JPS6299352A - １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体 - Google Patents
１，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体Info
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- JPS6299352A JPS6299352A JP60239820A JP23982085A JPS6299352A JP S6299352 A JPS6299352 A JP S6299352A JP 60239820 A JP60239820 A JP 60239820A JP 23982085 A JP23982085 A JP 23982085A JP S6299352 A JPS6299352 A JP S6299352A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規１．１．２−トリフェニル−１−ブテン
誘導体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩に関する
。
誘導体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩に関する
。
従来の技術
１．１．２−トリフェニル−１−ブテンを基本構造とし
、１位フェニル塁のうちの一個の４位に置換アミノアル
コキシ基の置換した化合物は、非ステロイド性の抗エス
トロゲン活性がおることか知られている。（Ｚ）−２−
［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキ
シ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン（以下、タモキシ
フェンという）はその代表化合物で、その強い抗エスト
ロゲン作用により、ホルモン依存性の乳癌に対して有用
な治療薬となっている。タモキシフェンの関連化合物と
して、その代謝物の一つでおる（Ｚ）−４−［１−［４
−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］フェノール（以下、４−ヒ
ドロキシタモキシフェンという）が、ジャーナル オブ
バイオロジカル ケミストリー（Ｊ、Ｂ ｉ ｏ、Ｃ
ｈｅｍ、）、１９８１年、第２５６巻、第８５９頁及び
キャンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、）、
１９８２年、第４２号、第３１７頁に記載されている。
、１位フェニル塁のうちの一個の４位に置換アミノアル
コキシ基の置換した化合物は、非ステロイド性の抗エス
トロゲン活性がおることか知られている。（Ｚ）−２−
［４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキ
シ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン（以下、タモキシ
フェンという）はその代表化合物で、その強い抗エスト
ロゲン作用により、ホルモン依存性の乳癌に対して有用
な治療薬となっている。タモキシフェンの関連化合物と
して、その代謝物の一つでおる（Ｚ）−４−［１−［４
−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２
−フェニル−１−ブテニル］フェノール（以下、４−ヒ
ドロキシタモキシフェンという）が、ジャーナル オブ
バイオロジカル ケミストリー（Ｊ、Ｂ ｉ ｏ、Ｃ
ｈｅｍ、）、１９８１年、第２５６巻、第８５９頁及び
キャンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、）、
１９８２年、第４２号、第３１７頁に記載されている。
しかし、ヨーロピアン ジャーナル オブキャンサー
アンド クリニカルオンコロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎ
ｃｅｒ）、１９８２年、第１６巻、第２３９頁には４−
ヒドロキシタモキシフェンの乳癌に対する抗腫瘍効果は
タモキシフェンより劣ることが示されている。
アンド クリニカルオンコロジー（Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎ
ｃｅｒ）、１９８２年、第１６巻、第２３９頁には４−
ヒドロキシタモキシフェンの乳癌に対する抗腫瘍効果は
タモキシフェンより劣ることが示されている。
発明が解決しようとする問題点
本発明は、エストロゲン依存性腫瘍に対し、タモキシフ
ェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を有し、医薬として有
用な新規１，１．２−ト１ノフェニルー１−ブテン誘導
体を提供することを目的とする。
ェンよりも更に優れた抗腫瘍効果を有し、医薬として有
用な新規１，１．２−ト１ノフェニルー１−ブテン誘導
体を提供することを目的とする。
問題点を解決するための手段
本発明の新規な１，１．２’−トリフェニル−１−ブテ
ン誘導体は、一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、低級アル
キル基を示す。また、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合して複素環を形成していて
