JP2002534458A - オピオイド及びα−アゴニストを含有する薬剤 - Google Patents

オピオイド及びα−アゴニストを含有する薬剤

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ベッツィング・ユルゲン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも１種の医薬有効物質が徐放されることを特徴とする、オピオイド、α- アゴニスト及び（又は）それぞれの場合その生理学的に相容な塩を含有する薬剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、少なくとも１種の医薬有効物質が徐放されることを特徴とする、オ
ピオイド、α- アゴニスト及び（又は）それぞれの場合その生理学的に相容な塩
を含有する薬剤に関する。
【０００２】 オピオイドは、その強い鎮痛作用によって中程度に激しい及び激しい急性の痛
みを和らげるために使用される。しかしオピオイドを使用した場合の重要な欠点
は、これと結びつく強い副作用である。したがって胃腸域での副作用、たとえば
便秘がしばしば起る。更に呼吸抑制並びにくり返し投与に於ける依存性──これ
は乱用を生じることがある──が生じる。もう１つの欠点は急速に生じる耐薬性
の発生である。
【０００３】 異なる薬剤形の使用下で単一調合物としてオピオイド及びα- アゴニストを投
与することは公知である。公知の非徐放性系と共にＷＯ９５／１４４６０又はヨ
ーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第０６４７４４８号公報に記載されているような
オピオイドを用いる徐放系も存在し、この系中では特にブチラート、ケトベミド
ン、コデイン等々も使用される。ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第０２７１９３号
公報には、専らヒドロモルホンを使用する徐放系が開示されている。α- アゴニ
ストを用いる徐放系は、ヨーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第０８０５６７７号公
報又は米国特許第５，４８４，６０７号明細書中に開示されている。この２つの
特許に於て、α- アゴニストとして専らクロニジンが使用される。
【０００４】 したがって本発明の課題は、オピオイドの典型的副作用を有しておらず、かつ
特にオピオイド耐性の発生が極めて長く遅延されるか又は完全に妨害される、激
しいないし極めて激しい痛みの処置に適する薬剤を提供することにある。
【０００５】 本発明によれば、この課題は少なくとも１種の医薬有効物質が徐放されること
を特徴とする、オピオイド、α- アゴニスト及び（又は）それぞれの場合その生
理学的に相容な塩を含有する薬剤の供給によって解決される。
【０００６】 本発明の薬剤からオピオイドを徐放するのが好ましい。 オピオイドの徐放は好ましくは８時間、特に好ましくは１２時間、極めて好ま
しくは２４時間にわたって行われる。
【０００７】 同様に本発明の薬剤から２種の医薬有効物質を徐放するのが好ましい。
【０００８】 本発明の薬剤は、オピオイドとしてモルフイン、ヒドロモルホン、コデイン、
オキシコドン、ジヒドロコデイン、デキストロプロポキシフエン、ブプレノルフ
イン、レボメタドン、フエンタニル、スフエンタニル、エトルフイン、ペンタゾ
シン、チリジン、トラマドール、レボルファノール、メタドン、ジヒドロモルフ
イン、ペチジン、ピリトラミド及び（又は）上記オピオイドの生理学的に相容な
塩を含有するのが好ましい。
【０００９】 本発明の薬剤はオピオイドとして、モルフイン、トラマドール及び（又は）そ
れらの生理学的に相容な塩を使用するのが特に好ましい。
【００１０】 本発明の薬剤は、α- アゴニストとして好ましくはクロニジン、グアンファシ
ン、グアナベンズ、ロフエキシジン、アドレナリン、メチルドーパ、ノルアドレ
ナリン、メソキサミン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、テリゾリン、Ｓ
Ｔ−９１、メデトミジン、デキシメデトミジン、アグマチン、ＵＫ１４，３０４
、パラアミノクロニジン、Ｕ−４７、４７６Ａ、ＤＪ−７４１、ＩＣＩ−１０６
２７０、キシラジン、タリペキシオール（ＢＨＴ−９２０）、ナファゾリン、チ
ザニジン及び（又は）上記α- アゴニストの生理学的に相容な塩を使用する。
【００１１】 本発明の薬剤は、α- アゴニストとして、クロニジン、グアンフエシン及び（
又は）それらの生理学的に相容な塩を含有するのが特に好ましい。
【００１２】 本発明の薬剤は、オピオイドとしてモルフィン及び（又は）トラマドール及び
α- アゴニストとしてクロニジン及び（又は）それぞれの場合その生理学的に相
容な塩を含有するのが特に好ましい。
【００１３】 有効物質の生理学的に相容な塩として、好ましくは酢酸塩、酒石酸塩、硫酸塩
、塩酸塩、リン酸塩、並びに更にオピオイドのグループに対してサリチル酸塩及
びアセチルサリチル酸塩を使用する。
【００１４】 オピオイド：α- アゴニストの重量比は本発明の徐放性薬剤中で２００：１〜
１０：１である。特別の実施態様に於ては、オピオイド：α- アゴニストの重量
