SK10012001A3 - Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu - Google Patents

Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu Download PDF

Info

Publication number
SK10012001A3
SK10012001A3 SK1001-2001A SK10012001A SK10012001A3 SK 10012001 A3 SK10012001 A3 SK 10012001A3 SK 10012001 A SK10012001 A SK 10012001A SK 10012001 A3 SK10012001 A3 SK 10012001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical formulation
formulation according
opioid
clonidine
retarded
Prior art date
Application number
SK1001-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Johannes Bartholom�Us
J�Rgen Betzing
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK10012001A3 publication Critical patent/SK10012001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález sa týka farmaceutickej formulácie obsahujúcej opioid, aagonistu a/alebo ich fyziologicky znášanlivú soľ, z ktorých najmenej jedna farmaceutický účinná látka sa uvoľňuje protrahovane.
Doterajší stav techniky
Opioidy sa na základe svojho silného analgetického účinku používajú na tíšenie stredne ťažkých a ťažkých akútnych bolestí. Veľkou nevýhodou pri použití opioidov sú ich silné vedľajšie účinky. Tak sa vyskytujú vedľajšie účinky často v gastrointestinálnom trakte, ako napr. obstipácia. Ďalej sa dostavuje útlm dýchania a pri opakovaných dávkach závislosť, ktorá môže viesť ku zneužívaniu. Ďalšou nevýhodou je rýchlo nastupujúci vývoj tolerancie.
Dávka opioidov a α-agonistov ako monopreparátov pri použití rozličných farmaceutických formulácií je známa. Existujú popri známych neretardovaných systémoch tiež retardované systémy s opioidmi, ako je popísané napríklad vo WO95/14460 alebo EP-A-0 647 448, v ktorých medzi inými sú použité tiež butyrát, ketobemidón, kodeín a podobné. V európskom patentovom spise EPB-0-271 193 sa zverejňuje retardovaný systém, ktorý používa výlučne hydromorfón. Retardované systémy s α-agonistami sú popísané v EP-A-0-805 677 alebo US 5,484,607. V obidvoch prípadoch sa ako α-agonista používa výlučne klonidín.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu je preto pripraviť na použitie farmaceutickú formuláciu , ktorá je vhodná na liečenie silných až veľmi silných
3I755/H ·· ···· ·· ···· • · • · • · ···· · • · · • · · · • · · ·· · • · • · · • · ·· · bolestí a pritom nevykazuje vedľajšie účinky typické pre opioidy a najmä veľmi dlho znižuje prípadne úplne zabraňuje vývoju tolerancie na opioidy.
Podľa vynálezu sa táto úloha rieši prípravou farmaceutickej formulácie , ktorá obsahuje opioid, α-agonistu a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli, z ktorých najmenej jedna farmaceutický účinná látka sa uvoľňuje protrahovane.
S výhodou sa z farmaceutickej formulácie podľa vynálezu protrahovane uvoľňuje opioid.
Protrahované uvoľňovanie opioidu prebieha výhodne počas 8 hodín, ešte výhodnejšie počas 12 hodín a najvýhodnejšie počas 24 hodín.
Rovnako výhodne sa z farmaceutickej formulácie uvoľňujú protrahovane obidve farmaceutický účinné látky.
S výhodou obsahuje formulácia podľa vynálezu ako opioid morfín, hydromorfín, kodeín, oxykodón, dihydrokodeín, dextropropoxyfén, buprenorfín, levometadón, fentanyl, sufentanil, etorfín, pentazocín, tilidín, tramadol, levorfanol, metadón, dihydromorfín, petidín, piritramid, a/alebo ich fyziologicky znášanlivú soľ.
Obzvlášť výhodne obsahuje formulácia podľa vynálezu ako opioidy morfín, tramadol a/alebo ich fyziologicky znášanlivú soľ.
Ako α-agonisty obsahuje formulácia podľa vynálezu s výhodou klonidín, guanfacín, guanabenz, lofexidín, adrenalín, metyldopa, noradrenalín, metoxamín, oxymetazolin, xylometazolín, teryzolín, ST-91, medetomidín, dexmedetomidín, agmatín, UK14, 304, para-amino-klonidín, U-47, 476A, DJ741, ICI-106270, xylazín, talixepol ( BHT-920), nafazolín, tizanidín, a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli.
Obzvlášť výhodne obsahuje farmaceutická formulácia podľa vynálezu ako α-agonisty klonidín, guanfacín a/alebo ich fýziologicky znášanlivé soli.
Celkom obzvlášť výhodne obsahuje farmaceutická formulácia podľa vynálezu ako opioid morfín a/alebo tramadol a ako α-agonistu klonidín a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli.
Ako fyziologicky znášanlivé soli účinných látok sa použijú s výhodou acetáty, tartráty, sulfáty, hydrochloridy, fosfáty, ako aj doplňujúco salicyláty pre skupinu opioidov.
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · • · ···· · · · · • · · · · ··· ····· ·· · ·· ···
Hmotnostný pomer opioidov k α-agonistom predstavuje vo formuláciách podľa vynálezu s výhodou 200 ku 1 až 10 ku 1. V obzvlášť výhodnom vyhotovení predstavuje hmotnostný pomer opioidov ku a-agonistom 100 ku 1 až 10 ku 1.
S výhodou sa formulácie podľa vynálezu podávajú orálne. Výhodné orálne farmaceutické formulácie sú tabletky, dražé, alebo kapsule, obzvlášť výhodne tabletky, najvýhodnejšie viacvrstvové tabletky.
