ES2210524T3 - Derivados de chalcona y medicamentos que los contienen. - Google Patents
Derivados de chalcona y medicamentos que los contienen.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE LA CALCONA, REPRESENTADOS POR LA SIGUIENTE FORMULA (1): EN LA QUE A REPRESENTA UN GRUPO FENILO, UN GRUPO QUINOLILO O SIMILAR, W REPRESENTA UN GRUPO VINILENO O SIMILAR, Y R 1 A R 5 REPRE SENTAN CADA UNO, INDEPENDIENTEMENTE, UN GRUPO CARBOXILO, CIANO, ALQUILOXICARBONILO O SIMILAR, O LAS SALES DE LOS DERIVADOS DE LA CALCONA, ASI COMO A FARMACOS QUE LOS CONTIENEN COMO INGREDIENTES EFECTIVOS. ESTOS COMPUESTOS TIENEN UN EXCELENTE ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES DEL CYS - LT Y SON UTILES COMO AGENTES ANTIALERGICOS O SIMILARES.
Description
Derivados de chalcona y medicamentos que los
contienen.
La presente invención se refiere a derivados de
chalcona que poseen un excelente antagonismo para receptores
cis-leucotrieno y a fármacos que los contienen.
Los peptidoleucotrienos (LT) constituyen un grupo
de sustancias fisiológicamente activas sintetizadas a partir de
ácidos eicosapolienoicos como por ejemplo ácido araquidónico en
tejidos animales. Entre ellos se sabe que LTC_{4}, LTD_{4} y
LTE_{4} actúan como importantes sustancias causales del asma
bronquial tanto in vitro como in vivo (Henderson,
W.R., Jr. Ann. Intern. Med., 121, 684-697, 1994).
Entre los estados mórbidos causados por estos leucotrienos se
incluyen constricción de las vías respiratorias, hipersecreción
mucosal y edema pulmonar. Finalmente, inducen a trastornos en las
vías respiratorias característicos del asma. Los efectos de
LTC_{4} o LTD_{4} en la constricción de las vías respiratorias
cuando se inhalan multiplican por 1000 los alcanzados con la
histamina. LTE_{4} presenta una actividad inferior en comparación
con los demás leucotrienos, pero la constricción de las vías
respiratorias inducida por LTE_{4} es más duradera que la causada
por otros leucotrienos (Larsen, J.S., Acosta, E.P. Ann.
Pharmacother., 27, 898-903, 1993).
Al mismo tiempo que se ha descubierto la función
de los leucotrienos en rutas de biosíntesis y enfermedades, tal como
se ha mencionado antes, se ha dedicado una mayor actividad al
desarrollo de inhibidores de síntesis de leucotrienos, antagonistas
de receptores cis-leucotrieno
(cis-LT) y similares con vistas a inhibir
leucotrienos (Metters, K.M. J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12,
413-427, 1995). De acuerdo con algunos informes
recientes sobre los aspectos clínicos, se ha indicado que los
antagonistas de receptor cis-LT resultan enormemente
eficaces para diversos tipos de asma (Taylor, I.K., Thorax, 50,
1005-1010, 1995; Pauwels, R.A., Joos, G.F., Kips. J.
C. Allergy, 30, 615-622, 1995).
Sin embargo, la situación actual es que no se ha
encontrado ningún compuesto que posea un antagonismo de receptor
cis-LT completamente satisfactorio.
Un objeto de la presente invención es por tanto
proporcionar un compuesto que posea un alto antagonismo de receptor
cis-LT, así como un fármaco que contenga dicho
compuesto.
En WO 89/04303 se describen derivados de
quinoleína como antagonistas de leucotrieno D4.
A la vista de las circunstancias mencionadas, los
autores de la invención han llevado a cabo un exhaustivo estudio con
el fin de obtener un compuesto que posea un alto antagonismo de
receptor cis-LT. Como resultado de ello, han
encontrado un nuevo compuesto representado por la fórmula (1) que se
indica más adelante, que presenta un alto antagonismo de receptor
cis-LT y que es por tanto útil como fármaco, según
lo cual han completado la presente invención.
La presente invención proporciona por lo tanto un
derivado de chalcona representado por la siguiente fórmula (1):
en la
que:
A representa un grupo fenilo sustituido o sin
sustituir, un grupo naftilo sustituido o sin sustituir, o un
grupo
en el que X representa un átomo de hidrógeno o
halógeno o un hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
y
B representa -CH=CH-, -N(R^{6})-, siendo
R^{6} un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un grupo alcoxi (C_{1-6})
alquilo de C_{1-6} lineal o ramificado, -O-, o
-S-,
W representa -CH=CH- o -CH_{2}O-, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno de ellos un
átomo de hidrógeno o halógeno, un hidroxilo, un grupo alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
carboxilo, ciano, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo, un grupo
-CONHR^{7} en el que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, o un grupo -O(CH_{2})_{n}R^{8} en el
que R^{8} representa un grupo carboxilo, alquiloxicarbonilo o
tetrazolilo y n representa un número comprendido entre 1 a 4,
siempre y cuando al menos uno de los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} represente un grupo
carboxilo, ciano, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo, el grupo
-CONHR^{7} o el grupo -O(CH_{2})_{n}R^{8}; y
que se excluya una situación en la que uno entre R^{1} a R^{5}
represente un grupo carboxilo o ciano y todos los demás grupos sean
independientemente un átomo de hidrógeno; o
una sal o solvato del mismo.
La presente invención proporciona asimismo un
fármaco que incluye como ingrediente activo un derivado de chalcona
(1) o una sal o solvato del mismo.
Asimismo, la presente invención proporciona un
antagonista de receptor cis-LT que incluye un
derivado de chalcona (1) o su sal o solvato como ingrediente
activo.
Por otra parte, la presente invención proporciona
un agente antialérgico que incluye el derivado de chalcona (1) o su
sal o solvato como ingrediente activo.
Asimismo, la presente invención proporciona
también una composición de medicina que incluye el derivado de
chalcona (1) o su sal o solvato y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En el compuesto representado por la fórmula (1)
entre los ejemplos de átomos de halógeno se incluyen átomos de
flúor, cloro, bromo y yodo. Entre los ejemplos de grupo alquilo
lineal o ramificado que tienen de 1 a 6 átomos de carbono se
incluyen de manera específica metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo, prefiriéndose en particular metilo, etilo
y t-butilo. Entre los ejemplos de grupo alcoxilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono se incluyen
específicamente metoxi, etoxi, propoxi lineal o ramificado, butoxi,
pentiloxi y hexiloxi, prefiriéndose en particular metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y similares, prefiriéndose sobre todo entre ellos
metoxi. Entre los ejemplos preferibles de grupos alcoxi
(C_{1-6}) alquilo de C_{1-6} se
incluyen específicamente metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo,
metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo,
propoximetilo, propoxietilo, propoxipropilo, propoxibutilo,
prefiriéndose en particular etoxietilo. Asimismo, entre los ejemplos
de grupos alquiloxicarbonilo de C_{1-6} se
incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, propiloxicarbonilo,
butiloxicarbonilo, prefiriéndose en particular etiloxicarbonilo.