比は１００：１〜１０：１である。
【００１５】 本発明の薬剤は経口投与されるのが好ましい。好ましい経口用薬剤は錠剤、糖
衣丸又はカプセル、特に好ましくは錠剤、特に好ましくは多層錠剤である。
【００１６】 本発明の薬剤はまた細分化された形で、たとえばマイクロ錠剤、マイクロカプ
セル、イオン交換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形で存在するこ
とができる。本発明の薬剤は、特に好ましくは迅速に崩壊するペレット錠剤とし
ても存在することができる。
【００１７】 それぞれの有効物質の徐放は、徐放性コーティングによって、イオン交換樹脂
に固定することによって、徐放性マトリックス中に埋包することによって又は上
記の組み合わせによって行うことができる。
【００１８】 徐放は徐放性コーティングによって達成されるのが好ましい。適当な徐放性コ
ーティングは、水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばアクリル樹脂、好ましくは
ポリ（メタ）アクリレート、又は水不溶性セルロース、好ましくはエチルセルロ
ースを含む。これらの材料は先行技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwald,
Rothgang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellsch
aft mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。これらの材料はこ
の文献に参考として挙げられている。
【００１９】 水不溶性ポリマーに加えて、場合により有効物質の徐放速度の調節のために徐
放性コーティングは非徐放性、好ましくは３０重量％までの量で水溶性ポリマー
、たとえばポリビニルピロリドン、又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキ
シプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、及び（又は）
親水性細孔形成剤（pore formers) 、たとえばサッカロース、塩化ナトリウム又
はマンニトール及び（又は）公知の可塑剤を含有していてもよい。
【００２０】 徐放を達成するためのその他の慣用の処理法は、有効物質をイオン交換樹脂に
固定することである。陰イオン交換樹脂として好ましくはコレスチラミンを、陽
イオン交換樹脂として好ましくはポリスチロールスルホナートを使用する。
【００２１】 徐放させるために、有効物質を徐放性マトリックス中に、好ましくはこれ中に
均一に分散されて存在させることもできる。
【００２２】 マトリックス材料として、当業者に周知である生理学的に相容な、親水性材料
を使用することができる。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に好ま
しくはセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使
用するのが好ましい。特に好ましくはマトリックス材料としてエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、及び（又は）それらの誘導
体、たとえばそれらの塩、アミド又はエステルを使用する。
【００２３】 同様に疎水性材料、たとえば疎水性ポリマー、ロウ、長鎖の脂肪酸、脂肪アル
コール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの混合物から製造され
たマトリックス材料も好ましい。疎水性材料としてＣ１２〜Ｃ３０を有する脂肪
酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセ
リド及び（又は）ロウ又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００２４】 上記親水性及び疎水性材料を徐放性マトリックス材料として使用することもで
きる。
【００２５】 その他の好ましい実施態様において、徐放性薬剤は２種の有効物質を徐放形で
含有することもできる。
【００２６】 本発明の薬剤はまた少なくとも１種の有効物質をその徐放形でも、その非徐放
形でも含有することができる。直ちに放出される有効物質との組み合わせによっ
て、高い初期薬用量が達成されて迅速に苦痛を軽減することができる。その時点
から徐放形からの徐々の放出が鎮痛作用の低下を妨げる。有効物質の放出は、好
ましくは徐放性薬剤が１日多くても２回、好ましくは１回しか投与する必要がな
いように調節されねばならない。当業者には鎮痛剤の作用に基づいて有効物質の
所望の放出を達成するためにどのような混合割合でこれらを使用しなければなら
ないかは周知である。
【００２７】 その上、本発明の薬剤は更に他のコーティングを有することもできる。存在す
るコーティングがｐＨに依存して溶解するコーティングであってもよい。したが
ってサブユニットが胃を溶解されずに通過し、腸に到達するやいなや放出される
ことを保証することができる。味覚を改善するために適用されるコーティングも