Farmaceutické formulácie podľa vynálezu môžu byť tiež v multipartikulárnej forme, ako napr. vo forme mikrotabletiek, mikrokapsulí, iónomeničových rezinátov, granulátov, kryštálov účinnej látky, alebo peliet. S výhodou sa môže farmaceutická formulácia podľa vynálezu použiť ako peletová tabletka , ktorá sa mimoriadne výhodne rýchle rozpadá.
Retardovanie účinných látok sa môže s výhodou dosiahnuť retardujúcim povlakom , fixáciou na iónomeničovú živicu , vložením do retardujúcej matice, alebo kombináciou uvedených spôsobov.
S výhodou sa retardovanie dosahuje pomocou retardujúcich povlakov. Vhodné, retardujúce povlaky zahrňujú vo vode nerozpustné vosky alebo polyméry, ako napr. akrylové živice, s výhodou polymetakryláty, alebo vo vode nerozpustné celulózy, s výhodou etylcelulózu. Tieto materiály sú známe z doterajšieho stavu techniky, napr. Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang : Poťahované liekové formy, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh Stuttgart, 1988, str. 69. Týmto sa tu uvádzajú ako odkaz.
Popri vo vode nerozpustných polyméroch môžu prípadne retardujúce povlaky obsahovať tiež neretardujúce vodorozpustné polyméry v množstvách do 30 % hmotn., ako polyvinylpyrolidón, alebo vodorozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylcelulózu, na nastavenie rýchlosti uvoľňovania účinnej látky, a/alebo hydrofilné prípravky na vytváranie pórov, ako sacharóza, chlorid sodný, alebo manitol a/alebo známe zmäkčovače.
Ďalší obvyklý spôsob retardovania je fixácia účinnej látky na iónomeničovú živicu. Ako aniónová iónomeničová živica sa použije s výhodou kolestyramín, ako katiónové iónomeničové živice sa použijú polystyrolsulfonáty.
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·
Na retardovanie sa môžu účinné látky tiež predložiť v retardujúcej matici, s výhodou v nej rovnomerne rozdelené.
Ako maticové materiály sa môžu použiť fyziologicky znášanlivé hydrofilné materiály, ktoré sú odborníkom známe. S výhodou sa ako hydrofilné maticové materiály použijú polyméry, obzvlášť výhodne éter celulózy, ester celulózy a/alebo akrylové živice. Najvýhodnejšie sa ako maticové materiály použijú etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, kyselina poly(met)akrylová a/alebo ich deriváty, ako ich soli, amidy, alebo estery.
Rovnako výhodné sú maticové materiály z hydrofóbnych materiálov, ako hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy, alebo zodpovedajúce estery, alebo étery, alebo ich zmesi. Obzvlášť výhodne sa ako hydrofóbne materiály použijú mono- alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo vosky alebo ich zmesi.
Tiež je možné použiť zmesi menovaných hydrofilných a hydrofóbnych materiálov ako retardujúce maticové materiály.
V ďalšom výhodnom vyhotovení môžu retardované farmaceutické formulácie obsahovať tiež obidve účinné látky v retardovanej forme.
Farmaceutická formulácia podľa vynálezu môže tiež obsahovať najmenej jednu účinnú látku doplňujúco k retardovanej forme i v neretardovanej forme.
Kombináciou s ihneď sa uvoľňujúcou účinnou látkou dá sa docieliť vysoká iniciačná dávka na rýchle utíšenie bolestí. Pomalé uvoľňovanie z retardovanej formy zabraňuje potom dozneniu analgetického účinku. Obzvlášť výhodne môže byť uvoľňovanie účinných látok nastavené tak , aby sa retardovaná forma farmaceutickej formulácie musela podávať nanajvýš dva krát, výhodne len jeden krát denne. Odborníkovi je na základe účinku analgetík známe, v ktorých pomeroch miešania je potrebné tieto použiť, aby sa dosiahlo požadované uvoľňovanie účinných látok. Okrem toho môžu mať farmaceutické formulácie podľa vynálezu ešte ďalšie povlaky. Ako povlaky existujú aj také, ktoré sa rozpúšťajú v závislosti od pH. To sa môže dosiahnuť takým spôsobom,
31755/H ·· ···· ·· ····
5· · · · · · · • · ···· ··· • · · · · · · ···· · ·· · ·· že dolnými časťami žalúdočného traktu prechádzajú nerozpustené a až v tráviacom trakte sa uvoľňujú. Môžu sa použiť aj také povlaky, ktoré slúžia na zlepšenie chuti.
Výroba farmaceutických formulácií podľa vynálezu sa môže uskutočňovať rôznymi odborníkom známymi metódami, tak sa napríklad tabletky vyrábajú obvyklými postupmi, ako napríklad extrúziou, spájaním, granuláciou za mokra, fluidizáciou, suchým miešaním alebo lisovaním. Pokiaľ farmaceutické formulácie podľa vynálezu , ako napríklad tabletky majú povlaky, môžu sa tieto nanášať obvyklými postupmi, ako napríklad dražovaním, striekaním roztokov, disperzií, alebo suspenzií , tavením, alebo práškovaním.
