스미스-렘리-오피츠 증후군

Smith–Lemli–Opitz syndrome
스미스-렘리-오피츠 증후군
기타 이름SLOS 또는 7-디하이드로콜레스테롤 환원효소 결핍증
7-Dehydrocholesterol.svg
7-하이드로콜레스테롤은 SLOS를 가진 사람의 체내에 축적되는 독성 스테로이드 대사물이다.
전문의학유전학 Edit this on Wikidata
평상시 시작출생시 현재
빈도20,000분의 1에서 60,000분의 1

스미스-렘리-오피츠 증후군콜레스테롤 합성의 선천적인 오류.[1]DHCR7 유전자에 의해 인코딩된 효소 7-Dhydro콜레스테롤 환원효소돌연변이에 의해 발생하는 자가 열성, 다중 기형증후군이다.그것은 가벼운 지적 장애와 행동 장애에서부터 치명적인 기형까지 광범위한 영향을 끼친다.[2]

징후 및 증상

SLOS는 돌연변이의 심각성과 다른 요인에 따라 다른 경우에서 다르게 나타날 수 있다.원래 SLOS 환자들은 다른 임상적 특징과 함께 신체적, 정신적 특성을 기준으로 두 가지 범주(클래식 및 중증)로 분류되었다.SLOS의 원인이 되는 특정 생화학적 결함이 발견된 이후, 환자들은 뇌, 안구, 구강, 생식기 결함의 정도에 따라 중증도 점수를 받는다.그런 다음 환자를 순한, 고전적인 또는 심각한 SLOS를 가진 환자로 분류하는 데 사용된다.[3]

물리적 특성

SLOS의 가장 흔한 얼굴 특징으로는 소두종, 비트모자 좁아짐(관찰 간 거리 감소), ptosis, 짧고 위로 올라간 코, 미세조영증, 미완성 주름, 코의 모세혈관혈모종 등이 있다.[3]기타 물리적 특성은 다음과 같다.[citation needed]

두 번째와 세 번째 발가락의 신디액티

행동 특성

SLOS를 앓고 있는 환자들 사이에서 어떤 행동과 속성이 흔히 나타난다.그들은 낮은 정상 지능을 가지고 있을 수 있고, 다른 감각 자극에 부정적으로 반응하거나 과민반응을 보일 수 있다.이것은 특히 특정 청각 및 시각 자극에 적용된다.많은 환자들이 공격성과 자기모순적인 행동을 보이고 수면장애가 흔하다.[3]자폐증 환자의 행동과 유사한 특정한 행동들이 자주 나타나며, 과잉행동도 자폐 스펙트럼 장애에 대한 유전적, 생물학적 통찰력을 제공한다.SLOS 환자의 가장 특징적인 행동은 오피스토키네시스(상체 운동), 상체 스트레칭, 손 깜박임이다.[4]자폐증은 일반적으로 DSM-V를 이용하여 SLOS와 별도로 진단되며, SLOS 환자의 약 50~75%가 자폐증의 기준을 충족한다.[5]

SLOS와 관련된 다른 행동은 신체적 이상과 직접적으로 연관될 수 있다.예를 들어, 유아들은 종종 섭식장애나 섭식장애를 보이고, 환자들은 신진대사가 가속화되어 칼로리 섭취를 증가시킬 필요가 있다.귀염, 폐렴 등 재발성 감염도 흔하다.[3]

생화학적 표현형

SLOS가 콜레스테롤 합성에 관여하는 효소의 돌연변이에 의해 발생한다는 점을 고려하면, 그 결과로 나타나는 생화학적 특성은 예측할 수 있을 것이다.대부분의 환자들은 혈장 콜레스테롤 수치를 낮췄다.그러나 약 10%는 정상적인 콜레스테롤 수치를 나타낼 수 있으며,[3] 콜레스테롤 농도의 감소가 SLOS만을 나타내는 것은 아니다.콜레스테롤 전구체의 증가된 수치는 SLOS에서도 흔하다.특히 7-디하이드로콜레스테롤의 상승률은 SLOS에 상당히 특이하다.[2]

유전학

DHCR7

DHCR7(DCR7)이라는 유전자 부호화는 1998년에 복제되었고, 11q12-13번 염색체에 매핑되었다.[1]길이 14100 염기쌍의 DNA이며, 9개의 엑손(exon)을 포함하고 있으며,[2] 해당 mRNA는 길이 2786 염기쌍(남은 DNA 염기서열은 인트로닉)이다.DHCR7 랫드 유전자의 구조는 인간 유전자의 구조와 매우 유사하다.[1]

DHCR7 발현 최고 수준은 부신, 고환, 간, 뇌 조직에서 검출되었다.[1]그 표현은 스테롤 규제 결합 단백질(SREBP)을 통해 스테롤 농도의 저하에 의해 유도된다.그것의 활동이 조직별 전사 및 대체 스플라이싱에 의해 조절될 수 있다는 증거도 있다.[citation needed]