Entre los ejemplos de grupos fenilo sustituidos o
sin sustituir o de grupos naftilo sustituidos o sin sustituir
representados por A en la fórmula (1) se incluyen un grupo fenilo
que puede estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos
alquilo lineales o ramificados de C_{1-6}, o
grupos alcoxilo lineales o ramificados; y un grupo naftilo que puede
estar sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo
lineales o ramificados de C_{1-6} o grupos
alcoxilo lineales o ramificados de C_{1-6}. Se
prefieren en particular fenilo y naftilo. Entre los ejemplos de X se
incluyen un átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, un grupo
hidroxilo, grupos alquilo lineales o ramificados de
C_{1-6} y grupos alcoxilo de
C_{1-6} lineales o ramificados, prefiriéndose en
particular un átomo de hidrógeno y átomos de halógeno.
Al menos uno entre R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} representa un grupo carboxilo, un grupo ciano, un
grupo alquiloxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo
-CONHR^{7} o un grupo -O(CH_{2})_{n}R^{8}, y
el resto pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno de
ellos independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado
de C_{1-6}, un grupo alcoxilo lineal o ramificado
de C_{1-6}, un grupo carboxilo, un grupo ciano,
un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo tetrazolilo, un grupo
-CONHR^{7} o un grupo -O(CH_{2})_{n}R^{8}. Una
situación preferible es aquella en la que uno entre R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} representa un grupo carboxilo,
un grupo ciano, un grupo alquiloxicarbonilo, un grupo tetrazolilo,
un grupo -CONHR^{7} o un grupo
-O(CH_{2})_{n}R^{8} y el resto pueden ser
iguales o diferentes y representan cada uno de ellos
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado de
C_{1-6}, o un grupo alcoxilo lineal o ramificado
de C_{1-6}.
En el grupo
-O(CH_{2})_{n}R^{8}, n representa un número
comprendido entre 1 y 4, preferiblemente 1 ó 2, prefiriéndose en
particular 1.
No se impone ninguna limitación en particular en
cuanto a la sal del compuesto (1) de la presente invención, siempre
y cuando sea una sal farmacológicamente aceptable. Entre los
ejemplos se incluyen sales de metal como por ejemplo sal sódica, sal
potásica, sal cálcica, sal de magnesio, sal de manganeso, sal de
hierro y sal de aluminio; sales de adición de ácido mineral como
hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato y fosfato; y sales
de adición de ácido orgánico como benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, oxalato, maleato, fumarato,
tartrato y citrato.
Por otra parte, el compuesto (1) de la presente
invención puede existir también en forma de solvatos representados
por el hidrato. Dichos solvatos deberán incluirse también en la
presente invención.
Asimismo, el compuesto (1) de la presente
invención también puede existir en forma de un tautómero
ceto-enol. Dicho tautómero queda abarcado también
por la presente invención.
El compuesto (1) según la presente invención se
puede sintetizar por ejemplo a través del proceso representado por
la fórmula de reacción que se expone a continuación:
en la que A, W, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} tienen el mismo significado que se ha definido
antes.
Descrito más específicamente, el compuesto (1)
según la presente invención se puede obtener haciendo reaccionar un
derivado de aldehído como, por ejemplo, el compuesto (2), y el
derivado de acetofenona como, por ejemplo, el compuesto (3) en
presencia de una base como, por ejemplo, hidróxido sódico o
hidróxido potásico en un disolvente polar como metanol, etanol,
tetrahidrofurano o agua.
El compuesto (2) se puede obtener tanto haciendo
reaccionar un hidroxibenzaldehído conocido y un compuesto aromático
clorometilado cuando W es -CH_{2}O-, como por condensación de un
derivado dialdehído de benceno conocido y un compuesto aromático
metilado en presencia de anhídrido acético.
Entre los compuestos (3), se pueden obtener los
compuestos que contienen un grupo hidroxilo como R^{1} y un grupo
carboxilo o un grupo ciano como al menos uno de los demás R^{2} a
R^{5} a través del reordenamiento de Fries a partir de un derivado
de acetilo representado por el compuesto (4) con arreglo a la
siguiente fórmula de reacción.
en la que R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
tienen el mismo significado que se ha definido
antes.
Entre los compuestos (3), los que contienen un
grupo alquiloxicarbonilo o un grupo tetrazolilo como uno de R^{1}
a R^{5} se pueden obtener a partir del derivado de ácido
carboxílico o derivado de nitrilo correspondientes a través de un
método conocido por sí mismo dentro de la técnica. Por ejemplo, se
puede obtener sometiendo a reflujo un derivado de ácido carboxílico
(un compuesto (3) en el que al menos uno entre R^{1} a R^{5}
representa un grupo carboxilo) junto con ácido sulfúrico al 5% en un
alcohol, el éster correspondiente (un compuesto (3) en el que uno
entre R^{1} a R^{5} representa un grupo alquiloxicarbonilo). Por
otra parte, se puede obtener el derivado de tetrazol correspondiente
(un compuesto (3) en el que uno entre R^{1} a R^{5} representa
un grupo tetrazolilo) haciendo reaccionar un derivado de nitrilo (un
compuesto (3) en el que uno entre R^{1} a R^{5} representa un
grupo ciano) con azida sódica en presencia de cloruro de amonio en
DMF.
Entre los compuestos (3), los que contienen
-OCH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3} como uno entre R^{1} a R^{5}
se pueden obtener por alquilación a través de la reacción entre un
derivado de hidroxiacetofenona apropiado (compuesto (3), en el que
uno entre R^{1} a R^{5} es un grupo hidroxilo) y cloroacetato de
etilo. Entre los compuestos (3), se pueden obtener los que contienen
como uno entre R^{1} a R^{5} -OCH_{2}CN_{4}H donde CN_{4}H
representa un grupo tetrazlilo, haciendo reaccionar en primer lugar
un derivado de hidroxiacetofenona apropiado con
2-bromoacetonitrilo y haciendo reaccionar después el
producto de reacción con azida sódica en presencia de cloruro de
amonio en DMF. Asimismo, los compuestos (3) en los que uno entre
R^{1} a R^{5} es un grupo alcoxilo se pueden obtener por
alquilación del derivado de hidroxiacetofenona correspondiente.
El compuesto (1) según la presente invención se
puede obtener a través del proceso que se ha descrito. Por otra
parte, se puede purificar a través de los métodos de purificación
convencionales tales como recristalización o cromatografía de
columna, según sea necesario. Asimismo, se puede convertir a la sal
o solvato deseados antes descritos a través de un método conocido
por sí mismo dentro de la técnica, según sea necesario.
El compuesto de la invención (1) o su sal o
solvato obtenidos según se ha descrito anteriormente presentan un
excelente antagonismo de receptor cis-LT, tal como
quedará indicado en los ejemplos que se describen a continuación, y
por lo tanto es útil como fármaco para la terapia o prevención de
asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica,
urticaria, psoriasis, reumatismo, colitis inflamatoria, isquemia
cerebral o apoplejía cerebral.