使用することができる。
【００２８】 本発明の薬剤の製造は、当業者に周知の種々の方法によって行うことができる
。したがってたとえば錠剤を慣用法で、たとえば押出し、付着成長凝集（accret
ion agglomeration)、湿式顆粒化、流動層処理、乾式混合又は圧縮成形処理によ
って製造される。本発明の薬剤、たとえば錠剤がコーティングを有する場合、こ
の薬剤を常法、たとえば砂糖コーティング、溶液、分散液又は懸濁液のスプレー
塗布で、溶融法によって又は粉末塗布法によってコーティングすることができる
。
【００２９】 投与すべき有効物質量は、使用すべき有効物質並びに投与法に依存する。経口
投与に関して、たとえばクロニジンを夫々基剤に対して好ましくは１μｇ〜５０
０μｇ、特に好ましくは１０μｇ〜５０μｇの量で、グアンファシンを夫々基剤
に対して好ましくは５μｇ〜９００μｇ、特に好ましくは１００μｇ〜５００μ
ｇの量で使用する。
【００３０】 使用すべき混合物の経口投与に対してたとえばモルフインを一般に夫々基剤に
対して０．１ｍｇ〜２０ｍｇの量で、好ましくは０．５ｍｇ〜５ｍｇの量で、ト
ラマドールを夫々基剤に対して特に１ｍｇ〜５０ｍｇの量で、好ましくは１ｍｇ
〜２０ｍｇの量で使用する。
【００３１】 本発明の薬剤は好ましくは経口- 、非経口- 又は経皮投与、特に好ましくは経
口投与される。
【００３２】 経皮用徐放性製剤を、１種又はそれ以上の有効物質マトリックス又は１種又は
それ以上の有効物質デポ剤及び調節膜と共に硬膏剤の形で製造することができる
。
【００３３】 本発明の薬剤は、オピオイド、α- アゴニスト及び（又は）それぞれの場合そ
の生理学的に相容な塩と共に更に他の薬学的有効物質及び（又は）助剤を含有し
ていてよい。この薬学的助剤は、結合剤、増量剤、滑沢剤、担体、崩壊剤、溶剤
、希釈剤、着色料、徐放性助剤及び（又は）これらの混合物である。助剤の選択
並びにその使用すべき量は、本発明の徐放性薬剤を経口で、非経口で又は経皮に
使用することができるかどうかによる。
【００３４】 “増量剤”なる表現とは、特にでんぷん、微晶質セルロース、デキストロース
、マンニトール又はこれらの混合物を意味する。
【００３５】 結合剤として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン
、ヒドロキシプロピルセルロース、でんぷん糊又はこれらの混合物を使用するこ
とができる。
【００３６】 崩壊促進剤のグループとして、好ましくは低度に置換されたヒドロキシプロピ
ルセルロース、クロスポビドン(Crosspovidone) 、クロスカルメロース(Crossca
rmellose) 、でんぷん、ペクチン、アルギナート、界面活性剤又はこれらの混合
物を使用する。
【００３７】 使用される滑沢剤のグループとして、たとえばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、脂肪アルコール又はその混合物が挙げら
れる。
【００３８】 本発明の別の対象は、本発明の薬剤を中程度に激しいないし極めて激しい苦痛
の克服に使用する方法である。
【００３９】 本発明の薬剤はオピオイドを単独で使用するのに比べて鎮痛作用の著しい増強
を示す。このことは同一の鎮痛作用でオピオイドの使用量を明らかに減少させる
ことができることを意味する。更にオピオイドによって引き起こされる依存の可
能性及び便秘作用は、オピオイド単独の使用に比べて明らかに減少される。
【００４０】 副作用のこの減少は、徐放性に基づき有効物質の比較的僅かな量しかその都度
放出されないことによっても改善される。
【００４１】 本発明の徐放性薬剤の特別の利点はオピオイドに対する耐薬性の発生が極めて
著しく遅れるか又は完全に回避されることにある。
【００４２】 次に、本発明を例によって説明するが、本発明はこれらの例によって限定され
るものではない。
【００４３】 実施例 顆粒化は、Loediger 急速ミキサーＦＭ５中で、錠剤製造は、Fette Exzenter
プレスを用いて行われる。
【００４４】 “ＰＶＰ”なる用語は、本発明の範囲でポリビニルピロリドンを意味する。
【００４５】 “モルフインＨＣｌ”なる表現は、本発明の範囲でモルフィンＨＣｌ三水和物
を意味する。
【００４６】 “トラマドールＨＣｌ”なる表現は、本発明の範囲でトラマドールＨＣｌ三水
和物を意味する。
【００４７】 “ＵｐＭ”なる表現は、１分あたりの回転数を意味する。
【００４８】 例１ 徐放性オピオイド及び非徐放性α- アゴニスト含有二層錠剤の製造 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） モルフインＨＣｌ 5.00 クロニジンＨＣｌ 0.30 乳糖 72.70 ヒドロキシエチルセルロース 11.00 セトステアリルアルコール 33.00 タルク 1.00 トウモロコシでんぷん 7.50 ＰＶＰ ３０ 2.00 ＰＶＰ ＣＬ 2.00 ステアリン酸マグネシウム 0.88 全量 135.88 製造された二層錠剤は、有効物質モルフインＨＣｌを含有する徐放性層と有効
物質クロニジンを含有する非徐放性層から成る。徐放性顆粒のために、モルフイ
ンＨＣｌ、乳糖の一部、ヒドロキシエチルセルロース及びセトステアリルアルコ