Množstvo účinnej látky, ktoré sa má podávať závisí od použitej účinnej látky, ako aj od spôsobu aplikácie . Pre orálne podávanie sa použije napríklad klonidín výhodne v množstve medzi 1 pg a 500 pg, obzvlášť výhodne medzi 10 pg a 50 pg, vždy vztiahnuté na bázu, a guanfacín výhodne v množstve medzi 5 pg a 900 pg, obzvlášť výhodne medzi 100 pg a 500 pg, vztiahnuté na bázu.
Pre orálne podávanie kombinácie , ktorá sa má použiť, sa nasadí napríklad morfín s výhodou v množstve medzi 0,2 mg a 20 mg, obzvlášť výhodne v množstve medzi 0,5 mg a 5 mg, vztiahnuté na bázu, a tramadol s výhodou v množstve medzi 1 mg a 50 mg, obzvlášť výhodne v množstve medzi 1 mg a 20 mg, vztiahnuté na bázu.
Farmaceutické formulácie podľa vynálezu sa podávajú s výhodou orálne, parenterálne, alebo transdermálne, obzvlášť výhodne orálne.
Transdermálne retardované formulácie sa môžu vyrábať napríklad vo forme náplastí s jednou, alebo viacerými účinnými maticami, alebo s jednou, alebo viacerými depotnými účinnými látkami a jednou dávkovou membránou.
Farmaceutické formulácie podľa vynálezu môžu popri opioide, aagonistovi a/alebo ich fyziologicky znášanlivej soli obsahovať i ďalšie farmaceutický účinné látky a/alebo pomocné látky. S výhodou sa u farmaceutických pomocných látok jedná o spojivá, plnivá, mazivá, nosiče, látky podporujúce rozpad, rozpúšťadlá, zahusťovadlá, farbivá, retardujúce pomocné látky a/alebo ich zmesi. Výber pomocných látok ako aj použitých množstiev
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · · · · · • · ··· ··· ····· ·· · ·· ··· závisí od toho, či retardované farmaceutické formy podľa vynálezu sa použijú orálne, parenterálne, alebo transdermálne.
Pod výrazom „plnivá“ sa budú rozumieť medzi iným škroby, mikrokryštalická celulóza, dextróza, mannitol, alebo ich zmesi.
Ako spojivá sa môžu s výhodou použiť hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylpyrolidín, hydroxypropylcelulózy, škrobové lepidlá, alebo ich zmesi.
Ako látky podporujúce rozpad, sa použijú s výhodou nízkosubstituované hydroxypropylcelulózy, crosspovidóny, crosscarmelózy, škroby, pektíny, algináty, tenzidy, alebo ich zmesi.
Ku skupine mazív, ktoré sa použijú by bolo možné uviesť napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, stearát vápenatý, mastné alkoholy, alebo ich zmesi.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie farmaceutických formulácií podľa vynálezu na tíšenie stredne silných až veľmi silných bolestí.
Farmaceutické formulácie podľa vynálezu ukazujú oproti samojedinému použitiu opioidu významné zosilnenie analgetického účinku. Toto znamená, že pri rovnakom analgetickom účinku je možné významne redukovať množstvo použitého opioidu. Nadto sa výrazne redukuje opioidmi vyvolaný potenciál závislosti, ako aj obstipujúci účinok oproti použitiu samotného opioidu.
Toto zníženie vedľajších účinkov sa ešte zlepší tým, že v dôsledku retardovaného uvoľňovania sa vždy uvoľňuje len relatívne malé množstvo účinnej látky.
Mimoriadnou výhodou retardovaných farmaceutických formulácií podľa vynálezu je, že vývoj tolerancie voči opioidu sa veľmi silne redukuje, resp. sa mu úplne zabráni.
Nasledujúce príklady slúžia na objasnenie vynálezu, neobmedzujú však všeobecný rozsah vynálezu.
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · e · · · · · · • · ···· ··· • · · · · · · ···· · ·· · ·· ·
Príklady uskutočnenia vynálezu
Granulácia prebiehala v Lódigerovom rýchlomiešači FM5 a výroba tabletiek vo Fetteho výstredníkovom lise.
Pod výrazom „PVP“ sa v rámci predloženého vynálezu rozumie polyvinylpyrolidón.
Výraz „Morfín HCl“ znamená v rámci predloženého vynálezu morfín HCl trihydrát.
Výraz „Tramadol HCl“ znamená v rámci predloženého vynálezu Tramadol HCl trihydrát.
Výraz „min. znamená minúta.
Výraz „UpM“ znamená otáčky za minútu.
Príklad 1
Výroba dvojvrstvovej tabletky s retardovaným opioidom a neretardovaným aagonistom
Zložka Množstvo na tabletku v mg
morfín HCL 5,00
klonidín HCL 0,30
laktóza 72,70
hydŕoxyetylceluloza 11,00
cetostearylalkohol 33,00
mastenec 1,00
kukuričný škrob 7,50
PVP 30 2,00
PVP CL 2,00
stearát horečnatý 0,88
celkom 135,88
31755/H • · ··· ···· • · · · · · · • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ···
Vyrobené dvojvrstvové tabletky pozostávajú z retardovanej vrstvy obsahujúcej účinnú látku morfín a neretardovanej vrstvy obsahujúcej účinnú látku klonidín.
Na retardovaný granulát sa spracoval morfín HCl, jeden diel laktózy, hydroxyetylcelulóza a cetostearylalkohol vo vhodnom miešači. Zmes sa zohriala na 80°C a granulovala. Granulát sa po ochladení osial a zmiešal so stearátom hôrečnatým a mastencom.