위에서 설명한 바와 같이, 효소 DHCR7은 콜레스테롤에 대한 7DHC의 감소와 데스모스테롤에 대한 7-디히드로데스모스테롤의 감소를 촉진한다.이 감소를 위한 공동 인자로서 NADPH가 필요하며, 시토크롬-P450 산화효소의 활성을 포함할 수 있다.또한 철분을 함유하고 있는 것으로 생각된다.[1]DHCR7은 소포체 망막의 일체형 막단백질이며, 컴퓨터 모델들은 최대 9개의 투과영역을 예측했다.[2]DHCR7은 7DHC를 줄이는 데 가장 효율적이지만 다른 스테롤의 탄소 7 이중 결합을 줄이는 것으로 알려져 기질 특이성범위를 나타낸다.이 효소의 인간 버전은 분자량 54,489 kDa, 등전점 9.05로 예측된다.[1]

DHCR7을 암호화하는 아미노산 염기서열에는 475개의 아미노산과 여러 가지 단백질 모티브가 포함될 것으로 예측된다.기능상 예상한 바와 같이 여러 가지 스테롤 환원효소 모티브가 포함되어 있다.여기에는 잠재적 스테롤 감지 영역(SSD)이 포함되어 있는데, 기능은 알 수 없지만 스테롤 기판을 결합하는 데 필요하다고 생각된다.또한 잠재적 단백질 키나제 C티로신 키나제 사이트(인산화 작용을 담당하는 조절 효소)를 포함한 여러 인산화 부위도 포함한다.인산화 DHCR7의 정확한 기능은 아직 알려져 있지 않지만, 그 활동 규제에 관여하고 있는 것으로 생각된다.[1]

돌연변이 및 발생

Missense 돌연변이는 SLOS 스펙트럼의 87.6%를 차지한다.

SLOS는 자가 열성 장애다.[6]130종 이상의 다른 돌연변이가 확인되었다.[2]Missense 돌연변이(다른 아미노산에 대한 코드를 초래하는 단일 뉴클레오티드 변화)가 가장 흔하며 SLOS 스펙트럼의 87.6%를 차지한다.이것들은 일반적으로 효소의 기능을 감소시키지만 그것을 완전히 억제하지는 못할 수도 있다.대부분은 돌연변이의 성질(즉, 어떤 아미노산이 대체되고 어디에 있는지)에 따라 달라진다.null 돌연변이는 훨씬 덜 흔하며, 이러한 돌연변이는 완전히 기능 장애 효소를 생성하거나 전혀 효소를 생성하지 않는다.[6]따라서, 오식 변이는 터무니없는 돌연변이보다 덜 치명적이기 때문에 전반적으로 더 일반적인 것일 수 있다; 말도 안 되는 돌연변이는 단순히 자연 낙태를 초래할 수도 있다.[citation needed]

IVS8-1G>C는 DHCR7에서 가장 자주 보고되는 돌연변이다.이것은 8번과 9번 엑손의 결합을 방해하고, 134개의 뉴클레오티드DHCR7 대본에 삽입하는 결과를 초래한다.이것은 말도 안 되는 돌연변이로, 따라서 이 알레르기에 동질인 환자들은 심각한 영향을 받는다.이 돌연변이는 영국령 섬에서 처음 발생한 것으로 생각되며, 유럽유산의 백인들에 대해서는 1.09%의 캐리어를 가지고 있다.돌연변이의 발생 빈도는 돌연변이의 기원에 따라 다양한 민족에 따라 다르다.모든 백인 개체군에서 이 특별한 돌연변이는 3%의 추정 반송파 주파수를 가진다.[1]

다음으로 가장 흔한 돌연변이는 278C>T이며, 아미노산 위치 93에서 트레오닌이 발생한다.그것은 잘못된 돌연변이로, 덜 심각한 증상과 관련이 있는 경향이 있다.이 돌연변이는 이탈리아계, 쿠바계, 지중해계 환자에게서 가장 흔하게 볼 수 있는 돌연변이다.[1]

세 번째로 흔한 돌연변이는 452G>A이다.도 안 되는 돌연변이는 효소 DHCR7이 형성되지 않을 정도로 단백질 종단을 일으킨다.남부 폴란드에서 발생한 것으로 생각되며 북유럽에서 가장 흔하다.[1]

다른 돌연변이는 덜 흔하지만 특정 단백질 영역을 다른 것들보다 더 많이 목표로 하는 것으로 보인다.예를 들어, 스테롤 환원효소 모티브는 일반적인 돌연변이의 현장이다.[1]전체적으로 백인 모집단에서 3-4%의 추정 반송파 주파수(SLOS를 유발하는 모든 DHCR7 돌연변이에 대해)가 있다(아시아와 아프리카[7] 모집단 사이에서 덜 빈도임).이 숫자는 1/2500과 1/4500 사이의 가상의 출생률을 나타낸다.그러나 측정된 발병률은 1만분의 1에서 6만분의 1 사이(유산과 후손에 따라 다르다).[6]이것은 예상보다 훨씬 낮다.이는 SLOS의 많은 사례가 발견되지 않고 있으며, 심각한 돌연변이에 의한 자발적 낙태(오진)나 진단되지 않은 경미한 사례에 기인할 가능성이 높다는 것을 나타낸다.암컷은 영향을 받은 수컷이 가지고 있는 특징적인 생식기 기형이 부족하여 정확한 진단을 받을 가능성이 적다.[7]

콜레스테롤 대사 및 기능

신진대사

콜레스테롤은 식이요법을 통해 얻을 수 있지만 체내의 신진대사에 의해서도 형성될 수 있다.콜레스테롤 대사는 주로 간에서 이루어지며, 장에서도 상당한 양이 발생한다.[8]또한 콜레스테롤은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없으므로 뇌 내에서는 생합성이 콜레스테롤의 유일한 원천이라는 점에 유의해야 한다.[9]

메밸론테이트 경로.