ールを適当なミキサー中で処理する。混合物を８０0Cに加熱し、顆粒化する。こ
の顆粒を冷却後篩別し、ステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合する。
【００４９】 非徐放性顆粒のために、残りの乳糖及びトウモロコシでんぷんをクロニジンＨ
Ｃｌ、ＰＶＰ３０及び精製水から成る溶液と共に適するミキサー中で顆粒化する
。乾燥された顆粒に、ステアリン酸マグネシウム及びＰＶＰ Ｃｌを加え、混合
する。２つの顆粒を圧縮して二層- 錠剤とする。
【００５０】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度７５ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は４８０分の時間にわたって行われ、
次の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００５１】 モルフィンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 31.5 60 44.9 180 80.1 300 97.4 480 100 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 5 53.3 10 94.9 15 100 30 100 60 100 例２ 徐放性オピオイドと非徐放性α- アゴニスト含有二層錠剤の製造 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） モルフインＨＣｌ 5.00 クロニジンＨＣｌ 0.10 乳糖 72.90 ヒドロキシエチルセルロース 11.00 セトステアリルアルコール 33.00 タルク 1.00 トウモロコシでんぷん 7.50 ＰＶＰ ３０ 2.00 ＰＶＰ ＣＬ 2.00 ステアリン酸マグネシウム 0.88 全量 135.88 製造された二層錠剤は、有効物質モルフインＨＣｌを含有する徐放性層と有効
物質クロニジンＨＣｌを含有する非徐放性層から成る。
【００５２】 徐放性顆粒のために、モルフインＨＣｌ、乳糖の一部、ヒドロキシエチルセル
ロース及びセトステアリンアルコールを適当なミキサー中で処理する。混合物を
８０℃に加熱し、顆粒化する。この顆粒を冷却後篩別し、ステアリン酸マグネシ
ウム及びタルクと混合する。
【００５３】 非徐放性顆粒のために、残りの乳糖及びトウモロコシでんぷんをクロニジンＨ
Ｃｌ、ＰＶＰ３０及び精製水から成る溶液と共に適するミキサー中で顆粒化する
。乾燥された顆粒に、ステアリン酸マグネシウム及びＰＶＰ Ｃｌを加え、混合
する。２つの顆粒を圧縮して二層- 錠剤とする。
【００５４】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度７５ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は４８０分の時間にわたって行われ、
次の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００５５】 モルフインＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 30.5 60 46.3 180 79.4 300 95.2 480 100 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 5 62.7 10 93.4 15 100 30 100 60 100 例３ 徐放性オピオイドと非徐放性α- アゴニスト含有二層錠剤の製造 製造された二層錠剤は、有効物質トラマドールＨＣｌを含有する徐放性層と有
効物質クロニジンＨＣｌを含有する非徐放性層から成る。
【００５６】 トラマドールＨＣｌ含有第一層の製造 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） トラマドールＨＣｌ 50.00 メチルヒドロキシプロピルセルロース 100000 mPa* s 80.00 高分散性二酸化ケイ素 3.00 微晶質セルロース 124.00 ステアリン酸マグネシウム 3.00 全量 260.00 トラマドールＨＣｌを、微晶質セルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ース、高分散性二酸化ケイ素の一部及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧
縮して錠剤とする。その後錠剤を砕いて篩別し、残りのステアリン酸マグネシウ
ム及び高分散性二酸化ケイ素と混合する。
【００５７】 クロニジンＨＣｌ含有第二層の製造 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） クロニジンＨＣｌ 0.30 乳糖 20.00 ヒドロキシエチルセルロース 11.00 セトステアリルアルコール 33.00 タルク 1.00 ステアリン酸マグネシウム 0.70 全量 71.00 乳糖及びヒドロキシエチルセルロースを適当なミキサー中に入れ、混合する。
混合物を水中にクロニジンＨＣｌを有する溶液によって湿らす。乾燥後、セトス