Na neretardovaný granulát sa granulovala zvyšná laktóza a kukuričný škrob s roztokom klonidínu HCl, PVP 30 a vyčistenej vody vo vhodnom miešači. K vysušenému granulátu sa primiešal stearát horečnatý a PVP CL.
Obidva granuláty sa zlisovali na dvojvrstvové tabletky.
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v listovom miešači s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 75 UpM.
Prieskum dvojvrstvovej tabletky poskytol počas 480 min. nasledovný profil uvoľňovania ( stredná hodnota n=6).
- uvoľňovanie morfinu HCl
čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 31,5
60 44,9
180 80,1
300 97,4
480 100
- uvoľňovanie klonidínu HCl
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
5 53,3
10 94,9
15 100
30 100
60 100
3I755/H ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · a · a · a · a a·· ···· a aa · ·· ···
Príklad 2
Výroba dvojvrstvovej tabletky s retardovaným opioidom a neretardovaným aagon istom
Zložka Množstvo na tabletku v mg
morfín HCL 5,00
klonidín HCL 0,10
laktóza 72,90
hydroxyetylcelulóza 11,00
cetostearylalkohol 33,00
mastenec 1,00
kukuričný škrob 7,50
PVP 30 2,00
PVP CL 2,00
stearát horečnatý 0,88
celkom 135,88 KT,}?
Vyrobené dvojvrstvové tabletky pozostávajú z retardovanej vrstvy obsahujúcej účinnú látku morfín HCl a neretardovanej vrstvy obsahujúcej účinnú látku klonidín.
Na retardovaný granulát sa spracoval morfín HCl, jeden diel laktózy, hydroxyetylcelulóza a cetostearylalkohol vo vhodnom miešači. Zmes sa zohriala na 80°C a granulovala. Granulát sa po ochladení osial a zmiešal so stearátom horečnatým a mastencom.
Na neretardovaný granulát sa granulovala zvyšná laktóza a kukuričný škrob s roztokom klonidínu HCl, PVP 30 a vyčistenej vody vo vhodnom miešači. K vysušenému granulátu sa primiešal stearát horečnatý a PVP CL. Obidva granuláty sa zlisovali na dvojvrstvové tabletky.
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v listovom miešači s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 75 UpM.
Prieskum dvojvrstvovej tabletky poskytol počas 480 min. nasledovný profil uvoľňovania ( stredná hodnota n=6).
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · · · t e
- uvoľňovanie morfínu HCl • · ···· · • · · ·· ·
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 30,5
60 46,3
180 79,4
300 95,2
480 100
- uvoľňovanie klonidínu HCl
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
5 62,7
10 93,4
15 100
30 100
60 100
Príklad 3
Výroba dvojvrstvovej tabletky s retardovaným opioidom a retardovaným aagonistom
Vyrobené dvojvrstvové tabletky pozostávajú z retardovanej vrstvy s účinnou látkou tramadolom HCl a ďalšou retardovanou vrstvou, ktorá obsahuje účinnú látku klonidín HCl.
31755/H
• ·<·· ·· ···· ·· ·
• • • · • · ··
• · • • · • ·
• • 9 9 • 9
·· · • · • • · ··
-výroba prvej vrstvy s tramadolom HCl
zložka množstvo na tabl. v mg
tramadol HCl 50,00
metylhydroxypropylcelulóza 80,00
100000 mPa*s
vysokodisperzný oxid kremičitý 3,00
mikrokryštalická celulóza 124,00
stearát horečnatý 3,00
celkom 260,00
Tramadol HCl sa zmiešal s mikrokryštalickou celulózou,
metylhydroxypropylcelulózou, jedným kremičitého a stearátu horečnatého a polámané tabletky osiali a zmiešali vysoko disperzného oxidu kremičitého. dielom vysoko disperzného oxidu predlisoval sa na tabletky. Potom sa so zvyškom stearátu horečnatého a
-výroba druhej vrstvy s klonidínom HCl
zložka množstvo na tabletku v mg
klonidín HCl laktóza hydroxyetylcelulóza cetostearylalkohol mastenec stearát horečnatý celkom 0,30 20,00 11,00 33,00 1,00 0,70 Z* z 71,00 n,
Laktóza a hydroxyetylcelulóza sa predložili do vhodného miešača a zmiešali. Zmes sa navlhčila roztokom klonidínu HCl vo vode. Po usušení sa zmiešala s cetostearylalkoholom zohriala na 80°C a napokon granulovala.
Ochladený granulát sa osial a zmiešal s mastencom a stearátom horečnatým a obidva granuláty sa zlisovali na dvojvrstvové tabletky.
31755/H
• ···· • · ···· ·· ·
• · • • · • · • ·
• · • • · • ·
• • • · •
• · · • · • • · • ·
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v listovom miešači s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 75 UpM. Prieskum dvojvrstvovej tabletky poskytol počas 600 min. nasledovný profil
uvoľňovania (stredná hodnota n=6). - uvoľňovanie tramadolu HCl
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 . 19,44
60 30,20
180 56,51
300 73,29
480 89,45
600 96,70
- uvoľňovanie klonidínu HCl
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 32,7
60 44,4
180 78,4
300 90,8
480 100
600 100
Príklad 4
Výroba dvojvrstvovej tabletky s retardovaným opioidom a a-agonistom.
Vyrobené dvojvrstvové tabletky pozostávajú z retardovanej vrstvy s účinnou látkou tramadolom HCl a ďalšou retardovanou vrstvou , ktorá obsahuje účinnú látku klonidín HCl.
