MX2007014879A

MX2007014879A - (s)-n-metilnaltrexona, procedimiento para su sintesis y su uso farmaceutico.

Info

Publication number: MX2007014879A
Application number: MX2007014879A
Authority: MX
Inventors: Thomas A Boyd; Howard Wagoner; Suketu P Sanghvi; Christopher Verbicky; Stephen Andruski
Original assignee: Progenics Pharm Inc
Priority date: 2005-05-25
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2008-02-15
Also published as: EP2450360A3; PT1928882E; EP2450360A2; DK1928882T3; CA2609393A1; JP2008542286A; CA2609393C; US20100105911A1; ES2429159T3; EP1928882A2; CN101208345A; EP1928882B1; CN103257189B; WO2006127898A3; US20070265293A1; TWI478927B; WO2006127898A2; HN2006019066A; US8003794B2; PL1928882T3

Abstract

Esta invencion se relaciona con S-MNTX, metodos para producir S-MNTX, composiciones farmaceuticas que comprenden S-MNTX y metodos para su uso.

Description

ÍSJ-JV-METILNALTREXONA. PROCEDIMIENTO PARA SU SÍNTESIS Y SU USO FARMACÉUTICO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a la (SJ-?/-metilnaltrexona (S-MNTX), métodos sintéticos estereoselectivos para la preparación de S-MNTX, preparaciones farmacéuticas que comprenden S-MNTX, y métodos para su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La metilnaltrexona (MNTX) es un derivado cuaternario del antagonista opioide puro naltrexona. Existe como una sal. Los nombres usados en la literatura para la sal bromuro de MNTX incluyen: bromuro de metilnaltrexona; bromuro de ?/-metilnaltrexona; metobromuro de naltrexona; metilbromuro de naltrexona; MRZ 2663BR. Goldberg fue el primero que dio a conocer la MNTX a mediados de los años 70's como se describe en la patente de EE. UU. No. 4,176,186. Se cree que la adición del grupo metilo al nitrógeno del anillo forma un compuesto cargado, con mayor polaridad y menor liposolubilidad que la naltrexona. Esta característica de la MNTX impide que atraviese la barrera hematoencefálica en los humanos. Como consecuencia, la MNTX ejerce sus efectos en la periferia en lugar del sistema nervioso central, con la ventaja de que no contrarresta los efectos analgésicos de los opioides en el sistema nervioso central. La MNTX es una molécula quiral y el nitrógeno cuaternario puede estar en la configuración R o S (véanse las estructuras A y B). No se sabe si los diferentes estereoisómeros de MNTX exhiben diferentes propiedades biológicas y químicas. Todas las funciones de MNTX descritas en la literatura indican que el MNTX es un antagonista opioide periférico. Algunos de estos antagonistas funcionan como se describe en las patentes de EE. UU. Nos. 4,176,186, 4,719,215, 4,861 ,781 , 5,102,887, 5,972,954, 6,274,591 , 6,559,158, y 6,608,075, y en la solicitud de patente de EE. UU. No. de serie 10/163,482 (2003/0022909A1), No. de serie 10/821 ,811 (20040266806), No. de serie 10/821 ,813 (20040259899) y No. de serie 10/821 ,809 (20050004155). Estos usos incluyen reducir los efectos secundarios de los opioides sin reducir el efecto analgésico de los opioides. Dichos efectos secundarios incluyen náusea, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, hipomotilidad del intestino, constipación, hipomotilidad gástrica, retraso del vaciado gástrico y supresión inmune. La literatura describe que la MNTX no solo reduce los efectos secundarios que se originan del tratamiento analgésico opioide, sino que también reduce los efectos secundarios mediados por los opioides endógenos solos o en conjunto con el tratamiento opioide exógeno. Dichos efectos secundarios incluyen la inhibición de la motilidad gastrointestinal, disfunción gastrointestinal postoperatoria, constipación idiopática y otras de tales condiciones, que incluyen sin limitación las mencionadas anteriormente. Sin embargo, no resulta claro si la MNTX utilizada en estos estudios era una mezcla de los estereoisómeros R y S o un estereoisómero individual. La literatura sugiere que los estereoisómeros aislados de un compuesto algunas veces pueden tener propiedades físicas y funcionales contrastantes, aunque es impredecible si éste es el caso en alguna circunstancia en particular. El dextrometorfano es un supresor de la tos, mientras que su enantiómero, el levometorfano, es un narcótico potente. El R,R-metilfenidato es un fármaco para tratar el trastorno de hiperactividad del déficit de atención (ADHD), mientras que su enantiómero, el S,S-metilfenidato, es un antidepresivo. La S-fluoxetina es un agente activo contra la migraña, mientras su enantiómero, la R-fluoxetína se usa para tratar la depresión. El enantiómero S de citalopram es un isómero terapéuticamente activo para el tratamiento de la depresión. El enantiómero R es inactivo. El enantiómero S de omeprazol es más potente para el tratamiento de la acedía que el enantiómero R. Bianchetti y otros, 1983, Life Science 33 (Sup. I): 415-418, estudiaron tres pares de diasterómeros de antagonistas narcóticos cuaternarios y sus aminas terciarias originales, levalorfan, nalorfina y naloxona, para ver como afecta la configuración del nitrógeno quiral la actividad in vitro e in vivo. Se encontró que la actividad varía considerablemente dependiendo de cómo se preparan los derivados cuaternarios. En cada serie, solo el diasterómero obtenido por metilación de la amina terciaria N-alílo sustituida (referido como el "diasterómero N-metilo") era potente para desplazar la 3H-naltrexona de las membranas cerebrales de rata, y actúa como un antagonista de morfina en el íleo del conejillo de indias. Por el contrario, los diasterómeros obtenidos haciendo reaccionar las aminas terciarias N-metilo sustituidas con halogenuro de alilo (referidos como los "díasterómeros N-alilo") no desplazan la 3H-naltrexona y tiene una actividad antagonista despreciable y una ligera acción agonista en el íleo del conejillo de indias. Los hallazgos in vivo fueron generalmente consistentes con los hallados in vitro. De esta manera, solo los diasterómeros ""N-metilo", pero no los "N-alilo", inhibieron la constipación inducida por morfina en las ratas y se comportaron como antagonistas. El autor afirma que los materiales preparados parecen ser puros según un análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C, pero estos métodos no son exactos. El autor cita una referencia de la literatura para la determinación de la configuración R para el "diasterómero N-metilo" de la nalorfina. No se propone asignación para los diasterómeros levalorfano y naloxona. Sería aventurado extrapolar la configuración de estos diasterómeros (R. J. Kobylecki y otros, J. Med. Chem. 25, 1278-1280, 1982). La patente de EE. UU. No. 4,176,186, de Goldberg y otros, y más recientemente Cantrell y otros, WO 2004/043964 A2, describen un protocolo para la síntesis de MNTX. Ambos describen una síntesis de MNTX cuaternizando un alcaloide morfinano terciario N-sustituido con un agente de metilación. Tanto Goldberg y otros como Cantrell y otros no dicen nada respecto a los estereoisómeros producidos por la síntesis. Los autores se mantienen cuidadosamente en silencio acerca de la estereoquímica porque la estereoquímica no podría ser determinada basándose en la técnica anterior. La cadena lateral de ciclopropilmetilo en la naltrexona es diferente de las cadenas laterales de la técnica anterior y pudo haber afectado el resultado estereoquímico de la síntesis de MNTX, como lo pueden hacer otros parámetros de la reacción como la temperatura y la presión. Basándose en el método de síntesis descrito en estas dos referencias, no se sabe si la MNTX así producida era R, S, o una mezcla de ambos. No se ha descrito en la literatura S-MNTX en forma pura, ni un método para preparar S-MNTX pura. Los investigadores no han sido capaces de caracterizar y distinguir definitivamente los estereoisómeros obtenidos mediante la síntesis de Goldberg y otros o de Cantrell y otros, en ausencia de S-MNTX como estándar.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Se ha producido ahora S-MNTX con alta pureza, permitiendo la caracterización de su tiempo de retención relativo en cromatografía en comparación con (f?)-?/-metilnaltrexona (R-MNTX). Se ha encontrado que la S-MNTX tiene una actividad diferente de la actividad de MNTX reportada en la literatura. La presente invención provee S-MNTX altamente pura, cristales de S-MNTX altamente pura, e intermediarios de las mismas; métodos novedosos para preparar S-MNTX altamente pura, métodos para analizar S-MNTX en una mezcla de R-MNTX y S-MNTX, métodos para distinguir R-MNTX de S-MNTX, métodos para cuantificar S-MNTX; productos farmacéuticos que contienen los mismos; y usos relacionados de estos materiales. Se provee S-MNTX y sus sales. De la técnica anterior era impredecible un protocolo para obtener S-MNTX. Además, se ha descubierto sorprendentemente que la S-MNTX tiene actividad agonista opioide. De acuerdo con un aspecto de la invención se provee una composición. La composición es un compuesto aislado de la configuración S con respecto al nitrógeno, de la fórmula I: Fórmula I (S-MNTX) en donde X es un contrarion. La S-MNTX es una sal. Por lo tanto, habrá un contrarion, que para la presente solicitud incluye el zwitterion. Más típicamente el contrarion es un halogenuro, sulfato, fosfato, nitrato, o especie orgánica aniónica cargada. Los halogenuros incluyen fluoruro, cloruro, yoduro y bromuro. En algunas modalidades importantes, el halogenuro es yoduro y en otras modalidades importantes el halogenuro es bromuro. En algunas modalidades, las especies aniónicas cargadas son un sulfonato o un carboxilato. Los ejemplos de sulfonatos ¡ncluyen mesilato, besilato, tosilato y triflato. Los ejemplos de carboxilatos incluyen formiato, acetato, citrato y fumarato. De acuerdo con la invención, la S-MNTX se provee en forma aislada. Por aislada se entiende que está por los menos 50% pura. En modalidades importantes, la S-MNTX se provee con 75% de pureza, 90% de pureza, 95% de pureza, 98% de pureza, e incluso 99% o más de pureza. En una modalidad importante, la S-MNTX está en forma de cristal. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee una composición. La composición es MNTX en donde más del 10% de la MNTX presente en la composición está en la configuración S con respecto al nitrógeno. Muy preferiblemente, más del 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 98.5%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8% e incluso 99.9% de la MNTX presente en la composición está en la configuración S con respecto al nitrógeno. En algunas modalidades no hay R-MNTX detectable medida por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). En algunas modalidades, la composición es una solución; en otras es un aceite; en otras es una crema; y en otras es un sólido o semisólido. En una modalidad importante, la composición es un cristal. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee una preparación farmacéutica. La preparación farmacéutica incluye cualquiera de las composiciones de S-MNTX descritas anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La preparación farmacéutica contiene una cantidad efectiva de S-MNTX. En algunas modalidades hay poco o nada de R-MNTX detectable en la composición. Si está presente la R-MNTX, está en una cantidad tal que se administran a un sujeto cantidades efectivas de S-MNTX. En algunas modalidades la preparación farmacéutica ¡ncluye también un agente terapéutico diferente de MNTX. En una modalidad, el agente terapéutico es un opioide o agonista opioide. Los ejemplos de opioides o agonistas opioides son alfentanilo, anileridina, asimadolína, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxícodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina, tramadol, o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el opioíde o agonista opioide no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, y por lo tanto sustancialmente no tiene actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) cuando se administra sistémícamente (es decir, es de la clase de agentes conocidos como agentes "de acción periférica"). En otras modalidades, el agente terapéutico es un antagonista opioide. Los antagonistas opioides incluyen antagonistas opioides mu periféricos. Los ejemplos de antagonistas opioídes mu periféricos incluyen derivados cuaternarios de noroximorfona (véase Goldberg y otros, patente de EE. UU. No. 4,176,186, y Cantrell y otros, WO 2004/043964), N-alquilcarboxilatos de piperidina como se describe en las patentes de EE. UU. Nos. 5,250,542; 5,434,171 ; 5,159,081 ; 5,270,328 y 6,469,030, derivados alcaloides del opio como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 4,730,048; 4,806,556; y 6,469,030, compuestos de benzomorfano cuaternario como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 3,723,440 y 6,469,030. En una modalidad, el antagonista opioide periférico es R-MNTX. La R-MNTX es la forma predominante de MNTX siguiendo los procedimientos de fabricación descritos en la técnica anterior, aunque se cree que dichas preparaciones están contaminadas con S-MNTX. La R-MNTX pura se puede sintetizar usando el siguiente protocolo. En resumen, se efectúa una síntesis estereoselectiva de R-MNTX agregando un grupo protector de hídroxilo a la naltrexona para producir la naltrexona 3-O-protegida; metilando la naltrexona 3-O-protegida para producir la sal de R-MNTX 3-O-protegida; y removiendo el grupo protector de hidroxilo para producir R-MNTX. El grupo protector de hidroxilo se puede agregar en presencia de: un disolvente orgánico, como por ejemplo tetrahídrofurano, y/o una amina terciaria que no es naltrexona, por ejemplo trietilamina. La naltrexona se puede metilar haciendo reaccionar la naltrexona 3-O-protegida con yoduro de metilo, para producir la sal yoduro de R-MNTX 3-O-protegida. La naltrexona se puede proteger con un grupo protector de hidroxilo, tal como isobutírilo. La sal de yoduro de R-MNTX 3-0- protegida se puede tratar con ácido bromhídrico para remover el grupo protector y producir la sal de bromuro/yoduro de R-MNTX, y la sal de bromuro/yoduro se puede pasar a través de una columna de resina de intercambio aniónico (forma de bromuro) para producir el bromuro de R-MNTX. En otras modalidades, el agente terapéutico no es un opioide, agonista opioide, ni antagonista opioide. Por ejemplo, el agente terapéutico puede ser un agente antiviral, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un antiséptico, un agente antiprotozoario, un agente antiparasitario, un agente antiinflamatorio, un agente vasoconstrictor, un agente anestésico local, un agente antidiarreico, un agente antihiperalgésico, o combinaciones de los mismos. En un aspecto de la invención, la S-MNTX se combina con un agente antidiarreico que es loperamida, análogos de loperamida, N-óxidos de loperamida y sus análogos, metabolítos y profármacos de los mismos, difenoxilato, cisaprida, antiácidos, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio y magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, policarbófilo, simetícona, hioscíamina, atropina, furazolidona, difenoxina, octreótido, lansoprazol, kaolin, pectina, carbón activado, sulfaguanídina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcítrato de bismuto, citrato de bismuto, dicitrato bismutato de tripotasio, tartrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto y subgalato de bismuto, tintura de opio (paregórico), medicinas herbales, agentes antidiarreicos derivados de plantas, o combinaciones de los mismos. En un aspecto de la invención, la S-MNTX se combina con un agente antiinflamatorío que es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (AINE), un inhibidor del factor de necrosis de tumor, basiliximab, daclizumab, ¡nfliximab, micofenolato, mofetil, azotioprina, tacrolimo, esteroides, sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, o combinaciones de los mismos. Las preparaciones farmacéuticas de la invención pueden tener una variedad de formas que incluyen, sin limitación, una composición que tiene recubrimiento entérico, una composición que es una formulación de liberación controlada o liberación sostenida, una composición que es una solución, una composición que es una formulación tópica, una composición que es un supositorio, una composición que está liofilizada, una composición que está en un inhalador, una composición que está en un dispositivo atomizador nasal, y similares. La composición puede ser para administración oral, administración parenteral, administración mucosal, administración nasal, administración tópica, administración ocular, administración local, etc. Si es parenteral, la administración puede ser subcutánea, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, intratecal, etc. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un método para sintetizar una sal de S-MNTX. El método incluye combinar (yodometil)ciclopropano con oximorfona en un primer disolvente para producir una sal de yodo de S-MNTX. Después, opcionalmente se puede sustituir el yodo con contraiones, transfiriendo la sal de yodo de S-MNTX a un segundo disolvente e intercambiando el yodo por un contraión diferente del yodo. En una modalidad importante, la sal de yodo de S-MNTX se transfiere del primer disolvente a un segundo disolvente, y el yodo se intercambia en el segundo disolvente por bromo para producir una sal de bromo de S-MNTX. El primer disolvente preferido es un disolvente aprótico dipolar. Muy preferíblemente es N-metilpirrolidona (NMP). El segundo disolvente preferido es por lo menos acetato de isopropílo o dioxano. El método de la invención también incluye purificar la sal de S-MNTX por cromatografía, recristalización, o una combinación de las mismas. En una modalidad, la purificación es mediante recristalizaciones múltiples. La reacción se puede efectuar en un amplio espectro de temperaturas y condiciones atmosféricas. En modalidades importantes, la reacción en el primer disolvente se realiza bajo una temperatura controlada de entre 65° C y 75° C, de preferencia aproximadamente a 70° C, y la reacción en el segundo disolvente se realiza a temperatura ambiente. Más ampliamente, el método incluye sintetizar S-MNTX más contraión, combinando un derivado de ciclopropilmetilo con oximorfona en un primer disolvente para producir la S-MNTX más contraión. El derivado ciclopropilmetilo contiene un grupo saliente. Preferiblemente el grupo saliente es un halogenuro o un sulfonato. Preferiblemente el grupo saliente es yoduro. El primer disolvente puede ser un disolvente aprótico dipolar. Los ejemplos de dichos disolventes son N-metilpirrolidona, dimetilformamida, metilfosforamida, acetona, 1 ,4-dioxano y acetonitrilo, y combinaciones de los mismos. Se prefiere la N-metilpirrolidona. El primer disolvente puede ser un disolvente prótico dipolar. Los ejemplos son 2-propanol, 1 -propanol, etanol, metanol. El método puede incluir también intercambiar el contraión de S-MNTX con otro contraíón. Los ejemplos de contraiones son bromuro, cloruro, fluoruro, nitrato, sulfonato, o carboxilato. El sulfonato puede ser mesilato, besilato, tosilato o triflato. El carboxílato puede ser formiato, acetato, citrato y fumarato. El método puede incluir transferir el contraíón de S-MNTX a un segundo disolvente antes de intercambiar el contraión de S-MNTX con otro contraíón. El método también puede incluir purificar la S-MNTX más contaion, por ejemplo por recristalización, por cromatografía, o ambas. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un método para inhibir la diarrea en un sujeto, administrando al sujeto en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene S-MNTX, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la diarrea. La preparación farmacéutica puede ser del tipo anteriormente descrita. La diarrea puede ser aguda o crónica. La diarrea puede ser causada por cualquier variedad de circunstancias, solas o combinadas, por ejemplo las causadas por un agente infeccioso, intolerancia a alimentos, alergia a alimentos, síndrome de mala absorción, reacción a un medicamento, o etiología inespecífica. En algunas modalidades, la diarrea está asociada con la enfermedad de intestino irritable o con la enfermedad inflamatoria del intestino. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad celiaca. En otra modalidad, la enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn. En otra modalidad, la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerativa. En otras modalidades, la diarrea se origina de la resección del estómago o el intestino, la remoción de la vesícula biliar, o lesiones orgánicas. En otras modalidades, la diarrea está asociada con un tumor carcinoide o tumor de secreción del polipéptido intestinal vasoactivo. En otras modalidades, la diarrea es diarrea funcional crónica (idiopática). De acuerdo con la invención, la S-MNTX se puede administrar en conjunto con un agente antidiarreico que no es S-MNTX. La expresión "en conjunto con" significa al mismo tiempo o a tiempos suficientemente cercanos para que ambos agentes traten la condición al mismo tiempo. En una modalidad, el agente es un opioide o agonista opioíde. En otra modalidad, el agente no es un opioide ni un agonista opioide. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un método para reducir el volumen de descarga de una ileostomía o colostomía en un sujeto. El método ¡ncluye administrar a un sujeto en necesidad de dicha reducción, una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para reducir el volumen de descarga de la ileostomía o colostomía. La preparación farmacéutica puede ser del tipo descrito anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para reducir la velocidad de descarga de una ileostomía o colostomía en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto en necesidad de dicha reducción, una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para reducir el volumen de descarga de la ileostomía o colostomía. La preparación farmacéutica puede ser del tipo descrito anteriormente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir la motilidad gastrointestinal en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto en necesidad de dicha inhibición, una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para inhibir la motilidad gastrointestinal en el sujeto. La preparación farmacéutica puede ser del tipo anteriormente descrito. De acuerdo con la invención, la S-MNTX se puede administrar en conjunto con otro agente inhibidor de la motilidad que no es S-MNTX. En una modalidad, el agente es un opioide o agonista opioide. Los opioides y los agonistas opioides se describieron arriba. En otra modalidad, el agente no es un opioide ni un agonista opioide. Los ejemplos de dichos agentes inhibidores de la motilidad gastrointestinal se describen más abajo, cada uno como sí se citara específicamente en esta breve descripción de la invención. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar el síndrome de intestino irritable. El método incluye administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para aliviar por lo menos un síntoma del síndrome de intestino irritable. La preparación farmacéutica puede ser del tipo descrito anteriormente. En una modalidad, el síntoma es la diarrea. En otra modalidad, el síntoma es constipación alternante con diarrea. En otra modalidad, el síntoma es dolor abdominal, distensión abdominal, frecuencia anormal de defecación, consistencia anormal de las heces, o combinaciones de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir el dolor en un sujeto. El método incluye administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento, una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para inhibir el dolor. La preparación farmacéutica puede ser del tipo descrito anteriormente. El método puede incluir además administrar al sujeto un agente terapéutico diferente de la S-MNTX. En una modalidad, el agente diferente de S-MNTX es un opíoide. En otra modalidad, el agente diferente de S-MNTX es un agente no opioíde para el alivio del dolor. Los agentes no opioides para el alivio del dolor incluyen corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroidales. Los agentes para el alivio del dolor se describen más adelante en mayor detalle, como si se citaran en esta breve descripción. En otra modalidad, el agente diferente de S-MNTX es un agente antiviral, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un antiséptico, un agente antiprotozoario, un agente antiparasitario, un agente antiinflamatorio, un agente vasoconstrictor, un agente anestésico local, un agente antidiarreíco, o antihiperalgésico. Si el dolor es hiperalgesia periférica, esta puede originarse por ejemplo de una picadura, mordedura, quemadura, infección viral o bacteriana, cirugía oral, extracción dental, lesión de la piel y la carne, heridas, abrasión, contusión, incisión quirúrgica, quemaduras solares, salpullido, úlceras de la piel, mucositis, gingivitis, bronquitis, laringitis, dolor de garganta, herpes, irritación fúngica, herpes febril, furúnculos, verrugas plantares, lesiones vaginales, lesiones anales, abrasión corneal, queratectomía posradial, o inflamación. También puede estar asociado con recuperación postcirugía. La cirugía puede ser por ejemplo queratectomía radial, extracción dental, lumpectomía, episiotomia, laparoscopía y artroscopía. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se administra localmente en el sitio del dolor. En algunas modalidades la administración es intraartícular. En algunas modalidades la administración es sistémica. En algunas modalidades la administración es tópica. En algunas modalidades la composición se administra al ojo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir la inflamación en un sujeto. El método incluye administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para inhibir la inflamación. La preparación farmacéutica puede ser del tipo descrito anteriormente. El método puede incluir además administrar al sujeto un agente terapéutico diferente de S-MNTX. El agente terapéutico diferente de S-MNTX puede ser un agente antiinflamatorio. La administración puede ser por ejemplo administración local en el sitio de la inflamación, administración sistémica, o administración tópica. La inflamación, en algunas modalidades, es inflamación periodontal, inflamación ortodóntica, conjuntivitis inflamatoria, hemorroides e inflamaciones venéreas. En otras modalidades, la inflamación es una condición inflamatoria de la piel. Los ejemplos incluyen inflamación asociada con un trastorno seleccionado del grupo que consiste en dermatitis irritante de contacto, soriasis, eczema, prurito, dermatitis seborreica, dermatitis numular, liquen plano, acné vulgar, comedones, polimorfos, acné nodulo quístico, conglobata, acné senil, acné secundario, acné medicinal, un trastorno de queratinización, dermatitis ampulosa, dermatitis atópica, e inflamación inducida por UV. La condición inflamatoria de la piel también puede estar asociada con sensibilización o irritación de la piel originada por el uso de un cosmético o un producto para el cuidado de la piel que ocasiona sensibilización o irritación de la piel, o puede ser una condición inflamatoria no alérgica de la piel. También puede ser inducida por ácido retinoico todo trans. En otras modalidades, la inflamación puede ser una condición inflamatoria sistémica. Los ejemplos ¡ncluyen condiciones seleccionadas del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, caquexia, asma, enfermedad de Crohn, choque endotóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, daño de isquemia/reperfusión, reacciones de injerto contra hospedero, resorción de hueso, transplante y lupus. Otras modalidades pueden incluir inflamación asociada con una condición seleccionada del grupo que consiste en esclerosis múltiple, diabetes y desgaste asociado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o cáncer. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir la producción del factor de necrosis de tumor en un sujeto. El método incluye administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para inhibir la producción del factor de necrosis de tumor. La preparación farmacéutica puede ser del tipo descrito anteriormente. El método también puede incluir administrar al sujeto un agente terapéutico diferente de S-MNTX. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para regular la función gastrointestinal en un sujeto. El método incluye administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una composición farmacéutica que contiene S-MNTX, y administrar al sujeto un antagonista opioide periférico mu, ambos en cantidades para regular la función gastrointestinal. En una modalidad, el antagonista opioide periférico mu es R-MNTX. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método. El método incluye prevenir o tratar un trastorno sicogénico de alimentación o digestivo administrando a un paciente una composición como la que se describe anteriormente, en una cantidad efectiva para prevenir o tratar el trastorno sicogénico de alimentación o digestivo. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un equipo. El equipo incluye un paquete que contiene un recipiente sellado de una composición farmacéutica que contiene S-MNTX. El equipo también puede incluir un agente terapéutico diferente de S-MNTX. El agente terapéutico diferente de S-MNTX, en una modalidad, es un opioide o agonista opioide. En un aspecto, el opioide o agonista opioide sustancialmente no tiene actividad sobre el SNC cuando se administra sistémicamente (es decir, es de "acción periférica"). En otras modalidades, el agente terapéutico diferente de S-MNTX es un antagonista opioíde. Los antagonistas opioides incluyen antagonistas opioides periféricos mu. En una modalidad, el antagonista opioide periférico es R-MNTX. En otras modalidades, el agente diferente de S-MNTX es un agente antiviral, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un antiséptico, un agente antiprotozoario, un agente antiparasitario, un agente antiinflamatorio, un agente vasoconstrictor, un agente anestésico local, un agente antidiarreico, o antihiperalgésíco, o combinaciones de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para analizar S-MNTX en una mezcla de R-MNTX y S-MNTX. El método incluye realizar una cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y aplicar S-MNTX a la columna de cromatografía como un estándar. El método incluye preferiblemente aplicar tanto S-MNTX como R-MNTX como estándares para determinar los tiempos relativos de retención/elusión. Se describen aquí tiempos relativos de retención de S-MNTX y R-MNTX. En un aspecto de esta invención, la cromatografía se realiza usando dos disolventes, el disolvente A y el disolvente B, en donde el disolvente A es un disolvente acuoso y el disolvente B es un disolvente metanólico, y en donde tanto A como B contienen ácido trifluroacético (TFA). Preferiblemente A es TFA acuoso al 0.1% y B es TFA metanólico al 0.1%. En modalidades importantes la columna comprende sílice enlazada bloqueada en los extremos. En modalidades importantes, el tamaño de poro del gel de la columna es de 5 mieras. En una modalidad muy preferida, la columna, velocidad de flujo y programa de gradiente son de la siguiente manera: Columna: Luna C18(2), 150 x 4.6 mm, 5 µ Velocidad de flujo: 1 mL/min Programa de gradiente: La detección se puede efectuar convenientemente por medio de luz ultravioleta (UV) a una longitud de onda de 230 nm. La HPLC anterior también se puede usar para determinar la cantidad relativa de S-MNTX y R-MNTX, determinando el área bajo las curvas respectivas de R y S en el cromatograma producido. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proveen métodos para asegurar que la fabricación de S-MNTX (que es un agonista opioide) esté libre de R-MNTX (que es un antagonista opioide). Los métodos permiten asegurar por primera vez que una preparación farmacéutica de S-MNTX destinada a actividad agonista no esté contaminada con un compuesto que tenga actividad opuesta a S-MNTX. En este aspecto de la invención, se provee un método para fabricar S-MNTX. El método incluye: (a) obtener una composición que contiene S-MNTX, (b) purificar la primera composición por cromatografía, recristalización, o una combinación de las mismas, (c) realizar una HPLC de una muestra de la primera composición purificada usando R-MNTX como estándar; y (d) determinar la presencia o ausencia de R-MNTX en la muestra. En modalidades importantes se utiliza tanto S-MNTX como R-MNTX como estándares, por ejemplo para determinar el tiempo de retención relativo de R-MNTX y S-MNTX. En una modalidad, la purificación consiste en pasos múltiples de recrístalizacíón o pasos múltiples de cromatografía. En otra modalidad, la purificación se efectúa hasta que el R-MNTX esté ausente de la muestra según sea determinado por la HPLC. Sin embargo, se debe entender que en algunos aspectos de la invención la "primera composición purificada" no necesariamente está libre de R-MNTX detectable. La presencia de dicho R-MNTX, por ejemplo, podría indicar que se requieren pasos de purificación adicionales si desea S-MNTX pura. Además, los métodos pueden incluir envasar la primera composición purificada que esté libre de R-MNTX detectable por HPLC. Los métodos también pueden incluir proveer indicaciones en la primera composición purificada envasada que indican que la primera composición purificada envasada está libre de R-MNTX detectable por HPLC. El método puede incluir también envasar una cantidad farmacéuticamente efectiva para tratar cualquiera de las condiciones aquí descritas. La primera composición que contiene S-MNTX se puede obtener mediante los métodos aquí descritos. Se puede obtener R-MNTX pura como se describe en la presente. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un producto envasado. El envase contiene una composición que comprende S-MNTX, en donde la composición está libre de R-MNTX detectable por HPLC, e indicaciones sobre el envase, o contenidos dentro del mismo, que indican que la composición está libre de R-MNTX detectable. La composición puede tener una variedad de formas que incluyen, sin limitación, un estándar para utilizar en experimentos de laboratorio, un estándar para usar en protocolos de fabricación, o una composición farmacéutica. Si la composición es una composición farmacéutica, entonces una forma importante de indicaciones es escribir sobre una etiqueta o inserto del envase, describiendo las características de la composición farmacéutica. Las indicaciones pueden indicar directamente que la composición está libre de R-MNTX, o pueden indicar lo mismo indirectamente, señalando por ejemplo que la composición es S-MNTX pura o al 100%. La composición farmacéutica puede ser para el tratamiento de cualquiera de las condiciones aquí descrítas. La composición farmacéutica puede contener una cantidad efectiva de la S-MNTX pura y puede tener cualquiera de las formas que se describen más abajo como si se citara específicamente en esta breve descripción, incluyendo sin limitación soluciones, sólidos, semísólidos, materiales con recubrimiento entérico y similares. Estos y otros aspectos de la invención se describen más abajo en mayor detalle.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 provee un espectro de RMN de protones de S-MNTX; La figura 2 provee un espectro infrarrojo de S-MNTX; La figura 3 provee un cromatograma de HPLC de S-MNTX; La figura 4 provee un espectrograma de masa de S-MNTX. La figura 5 ilustra un equipo de acuerdo con la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La invención provee el compuesto S-MNTX, rutas sintéticas para la síntesis estereoselectiva de S-MNTX, S-MNTX sustancialmente pura, cristales de S-MNTX sustancialmente pura, métodos de análisis de S-MNTX, preparaciones farmacéuticas que contienen S-MNTX sustancialmente pura, y métodos para su uso. La S-MNTX, también denominada la sal metilo de (S)-N-(ciclopropilmetil)-noroximorfona, tiene la estructura de la fórmula I: en donde X es un contraión. El contraión puede ser cualquier contraión que incluye un zwitterion. Preferiblemente el contraión es farmacéuticamente aceptable. Los contraiones incluyen halogenuros, sulfatos, fosfatos, nitratos y especies orgánicas aniónicas cargadas. El halogenuro puede ser yoduro, bromuro, cloruro, fluoruro, o combinaciones de los mismos. En una modalidad el halogenuro es yoduro. En una modalidad preferida el halogenuro es bromuro. Las especies orgánicas amónicas cargadas pueden ser sulfonato o carboxilato. Se considera que los métodos de fabricación y las propiedades de agonista de S-MNTX se aplican igualmente a derivados S-cuaternarios de noroximorfona diferentes del derivado de ciclopropilmetilo. De esta manera, la invención abarca derivados S-cuaternarios de noroximorfona en donde el ciclopropilmetilo se reemplaza con una porción R, en donde R es un hidrocarbilo de 1-20 carbonos que consiste exclusivamente en carbono e hidrógeno, que incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo, sustituido o no sustituido con hidrocarburos o con uno o más átomos tales como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre o halógeno (descrito en la publicación de PCT WO 2004/043964). En modalidades importantes, R es alilo, cloroalilo o propargilo. En modalidades importantes el hidrocarbilo contiene 4-10 carbonos. "Alquilo", en general, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto, ramificado o cíclico, que tiene de 1 a cerca 10 átomos de carbono en la cadena, y todas las combinaciones y subcombinaciones de escalas. "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el cual un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena de alquilo lineal. En algunas modalidades preferidas, el grupo alquilo es un grupo alquilo de C1-C5, es decir, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a cerca de 5 carbonos. En otras modalidades preferidas, el grupo alquilo es un grupo alquilo de C-?-C3, es decir, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a cerca de 3 carbonos. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butílo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos incluyen los grupos alquilo inferior que tienen de 1 a cerca de 3 carbonos. Un "agente alquilante" es un compuesto que se puede hacer reaccionar con un material inicial para unir, normalmente de forma covalente, un grupo alquilo con el material inicial. El agente alquilante incluye normalmente un grupo saliente que se separa del grupo alquilo en el momento de unión con el material inicial. Los grupos salientes pueden ser por ejemplo halógenos, sulfonatos halogenados o acetatos halogenados. Un ejemplo de un agente alquilante es yoduro de ciclopropilmetilo.