인간에서 콜레스테롤 합성은 메발로네이트 경로(도표 참조)에서 시작하여 파네실 피로인산염(FPP)의 합성으로 이어진다.이 경로에서는 아세틸-CoA 2개와 NADPH 2개를 사용하여 메발로네이트를 만들며, 메발로네이트(IPP)는 3개의 ATP를 사용하여 대사된다.거기서부터 1 FPP를 만들기 위해서는 3개의 IPP가 필요하다.두 FPP의 조합은 스칼렌의 형성을 이끈다; 이것은 콜레스테롤 생합성을 위한 첫 번째 단계를 나타낸다.[10]스콸렌은 라노스테롤의 생성으로 이어지며, 이로부터 콜레스테롤 생합성을 유도하는 여러 가지 경로가 있다.콜레스테롤 합성의 속도 제한 단계는 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)를 메발로네이트로 변환하는 것으로, 이는 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매되는 메발로네이트 경로의 초기 단계다.[citation needed]

라노스테롤을 투여하는 스칼렌 반응 방식.
칸두츠-루셀 경로를 포함하여 라노스테롤에서 콜레스테롤로 이어지는 다중 경로.빨간색으로 강조 표시된 것은 효소 DHCR7에 의해 감소되는 이중 결합이다.

복잡한 일련의 반응을 통해 라노스테롤은 지모스테롤의 형성을 이끈다.오른쪽의 도표에서 보듯이, 이 지점에서 통로가 갈라진다.인간에게 콜레스테롤로 이어지는 주요 통로는 칸두츠-러셀 통로라고 알려져 있다.[3]지모스테롤은 5α-콜에스타-7,24-dien-3β-ol로 대사된 다음 라토스테롤로 대사되며, 그 다음 7-DHC 즉 7-DHC. 7-DHC는 콜레스테롤의 즉각적인 전구체로서 효소 DCR7은 7-DHC를 콜레스테롤로 전환하는 역할을 한다.[1]DHCR7은 7-DHC의 탄소 7에 대한 이중 결합을 감소시켜, 규제의 대상이 되지 않는 제품으로 이어진다.[9]이 효소의 돌연변이는 SLOS에 존재하는 광범위한 결함의 원인이 된다.콜레스테롤 합성으로 이어지는 또 다른 경로에서 DHCR7은 7-Dehidrodesmesterol데스모스테롤로 감소시키기 위해 필요하다.[citation needed]

규정

콜레스테롤 합성 조절은 복잡하며 주로 효소 HMG-CoA 환원효소(요율 제한 단계의 촉매)를 통해 발생한다.그것은 세포의 콜레스테롤 수준에 민감한 피드백 루프를 포함한다.규제의 4가지 주요 단계는 다음과 같다.[8]

  • 효소 HMG-CoA 환원효소의 합성은 스테롤 규제 요소 결합 단백질(SREBP)에 의해 제어된다.이것은 콜레스테롤 수치가 높을 때는 비활성이고, 콜레스테롤 수치가 낮을 때는 활성인 전사인자다.콜레스테롤 수치가 떨어지면 SREBP가 핵막이나 소포체 내성망막에서 방출된 후 으로 이동하며 HMG-CoA 환원효소 유전자전사작용을 일으킨다.
  • HMG-CoA 환원효소의 번역(mRNA transcription에서 효소 생성)은 메발로네이트의 유도체 및 식이 콜레스테롤에 의해 억제된다.
  • HMG-CoA 환원효소의 분해는 엄격하게 제어된다.소포체 망막에 묶인 효소의 부위는 콜레스테롤 수치 증가와 같은 신호를 감지하여 그 분해나 단백질 분해로 이어진다.
  • HMG-CoA 환원효소가 인산화되면 활성도가 감소한다.이는 세포에너지(ATP) 수치가 낮을 때 콜레스테롤 합성이 감소한다는 것을 의미한다.