も良い。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示す。）で表わ
される１、１゜２−トリフェニル−１−ブテン誘導体及
び薬理学的に許容されるその酸付加塩である。
ン誘導体は、一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は、同−又は異なって、低級アル
キル基を示す。また、Ｒ１及びＲ２は、これらが結合す
る窒素原子と共に互いに結合して複素環を形成していて
も良い。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示す。）で表わ
される１、１゜２−トリフェニル−１−ブテン誘導体及
び薬理学的に許容されるその酸付加塩である。
上記一般式（１）の１．１．２−トリフェニル−１−ブ
テン誘導体には、幾可学異性体である７体及び１体の２
種が存在する。ここで、７体又は１体なる表現は二重結
合についての未置換フェニル基と４−（２−置換アルキ
ルアミノ）エトキシフェニル基の相対的位置に関する。
テン誘導体には、幾可学異性体である７体及び１体の２
種が存在する。ここで、７体又は１体なる表現は二重結
合についての未置換フェニル基と４−（２−置換アルキ
ルアミノ）エトキシフェニル基の相対的位置に関する。
両異性体は、０ ＣＲ２０Ｈ２Ｎ 側鎖のＲ１及
びＲ２の低級アルキル基及び酸素原子に隣接するメヂレ
ン基における各プロトンの核磁気共鳴信号により区別す
ることができ、本発明の化合物では７体の信号は１体の
信号より高い磁場において観測できる。
びＲ２の低級アルキル基及び酸素原子に隣接するメヂレ
ン基における各プロトンの核磁気共鳴信号により区別す
ることができ、本発明の化合物では７体の信号は１体の
信号より高い磁場において観測できる。
本発明は、上記特性を有する７体及び１体、ならびにこ
れらの混合物をいずれも包合している。
れらの混合物をいずれも包合している。
本発明化合物のＲ１、Ｒ２、Ｒ３における低級アルキル
基としてはメチル塁、エチル塔、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基等が市り、Ｒ１及びＲ２がこれら
が結合する窒素原子と一楢に互いに結合して複素環を形
成する場合には、ピロリジノ基、ピペ１ノジノ基等があ
る。Ｒ３のハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、
臭素原子等があり、低級アルコキシ基としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基等がある。Ｒ３は一般式（Ｉ＞中のベンジ
ル基のオルト、メタ又はパラ位に置換している。
基としてはメチル塁、エチル塔、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基等が市り、Ｒ１及びＲ２がこれら
が結合する窒素原子と一楢に互いに結合して複素環を形
成する場合には、ピロリジノ基、ピペ１ノジノ基等があ
る。Ｒ３のハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、
臭素原子等があり、低級アルコキシ基としてはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ
−ブトキシ基等がある。Ｒ３は一般式（Ｉ＞中のベンジ
ル基のオルト、メタ又はパラ位に置換している。
本発明の１．１．２−トリフェニル−１−ブテン誘導体
としては、例えば次のものが挙げられる。
としては、例えば次のものが挙げられる。
（１）２− ［４−［１−（４−ペンジルオキシフ工二
／Ｌ／）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］
−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン（２＞１− ［２−［
１−（４−ペンジルオキシフ工二ル）−２−フェニル−
１−ブテニル］フェノキシ］エチルーピペリジン （３）２− ［４−［１−［４−（４−クロルベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１＝ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （４）２− ［４−［１−Ｌ４− （３−クロルベンジ
ルオキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］
フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （５）２− ［１−Ｍ−［４−（４−フルオロベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （６）２− ［４−［１−［４−（４−メチルベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル１フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （７）２− ［４−［１−［４−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］
フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （８）２− ［４−［１−［４−（４−ニトロベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン 本発明の一般式（Ｉ＞で表わされる１、１．２−トリフ