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···· • · · · · 9 · • · · · · ··· ···· · 99 · ·· ···
- výroba prvej vrstvy s tramadolom HCl
zložka množstvo na tabl. v mg
tramadol HCl 50,00
metylhydroxypropylcelulóza 80,00
100000 mPa*s
vysokodisperzný oxid kremičitý 3,00
mikrokryštalická celulóza 124,00
stearát horečnatý 3,00
celkom 260,00
Tramadol HCl sa zmiešal s mikrokryštalickou celulózou, metylhydroxypropylcelulózou, jedným dielom vysoko disperzného oxidu kremičitého a stearátu horečnatého a predlisoval sa na tabletky. Potom sa polámané tabletky osiali a zmiešali so zvyškom stearátu horečnatého a vysoko disperzného oxidu kremičitého.
-výroba druhej vrstvy s klonidínom HCl
zložka množstvo na tabletku v mg
klonidín HCl 0,15
laktóza 20,15
hyd roxyety Icel u lóža 11,00
cetostearylalkohol 33,00
mastenec 1,00
stearát horečnatý 0,70
celkom 71,00 £.',0,
Laktóza a hydroxyetylcelulóza sa predložili do vhodného miešača a zmiešali. Zmes sa navlhčila roztokom klonidínu HCl vo vode. Po usušení sa zmiešala s cetostearylalkoholom zohriala na 80°C a napokon granulovala.
Ochladený granulát sa osial a zmiešal s mastencom a stearátom horečnatým a obidva granuláty sa zlisovali na dvojvrstvové tabletky.
31755/H
·· ···· • · · • · ·· ···· • • ·· • · • · ··
• • • •
• · • • • • ·
···· · ·· • ·· ··
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v listovom miešači s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 75 UpM. Prieskum dvojvrstvovej tabletky poskytol počas 600 min. nasledovný profil
uvoľňovania ( stredná hodnota n=6). - uvoľňovanie tramadolu HCI
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 - 20,3
60 30,8
180 57,3
300 74,7
480 90,2
600 98,1
- uvoľňovanie klonidínu HCI
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 33,4
60 46,1
180 80,2
300 92,7
480 100
600 100
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · ···* • · · · · · · ····· ··· ···
Príklad 5
Výroba rozličných peliet farmaceutických formulácií
5.1 Rýchle sa uvoľňujúca účinná látka, ktorá je nanesená na retardovanú peletu
Na retardovanú morfínovú peletu sa ako α-agonista nanesie účinná látka klonidín pomocou prípravku na lakovanie. Vyrobené pelety sa plnia do kapsulí, alebo lisujú na tabletky.
Zložky retardovaných peliet obsahovali:
Zložka množstvo na kapsulu v mg
morfínsulfát 10,00
laktóza 2,00
sacharóza a kukuričný škrob 10,00
mikrogranule USP 23-NF18
polyetylénglykol 4000 2,50
etylcelulóza 3,00
mastenec 0,15
dibutylsebakát 0,70
celkom 26.35 *7^,
Neutrálne štartovacie jadrá sa umiestnili do lakovacieho zariadenia a navlhčili sa roztokom etanolického polyetylénglykolu 4000. Na vlhké jadrá sa naniesla viackrát zmes z morfínsulfátu a laktózy a jadrá sa vysušili. Tento postup sa opakoval toľkokrát kým sa naniesla úplne zmes morfínsulfátu a laktózy.
Na takto vyrobené morfínové pelety sa v lakovacom zariadení naniesla suspenzia z klonidínu HCl, hydroxypropylmetylcelulózy, polyetylénglykolu 4000 a propylénglykolu. Náter mal nasledovné zloženie :
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ···· • e · · · · · • · · ··· ···· · ·· · ·· ···
Zložka množstvo na kapsulu v mg
klonidín HCI hydroxypropylmetylcelulóza polyetylénglykol propylénglykol celkom 0,30 4,00 1,00 0,33 26,35 ,
Celkové množstvo na kapsulu predstavovalo 31,98 g.
. Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v rotačnom košíku s obje-mom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 100 UpM. Prieskum formulácie poskytol počas 720 min. nasledovný profil uvoľňovania (
stredná hodnota n=6).
- uvoľňovanie morfínsulfátu
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
60 28,5
180 34,3
240 46,2
480 64,4
600 81,1
720 98,5
- uvoľňovanie klonidínu HCI
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
5 50,3
10 93,9
15 100
30 100
60 100
31755/H ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · ·····*£ • · · · » · ···· · ·· · ··
5.2 Zmiešané pelety v kapsuliach
Výroba tramadolových peliet
zložka množstvo na kapsulu v mg
tramadol HCl 50,00
nízkosubstituovaná 20,00
hydroxypropylcelulóza mikrokryštalická celulóza hydrogénfosforečnan vápenatý hydroxypropylmetylcelulóza aquacoat(etylcelulóza) dibutylsebakát celkom 106,00 20,00 4,00 20,00 5,00 225,00
Tramadolhydrochlorid, mikrokryštalická celulóza, hydrogénfosforečnan vápenatý a nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza sa navlhčili vodným roztokom hydroxypropylmetylcelulózy a vo Phamatex 35 T extrudéri cez 0,5 mm dierovaný kotúč extrudovali. Extrudát sa vo sféromate zaoblil, vo fluidnej vrstve vysušil a napokon vodnou disperziou etylcelulózy a dibutylsebakátu retardované povliekol.