"Disolvente orgánico" tiene su significado ordinario común para el experto en la materia. Los disolventes orgánicos ejemplares útiles en la invención incluyen, sin limitación, tetrahidrofurano, acetona, hexano, éter, cloroformo, ácido acético, acetonitrilo, cloroformo, ciciohexano, metanol y tolueno. Se incluyen los disolventes orgánicos anhidros. Los disolventes "apróticos dipolares" son disolventes protofílicos que no pueden donar átomos de hidrógeno lábiles y que exhiben un momento dipolar permanente. Los ejemplos incluyen acetona, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo (DMSO), dimetílformamida (DMF) y N-metilpírrolidona. Los disolventes "próticos dipolares" son aquellos que pueden donar átomos de hidrógeno lábiles y que exhiben un momento dipolar permanente. Los ejemplos ¡ncluyen agua, alcoholes tales como 2-propanol, etanol, metanol, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propióníco. El S-MNTX exhibe propiedades diferentes a las de R-MNTX y propiedades diferentes a las de una mezcla de MNTX S y R. Las propiedades ¡ncluyen movilidad sobre las columnas de cromatografía, actividad biológica y funcional y estructura de cristal. Se considera que la velocidad de depuración in vivo, el perfil de efectos secundarios y similares también pueden diferir entre R-MNTX o mezclas de R-MNTX y S-MNTX. Como se descubre y reclama en la presente, la S-MNTX pura se comporta como un agonista de los receptores opioides periféricos, como es demostrado por la inhibición del tránsito gastrointestinal. Como consecuencia, la actividad de S-MNTX puede ser afectada o antagonizada por R-MNTX en las mezclas que contienen tanto R-MNTX como S-MNTX. Por lo tanto, es muy deseable tener la S-MNTX en forma aislada y sustancialmente pura. En un aspecto de la invención se proveen métodos de síntesis de S-MNTX. La S-MNTX se puede producir a una pureza mayor o igual a 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98.5%, 99% y 99.5% del área bajo la curva (ABC) basada en técnicas cromatográficas. En una modalidad preferida, la pureza de S-MNTX es 98% o mayor. La cantidad de R-MNTX en la S-MNTX purificada es menor o igual que aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2%, 1 %, 0.5%, 0.3%, 0.2%, 0.1 % (ABC), o ¡ndetectable mediante las técnicas cromatográficas que aquí se describen. El técnico experto apreciará que la detección de los métodos dependerá de los límites de detección y cuantificación de la técnica empleada. El límite de cuantificación es la cantidad más baja de R-MNTX que se puede medir y reportar consistentemente, sin considerar las variaciones entre laboratorios, analistas, instrumentos o lotes de reactivo. El límite de detección es la cantidad más baja de R-MNTX en una muestra que puede ser detectada pero no necesariamente cuantificada como un valor exacto. En una modalidad de la invención, el límite de detección es de 0.1 % y el límite de cuantificación es de 0.2%. En otra modalidad, el límite de detección es de 0.02% y el límite de cuantificacíón es de 0.05%. Se hicieron varios protocolos para sintetizar S-MNTX. Muchas de las síntesis no pudieron producir S-MNTX o no pudieron producir S-MNTX con un grado de pureza o rendimiento aceptable. En el método exitoso de la invención, la S-MNTX se sintetizó por medio de la alquilación directa de oximorfona, dejando el grupo OH fenólico de la oximorfona desprotegido (esquema de reacción 1). La oxímorfona se hizo reaccionar con el yodometilciclopropano de las especies de metilciclopropano. La sal S-MNTX que resulta incluye un contraión tal como yoduro, que después se puede intercambiar por un contraión preferido, tal como bromuro. El material inicial en la síntesis de S-MNTX, la oximorfona, se puede obtener con un rendimiento de aproximadamente 95% mediante la desmetilación de oxicodona, por ejemplo con tribromuro de boro. Alternativamente, la oximorfona se puede obtener mediante fuentes comerciales. Se puede realizar una reacción de alquilación en un disolvente, o sistema disolvente, que puede ser anhidro. El sistema disolvente puede ser un solo disolvente o puede incluir una combinación de dos o más disolventes. Los sistemas disolventes adecuados pueden incluir disolventes aprótícos dipolares tales como N-metilpirrolidona (NMP), dimetilformamida (DMF), hexametilfosforamida (HMPA), acetona, 1 ,4-dioxano y acetonitrilo, y disolventes próticos dipolares como 2-propanol. Los sistemas disolventes también pueden incluir disolventes apróticos dipolares en combinación con éteres alífáticos tales como tetrah id rotura no (THF), 1 ,2-dimetoxietano (glima), éter dímetílico de dietilenglicol (diglima), 1 ,4-dioxano, éter metil-t-butílico (éter metil-1 , 1 ,-dimetiletílico, o 2-metil-2-metoxipropano), éter dietilico; en algunas modalidades también se pueden incluir otros disolventes polares, por ejemplo, el sistema disolvente puede incluir acetona, metiletilcetona, dietilcetona (3-pentanona), y t-butilmetilcetona (3,3-dimetilbutan-2-ona). Los sistemas disolventes de alquilación también pueden incluir congéneres alifáticos o alicíclicos de cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. Los sistemas disolventes pueden incluir dos o más disolventes en cualquier proporción, y las proporciones adecuadas para una reacción de alquilación particular pueden ser determinadas mediante experimentación de rutina. No obstante lo anterior, sorprendentemente, la NMP resultó ser el disolvente preferido. El disolvente se puede usar en una relación menor, mayor o igual que aproximadamente 1 , 2, 3, 4, 5, 10 o más volúmenes. En algunos casos puede ser preferible minimizar la cantidad del disolvente utilizado, por ejemplo cuando el producto se va a transferir del disolvente usando una extracción líquido/líquido, o cuando el producto se va a cristalizar, o cuando el disolvente se va a remover del producto. El agente alquilante se puede agregar al material inicial en varias relaciones molares, tales como menos de 8, 12, 16, 20, 24, o más de 24 equivalentes por equivalente de material inicial. En algunos casos se ha encontrado que la eficiencia de la reacción (la producción de S-MNTX) puede ser sustancialmente independiente de la cantidad utilizada de agente alquilante. En un grupo de modalidades, la alquilación se puede realizar usando la reacción de Finkelstein. Un halogenuro de alquilo, tal como cloruro de ciclopropilmetilo, se puede combinar con una sal de halogenuro, tal como yoduro de sodio, para suministrar continuamente un agente alquilante halogenado reactivo, tal como yoduro de ciclopropílmetilo, que se reabastece conforme se consume. Los materiales iniciales se pueden alquilar a presión atmosférica en un recipiente abierto o bajo presión. La reacción se realiza de tal manera que la temperatura se mantiene o se controla durante el tiempo de la reacción a una temperatura preestablecida utilizando los métodos/equipos conocidos. Un dispositivo para mantener la temperatura controlada durante toda la reacción de alquilación es una unidad calentadora/enfriadora. El control de la temperatura durante toda la reacción de alquilación inhibe o reduce las fluctuaciones de temperatura. En una modalidad, la temperatura no rebasa los 110° C, de preferencia no rebasa los 100° C. Por ejemplo, la oximorfona se puede alquilar en un recipiente abierto o cerrado en una escala de 50 °C a 100° C, 60 °C a 90° C, o 65 °C a 75° C. La reacción se deja proceder hasta aproximadamente 22 horas, de preferencia durante aproximadamente 15 a 22 horas, de preferencia aproximadamente de 16 a 20 horas. Se contempla que el tiempo de reacción se puede reducir utilizando irradiación de microondas. En una modalidad, los reactivos se colocan en un recipiente cerrado a 70° C durante aproximadamente 17 horas, para producir un producto que tiene una relación de oximorfona a S-MNTX de aproximadamente 1 :1. En una modalidad preferida, la alquilación se realiza a 70° C durante aproximadamente 20 horas en un recipiente abierto (presión atmosférica), cubierto para reducir la exposición a la luz. En algunas modalidades la S-MNTX se puede aislar del disolvente en el que se produce. Por ejemplo, el disolvente se puede remover de un residuo que contiene la S-MNTX, o cualquier S-MNTX se puede transferir del disolvente de alquilación a un disolvente de transferencia. Los disolventes de transferencia pueden ser polares o no polares y pueden tener puntos de ebullición menores de 100° C. Los disolventes de transferencia pueden incluir esteres, aldehidos, éteres, alcoholes, hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos e hidrocarburos halogenados. Los disolventes de transferencia específicos incluyen, por ejemplo, dioxano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, diclorometano, acetonitrilo, agua, HBr acuoso, heptano y MTBE. En una modalidad se puede usar una mezcla de acetato de ¡sopropilo y dioxano para aislar por lo menos parcialmente S-MNTX de NMP. Al mezclar uno o más de estos disolventes con una solución de S-MNTX en NMP, se puede desarrollar un sólido de color claro que se transforma con el tiempo en un aceite. Cualquier residuo obtenido del disolvente se puede tratar para purificar y aislar el producto, S-MNTX. La purificación y aislamiento se pueden hacer usando los métodos conocidos para los expertos en la materia, por ejemplo usando técnicas de separación como cromatografía, recristalización, o combinaciones de varias técnicas de separación, como se conoce. En una modalidad se puede usar cromatografía de vaporización instantánea usando una columna C18 con un disolvente de metanol acuoso modificado con 0.2% de HBr. El contenido de metanol puede variar, por ejemplo de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 50%. En una modalidad preferida, la S-MNTX se purifica utilizando recristalización. El proceso se puede repetir hasta obtener la pureza deseada del producto. En una modalidad, la S-MNTX se recristaliza por lo menos dos veces, tres veces, o cuatro veces o más, para obtener el grado deseado de pureza. Por ejemplo, la S-MNTX se puede obtener a purezas iguales o mayores de 50%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 98.5%, 99.8% (ABC), basadas en técnicas cromatográficas. Cualquier impureza puede incluir el material inicial, oximorfona, de menos de 0.2%, sin R-MNTX detectable. La recristalización se puede lograr utilizando un solo disolvente o una combinación de disolventes. Una recristalización preferida se logra disolviendo S-MNTX en un disolvente polar y después añadiendo un codisolvente menos polar. En una modalidad muy preferida, la S-MNTX se purifica por recristalización de metanol y el codisolvente CH2CI2/IPA (6:1). La recristalizacíón se repite hasta obtener la pureza deseada. La S-MNTX y sus derivados se producen en forma de sal. Se incluyen derivados de S-MNTX tales como zwitteriones. La S-MNTX, como se muestra en la estructura B, puede incluir un grupo de amonio cuaternario cargado positivamente, y puede estar apareado con un contraíón, tal como un anión monovalente o multivalente. Estos aniones pueden incluir, por ejemplo, halogenuros, sulfatos, fosfatos, nitratos y especies orgánicas cargadas tales como sulfonatos y carboxilatos. Los aniones preferidos incluyen halogenuros como bromuro, cloruro, yoduro, fluoruro, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades se prefiere el bromuro. Los aniones específicos se pueden seleccionar basándose en factores tales como por ejemplo la reactividad, solubilidad, estabilidad, actividad, costo, disponibilidad y toxicidad.