El fármaco según la presente invención incluye el
compuesto (1) antes descrito o su sal o solvato como ingrediente
activo. Su forma de dosis unitaria no está limitada de forma
particular pero se puede seleccionar adecuadamente según el objeto
de la terapia, por ejemplo, se puede presentar en cualquier tipo de
preparación oral, inyecciones, supositorios, pomadas, inhaladores,
gotas oculares, gotas nasales o emplastos. Dichas formas de dosis
unitarias se pueden obtener a través de un método de preparación
conocido y utilizado comúnmente por los especialistas en este
campo.
Para producir una preparación oral sólida, se
puede incluir en el compuesto (1) de la presente invención un
excipiente y, si es necesario, un aglutinante, un disgregante, un
lubricante, una materia colorante, un agente para corregir el sabor
y un agente para corregir el aroma. La mezcla resultante puede
configurarse después en forma de pastillas, pastillas recubiertas,
granulados, polvos, cápsulas a través de métodos conocidos por sí
mismos dentro de la técnica. Dichos aditivos pueden consistir en los
que se emplean generalmente en este campo de la técnica,
incluyéndose entre dichos excipientes lactosa, sacarosa, cloruro
sódico, glucosa, almidón, carbonato cálcico, caolín, celulosa
microcristalina y ácido silícico; aglutinantes: agua, etanol,
propanol, solución de sacarosa, solución de glucosa, solución de
almidón, solución de gelatina, carboximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, almidón de hidroxipropilo, metilcelulosa,
etilcelulosa, shellac, fosfato cálcico y polivinilpirrolidona;
disgregantes: almidón deshidratado, alginato sódico, agar en polvo,
hidrogencarbonato sódico, carbonato cálcico, lauril sulfato sódico,
estearato de monoglicerol y lactosa; lubricantes: talco purificado,
sales de estearato, borax y polietilen glicol; agentes correctores:
sacarosa, cáscara de naranja amarga, ácido cítrico y ácido
tartárico.
Para producir las preparaciones líquidas orales,
se pueden añadir al compuesto (1) de la presente invención un agente
para corregir el sabor, un tampón, un estabilizante y agentes para
corregir el aroma. A continuación, se puede tratar la mezcla
resultante para obtener una solución para uso interno, un jarabe o
un elixir a través de métodos conocidos por sí mismos dentro de la
técnica. En tal caso, el agente para corregir el sabor puede ser el
mismo que los antes mencionados. Entre los ejemplos de tampones se
incluyen citrato sódico y entre los ejemplos de estabilizantes se
incluyen tragacanto, goma arábiga y gelatina.
Para preparar una inyección, se añaden al
compuesto (1) de la presente invención un regulador de pH, un
tampón, un estabilizante, un agente de isotonicidad y un agente
anestésico local. La mezcla resultante se puede formar después en
una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa a través de un
método conocido por sí mismo dentro de la técnica. Entre los
ejemplos de reguladores de pH y tampón se incluyen citrato sódico,
acetato sódico y fosfato sódico. Entre los ejemplos de
estabilizantes se incluyen pirosulfito sódico, EDTA, ácido
tioglicólico y ácido tioláctico. Entre los ejemplos de anestésicos
locales se incluyen hidrocloruro de procaína e hidrocloruro de
lidocaína. Entre los ejemplos de agentes de isotonicidad se incluyen
cloruro sódico y glucosa.
Para preparar supositorios, se añade un vehículo
farmacéutico conocido dentro de este campo, por ejemplo polietilen
glicol, lanolina, mantequilla de cacao o triglicérido de ácido
graso, opcionalmente, junto con un agente tensioactivo como
"Tween" (marca registrada) al compuesto (1) de la presente
invención. A continuación, se puede configurar la mezcla resultante
en forma de supositorios a través de un método conocido por sí mismo
dentro de la técnica.
Para preparar una pomada, se combinan una base
farmacéutica, un estabilizante, un agente de humectación, un
conservante y similares, según sea necesario, con el compuesto (1)
de la presente invención. A continuación, se puede mezclar el
producto resultante y obtener una pomada a través de un método
conocido por sí mismo dentro de la técnica. Entre los ejemplos de
bases farmacéuticas se incluyen parafina líquida, petrolato blanco,
cera de abeja blanca, alcohol octildodecílico y parafina. Entre los
ejemplos de conservantes se incluyen parahidroxibenzoato de metilo,
parahidroxibenzoato de etilo y parahidroxibenzoato de propilo.
Aparte de las preparaciones antes descritas, el
compuesto (1) de la presente invención también se puede obtener en
forma de inhalador, gotas oculares y gotas nasales a través de
métodos conocidos por sí mismos dentro de la técnica.
La dosis del fármaco según la presente invención
varía dependiendo de la edad, el peso corporal, el estado, la forma
de dosis unitaria, la frecuencia de administración, y similares. Por
lo general, sin embargo, es preferible administrar por vía oral o
parenteral a un adulto el ingrediente activo en una cantidad
comprendida entre 1 y 1000 mg al día, de una vez o en varias
porciones.
A continuación se describirá la presente
invención con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes
ejemplos. No obstante, deberá tenerse en cuenta que la presente
invención no queda limitada en absoluto con estos ejemplos.
Ejemplo de síntesis
1
Se disolvió una mezcla de 6,42 g (0,03 moles) de
hidrocloruro de 2-clorometilquinoleína, 3,66 g (0,03
moles) de 4-hidroxibenzaldehído y 9,12 g (0,066
moles) de carbonato potásico anhidro en 50 ml de DMF, seguido de
calentamiento durante toda la noche a 90ºC. Se destiló la mezcla de
reacción a presión reducida y se extrajo el residuo con acetato de
etilo. Se lavó la capa orgánica con NaOH 1N y solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después
se destiló a presión reducida, en virtud de lo cual se obtuvieron
7,11 g del compuesto del título (rendimiento 91%).
Punto de fusión: 81,0-82,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,41 (2H, s, CH_{2}O), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz,
H3, H5), 7,47-7,51 (1H, m,
H6-quinoleína), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H3-quinoleína), 7,67-7,71 (1H, m,
H7-quinoleína), 7,74-7,79 (1H, m
H5-quinoleína), 7,79 (2H, d, J = 8,7Hz, H2, H6),
8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz, H8-quinoleína), 8,15 (1H,
d, J = 8,5 Hz, H4-quinoleína), 9,86 (1H, s,
ArCHO).
Ejemplo de síntesis
2
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
3-hidroxi-benzaldehído de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 55,1 - 57,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,35 (2H, s, CH_{2}O), 7,20 (1H, m, H4),
7,36-7,47 (3H, m, H5-quinoleína,
H6-quinoleína, H5), 7,64 -7,69 (1H, m,
H7-quinoleína), 7,72 -7,76 (1H, m, H6), 8,01 (1H, d,
J = 8,3 Hz, H8-quinoleína), 8,11 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H4-quinoleína), 9,87 (1H, s, ArCHO).