ェニル−１−ブテン誘導体は、例えば一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〉で表わされるア
ルケン誘導体を、一般式 （式中、Ｒ３は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。
／Ｌ／）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］
−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン（２＞１− ［２−［
１−（４−ペンジルオキシフ工二ル）−２−フェニル−
１−ブテニル］フェノキシ］エチルーピペリジン （３）２− ［４−［１−［４−（４−クロルベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１＝ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （４）２− ［４−［１−Ｌ４− （３−クロルベンジ
ルオキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］
フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （５）２− ［１−Ｍ−［４−（４−フルオロベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （６）２− ［４−［１−［４−（４−メチルベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル１フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （７）２− ［４−［１−［４−（４−メトキシベンジ
ルオキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］
フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン （８）２− ［４−［１−［４−（４−ニトロベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン 本発明の一般式（Ｉ＞で表わされる１、１．２−トリフ
ェニル−１−ブテン誘導体は、例えば一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〉で表わされるア
ルケン誘導体を、一般式 （式中、Ｒ３は前記と同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。
）で表わされるハロゲン化ベンジルＦｆｊ’ｚ４体と反
応させることにより製造できる。ハロゲン原子は、前記
Ｒ３の場合と同様である。一般式（ＩＩ）で表わされる
アルケン誘導体は公知化合物であり、ゼノビオチ力（Ｘ
ｅｎｏｂ ｉ ｏｔ ｉ ｃａ＞、１９７３年、第３号
、第６９３頁及び特開昭５４−４４６４４号に記載され
ている。一般式（ＩＩ＞で表わされるアルケン誘導体と
一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされるハロゲン化ベンジルｆ４
体との反応は、通常、有機溶媒中であらかじめ一般式（
ｎ）で表わされるアルケン誘導体のナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩を調製し、しかる後に一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされるハロゲン化ベンジル誘導体を加える
ことにより行なうか、或いは一般式（ｎ）で表わされる
アルケン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で表わされるハロゲ
ン化ベンジル誘導体をピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウムのような脱酸剤の存在下混合することにより行な
うことができる。
応させることにより製造できる。ハロゲン原子は、前記
Ｒ３の場合と同様である。一般式（ＩＩ）で表わされる
アルケン誘導体は公知化合物であり、ゼノビオチ力（Ｘ
ｅｎｏｂ ｉ ｏｔ ｉ ｃａ＞、１９７３年、第３号
、第６９３頁及び特開昭５４−４４６４４号に記載され
ている。一般式（ＩＩ＞で表わされるアルケン誘導体と
一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされるハロゲン化ベンジルｆ４
体との反応は、通常、有機溶媒中であらかじめ一般式（
ｎ）で表わされるアルケン誘導体のナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩を調製し、しかる後に一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされるハロゲン化ベンジル誘導体を加える
ことにより行なうか、或いは一般式（ｎ）で表わされる
アルケン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で表わされるハロゲ
ン化ベンジル誘導体をピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウムのような脱酸剤の存在下混合することにより行な
うことができる。
ここで得られた一般式（１）で表わされる１、１゜２−
トリフェニル−１−ブテン誘導体は、無は酸又は有Ｒ酸