R-MNTX S-MNTX Estructura A Estructura B Los contraiones de la sal de S-MNTX se pueden intercambiar por contraiones alternativos. Cuando se desea un contraión alternativo, una solución acuosa de una sal de S-MNTX se puede pasar sobre una columna de resina de intercambio de aniones para intercambiar una parte o todo el contraión de la sal de S-MNTX por un contraión alternativo preferido. Los ejemplos de resinas de intercambio de aniones incluyen AG 1-X8 en un grado de malla 100 a 200, disponible de Bio-Rad. En otra modalidad, el catión de S-MNTX puede ser retenido sobre una resina de intercambio de cationes y después se puede intercambiar removiendo el S-MNTX de la resina con una solución de sal que incluye un anión preferido, tal como bromuro o cloruro, formando la sal de S-MNTX deseada en solución. El S-MNTX de la presente invención tiene muchas utilidades. Un aspecto de la invención es S-MNTX como un estándar cromatográfico para identificar y distinguir S-MNTX de otros componentes de una muestra en una separación cromatográfica. Otro aspecto de la invención es el uso de S-MNTX como estándar cromatográfico para identificar y distinguir S-MNTX en una mezcla que contiene S-MNTX y R-MNTX. La S-MNTX aislada también es útil para desarrollar protocolos de purificación y distinción de S-MNTX de R-MNTX en mezclas de reacción. Dichos protocolos se describen en la presente y también en la solicitud copendiente titulada "Synthesis of (R)-N-Methylnaltrexone", registro del apoderado número P0453J0119US00, presentada en la misma fecha de la presente. La S-MNTX se puede proveer en forma de un equipo con la instrucción para su uso como un estándar. El equipo puede comprender además una R-MNTX auténtica como estándar. La S-MNTX para usar como estándar tiene preferiblemente una pureza de 99.8% o mayor, sin R-MNTX detectable. Un aspecto de la invención es un método para resolver e identificar S-MNTX y R-MNTX en una solución de MNTX. La S-MNTX también es útil en métodos de prueba de HPLC para cuantificar una cantidad de S-MNTX en una composición o mezcla, en donde el método comprende aplicar una muestra de la composición o mezcla a una columna de cromatografía, resolver los componentes de la composición o mezcla, y calcular la cantidad de S-MNTX en la muestra, comparando el porcentaje de un componente resuelto en la muestra con el porcentaje de una concentración estándar de S-MNTX. El método es particularmente útil en cromatografía HPLC de fase inversa. La S-MNTX de la presente invención, en virtud de su actividad agonista sobre los receptores opioides, es útil como estándar de actividad agonista en pruebas de receptor opioide in vitro e in vivo, tales como las que aquí se describen. La S-MNTX se puede usar para regular una condición mediada por uno o más receptores opíoides periféricos, profilácticamente o terapéuticamente, para agonizar los receptores opioides periféricos, en particular los receptores opioides periféricos mu. Los sujetos a los que se les administra la S-MNTX pueden recibir el tratamiento de forma aguda, crónica, o en una base conforme sea necesario. Los sujetos a los que se les administra la S-MNTX son vertebrados, en particular mamíferos. En una modalidad, el mamífero es un humano, un primate no humano, un perro, gato, oveja, cabra, caballo, vaca, cerdo y roedor. En una modalidad preferida, el mamífero es un humano. En el tracto gastrointestinal existen receptores opioides mu y otros. De las clases principales de receptores opiodes en el tracto Gl, los receptores mu están implicados principalmente en la modulación de la actividad Gl. Los receptores opioides kappa pueden tener una función (Manara L y otros, Ann. Rev. Phamacol. Toxicol, 1985, 25:249-73). En general, la S-MNTX se usa para prevenir o tratar condiciones asociadas con la necesidad de activación o modulación de los receptores opioides, en particular los receptores opioides periféricos. Es de interés el uso de S-MNTX para prevenir o tratar condiciones asociadas con la necesidad de activación o modulación de los receptores opioides en el tracto Gl, en particular los receptores opioides mu. Dichas condiciones que se pueden prevenir o tratar incluyen diarrea, y se utilizan para prevenir o inhibir algunas formas de disfunción gastrointestinal que incluyen ciertas formas del síndrome de intestino inflamatorio, y trastornos de la alimentación y digestivos. En un aspecto, la S-MNTX se puede usar para tratar la diarrea. La función gastrointestinal es regulada, por lo menos en parte, por uno o más receptores opioides y también por opioides endógenos. Se sabe que los antagonistas opioides aumentan la motilidad gastrointestinal y por lo tanto se pueden usar eficientemente como un tratamiento para la constipación. Por otra parte, se sabe que los agonistas opioides, en particular los agonistas opioides periféricos tales como loperamida, disminuyen la motilidad gastrointestinal y pueden ser útiles para el tratamiento de la diarrea en los mamíferos. La S-MNTX descubierta por los solicitantes como agonista opioide se puede administrar a un paciente en necesidad de tratamiento de diarrea. Como se usa aquí, la diarrea se define como uno o más de lo siguiente: 1) consistencia floja de las heces; 2) la ocurrencia de más de 3 evacuaciones al día; y/o 3) evacuar un volumen de heces > 200 g (150 ml) por día. La S-MNTX se administra en una cantidad efectiva para prolongar el tiempo de tránsito del contenido intestinal, dando como resultado una reducción del volumen fecal, un aumento de la viscosidad y la densidad aparente fecal, y una disminución de la pérdida de fluido y electrolitos. La S-MNTX de la presente invención, en virtud de su actividad agonista opioide, es útil en la prevención y tratamiento de la diarrea de diversa etiología, que incluye diversas formas agudas y crónicas de la diarrea, que incluyen diarrea funcional crónica (idiopática). Como se usa aquí, la diarrea aguda o la diarrea breve es la diarrea que dura menos de una semana, normalmente de 1 a 3 días. La diarrea crónica, diarrea en curso o prolongada, como se usa aquí, es la diarrea que dura una semana o más. La diarrea crónica puede durar durante meses e ¡ncluso años y puede ser continua o intermitente. Varias formas y causas de la diarrea que se pueden beneficiar del tratamiento con el uso de S-MNTX, incluyen, sin limitación, las que se describen más abajo. La gastroenteritis viral causada por cualquier virus que incluye, sin limitación, rotavirus, virus de Norwalk, citomegalovirus, virus de herpes simple, virus de la hepatitis y adenovirus, es susceptible de tratamiento con S-MNTX. La intoxicación alimenticia y la diarrea del viajero que ocurren por ingerir comidas o agua contaminada con organismos como bacterias o parásitos, son susceptibles de tratamiento con S-MNTX. Las bacterias que causan comúnmente la diarrea incluyen Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Clostridia, Campylobacter, Yersinia y Listeria. Los parásitos que ocasionan diarrea ¡ncluyen Giardia lamblia, Entamaeba histolytica y Cryptosporidium.