Ejemplo de síntesis
3
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-hidroxi-benzaldehído de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,48 (2H, s, CH_{2}O), 7,06 (1H,d, J = 8,4 Hz,
H3), 7,45-7,58 (2H, m, H5,
H6-quinoleína), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H3-quinoleína), 7,69-7,88 (4H, m,
H5-quinoleína, H7-quinoleína, H4,
H6), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4-quinoleína), 8,30
(1H, d, J = 8,3 Hz, H8-quinoleína), 10,64 (1H, s,
ArCHO).
Ejemplo de síntesis
4
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
7-cloro-2-clorometilquinoleína
de manera similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 130-133ºC.
Ejemplo de síntesis
5
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-cloro-metil-1-benzotiazol
de manera similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 135-137ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,57 (2H, s, CH_{2}O), 7,16 (1H, d, J = 8,8 Hz,
H3, H5), 7,35-7,57 (2H, m,
H5-benzotiazol, H6-benzotiazol),
7,87 (2H, d, J = 8,8 Hz, H2, H6), 7,91 (1H, d, J = 8,3 Hz,
H4-benzotiazol), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz,
H7-benzotiazol), 9,90 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
6
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-cloro-metil-1-metilbencimidazol
de manera similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 140-142ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,48 (2H, s, CH_{2}O), 7,14 -7,42 (5H, m,
Ar-H), 7,71-7,90 (3H, m,
Ar-H), 9,88 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
7
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-cloro-metil-1-etoxietilbencimidazol
de manera similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 96-97ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 3,29
(2H, q, J = 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 3,75 (2H, t, J = 5,4 Hz,
NCH_{2} CH_{2}O), 4,49 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH_{2}CH_{2}O),
5,57 (2H, s, CH_{2}O), 7,14-7,47 (5H, m,
Ar-H), 7,74-7,89 (3H, m,
Ar-H), 9,89 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
8
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
bromuro de bencilo de manera similar a la del ejemplo de síntesis
1.
Punto de fusión: 50,8 - 52,2ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,11 (2H, s, CH_{2}O),
7,21-7,47 (10H, m, Ar-H), 9,96 (1H,
s, CHO).
Ejemplo de síntesis
9
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
bromuro de bencilo de manera similar a la del ejemplo de síntesis
1.
Punto de fusión: 70,0-71,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,14 (2H, s, CH_{2}O), 7,05 (2H, d, J = 8,8Hz,
H3, H5), 7,33-7,45 (5H, m, Ph), 7,83 (2H, d, J = 8,8
Hz, H2, H6), 9,87 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
10
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-clorometilnaftaleno de manera similar a la del
ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 107-110ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,29 (2H, s, CH_{2}O),
7,22-7,32 (1H, m, Ar-H),
7,41-7,59 (6H, m, Ar-H),
7,80-7,92 (4H, m, Ar-H), 9,98 (1H,
s, CHO).
Ejemplo de síntesis
11
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-cloro-metilnaftaleno de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 106-108ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
5,31 (2H, s, CH_{2}O), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz,
H3, H5), 7,42 -7,58 (3H, m, Ar-H), 7,76 -7,92 (6H,
m, Ar-H), 9,89 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
12
Se disolvieron
1,4-bencenodialdehído (30 g, 0,22 moles),
2-metil-quinoleína (21 g, 0,15
moles) y anhídrido acético (41,5 ml, 0,40 ml) en 160 ml de xileno,
seguido de calentamiento a reflujo durante 7 horas. Después de dejar
enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se
añadieron 200 ml de éter de petróleo y se recogió el precipitado
resultante por filtración. Asimismo, se concentró el licor madre a
presión reducida y se recristalizó el residuo en éter dietílico, en
virtud de lo cual se obtuvieron 13,6 g del compuesto del título
(rendimiento 35%).
Punto de fusión:
111,9-113,0ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
7,46-7,51 (2H, m,
Ar-H), 7,54-7,80 (6H, m,
Ar-H, H-olefina),
7,87-7,91 (2H, m, Ar-H), 8,08 (1H,
d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 8,14 (1H, d, J = 8,6 Hz,
H4-quinoleína), 10,00 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
13
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
7-cloro-2-metilquinoleína
de manera similar a la del ejemplo de síntesis 12.
Punto de fusión 178-180ºC.
Ejemplo de síntesis
14
Se obtuvo el compuesto del título a partir de
2-metil-quinoleína de manera similar
a la del ejemplo de síntesis 12.
Punto de fusión: 78,6-80,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
7,42-7,89 (9H, m,
Ar-H, H-olefina),
8,05-8,16 (3H, m, Ar-H), 10,04 (1H,
s, CHO).
Ejemplo de síntesis
15
Se disolvió una mezcla de 2,0 g (12,4 mmoles) de
5-ciano-2-hidroxiacetofenona,
4,1 g (62 mmoles) de azida sódica y 3,35 g (62 mmoles) de cloruro de
amonio en 35 ml de DMF, seguido de calentamiento a 100ºC durante 3
días. Se vertió la mezcla de reacción en agua. Se ajustó la mezcla
resultante a un pH 5 y después se extrajo con acetato de etilo.
Después de secar la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se destiló
el disolvente a presión reducida. Se recristalizó el residuo en
etanol, en virtud de lo cual se obtuvieron 1,42 g del compuesto del
título (rendimiento 56%).
Punto de fusión:
181,8-184,9ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,69 (3H, s, COCH_{3}), 7,20 (1H, d, J = 8,7
Hz, H3), 8,14 (1H, dd, J = 1,7, 8,7 Hz, H4), 8,52 (1H, d, J = 1,7Hz,
H6), 12,07 (1H, ancho s, ArOH).
Ejemplo de síntesis
16
1) Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml)
con agitación a una mezcla de 100 g (0,46 moles) de ácido
5-bromosalicílico y 105 ml de anhídrido acético.
Unos minutos después, se añadieron 1000 ml de agua y se recogió el
precipitado resultante por filtración y después se lavó con agua. Se
disolvió la materia blanca que había sido recogida por filtración en
1000 ml de acetato de etilo. Se lavó la solución resultante con una
solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 300 ml) y después se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se destiló el disolvente a presión
reducida, en virtud de lo cual se obtuvieron 105 g de ácido
2-acetiloxi-5-bromobenzoico
como cristales blancos (rendimiento: 88%).
Punto de fusión: 199-203ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,26 (3H, s, CH_{3}CO_{2}Ar), 7,20 (1H, d, J
= 8,6 Hz, H3), 7,84 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz, H4), 8,03 (1H, d, J =
2,6 Hz, H6).
