티로신키나제2길

Tyrosine kinase 2
TYK2
Protein TYK2 PDB 3LXN.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭TYK2, IMD35, JTK1, Tyrosine kinase 2, Non-receptor tyrosine-progin kinase
외부 IDOMIM: 176941 MGI: 1929470 HomoloGene: 20712 GeneCard: TYK2
직교체
종인간마우스
엔트레스

7297

54721

앙상블

ENSG00000105397

ENSMUSG00000032175

유니프로트

P29597

Q9R117

RefSeq(mRNA)

NM_003331

NM_001205312
NM_018793

RefSeq(단백질)

NP_003322

NP_001192241
NP_061263

위치(UCSC)Cr 19: 10.35 – 10.38MbCr 9: 21.02 – 21.04Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
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비수용체 tyrosine-단백질 kinase TYK2는 인간에서 TYK2 유전자에 의해 암호화된 효소다.[5][6]

Tyk2는 JAK 계열의 첫 번째 멤버였다(다른 멤버는 JAK1, JAK2, JAK3).[7]IFN-α, IL-6, IL-10 및 IL-12 신호에 관련되었다.

함수

이 유전자는 티로신키나아제 및 보다 구체적으로 말하면 야누스키나제(JAKs) 단백질 계열의 한 구성원을 암호로 한다.이 단백질은 제1형, 제2형 사이토카인 수용체의 세포질 영역과 연관되어 인산화 수용체 서브유닛에 의해 사이토카인 신호를 공포한다.또한 타입 I과 타입 III 인터페론 신호 경로의 구성요소다.이와 같이 항바이러스성 면역의 역할을 할 수도 있다.[6]

사이토카인은 면역세포의 생존, 증식, 분화, 기능 등을 조절하여 면역과 염증에 중추적인 역할을 한다.[8]따라서 사이토카인과 그 수용체를 대상으로 하는 것은 그러한 장애를 치료하는 효과적인 수단이다.제1종과 제2종 사이토카인 수용체는 야누스 계열 키나제스(JAKs)와 연관되어 세포내 신호에 영향을 미친다.인터루킨, 인터페론, 헤모피에틴을 포함한 사이토카인은 자누스 키나아제를 활성화하는데, 야누스 키나아제는 그들의 인지 수용체와 연관된다.[9]

포유류 JAK 계열은 JAK1, JAK2, JAK3, Tyrosine kinase 2(TYK2)의 4개 멤버가 있다.[7]Jaks와 사이토카인 신호의 연관성은 인터페론 타입 I(IFN-1) 신호에 관련된 유전자 화면이 일련의 사이토카인 수용체에 의해 활성화되는 Tyk2를 필수 원소로 식별하면서 처음 밝혀졌다.[10]Tyk2는 주로 IL-12와 타입 I-IFN 신호에서 Tyk2의 기능이 주로 IL-12와 타입 I-IFN 신호에 기초하여 이전에 평가되었던 것보다 인간에게 더 광범위하고 심오한 기능을 가지고 있다.Tyk2 결핍은 마우스 세포보다 인간 세포에서 더 극적인 효과를 가진다.그러나 IFN-α와 -β 및 IL-12 신호 외에도 Tyk2는 IL-23, IL-10, IL-6 신호의 전도에 큰 영향을 미친다.Since, IL-6 signals through the gp-130 receptor-chain that is common to a large family of cytokines, including IL-6, IL-11, IL-27, IL-31, oncostatin M (OSM), ciliary neurotrophic factor, cardiotrophin 1, cardiotrophin-like cytokine, and LIF, Tyk2 might also affect signaling through these cytokines.최근에는 IL-12와 IL-23이 Tyk2를 활성화하는 리간드와 수용체 서브유닛을 공유하는 것으로 인식되고 있다.IL-10은 중요한 항염증 시토카인이며, IL-10−/− 생쥐는 치명적이고 전신적인 자가면역질환을 앓고 있다.