함수

콜레스테롤은 대사, 세포 기능, 구조에 관여하는 중요한 지질이다.그것은 세포막의 구조적 구성 요소로,[1] 인광 빌레이어의 구조를 제공하고 유동성을 조절한다.게다가 콜레스테롤은 지질 뗏목의 성분이다.이것들은 세포막 내에 떠다니는 단백질과 지질(슈핑골리피드와 콜레스테롤 포함)의 집합체로서, 막기능의 조절에 역할을 한다.지질 뗏목은 그들을 둘러싸고 있는 막 빌레이어보다 더 질서정연하거나 단단하다.그들이 규제에 관여하는 것은 대부분 단백질과의 연관성에서 비롯된다; 기판을 결합할 때, 몇몇 단백질은 지질 뗏목에 부착하는 데 더 높은 친화력을 가진다.이것은 그들을 다른 단백질과 가깝게 하여 신호 경로에 영향을 줄 수 있게 한다.콜레스테롤은 특히 지질 뗏목을 위한 스페이서와 접착제 역할을 한다; 콜레스테롤의 부재는 단백질의 분열을 초래한다.[11]

세포막의 유행을 고려할 때, 콜레스테롤은 특정 운반 과정에 매우 많이 관여한다.이온 채널 및 기타 막 전달체의 기능에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어, 콜레스테롤은 세로토닌 수용체리간드 결합 활동에 필요하다.[12]게다가, 그것은 외세포 분열에 매우 중요한 것으로 보인다.콜레스테롤은 막의 특성(막 곡률 등)을 조절하며, 세포막과 음낭의 융합을 조절할 수 있다.또한 난소증에 필요한 단지의 모집도 촉진할 수 있다.뉴런들충동의 전달을 위해 외세포 분열에 크게 의존하고 있다는 점을 감안하면 콜레스테롤은 신경계의 매우 중요한 부분이다.[13]

콜레스테롤의 기능과 유도체.

콜레스테롤이 발생하는 특히 관련된 경로 중 하나는 고슴도치 신호 경로다.이러한 경로는 배아 발달 과정에서 매우 중요하며,세포의 운명(즉, 세포가 어느 조직으로 이동해야 하는지를 결정하는 데 관여한다.고슴도치 단백질은 세포 증식분화를 조절하는 유전자의 전사에도 관여한다.콜레스테롤은 고슴도치 단백질과 공밸런스 결합을 거쳐 활성화되기 때문에 이 경로에 중요하다.콜레스테롤이 없으면 신호 활성도가 흐트러지고 세포 분화가 저해될 수 있다.[14]

콜레스테롤은 많은 중요한 분자의 선구자다.여기에는 담즙산(식이 지방 처리에 중요함), 옥시스테롤, 신경전달과 흥분에서 작용함), 글루코코르티코이드(면역 및 염증 작용에서 작용함), 미네랄로코르티코이드(오스테로이드), 섹스 스테로이드(즉 에스트로겐테스토스테론), 다양한 기능, 그러나 생식기 발달에 관여함 등이 포함된다.혼전에[1]마지막으로 콜레스테롤은 뉴런 주위의 보호층인 미엘린의 주요 성분이다.골수화효과는 태교 발달 동안 가장 빠르게 발생하는데, 이는 콜레스테롤 생합성에 대한 수요가 매우 높다는 것을 의미한다.[9]

병생성

콜레스테롤의 기능이 매우 넓은 범위를 포괄한다는 점에서 SLOS의 증상은 단일 분자 메커니즘에 의한 것일 가능성은 낮다.분자 효과의 일부는 아직 알려지지 않았지만 콜레스테롤의 역할을 바탕으로 추론할 수 있다.일반적으로, 부정적인 영향은 콜레스테롤의 감소와 콜레스테롤 전구체의 증가, 특히 7DHC에 기인한다.비록 7DHC는 구조적으로 콜레스테롤과 비슷하고 잠재적으로 대체 작용을 할 수 있지만, 이것의 효과는 여전히 연구되고 있다.[2]

SLOS에 걸린 대부분의 환자들은 특히 뇌에서 콜레스테롤 수치를 감소시켰다.이것은 또한 콜레스테롤의 스테롤 유도체 또한 농도를 감소시켰다는 것을 의미한다.예를 들어, SLOS에서 신경 스테로이드의 감소된 수준을 볼 수 있다.이것들은 뇌 내에서 신호에 참여하는 지질이며, 뇌 자체 내에서 생성되어야 한다.그들은 핵 스테로이드 수용체와 상호작용을 담당하며 신경전달물질 게이트 이온 채널과 결합한다.구체적으로는 GABA 수용체와 NMDA 수용체의 효과를 변조하여 진정 효과, 기억력 향상 등을 초래한다.따라서 SLOS의 일부 특성이 이러한 효과(과잉행동, 불안)와 정반대임을 감안할 때 신경계 스테로이드의 감소는 신경계 발달과 행동 양쪽에 영향을 미칠 수 있다.[15]

스미스-렘리-옵티즈 증후군의 병원체 발생.