Los hongos que pueden ocasionar diarrea incluyen Candida. Algunas condiciones médicas también producen diarrea, que incluyen síndromes de mala absorción tales como la intolerancia a la lactosa, enfermedad celiaca (esprue o mala absorción de gluten), fibrosis quistíca, intolerancia a la proteína de la leche de vaca u otros alimentos específicos como frijoles o frutas. Las alergias a alimentos específicos es otra condición que puede ocasionar irritación gastrointestinal y/o reacción alérgica que produce diarrea. Los alérgenos alimenticios típicos incluyen cacahuates, maíz y mariscos. La diarrea causada o asociada con estas condiciones médicas es susceptible del tratamiento con la S-MNTX de la presente invención. Otras condiciones médicas que producen diarrea, en particular diarrea crónica, incluyen las enfermedades inflamatorias del intestino que incluyen la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, síndrome del intestino irritable (IBS) y la deficiencia inmune, también se pueden beneficiar de la S-MNTX para prevenir o tratar la diarrea. La S-MNTX es útil para prevenir y tratar la diarrea causada por medicamentos y/o terapias tales como antibióticos, laxantes que contienen magnesio, agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer y terapia de radiación a dosis altas. La diarrea también está asociada con el síndrome de Zollinger- Ellison, trastornos nerviosos tales como neuropatía autónoma o neuropatía diabética, síndrome carcinoide, tumor de secreción de polipéptido intestinal vasoactivo, y condiciones anatómicas del tracto gastrointestinal que ¡ncluyen síndrome del intestino corto, gastrectomía, resección del intestino con o sin ileostomía o colostomía, y remoción de la vesícula biliar. Dichas condiciones son susceptibles de tratamiento con S-MNTX. La S-MNTX se puede administrar mediante cualquier vía, oral o parenteral, incluyendo intraperitoneal, intravenosa, vaginal, rectal, intramuscular, subcutánea, por aerosol, atomización nasal, transmucosal, transdérmica, tópica, colónica, y similares, para la prevención y tratamiento de la diarrea. La S-MNTX también es útil en los métodos para reducir el volumen de descarga de una ileostomía o colostomía en un sujeto. La S-MNTX se provee en una cantidad efectiva para reducir el volumen de descarga de la ostomía en comparación con el volumen de descarga de la ostomía en ausencia de S-MNTX. La S-MNTX también es útil para controlar la velocidad de descarga de una ostomía, en particular para reducir la velocidad de descarga en un sujeto en necesidad de reducir la velocidad de descarga. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir la motilidad gastrointestinal en un sujeto. El método incluye administrar a un sujeto en necesidad de dicha inhibición una composición farmacéutica que contiene S-MNTX en una cantidad efectiva para inhibir la motilidad gastrointestinal en el sujeto. De acuerdo con la invención, la S-MNTX se puede administrar en conjunto con otro agente inhibidor de la motilidad que no sea S-MNTX. En una modalidad, el agente es un opioide o un agonista opioíde. Los opioides y los agonistas opioides se describieron más arriba. En otra modalidad, el agente no es un opioide ni un agonista opioide. Los ejemplos de dichos agentes inhibidores de la motilidad gastrointestinal no opioides incluyen, por ejemplo, cisaprida, antiácidos, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio y magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, policarbófilo, simeticona, hiosciamina, atropina, furazolidona, difenoxina, octreótido, lansoprazol, kaolín, pectina, carbón activado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, preparaciones que contienen bismuto tales como aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, dicitrato bismutato de tripotasio, tartrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto y subgalato de bismuto, tintura de opio (paregórico), medicinas herbales, agentes antidiarreicos derivados de plantas. Estos agentes ¡ncluyen también compuestos de benzodiazepina, antiespasmódícos, inhibidores selectivos de la reincorporación de serotonina (SSRI's), antagonistas del receptor de colecistocinina (CCK), antagonistas del receptor de células asesinas naturales (NK), agonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), antiácidos, relajantes Gl, compuestos antiflatulentos, polisulfato de pentosan, antagonistas de dopamina D2 antieméticos, análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (leuprolida), antagonistas de corticotrofina 1 , antagonistas del receptor de neurocinina 2, antagonistas de colecistocinína 1 , bloqueadores beta, agentes contra el reflujo esofágico, agentes antiinflamatorios, agonistas 5HT-., antagonistas 5HT3, antagonistas 5HT , agentes secuestrantes de sal biliar, agentes formadores de volumen, agonistas adrenérgicos alfa2, antidepresivos tales como antidepresivos tricíclicos. Agentes adicionales incluyen agentes antimuscarínicos, agentes bloqueadores ganglionares, hormonas y análogos de hormonas y antagonistas del receptor de motilina. Los agentes antimuscarínícos incluyen alcaloides de la belladona, compuestos antimuscarínicos de amonio cuaternario y compuestos antimuscarínicos de amina terciaria. Los ejemplos de alcaloides de la belladona incluyen extractos de hoja de belladona, tintura de belladona y extracto de belladona. Los ejemplos de agentes antimuscarínicos de amonio cuaternario incluyen anisotropina o metilbromuro de anísotropina (Valpin), clidinio o bromuro de clidinío (Quarzan), glicopirrolato (Robinul), metiisulfato de hexociclio (Tral), homatropina, ipratropio o bromuro de ipratropio, isopropamida o yoduro de isopropamida (Darbid), mepenzolato o bromuro de mepenzolato (Cantil), metantelina o bromuro de metantelina (Banthine), metoscopolamina o bromuro de metoscopolamina (Pamine), oxifenomío y propantelina o bromuro de propantelina. Los ejemplos de agentes antimuscarínicos de amina terciaria incluyen atropina, diciclomina o clorhidrato de diciclomina (Bentyl y otros), clorhidrato de flavoxato (Urispas), oxibutinina o cloruro de oxibutinina (Dítropan), oxifenciclimina o clorhidrato de oxifenciclimina (Daricon), propivirena, escopolamina, tolterodina y tridihexetilo o cloruro de tridihexetilo (Pathlon). Otros agentes antímuscarínicos incluyen pirenzepina, telenzepina, AF-DX1 16, metoctranina, himbacina y hexahidrosíladifenidol. Los agentes bloqueadores ganglionares incluyen aminas sintéticas tales como hexametonio, mecamilamina, tetraetilamonio y aceticolina. Los ejemplos de hormonas o análogos de hormona que son agentes contra la motilidad gastrointestinal incluyen somatostatina y agonistas del receptor de somatostatina. Los ejemplos de análogos de somatostatina incluyen octreótido (por ejemplo, Sandostatin®) y vapreótido. Los antagonistas de motilina ¡ncluyen motilína porcina (Phe3, Leu-13), 214a Congreso de la American Chemical Society (ACS) (Parte V); "Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session", miércoles 10 de septiembre, Las Vegas, Nevada (1997), Base de Datos de Investigación de Fármacos "Meeting Report September 7-11 (1997)"; y ANQ-11 125, Peeters T. L. y otros, Biochern. Biophys. Res. Commun., Vol. 198 (2), p. 411-416 (1994). En otro aspecto, la S-MNTX se puede usar para tratar trastornos de la alimentación y digestivos. Los trastornos de la alimentación y digestivos susceptibles de tratamiento con S-MNTX de acuerdo con la invención comprenden, sin limitación, la regulación del apetito patológico, pérdida del apetito o disminución del apetito, inducido por ejemplo por embarazo, cáncer, enfermedades infecciosas como la influenza, VHC o VIH, como resultado de catabolismo, caquexia, anorexia, especialmente anorexia nerviosa, disorexia, disponderosis, adiposidad, bulimia, obesidad, gastroparesis, especialmente gastroparesis neurogénica, gastroparesis diabética, gastroparesis miogénica o gastroparesis inducida por fármacos, gastroatonía, gastroparálisis o enteroparesis, y estenosis del tracto gastrointestinal, especialmente estenosis del píloro. El dolor se ha definido en una variedad de formas. Por ejemplo, el dolor se puede definir como la percepción que tiene un sujeto de un estímulo nocivo que produce una reacción de retiro por parte del sujeto. La analgesia es la reducción de la percepción del dolor. Los agentes que bloquean selectivamente la respuesta de un animal a un estímulo fuerte sin perturbar la conducta general o la función motora, son referidos como analgésicos. Los opiatos y los agonistas opioides afectan el dolor por interacción con receptores opioides específicos. Dado el descubrimiento de que la S-MNTX tiene actividad agonista de opiato sobre el tránsito gastrointestinal en las ratas, hay una base lógica para usar S-MNTX en el tratamiento del dolor. En general, la administración de S-MNTX y sus derivados de acuerdo con la invención se puede usar para facilitar el manejo del dolor asociado con cualquiera de una amplia variedad de trastornos, condiciones o enfermedades. "Dolor", como se usa aquí, a menos que se indique específicamente de otra manera, abarca el dolor de cualquier duración y frecuencia, incluyendo sin limitación, dolor agudo, dolor crónico, dolor intermitente y similares. Las causas del dolor pueden ser identificables o no identificables. Cuando es identificable el origen del dolor, puede ser por ejemplo de origen maligno o no maligno, infeccioso, no infeccioso, o autoinmune. Una modalidad es el manejo del dolor asociado con enfermedades, trastornos o condiciones que requieren terapia de corto plazo, por ejemplo procedimientos dentales, fracturas de hueso, cirugías ambulatorias, para las cuales la terapia incluye tratamiento durante un periodo de horas hasta tres días. De particular interés es el manejo del dolor asociado con trastornos, enfermedades o condiciones que requieren terapia a largo plazo, por ejemplo enfermedades o condiciones crónicas y/o persistentes para las cuales la terapia incluye un tratamiento durante un periodo de varios días (por ejemplo aproximadamente 3 días a 10 días), a varias semanas (por ejemplo aproximadamente 2 semanas o 4 semanas a 6 semanas), a varios meses o años, hasta incluyendo el resto de la vida del sujeto. Los sujetos que actualmente no sufren de una enfermedad o condición pero que son susceptibles de dicha enfermedad o condición, también se pueden beneficiar del manejo profiláctico del dolor usando las composiciones y métodos de la invención, por ejemplo antes de una cirugía traumática. El dolor susceptible de terapia de acuerdo con la invención puede incluir episodios prolongados de dolor alternados con intervalos sin dolor, o dolor sustancialmente no remitente que varía en su severidad. En general el dolor puede ser nociceptivo, somatogénico, neurogéníco o sicogénico. El dolor somatogénico puede ser muscular o esquelético (es decir, osteoartritis, dolor de espalda lumbosacro, postraumático, miofacial), visceral (es decir, pancreatitis, úlcera, intestino irritable), isquémico (es decir, arteriosclerosis obliterante), o relacionado con el avance del cáncer (por ejemplo maligno o no maligno). El dolor neurogénico se puede deber a neuralgia postraumática y postoperatoria, puede estar relacionado con neuropatías (es decir, diabetes, toxicidad, etc.), y puede estar relacionado con atrapamiento de nervio, neuralgia facial, neuralgia perineal, postamputación, causalgia talámica, y distrofia simpática refleja. Los ejemplos específicos de condiciones, enfermedades, trastornos y orígenes de dolor susceptibles de manejo de acuerdo con la presente invención, ¡ncluyen sin limitarse necesariamente a, dolor de cáncer (por ejemplo metástasis o cáncer no metastático), dolor de enfermedad inflamatoria, dolor neuropático, dolor postoperatorio, dolor iatrogénico (por ejemplo el dolor posterior a procedimientos invasivos o terapia de radiación de alta dosis, por ejemplo que incluye formación de tejido de cicatrización que resulta en compromiso debilitante de la libertad de movimiento y dolor sustancial), síndromes de dolor regional complejo, dolor de falla de la espalda (por ejemplo dolor agudo o crónico de la espalda), dolor del tejido blando, dolor de articulaciones y hueso, dolor central, lesión (por ejemplo lesiones debilitantes como paraplejia, cuadriplejia, etc., así como también lesión no debilitante (por ejemplo en la espalda, cuello, columna, articulaciones, piernas, brazos, manos, pies, etc.)), dolor artrítico (por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, síntomas artríticos de etiología desconocida, etc.), enfermedad hereditaria (por ejemplo anemia de células falciformes), enfermedad infecciosa y síndromes resultantes (por ejemplo enfermedad de Lyme, SIDA, etc.), cefaleas (por ejemplo migraña), causalgia, hiperestesia, distrofia simpática, síndrome de miembro fantasma, denervación y similares. El dolor puede estar asociado con cualquier porción del cuerpo, por ejemplo con el sistema musculoesquelético, órganos viscerales, piel, sistema nervioso, etc. Los métodos de la invención se pueden usar para manejar el dolor en los pacientes que son sensibles a los opioides o que ya no son sensibles a los opíoides. Los ejemplos de pacientes sensibles a los opioides son aquellos que no han recibido terapia opioide a largo plazo para el manejo del dolor. Los ejemplos de pacientes no sensibles a los opioides son aquellos que han recibido terapia a corto plazo o largo plazo con opioides y han desarrollado tolerancia, dependencia y otros efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, en los pacientes que tienen efectos secundarios adversos intratables con la morfina oral, intravenosa o intratecal, parches de fentanilo transdérmicos o infusiones administradas convencionalmente por vía subcutánea de fentanilo, morfina y otros opioides, se puede lograr una buena analgesia y mantener perfiles favorables de efectos secundarios con el suministro de S-MNTX y sus derivados. El término "manejo o tratamiento del dolor" se usa aquí para describir en general la regresión, supresión o mitigación del dolor a fin de hacer que el sujeto esté más cómodo según sea determinado por criterios subjetivos, criterios objetivos, o ambos. En general, el dolor se determina subjetivamente por informe del paciente, el médico tomando en cuenta la edad del paciente, sus antecedentes culturales, ambiente y otros factores sicológicos conocidos que alteran la reacción subjetiva de una persona al dolor. Como se mencionó arriba, la S-MNTX se puede administrar junto con un agente terapéutico que no sea S-MNTX, que incluye sin limitación agentes terapéuticos que son agentes de alivio del dolor. En una modalidad, el agente de alivio del dolor es un opioide o agonista opioide. En otra modalidad, el agente de alivio del dolor es un agente de alivio del dolor no opioide tal como un corticosteroide o un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (AINE). Los agentes de alivio del dolor incluyen clorhidrato de alfentanilo; amínobenzoato de potasio; aminobenzoato de sodio; anidoxima; anileridina; clorhidrato de anileridina; clorhidrato de anilopam; anirolac; antipirina; aspirina; benoxaprofeno; clorhidrato de bencidamina; clorhidrato de bicifadina; clorhidrato de bifentanilo; maleato de bromalodolina; bromofenac de sodio; clorhidrato de buprenorfina; butacetina; butixirato; butorfanol; tartrato de butorfanol; carbamazepina; carbaspirina de calcio; clorhidrato de carbífeno; citrato de carfentanilo; succinato de ciprefadol; ciramadol; clorhidrato de círamadol; clonixeril; clonixín; codeína; fosfato de codeína; sulfato de codeína; clorhidrato de conorfona; ciclazocina; clorhidrato de dexoxadrol; dexpemedolac; dezocina; diflunisal; bitartrato de dihidrocodeína; dimefadano; dipírona; clorhidrato de doxpicomina; drinideno; clorhidrato de enadolina; epirizol; tartrato de ergotamina; clorhidrato de etoxazeno; etofenamato; eugenol; fenoprofeno; fenoprofeno de calcio; cítrato de fentanílo; floctafenina; flufenisal; flunixin; flunixin meglumina; maleato de flupirtina; fluproquazona; clorhidrato de fluradolina; flurbiprofeno; clorhidrato de hidromorfona; ibufenac; indoprofeno; ketazocina; ketorfanol; ketorolaco trometamina; clorhidrato de letimída; acetato de levometadilo; acetato clorhidrato de levometadilo; clorhidrato de levonantradol; tartrato de levorfanol; clorhidrato de lofemizol; oxalato de lofentanilo; lorcinadol; lornoxicam; salicilato de magnesio; ácido mefenámico; clorhidrato de menabitan; clorhidrato de meperidína; clorhidrato de meptazinol; clorhidrato de metadona; acetato de metadilo; metofolina; metotrimeprazina; acetato de metkefamid; clorhidrato de mimbano; clorhidrato de mirfentanilo; molinazona; sulfato de morfina; moxazocina; clorhidrato de nabitan; clorhidrato de nalbufina; clorhidrato de nalmexona; namoxirato; clorhidrato de nantradol; naproxeno; naproxeno de sodio; naproxol; clorhidrato de nefopam; clorhidrato de nexeridina; clorhidrato de noracimetadol; clorhidrato de ocfentanilo; octazamida; olvanilo; fumarato de oxetorona; oxicodona; clorhidrato de oxicodona; tereftalato de oxicodona; clorhidrato de oximorfona; pemedolac; pentamorfona; pentazocina; clorhidrato de pentazocina; lactato de pentazocina; clorhidrato de fenazopiridina; clorhidrato de feniramidol; clorhidrato de picenadol; pinadolina; pirfenidona; piroxicam olamina; maleato de pravadolina; clorhidrato de prodilidina; clorhidrato de profadol; fumarato de propiram; clorhidrato de propoxifeno; napsilato de propoxifeno; proxazol; citrato de proxazol; tartrato de proxorfan; clorhidrato de pirrolifeno; clorhidrato de remifentanilo; salcolex; maleato de saletamida; salicilamida; salicilato de meglumina; salsalato; salicilato de sodio; mesilato de espiradolina; sufentanilo; citrato de sufentanilo; talmetacina; talniflumato; talosalato; succinato de tazadoleno; tebufelona; tetridamina; tifurac de sodio; clorhidrato de tilidína; tiopinac; mesilato de tonazocina; clorhidrato de tramadol; clorhidrato de trefentanilo; trolamina; clorhidrato de veradolina; clorhidrato de verilopam; volazocina; xorfanol mesilato; clorhidrato de xilazina; mesilato de zenazocina; zomepirac de sodio; zucapsaicina, y combinaciones de los mismos. La hiperalgesia es una sensibilidad incrementada al dolor o mayor intensidad de la sensación del dolor. La hiperalgesia puede resultar cuando un sujeto es hipersensible a un estímulo, dando como resultado una respuesta exagerada de dolor a un estímulo dado. La hiperalgesia es frecuentemente el resultado de un estado inflamatorio local y puede provenir de un trauma o lesión del tejido corporal. La inflamación puede provenir o estar asociada con infección local, ampollas, furúnculos, lesiones de la piel como cortadas, raspones, quemaduras, quemaduras solares, abrasiones, incisiones quirúrgicas, condiciones inflamatorias de la piel tales como hiedra venenosa, salpullidos alérgicos, picaduras y mordeduras de insectos, e inflamación de articulaciones. La S-MNTX se puede usar para prevenir y tratar la hiperalgesia periférica y para reducir el dolor o los síntomas originados de la inflamación. Como se usa aquí, la hiperalgesia incluye prurito o picazón, y la S-MNTX se puede usar como un tratamiento antiprurítico. Las composiciones y métodos de la presente están destinados a la prevención y tratamiento de la hiperalgesia en asociación con numerosas condiciones inflamatorias y lesiones. Las composiciones y métodos aquí provistos se pueden usar para tratar una variedad de condiciones hiperalgésicas asociadas con quemaduras que incluyen, sin limitación, quemaduras térmicas de radiación, químicas, solares, y quemaduras por viento, abrasiones que incluyen por ejemplo abrasiones corneales, hematomas, contusiones, congelamiento, salpullidos que incluyen por ejemplo calor alérgico y dermatitis de contacto, tal como por ejemplo salpullido por hiedra venenosa y por pañal, acné, picaduras y mordeduras de insectos, úlceras de la piel que incluyen sin limitación úlceras diabéticas y de decúbito, mucositosis, inflamación, por ejemplo inflamación periodontal, inflamación ortodóntica, inflamación o irritación originada por el uso de un cosmético o un producto para el cuidado de la piel, conjuntivitis inflamatoria, hemorroides e inflamaciones venéreas, gingivitis, bronquitis, laringitis, dolor de garganta, herpes, irritación fúngíca, por ejemplo pie de atleta y prurito inguinal, ampollas de fiebre, furúnculos, verrugas plantares o lesiones vaginales, incluyendo por ejemplo lesiones micóticas y lesiones vaginales transmitidas sexualmente. Las condiciones hiperalgésicas asociadas con las superficies de la piel incluyen quemaduras que ¡ncluyen sin limitación las quemaduras térmicas, de radiación, químicas, del sol y del viento, abrasiones como por ejemplo abrasiones corneales, hematomas, contusiones, congelamiento, salpullidos que ¡ncluye dermatitis alérgica de contacto (por ejemplo por hiedra venenosa) y salpullido de pañal), acné, picaduras y mordeduras de insectos y úlceras de la piel (incluyendo úlceras diabéticas y de decúbito). Las condiciones hiperalgésicas de la boca, laringe y bronquios ¡ncluyen mucositosis, extracción dental, inflamación periodontal, gingivitis, inflamación ortodóntica, bronquitis, laringitis y dolor de garganta. Las condiciones hiperalgésicas de los ojos incluyen abrasiones corneales, queratectomía posradial y conjuntivitis inflamatoria. Las condiciones hiperalgésicas del recto/ano incluyen inflamaciones venéreas y hemorroides. Las condiciones hiperalgésicas asociadas con agentes infecciosos incluyen herpes, irritaciones fúngicas (que incluyen el pie de atleta y prurito inguinal), ampollas de fiebre, furúnculos, verrugas plantares y lesiones vaginales (que incluyen lesiones asociadas con micosis y enfermedades transmitidas sexualmente). Las condiciones hiperalgésicas también pueden estar asociadas con la recuperación posterior a cirugía, por ejemplo la recuperación después de lumpectomía, epísiotomia, laparoscopía, artroscopía, queractectomía radial y extracción dental. Como un preventivo o tratamiento para la hiperalgesia periférica, la S-MNTX se puede administrar usando cualquier ruta que provea el suministro del compuesto al área afectada. La administración puede ser oral o parenteral. Los métodos de administración también ¡ncluyen administración tópica y local. La S-MNTX se puede aplicar a cualquier superficie del cuerpo que incluye la piel, articulaciones, ojos, labios y membranas mucosales. La S-MNTX se puede suministrar en combinación con otros compuestos, tales como los que aquí se describen, que proveen efectos antihiperalgésicos, que incluyen sin limitación medicamentos para el dolor, medicamentos para el prurito, agentes antiinflamatorios y similares. La S-MNTX también se puede administrar con otros compuestos usados para tratar las condiciones que causan la inflamación, tales como antivirales, antibacteriales, antifúngicos y antiinfecciosos. Estos otros compuestos pueden actuar y se pueden administrar localmente o sistémicamente y pueden ser parte de la misma composición o se pueden administrar separadamente. Dichos compuestos se describen más abajo en mayor detalle. La inflamación está asociada frecuentemente con un aumento de la producción del factor de necrosis de tumor (TNF), y se cree que una reducción de la producción de TNF producirá una reducción de la inflamación. Se ha mostrado que los agonistas opioides que actúan periféricamente disminuyen la producción de TNF (patente de EE. UU. No. 6,190,691). El k-opioide periféricamente selectivo, asimadolina, ha resultado ser un potente agente antiartrítico en un modelo de animal de artritis inducida por adyuvante (Binder, W. y Walker, J. S. Br. J. Pharma 124:647-654). De esta manera, la actividad agonista opíoide periférica de S-MNTX y sus derivados provee la prevención y tratamiento de las condiciones inflamatorias. Aunque no se quiere limitarse por la teoría, el efecto antiinflamatorio de la S-MNTX y sus derivados puede ser mediante la inhibición de la producción de TNF, directa o indirectamente. La S-MNTX o sus derivados se pueden administrar sistémicamente o localmente. La S-MNTX se puede administrar en combinación con otro inhibidor de TNF como loperamida y difenoxilato, o con otros agentes antiinflamatorios aquí descritos. Otro aspecto de la presente invención es la prevención o tratamiento de una condición inflamatoria sistémica, preferiblemente enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, caquexia, asma, enfermedad de Crohn, choque endotóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesión ¡squémica/reperfusión, reacciones de injerto contra hospedero, resorción de hueso, transplante, o lupus, usando S-MNTX o sus derivados. En otro grupo de modalidades, la condición inflamatoria susceptible de tratamiento usando S-MNTX o sus derivados, está asociada con esclerosis múltiple, diabetes o desgaste asociado con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o cáncer. En un grupo de modalidades, una condición inflamatoria de la piel, preferiblemente soriasis, dermatitis atópica, inflamación inducida por UV, dermatitis de contacto o inflamación inducida por otros fármacos, incluyendo sin limitación RETIN-A (ácido retinoico todo trans), es susceptible de tratamiento con S-MNTX o sus derivados. Otro aspecto de la invención es un método de tratamiento de una condición inflamatoria no alérgica de la piel, que comprende de la administración de S-MNTX en una cantidad efectiva para tratar la condición inflamatoria. Las condiciones no alérgicas de la piel están asociadas con dermatitis irritante de contacto, soriasis, eczema, prurito, dermatitis seborreica, dermatitis numular, liquen plano, acné vulgar, comedones, polimorfos, acné noduloquístíco, conglobata, acné senil, acné secundario, acné medicinal, un trastorno de queratinización y dermatosis ampulosa. Algunos pacientes particularmente susceptibles al tratamiento son pacientes que tienen los síntomas de cualquiera de las condiciones anteriores. Los pacientes pueden ser pacientes que no han respondido a otras terapias, esto es, que no presentan alivio, han dejado de obtener alivio, o presentan un grado consistente de alivio de sus síntomas. Se dice que dichos pacientes son refractarios a los tratamientos convencionales. La condición puede ser inducida, o una consecuencia de una o más condiciones que incluyen, sin limitación, una condición patológica, una condición física, una condición inducida por fármaco, un desequilibrio fisiológico, estrés, ansiedad, y similares. Las condiciones pueden ser condiciones agudas o condiciones crónicas. Los sujetos se pueden tratar con una combinación de S-MNTX y un agente terapéutico diferente de S-MNTX. En estas circunstancias, la S-MNTX y los otros agentes terapéuticos se administran en tiempos suficientemente cercanos para que el sujeto experimente los efectos deseados de los diversos agentes, típicamente al mismo tiempo. En algunas modalidades la S-MNTX será suministrada en primer lugar; en algunas modalidades en segundo lugar; y en otras modalidades al mismo tiempo. Como se expone más abajo en mayor detalle, la invención contempla preparaciones farmacéuticas en donde la S-MNTX se administra en una formulación que incluye otro agente farmacéutico. Estas formulaciones pueden ser como las que se describen en la solicitud de patente de EE. UU. No. de serie 10/821 ,809, que se incorpora aqui en su totalidad como referencia. Se incluyen formulaciones sólidas, semísólidas, líquidas, de liberación controlada y otras de tales formulaciones. Una clase importante de agente terapéutico que puede ser parte del protocolo de prevención y tratamiento junto con la S-MNTX, son los opioides. Los solicitantes han encontrado sorprendentemente que la S-MNTX usada en combinación con el opioide morfina da como resultado una inhibición mayor y aparentemente sinérgica del tránsito gastrointestinal. De esta manera, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden S-MNTX combinación con uno o más opioides. Esto permitirá la alteración de dosis previamente no obtenibles. Por ejemplo, cuando es deseable una dosis más baja de un opioide en el tratamiento de algunas condiciones mediadas periféricamente, esto es ahora posible con el tratamiento combinado con S-MNTX. El opioide puede ser cualquier opíoide farmacéuticamente aceptable. Los opioides comunes se seleccionan del grupo que consiste en alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), díhidrocodeina, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina y tramadol. Dependiendo del efecto deseado del opioide, este se puede administrar por vía parenteral u otra vía sistémica para afectar tanto el sistema nervioso central (SNC) como los receptores opioides periféricos. El efecto deseado del opioide en combinación con S-MNTX puede ser la prevención o tratamiento de la diarrea, prevención o tratamiento del dolor de cualquier causa o etiología incluyendo prevención o tratamiento de hiperalgesia periférica. Cuando la indicación es la prevención o tratamiento de hiperalgesia periférica, es deseable proveer un opioide que no tenga efectos concomitantes sobre el SNC, o alternativamente administrar el opioide tópicamente o localmente de tal manera que el opioide sustancialmente no atraviese la barrera hematoencefálica, pero que provea el efecto sobre los receptores opíoides periféricos. Los opioides particularmente útiles para la prevención o tratamiento de la diarrea, o prevención o tratamiento de hiperalgesia en combinación con S-MNTX, incluyen, sin limitación: (i) Loperamida [clorhidrato de 4-(p-clorofenil)-4-hidroxi-N-N-dimetil-a,a-difeníl-1-piperidinbut¡ramida], análogos de loperamída y compuestos relacionados como se definen en la presente [véanse las patentes de EE. UU. Nos. 3,884,916 y 3,714,159; véanse también las patentes de EE. UU. Nos. 4,194,045, 4,116,963, 4,072,686, 4,069,223, 4,066,654], N-óxídos de loperamida, y análogos, metabolitos y profármacos de los mismos, y compuestos relacionados como aquí se definen [véase también la patente de EE. UU. No. 4,824,853], y compuestos relacionados tales como los de (a), (b) y (c) siguientes: (a) derivados de 4-(aroilamino)piridin-butanamida y N-óxidos de la misma como aquí se definen [véase también la patente de EE. UU. No. 4,990,521]; (b) 5-(1 ,1-difenil-3-(5- o 6-hidroxi-2-azabiciclo-(2.2.2)oct-2- il)propil)-2-alquil-1 ,3,4-oxadiazoles, 5-(1 ,1-difenil-4-(amino cíclico)but-2-trans-en-1-il)-2-alquil-1 ,3,4-oxadíazoles, 2-[5-(amino cíclico)-etil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-íl]-5- alquil-1 ,3,4-oxadiazoles], y compuestos relacionados [véanse las patentes de EE. UU. Nos. 4,013,668, 3,996,214 y 4,012,393]; (c) 1-azabiciclo[2,2,2]octanos 2-sustítuidos [véase la patente de EE. UU. No. 4,125,531]; (ii) 3-hidroxi-7-oxomorfinanos y 3-hidroxi-7-oxoisomorfinanos [véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 4,277,605]. (¡ií) amidinoureas como aquí se proveen [véanse también las patentes de EE. UU. Nos. 4,326,075, 4,326,074, 4203,920, 4,060,635, 4,115,564, 4,025,652] y 2-[(aminofenil y amídofenil)amino]-1-azacicloalcanos [véase la patente de EE. UU. No. 4,533,739]; (iv) metkefamid [H-L-Tyr-D-Ala-Bly-L-Phe-N(Me)Met-NH2; véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 4,430,327; Burkhart y otros (1982) Peptides 3-869-871 ; Frederickson y otros (1991) Science 211 :603-605], y otros péptidos opioides sintéticos tales como H-Tyr-D-Nva-Phe-Orn-NH2, H-Tyr-D-Nle-Phe-Om-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2, H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2, y H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2 [véase la patente de EE. UU. No. 5,312,899; véase también Gesellchen y otros (1981) Pept: Synth., Struct., Funct., Proc. Am. Pept. Symp., 7° suplemento; Rích y otros, (Ed.), Pierce Chem. Co., Rochford, Illinois, p. 621-62], que no atraviesan la barrera hemantoencefálica; (v) propanaminas como se definen en la patente de EE. UU. No. 5,236,947, etc. La S-MNTX también se puede usar para tratar la diarrea en combinación con otros compuestos y composiciones antidiarreicas. Por ejemplo, la S-MNTX se puede administrar a un sujeto en combinación con un agente antidiarreico conocido. Se pueden administrar dos o más compuestos en un coctel, o los compuestos se pueden administrar separadamente usando vías de administración iguales o diferentes. Los agentes antidíarreicos incluyen, por ejemplo, loperamida, análogos de loperamida, N-óxidos de loperamida y sus análogos, metabolitos y profármacos del mismo, difenoxilato, cisaprida, antiácidos, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio y magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio, policarbófilo, simeticona, hiosciamina, atropina, furazolidona, dífenoxina, octreótido, lansoprazol, kaolín, pectina, carbón activado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, dicitrato bismutato de tripotasio, tartrato de bismuto, subsalicílato de bismuto, subnitrato de bismuto y subgalato de bismuto, tintura de opio (paregórico), medicinas herbales y agentes antidiarreícos derivados de plantas. Otros agentes terapéuticos que pueden ser parte de protocolos de tratamiento junto con S-MNTX, son los agentes para el síndrome del intestino irritable (IBS), antibióticos, antivírales, antifúngicos, antünfecciosos y antiinflamatorios, incluyendo antihistamínicos, vasoconstrictores, antidiarreícos y similares. Los agentes terapéuticos para IBS que se pueden usar en combinación con S-MNTX incluyen, sin limitación, compuestos de benzodiazepina, antiespasmódicos, inhibidores selectivos de la reincorporación de serotonina (SSRI's), antagonistas del receptor de colecistocinina (CCK), agonistas o antagonistas del receptor de motílina, antagonistas del receptor de células asesinas naturales (NK), agonistas o antagonistas del receptor del factor de liberación de corticotropina (CRF), agonistas del receptor de somatostatina, antiácidos, relajantes Gl, compuestos antiflatulentos, preparaciones que contienen bismuto, polisulfato de pentosan, antagonistas de dopamina D2 antieméticos, análogos de la prostaglandina E, análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (leuprolída), antagonistas de corticotrofina 1 , antagonistas del receptor de neurocinína 2, antagonistas de colecistocinina 1 , bloqueadores beta, agentes contra el reflujo esofágico, antimuscarínicos, antidiarreicos, agentes antiinflamatorios, agentes contra la motilidad, agonistas 5HT-I, antagonistas 5HT3, antagonistas 5HT4, agonistas 5HT , agentes secuestrantes de sal biliar, agentes formadores de volumen, agonistas adrenérgicos alfa2, aceites minerales, antídepresivos, medicinas herbales. Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos para el IBS incluyen, sin limitación, los siguientes: Compuestos de benzodiazepina y análogos que actúan para suprimir las convulsiones mediante una interacción con los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) de tipo A (GABAA), por ejemplo DIASTAT® y VALIUM®, LIBRIUM®; y ZANAX®. SSRI's, por ejemplo fluvoxamina; fluoxetina; paroxetina; sertralina; citalopram; venlafaxina; cericlamina; duloxetina; milnacipran; nefazodona; y cianodotiepina (véase "The Year Drugs News", edición 1995, p. 47-48, de Prous J. R.) y WO 97/29739. Antagonistas del receptor de CCK, por ejemplo devazepida; lorglumida; dexioxiglumida; loxiglumída, D'Amato, M. y otros, Br. J. Pharmacol. Vol. 102(2), p. 391-395 (1991); C1 988; L364.718; L3637260; L740.093 y LY288.513; antagonistas del receptor de CCK descritos en la patente de EE.