-výroba klonidínových peliet
zložka množstvo na kapsulu v mg
klonidín HCl 0,30
mikrokryštalická celulóza nízkosubstituovaná 120,00 20,00
hydroxypropylcelulóza hydroxypropylmetylcelulóza celkom 4,00 144,30
31755/H •β ···· • · · • · ·· ···· • · · • · · • · ···· · • · · ·· · • · · • · ·· ·
Mikrokryštalická celulóza a nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza sa navlhčili vodným roztokom hydroxypropylmetylcelulózy a klonidínu HCl. Zmes sa vo Pharmatex 35 T extrudéri cez 0,5 mm dierovaný kotúč extrudovala, vo sféromate zaoblila a vo vírivej vrstve vysušila. Poťahované pelety tramadolu a klonidínu sa plnili do kapsuli a lisovali na tabletky.
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v rotačnom košíku s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 100 UpM. Prieskum kapsuli poskytol počas 720 min. nasledovný profil uvoľňovania (
stredná hodnota n=6).
-uvoľňovanie tramadolu HCl
čas v min. uvoľnené množstvo v %
0 0
120 13,0
240 31,0
480 57,0
600 71,0
720 100
-uvoľňovanie klonidínu HCl
čas v min. uvoľnené množstvo v %
0 0
5 75,1
10 96,3
15 96,8
30 96,9
60 97,0
31755/H
• ···· ·· ···· • ·
• · • • • • • ··
• · • • • • •
• • • • • •
• · · ·· • • · ··
Príklad 6
Maticová tabletka má nasledujúce zloženie
zložka množstvo na tabletku v mg
morfín HCI 5,00
klonidín HCI 0,30
laktóza 20,00
hydroxyetylcelulóza 11,00
cetostearylalkohol 33,00
mastenec 1,00
stearát horečnatý 0,70
celkom 71,00
Morfín HCI , laktóza, hydroxyetylcelulóza a cetostearylalkohol sa zmiešali. Zmes sa navlhčila s vodným klonidínom HCI. Vzniknutá zmes sa vysušila, zohriala na 80°C a granulovala. Po ochladení sa granulát osial so stearátom horečnatým a tabletkoval.
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v listovom miešači s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 75 UpM. Prieskum dvojvrstvovej tabletky poskytol počas 480 min. nasledovný profil uvoľňovania (stredná hodnota n=6).
- uvoľňovanie morfínu HCI
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 31,5
60 44,9
180 80,1
300 97,4
480 100
31755/H ·· ··· ···· • · · · · · ·
• · ···· · • · · ·· ·
- uvoľňovanie klonidínu HCl
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 32,7
60 44,4
180 78,4
300 90,8
480 100
Príklad 7
Výroba maticovej tabletky s nasledujúcim zložením:
zložka množstvo na tabl. v mg
tramadol HCl 50,00
klonidín HCl 0,20
metylhydroxypropylcelulóza 85,00
typ2208, 100000 mPa*s
vysokodisperzný oxid kremičitý 5,00
hydrogénfosforečnan vápenatý 155,80
stearát horečnatý 4,00
celkom 300,00
Celkové množstvo východiskových látok predstavuje 200 g. Zložky sa osiali (0.63 mm), miešali v malom kubusovom miešači 10 minút a lisovali na tabletky s priemerom 10 mm , stupňom zakrivenia 8,5 mm a strednou hmotnosťou 300 mg na výstredníkovom lise Korsch EK 0 .
Prieskum uvoľňovania in vitro sa uskutočnil v listovom miešači s objemom 600 ml zriedenej kyseliny soľnej o pH 1,2 a rýchlosťou 75 UpM.
Prieskum maticovej tabletky poskytol počas 480 min. nasledovný profil uvoľňovania ( stredná hodnota n=6).
- uvoľňovanie tramadolu HCl
31755/H • · · · · ···· • · · · · · · • · ··· ··· ···· · ·· · ·· ···
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 22,6
60 35,2
180 52,4
300 78,2
4 480 86,3
B - uvoľňovanie klonidínu HCl
Čas v min. Uvoľnené množstvo v %
0 0
30 23,2
60 36,8
180 51,3
300 79,2
480 87,7
31755/H
• ···· • · • · ·· • • ···· • · • · e · • · * · ··
• • • · • ·
·· · ·· • • · ··
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (21)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutická formulácia obsahujúca opioid, α-agonistu a/alebo jeho fyziologicky znášanlivú soľ, z ktorých najmenej jedna farmaceutický účinná látka sa uvoľňuje protrahovane.
2. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že opioid sa uvoľňuje protrahovane.
3. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, alebo 2 vyznačujúca sa tým, že opioid sa uvoľňuje v priebehu 8 hodín, s výhodou 12 hodín, najvýhodnejšie 24 hodín.
4. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 3 vyznačujúca sa tým, že obidve účinné látky sa uvoľňujú protrahovane.
5. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 4 vyznačujúca sa tým, že ako opioid sa použije morfín, hydromorfín, kodeín, oxykodón, dihydrokodeín, dextropropoxyfén, buprenorfín, levometadón, fentanyl, sufentanil, etorfín, pentazocín, tilidín, tramadol, levorfanol, metadón, dihydromorfín, petidín, piritramid, a/alebo ich fyziologicky znášanlivá soľ.
6. Farmaceutická formulácia podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že ako opioid sa použije morfín, tramadol a/alebo ich fyziologicky znášanlivá soľ.
7. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 6 vyznačujúca sa tým, že ako α-agonista sa použije klonidín, guanfacín, guanabenz, lofexidín, adrenalín, metyldopa, noradrenalín, metoxamín, oxymetazolín, xyíometazolín, teryzolín, ST-91, medetomidín, dexmedetomidín, agmatín, UK14, 304, para31755/H ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • · · · · · · • · e · · ··· ···· · ·· · ·· ··· amino-klonidín, U-47, 476A, DJ-741, ICI-106270, xylazín, talixepol, ( BHT-920), nafazolín, tizanidín, a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli.
8. Farmaceutická formulácia podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že ako α-agonista sa použije klonidín, guanfacín a/alebo ich a/alebo ich fyziologicky znášanlivé soli.
9. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer opioidu k α-agonistovi je 200 ku 1 až 10 ku 1, s výhodou 100 ku 1 až 10 ku 1.
10. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 9 vyznačujúca sa tým, že sa použije vo forme tabletiek, kapsúl, alebo dražé, s výhodou ako viacvrstvová tabletka.
11. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 9 vyznačujúca sa tým, že sa použije v multipartikulámej forme, s výhodou vo forme mikrotabletiek, mikrokapsulí, ionomeničových rezinátov, granulí, kryštálov účinnej látky alebo peliet.
12. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že retardácia sa dosiahne retardujúcim poťahom, fixáciou na iónomeničovú živicu, vložením do retardujúcej matice, alebo ich kombináciou.
13. Farmaceutická formulácia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že povlak je na báze vo vode nerozpustného polyméru, alebo vosku.
14. Farmaceutická formulácia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že ako vo vode nerozpustný polymér sa použije polyakrylová živica, alebo celulózový derivát, s výhodou alkylcelulóza.
31755/H ·· ···· • · · • · • · ···· · ·· ···· • · · • · · • · · ·· · ·· • · · t · • · · ·· ···
15. Farmaceutická formulácia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že ako polymér sa použije etylcelulóza a/alebo poly(met)akrylát.
16. Farmaceutická formulácia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že matica obsahuje najmenej jeden polymér, vosk, tuk, mastnú kyselinu, mastný alkohol alebo zodpovedajúci éter, alebo ester.
i »
b
17. Farmaceutická formulácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že ako. polymér sa použije éter celulózy, ester celulózy a/alebo akrylová živica.
18. Farmaceutická formulácia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že ako maticový materiál sa použije etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, mono-, a diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 atómami uhlíka alebo ich zmesi.
19. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 18, vyznačujúca sa tým, že najmenej jeden farmaceutický účinný prípravok sa použije v retardovanej a neretardovanej forme.
20. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 19, vyznačujúca sa tým, že sa podáva orálne, parenterálne, alebo transdermálne, s výhodou orálne.
A i
21. Farmaceutická formulácia podľa jedného z nárokov 1 až 20 na liečenie stredne ťažkých až ťažkých, akútnych, alebo chronických bolestivých stavov.
SK1001-2001A 1999-01-18 2000-01-17 Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu SK10012001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19901684 1999-01-18
PCT/EP2000/000318 WO2000041681A2 (de) 1999-01-18 2000-01-17 ARZNEIFORMULIERUNGEN ENTHALTEND EIN OPIOID UND EINEN α-AGONISTEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10012001A3 true SK10012001A3 (sk) 2002-01-07

Family

ID=7894563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1001-2001A SK10012001A3 (sk) 1999-01-18 2000-01-17 Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20020044966A1 (sk)
EP (1) EP1143936A2 (sk)
JP (1) JP2002534458A (sk)
AR (1) AR022252A1 (sk)
AU (1) AU772886B2 (sk)
BR (1) BR0000578A (sk)
CA (1) CA2359273A1 (sk)
CO (1) CO5160243A1 (sk)
HU (2) HUP0105043A3 (sk)
NO (2) NO20000225D0 (sk)
NZ (1) NZ513501A (sk)
PE (1) PE20001396A1 (sk)
SK (1) SK10012001A3 (sk)
UY (1) UY25936A1 (sk)
WO (1) WO2000041681A2 (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2374717T3 (es) 1999-10-29 2012-02-21 Euro-Celtique S.A. Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
CA2424021A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Board Of Trustees Operating Michigan State University Catecholamine compositions and uses thereof
KR100960200B1 (ko) 2000-10-30 2010-05-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 서방성 하이드로코돈 제형
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
EP1395243A2 (en) * 2001-05-31 2004-03-10 SkyePharma Inc. Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
KR20030034171A (ko) * 2001-07-06 2003-05-01 엔도 파마슈티걸즈, 인크. 옥시모르폰 제어 방출 제형
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
AU2002337686B2 (en) * 2001-09-26 2008-05-15 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US7854230B2 (en) * 2001-10-22 2010-12-21 O.R. Solutions, Inc. Heated medical instrument stand with surgical drape and method of detecting fluid and leaks in the stand tray
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US7648981B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
US7648982B2 (en) * 2003-02-28 2010-01-19 Ym Biosciences Inc. Opioid delivery system
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050100594A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Nilendu Sen Pharmaceutical formulation containing muscle relaxant and COX-II inhibitor