게다가 위에서 설명한 것처럼, 콜레스테롤은 고슴도치 신호에서 중요한 측면이다.콜레스테롤 수치가 낮을수록 고슴도치 단백질은 필요한 공밸런스 수정과 이후 활성화를 겪지 않을 것이다.이것은 배아 발달을 손상시킬 수 있고, SLOS에서 관찰된 신체적 선천적 결함에 기여할 수 있다.하나의 특별한 고슴도치 신호 단백질인 소닉 고슴도치(SH)는 중추신경계, 얼굴 특징, 팔다리의 패턴에서 중요하다.[2]다른 고슴도치 단백질은 생식기와 골격의 발달에 관여할 수 있다.[3]

SLOS의 스테롤 수치의 변화는 특히 주로 지질로 만들어진 세포막과 관련이 있다.SLOS 환자들은 비정상적인 성질이나 구성을 가진 세포막을 보여줄 수 있고, 콜레스테롤 수치 감소는 지질 뗏목의 안정성과 단백질에 큰 영향을 미친다.[2]구조적인 유사성에도 불구하고, 7DHC는 지질의 뗏목에서 콜레스테롤을 대체할 수 없다.[16]또한 콜레스테롤의 부족은 세포막의 유동성을 증가시키는 원인이 되며, 비정상적인 과립 분비물을 유발할 수 있다.[2]막의 이러한 모든 변화는 SLOS에서 관찰되는 전송 기능의 변화에 기여할 가능성이 있다.그들은 IgE 수용체 매개 마스트 세포의 분해와 사이토카인 생성에 결함을 일으킬 수 있는데, 이것은 알레르기 반응과 면역 반응에 관련된 세포들이다.[2]NMDA 수용체는 해마 세로토닌 수용체의 결합 능력뿐만 아니라 영향을 받는다.[12]발달에 매우 중요한 세포와 세포의 상호작용이 손상될 수 있다.[3]세포막으로의 복실 융접이 손상되거나 복실 재활용의 불량으로 인해 시냅스성 복실 내 외세포증이 감소하는 것으로 나타났다.[13]마지막으로 미엘린에 콜레스테롤이 많이 만연해 있어 SLOS 환자들은 대뇌반구, 말초신경, 두개골신경의 골수 감소 현상을 보인다.[15]

SLOS에 나타난 많은 증상은 낮은 콜레스테롤 수치 외에도 7DHC의 독성 효과에서 기인한다. 7DHC는 세포내 콜레스테롤 이동을 손상시키는 것으로 알려져 있다.또한 HMG-CoA 환원효소(콜레스테롤 합성에서 속도제한 단계를 촉진하는 효소)의 분해도 증가시킨다.7DHC는 새로운 옥시스테롤스테로이드 파생상품으로 이어지고 있으며, 그 기능이나 효과는 아직 많이 알려지지 않았다.[2]7DHC에 관한 매우 중요한 발견은 지질 과산화반응에 가장 반응성이 높은 지질이며, 전신 산화 스트레스를 유발한다는 것이다.지질 과산화지질은 세포와 막 결합조직의 막을 파괴하는 것으로 알려져 있다.산화스트레스를 나타내는 데 사용되는 7DHC의 파생상품은 3β,5α-dihydroxy-cholest-7-en-6-one (DHCE)이며, 7DHC 과산화, 7-DHC-5α,6α-epoxide의 1차 생산물로 형성된다.DHCEO는 피질 뉴런활엽세포에 독성이 있으며, 분화수목화를 가속화한다.[17]산화 스트레스를 통해 7DHC는 SLOS 환자에게서 나타나는 광감도를 증가시킨 원인이라고 생각된다.정상적인 UVA 노출은 피부 세포에 산화 스트레스를 초래할 수 있다.7DHC가 더 쉽게 산화된다는 점에서 UVA의 효과를 높여 막 지질 산화 증가와 반응성 산소종(ROS) 생산 증가로 이어진다.[16]

일반적으로 7DHC와 콜레스테롤 수치를 더 많이 변화시키면 SLOS의 증상이 더 심해진다.이러한 대사물의 수준은 또한 돌연변이의 심각도(말도 안 되는 것과 틀린 것)에 해당된다. DHCR7의 일부 돌연변이는 여전히 잔류 콜레스테롤 합성을 나타낼 수 있고, 다른 돌연변이는 그렇지 않을 수 있다.그러나 같은 돌연변이나 유전자형을 가진 사람이라도 여전히 증상의 가변성을 보일 수 있다.이는 임신 중 태아에게 콜레스테롤이 전이되는 것과 같은 모성 요인과 혈액-뇌 장벽이 혼전적으로 형성되기 전에 뇌에 존재하는 콜레스테롤의 양 때문일 수 있다.독성 대사물의 축적과 배출 속도는 사람마다 다를 수 있다.모성 아폴리포프로테인 E는 SLOS의 개별적 변동성에 관여했지만, 이 관계의 정확한 성질은 알려져 있지 않다.[6]아직 발견되지 않은 SLOS의 광범위한 효과 스펙트럼에 기여하는 요인이 더 많을 것이다.[citation needed]

검진 및 진단

혼전

SLOS의 가장 특징적인 생화학적 지표는 7DHC의 농도 증가다(감소된 콜레스테롤 수치도 전형적이지만 다른 질환에서도 나타난다).따라서 태아 조직에서 7DHC: 총 스테롤 비율이 상승하거나 양수에서 7DHC의 증가된 수준을 발견하면 SLOS를 진단한다.7DHC:총 스테롤 비는 초리오닉 빌루스 샘플링의해 임신 11-12주로 측정할 수 있으며 양수에서 7DHC 상승은 13주까지 측정할 수 있다.또한 부모의 돌연변이가 알려진 경우 양수 또는 맥락막 표본의 DNA 검사를 수행할 수 있다.[3]

초리오닉 vili를 보여주는 마이크로그래프는 초리오닉 vili를 샘플링하여 SLOS 테스트에 사용되는 조직이다.