UU. No. 5,220,017, Bruley-Des-Varannes S. y otros, Gastroenterol. Clin. Biol.

Vol. 15(10) 9 p. 744-757 (1991), y Worker C: EUPHAR'99, Segundo Congreso Europeo de Farmacología (Parte IV), Budapest, Hungría, Informe del Congreso, Base de Datos de Investigación de Fármacos, julio 3-7 de 1999. Agonistas o antagonistas del receptor de motilina que incluyen por ejemplo el agonista de motilina ABT-269, (eritromícina, 8,9-dideshidro-N-dimetil-desoxo-4",6,12-tridesoxi-6,9-epoxi-N-etil), des(N-metil-N-etil-8,9-anhidroeritromicina A) y des(N-metil)-N-isoprop-8,9-anhidroeritromicina A), Sunazika T. y otros, Chem. Pharm. Bull., Vol. 37(10), p. 2687-2700 (1989); A- 173508 (Abbot Laboratories); antagonistas de motilina motilina porcina (Phe3, Leu-13), 214a Congreso de la American Chemical Society (ACS) (Parte V); "Highlights from Medicinal Chemistry Poster Session", miércoles 10 de septiembre, Las Vegas, Nevada (1997), Base de Datos de Investigación de Fármacos "Meeting Report September 7-11 (1997)"; y ANQ-1 1 125, Peeters T. L. y otros, Biochern. Biophys. Res. Commun., Vol. 198(2), p. 41 1-416 (1994). Antagonistas del receptor de NK que ¡ncluyen por ejemplo FK 888 (Fujisawa); GR 205171 (Glaxo Wellcome); LY 303870 (Lilly); MK 869 (Merck); GR82334 (Glaxo Wellcome); L758298 (Merck); L 733060 (Merck); L 741671 (Merck); L 742694 (Merck); PD 154075 (Parke-Davis); S1 8523 (Servier); S1 9752 (Servier); OT 7100 (Otsuka); WIN 51708 (Sterling Winthrop); NKP-608A; TKA457; DNK333; CP-96345; CP-99994; CP122721 ; L-733060; L-741671 ; L742694; L-758298; L-754030; GR-203040; GR-205171 ; RP-67580; RPR-100893 (dapitant); RPR-107880; RPR-111905; FK-888; SDZ-NKT-343; MEN-10930; MEN-11149; S-18523; S-19752; PD-154075 (CAM-4261); SR-140333; LY-303870 (lanepitant); EP-00652218; EP00585913; L-737488; CGP-49823; WIN-51708; SR-48968 (saredutant); SR-144190; YM383336; ZD-7944; MEN-10627; GR-159897; RPR-106145; PD-147714 (CAM-2291); ZM253270; FK-224; MDL-1 05212A; MDL-105172A; L-743986; análogos de L-743986; S-16474; SR-1 42801 (osanetant); PD-161182; SB-223412; y SB-222200. Agonistas o antagonistas del receptor de CRF, por ejemplo como se describe en WO 99/40089, AXC 2219, Antalarmin, NGD 1 , CRA 0165, CRA 1000, CRA 1001. Agonistas del receptor de somatostatina, por ejemplo, octreótido, vapreótido, lanreótido. Compuestos antiinflamatorios, particularmente los de tipo inmunomodulador, por ejemplo, AINE's; inhibidores del factor de necrosis de tumor (TNF, TNFa); basiliximab (por ejemplo, SIMULECT®); daclizumab (por ejemplo, ZENAPAX®); infliximab (por ejemplo, REMICADE®); etanercept (por ejemplo, ENBREL®), micofenolate mofetil (por ejemplo, CELLCEPT®); azatioprina (por ejemplo, IMURAN®); tacrolimo (por ejemplo, PROGRAF®); esteroides; metotrexate y agentes antiínflamatorios Gl, por ejemplo, sulfasalazina (por ejemplo, AZULFIDINE®); olsalazina (por ejemplo, DIPENTUM®); y mesalamina (por ejemplo, ASACOL®, PENTASA®, ROWASA®). Antiácidos tales como antiácidos de aluminio y magnesio, e hidróxidos de calcio tales como MAALOX®. Compuestos antiflatulentos, por ejemplo la simeticona comercializada con las marcas MYLANTA® y MYLICON®; y preparaciones de enzimas que incluyen PHAZYME® y BEANO®. Preparaciones que contienen bismuto, por ejemplo, subsalicilato de bismuto conocido también como PEPTO-BISMOL®. Polisulfato de pentosan, un carbohidrato macromolecular de tipo heparina que se asemeja química y estructuralmente a los glicosaminoglicanos, comercializado con la marca ELMIRON®. Antagonistas de dopamina D2 antieméticos que incluyen por ejemplo domperidona.