2) Se colocó una mezcla de 100 g (0,39 moles) de
ácido
2-acetiloxi-5-bromobenzoico
y 159 g (1,20 moles) de cloruro de aluminio en un matraz de tres
bocas y se calentó después a 160ºC con agitación con un mecanismo de
agitación mecánico. Tres horas después, se dejó enfriar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente. A continuación, se vertió la mezcla
de reacción en 800 g de agua con hielo que contenía 200 ml de ácido
clorhídrico concentrado. Se extrajo la suspensión espesa resultante
con acetato de etilo (3 x 350 ml). Después de lavar el extracto con
ácido clorhídrico 1N (3 x 200 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro sódico (400 ml), se secó el extracto sobre Na_{2}SO_{4}
y después se destiló el disolvente a presión reducida. Se lavó el
residuo con diclorometano para eliminar los productos secundarios, y
después se recogió por filtración, en virtud de lo cual se
obtuvieron 36,4 g del compuesto del título como un polvo marrón
(rendimiento: 36%).
Punto de fusión: 200,1ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,59 (3H, s, CH_{3}CO), 7,92 (1H, d, J = 2,7
Hz, H4), 8,01 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6), 11,64 (1H, ancho s, ArOH,
ArCO_{2}H).
Ejemplo de síntesis
17
Se obtuvo el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 16.
Punto de fusión:
173,7-175,8ºC
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,60 (3H, s, COCH_{3}), 7,84 (1H, d, J =2,7 Hz,
H6), 7,92 (1H, d, J = 2,7 Hz, H4), 12,28 (2H, ancho s, ArOH,
ArCO_{2}H).
Ejemplo de síntesis
18
Se obtuvo el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 16.
Punto de fusión:
156,8-159,2ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,61 (3H, s, COCH_{3}),
7,66-7,79 (2H, m, H3, H5), 11,88 (2H, ancho s, ArOH,
ArCO_{2}H).
Ejemplo de síntesis
19
Se obtuvo el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 16.
Punto de fusión:
122,2-125,8ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,32 (3H, s, ArCH_{3}), 2,67 (3H, s,
COCH_{3}), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz, H3/5), 8,05 (1H, d, J = 2,3H,
H3/5), 9,25 (1H, ancho s, CO_{2}H), 13,45 (1H, ancho s, ArOH).
Ejemplo de síntesis
20
Se disolvió
5-bromo-3-carboxi-2-hidroxiacetofenona
(10,0 g, 38,6 mmoles) en 75 ml de etanol, seguido de la adición de
1,0 g de Pd/C al 10%. Bajo una corriente de gas hidrógeno, se llevó
a cabo la reducción catalítica a temperatura ambiente durante 2
horas. Se eliminó por filtración el catalizador y se neutralizó el
filtrato con NaOH 2N. Después de eliminar por destilación el
disolvente, se disolvió la materia blanca como residuo en NaOH 1N,
seguido de la adición de HCl 3N. Se recogió el precipitado
resultante por filtración, en virtud de lo cual se obtuvieron 6,8 g
del compuesto del título como un sólido blanco (rendimiento:
98%).
Punto de fusión:
131,8-133,0ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,63 (3H, s, CH_{3}COAr), 7,03 (1H, t, J =
7,8Hz, H5), 7,94 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz, H4), 8,03 (1H, dd, J =
1,8, 7,8 Hz, H6).
\newpage
Ejemplo de síntesis
21
Se disolvió salicilato de etilo (10 g, 60 mmoles)
en 50 ml de diclorometano, seguido de la adición de 11,75 g (88
moles) de cloruro de aluminio anhidro. A continuación, se vertieron
5,6 g (60 mmoles) de cloruro de t-butilo. Después de
agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas,
se añadieron 14,8 g (120 mmoles) de bromuro de acetilo lentamente.
Después de agitar durante toda la noche, se vertió la mezcla de
reacción en agua con hielo que contenía ácido clorhídrico 3M. Se
extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo, se eliminó por
destilación el disolvente a presión reducida y se purificó el
residuo resultante por cromatografía de columna (acetato de
etilo/éter de petróleo = 1/20) en virtud de lo cual se obtuvieron
7,20 g del compuesto del título (rendimiento: 45%).
Punto de fusión: 63,5-65,3ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
1,24 (9H, s, C(CH_{3})_{3}),
1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,62 (3H, s,
COCH_{3}), 4,36 (2H, q, J = 7,1Hz, CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7,93
(1H, d, J = 2,7 Hz, H4), 7,98 (1H, d, J = 2,7 Hz, H6).
Ejemplo de síntesis
22
Se disolvió
2-amino-4-clorofenol
(50 g, 0,35 moles) en 500 ml de HCl 2,5 N. Se enfrió la solución
resultante a 0ºC, temperatura a la cual se añadió una solución de
25,25 g (0,37 moles) de nitrito sódico en 50 ml de agua lentamente.
Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución
enfriada de 70 g (0,42 moles) de yoduro potásico en 100 ml de agua
lentamente. Se permitió que se elevara la temperatura de la mezcla
de reacción a la temperatura ambiente, temperatura a la cual se
agitó la mezcla de reacción durante toda la noche. Se extrajo la
mezcla de reacción con acetato de etilo y se eliminó el disolvente
por destilación a presión reducida, en virtud de lo cual se
obtuvieron 89,7 g de
4-cloro-2-yodofenol
(rendimiento: 99%). A continuación, se disolvieron 85 g (0,33 moles)
de
4-cloro-2-yodofenol
y 32,5 g (0,36 moles) de cianuro de cobre en 150 ml de DMF. Después
de calentar la solución resultante a presión reducida durante dos
horas, se eliminó por destilación el DMF a presión reducida. Se
extrajo el residuo con acetato de etilo y a continuación se lavó el
extracto con agua. Se eliminó por filtración la materia insoluble. A
continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida, en virtud de lo cual se obtuvieron 40,4 g de
5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo
(rendimiento: 80%) (punto de fusión:
150,3-152,6ºC).
A continuación, se disolvieron 39,25 g (0,25
moles) de
5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo
en 40 ml de anhídrido acético, seguido de la adición de 0,5 ml de
ácido sulfúrico concentrado. Después de calentar la mezcla de
reacción a 60ºC durante 10 minutos, se añadió agua a la mezcla de
reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Se lavó la
capa orgánica con NaOH 1N y solución acuosa saturada de cloruro
sódico y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó por destilación
el disolvente a presión reducida, en virtud de lo cual se obtuvieron
45 g de
2-acetoxi-5-clorobenzonitrilo
(rendimiento: 92%). A continuación, se calentó una mezcla de 44 g de
2-acetoxi-5-clorobenzonitrilo
y 99 g (0,75 moles) de cloruro de aluminio a 160ºC durante 3 horas.
Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y
después se vertió en agua con hielo que contenía 100 ml de ácido
clorhídrico concentrado. Se extrajo la suspensión espesa con acetato
de etilo (3 x 350 ml). Se lavó el extracto con ácido clorhídrico 1N
(3 x 200 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (400 ml) y
después se enfrió sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó por destilación
el disolvente a presión reducida. Se lavó el residuo con
diclorometano para eliminar los productos secundario y después se
recogió por filtración, en virtud de lo cual se obtuvieron 16,5 g
del compuesto del título como un polvo marrón (rendimiento:
38%).