양수(양수 시료 채취 과정)와 초리온 빌루스 시료 채취는 임신 후 약 3개월이 될 때까지 수행할 수 없다.SLOS가 매우 심각한 증후군이라는 점을 고려할 때, 부모들은 태아가 영향을 받는다면 그들의 임신중절을 선택하기를 원할 수 있다.암니오센테시스(amniocentesis)와 초리오닉 빌루스(chorionic villus sampleing)는 이러한 결정을 내릴 시간이 거의 남지 않으며(임신이 진행됨에 따라 약물 복용이 더욱 어려워지고), 산모와 아기에게도 심각한 위험을 초래할 수 있다.따라서 비침습성 중간지점 진단 시험에 대한 욕구가 매우 크다.[18]모성 소변에서 스테롤 농도를 검사하는 것은 혼전상태로 SLOS를 식별하는 하나의 잠재적인 방법이다.임신 기간 동안 태아는 에스트리올 생산에 필요한 콜레스테롤을 합성하는 데 전적으로 책임이 있다.SLOS를 가진 태아는 콜레스테롤을 생산할 수 없으며 대신 7DHC 또는 8DHC를 에스트리올의 전구체로 사용할 수 있다.이렇게 하면 7~8디하이드로스테로이드(예: 7디하이드로스테롤)가 생성되어 모성 소변에서 나타날 수 있다.이들은 탄소 7에 정상적으로 감소된 이중 결합(DCR7의 비활성으로 인해 발생함)이 존재하기 때문에 새로운 대사물이며 SLOS의 지표로 사용될 수 있다.[19]7번째 또는 8번째 위치에서 이중 결합을 가지고 있고 모성 소변에 존재하는 다른 콜레스테롤 유도체도 SLOS의 지표일 수 있다. 7번째와 8번째 디드롭 디펜자네트리올은 영향을 받은 태아를 가진 산모의 소변에는 존재하지만 영향을 받지 않은 태아를 가진 산모의 소변에는 존재하지 않는 것으로 보여져 진단에 사용된다.임신은 태아에서 유래하여 태반을 거쳐 산모에게 도달했다.그들의 배설은 태반이나 모기관 모두 이러한 새로운 대사물의 이중 결합을 줄이는 데 필요한 효소를 가지고 있지 않다는 것을 나타낸다.[18]

산후

SLOS가 생후까지 검출되지 않을 경우, 진단은 7DHC의 혈장 수준 증가뿐만 아니라 신체적 특징에 기초할 수 있다.[citation needed]

혈장에서 7DHC 수치를 검출하는 방법에는 여러 가지가 있는데, 한 가지 방법은 Libermann-Burchard(LB) 시약을 사용하는 것이다.이것은 대규모 검사에 사용할 목적으로 개발된 간단한 색도 측정법이다.LB 시약으로 치료할 때 SLOS 시료는 즉시 분홍색으로 변하고 점차 파란색으로 변한다; 정상적인 혈액 시료는 처음에는 무색이고 희미한 파란색이 생긴다.이 방법은 한계가 있어 확정적인 진단을 내리는 데 쓰이지 않지만 세포 배양법을 사용하는 것보다 훨씬 빠른 방법이라는 점에서 매력을 갖고 있다.[20]

7DHC를 검출하는 또 다른 방법은 화합물을 분리하고 분석하는 기술인 기체 크로마토그래피(Gas Chromatography)를 통해서이다.선택된 이온 모니터링 가스 크로마토그래피/질량-스펙트로메트리(SIM-GC/MS)는 매우 민감한 버전의 가스 크로마토그래피로, 경미한 SLOS 사례도 검출할 수 있다.[21]다른 방법으로는 비행시간 질량 분광법, 입자 빔 LC/MS, 전기로스프레이 탠덤 MS, 자외선 흡광도가 있는데, 이 모든 것은 혈액 샘플, 양수, 또는 초리오닉 빌루스에 사용될 수 있다.환자의 소변에서 담즙산의 수치를 측정하거나 조직 배양에서 DCHR7 활동을 연구하는 것도 흔한 산후 진단 기법이다.[20]

치료

SLOS로 개인에 대한 관리는 복잡하고 종종 전문가 팀을 필요로 한다.선천성 기형 중 일부는 수술로 고칠 수 있다.[7]다른 치료법은 무작위화된 연구에서 아직 입증되지 않았지만, 아무리 일화적으로 개선의 원인이 되는 것처럼 보인다.[citation needed]