Análogos de la prostaglandina E, análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina (leuprolida), antagonistas de corticotrofina 1 , antagonistas del receptor de neurocinina 2, antagonistas de colecistocinina 1 , bloqueadores beta. Los agentes contra el reflujo esofágico incluyen, sin limitación, PRILOSEC®. Los antiespasmódicos y antimuscarínicos incluyen, sin limitación, diciclomina, oxibutinina (por ejemplo, cloruro de oxibutinina), tolterodina (por ejemplo, tartrato de tolterodina), alverin anisotropína, atropina (por ejemplo, sulfato de atropina), belladonna, homatropina, metobromuro de homatropina, hiosciamina (por ejemplo, sulfato de hiosciamina), metoscopolamina, escopolamina (por ejemplo, clorhidrato de escopolamina), clidinio, cimetropio, hexociclio, pinaverio, otilonio, glicopirrolato y mebeverína. Los antidiarreicos incluyen, sin limitación, ipratropio, isopropamida, mepenzolato, propantelina, oxifencilcimina, pirenzepina, difenoxilato (por ejemplo, clorhidrato de difenoxilato), sulfato de atropina, clorhidrato de alosetron, clorhidrato de difenoxina, subsalicilato de bismuto, Lactobacillus acidophilus, trimebutina, asímadolina, y acetato de octreótido. Los agentes antiinflamatorios también incluyen, sin limitación, mesalamina, sulfasalazina, balsalazida de disodio, hidrocortisona y olsalazina de sodio. Los agonistas de 5HT-. incluyen, sin limitación, buspirona. Los antagonistas de 5HT3 incluyen, sin limitación, ondansetron, cilansetron y alosetron. Los antagonistas de 5HT4 incluyen, sin limitación, piposcrod. Los agonistas de 5HT4 incluyen, sin limitación, tegaserod (por ejemplo, maleato de tegaserod), y povcaloprida. Los antidepresivos incluyen, sin limitación, desiprimina, amitriptilina, imiprimina, fluoxetina y paroxetina. Otros agentes terapéuticos para el IBS incluyen dexloxiglumida, TAK-637, talnetant, SB 223412, AU 244, neurotrofina 3, GT 160-246, inmunoglobulina (IgG), ramoplanina, risaxmin, rimeticona, darifenacina, zamifenacina, loxiglumida, misoprostil, leuprolida, domperidona, análogos de somatostatina, fenitoina, NBI-34041 , saredutant, y dexloxiglumida. Los antibióticos incluyen, sin limitación, antibióticos de tetraciclina tales como clortetracíclina, oxitetraciclina, tetraciclina, desmetilclortetraciclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina y rolitetraciclina; tales como kanamicina, amikacina, gentamicina C-.a, C2, C2b o d, sisomicina, netilmicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, neomicina B, dibekacina y kanendomicina; macrólidos, tales como maridomicina y eritromícina; lincomicinas tales como clindamicina y lincomicína; derivados de ácido penicilánico (6-(APA) y ácido cefalosporánico (7-ACA) que tienen grupos 6ß- o 7-ß-acilamino, respectivamente, que están presentes en derivados de ácido 6-ß-acilaminopenicilánico o ácido 7-ß-acilaminocefalosporánico obtenibles por fermentación, síntesis parcial o síntesis completa, y/o derivados de ácido 7-ß-acilaminocefalosporánico que están modificados en la posición 3, tales como los derivados de ácido penicilánico que se conocen con los nombres penicilina G o V, tales como feneticilina, propicilina, nafcilina, oxicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, ciclacilina, epicilina, mecilinam, meticilina, azlocilina, sulbenicilina, ticarcilina, mezlocilina, piperacilina, carindacilina, azidocilina o ciclacilina, y derivados de cefalosporina que se conocen con los nombres cefaclor, cefuroxima, cefazlur, cefacetrilo, cefazolina, cefalexina, cefadroxilo, cefaloglicina, cefoxitina, cefaloridina, cefsulodina, cefotiam, ceftazidina, cefonicid, cefotaxima, cefmenoxima, ceftizoxima, cefalotina, cefradina, cefamandol, cefanona, cefapirina, cefroxadina, cefatrizina, cefazedona, ceftrixon y ceforanid; y otros antibióticos ß-lactámicos de tipo clavam, penem y carbapenen, tales como moxalactam, ácido clavulánico, nocardicina A, sulbactam, aztreonam y tienamicina; y otros antibióticos que incluyen bicozamicina, novobíocina, cloranfenicol o tianfenicol, rifampicina, fosfomicina, colistina, y vancomicina. Los agentes antivirales incluyen, sin limitación, análogos de nucleósido, inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos, inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido, inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, que incluyen los siguientes: acemanan; aciclovir; aciclovir de sodio; adefovír; alovudina; alvircept sudotox; clorhidrato de amantadina; aranotin; arildona; mesilato de atevirdina; avridina; cídofovir; cipamfillina; clorhidrato de citarabina; mesilato de delavirdina; desciclovir; didanosina; disoxaril; edoxudina; enviradene; enviroxima; famciclovir; clorhidrato de famotina; fiacitabina; fialuridina; fosarilato; foscamet de sodio; fosfonet de sodio; ganciclovir; ganciclovir de sodio; idoxuridina; indínavir; ketoxal; lamivudina; lobucavir; lopinovir; clorhidrato de memotina; metisazona; nelfinavir; nevirapina; penciclovir; pirodavir; ribavirina; clorhidrato de rimantadina; ritonavir; mesilato de saquinavir; clorhidrato de somantadina; sorivudina; statolon; estavudina; tenofovir; clorhidrato de tilorona; trifluridina; clorhidrato de valaciclovir; vidarabina; fosfato de vidarabina; vidarabinafosfato de sodio; víroxima; zalcitabina; zerit; zidovudina (AZT); y zinviroxima. Los agentes antiinfecciosos incluyen, sin limitación, clorhidrato de difloxacina; bromuro de laurilisoquinolinio; moxalactam disodio; ornídazol; pentisomicina; clorhidrato de sarafloxacina; inhibidores de proteasa del VIH y otros retrovirus; inhibidores de integrasa del VIH y otros retrovirus; cefaclor (ceclor); aciclovir (zovirax); norfloxacina (noroxín); cefoxitina (mefoxin); cefuroxíma axetil (ceftin); ciprofloxacina (cipro); clorhidrato de aminacrina; cloruro de benzetonio; bitionolato de sodio; bromclorenona; peróxido de carbamida; cloruro de cetalconio; cloruro de cetilpiridinio; clorhidrato de clorhexidina; clioquinol; bromuro de domifeno; fenticlor; cloruro de fludazonio; fucsina, básica; furazolidona; violeta de genciana; haloquinoles; hexaclorofeno; peróxido de hidrógeno; ictamol; imidecil yodo; yodo; alcohol isopropílico; acetato de mafenida; meraleina de sodio; cloruro de mercufenol; mercurio amoniacal; cloruro de metilbenzetonio; nitrof urazona; nitromersol; clorhidrato de octenidina; oxicloroseno; oxicloroseno de sodio; paraclorofenol alcanforado; permanganato de potasio; yodopovidona; cloruro de sepazonio; nitrato de plata; sulfadiazina de plata; simcloseno; timerfonato de sodio; timerosal; trícloseno de potasio. Los antifúngícos (antibióticos) incluyen: polienos como anfotericina B, candicídina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimícina, hamícina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina; y otros como azaserina, griseofulvina, oligomicinas, pirrolnitrina, siccanína, tubercidina y viridina. Los antifúngicos sintéticos incluyen: alilaminas como naftifina y terbinafina; imidazoles como bifonazol, butoconazol, clordantoina, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, ¡soconazol, ketoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxíconazol, sulconazol y tioconazol; triazoles como fluconazol, itraconazol, terconazol. Otros incluyen acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, clofenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol, dihidrocloruro, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, propionatos, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, sulbentina, tenonítrozol, tolciclato, tolindato, tolnaftato, tricetina, ujotion y ácido undecilénico. Los antifúngicos también incluyen la clase equinocandina, que incluyen caspofungina, micafungina, anidulafungina, aminocandina, y similares. Los vasoconstrictores incluyen, sin limitación, epinefrina, norepinefrina, seudoefedrina, fenilefrina, oximetazolina, propilhexedrina, nafazolina, tetrahidrolozína, xilometazonlina, etilnorepinefrina, metoxamina, fenilhexedrina, mefentermina, metaraminol, dopamina, dipivefrina, norfedrina y ciraxzolina, y se pueden usar ventajosamente en las composiciones y métodos de la invención. El uso de estos debe ayudar a reducir el suministro sistémico del agente antihiperalgésico activo. Las preparaciones farmacéuticas de la invención, cuando se usan solas o en cocteles, se administran en cantidades terapéuticamente efectivas. Una cantidad terapéuticamente efectiva será determinada por los parámetros que se exponen más abajo; pero en cualquier caso es aquella cantidad que establece una concentración del fármaco efectiva para tratar a un sujeto, tal como un sujeto humano, que tiene una de las condiciones aquí descritas. Una cantidad efectiva significa la cantidad que sola o con dosis múltiples, o a la velocidad de suministro necesaria, retrasa el inicio, o disminuye la severidad, o inhibe completamente, o disminuye el avance, o detiene tanto el inicio como el avance de la condición tratada o un síntoma asociado con el mismo. En el caso de diarrea, una cantidad efectiva puede ser por ejemplo aquella cantidad que resulta en uno o más de lo siguiente: 1) disminuir la frecuencia de los movimientos del intestino; 2) aumentar la consistencia de las heces; y/o 3) disminuir el volumen de las heces a menos de 200 g por día. En una modalidad, una cantidad efectiva es una cantidad que resulta en 3 movimientos del intestino por día o menos, preferiblemente 2 por día o menos, de preferencia 1 movimiento intestinal por día. En algunos casos, la cantidad es suficiente para disminuir los movimientos intestinales en el transcurso de 12 horas de la administración del MNTX, 10 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, e incluso inmediatamente después de la administración, dependiendo del modo de administración. La administración intravenosa puede producir un efecto inmediato. Para restaurar la función gastrointestinal, una cantidad efectiva puede ser por ejemplo aquella cantidad necesaria para aumentar el tiempo de tránsito oral-cecal. Para el manejo o tratamiento del dolor, una cantidad efectiva puede ser por ejemplo aquella cantidad suficiente para que un sujeto esté más cómodo, sensación determinada por un criterio subjetivo, criterio objetivo, o ambos. En caso de hiperalgesia periférica, una cantidad efectiva puede ser por ejemplo aquella cantidad que alivia un síntoma de hiperalgesia periférica, tal como hipersensibílidad al dolor o prurito. Para la prevención o tratamiento de la inflamación, una cantidad efectiva puede ser por ejemplo la cantidad suficiente para reducir o disminuir la rojez, hinchazón, o daño de tejido asociado con la inflamación, o para aumentar la movilidad de un área afectada, tal como una articulación. Cuando se administran a un sujeto, las cantidades efectivas dependerán, desde luego, de la condición particular tratada; la severidad de la condición; los parámetros individuales que incluyen la edad, condición física, talla y peso; tratamiento concurrente; frecuencia del tratamiento; y el modo de administración. Estos factores son muy conocidos para los expertos en la materia y se pueden manejar usando la experimentación rutinaria. Generalmente las dosis orales de S-MNTX serán de aproximadamente 0.05 mg/kg a 40 mg/kg, de 0.05 mg/kg a 20.0 mg/kg, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, o de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. En general, la administración parenteral, que incluye intravenosa y subcutánea, será de aproximadamente 0.001 mg/kg a 1.0 mg/kg, de aproximadamente 0.01 mg/kg a 1.0 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a 1.0 mg/kg de peso corporal, dependiendo de si la administración es como un bolo o se extiende en el tiempo, tal como un goteo iv. Se espera que las dosis que varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a 0.5 mg/kg de peso corporal produzcan los resultados deseados. La dosis se puede ajustar adecuadamente para obtener las concentraciones de fármaco deseadas, locales o sistémicas, dependiendo del modo de administración. Por ejemplo, se espera que la dosis para administración oral de la S-MNTX en una formulación recubierta entéricamente, sea menor que en una formulación oral de liberación inmediata. Cuando la respuesta de un paciente es insuficiente a tales dosis, se pueden usar dosis aún mayores (o dosis efectivas mayores por una via de suministro diferente, más localizada), en la medida que lo tolere el paciente. Se contemplan dosis múltiples para obtener concentraciones sistémicas adecuadas de los compuestos. Las concentraciones sistémicas adecuadas se pueden determinar, por ejemplo, por medición de la concentración plasmática del fármaco máxima o sostenida en el paciente. "Dosis" y "dosificación" se usan aqui intercambiablemente. Están disponibles varias vías de administración. El modo particular seleccionado dependerá, desde luego, de la combinación particular de fármacos seleccionados, la severidad de la condición tratada o prevenida, la condición del paciente y la dosis requerida para la eficacia terapéutica. Los métodos de esta invención, hablando en términos generales, se pueden practicar usando cualquier modo de administración médicamente aceptable, lo que significa cualquier modo que produzca concentraciones efectivas de los compuestos activos sin ocasionar efectos adversos clínicamente inaceptables. Tales modos de administración incluyen suministro oral, rectal, tópico, transdérmico, sublingual, infusión intravenosa, pulmonar, intraarterial, intra-tejido adiposo, intralinfático, intramuscular, intracavitario, aerosol, ótico (por ejemplo por medio de gotas óticas), intranasal, inhalación, ¡ntraarticular, inyección sin aguja, subcutáneo o intradérmico (por ejemplo transdérmico). Para infusión continua se puede usar un dispositivo de analgesia controlado por el paciente (PCA) o un dispositivo de suministro de fármaco implantable. La administración oral, rectal o tópica puede ser importante para el tratamiento profiláctico o prolongado. Los modos de suministro rectal preferidos incluyen administración como un supositorio o lavado de enema. Las preparaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en el área farmacéutica. Todos los métodos incluyen el paso de poner los compuestos junto con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente los compuestos de la invención con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después si es necesario dándole forma al producto. Cuando se administran, las composiciones farmacéuticas de la invención se aplican en composiciones farmacéuticamente aceptables. Dichas preparaciones pueden contener rutinariamente sales, agentes amortiguadores, conservadores, vehículos compatibles, lubricantes y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Cuando se utilizan en medicina, las sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero las sales no farmacéuticamente aceptables se pueden usar convenientemente para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y no están excluidas del alcance de la invención. Dichas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las preparadas de los siguientes ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p-toluenosulfónico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, fórmico, succinico, naftaleno-2-sulfónico, pamoico, 3-hidroxi-2-naftalenocarboxílico y bencenosulfónico. Se debe entender que cuando se hace referencia a MNXT, R-MNTX y S-MNTX, y los agentes terapéuticos de la invención, estos abarcan las sales de los mismos. Dichas sales son de una variedad muy conocida para el experto en la materia. Cuando se utilizan en preparaciones farmacéuticas preferiblemente las sales son farmacéuticamente aceptables para usar en humanos. El bromuro es un ejemplo de dichas sales. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir o diluirse en un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, significa uno o más sólidos o líquidos compatibles, diluentes o sustancias de encapsulación, que son adecuados para su administración a un humano u otro mamífero tal como un primate no humano, perro, gato, oveja, caballo, vaca, cerdo o cabra. El término "vehículo" denota un ingrediente orgánico o inorgánico, natural o sintético, con el cual se combina el ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los vehículos son susceptibles de ser mezclados con las preparaciones de la invención, y de mezclarse unos con otros, de una manera tal que no haya interacción que deteriore sustancialmente la eficacia farmacéutica o la estabilidad. Las formulaciones de vehículo adecuadas para administración oral, para supositorios y para administración parenteral, etc, se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania. Las formulaciones acuosas pueden incluir un agente quelante, un agente amortiguador, un antíoxidante y opcionalmente un agente de isotonicidad, preferiblemente el pH ajustado a entre 3.0 y 3.5. Los ejemplos de dichas formulaciones que son estables para someter al autoclave y almacenamiento prolongado se describen en la solicitud de los EE. UU. copendiente No. de serie 10/821 ,81 1 , titulada "Pharmaceutical Formulation". Los agentes quelantes incluyen, por ejemplo, ácido etilenediaminatetraacétíco (EDTA) y derivados del mismo, ácido cítrico y derivados del mismo, niacinamida y derivados del mismo, desoxicolato y derivados del mismo, y ácido L-glutámico, ácido N, N-diacético y derivados del mismo. Los agentes amortiguadores ¡ncluyen los seleccionados del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de sodio, acetato de sodio, ácido acético, fosfato de sodio y ácido fosfórico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, ácido maleico, glicina, lactato de sodio, ácido láctico, ácido ascórbico, imidazol, bicarbonato de sodio y ácido carbónico, succinato de sodio y ácido succínico, histidina, y benzoato de sodio y ácido benzoico, o combinaciones de los mismos. Los antioxidantes incluyen los seleccionados del grupo que consiste en un derivado de ácido ascórbico; hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, galato de alquilo, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, ditionito de sodio, ácido tioglicolato de sodio, sulfoxilato formaldehído de sodio, tocoferal y derivados del mismo, monotioglícerol y sulfito de sodio. El antioxidante preferido es monotioglicerol. Los agentes de isotonicidad incluyen los seleccionados del grupo que consiste en cloruro de sodio, manitol, lactosa, dextrosa, glicerol y sorbitol. Los conservadores que se pueden usar con las presentes composiciones incluyen alcohol bencílico, parabenos, timerosal, clorobutanol, y preferiblemente cloruro de benzalconio. Normalmente el conservador estará presente en una composición en una concentración de hasta aproximadamente 2% en peso. Sin embargo, la concentración exacta del conservador varía dependiendo del uso pretendido y puede ser determinada fácilmente por el experto en la materia. Los compuestos de la invención se pueden preparar en composiciones liofílizadas, preferiblemente en presencia de un agente crioprotector tal como manitol o lactosa, sacarosa, polietilenglicol y polivinilpirrolidonas. Se prefieren los agentes crioprotectores que producen una reconstitución de pH de 6.0 o menor. Por lo tanto, la invención provee una preparación liofilizada de los agentes terapéuticos de la invención. La preparación puede contener un agente crioprotector, tal como manitol o lactosa, que es preferiblemente neutro o ácido en el agua. Las formulaciones orales, parenterales y de supositorio de los agentes son muy conocidas y están disponibles comercialmente. Los agentes terapéuticos de la invención se pueden agregar a dichas formulaciones. Se pueden mezclar en solución o en solución semisólida en dichas formulaciones; se pueden proveer en una suspensión dentro de dichas formulaciones; o pueden estar contenidas en partículas dentro de dichas formulaciones. Un producto que contiene los agentes terapéuticos de la invención y opcionalmente uno o más de otros agentes activos, se puede configurar como una dosis oral. La dosis oral puede ser un líquido, semisólido o sólido. Opcionalmente puede estar incluido un opioide en la dosis oral. La dosis oral puede estar configurada para liberar los agentes terapéuticos de la invención, antes, después o simultáneamente con otro agente (o el opioide). La dosis oral se puede configurar para que los agentes terapéuticos de la invención y los otros agentes sean liberados completamente en el estómago, o liberados parcialmente en el estómago y parcialmente en el intestino, o liberados en el intestino, o en el colon, o parcialmente en el estómago, o completamente en el colon. La dosis oral también se puede configurar para que la liberación de los agentes terapéuticos de la invención quede confinada al estómago o intestino, mientras que la liberación del otro agente activo no quede confinada, o quede confinada diferentemente de los agentes terapéuticos de la invención. Por ejemplo, los agentes terapéuticos de la invención pueden ser un núcleo recubierto entéricamente o pellas contenidas dentro de una pildora o cápsula, que libera primero el otro agente y libera el agente terapéutico de la invención solo después de que pase a través del estómago y al intestino. El agente terapéutico de la invención también puede estar en un material de liberación sostenida, con lo cual el agente terapéutico de la invención es liberado en todo el tracto gastrointestinal y el otro agente es liberado en el mismo horario o en uno diferente. El mismo objetivo de liberación para el agente terapéutico de la invención se puede lograr combinando el agente terapéutico de liberación inmediata de la invención con el agente terapéutico recubierto entéricamente de la invención. En estos casos, el otro agente podría ser liberado inmediatamente en el estómago, en todo el tracto gastrointestinal, o solo en el intestino. Los materiales útiles para obtener los diferentes perfiles de liberación son muy conocidos para el experto en la materia. La liberación inmediata es obtenible mediante tabletas convencionales con aglutinantes que se disuelven en el estómago. Los recubrimientos que se disuelven al pH del estómago o que se disuelven a temperatura elevada lograrán el mismo propósito. La liberación solo en el intestino se obtiene usando recubrimientos entéricos convencionales, tales como recubrimientos sensibles al pH que se disuelven al pH del medio del intestino (pero no en el estómago), o recubrimientos que se disuelven con el tiempo. La liberación en todo el tracto gastrointestinal se obtiene usando materiales de liberación sostenida y/o combinaciones de los sistemas de liberación inmediata y sistemas de liberación sostenida y/o retrasada (por ejemplo pellas que se disuelven a diferentes pH's). En caso de que sea deseable liberar el agente terapéutico de la invención en primer lugar, el agente terapéutico de la invención se pueden aplicar como recubrimiento sobre la superficie de la formulación de liberación controlada en cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para dichos recubrimientos y para permitir la liberación del agente terapéutico de la invención, tal como en un vehículo farmacéuticamente aceptable sensible a la temperatura, usado rutinariamente para liberación controlada. Otros recubrimientos que se disuelven cuando se colocan en el cuerpo son muy conocidos para el experto en la materia. El agente terapéutico de la invención también se puede mezclar en toda la formulación de liberación controlada, con lo cual es liberado antes, después o simultáneamente con otro agente. El agente terapéutico de la invención puede estar libre, esto es, solubilizado dentro del material de la formulación. El agente terapéutico de la invención también puede estar en forma de vesículas, tales como micropellas recubiertas de cera dispersas en todo el material de la formulación. Las pellas recubiertas se pueden conformar para liberar inmediatamente el agente terapéutico de la invención en función de la temperatura, el pH, etc. Las pellas también se pueden configurar a fin de retrasar la liberación del agente terapéutico de la invención, permitiendo que el otro agente actúe durante un periodo antes de que el agente terapéutico de la invención ejerza sus efectos. Las pellas de agente terapéutico de la invención también se pueden configurar para ser liberar el agente terapéutico de la invención virtualmente en cualquier patrón de liberación sostenida, que incluye patrones que exhiben cinética de liberación de primer orden o cinética de liberación de orden sigmoidal, utilizando los materiales de la técnica anterior muy conocidos para el experto en la materia. El agente terapéutico de la invención también puede estar contenido dentro de un núcleo dentro de la formulación de liberación controlada. El núcleo puede tener cualquier propiedad o combinación de propiedades anteriormente descritas con respecto a las pellas. El agente terapéutico de la invención puede estar por ejemplo en un núcleo recubierto con un material, disperso en todo el material, aplicado como recubrimiento sobre un material, o adsorbido en o por todo un material. Se debe entender que las pellas o núcleo pueden ser virtualmente de cualquier tipo. Puede ser fármaco recubierto con un material de liberación, fármaco entremezclado en todo el material, fármaco adsorbido en un material, etc. El material puede ser erosionable o no erosionable. El agente terapéutico de la invención se puede proveer en partículas. Las partículas, como se usa aquí, significa nano- o micropartículas (o en algunos casos más grandes), que pueden consistir parcial o totalmente del agente terapéutico de la invención o los otros agentes aquí descritos. Las partículas pueden contener el agente terapéutico en un núcleo rodeado por un recubrimiento, que incluye sin limitación un recubrimiento entérico. El agente terapéutico también se puede dispersar en todas las partículas. El agente terapéutico también se puede adsorber en las partículas. Las partículas pueden ser de cinética de liberación de cualquier orden, incluyendo cinética de liberación de orden cero, de primer orden, de segundo orden, de liberación retrasada, de liberación sostenida, de liberación inmediata, y cualquier combinación de las mismas, etc. La partícula puede incluir, además del agente terapéutico, cualquiera de los materiales usados rutinariamente en farmacia y medicina que incluyen, sin limitación, material erosionable, no erosionable, biodegradable o no biodegradable, o combinaciones de los mismos. Las partículas pueden ser microcápsulas que contienen el antagonista en una solución o en un estado semisólido. Las partículas pueden ser virtualmente de cualquier forma. En la fabricación de partículas para el suministro del agente terapéutico se pueden utilizar materiales poliméricos tanto biodegradables como no biodegradables. Dichos polímeros pueden ser polímeros naturales o sintéticos. El polímero se selecciona en función del periodo en el cual se desea la liberación. Los polímeros bioadhesivos de interés particular incluyen los hidrogeles bioerosionables descritos por H.S. Sawhney, C.P. Pathak y J.A. Hubell en Macromolecules (1993), 26:581-587, cuyas enseñanzas se incorporan aquí. Estos incluyen ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosán, poli(metacrilatos de metilo), poli(metacrilatos de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutílo); poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), y poli(acrilato de octadecilo). El agente terapéutico puede estar contenido en sistemas de liberación controlada. El término "liberación controlada" se refiere a cualquier formulación que contiene fármaco en la cual se controla la manera y el perfil de liberación del fármaco de la formulación. Esto se refiere a formulaciones de liberación inmediata y no inmediata, las formulaciones de liberación no inmediata incluyendo sin limitación formulaciones de liberación sostenida y liberación retardada. El término "liberación sostenida" (llamada también "liberación prolongada") se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que provee una liberación gradual de un fármaco durante un periodo prolongado, y que preferiblemente, aunque no necesariamente, da como resultado concentraciones sanguíneas sustancialmente constantes de un fármaco durante un periodo prolongado. El término "liberación retrasada" se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco en la cual hay un retraso entre la administración de la formulación y la liberación del fármaco de la misma. La "liberación retrasada" puede o no incluir la liberación gradual del fármaco durante un periodo prolongado, y por lo tanto puede o no ser una "liberación sostenida". Estas formulaciones pueden ser para cualquier modo de administración. Los sistemas de suministro específicos para el tracto gastrointestinal se dividen en general en tres tipos: El primero es un sistema de liberación retrasada diseñado para liberar un fármaco en respuesta, por ejemplo, a un cambio de pH; el segundo es un sistema de liberación cronometrada diseñado para liberar un fármaco después de un tiempo predeterminado; y el tercero es un sistema de enzimas de microflora que utilizan las abundantes enterobacterias de la parte inferior del tracto gastrointestinal (por ejemplo en una formulación de liberación dirigida al sitio colónico). Un ejemplo de un sistema de liberación retrasada es el que utiliza por ejemplo un material de recubrimiento acrílico o celulósico y se disuelve al cambiar el pH. Debido a la facilidad de preparación, se tienen muchos informes sobre dichos "recubrimientos entéricos". En general, un recubrimiento entérico es el que pasa a través del estomago sin liberar cantidades sustanciales de fármaco en el estómago (es decir, menos de 10% de liberación, 5% de liberación, e incluso 1 % de liberación en el estómago), y se desintegran suficientemente en el tracto gastrointestinal (por contacto con los jugos intestinales alcalinos o aproximadamente neutros) para permitir el transporte (activo o pasivo) del agente activo a través de las paredes del tracto gastrointestinal. En las farmacopeas de varios países se han publicado varias pruebas in vitro para determinar si un recubrimiento se clasifica o no como un recubrimiento entérico. Un ejemplo es un recubrimiento que permanece intacto durante al menos 2 horas en contacto con jugos gástricos artificiales, tales como HCl a pH 1 a 36-38°C, y posteriormente se desintegra en 30 minutos en jugos intestinales artificiales, tales como una solución amortiguadora de KH2P04 de pH 6.8. Uno de dichos sistemas muy conocido es el materíal EUDRAGIT, disponible comercialmente de Behringer, Manchester University, Saale Co., etc. Los recubrimientos entéricos se exponen mas adelante. Un sistema de liberación cronometrado es representado por el sistema de erosión por tiempo (TES) de Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. y el Pulsincap de R. P. Scherer. De acuerdo con estos sistemas, el sitio de liberación de fármaco es decidido por el tiempo de tránsito de una preparación en el tracto gastrointestinal. Puesto que el tránsito de una preparación en el tracto gastrointestinal es afectado principalmente por el tiempo de vaciado gástrico, algunos sistemas de liberación cronometrada también se recubren entéricamente. Los sistemas que utilizan las enterobacterias se pueden clasificar en los que utilizan la degradación de polímeros azoaromáticos por una azo reductasa producida por las enterobacterias, como lo informa el grupo de la Ohio University (M. Saffran y otros, Science, Vol. 233:1081 (1986), y el grupo de la Utah University (J. Kopecek y otros, Pharmaceutical Research, 9(12), 1540-1545 (1992)); y los que utilizan la degradación de polisacáridos por la beta-galactosidasa de las enterobacterias, como lo informa el grupo de la Hebrew University (solicitud de patente japonesa publicada sin examinar No. 5-50863, basada en una solicitud de PCT) y el grupo de la Freiberg University (K. H. Bauer y otros, Pharmacautical Research, 10(10), S218 (1993)). Además, también se incluye el sistema que utiliza quitosán degradable por quitosanasa de Teikoku Seiyaku K. K. (solicitud de patente Japonesa publicada no examinada No. 4-217924, y solicitud de patente Japonesa publicada no examinada No 4-225922). El recubrimiento entérico normalmente, aunque no necesariamente, es un material polimérico. Los materiales de recubrimiento entérico preferidos comprenden polímeros bioerosionables, gradualmente hidrolizables o gradualmente solubles en agua. El "peso del recubrimiento" o cantidad relativa de material de recubrimiento por cápsula, generalmente dicta el intervalo entre la ingestión y la liberación del fármaco. Cualquier recubrimiento se debe aplicar a un grosor suficiente para que el recubrimiento completo no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH menor de 5 aproximadamente, pero se disuelva a un pH de 5 y más, aproximadamente. Es de esperar que en la práctica de la presente invención se puede usar como recubrimiento entérico cualquier polímero aniónico que exhiba un perfil de solubilidad dependiente del pH. La selección del material de recubrimiento entérico específico dependerá de las siguientes propiedades: resistencia a la disolución y desintegración en el estómago; impermeabilidad a los fluidos gástricos y fármaco/vehículo/enzima, mientras está en el estómago; capacidad para disolverse o desintegrarse rápidamente en el sitio objetivo del intestino; estabilidad física y química durante el almacenamiento; inocuidad; facilidad de aplicación como un recubrimiento (substrato manejable); y factibilidad económica. Los materiales adecuados de recubrimiento entérico incluyen, sin limitación: polímeros celulósicos tales como acetatoftalato de celulosa, acetatotrimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropílmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; polímeros y copolímeros de ácido acrilico, formados preferiblemente de ácido acrílico, ácido metacrílíco, acrilato de metilo, metacrilato de amonio, acrilato de etilo, metacrilato de metilo o metacrilato de etilo (por ejemplo, los copolímeros que se venden con la marca EUDRAGIT); polímeros y copolímeros de vinilo tales como acetato de polivinilo, acetatoftalato de polivinilo, copolímero de acetato de vinilo y ácido crotóníco, y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; y goma laca (laca purificada). También se pueden usar combinaciones de diferentes materiales de recubrimiento. Los materiales de recubrimiento entérico conocidos para usarse en la presente son los polímeros y copolímeros de ácido acrílico disponibles bajo la marca EUDRAGIT de Rohm Pharma (Alemania). La serie de copolímeros EUDRAGIT E, L, S, RL, RS y NE están disponibles solubilizados en un disolvente orgánico, como una dispersión acuosa, o como un polvo seco. Los copolímeros EUDRAGIT de las series RL, NE, y RS son insolubles en el tracto gastrointestinal pero son permeables y se utilizan principalmente para liberación prolongada. Los copolímeros de EUDRAGIT de la serie E se disuelven en el estómago. Los copolímeros EUDRAGIT de las series L, L30D y S, son insolubles en el estómago y se disuelven en el intestino, y por lo tanto son los mas preferidos en la presente. Un copolímero metacrílico particular es el EUDRAGIT L, particularmente L-30D y EUDRAGIT L 100-55. En el EUDRAGIT L-30D, la relación de los grupos carboxilo libres a los grupos éster es de aproximadamente 1 :1. Además, se sabe que el copolímero es insoluble en los fluidos gastrointestinales que tienen un pH menor de 5.5, generalmente 1.5-5.5, es decir, el pH presente generalmente en el fluido del tracto gastrointestinal superior, pero fácilmente soluble o parcialmente soluble a un pH mayor de 5.5, es decir, el pH generalmente presente en el fluido del tracto gastrointestinal inferior. Otro polímero de ácido metacrílico particular es el EUDRAGIT S, que difiere del EUDRAGIT L-30D en que la relación de los grupos carboxilo libres a los grupos éster es de aproximadamente 1 :2. El EUDRAGIT S es insoluble a pH menor de 5.5, pero a diferencia del EUDRAGIT L-30D, es escasamente soluble en los fluidos gastrointestinales que tienen un pH en la escala de 5.5 a 7.0, por ejemplo como en el intestino delgado. Este copolímero es ¡nsoluble a pH 7.0 y mayor, es decir, el pH encontrado generalmente en el colon. El EUDRAGIT S se puede usar solo como un recubrimiento para suministrar el fármaco en el intestino delgado. Alternativamente, el EUDRAGIT S, que es escasamente soluble en los fluidos intestinales de pH menor de 7, se puede usar en combinación con EUDRAGIT L-30D, soluble en los fluidos intestinales de pH mayor de 5.5, para proveer una composición de liberación retrasada que se puede formular para suministrar el agente activo a varios segmentos del tracto intestinal. Mientras más EUDRAGIT L-30D se utilice, empezará más rápida la liberación y el suministro, y mientras más EUDRAGIT S se use empezará más tarde la liberación y el suministro. Será apreciado por los expertos en la materia que tanto el EUDRAGIT L-30D como el EUDRAGIT S pueden ser reemplazados con otros polímeros farmacéuticamente aceptables que tengan características de solubilidad y pH similares. En algunas modalidades de la invención el recubrimiento entérico preferido es ACRYL-EZE™ (copolímero de ácido metacrílico de tipo C; Colorcon, West Point, Pensilvania). El recubrimiento entérico provee la liberación controlada del agente activo, de tal manera que la liberación del fármaco puede ser realizada en algún sitio generalmente predecible. El recubrimiento entérico también impide la exposición del agente terapéutico y vehículo al epitelio y tejido mucosal de la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago, y a las enzimas asociadas con estos tejidos. Por lo tanto, el recubrimiento entérico ayuda a proteger el agente activo, el vehículo y un tejido interno del paciente de un evento adverso antes de la liberación del fármaco en el sitio de suministro deseado. Además, el material recubierto de la presente invención permite la optimización de la absorción del fármaco, la protección del agente activo y seguridad. Recubrimientos entéricos múltiples dirigidos a liberar el agente activo en varias regiones del tracto gastrointestinal, permitirían un suministro sostenido aun más eficiente y mejorado por todo el tracto gastrointestinal.