Tyk2는 IL-10에 의해 활성화되며, 그 결핍은 IL-10의 생성 및 대응 능력에 영향을 미친다.[11]생리학적 조건 하에서 면역 세포는 일반적으로 많은 사이토카인의 작용에 의해 조절되며, 서로 다른 사이토카인 신호 경로 사이의 교차 대화가 JAC-STAT 경로의 규제에 관여한다는 것이 명백해졌다.[12]

염증에서의 역할

아테롬성 동맥경화는 염증의 특징인 세포와 분자 사건의 결과라는 것이 현재 널리 받아들여지고 있다.[13]혈관염증은 국소적으로 염증된 혈관에 의해 국소적으로 생성되는 Ang-II의 상향조절과 표적세포의 고친화성 막 단백질 수용체를 통해 활성화되는 JAK/STAT3 경로를 통해 간에서 혈관신생합 유도를 담당하는 사이토카인 IL-6의 합성 및 분비를 유도하는 작용에 의해 유발될 수 있다.IL-6R 체인은 타이로신키나제(Jaks 1/2 및 Tyk2 kinase)와 연관된 gp-130을 모집한다.[14]사이토카인 IL-4와 IL-13은 만성적인 천식 환자들의 폐에서 상승한다.IL-4/IL-13 단지를 통한 신호 전달은 JAK-1과 Tyk2 키나세스의 활성화를 담당하는 IL-4Rα 체인을 통해 발생하는 것으로 생각된다.[15]류마티스 관절염에서 Tyk2의 역할은 실험적인 관절염에 내성이 있었던 Tyk2 결핍 생쥐에서 직접 관찰된다.[16]Tyk2−/− 생쥐는 소량의 IFN-α에 대한 반응성이 부족함을 보였으나 높은 농도의 IFN-α/β에 정상적으로 반응한다.[12][17]또한 이러한 생쥐는 IL-6과 IL-10에 정상적으로 반응하여 Tyk2가 IL-6과 IL-10 신호의 매개에 필요하지 않으며 IFN-α 신호에 큰 역할을 하지 않음을 시사한다.Tyk2−/− 생쥐는 표현적으로 정상이지만, Tyk2−/− 생쥐로부터 격리된 다양한 세포에서 염증 도전에 비정상적인 반응을 보인다.[18]Tyk2 결핍 대식세포에서 관찰된 가장 주목할 만한 표현형은 LPS로 자극을 받으면 질소산화물이 생성되지 않는다는 것이었다.LPS 신호의 분자 메커니즘에 대한 추가 설명에서는 Tyk2와 IFN-β 결핍이 LPS 유도 내독소 충격에 대한 저항을 유도하는 반면 STAT1-결핍성 생쥐는 취약하다는 것을 보여주었다.[19]Tyk2 억제제의 개발은 약물 발견에 있어 합리적인 접근법으로 보인다.[20]

임상적 유의성

이 유전자의 돌연변이는 높은 혈청 면역글로불린 E로 특징지어지는 일차 면역 결핍증인 고임문글로불린 E 증후군과 연관되어 있다.[21][22][23]

상호작용

Tyrosine kinase 2는 FIN,[24] PTPN6,[25] IFNAR1, [26][27]Ku80[28], GNB2L1과 상호작용하는 것으로 나타났다.[29]