DE102005013726A1 (de) * 2005-03-22 2006-09-28 Grünenthal GmbH Transdermale therapeutische Systeme mit verbesserter Verträglichkeit
US7485323B2 (en) * 2005-05-31 2009-02-03 Gelita Ag Process for making a low molecular weight gelatine hydrolysate and gelatine hydrolysate compositions
NZ565649A (en) * 2005-07-28 2011-03-31 Shire Llc Pharmaceutical formulations/composition of guanfacine suitable for single dose form administration daily
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US20090087490A1 (en) 2007-06-08 2009-04-02 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
WO2009130715A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Cadila Healtcare Limited Rapidly disintegrating oral compositions of tramadol
EP2309993A1 (en) * 2008-06-25 2011-04-20 US Worldmeds LLC Skin patches and sustained-release formulations comprising lofexidine for transdermal and oral delivery
US8603497B2 (en) * 2008-10-30 2013-12-10 National University Corporation Okayama University Composition for local anesthesia
NZ600640A (en) * 2009-12-17 2014-11-28 Cima Labs Inc Abuse-resistant formulations
EP2568977A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Cima Labs Inc. Alcohol-resistant metoprolol-containing extended- release oral dosage forms
SG10201510564PA (en) 2010-12-22 2016-01-28 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
CA2850964C (en) 2011-10-05 2021-02-02 Jennifer L. Sanders Methods and compositions for treating foot or hand pain
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
EP3054935B1 (en) 2013-10-07 2020-12-09 Teikoku Pharma USA, Inc. Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions
RU2646512C2 (ru) 2013-10-07 2018-03-05 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы их применения
RU2648449C2 (ru) 2013-10-07 2018-03-26 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Способы и композиции для трансдермальной доставки неседативного количества дексмедетомидина
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
EP3965733A4 (en) 2019-05-07 2023-01-11 Clexio Biosciences Ltd. ABUSE DETERRENT DOSAGE FORMS CONTAINING ESKETAMINE
US20220062200A1 (en) 2019-05-07 2022-03-03 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine
CN112494486B (zh) * 2020-12-07 2022-01-21 深圳善康医疗健康产业有限公司 一种用于减轻或消除阿片戒断综合症的药物组合物及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946848A (en) * 1985-10-29 1990-08-07 Baker Cumins Dermatologicals, Inc. Method of treating pruritus with nalmefene and clonidine
PT99629A (pt) * 1991-11-28 1993-05-31 Antonio Feria Reis Valle Metodo de desintoxicacao de opiaceos
US5635204A (en) * 1994-03-04 1997-06-03 Montefiore Medical Center Method for transdermal induction of anesthesia, analgesia or sedation
DE19758564A1 (de) * 1997-11-11 1999-08-26 Gruenenthal Gmbh Formulierung einer Kombination aus Morphin und einem alpha¶2¶-adrenergem Agonisten und deren Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US20020044966A1 (en) 2002-04-18
BR0000578A (pt) 2001-08-14
AU2109000A (en) 2000-08-01
EP1143936A2 (de) 2001-10-17
JP2002534458A (ja) 2002-10-15
UY25936A1 (es) 2001-07-31
WO2000041681A3 (de) 2000-12-07
NO20013302D0 (no) 2001-07-03
PE20001396A1 (es) 2000-12-23
WO2000041681A2 (de) 2000-07-20
NO20000225D0 (no) 2000-01-17
AR022252A1 (es) 2002-09-04
CO5160243A1 (es) 2002-05-30
HUP0105043A2 (en) 2002-06-29
HUP0105043A3 (en) 2005-06-28
HU0000139D0 (en) 2000-03-28
NO20013302L (no) 2001-07-03
AU772886B2 (en) 2004-05-13
CA2359273A1 (en) 2000-07-20
NZ513501A (en) 2003-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10012001A3 (sk) Farmaceutická formulácia obsahujúca opiát a alfa-agonistu
US6685964B1 (en) Opioid analgesics with controlled active substance release
US7374781B2 (en) Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
KR101476574B1 (ko) 서방성 하이드로코돈 제형
US8361500B2 (en) Tablet formulations containing 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one salts and tablets made therefrom
SK2372002A3 (en) Oral dosage forms
SK280295B6 (sk) Farmaceutický prostriedok s riadeným uvoľňovaním o
NZ565108A (en) Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
EP2884967B1 (en) Pharmaceutical compositions of memantine
WO2013092589A1 (en) Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
CZ301628B6 (cs) Pevný, orální farmaceutický prostredek s kontrolovane uvolnovanou matricí obsahující tilidinmesylát
SK652000A3 (en) Orally applicable composition of analgesics with controlled release of an active substance
CA2825690A1 (en) Pharmaceutical formulation
AU2020233614B2 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
AU2020100441B4 (en) Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
US20080220064A1 (en) Extended release matrix formulations of morphine
MXPA01006899A (en) MEDICINAL FORMULATIONS CONTAINING AN OPIOID AND AN&amp;agr;-ANTAGONIST
WO2011027322A1 (en) Extended release dosage form containing olopatadine for oral administration
RU2611339C2 (ru) Фармацевтические композиции с пролонгированным высвобождением для лечения цереброваскулярных расстройств
MXPA00000605A (en) Medicinal formulations containing an opioid and an alpha antagonist
CZ2000170A3 (cs) Orálně aplikovatelný preparát analgetika s kontrolovaným uvolňováním účinné látky
CZ2000171A3 (cs) Orálně aplikovatelný preparát opioidních analgetik s kontrolovaným uvolňováním účinné látky
US20090162431A1 (en) Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
MXPA00000604A (en) Opioid analgesics with controlled release