Punto de fusión:
137,9-139,8ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
2,72 (3H, s, COCH_{3}), 8,21 (1H, d, J = 2,5
HZ, H4/6), 8,32 (1H, d, J = 2,5 Hz, H4/6), 12,77 (1H, ancho s,
ArOH).
Ejemplo de síntesis
23
Se obtuvo el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 15.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
2,76 (3H, s, COCH_{3}), 8,26 (2H, s, J = 2,5
Hz, H4, H6).
\newpage
Ejemplo de síntesis
24
Se disolvieron ácido
3-acetil-4-hidroxibenzoico
(3,60 g, 20 mmoles) y yoduro de metilo (5,68 g, 40 mmoles) en 60 ml
de DMF, seguido de la adición de 11,06 g (80 mmoles) de carbonato
potásico. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se eliminó por destilación el DMF a presión
reducida, seguido de la adición de agua. Se extrajo la mezcla
resultante con cloroformo. Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se
eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se
recristalizó el residuo en acetona-hexano, en virtud
de lo cual se obtuvieron 1,42 g del compuesto del título como un
polvo marrón (rendimiento 34%).
Punto de fusión: 83-85ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
2,62 (3H, s, COCH_{3}), 3,90 (3H,
CO_{2}CH_{3}), 3,98 (3H, s, OCH_{3}), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz,
H5), 8,16 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz, H6), 8,40 (1H, d, J = 2,0 Hz,
H2).
Ejemplo de síntesis
25
Se disolvió semi-hidrato de ácido
3-cloro-4-hidroxibenzoico
(10,16 g, 56 mmoles) en 20 ml de anhídrido acético, seguido de la
adición de 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se agitó la mezcla
resultante a 100ºC durante 3 horas y después se dejó en reposo
durante toda la noche a temperatura ambiente. Se recogió el
precipitado por filtración y después se lavó con benceno, en virtud
de lo cual se obtuvieron 8,95 g de ácido
4-acetoxi-3-clorobenzoico
(rendimiento: 75%, punto de fusión 149-151ºC). A
continuación, se calentó una mezcla de 8,95 g (41,7 mmoles) de ácido
4-acetoxi-3-clorobenzoico
y 22,23 g (167 mmoles) de cloruro de aluminio a 180ºC durante 3
horas. Después de la adición de hielo y ácido clorhídrico 1N, se
extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa
orgánica con agua y después se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó por
destilación el disolvente a presión reducida y después se
recristalizó el residuo en acetato de etilo, en virtud de lo cual se
obtuvieron 2,97 g del compuesto del título como un polvo amarillo
(rendimiento 33%).
Punto de fusión: 238-241ºC
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta
(ppm):
2,73 (3H, s, COCH_{3}), 8,17 (1H, d, J = 2,0
Hz, H2/6), 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2/6).
Ejemplo de síntesis
26
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) a
una solución de 10,07 g (72,9 moles) de ácido
3-hidroxibenzoico en 10 ml de anhídrido acético. Se
agitó la mezcla resultante a 60ºC durante 1 hora y después se dejó
en reposo durante toda la noche a temperatura ambiente. Se recogió
el precipitado resultante por filtración, se lavó con benceno y se
secó al aire. Se recristalizó el precipitado en
acetona-hexano, en virtud de lo cual se obtuvieron
8,92 g de ácido 3-acetoxibenzoico como prismas
incoloros (rendimiento: 67,9%, punto de fusión:
149-151ºC). A continuación, se calentó una mezcla de
8,92 (49,5 mmoles) de ácido 3-acetoxibenzoico y
26,33 g (198 moles) de cloruro de aluminio a 160ºC durante 3 horas.
Tras la adición de hielo y ácido clorhídrico 1N, se extrajo la
mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico y después se secó
sobre MgSO_{4}. Se eliminó por destilación el disolvente a presión
reducida. Se recristalizó el residuo en etanol, en virtud de lo cual
se obtuvieron 1,61 g del compuesto del título como un polvo amarillo
pálido (rendimiento: 18%).
Punto de fusión: 204-205ºC.
^{1}H-RMN
(CDCl_{3}-DMSO) \delta (ppm):
2,70 (3H, s, COCH_{3}), 7,52 (1H, dd, J = 2,0,
8,8 Hz, H6), 7,54 (1H, d, J = 2,0 Hz, H2), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz,
H5), 12,07 (1H, s, OH).
Ejemplo de síntesis
27
Se obtuvo el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 24
Punto de fusión: 38-40ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
0,97 (3H, t, J = 6,8 Hz,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,01 (3H, t, J = 6,8 Hz,
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 1,35 -1,96 (8H, m,
OCH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,64 (3H, s, COCH_{3}), 4,13 (2H, t, J = 6,8 Hz, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz, H5), 8,13 (1H, dd, J \sim 2,5, 8,8 Hz, H6), 8,39 (1H, d, J = 2,5 Hz, H2).
CH_{2}CH_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,64 (3H, s, COCH_{3}), 4,13 (2H, t, J = 6,8 Hz, CO_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 4,30 (2H, t, J = 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz, H5), 8,13 (1H, dd, J \sim 2,5, 8,8 Hz, H6), 8,39 (1H, d, J = 2,5 Hz, H2).
Ejemplo de síntesis
28
Se obtuvo el compuesto del título de manera
similar a la del ejemplo de síntesis 1.
Punto de fusión: 98-100ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
1,10 (3H, t, J = 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 3,39
(2H, q, J = 6,8 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 3,76 (2H, t, J = 5,4 Hz,
NCH_{2}CH_{2}), 4,49 (2H, t, J = 5,4 Hz, NCH_{2}CH_{2}),
5,52 (2H, s, CH_{2}O), 7,23-7,53 (6H, m,
Ar-H), 7,58 (1H, d, J = 1,0 Hz,
Ar-H), 7,74-7,83 (1H, m,
Ar-H), 9,98 (1H, s, CHO).
Ejemplo de síntesis
29
1) Se agitó una solución mixta de 10,89 g (58
mmoles) de 4-bromo cresol y 10,39 g (116 mmoles) de
cianuro de cobre en 50 ml de NMP a 190ºC durante 2 horas, seguido de
la adición de 43 g de FeCl_{3}.6H_{2}O, 65 ml de agua y 11 ml de
ácido clorhídrico concentrado. Se agitó la mezcla resultante a 80ºC
durante 30 minutos y después se dejó enfriar. Se añadieron agua y
acetato de etilo a la mezcla de reacción, seguido de la separación
en una capa de agua y una capa orgánica. Se secó la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, y después se eliminó por destilación el
disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna (cloroformo/metanol = 40/1), en virtud de
lo cual se obtuvieron 10,32 g de 4-cianocresol como
un aceite pardo oscuro.
2) Se añadió hidróxido sódico al 50% (80 ml) a
una solución de 10,32 g del 4-cianocresol en 100 ml
de etanol, seguido de calentamiento durante toda la noche a reflujo.