テアリルアルコールと混合し、８０0Cに加熱し、次いで顆粒化する。冷却された
顆粒を篩別し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、２つの顆粒を圧縮
して、二層錠剤とする。
【００５８】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度７５ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は６００分の時間にわたって行われ、
次の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００５９】 トラマドールＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 19.44 60 30.20 180 56.51 300 73.29 480 89.45 600 96.70 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 32.7 60 44.4 180 78.4 300 90.8 480 100 600 100 例４ 徐放性オピオイドと非徐放性α- アゴニスト含有二層錠剤の製造 製造された二層錠剤は、有効物質トラマドールＨＣｌを含有する徐放性層と有
効物質クロニジンＨＣｌを含有する非徐放性層から成る。
【００６０】 トラマド−ルＨＣｌ含有第一層の製造 成分 １錠あたりの量（％） トラマドールＨＣｌ 50.00 メチルヒドロキシプロピルセルロース 100000 mPa* s 80.00 高分散性二酸化ケイ素 3.00 微晶質セルロース 124.00 ステアリン酸マグネシウム 3.00 全量 260.00 トラマドールＨＣｌを、微晶質セルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロ
ース、高分散性二酸化ケイ素の一部及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧
縮して錠剤とする。その後錠剤を砕いて篩別し、残りのステアリン酸マグネシウ
ム及び高分散性二酸化ケイ素と混合する。
【００６１】 クロニジンＨＣｌ含有第二層の製造 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） クロニジンＨＣｌ 0.15 乳糖 20.15 ヒドロキシエチルセルロース 11.00 セトステアリルアルコール 33.00 タルク 1.00 ステアリン酸マグネシウム 0.70 全量 71.00 乳糖及びヒドロキシエチルセルロースを適当なミキサー中に入れ、混合する。
混合物を水中にクロニジンＨＣｌを有する溶液によって湿らす。乾燥後、セトス
テアリルアルコールと混合し、８０0Cに加熱し、次いで顆粒化する。冷却された
顆粒を篩別し、タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、２つの顆粒を圧
縮して、二層錠剤とする。
【００６２】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度７５ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は６００分の時間にわたって行われ、
次の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００６３】 トラマドールＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 20.3 60 30.8 180 57.3 300 74.7 480 90.2 600 98.1 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 33.4 60 46.1 180 80.2 300 92.7 480 100 600 100 例５ 種々のペレット薬剤の製造 ５．１ 徐放性ペレット上にコーテイングされる迅速に放出される有効物質 徐放性モルフイン- ペレット上に、α- アゴニストとして有効物質クロニジン
を適当な塗布装置でコーテイングする。製造されたペレットをカプセル中に充填
するか又は圧縮して錠剤とする。
【００６４】 徐放性ペレットの成分として次のものが含有される： 成分 カプセル１個あたりの量（ｍｇ） 硫酸モルフイン 10.00 乳糖 2.00 サッカロース及びトウモロコシでんぷん 微小顆粒 ＵＳＰ ２３−ＮＦ１８ 10.00 ポエチレングリコール４０００ 2.50 エチルセルロース 3.00 タルク 0.15 セバシン酸ジブチル 0.70 全量 26.35 中性種核(starterkerne)を塗布機中に入れ、エタノール性ポリエチレングリコ
ール４０００溶液で湿らす。湿った核上に硫酸モルフインと乳糖から成る混合物
を数回塗布し、核を乾燥する。この処理を硫酸モルフイン／乳糖- 混合物が完全
に塗布されるまでくり返す。
【００６５】 製造されたモルフインペレット上に、塗布装置中でクロニジンＨＣｌ、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００及びプロピレ
