. Es ist deswegen zu verstehen, daß die Erfindung anders als spezifisch hier beschrieben im Schutzbereich der anhängenden Ansprüche durchgeführt werden kann.

Claims (3)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivats der folgenden Formel (I):
    Figure 00160001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe darstellen; umfassend das Umsetzen einer Verbindung der folgenden Formel II:
    Figure 00160002
    wobei R1 wie oben definiert ist; einer Verbindung der folgenden Formel (III): HC≡C-COOR2 (III)wobei R2 wie oben definiert ist; und eines Säureanhydrids.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei das Säureanhydrid Essigsäureanhydrid ist.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die Reaktion in Essigsäureanhydrid durchgeführt wird.
DE69630184T 1995-11-02 1996-10-31 Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Pyrrol-3-carbonsäure-Derivaten Expired - Fee Related DE69630184T2 (de)

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JP30854095 1995-11-02
US08/741,911 US5684161A (en) 1995-11-02 1996-10-31 Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives

Publications (2)

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DE69630184D1 DE69630184D1 (de) 2003-11-06
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