Se añadió ácido clorhídrico concentrado para acidular la mezcla de
reacción. Se recogieron los cristales así precipitados por
filtración, se lavaron con agua y después se secaron, en virtud de
lo cual se obtuvieron 5,91 g de ácido
4-hidroxi-3-metilbenzoico
como un polvo blanco (rendimiento: 66,9%).
Punto de fusión: 164-165ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
2,16 (3H, s, CH_{3}), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz,
H6), 7,60 (1H, dd, J = 2,0, 8,1Hz, H5), 7,66 (1H, d, J = 1,2 Hz,
H3), 9,47 (1H, ancho s, COOH).
3) Se añadió una solución de 5,42 g (35,6 mmoles)
del ácido
4-hidroxi-3-metilbenzoico
en 50 ml de piridina a 16,8 ml (178 mmoles) de anhídrido acético. Se
agitó la mezcla resultante durante toda la noche a temperatura
ambiente y se destiló la mezcla de reacción a presión reducida. Se
disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la solución
resultante con ácido clorhídrico 2N y una solución acuosa saturada
de cloruro sódico y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se
eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se
recristalizó el residuo en acetato de etilo-hexano,
en virtud de lo cual se obtuvieron 3,64 g de ácido
4-acetoxi-3-metilbenzoico
como un polvo blanco (rendimiento: 52,6%).
Punto de fusión: 153ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
2,25 (3H, s, C5-CH_{3}), 2,36
(3H, s, CH_{3}COO), 7,13 (1H, d, J = 8,3 Hz, H3), 7,97 (1H, ddd, J
= 0,7, 1,7, 8,3 Hz, H2), 8,01 (1H, dd, J = 0,7, 1,7 Hz, H6).
4) Se calentó gradualmente una mezcla de 3,01 g
(15,5 mmoles) del ácido
4-acetoxi-3-metilbenzoico
y 8,27 g (62 mmoles) de cloruro de aluminio a 160ºC. Tres horas
después, se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se
extrajeron los cristales precipitados con acetato de etilo. Se lavó
la capa orgánica con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se
eliminó por destilación el disolvente a presión reducida y se
recristalizó el residuo en acetato de etilo-hexano,
en virtud de lo cual se obtuvieron 1,78 g del compuesto del título
como un polvo marrón (rendimiento 59,3%).
Punto de fusión: 215-218ºC
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm):
2,23 (3H, t, J = 0,7 Hz,
C5-CH_{3}), 2,67 (3H, s, CH_{3}CO), 7,95 (1H,
td, J = 0,7, 2,2 Hz, H6), 8,30 (1H, dd, J = 0,7, 2,2 Hz, H2).
Se disolvió una mezcla de 2,63 g (10 mmoles) de
4-(2-quinoleíl-metoxi)benzaldehído
y 1,80 g (10 mmoles) de
5-carboxi-2-hidroxiacetofenona
en 50 ml de etanol, seguido de la adición de 25 ml de una solución
acuosa al 25% de KOH. Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 1 semana. Se vertió la mezcla de reacción en agua
con hielo, seguido de acidulación con HCl 3N. Se recogió el
precipitado por filtración, se lavó con agua y después se
recristalizó en etanol-DMF, en virtud de lo cual se
obtuvieron 1,28 g del compuesto del título como un polvo amarillo
(rendimiento: 30%).
Punto de fusión:
242,7-246,7ºC
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
5,47 (2H, s, CH_{2}O), 7,10 (1H, d, J = 8,7 Hz,
H3'), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz, H3, H5), 7,61 - 7,65 (1H, m,
H6-quinoleína), 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H3-quinoleína), 7,77 (1H, d, J = 15,6 Hz,
H\alpha), 7,77-7,82 (1H, m,
H7-quinoleína), 7,81 (1H, d, J = 15,6 Hz, H\beta),
7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz, H2, H6), 8,00 (1H, d, J = 8,2 Hz,
5H-quinoleína), 8,03-8,05 (2H, m,
H4',H8-quinoleína), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H4-quinoleína), 8,55 (1H, d, J = 2,1 Hz, H6').
Se obtuvieron los compuestos que se indican en la
tabla 1 a continuación de manera similar a la del ejemplo 1.
Se disolvió una mezcla de 0,527 g (2 mmoles) de
4-(2-quinoleíl-metoxi)benzaldehído
y 0,416 g (2 mmoles) de
5-etoxi-carbonil-2-hidroxiacetofenona
en una solución al 7% de KOH en etanol (25 ml), seguido de agitación
a temperatura ambiente durante 1 semana. Se vertió la mezcla de
reacción en agua con hielo, seguido de acidulación con HCl 3N. Se
recogió el precipitado por filtración, se lavó con agua y después se
recristalizó en etanol-DMF, en virtud de lo cual se
obtuvieron 0,499 g del compuesto del título (rendimiento: 55%).
Punto de fusión:
167,7-168,1ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm):
4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 5,46 (2H, s, CH_{2}O), 7,04 (1H, d, J =
8,7 Hz, H3'), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz, H5), 7,41 (3H, t, J = 7,1 Hz,
CO_{2}CH_{2}CH_{3}), 7,56-7,59 (1H, m,
H6-quinoleina), 7,60 (1H, d, J = 15,3Hz, H\alpha),
7,66-7,68 (1H, m, H7-quinoleína),
7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz, H2, H6), 7,74 -7,78 (1H, d, m,
H5-quinoleína), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz,
H8-quinoleína), 7,94 (1H, d, J = 15,3 Hz, H\beta),
8,10 (1H, d, J = 8,5 Hz, H3-quinoleína), 8,15 (1H,
dd, J = 2,0 8,7 Hz, H4'), 8,22 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H4-quinoleína), 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz, H6'), 13,44
(1H, s, ArOH).
Se obtuvieron los compuestos que se indican en la
tabla 2 y la tabla 3 a continuación de manera similar a la del
ejemplo 17.
Se disolvió una mezcla de 1,30 g (5 mmoles) de
4-[2-(2-quinoleil)etenil]benzaldehído
y 0,90 g (5 mmoles) de
3-carboxi-2-hidroxiacetofenona
en 50 ml de THF y 50 ml de etanol, seguido de la adición de 30 ml de
una solución acuosa al 25% de KOH. Se agitó la mezcla resultante a
temperatura ambiente durante 1 a 2 semanas. Cuando se formó un
precipitado en el transcurso de la agitación, se añadió el
disolvente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo,
seguido de acidulación con HCl 3N. Se recogió un precipitado por
filtración y después se purificó por cromatografía de columna y
recristalización, en virtud de lo cual se obtuvo el compuesto del
título (rendimiento: 33%).
Punto de fusión:
237,2-240,2ºC.