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000105397 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000032175 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Krolewski JJ, Lee R, Eddy R, Shows TB, Dalla-Favera R (April 1990). "Identification and chromosomal mapping of new human tyrosine kinase genes". Oncogene. 5 (3): 277–82. PMID 2156206.
  6. ^ a b "Entrez Gene: TYK2 tyrosine kinase 2".
  7. ^ a b Stark GR, Kerr IM, Williams BR, Silverman RH, Schreiber RD (1998). "How cells respond to interferons". Annu. Rev. Biochem. 67 (1): 227–64. doi:10.1146/annurev.biochem.67.1.227. PMID 9759489.
  8. ^ Nicola, Nicos (1994). Guidebook to cytokines and their receptors. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 0-19-859947-1.
  9. ^ Kubo M, Hanada T, Yoshimura A (December 2003). "Suppressors of cytokine signaling and immunity". Nat. Immunol. 4 (12): 1169–76. doi:10.1038/ni1012. PMID 14639467. S2CID 20626224.
  10. ^ Velazquez L, Fellous M, Stark GR, Pellegrini S (July 1992). "A protein tyrosine kinase in the interferon alpha/beta signaling pathway". Cell. 70 (2): 313–22. doi:10.1016/0092-8674(92)90105-L. PMID 1386289. S2CID 140206909.
  11. ^ Shaw MH, Freeman GJ, Scott MF, et al. (June 2006). "Tyk2 negatively regulates adaptive Th1 immunity by mediating IL-10 signaling and promoting IFN-γ-dependent IL-10 reactivation". J. Immunol. 176 (12): 7263–71. doi:10.4049/jimmunol.176.12.7263. PMID 16751369.
  12. ^ a b Shimoda K, Kato K, Aoki K, et al. (October 2000). "Tyk2 plays a restricted role in IFN alpha signaling, although it is required for IL-12-mediated T cell function". Immunity. 13 (4): 561–71. doi:10.1016/S1074-7613(00)00055-8. PMID 11070174.
  13. ^ Ross R; Ross, Russell (January 1999). "Atherosclerosis--an inflammatory disease". N. Engl. J. Med. 340 (2): 115–26. doi:10.1056/NEJM199901143400207. PMID 9887164.
  14. ^ Brasier AR, Recinos A, Eledrisi MS (August 2002). "Vascular inflammation and the renin-angiotensin system". Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 22 (8): 1257–66. doi:10.1161/01.ATV.0000021412.56621.A2. PMID 12171785.
  15. ^ Wills-Karp M (July 2000). "Murine models of asthma in understanding immune dysregulation in human asthma". Immunopharmacology. 48 (3): 263–8. doi:10.1016/S0162-3109(00)00223-X. PMID 10960667.
  16. ^ Shaw MH, Boyartchuk V, Wong S, Karaghiosoff M, Ragimbeau J, Pellegrini S, Muller M, Dietrich WF, Yap GS (September 2003). "A natural mutation in the Tyk2 pseudokinase domain underlies altered susceptibility of B10.Q/J mice to infection and autoimmunity". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (20): 11594–9. Bibcode:2003PNAS..10011594S. doi:10.1073/pnas.1930781100. PMC 208803. PMID 14500783.
  17. ^ Karaghiosoff M, Neubauer H, Lassnig C, Kovarik P, Schindler H, Pircher H, McCoy B, Bogdan C, Decker T, Brem G, Pfeffer K, Müller M (October 2000). "Partial impairment of cytokine responses in Tyk2-deficient mice". Immunity. 13 (4): 549–60. doi:10.1016/S1074-7613(00)00054-6. PMID 11070173.
  18. ^ Potla R, Koeck T, Wegrzyn J, Cherukuri S, Shimoda K, Baker DP, Wolfman J, Planchon SM, Esposito C, Hoit B, Dulak J, Wolfman A, Stuehr D, Larner AC (November 2006). "Tyk2 tyrosine kinase expression is required for the maintenance of mitochondrial respiration in primary pro-B lymphocytes". Mol. Cell. Biol. 26 (22): 8562–71. doi:10.1128/MCB.00497-06. PMC 1636766. PMID 16982690.