と処理して薬理学的に許容される酸付加塩に誘導できる
。無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が
、又、有機酸としてはクエン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、シュウ酸等が挙げられる。
トリフェニル−１−ブテン誘導体は、無は酸又は有Ｒ酸
と処理して薬理学的に許容される酸付加塩に誘導できる
。無機酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が
、又、有機酸としてはクエン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、シュウ酸等が挙げられる。
一般式（Ｉ＞で表わされる本発明化合物及び薬理学的に
許容されるその酸付加塩は、侵れた抗エストロゲン作用
を有しており、特に乳房腫瘍及び無排卵性不妊症の治療
に有効でおる。
許容されるその酸付加塩は、侵れた抗エストロゲン作用
を有しており、特に乳房腫瘍及び無排卵性不妊症の治療
に有効でおる。
本発明化合物を投与する際の投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口剤、注射
剤、座剤等の非経口剤等をとり得るが、経口剤が一般的
に好ましい。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造す
る際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、
デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セ
ルロース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸
ナトリウム、アラビアゴム等を、結合剤としてはポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、シェラツク、白糖等を、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルク等を、その他通
常公知の着色剤、崩壊剤等の添加剤を任意に用いること
ができる。尚、錠剤は周知の方法によりコーティングし
ても良い。
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口剤、注射
剤、座剤等の非経口剤等をとり得るが、経口剤が一般的
に好ましい。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造す
る際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、
デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セ
ルロース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸
ナトリウム、アラビアゴム等を、結合剤としてはポリビ
ニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、シェラツク、白糖等を、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルク等を、その他通
常公知の着色剤、崩壊剤等の添加剤を任意に用いること
ができる。尚、錠剤は周知の方法によりコーティングし
ても良い。
又、液体製剤は水性又は油性のｇ濁液、溶液、シロップ
、エリキシル剤であっても良く、通常の添加剤を用いて
常法に従い調製される。
、エリキシル剤であっても良く、通常の添加剤を用いて
常法に従い調製される。
本発明化合物８患者に対し経口投与する際の投与間は、
患者の症状、体重、年令等によって異なり一概に規定す
ることはできないが、通常成人１日当り約１〜３００ｍ
ｇとすれば良く、これは好ましくは１〜４回程度に分け
て投与される。また一単位製剤当りの有効成分化合物含
有量は約０．５〜５０ｍｇとするのが好ましい。
患者の症状、体重、年令等によって異なり一概に規定す
ることはできないが、通常成人１日当り約１〜３００ｍ
ｇとすれば良く、これは好ましくは１〜４回程度に分け
て投与される。また一単位製剤当りの有効成分化合物含
有量は約０．５〜５０ｍｇとするのが好ましい。
実 施 例
次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明する。
実施例 １
（Ｚ）−２−［４−［１−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］−Ｎ
、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（化合物１） （Ｚ）−４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フ
ェノール（”！、Ｑ７）の無水ジメチルホルムアミド溶
液（２ｍｌ＞を水素化ナトリウム（０，０７２ｙ）と無
水ジメチルホルムアミド（５ｄ＞の懸濁液中に、水冷下
、撹拌しながら滴下した。水冷下で３０分、室温で１時
間かきまぜた後、再度氷冷した。この溶液に、塩化ベン
ジル（０，３ｓｈ＞の無水ジメチルホルムアミド溶液（
２Ｉｎｌ＞を、撹拌上滴下した。水冷下で１時間、室温
で５時間かきまぜた後、反応液を氷水（３００ｍｌ＞中
に注いだ。析出する油状物質をエーテル（２５０ｍｌ＞
で２回抽出し、エーテル層を集めよく水洗し、乾燥後エ