^{1}H-RMN (DMSO) \delta
(ppm):
5,44 (2H, s, CH_{2}O), 7,06 (1H, t, J = 7,7 Hz,
H5'), 7,15 -7,18 (1H, m, H4), 7,37 -7,38 (2H, m, H5, H6), 7,55 (1H,
s, H2), 7,60 -7,62 (1H, m, H6-quinoleína), 7,64 -
7,67 (2H, m, H\alpha, H\beta), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H3-quinoleína), 7,76 -7,80 (1H, m,
H7-quinoleína), 7,92-7,94 (1H, m,
H4'/H6'), 7,95 -8,02 (3H, m, H4'/H6',H5-quinoleína,
H8-quinoleína), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz,
H4-quinoleína).
Se obtuvieron los compuestos que se indican en la
tabla 4 a continuación de manera similar a la del ejemplo 40.
Ensayo
1
Se cortó el íleon de una cobaya aislada en
longitudes de 2 cm aproximadamente. Se suspendió cada pieza de íleon
en un baño orgánico de 20 ml cargado con tampón de Krebs. Se
registró una respuesta de contracción isotónica mediante leucotrieno
D_{4} en una grabadora. El tampón de Krebs fue controlado a 37ºC,
introduciéndose en él burbujas gas mixto (O_{2} al 95%- CO_{2}
al 5%). En primer lugar, se añadió leucotrieno D_{4} a un baño
orgánico para medir su respuesta a dosis. Después de lavar la pieza
de íleon varias veces con el tampón, se añadió un compuesto de
ensayo (que se identificará con su número de ejemplo, aplicándose
este criterio también más adelante) de una concentración específica
determinada previamente. Tras la incubación durante 30 minutos, se
midió la respuesta a dosis de leucotrieno D_{4}. En la tabla 5 se
muestran los resultados.
| Compuesto de ensayo | Acción anti-LTD4 (valor IC50) |
| 19 | 6,7 x 10^{-8} M |
| 23 | 4,8 x 10^{-7} M |
| 29 | 2,9 x 10^{-7} M |
| 40 | 1,2 x 10^{-7} M |
Ensayo
2
Se incubaron 10 mM de tampón
N,N'-bis(2-etanosulfonato) de
piperazina (pH 7,5, 0,3 ml) que contenía 0,2 nM de
[^{3}H]leucotrieno D_{4}, proteína pulmomembranosa de
cobaya y un compuesto de ensayo durante 30 minutos. Se añadió un
tampón de tris hidrocloruro/cloruro sódico enfriado con hielo (10
mM/100 mM, pH 7,5) para terminar la reacción, seguido de la
filtración inmediata a través de un filtro Wattman CF/filtro C. Se
lavó el filtro dos veces con partes alícuotas de 20 ml del tampón
enfriado con hielo. Se midió la radioactividad del residuo con un
contador de centelleo de líquidos. A partir del valor medido
obtenido sin la adición del compuesto de ensayo y los valores de las
medidas obtenidos tras la adición del compuesto de ensayo a varias
concentraciones, se midió la respuesta a dosis de la acción
inhibidora del compuesto de ensayo y se determinó la concentración
de inhibición en un 50% (IC_{50}). Aplicando la fórmula de
Cheng-Prusoff, se calculó la constante de
disociación (K_{D}) a partir del IC_{50}. A partir del ensayo de
unión, se observó que la unión máxima (Bmax) de 2 \muM de
leucotrieno D_{4} fue 988 fmol/mg de proteína. Asimismo, la
constante de disociación (K_{D}) de [^{3}H]leucotrieno
D_{4} fue 2,616 x 10^{-10}M y cuando se analizó a través de un
gráfico de Hill, se observó que su pendiente era 0,99. A este
propósito, los valores de la tabla 6 indican las constantes de
disociación K_{D} (moles) o índice de inhibición (%) a una alta
concentración (10 \muM).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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TABLA 6
(continuación)
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TABLA 6
(continuación)
Los derivados de chalcona (1) y sus sales y
solvatos, con arreglo a la presente invención, poseen un excelente
antagonismo de receptor cis-LT y, por consiguiente,
son útiles como fármacos para la terapia o prevención de asma,
rinitis alérgica, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica,
urticaria, psoriasis, reumatismo, colitis inflamatoria, isquema
cerebral y apoplejía cerebral.
Claims (8)
1. Un derivado de chalcona representado por la
siguiente fórmula (1):
en la
que:
A representa un grupo fenilo sustituido o sin
sustituir, un grupo naftilo sustituido o sin sustituir, o un
grupo
en el que X representa un átomo de hidrógeno o
halógeno o un hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
y
B representa -CH=CH-, -N(R^{6})-, siendo
R^{6} un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un grupo alcoxi (C_{1-6})
alquilo de C_{1-6} lineal o ramificado, -O-, o
-S-,
W representa -CH=CH- o -CH_{2}O-, y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}
pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno de ellos un
átomo de hidrógeno o halógeno, un hidroxilo, un grupo alquilo lineal
o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi
lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
carboxilo, ciano, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo, un grupo
-CONHR^{7} en el que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, o un grupo -O(CH_{2})_{n}R^{8} en el
que R^{8} representa un grupo carboxilo, alquiloxicarbonilo o
tetrazolilo y n representa un número comprendido entre 1 a 4,
siempre y cuando al menos uno de los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} represente un grupo
carboxilo, ciano, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo, el grupo
-CONHR^{7} o el grupo -O(CH_{2})_{n}R^{8}; y
que se excluya una situación en la que uno entre R^{1} a R^{5}
representa un grupo carboxilo o ciano y todos los demás grupos son
independientemente un átomo de hidrógeno; o
una sal o solvato del mismo.
2. Un derivado de chacona, sal o solvato con
arreglo a la reivindicación 1, que es distinto a
5'-carboxi-2'-hidroxi-2-[(2-quinoleíl)metoxi]-chalcona,
4-benciloxi-5'-carboxi-2'-hidroxichalcona,
2-benciloxi-5'-carboxi-2'-hidroxichalcona,
5'-etoxicarbonil-2'-hidroxi-4-[(2-quinoleíl)metoxi]chalcona,
2'-hidroxi-4-(2-naftilmetoxi)-5'-(5-tetrazolil)chalcona,
2'-n-butoxi-5'-carboxi-4-(2-quinoleílmetoxi)chalcona,
4'-carboxi-3-[(1-etoxietilbencimidazol-2-il)metoxi]-2'-hidroxichalcona
o
5'-ciano-2'-hidroxi-3-[(2-quinoleíl)metoxi]chalcona.
3. Un fármaco que incluye como ingrediente activo
el derivado de chalcona, su sal o solvato, tal como se ha definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
4. El fármaco según la reivindicación 3, que es
un antagonista de receptor cis-leucotrieno
(cis-LT).
5. El fármaco según la reivindicación 3, que es
un agente antialérgico.
6. Una composición medicinal que incluye el
derivado de chalcona, su sal o solvato, tal como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
\newpage
7. Uso del derivado de chacona, su sal o solvato,
tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2
para la fabricación de un medicamento.
8. Uso según la reivindicación 7, aplicándose el
medicamento para la terapia de enfermedades alérgicas.
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