El recubrimiento puede contener un plastificante, y usualmente lo contiene, para prevenir la formación de poros y grietas que permitirían la penetración de los fluidos gástricos. Los plastificantes adecuados incluyen, sin limitación, citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), trietilcitrato de acetilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, esteres de ácido graso, propilenglicol y ftalato de dibutilo. En particular, un recubrimiento comprendido de un polímero acrílico carboxílíco aniónico, usualmente contendrá aproximadamente de 10% a 25% en peso de un plastificante, particularmente ftalato de dibutilo, polietilenglicol, citrato de trietilo y triacetina. El recubrimiento también puede contener otros excipientes de recubrimiento tales como agentes adelgazantes, agentes antiespumantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), y estabilizadores (por ejemplo hidroxipropilcelulosa, ácidos y bases), para solubilizar o dispersar el material de recubrimiento y mejorar el rendimiento del recubrimiento del producto recubierto. El recubrimiento se puede aplicar a las partículas del agente terapéutico, las tabletas del agente terapéutico, cápsulas que contienen el agente terapéutico, y similares, usando los métodos y equipo de recubrimiento convencionales. Por ejemplo, se puede aplicar un recubrimiento entérico a una cápsula utilizando una paila de recubrimiento, una técnica de aspersión sin aire, un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado, o similares. En "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", eds. Lieberman y otros (Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1989), y en Ansel y otros, "Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Systems", 6a ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995) se pueden encontrar información detallada respecto a materiales, equipo y procedimientos para preparar las formas de dosis recubiertas. El grosor del recubrimiento, como se indicó arriba, debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosis oral permanezca intacta hasta alcanzar el sitio deseado de suministro tópico en el tracto intestinal inferior. En otra modalidad se proveen formas de dosis de fármaco que comprenden un dispositivo recubierto entéricamente, activado osmóticamente, que aloja una formulación de la invención. En esta modalidad, la formulación que contiene fármaco se encapsula en una membrana o barrera semipermeable que contiene un orificio pequeño. Como se sabe con respecto a los denominados dispositivos de suministro de fármaco de "bomba osmótica", la membrana semipermeable permite el paso del agua en cualquier dirección, pero no del fármaco; por lo tanto, cuando el dispositivo se expone a los fluidos acuosos, el agua fluye hacia el dispositivo debido a la diferencia de presión osmótica entre el interior y el exterior del dispositivo. Conforme el agua fluye hacia el dispositivo, el fármaco contenido en el interior de la formulación será "bombeado" hacia fuera a través del orificio. La velocidad de liberación del fármaco será equivalente a la velocidad de afluencia del agua por la concentración de fármaco. La velocidad de afluencia del agua y de efusión de fármaco será controlada por la composición y el tamaño del orificio del dispositivo. Los materiales adecuados para la membrana semipermeable incluyen, sin limitación, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, polietilenglicoles semipermeables, poliuretanos semipermeables, poliamidas semipermeables, poliestirenos y derivados de poliestireno sulfonados semipermeables; poli(estireno sulfonato de sodio) semipermeables, poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable, y polímeros celulósicos tales como acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de celulosa, acetatopropionato de celulosa, acetatobutírato de celulosa, trivalerato de celulosa, trilmato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa, tripropionato de celulosa, disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dicilato de celulosa, acetatosuccinato de celulosa, propionato succinato de celulosa, acetato-octanoato de celulosa, valeratopalmitato de celulosa, acetatoheptanato de celulosa, dimetílacetal de acetaldehído de celulosa, acetatoetil carbamato de celulosa, metilcarbamatoacetato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa, y etilcelulosa. En otra modalidad, se proveen formas de dosis de fármaco que comprenden un dispositivo recubierto de liberación sostenida que aloja una formulación de la invención. En esta modalidad, la formulación que contiene el fármaco se encapsula en una membrana o película de liberación sostenida. La membrana puede ser semipermeable como se describe arriba. Una membrana semipermeable permite el paso de agua dentro del dispositivo recubierto para disolver el fármaco. La solución de fármaco disuelto se difunde hacia fuera a través de la membrana semipermeable. La velocidad de liberación de fármaco depende del grosor de la película recubierta y la liberación de fármaco puede empezar en cualquier parte del tracto Gl. Los materiales de membrana adecuados para dicha membrana incluyen etilcelulosa. En otra modalidad se proveen formas de dosis de fármaco que comprenden un dispositivo de liberación sostenida que aloja una formulación de la invención. En esta modalidad, la formulación que contiene el fármaco se mezcla uniformemente con un polímero de liberación sostenida. Estos polímeros de liberación sostenida son polímeros solubles en agua de alto peso molecular, que cuando están en contacto con el agua se hinchan y crean canales para que el agua se difunda hacia el interior y disuelvan el fármaco. Conforme los polímeros se hinchan y se disuelven en el agua, mas fármaco se expone al agua para disolución. Generalmente dicho sistema es referido como una matriz de liberación sostenida. Los materiales adecuados para dicho dispositivo incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y metilcelulosa. En otra modalidad se proveen formas de dosis de fármaco que comprenden un dispositivo recubierto entérico que aloja una formulación de liberación sostenida de la invención. En esta modalidad, el producto que contiene el fármaco anteriormente descrito se recubre con un polímero entérico. Dicho dispositivo no liberaría ningún fármaco en el estómago y cuando el dispositivo alcanza el intestino, primero se disuelve el polímero entérico y solamente después empieza a liberarse el fármaco. La liberación de fármaco ocurriría en forma de liberación sostenida. Los dispositivos recubiertos entéricamente, activados osmóticamente, se pueden fabricar usando los materiales, métodos y equipo convencionales. Por ejemplo, se pueden hacer dispositivos activados osmóticamente, primero encapsulando en una cápsula blanda farmacéuticamente aceptable una formulación líquida o semisólida de los compuestos de la invención como se describe anteriormente. Esta cápsula interior se recubre entonces con una composición de membrana semipermeable (que comprende por ejemplo acetato de celulosa y polietilenglicol 4000, en un disolvente adecuado como una mezcla de cloruro de metileno y metanol), por ejemplo usando una máquina de suspensión de aire hasta que se forme un laminado suficientemente grueso, por ejemplo de alrededor de 0.5 mm. La cápsula laminada semipermeable se seca entonces usando las técnicas convencionales. Después se le hace un orificio que tiene el diámetro deseado (por ejemplo aproximadamente 0.99 mm) a través de la pared de la cápsula laminada semipermeable, usando por ejemplo taladrado mecánico, taladrado de láser, ruptura mecánica o erosión de un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina. El dispositivo activado osmóticamente se puede recubrir entonces entéricamente como se describió anteriormente. Para los dispositivos activados osmóticamente que contienen un vehículo sólido en lugar de un vehículo líquido o semisólido, la cápsula interior es opcional; esto es, la membrana semipermeable se puede formar directamente alrededor de la composición vehículo-fármaco. Sin embargo, los vehículos preferidos para usar en la formulación que contiene fármaco del dispositivo activado osmóticamente, son soluciones, suspensiones, líquidos, líquidos inmiscibles, emulsiones, soles, coloides y aceites. Los vehículos particularmente preferidos ¡ncluyen, sin limitación, los que se usan para recubrir entéricamente cápsulas que contienen formulaciones de fármaco líquidas o semisólidas. Los recubrimientos de celulosa incluyen los de acetatoftalato y trimelitato de celulosa; copolímeros de ácido metacrílico, por ejemplo copolímeros derivados de ácido metacrílico y esteres del mismo, que contienen por lo menos 40% de ácido metacrílico; y especialmente ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los metacrilatos incluyen los que tienen un peso molecular mayor de 100,000 daltons, basados por ejemplo en acrilato de metilo y metacrilato de metilo o etilo, en una relación de aproximadamente 1 :1. Los productos típicos incluyen EUDRAGIT L, por ejemplo L 100-55, comercializado por Rohm GMBH, Darmstadt, Alemania. Los acetatosftalatos de celulosa típicos tienen un contenido de acetilo de 17-26% y un contenido de ftalato de 30-40%, con una viscosidad de aproximadamente 45-90 cP. Los acetatotrimelitatos de celulosa típicos tienen un contenido de acetilo de 17-26%, un contenido de trimelitilo de 25-35% con una viscosidad de aproximadamente 15-20 cS. Un ejemplo de un acetatotrimelitato de celulosa es el producto comercializado como CAT (Eastman Kodak Company, EE. UU.). Los ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa tienen normalmente un peso molecular de 20,000 a 130,000 daltons, un contenido de hidroxípropilo de 5% a 10%, un contenido de metoxi de 18% a 24%, y un contenido de ftalilo de 21% a 35%. Un ejemplo de un acetatoftalato de celulosa es el producto comercializado como CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., EE. UU.). Los ejemplos de ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa son los productos comercializados que tienen un contenido de hidroxipropilo de 6-10%, un contenido de metoxi de 20-24%, un contenido de ftalilo de 21-27%, un peso molecular de aproximadamente 84,000 daltons, comercializados con la marca HP50 y disponibles de Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokio, Japón, y que tienen un contenido de hidroxipropilo, un contenido de metoxilo y un contenido de ftalilo de 5-9%, 18-22% y 27-35%, respectivamente, y un peso molecular de 78,000 daltons, conocidos bajo la marca HP55 y disponibles del mismo proveedor. El agente terapéutico se puede proveer en cápsulas, recubiertas o no. El material de cápsula puede ser duro o blando y, como será apreciado por los expertos en la materia, normalmente comprende un compuesto soluble en agua, insípido y fácilmente adminístrable, tal como gelatina, almidón o un material celulósico. Las cápsulas preferiblemente se sellan, por ejemplo con bandas de gelatina o similares. Véase por ejemplo "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a ed. (Easton, Pensilvania: Mack Publishing Co., 1995), que describe materiales y métodos para preparar agentes farmacéuticos encapsulados. Un producto que contiene el agente terapéutico de la invención se puede configurar como un supositorio. El agente terapéutico de la invención se puede colocar en cualquier parte dentro del supositorio o sobre el mismo, para afectar favorablemente la liberación relativa del agente terapéutico. La naturaleza de la liberación puede ser de orden cero, primer orden o sigmoidal, a voluntad. Los supositorios son formas de dosis sólidas de medicina destinados a su administración a través del recto. Los supositorios están compuestos a fin de fundirse, ablandarse o disolverse en la cavidad del cuerpo (alrededor de 37 °C) liberando así el medicamento contenido en el mismo. Las bases de supositorio deben ser estables, no irritantes, químicamente inertes y fisiológicamente inertes. Muchos supositorios disponibles comercialmente contienen materiales oleosos o de base grasosa tales como manteca de cacao, aceite de coco, aceite de almendra de palma, y aceite de palma, que frecuentemente se funden o deforman a temperatura ambiente, requiriendo almacenamiento en frío u otras limitaciones de almacenamiento. La patente de EE. UU. No. 4, 837,214 de Tanaka y otros, describe una base para supositorio que comprende de 80% a 99% en peso de una grasa de tipo láurica que tiene un valor de hídroxilo de 20 o menor, y que contiene glicéridos de ácidos grasos que tienen de 8 a 18 átomos de carbono, combinado con 1 % a 20% en peso de diglicéridos de ácidos grasos (el ácido erúcico es un ejemplo de los mismos). La vida de anaquel de este tipo de supositorios es limitada debido a la degradación. Otras bases para supositorios contienen alcoholes, agentes tensioactivos y similares, que pueden elevar la temperatura de fusión, pero que también pueden producir absorción deficiente de la medicina y efectos secundarios debido a la irritación de las membranas mucosas locales (véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 6,099,853 de Hartelendy y otros, patente de EE. UU. No. 4,999,342 de Ahmad y otros, y patente de EE. UU. No. 4,765,978, de Abidi y otros). La base usada en la composición farmacéutica de supositorio de esta invención incluye en general aceites y grasas que comprenden triglicéridos como componentes principales, tales como manteca de cacao, grasa de palma, aceite de almendra de palma, aceite de coco, aceite de coco fraccionado, manteca y WITEPSOL®, ceras tales como lanolina y lanolina reducida; hidrocarburos como VASELINE®, escualeno, escualeno y parafina líquida; ácidos grasos de cadena larga a media, tales como ácido caprílico, ácido láurico, ácido esteárico y ácido oleico; alcoholes superiores tales como alcohol laurílico, cetanol y alcohol estearílico; esteres de ácido graso tales como estearato de butilo y malonato de dilaurilo; esteres de ácido carboxílico de cadena media a larga de glícerina, tales como trioleina y triestearina; esteres de ácido carboxílico sustituidos con glicerina tales como acetoacetato de glicerina; y polietilenglicoles y sus derivados tales como macrogoles y cetomacrogol. Se pueden usar individualmente o en combinación de dos o mas. Sí se desea, la composición de esta invención puede incluir también un agente tensioactivo, un agente colorante, etc, que se usa ordinariamente en los supositorios. La composición farmacéutica de esta invención se puede preparar mezclando uniformemente cantidades predeterminadas del ingrediente activo, el auxiliar de absorción y opcionalmente la base, etc, en un agitador o un molino, si se requiere a una temperatura elevada. La composición resultante se puede moldear en un supositorio en forma de dosis unitaria, por ejemplo vaciando la mezcla en un molde o transformándola en una cápsula de gelatina usando una máquina de llenado de cápsulas. Las composiciones de acuerdo con la presente invención también se pueden administrar como una atomización nasal, gotas nasales, suspensión, gel, ungüento, crema o polvo. La administración de una composición también puede incluir la utilización de un tapón nasal o una esponja nasal que contiene una composición de la presente invención. Los sistemas de suministro nasal que se pueden usar con la presente invención pueden tener varias formas que ¡ncluyen preparaciones acuosas, preparaciones no acuosas y combinaciones de las mismas. Las preparaciones acuosas incluyen por ejemplo geles acuosos, suspensiones acuosas, dispersiones liposómicas acuosas, emulsiones acuosas, microemulsiones acuosas, y combinaciones de las mismas. Las preparaciones no acuosas incluyen por ejemplo geles no acuosos, suspensiones no acuosas, dispersiones liposómicas no acuosas, emulsiones no acuosas, microemulsiones no acuosas, y combinaciones de las mismas. Las diversas formas de los sistemas de suministro nasal pueden incluir un amortiguador para mantener el pH, un agente espesante farmacéuticamente aceptable y un humectante. El pH del amortiguador se puede seleccionar para optimizar la absorción del agente terapéutico a través de la mucosa nasal. Con respecto a las formulaciones nasales no acuosas, se pueden seleccionar formas adecuadas de agentes amortiguadores para que cuando la formulación sea suministrada a la cavidad nasal de un mamífero, se obtengan escalas seleccionadas de pH, por contacto por ejemplo con la mucosa nasal. En la presente invención, el pH de las composiciones se debe mantener de aproximadamente 2.0 a aproximadamente 6.0. Es conveniente que el pH de las composiciones sea tal que no ocasione irritación significativa de la mucosa nasal del receptor después de la administración. La viscosidad de las composiciones de la presente invención se puede mantener a un valor deseado usando un agente espesante farmacéuticamente aceptable. Los agentes espesantes que se puede usar de acuerdo con la presente invención incluyen metilcelulosa, goma de xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos, y combinaciones de los mismos. La concentración del agente espesante dependerá del agente seleccionado y la viscosidad deseada. Dichos agentes también se pueden usar en una formulación en polvo como se expuso arriba. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir un humectante para reducir o prevenir el secado de la membrana mucosa y para prevenir la irritación de la misma. Los humectantes adecuados que se pueden usar en la presente invención incluyen sorbítol, aceite mineral, aceite vegetal y glicerol; agentes calmantes; acondicionadores de membrana; edulcorantes; y combinaciones de los mismos. La concentración del humectante en las presentes composiciones varía dependiendo del agente seleccionado. En el sistema de suministro nasal o cualquier otro sistema de suministro aquí descrito se pueden incorporar uno o más agentes terapéuticos. Una composición formulada para administración tópica puede ser líquida o semisólida (incluyendo por ejemplo un gel, loción, emulsión, crema, ungüento, preparación para atomizar o aerosol), o se puede proveer en combinación con un vehículo "finito", por ejemplo un material no extensible que retiene su forma, que incluye por ejemplo un parche, bioadhesivo, o vendajes. Puede ser acuoso o no acuoso; se puede formular como una solución, emulsión, dispersión, una suspensión, o cualquier otra mezcla. Los modos importantes de administración incluyen aplicación tópica a la piel, ojos o mucosa. De esta manera, los vehículos típicos son los adecuados para aplicación farmacéutica o cosmética a las superficies corporales. Las composiciones aquí provistas se pueden aplicar tópica o localmente a varias áreas del cuerpo de un paciente. Como se indicó arriba, la aplicación tópica se refiere a la aplicación al tejido de una superficie corporal accesible, tal como por ejemplo la piel (el integumento o cubierta externa) y la mucosa (las superficies que producen, segregan o contienen moco). Las superficies mucosales ejemplares incluyen las superficies mucosales de los ojos, boca (tales como los labios, lengua, encías, mejillas, sublingual y techo de la boca), laringe, esófago, bronquios, pasajes nasales, vagina y recto/ano; en algunas modalidades, preferiblemente la boca, laringe, esófago, vagina y recto/ano; en otras modalidades preferiblemente los ojos, laringe, esófago, bronquios, pasajes nasales, y vagina y recto/ano. Como se indicó arriba, la aplicación local se refiere aquí a la aplicación a un área diferenciada del cuerpo, tal como por ejemplo una articulación, área de tejido blando (tal como músculo, tendón, ligamento, intraocular u otras áreas internas carnosas) u otra área interna del cuerpo. De esta manera, como se usa aquí, la aplicación local se refiere a la aplicación a áreas diferenciadas del cuerpo. Con respecto a la administración tópica o local de las presentes composiciones, la eficacia deseable puede implicar por ejemplo la penetración del agente terapéutico de la invención a la piel o tejido para alcanzar sustancíalmente un sitio hiperalgésico para proveer el alivio del dolor deseable. La eficacia de las presentes composiciones puede ser la misma lograda por ejemplo con los analgésicos opiatos centrales. Sin embargo, como se expone aquí en detalle, la eficacia obtenida con el agente terapéutico de la invención se obtiene preferiblemente sin los efectos indeseables asociados normalmente con los opiatos centrales, que incluyen por ejemplo depresión respiratoria, sedación y adicción, ya que se cree que el agente terapéutico de la invención no atraviesa la barrera hematoencefálica. También en algunas modalidades preferidas, que incluyen modalidades que incluyen vehículos acuosos, las composiciones también pueden contener un glicol, esto es, un compuesto que contiene dos o más grupos hidroxi. Un glicol que es particularmente preferido para usar en las composiciones es el propilenglicol. En estas modalidades preferidas, el glicol se incluye preferiblemente en las composiciones a una concentración mayor de 0% hasta aproximadamente 5% en peso, basado en el peso total de la composición. Muy preferiblemente, las composiciones contienen de aproximadamente 0.1% a menos de aproximadamente 5% en peso de un glicol, siendo particularmente preferido de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2% en peso. De preferencia, la composición contiene aproximadamente 1% en peso de un glicol. Para administración interna local, tal como administración intraarticular, las composiciones se formulan preferiblemente como una solución o suspensión en un medio de base acuosa, tal como solución salina amortiguadora isotónica, o se combinan con un soporte biocompatible o bioadhesívo destinado a administración interna. Las lociones, que por ejemplo pueden estar en forma de una suspensión, dispersión o emulsión, contienen una concentración efectiva de uno o más de los compuestos. La concentración efectiva es preferiblemente para suministrar una cantidad efectiva, normalmente a una concentración de entre aproximadamente 0.1% y 50% en peso de uno o más de los compuestos aquí provistos. Las lociones también contienen de 1% a 50% en peso de un emoliente y el resto agua, un amortiguador adecuado, y otros agentes como se describió arriba. Se puede usar cualquier emoliente conocido por los expertos en la materia como adecuado para su aplicación a la piel humana. Estos incluyen, sin limitación, los siguientes: a) Aceites y ceras de hidrocarburo que incluyen aceite mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozokerita, cera microcristalina, polietileno y perhidroescualeno; b) Aceites de silicón que incluyen dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolímeros de silicón-glicol solubles en agua y solubles en alcohol, c) Grasas y aceites de triglicéridos que incluyen los derivados de fuentes vegetales, animales y marinas; los ejemplos incluyen, sin limitación, aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de ajonjolí y aceite de soya; d) Esteres de acetoglicérido tales como monoglicéridos acetilados; e) Glicéridos etoxilados tales como monoestearato de glicerilo etoxilado: f) Esteres de alquilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono; son útiles en la presente los esteres de ácidos grasos de metilo, isopropilo y butilo; los ejemplos incluyen, sin limitación, laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, isoestearato de isopropilo, adipato de diisopropilo, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo y lactato de cetilo; g) Esteres de alquenilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono; los ejemplos de los mismos incluyen, sin limitación, miristato de oleilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo; h) Ácidos grasos que tienen de 9 a 22 átomos de carbono; los ejemplos adecuados incluyen, sin limitación, ácido pelargónico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, isoesteárico, hidroxiesteárico, oleico, linoleico, ricinoleico, araquidónico, behénico, y erúcico; i) Alcoholes grasos que tienen de 10 a 22 átomos de carbono, tales como por ejemplo, sin limitación, alcohol laurílico, miristílico, cetílico, hexadecílico, estearílico, isoestearílico, hidroxíestearilico, oleílico, ricinoleílíco, behenílico, erucílico y 2-octildodecílico; j) Éteres de alcohol graso que incluyen, sin limitación, alcoholes grasos etoxilados de 10 a 20 átomos de carbono tales como por ejemplo, sin limitación, los alcoholes laurílíco, cetílico, estearílíco, isoestearílico, oleílico y de colesterol, que tienen unidos de 1 a 50 grupos de óxido de etileno o de 1 a 50 grupos de óxido de propileno, o mezclas de los mismos; k) Eter-ésteres, tales como esteres de ácido graso de alcoholes grasos etoxilados; I) Lanolina y sus derivados que incluyen, sin limitación, lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, lanolato de ¡sopropilo, lanolina etoxílada, alcoholes de lanolina etoxilados, colesterol etoxilado, alcoholes de lanolina propoxilados, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilados, linoleato de alcoholes de lanolina, ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de alcoholes de lanolina ricinoleato, acetato de alcohol-esteres etoxilados, lanolina hidrogenada, lanolina etoxilada hidrogenada, sorbitol lanolina etoxilada, y bases de absorción de lanolina líquidas y semisolidas; m) Alcoholes polihídricos y derivados de poliéter que incluyen, sin limitación, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol [PM 2000-4000], polixipropilenglicoles, polioxipropilen-polioxietilenglícoles, glicerol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropilsorbitol, polietilenglicol [PM 200-6000], metoxipolietilenglicoles 350, 550, 750, 2000, 5000, homopolimeros de polí(óxido de etileno) [PM 100,000-5,000,000], polialquilen-glicoles y derivados, hexilenglicol (2-metil-2-4-pentanodiol), 1 ,3-butilenglicol, 1 ,2,6-hexanotriol, etohexadiol USP (2-etil-1 ,3-hexanodiol), glicol vecinal de C15-18 y derivados de polioxipropileno de trimetilolpropano; n) Esteres de alcohol polihídrico que incluyen, sin limitación, esteres de ácido mono- y digraso de etilenglicol, esteres de ácido mono- y di-graso de dietilenglicol, polietilenglicol [PM 200-6000], esteres mono- y digrasos, esteres de ácido mono- y digraso de propilenglicol, monooleato de propilenglícol, monooleato de prolipropilenglicol 2000, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglícol etoxilado, esteres de ácido mono- y digraso de glicerilo, esteres de ácido poligraso de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1 ,3-butilenglicol, diestearato de 1 ,3-butilenglicol, éster de ácido graso de políol de polioxíetileno, esteres de ácido graso de sorbitán y esteres de ácido graso de polioxietilensorbitán; o) Esteres de cera que incluyen, sin limitación, cera de abejas, esperma de ballena, miristato de miristilo y estearato de estearilo, y derivados de cera de abejas, que son productos de reacción de la cera de abejas con sorbitol etoxilado de diverso contenido de óxido de etileno que forman una mezcla de éter-ésteres; p) Ceras vegetales que ¡ncluyen, sin limitación, cera de carnauba y de candelilla; q) Fosfolípídos tales como lecitina y sus derivados; r) Esteróles que ¡ncluyen, sin limitación, colesterol y esteres de ácido graso de colesterol; s) Amidas tales como amidas de ácido graso, amidas de ácido graso etoxiladas y alcanolamidas de ácido graso sólidas. Además, las lociones contienen preferiblemente de 1 % a 10% en peso, de preferencia de 2% a 5% en peso de un emulsionante. Los emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónícos o catiónicos. Los ejemplos de emulsionantes no iónicos satisfactorios incluyen, sin limitación, alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono, alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquilfenoles con 6 a 12 átomos de carbono en la cadena de alquilo, condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres de ácido mono- y digraso de óxido de etileno, esteres de ácido mono- y dígraso de etilenglicol, en donde la porción de ácido graso contiene de 10 a 20 átomos de carbono, dietilenglicol, polietilenglicoles de peso molecular 200 a 6000, propilenglicoles de peso molecular 200 a 3000, glicerol, sorbitol, sorbitán, polioexietilensorbitol, polioexietilensorbitán. y esteres de cera hidrofílica. Los emulsionantes aniónicos adecuados incluyen, sin limitación, los jabones de ácido graso, por ejemplo jabones de sodio, potasio y trietanolamina, en donde la porción de ácido graso contiene de 10 a 20 átomos de carbono. Otros emulsionantes aniónicos adecuados incluyen, sin limitación, los alquilsulfatos de metal alcalino, amonio o amonio sustituido, alquilsulfonatos y etersulfonatos de alquiletoxi que tienen de 10 a 30 átomos de carbono en la porción alquilo. Los etersulfonatos de alquiletoxi contienen de 1 a 50 unidades de óxido de etileno. Entre los emulsionantes catiónicos satisfactorios están los compuestos de amonio, morfolinio y piridinio. Algunos de los emolientes descritos en los párrafos anteriores también tienen propiedades emulsionantes. Cuando una loción se formula conteniendo dicho emoliente, no se requiere un emulsionante adicional, aunque se le puede incluir en la composición. El resto de la loción es agua o un alcohol de C2 o C3 o una mezcla de agua y el alcohol. Las lociones se formulan simplemente mezclando todos los componentes. Preferiblemente, el compuesto tal como loperamida, se disuelve, se suspende o se dispersa uniformemente de otra manera en la mezcla. Se pueden incluir otros componentes convencionales de dichas lociones. Uno de dichos aditivos es un agente espesante en una cantidad de 1 % a 10% en peso de la composición. Los ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen, sin limitación: polímeros de carboxipolimetileno entrelazados, etilcelulosa, polietilenglicoles, goma tragacanto, goma de karaya, gomas de xantano y bentonita, hidroxietilcelulosa e hídroxipropilcelulosa. Se pueden formular cremas para que contengan una concentración efectiva para suministrar una cantidad efectiva de agente terapéutico de la invención al tejido tratado, normalmente alrededor de 0.1%, de preferencia mas de 1 % y hasta 50% o más, de preferencia entre 3% y 50%, de preferencia entre aproximadamente 5% y 15% del agente terapéutico de la invención. Las cremas también contienen de 5% a 50%, de preferencia de 10% a 25% de un emoliente, y el resto es agua u otro vehículo inocuo adecuado, tal como un amortiguador isotónico. En las composiciones de crema también se pueden usar los emolientes, como se describe arriba para las lociones. La crema también puede contener un emulsionante adecuado como se describe arriba. El emulsionante se incluye en la composición en una cantidad de 3% a 50%, de preferencia a 5% a 20%. Estas composiciones que se formulan como soluciones o suspensiones se pueden aplicar a la piel o se pueden formular como un aerosol o espuma y se aplican a la piel como una atomización. Las composiciones de aerosol contienen normalmente en peso de 25% a 80%, de preferencia de 30% a 50% de un propulsor adecuado. Los ejemplos de dichos propulsores son los hidrocarburos de peso molecular inferior clorados, fluorados y clorofluorados. También se usan como gases propulsores óxido nitroso, dióxido de carbono, butano y propano. Estos propulsores se usan como se conoce la técnica, en una cantidad y bajo una presión adecuada para expulsar el contenido del contenedor. También se pueden aplicar tópicamente a los ojos y mucosa soluciones y suspensiones preparadas adecuadamente. Las soluciones, particularmente las destinadas a uso oftálmico, se pueden formular como soluciones isotónicas de 0.01 %-10%, con un pH de aproximadamente 5-7, con las sales apropiadas, y preferiblemente contienen uno o más de los compuestos de la presente, a una concentración de aproximadamente 0.1 %, de preferencia más de 1 % y hasta 50% o más. Las soluciones oftálmicas adecuadas se conocen [véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 5,116,868, que describe composiciones típicas de soluciones de irrigación oftálmica y soluciones para aplicación tópica]. Dichas soluciones que tienen un pH ajustado a 7.4 aproximadamente, contienen por ejemplo 90-100 mM de cloruro de sodio, 4-6 mM de fosfato dibásico de potasio, 4-6 mM de fosfato dibásico de sodio, 8-12 mM de citrato de sodio, 0.5-1.5 mM de cloruro de magnesio, 1.5-2.5 mM de cloruro de calcio, 15-25 mM de acetato de sodio, 10-20 mM de DL-sodio-ß-hidroxibutirato y 5-5.5 mM de glucosa. Se pueden formular composiciones de gel simplemente mezclando un agente espesante adecuado con las composiciones de solución o suspensión anteriormente descritas. Los ejemplos de agentes espesantes adecuados se han descrito anteriormente con respecto a las lociones. Las composiciones en gel contienen una cantidad efectiva del agente terapéutico de la invención, normalmente a una concentraron de entre aproximadamente 0.1 % y 50% en peso o más, de uno o más de los compuestos aquí provistos, de 5% a 75%, de preferencia de 10% a 50% de un disolvente orgánico como se describió anteriormente; de 0.5% a 20%, de preferencia a 1 % a 10% del agente espesante; siendo el resto agua u otro vehículo acuoso o no acuoso, tal como por ejemplo un líquido orgánico o una mezcla de vehículos. Las formulaciones se pueden construir y disponer para crear concentraciones plasmáticas de estado estable. Las concentraciones plasmáticas de estado estable se pueden medir utilizando técnicas de HPLC como conocen los expertos en la materia. El estado estable se obtiene cuando la velocidad de la disponibilidad del fármaco es igual a la velocidad de la eliminación del fármaco de la circulación. En situaciones terapéuticas típicas, el agente terapéutico de la invención se administrara a los pacientes en un régimen de dosificación periódico o en un régimen de infusión constante. La concentración de fármaco en el plasma tenderá a aumentar inmediatamente después del inicio de la administración y tenderá a decaer con el tiempo conforme el fármaco es eliminado de la circulación por la distribución hacia las células y tejidos, por metabolismo, o por excreción. El estado estable se obtendrá cuando la concentración media de fármaco permanezca constante con el tiempo. En el caso de dosificación intermitente, el patrón del ciclo de concentración de fármaco se repite idénticamente en cada intervalo entre las dosis, la concentración media permaneciendo constante. En el caso de infusión constante, la concentración media de fármaco permanecerá constante con muy poca oscilación. La obtención del estado estable se determina midiendo la concentración de fármaco en el plasma durante por lo menos un ciclo de dosificación, de tal manera que se puede verificar que el ciclo se repita idénticamente de dosis a dosis. Normalmente, en un régimen de dosificación intermitente, el mantenimiento del estado estable se puede verificar determinando las concentraciones de fármaco en los mínimos continuos de un ciclo, justo antes de la administración de otra dosis. En un régimen de infusión constante en donde la oscilación de la concentraron es baja, el estado estable puede ser verificado por cualesquiera dos mediciones consecutivas de concentración de fármaco. La figura 5 muestra un equipo de acuerdo con la invención. El equipo 10 incluye un frasco 12 que contiene tabletas opioides. El equipo 10 también incluye un frasco 14 que contiene tabletas de S-MNTX que comprende pellas, algunas de las cuales están recubiertas entéricamente con material sensible al pH, y algunas de las cuales están construidas y dispuestas para liberar la S-MNTX inmediatamente en el estómago. El equipo también incluye instrucciones 20 para administrar las tabletas al sujeto que tiene diarrea o que tiene síntomas de diarrea. Las instrucciones incluyen indicaciones, por ejemplo escritas, que indican que la S-MNTX es S-MNTX pura libre de R-MNTX. En algunos aspectos de la invención, el equipo 10 puede incluir opcional o alternativamente un frasco de preparación farmacéutica, 16, y un frasco de díluente de preparación farmacéutica, 18. El frasco que contiene el diluente para la preparación farmacéutica es opcional. El frasco de diluente contiene un diluente, tal como por ejemplo solución salina fisiológica, para diluir lo que podría ser una solución concentrada o polvo liofilizado de S-MNTX. Las instrucciones pueden incluir instrucciones para mezclar una cantidad particular del diluente con una cantidad particular de la preparación farmacéutica concentrada, con lo cual se prepara una formulación final para inyección o infusión. Las instrucciones 20 pueden incluir instrucciones para tratar a un paciente con una cantidad efectiva de S-MNTX. También se entenderá que los envases que contienen las preparaciones, ya sea que el envase sea una botella, un frasco con tapón, una ampolleta con tapón, una bolsa de infusión, o similares, pueden contener indicaciones adicionales tales como marcaciones convencionales que cambian de color cuando la preparación ha sido esterilizada por autoclave o de otra manera.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 S-MNTX 1- OXICODONA 2- OXIMORFONA 3- SAL YODURO DE S-MNTX Esta invención no está limitada en su aplicación a los detalles de construcción y la disposición de los componentes indicados en la descripción o ilustrados en los dibujos. La invención es susceptible de otras modalidades y puede ser practicada o realizada de varias maneras. También, la fraseología y terminología aquí utilizadas tienen una finalidad descriptiva y no deben de ser consideradas limitativas. Se entiende que el uso de expresiones como "que incluye", "que comprende", o "que tiene", "que contiene", "que incluye", y variaciones de las mismas, abarca las cuestiones indicadas después y sus equivalentes, así como también cuestiones adicionales.