  19. ^ Karaghiosoff M, Steinborn R, Kovarik P, Kriegshäuser G, Baccarini M, Donabauer B, Reichart U, Kolbe T, Bogdan C, Leanderson T, Levy D, Decker T, Müller M (May 2003). "Central role for type I interferons and Tyk2 in lipopolysaccharide-induced endotoxin shock". Nat. Immunol. 4 (5): 471–7. doi:10.1038/ni910. PMID 12679810. S2CID 19745533.
  20. ^ Thompson JE (June 2005). "JAK protein kinase inhibitors". Drug News Perspect. 18 (5): 305–10. doi:10.1358/dnp.2005.18.5.904198. PMID 16193102.
  21. ^ Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H (November 2006). "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity". Immunity. 25 (5): 745–55. doi:10.1016/j.immuni.2006.09.009. PMID 17088085.
  22. ^ Watford WT, O'Shea JJ (November 2006). "Human tyk2 kinase deficiency: another primary immunodeficiency syndrome". Immunity. 25 (5): 695–7. doi:10.1016/j.immuni.2006.10.007. PMID 17098200.
  23. ^ Minegishi Y, Karasuyama H (December 2007). "Hyperimmunoglobulin E syndrome and tyrosine kinase 2 deficiency". Curr Opin Allergy Clin Immunol. 7 (6): 506–9. doi:10.1097/ACI.0b013e3282f1baea. PMID 17989526. S2CID 24042412.
  24. ^ Uddin, S; Sher D A; Alsayed Y; Pons S; Colamonici O R; Fish E N; White M F; Platanias L C (June 1997). "Interaction of p59fyn with interferon-activated Jak kinases". Biochem. Biophys. Res. Commun. United States. 235 (1): 83–8. doi:10.1006/bbrc.1997.6741. ISSN 0006-291X. PMID 9196040.
  25. ^ Yetter, A; Uddin S; Krolewski J J; Jiao H; Yi T; Platanias L C (August 1995). "Association of the interferon-dependent tyrosine kinase Tyk-2 with the hematopoietic cell phosphatase". J. Biol. Chem. United States. 270 (31): 18179–82. doi:10.1074/jbc.270.31.18179. ISSN 0021-9258. PMID 7629131.
  26. ^ Richter, M F; Duménil G; Uzé G; Fellous M; Pellegrini S (September 1998). "Specific contribution of Tyk2 JH regions to the binding and the expression of the interferon alpha/beta receptor component IFNAR1". J. Biol. Chem. United States. 273 (38): 24723–9. doi:10.1074/jbc.273.38.24723. ISSN 0021-9258. PMID 9733772.
  27. ^ Kumar, K G Suresh; Varghese Bentley; Banerjee Anamika; Baker Darren P; Constantinescu Stefan N; Pellegrini Sandra; Fuchs Serge Y (July 2008). "Basal ubiquitin-independent internalization of interferon alpha receptor is prevented by Tyk2-mediated masking of a linear endocytic motif". J. Biol. Chem. United States. 283 (27): 18566–72. doi:10.1074/jbc.M800991200. ISSN 0021-9258. PMC 2441555. PMID 18474601.
  28. ^ Adam, L; Bandyopadhyay D; Kumar R (January 2000). "Interferon-alpha signaling promotes nucleus-to-cytoplasmic redistribution of p95Vav, and formation of a multisubunit complex involving Vav, Ku80, and Tyk2". Biochem. Biophys. Res. Commun. United States. 267 (3): 692–6. doi:10.1006/bbrc.1999.1978. ISSN 0006-291X. PMID 10673353.
  29. ^ Usacheva, Anna; Tian Xinyong; Sandoval Raudel; Salvi Debra; Levy David; Colamonici Oscar R (September 2003). "The WD motif-containing protein RACK-1 functions as a scaffold protein within the type I IFN receptor-signaling complex". J. Immunol. United States. 171 (6): 2989–94. doi:10.4049/jimmunol.171.6.2989. ISSN 0022-1767. PMID 12960323.

추가 읽기

이 기사는 공공영역에 있는 미국 국립 의학 도서관의 텍스트를 통합하고 있다.