ーテルを減圧預入した。
ル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］−Ｎ
、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（化合物１） （Ｚ）−４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フ
ェノール（”！、Ｑ７）の無水ジメチルホルムアミド溶
液（２ｍｌ＞を水素化ナトリウム（０，０７２ｙ）と無
水ジメチルホルムアミド（５ｄ＞の懸濁液中に、水冷下
、撹拌しながら滴下した。水冷下で３０分、室温で１時
間かきまぜた後、再度氷冷した。この溶液に、塩化ベン
ジル（０，３ｓｈ＞の無水ジメチルホルムアミド溶液（
２Ｉｎｌ＞を、撹拌上滴下した。水冷下で１時間、室温
で５時間かきまぜた後、反応液を氷水（３００ｍｌ＞中
に注いだ。析出する油状物質をエーテル（２５０ｍｌ＞
で２回抽出し、エーテル層を集めよく水洗し、乾燥後エ
ーテルを減圧預入した。
残留物をシリカゲルクロマト［溶出溶媒；クロロ ゛ホ
ルム／メタノール（２０／１）］上で精製し、油状物０
．９３９ （収率７５％）を１７だ。これを無水エーテ
ル（２００ｄ）に溶解し、１０％メタノール性塩Ｍ （
２ｍｌ）を加え、析出した結晶をｉ戸数した。エタノー
ル／エーテル（’ｌ／１）より再結晶して無色針状の目
的物０．９８ｙ （収率７４％）を得た。
ルム／メタノール（２０／１）］上で精製し、油状物０
．９３９ （収率７５％）を１７だ。これを無水エーテ
ル（２００ｄ）に溶解し、１０％メタノール性塩Ｍ （
２ｍｌ）を加え、析出した結晶をｉ戸数した。エタノー
ル／エーテル（’ｌ／１）より再結晶して無色針状の目
的物０．９８ｙ （収率７４％）を得た。
融点＝２１２〜２１３℃。
元素分析値：
ｃ３３ Ｍ ３５０２Ｎ 、Ｈｒ；Ｑ＜５１４，１１
＞として、理論値（％） Ｃ，７７，１０；Ｈ，７，０
６；Ｎ、 ２．７２、実測値（％） Ｃ，７６，９７
；Ｈ，７，０９；Ｎ、 ２．６８゜ＭＳスペクトル：
ｍ／ｅ、４７７゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ６
） ：０．８６ （３！−１，ｔ、ＣＨ２Ｃ１１３、
Ｊ＝７．２Ｈｚ＞、 ２、 ４５ （２Ｈ，ｑ 、 Ｃ上１２ ＣＨ３、
Ｊ＝７．２Ｈｚ＞、 ２、 ７８ （６Ｈ，Ｓ、 Ｎ （ＣＨ３）２
＞ 、３．４１ （２Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＞
、４．２２ （２Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ２＞、５．１
（２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦２Ｐｈ）、６．６０〜７．４９ （
１８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）。
＞として、理論値（％） Ｃ，７７，１０；Ｈ，７，０
６；Ｎ、 ２．７２、実測値（％） Ｃ，７６，９７
；Ｈ，７，０９；Ｎ、 ２．６８゜ＭＳスペクトル：
ｍ／ｅ、４７７゜ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ６
） ：０．８６ （３！−１，ｔ、ＣＨ２Ｃ１１３、
Ｊ＝７．２Ｈｚ＞、 ２、 ４５ （２Ｈ，ｑ 、 Ｃ上１２ ＣＨ３、
Ｊ＝７．２Ｈｚ＞、 ２、 ７８ （６Ｈ，Ｓ、 Ｎ （ＣＨ３）２
＞ 、３．４１ （２Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＞
、４．２２ （２Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ２＞、５．１
（２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦２Ｐｈ）、６．６０〜７．４９ （
１８Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）。
上記方法を、（Ｚ）−４−［１−［４−［２−（ジメチ
ルアミノ）エトキシ］フェニルー２−フェニル−１−ブ
テニル］フェノール及び適当な塩化ベンジル誘導体を出
発物質として繰り返す。こうして下記第１表に挙げた一
般式（Ｉ＞で表わされる化合物（式中の全てのＲ１及び
Ｒ２はメチル基）の塩酸塩が得られた。
ルアミノ）エトキシ］フェニルー２−フェニル−１−ブ
テニル］フェノール及び適当な塩化ベンジル誘導体を出
発物質として繰り返す。こうして下記第１表に挙げた一
般式（Ｉ＞で表わされる化合物（式中の全てのＲ１及び
Ｒ２はメチル基）の塩酸塩が得られた。
実施例 ２
（Ｚ）−２−［４−［１−［４−（４−クロルベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（化
合物６） 実施例１における塩化ベンジルの代りに臭化ｐ−クロル
ベンジルを用い、実施例１と同様の操作を行い、無色プ
リズム品の目的物１．１ｙ（収率７８％）を１ｑた。
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（化
合物６） 実施例１における塩化ベンジルの代りに臭化ｐ−クロル
ベンジルを用い、実施例１と同様の操作を行い、無色プ
リズム品の目的物１．１ｙ（収率７８％）を１ｑた。
融点；１７９〜１８０’Ｃ（２−ブタノン−エーテルよ
り再結晶）。
り再結晶）。
元素分析値：
Ｃ３３Ｎ３４０２Ｎ−ＨＣＱ・Ｈ２０（５５７，５６）