콜레스테롤 보충제

현재 SLOS의 가장 일반적인 치료 형태는 식이 콜레스테롤 보충을 포함한다.[22]일화적인 보고서는 이것이 성장, 자극성 감소, 사회성 향상, 자기 모순적 행동 감소, 촉각 방어력 감소, 감염 감소, 근육 톤 증가, 감광성 감소, 자폐성 행동을 유발할 수 있다는 몇 가지 장점을 가지고 있음을 보여준다.[23]콜레스테롤 보충은 하루 40-50mg/kg의 용량에서 시작되며, 필요에 따라 증가한다.콜레스테롤이 높은 음식(알갱이, 크림, 간)을 섭취하거나 정제식품 등급의 콜레스테롤로 복용한다.어린 아이와 유아는 튜브 급식을 필요로 할 수 있다.[3]그러나, 식이 콜레스테롤은 7DHC의 수치를 감소시키지 않으며, 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 없으며, 발달 결과를 향상시키는 것으로 보이지 않는다.[23]한 경험적 연구는 콜레스테롤 보충이 시작된 연령을 불문하고 발달지체를 개선하지 못한다는 것을 발견했다.이는 대부분의 발달 지연이 혈액-뇌 장벽을 넘지 못해 식이 콜레스테롤이 개선되지 못하는 뇌의 기형에서 비롯되기 때문일 것이다.[24]

심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소의 억제제로 SLOS 치료에 사용되어 왔다.

심바스타틴 요법

HMG-CoA 환원효소 억제제를 SLOS 치료제로 검사하였다.이것이 콜레스테롤 합성의 속도 제한 단계를 촉진한다는 점에서 이를 억제하면 7DHC와 같은 독성 대사물의 축적을 줄일 수 있다.[22]심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소의 알려진 억제제로서 가장 중요한 것은 혈액-뇌 장벽을 넘을 수 있다는 것이다.그것은 콜레스테롤 수치를 증가시킬 뿐만 아니라 7DHC의 수치를 감소시킨다고 보고되었다.[23]콜레스테롤 수치가 높아진 것은 심바스타틴이 다른 유전자의 발현에 미치는 영향 때문이다.심바스타틴은 DHCR7발현을 증가시켜 DHCR7의 활성도를 증가시킬 가능성이 있다.또한 콜레스테롤 합성 및 섭취에 관련된 다른 유전자의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다.그러나 이러한 편익은 잔류 콜레스테롤 합성량에 따라 달라진다.일부 개인은 덜 심각한 돌연변이를 가지고 있고 DCHR7의 활동을 어느 정도 보여주기 때문에, 이 사람들은 여전히 부분적으로 기능하는 효소를 가지고 있기 때문에 심바스타틴 요법의 혜택을 가장 많이 받는다.무효 알레르기나 돌연변이에 대한 동형체처럼 DCHR7 활동이 잔류하지 않는 개인에게 심바스타틴 요법은 실제로 독성이 있을 수 있다.[22]이는 치료를 시행하기 전에 SLOS 환자의 특정 유전자형을 식별하는 것의 중요성을 강조한다.심바스타틴이 SLOS의 행동적 또는 학습적자를 개선할지는 아직 알 수 없다.[23]

항산화 보충제

항산화제는 분자의 산화를 억제하거나 이전에 산화되었던 대사물을 감소시키는 것이다.SLOS의 일부 증상은 7DHC 과산화 및 그 파생상품에서 발생하는 으로 생각되므로, 이러한 과산화 억제는 유익한 영향을 미칠 가능성이 높다.항산화제는 SLOS세포에서 지질대화의 수준을 높이는 것으로 나타났으며, 이들대화는 지질(콜레스테롤) 생합성에 역할을 하며 SLOS에서는 하방 조절된 것으로 알려져 있다.나아가 비타민E는 특히 SLOS에서 산화스트레스의 지표인 DHCEO 수준을 낮추는 것은 물론 유전자 발현에 유익한 변화를 제시하는 것으로 알려져 있다.비타민 E는 SLOS 치료에 가장 강력한 항산화제로 보이며, 마우스 모델에서는 뇌의 옥시스테롤 수치를 낮췄다.그러나 항산화제는 SLOS의 동물 모델이나 고립된 SLOS 세포에서만 연구되어 왔다.따라서 그들의 임상적 의의와 부정적인 부작용은 아직 알 수 없으며, 그 사용법은 아직 인간에게 연구되지 않았다.[25]

추가 고려사항

SLOS를 치료할 때, 지적 및 행동적 결손이 고정된 발달 문제(즉, 고정된 뇌 기형)에 의한 것인지, 아니면 뇌와 다른 조직의 정상적인 기능을 방해하는 지속적인 비정상적인 스테롤 수치에 의한 것인지의 여부가 반복적인 문제다.[22]후자가 사실이라면 특히 뇌에서 스테롤 수치와 비율을 바꾸는 치료법은 환자의 발달 결과를 향상시킬 가능성이 높다.그러나 전자가 사실이라면 치료는 증상에만 도움이 되고 특정 발달적자에는 도움이 되지 않을 가능성이 높다.[citation needed]

리서치

SLOS를 연구하는 데 가장 흔한 동물은 쥐다.바이오시크에 따르면 쥐의 콜레스테롤 생합성은 사람과 매우 유사하다.가장 중요한 것은 생쥐가 DHCR7(SLOS를 담당하는 효소)과 HMG-CoA 환원효소(콜레스테롤 합성 속도 제한 단계)를 모두 가지고 있다는 점이다.[26]쥐는 쥐와 비슷하고 또한 사용되어 왔다.SLOS의 동물 모델이 만들어지는 두 가지 인기 있는 방법이 있다.첫 번째는 테라토균을 사용하는 것이고, 두 번째는 DHCR7 유전자에 돌연변이를 일으키기 위해 유전자 조작을 사용하는 것이다.[citation needed]