ングリコールから成る懸濁液を塗布する。剤皮は次の組成を有する： 成分 カプセル１個あたりの量（ｍｇ） クロニジンＨＣｌ 0.30 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.000 ポリエチレングリコール４０００ 1.00 プロピレングリコール 0.33 全量 26.35 カプセル１個あたりの全量は３１．９８ｍｇである。
【００６６】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度１００ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は６００時間にわたって行われ、次
の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００６７】 硫酸モルフインの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 60 28.5 180 34.3 240 46.2 480 64.4 600 81.1 720 98.5 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 5 50.3 10 93.9 15 100 30 100 60 100 ５．２ カプセル中の混合されたペレット トラマドールペレットの製造 成分 カプセル１個あたりの量（ｍｇ） トラマドールＨＣｌ 50.00 低度に置換された ヒドロキシプロピルセルロース 20.00 微晶質セルロース 106.00 リン酸水素カルシウム 20.00 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.00 アクアコート（エチルセルロース） 20.00 セバシン酸ジブチル 5.00 全量 225.00 トラマドール塩酸塩、微晶質セルロース、リン酸水素カルシウム及び低度に置
換されたヒドロキシプロピルセルロースを、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スから成る溶液で湿らし、ファルマテックス(Pharmatex) ３５Ｔ押出機中で０．
５ｍｍ小孔篩を通して押出す。押出物をスフェロマート(Spheromat) 中で丸くし
、流動層中で乾燥し、次いでエチルセルロース及びセバシン酸ジブチルの水性分
散液を用いて持続的にコーテイングする。
【００６８】 クロニジンペレットの製造 成分 カプセル１個あたりの量（ｍｇ） クロニジンＨＣｌ 0.30 微晶質セルロース 120.00 低度に置換された ヒドロキシプロピルセルロース 20.00 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.00 全量 144.30 微晶質セルロース及び低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロースを、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及びクロニジンＨＣｌの水性溶液で湿らす。
混合物を、ファルマテックス３５Ｔ押出機によって０．５ｍｍ小孔篩を通して押
出し、スフェロマート中で丸くし、回転層状機中で乾燥する。コーテイングされ
たトラマドール及びクロニジンペレットをカプセル中に充填し、圧縮して錠剤と
する。
【００６９】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度１００ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は下記の時間にわたって行われ、次
の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００７０】 トラマドールＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 120 13.0 240 31.0 480 57.0 600 71.0 720 100 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 5 75.1 10 96.3 15 96.8 30 96.9 60 97.0 例６ マトリックス錠剤は次の組成を有する： 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） モルフインＨＣｌ 5.00 クロニジンＨＣｌ 0.30 乳糖 20.00 ヒドロキシエチルセルロース 11.00 セトステアリルアルコール 33.00 タルク 1.00 ステアリン酸マグネシウム 0.70 全量 71.00 モルフインＨＣｌ、乳糖、ヒドロキシエチルセルロース及びセトステアリルア
ルコールを混合する。混合物を水性クロニジンＨＣｌで湿らす。生じる混合物を
乾燥し、その後８０0Cに加熱し、顆粒化する。冷却後、顆粒を篩別し、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、打錠する。
【００７１】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度７５ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は４８０分の時間にわたって行われ、