として、 理論値（％） Ｃ，７１，０９；Ｈ，６，５１；Ｎ、
２．５１、実測値（％） Ｃ，？０．９２；ｌ七 ６
．３０；Ｎ、 ２．５９゜ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ、
５１２゜ ＋ １−ｔ−ＮＭＲスペクトル、δ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−
ｄ ｓ ） ：０、 ８５ （３ト１． ↑ 、
ＣＨ２ＣＨ３、Ｊ＝７．４Ｈ２）、 ２．３８ （２Ｈ，ｑ、Ｃ旦ｚｃＨ３，Ｊ−７，４Ｈ７
）、 ２．７７ （６Ｈ，Ｓ、Ｎ （ＣＨ３）２ ）、３．４
０ （２Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨＬＮ）、４．２２ （２Ｈ
，ｔ、ｏｃ旦２ ＣＨ２＞、５．１’ｌ （２Ｈ，ｓ、
ＱＣＣ２０Ａｒ）、６．６０〜７．６０ （１７Ｈ，ｍ
、芳香族プロトン）。
として、 理論値（％） Ｃ，７１，０９；Ｈ，６，５１；Ｎ、
２．５１、実測値（％） Ｃ，？０．９２；ｌ七 ６
．３０；Ｎ、 ２．５９゜ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ、
５１２゜ ＋ １−ｔ−ＮＭＲスペクトル、δ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−
ｄ ｓ ） ：０、 ８５ （３ト１． ↑ 、
ＣＨ２ＣＨ３、Ｊ＝７．４Ｈ２）、 ２．３８ （２Ｈ，ｑ、Ｃ旦ｚｃＨ３，Ｊ−７，４Ｈ７
）、 ２．７７ （６Ｈ，Ｓ、Ｎ （ＣＨ３）２ ）、３．４
０ （２Ｈ，ｔ、ＣＨ２ＣＨＬＮ）、４．２２ （２Ｈ
，ｔ、ｏｃ旦２ ＣＨ２＞、５．１’ｌ （２Ｈ，ｓ、
ＱＣＣ２０Ａｒ）、６．６０〜７．６０ （１７Ｈ，ｍ
、芳香族プロトン）。
実施例 ３
（Ｚ）−２−［４−［１−［４−（４−ニトロベンジル
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（化
合物７） （Ｚ）−４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フ
ェノール（１，０ｙ）の無水ジメチルホルムアミド溶液
（２威）を水素化ナトリウム（０，０７２ｇ）と無水ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）のｇ：濁液中に、水冷下
、撹拌しながら滴下し、水冷下で１時間かきまぜた。こ
れに臭化ｐ−ニトロベンジル（０，６５ｙ）の無水ジメ
チルホルムアミド溶液（２威）を、水冷下、撹拌しなが
ら滴下し、後水冷下で３時間かきまぜる。反応物を実施
例１と同様の操作で処理、精製し、淡黄プリズム品の目
的物１．’ＥＪ（収率７６％）を得た。
オキシ）フェニル］−２−フェニルー１−ブテニル］フ
ェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（化
合物７） （Ｚ）−４−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エ
トキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］フ
ェノール（１，０ｙ）の無水ジメチルホルムアミド溶液
（２威）を水素化ナトリウム（０，０７２ｇ）と無水ジ
メチルホルムアミド（５ｍｌ）のｇ：濁液中に、水冷下
、撹拌しながら滴下し、水冷下で１時間かきまぜた。こ
れに臭化ｐ−ニトロベンジル（０，６５ｙ）の無水ジメ
チルホルムアミド溶液（２威）を、水冷下、撹拌しなが
ら滴下し、後水冷下で３時間かきまぜる。反応物を実施
例１と同様の操作で処理、精製し、淡黄プリズム品の目
的物１．’ＥＪ（収率７６％）を得た。
融点：１７５〜１７７℃（エタノール−エーテルより再
結晶）。
結晶）。
ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ、５２２゜
’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル、δ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ
６） ：０、 ８５ （３ト１． ｔ、
ＣＨ２ＣＨ３、Ｊ −７、３ト１ｚ） 、 ２．２０ （２Ｈ，ｔ、ＣＨ２Ｃｔ−ｈ 、Ｊ＝７．３
ｌ−１ｚ）、 ２．７８ （６Ｈ，Ｓ、Ｎ （ＣＨ３）２ ＞、
３．４０ （２＋−１，ｔ、ＣＨ２Ｃ旦２Ｎ＞、４、
２２ （２１−１，ｔ＋ ＯＣＨユｐｃＨ２）
、５．１２ （２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦２Ａｒ’）、６．６１
〜７．６０ （１７Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）。
６） ：０、 ８５ （３ト１． ｔ、
ＣＨ２ＣＨ３、Ｊ −７、３ト１ｚ） 、 ２．２０ （２Ｈ，ｔ、ＣＨ２Ｃｔ−ｈ 、Ｊ＝７．３
ｌ−１ｚ）、 ２．７８ （６Ｈ，Ｓ、Ｎ （ＣＨ３）２ ＞、
３．４０ （２＋−１，ｔ、ＣＨ２Ｃ旦２Ｎ＞、４、
２２ （２１−１，ｔ＋ ＯＣＨユｐｃＨ２）
、５．１２ （２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦２Ａｒ’）、６．６１
〜７．６０ （１７Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）。
実施例 ４
ｌ−Ｃ−２−［１−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチルごベ
リジン蓚酸塩（化合物８）Ｃ４−Ｃ２−フェニル−ＩＣ
４−［２−Ｍ−ピペリジニル）エトキシコフェニル］−
１−ブテニル］フェノール（１，０ｙ＞の無水ジメチル
ボルムアミド溶液（２ｄ）を、水素化ナトリウム（０，
０６ｇ）と無水ジメチルボルムアミド（５威）の懸濁液
中へ、水冷下、撹拌しながら滴下した。水冷下で１時間
、室温で１時間かきまぜた後ふたたび氷冷し臭化ペンシ
ル（０，４３ｙ＞の無水ジメチルホルムアミド溶液（２
ｄ）を滴下した。
２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチルごベ
リジン蓚酸塩（化合物８）Ｃ４−Ｃ２−フェニル−ＩＣ
４−［２−Ｍ−ピペリジニル）エトキシコフェニル］−
１−ブテニル］フェノール（１，０ｙ＞の無水ジメチル
ボルムアミド溶液（２ｄ）を、水素化ナトリウム（０，
０６ｇ）と無水ジメチルボルムアミド（５威）の懸濁液
中へ、水冷下、撹拌しながら滴下した。水冷下で１時間
、室温で１時間かきまぜた後ふたたび氷冷し臭化ペンシ
ル（０，４３ｙ＞の無水ジメチルホルムアミド溶液（２
ｄ）を滴下した。
反応液を室温で−（ｋかきまぜた後、反応物を実施例１
と同様の操作で処理、精製し、無色粉末の目的物０．９
ｙ （収率６３％）を１９だ。
と同様の操作で処理、精製し、無色粉末の目的物０．９
ｙ （収率６３％）を１９だ。
融点二９５〜９８°Ｃ（エタノール−エーテルより再結
晶）。
晶）。
ＭＳスペクトル：ｍ／ｅ、５１７゜
’Ｈ−ＮＭＲスベ’）Ｉ〜ル、δ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ
６ ） ：０、 ８６ （ｔ、 Ｃトｈ
ＣＨ３、Ｊ＝７． ２ｌ−ｆｚ）１．２８〜１．９
２ （ｍ、Ｎ ）、２．２０ （ｊ、Ｃ，ＬｉＬ
Ｃｌ−４３）、３．０〜３．３６ （ｍ、Ｎ ＞
、３．３６〜３．５２ （ｍ、Ｃｆ−１２Ｃ旦２Ｎ＞、
４、 ２０ （ｔ、 ＱＣ上（２Ｃｆイ２．２体
） 、４．３５（↑、ＯＣ月２０Ｈ２、Ｅ体）、４、９
７１ （Ｓ、 ＱＣ）−１２Ｐｈ、 Ｅ休）、５、１
（Ｓ、 ＱＣ且ｐＰｈ、２体）、６．５６〜７．４４（
ｍ、芳香族プロトン）。
６ ） ：０、 ８６ （ｔ、 Ｃトｈ
ＣＨ３、Ｊ＝７． ２ｌ−ｆｚ）１．２８〜１．９
２ （ｍ、Ｎ ）、２．２０ （ｊ、Ｃ，ＬｉＬ
Ｃｌ−４３）、３．０〜３．３６ （ｍ、Ｎ ＞
、３．３６〜３．５２ （ｍ、Ｃｆ−１２Ｃ旦２Ｎ＞、
４、 ２０ （ｔ、 ＱＣ上（２Ｃｆイ２．２体
） 、４．３５（↑、ＯＣ月２０Ｈ２、Ｅ体）、４、９
７１ （Ｓ、 ＱＣ）−１２Ｐｈ、 Ｅ休）、５、１
（Ｓ、 ＱＣ且ｐＰｈ、２体）、６．５６〜７．４４（
ｍ、芳香族プロトン）。
薬理試験
次に、本発明化合物とタモキシフェンとを比較して行な
った薬理試験を示す。
った薬理試験を示す。
ａ）抗ウテロトロフイツク作用
メソッド イン ホルモン リυ−ヂ■、７０７頁（）
Ｉｅｔｈｏｄ ｉ ｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ 。
Ｉｅｔｈｏｄ ｉ ｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ 。
八ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ 、 ニューヨーク
ロンドン。
ロンドン。
１９６２年）の方法により、試験開始時４週令の雌のス
プラークードウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ
）ラットについて抗ウテロトロフイツク作用を検討した
。
プラークードウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ
）ラットについて抗ウテロトロフイツク作用を検討した
。
供試化合物を０．２５％寒天溶液にて懸濁し、胃チュー
ブにて１週間に６回の９１合で３週間経口投与した。最
終投与の翌日に解８りし子宮重罪を測定した。ブランク
の寒天溶液のみを投与した動物の子宮重量の増加の抑制
率を０％とし、４週令時に卵巣摘出を行ない以後３週間
寒天溶液のみを投与した動物の子宮ｆｆ１ｗの増加の抑
制率を１００％とし、各供試化合物の５０％抑制を示す
用量（ＥＤｓ ｏ ）を求めた。結果を第２表に示す。
ブにて１週間に６回の９１合で３週間経口投与した。最
終投与の翌日に解８りし子宮重罪を測定した。ブランク
の寒天溶液のみを投与した動物の子宮重量の増加の抑制
率を０％とし、４週令時に卵巣摘出を行ない以後３週間
寒天溶液のみを投与した動物の子宮ｆｆ１ｗの増加の抑
制率を１００％とし、各供試化合物の５０％抑制を示す
用量（ＥＤｓ ｏ ）を求めた。結果を第２表に示す。
ｂ）７．１２−ジメチルベンズアントラセン（ＤＭＢＡ
）誘発乳癌に対する作用 ヨーロピアン ジャーナル オブ キャンサーアンド
クリニカルオンコロジー（Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ。
）誘発乳癌に対する作用 ヨーロピアン ジャーナル オブ キャンサーアンド
クリニカルオンコロジー（Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ。
Ｃａｎｃｅｒ １１．５７１．１９７５）およびキャ
ンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
２６．２１６９．１９６６）の方法により、７週令の雌
のスプラークードウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ −Ｄａｗｌ
ｅＶ）ラットにＤＭＢＡを経口投与して誘発した乳癌に
対する抑制作用を検討した。
ンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ
２６．２１６９．１９６６）の方法により、７週令の雌
のスプラークードウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ −Ｄａｗｌ
ｅＶ）ラットにＤＭＢＡを経口投与して誘発した乳癌に
対する抑制作用を検討した。
供試化合物を０．２５％寒天溶液にて懸濁し、胃チュー
ブにて１週間に６回の割合で３週間経口投与し、毎週１
回および最終投与口の２１日目に発生した腫瘍の数を数
え、かつ腫瘍の表面積を測定し投与開始日の表面積に対
する増加率を求め、対照群に対して比較した。腫瘍の発
生に対する抑制作用の結果を第３表に、腫瘍の増大に対
する抑制作用の結果を第４表にそれぞれ示す。
ブにて１週間に６回の割合で３週間経口投与し、毎週１
回および最終投与口の２１日目に発生した腫瘍の数を数
え、かつ腫瘍の表面積を測定し投与開始日の表面積に対
する増加率を求め、対照群に対して比較した。腫瘍の発
生に対する抑制作用の結果を第３表に、腫瘍の増大に対
する抑制作用の結果を第４表にそれぞれ示す。
第 ４ 表
（以 上）
手続補正層（自発）
昭和６２年１月２１日
特許庁長官 黒 １）明 雄 殿
昭和６０年特許願第２３９８２０号
２ 発明の名称
１．１．２−トリフェニル−１−ブテン誘導体
大鵬薬品工業株式会社
１ 代 理 人
大阪市東区平野町２の１０ 沢の鶴ビル６ 補正により
増加ザる発明の数 な し − 補正の対象 明細丙申「発明の詳細な説明」の頂 補正の内容 １ 明細書第５頁下から第４〜３行に「７体の信号は８
体の」とあるを「８体の信号は７体の」と訂正する。
増加ザる発明の数 な し − 補正の対象 明細丙申「発明の詳細な説明」の頂 補正の内容 １ 明細書第５頁下から第４〜３行に「７体の信号は８
体の」とあるを「８体の信号は７体の」と訂正する。
２ 明細書第１２頁第１３行、第１７頁第２行及び第１
８頁下から第７行にｒ（Ｚ）−２Ｊとあるをｒ （Ｅ）
−２Ｊと訂正する。
８頁下から第７行にｒ（Ｚ）−２Ｊとあるをｒ （Ｅ）
−２Ｊと訂正する。
３ 明細書第１６頁に記載の第１表中、異性体の項の化
合物２．３．４及び５の各欄に夫々「Ｚ」とあるをｒＥ
Ｊと訂正する。
合物２．３．４及び５の各欄に夫々「Ｚ」とあるをｒＥ
Ｊと訂正する。
４ 明細書第２１頁第１０行及び同頁第１２行にｒ（ｍ
、ｌ’Ｊ ）Ｊとあるを （以 上）
、ｌ’Ｊ ）Ｊとあるを （以 上）
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一又は異なつて、低級
アルキル基を示す。また、Ｒ＾１及びＲ＾２は、これら
が結合する窒素原子と共に互いに結合して複素環を形成
していても良い。Ｒ＾３は、水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示す
。）で表わされる１，１，２−トリフェニル−１−ブテ
ン誘導体及び薬理学的に許容されるその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60239820A JPS6299352A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60239820A JPS6299352A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6299352A true JPS6299352A (ja) | 1987-05-08 |
| JPH0558421B2 JPH0558421B2 (ja) | 1993-08-26 |
Family
ID=17050333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60239820A Granted JPS6299352A (ja) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6299352A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11883213B2 (en) | 2018-12-26 | 2024-01-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device containment and transportation systems and methods |
-
1985
- 1985-10-25 JP JP60239820A patent/JPS6299352A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11883213B2 (en) | 2018-12-26 | 2024-01-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device containment and transportation systems and methods |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0558421B2 (ja) | 1993-08-26 |
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