테라토젠 모델

기형 유발 모델은 DCHR7의 임신한 쥐나 쥐 억제제를 먹임으로써 유도된다.두 가지 일반적인 억제제는 BM15766 (4-[1-[-1-(4-클로로신나밀)피페라진-4-yl]에틸)-벤조산)과 AY9944 (트랜스-l,4-bis(2-클로로벤지아미노메티1)사이클로헥산 디히드로클로라이드이다.이들 화합물은 화학적, 물리적 성질은 다르지만 비슷한 효과를 유발한다.AY9944는 SLOS를 가진 인간에서 볼 수 있는 것과 유사한 홀로프로센스증상과 성적 기형을 유발하는 것으로 나타났다.[27]또한 SLOS 환자에게서 흔히 볼 수 있는 또 다른 결함인 세로토닌 수용체에 장애를 일으키는 것으로 알려져 있다.[28]BM15766은 동질 돌연변이를 가진 SLOS 환자들에게서 볼 수 있는 콜레스테롤과 담즙산 합성의 부족을 만들어냈다.모든 기형 유발 모델은 SLOS 연구에 효과적으로 사용될 수 있지만, 인간에서 볼 수 있는 것보다 7-DHC와 8-DHC의 낮은 수준을 나타낸다.이것은 인간이 DHCR7 활동에서 영구적인 블록을 경험한다는 사실로 설명될 수 있는데, 이때 억제제로 치료된 생쥐와 쥐는 일시적인 블록만 경험한다.게다가, 다른 종의 생쥐와 쥐들은 테라토균에 더 내성이 있고, SLOS의 모델로서 덜 효과적일 수 있다.[27]기형 유발 모델은 SLOS가 유전적 모델보다 더 오래 생존하기 때문에 SLOS의 장기적 효과를 연구하는데 가장 일반적으로 사용된다.예를 들어, 한 연구는 SLOS의 망막 변성을 조사했는데, 이 변성은 생후 적어도 한 달이 지나야 쥐에서 발생한다.[28]

유전자 모형

SLOS의 유전자 모델DHCR7 유전자를 박살내면서 만들어진다.한 연구는 생쥐 배아 줄기세포DCHR7을 교란시키기 위해 동질 재조합을 이용했다.인간에게서 발견되는 것과 비슷하게, 이질 생쥐(변종된 알레르기가 하나만 있음)는 pentoypically 정상이었고, 변종된 알레르기에 대한 새끼(젊은 생쥐) 동질성을 생산하기 위해 교차되었다.이들 새끼는 사료를 먹이지 못해 생후 1일 안에 죽었지만 SLOS로 인간과 비슷한 특징을 보였다.그들은 콜레스테롤 수치가 감소했고, 7-8DHC와 8DHC의 수치가 증가했으며, 생육이 적고, 두개골 기형이 있었고, 움직임이 적었다.많은 사람들은 또한 구개열을 가졌고 글루탐산염에 대한 뉴런 반응이 감소했다.그러나 전반적으로, 새끼들은 SLOS에 걸린 인간 환자들보다 이형성이 적었다; 그들은 사지, 신부, 부신 또는 중추신경계 기형을 나타내지 않았다.이는 설치류에서 모성 콜레스테롤이 태반을 넘을 수 있고, 실제로 태아의 발달에 필수적인 것으로 보인다는 사실에 의해 설명된다.인간에게 있어서, 태아에게 전달되는 모성 콜레스테롤은 극히 적다.요약하면, 유전자 마우스 모델은 SLOS의 신경병리학 설명에 도움이 된다.[29]

디스커버리스

SLOS 연구에서 많은 발견들이 동물 모델을 사용하여 이루어졌다.그들은 심바스타틴 요법의 효과를 포함하여 다른 치료 기법을 연구하는데 사용되어 왔다.[23]다른 연구들은 그들의 근본적인 병원생성을 설명하기 위해 노력하는 동안 행동 특성을 조사해왔다.[30]일반적인 발견은 SLOS의 마우스 모델이 비정상적인 세로토닌 발달을 보인다는 것인데, 이것은 SLOS에서 보이는 자폐적 행동에 최소한 부분적으로 책임이 있을 수 있다.[31]마우스 모델도 진단 기법을 개발하는 데 사용되어 왔다; 여러 연구가 DHCEO와 같은 7DHC의 산화에서 오는 바이오마커를 연구했다.[17][32]동물 모델이 개선되면서 SLOS 연구에서 더 많은 발견으로 이어질 가능성이 높다.[citation needed]

에포니임

미국의 소아과 의사인 데이비드 베예 스미스(1926–1981), 벨기에 의사인 뤽 렘리(1935–), 독일계 미국인 의사인 존 마리우스 오피츠(1935–)의 이름을 따서 지어졌다.이들은 SLOS의 증상을 처음 설명한 연구자들이다.[33]

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