次の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００７２】 モルフインＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 31.5 60 44.9 180 80.1 300 97.4 480 100 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 32.7 60 44.4 180 78.4 300 90.8 480 100 例７ 次の組成を有するマトリックス錠剤の製造： 成分 １錠あたりの量（ｍｇ） トラマドールＨＣｌ 50.00 クロニジンＨＣｌ 0.20 メチルヒドロキシプロピルセルロース タイプ 2208, 100000 mPa* s 85.00 高分散性二酸化ケイ素 5.00 リン酸水素カルシウム 155.80 ステアリン酸マグネシウム 4.00 全量 300.00 出発物質の全量は２００ｇである。全成分を篩別し（０．６３ｍｍ）、その後
小さい立方体ミキサー中で１０分間混合し、コルシュ(Korsch)ＥＫＯエクセンタ
ー打錠機で圧縮し、アーチ半径８．５ｍｍ及び平均重量３００ｍｇを有する直径
１０ｍｍの錠剤となす。
【００７３】 試験管内放出試験を、薄板攪拌装置中で希塩酸６００ｍｌ容量、ｐＨ１．２及
び速度７５ＵｐＭで行う。二層錠剤の試験は４８０分の時間にわたって行われ、
次の放出様相を示す（平均値ｎ＝６）。
【００７４】 トラマドールＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 22.6 60 35.2 180 52.4 300 78.2 480 86.3 クロニジンＨＣｌの放出 時間（分） 放出量（％） 0 0 30 23.2 60 36.8 180 51.3 300 79.2 480 87.7
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月１０日（２００１．１．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/50 Ａ６１Ｋ 9/50 9/52 9/52 31/135 31/135 31/137 31/137 31/155 31/155 31/165 31/165 31/222 31/222 31/4168 31/4168 31/439 31/439 31/4468 31/4468 31/4545 31/4545 31/485 31/485 47/08 47/08 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/30 47/30 47/32 47/32 47/38 47/38 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ， ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA38 AA40 AA43 AA53 AA61 AA63 AA67 BB01 BB11 BB31 CC01 DD28 DD37 DD41 DD44 DD46 DD67 EE01 EE09 EE13 EE31 EE32 EE33 EE38 EE55 FF26 FF27 FF28 FF31 FF67 4C084 AA18 MA02 MA16 MA35 MA37 MA38 MA52 MA55 MA63 NA06 NA14 ZA08 ZC42 4C086 AA01 AA02 BC20 BC21 BC38 GA12 MA02 MA04 MA16 MA35 MA37 MA38 MA52 MA55 MA63 NA06 ZA08 ZC42 4C206 AA01 AA02 FA08 FA14 FA56 HA31 KA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA36 MA55 MA57 MA58 MA72 MA75 MA83 NA06 ZA08 ZC42

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１種の医薬有効物質が徐放されることを特徴とす
    る、オピオイド、α- アゴニスト及び（又は）それぞれの場合その生理学的に相
    容な塩を含有する薬剤。
  2. 【請求項２】 オピオイドが徐放される、請求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 オピオイドが８時間、好ましくは１２時間、特に好ましくは
    ２４時間にわたって放出される、請求項１又は２記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 ２つの有効物質が徐放される、請求項１〜３のいずれかに記
    載の薬剤。
  5. 【請求項５】 オピオイドとしてモルフイン、ヒドロモルホン、コデイン、
    オキシコドン、ジヒドロコデイン、デキストロプロポキシフエン、ブプレノルフ
    イン、レボメタドン、フエンタニル、スフエンタニル、エトルフイン、ペンタゾ
    シン、チリジン、トラマドール，レボルファノール、メタドン、ジヒドロモルフ
    イン、ペチジン、ピリトラミド及び（又は）それらの生理学的に相容な塩が存在
    する、請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 オピオイドとしてモルフイン、トラマドール及び（又は）そ
    れらの生理学的に相容な塩が存在する、請求項５記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 α- アゴニストとしてクロニジン、グアンファシン、グアナ
    ベンズ、ロフエキシジン、アドレナリン、メチルドーパ、ノルアドレナリン、メ
    ソキサミン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、テリゾリン、ＳＴ−９１、
    メデトミジン、デキシメデトミジン、アグマチン、ＵＫ１４，３０４、パラアミ
    ノクロニジン、Ｕ−４７、４７６Ａ、ＤＪ−７４１、ＩＣＩ−１０６２７０、キ
    シラジン、タリペキシオール（ＢＨＴ−９２０）、ナファゾリン、チザニジン及
    び（又は）それらの生理学的に相容な塩が存在する、請求項１〜６のいずれかに
    記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 α- アゴニストとしてクロニジン、グアンファシン及び（又
    は）それらの生理学的に相容な塩が存在する、請求項７のいずれかに記載の薬剤
    。
  9. 【請求項９】 α- アゴニストに対するオピオイドの重量比が２００：１〜
    １０：１、好ましくは１００：１〜１０：１である、請求項１〜８のずれかに記
    載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 上記薬剤が錠剤、カプセル又は糖衣錠として、好ましくは
    多層錠剤として存在する、請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 上記薬剤が細分化された形で、好ましくはマイクロ錠剤、
    マイクロカプセル、イオン交換樹脂酸塩、顆粒、有効物質結晶又はペレットの形
    で存在する、請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 徐放が、徐放性コーティングによって、イオン交換樹脂に
    固定することによって、徐放性マトリックス中に埋包することによって又はこれ
    らの組み合わせによって行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 上記コーティングが水不溶性ポリマー又はロウを主体とす
    る、請求項１２記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 水不溶性ポリマーとしてポリアクリル樹脂又はセルロース
    誘導体、好ましくはアルキルセルロースを使用する、請求項１３記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】 エチルセルロース及び（又は）ポリ（メタ）アクリレート
    をポリマーとして使用する、請求項１４記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】 マトリックスが少なくとも１種のポリマー、ロウ、脂肪、
    脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルを含有する、請求項
    １２記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】 ポリマーとしてセルロースエーテル、セルロースエステル
    及び（又は）アクリル樹脂を使用する、請求項１６記載の薬剤。
  18. 【請求項１８】 マトリックス材料としてエチルセルロース、ヒドロキシエ
    チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロース、Ｃ１２〜Ｃ３０を有する脂肪酸の及び（又は）Ｃ１２〜Ｃ３０を有す
    る脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリドあるいはこれらの混合物を使用する
    、請求項１２記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】 少なくとも１種の薬剤が徐放形で又は非徐放形で存在する
    、請求項１〜１８のいずれかに記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】 薬剤を経口- 、非経口- 又は経皮投与、好ましくは経口投
    与する、請求項１ないし１９のいずれかに記載の薬剤。
  21. 【請求項２１】 請求項１〜２０のいずれかに記載の薬剤を中程度に激しい
    ないし激しい急性又は慢性苦痛症状の治療に使用する方法。
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