EJEMPLOS Se intentaron varias rutas y protocolos sintéticos diferentes para encontrar un método eficiente para la producción y purificación de S-MNTX. A continuación se provee una descripción de algunos de estos. También se proveen procedimientos para producir reactivos, intermediarios y materiales inicíales.

EJEMPLO I Desprotección de oxicodona a oximorfona. La oximorfona se sintetizó a partir de oxicodona. La desprotección de la oxicodona para obtener oximorfona se hizo usando las condiciones previamente descritas en la literatura (lijima, I.; Minamikawa, J.; Jacobson, A. E., Brossi, A., Rice, K. C. J. Med. Chem. 1978, 21(4), 398). Los rendimientos variaron de 58% a 64%, la purificación consistiendo en filtración a través de un tapón corto de gel de sílice para remover el material inicial. La oximorfona purificada se usó para las reacciones de alquilación. Se obtuvieron rendimientos de oximorfona de hasta 95% sin purificación. Las purezas de HPLC de este material crudo normalmente fueron de aproximadamente 94%. Preparación de (yodometil)ciclopropano. Se preparó (yodometil)ciclopropano a partir de (bromometíl)ciclopropano mediante una reacción de Finkelstein. Los rendimientos típicos variaron de 68% a 70% y las purezas típicas fueron 89%-95% (ABC) según la CG, con el bromuro de partida como la única impureza mayor. Alquilación directa de oximorfona. La alquilacíón directa de oximorfona con yoduro de ciclopropilmetilo como el agente alquilante mostró rendimientos productivos de S-MNTX. La ruta se ilustra en el esquema de reacción 1. Se observó que la alquilación directa de oximorfona procedía hasta cerca de 50% de conversión, observada por HPLC (ABC), y se investigó adicionalmente. La oximorfona se combinó con yoduro de ciclopropilmetilo en NMP (10 vol) y se calentó a 70°C. Los resultados se resumen abajo en el cuadro 1. La descomposición del agente alquilante no consumió completamente el reactivo durante el tiempo de reacción y por lo tanto no limitó la reacción que procedió hasta su terminación. Además, la relación de oximorfona a S-MNTX mostró que la reacción procedió casi 1 :1 sin importar el número de equivalentes del agente alquilante.

CUADRO 1 Investigación del efecto de los equivalentes del agente alquilante utilizado Procedimiento de elaboración. Puesto que se encontró que la presencia de NMP en el producto crudo previene la retención, se requirió un medio para removerla. Una mezcla de acetato de isopropilo y dioxano formó un sólido floculento de color claro que finalmente se convirtió en un aceite. Se comparó el uso de acetato de isopropilo y la mezcla de acetato de ¡sopropilo /dioxano para determinar cual era más eficiente para remover la NMP. En cada caso, el producto y el material inicial se precipitaron en la mezcla y la NMP permaneció en solución. El análisis del sobrenadante líquido y el material precipitado por HPLC no mostró diferencia significativa entre los dos. Purificación. Una vez que la NMP fue removida del producto, el residuo se sometió a cromatografía secuencial repetitiva en fase inversa utilizando sistemas de cromatografía Biotage Flash, equipados con cartuchos C18. La cromatografía inicial se realizó usando metanol acuoso al 50% que contenía 0.2% de HBr como modificador. El sistema disolvente se redujo incrementalmente en su contenido de metanol hasta que se ajustó el metanol acuoso al 5%. La cromatografía se repitió hasta que la S-MNTX se aisló a una pureza de 89% (ABC). El contraión no fue detectable por MS, pero se espera que sea una mezcla de yoduro y bromuro. Con el tratamiento y purificación definidos, la química se escaló ascendentemente y se corrieron 28 g de oxicodona-HCI a través del proceso. El primer paso, la desmetilación, se efectuó en una reacción usando el procedimiento descrito en la literatura, y produjo 17 g de oximorfona después de recristalización de etanol caliente (10 vol.). El segundo paso se efectuó en 5 reacciones iguales más pequeñas debido a limitaciones de equipo originadas del tamaño y modo del calentamiento de los tubos de presión. Aunque se analizaron separadamente, las mezclas se combinaron para el tratamiento y purificación después de que el análisis indicó una composición similar. La trituración con acetato de ¡sopropilo procedió como se esperaba y el residuo precipitado se disolvió en metanol acuoso al 20% que contenía 0.2% de HBr, y se purificó por cromatografía en una Biotage Flash 40s equipada con un cartucho C18 y se eluyó con metanol acuoso al 5% que contenía 0.2% de HBr. Las fracciones se analizaron por HPLC y las fracciones de composición similar se combinaron, se separaron en <80%, 80-90% y <90% de pureza (ABC). Las fracciones combinadas se concentraron y se volvieron a someter a cromatografía en Bíotage Flash 75L, equipada con un cartucho C18. Este procedimiento cromatográfico se repitió para mejorar la pureza. Finalmente se descubrió que el modificador de HBr fue innecesario y se retiró del eluente. Después de 6 purificaciones cromatográficas se aislaron casi 11 g de yoduro de S-MNTX con 80% de pureza aproximadamente (ABC). Se hizo evidente que durante la concentración de las fracciones ocurrió alguna forma de descomposición que dio como resultado un oscurecimiento significativo del producto. La descomposición se atribuyó al contraión yoduro y por lo tanto el material se pasó a través de una columna de intercambio aniónico para intercambiar el yoduro por bromuro. Una vez que se recolectó el eluente que contenía producto, la concentración no parecía resultar en el oscurecimiento familiar y produjo un aceite amarillo. La cromatografía se continuó, separando las corrientes de producto por grado de pureza (ABC por HPLC). Una vez que el grueso del material había mejorado a una pureza de aproximadamente 90%, se efectuó una cromatografía adicional usando metanol acuoso al 2.5% como eluente, y finalmente la pureza de parte del material aumentó a >95% (ABC). Todas las corrientes de producto se combinaron y liofilizaron para producir polvos de libre flujo; se aislaron 741 mg de S-MNTX con 95% de pureza, se aislaron 2.5 g de S-MNTX con 90% de pureza, y se aisló 1.0 g de S-MNTX con 79% de pureza (ABC). Las fracciones de la oximorfona recuperada se recolectaron y recristalizaron de etanol para producir 2.4 g (>99% de pureza, ABC).

Preparación del reactivo. En una serie de experimentos dirigidos a producir S-MNTX, se obtuvieron materiales iniciales y reactivos o se prepararon como se describe mas abajo. También se proveen datos de equipo e instrumentación. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo nitrógeno seco. A menos que se indique de otra manera, los reactivos se compraron de fuentes comerciales y se usaron tal como se recibieron. Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de protones en un espectrómetro Broker Avance 300, a 300 MHz con tetrametilsilano como referencia interna. Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear de carbón en un espectrómetro Buker Avance 300 a 75 MHz con el pico de disolvente usado como referencia. Se obtuvieron espectros infrarrojos en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Spectrum 1000. Se obtuvieron espectros de masa en un espectrómetro de masa Finnigan. Se realizó cromatografía en capa delgada (CCD) usando placas de 2.5 x 10 cm Analtech Silica Gel GF (25 mieras de grosor). Las placas de CCD se visualizaron usando luz UV y tinción de permanganato de potasio. Se hizo un análisis de HPLC en un aparato de HPLC Prestar controlado por software Varían Star, usando el siguiente método: HPLC Método I: Columna: Luna C18(2), 150 x 4.6 mm, 5 µ Velocidad de flujo: 1 mL/min Detección: UV (d> 230mm Programa de gradiente: Fase móvil A = TFA acuoso al 0.1 % Fase móvil B = TFA metanólico al 0.1 % HPLC Método II: Condiciones y parámetros cromatográfícos: Descripción de la columna analítica: columna Fenomenex Inertsil ODS-3 150 x 4.6 mm, 5 µm Temperatura: 50.0 °C Velocidad de flujo: 1.5 mL/min Volumen de inyección: 20 µL Longitud de onda de detección: 280 nm Fase móvil: A = Agua:MeOH:TFA (95:5:0.1%; v/v/v) B = Agua:MeOH:TFA (35:65:0.1%; v/v/v) Tiempo de análisis: 50 min Límite de cuantificación: 0.05% Límite de detección: 0.02% Perfil de gradiente: Fase móvil A (Agua:MeOH:TFA, 95:5:0.1%, v/v/v) Fase móvil B (Agua:MeOH:TFA, 35:65:0.1%, v/v/v) MeOH = Metanol TFA = Acido trifluoroacético La síntesis y purificación de S-MNTX se monitorearon usando el protocolo de HPLC anterior. La S-MNTX se distingue de la R-MNTX usando las condiciones de HPLC descritas. La R-MNTX auténtica para usar como un estándar se puede hacer usando el protocolo aquí descrito. En una corrida típica de HPLC, la S-MNTX se eluye aproximadamente 0.5 minutos antes que R-MNTX. El tiempo de retención de S-MNTX es de aproximadamente 9.3 minutos; el tiempo de retención de R-MNTX es de aproximadamente 9.8 minutos. Se hizo un análisis de cromatografía de gas (CG) en un CG HP 5890 serie II, controlado por software ChemStation HP 3365, usando el siguiente método: Método de CG: Columna: J&W Scientific DB-1 , 30 m x 0.53 mm, 3 µ Temp. inicial: 40 °C.

Tiempo inicial: 10.00 min Velocidad: 20 °C/min Temp. final: 250 °C. Tiempo final: 2.00 min Temp. del inyector: 250 °C. Detector: Ionización de llama Reacción típica de alquilación. El substrato se cargó en un matraz de Parr de 250 mL junto con 10 volúmenes de agente alquilante. Cuando se usó dimetilformamida (DMF) o NMP como codisolvente se agregaron 2.5 volúmenes. El matraz se puso en un agitador de Parr (tanque de hidrógeno cerrado) y se calentó a la temperatura de reacción con agitación bajo presión. Las presiones típicas observadas durante la reacción fueron de OJ-1.05 kg/cm2. La reacción se muestreó periódicamente y se analizó por MS y HPLC para determinar la extensión de la reacción y la naturaleza de los productos. Al final de la reacción, la mezcla se transfirió a un matraz de fondo redondo con metanol y se removió el material volátil. Después, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno /metanol /hídróxido de amonio, 90: 10:0.1. Preparación de la columna de intercambio iónico. En una columna de vidrio (50 mm x 200 mm) se empacó resina AG 1-X8 (Bio-Rad, grado analítico, malla 100-200, forma de cloruro) y se lavó con HBr 1 N (1 L, preparado con agua desionizada (DI)). La columna se lavó con agua DI (aproximadamente 10 L) hasta que el eluente alcanzó un pH de 6-7.

Preparación de S-MNTX. En cinco tubos roscados de 25 mL con cierre a presión se combinó oximorfona (3.6 g, 11.9 mmol), yoduro de ciclopropilmetilo (17.39 g, 95.6 mmol), y N-metil-pirrolidona (3.6 mL). Los tubos se sellaron con tapas de Teflon y se pusieron en un bloque reactor de 6 cavidades, precalentado a 70 °C. Después de 24 h, las reacciones eran visiblemente bifásicas y el análisis de HPLC, muestreando tanto la fase sólida como la líquida, mostró que las reacciones procedieron hasta aproximadamente 50% de conversión. El calentamiento se descontinuó y las cinco mezclas de reacción se transfirieron a un matraz de fondo redondo de 1 L, usando metanol para transferir las mezclas y enjuagar los tubos. El metanol se removió bajo presión reducida y la solución de NMP resultante se trató con acetato de isopropilo (900 mL), produciendo un precipitado sólido y un precipitado oleoso. El aceite se agitó con una espátula para producir un sólido pegajoso. El líquido sobrenadante se decantó del sólido en un papel filtro estriado. El sólido recogido en el papel filtro se combinó con el sólido original usando metanol para ayudarse en la recuperación. La solución resultante se concentró hasta dejar un aceite viscoso oscuro. El aceite se disolvió en metanol acuoso al 20% que contenía 0.2% de HBr (20 ml), y se purificó por cromatografía en un Biotage Flash 75L equipado con un cartucho C18. Las fracciones se analizaron por HPLC en una columna Luna C18(2) (4 x 20 mm) y las fracciones de producto se combinaron; el producto combinado se concentró. El producto "purificado" resultante se disolvió en agua DI (aproximadamente 20 mL) y la cromatografía se repitió, repitiendo el procedimiento hasta alcanzar una pureza de aproximadamente 70% (ABC). El producto aproximadamente 70% puro (aproximadamente 18 g) se disolvió en agua DI (20 mL) y se pasó a través de una columna de resina de intercambio aniónico AG 1-X8 convertida a la forma bromuro (véase el procedimiento adicional) (5 x 25 cm). La columna se eluyó con agua DI hasta que no se detectó MNTX en la corriente eluida. La solución acuosa se concentró y el residuo se disolvió en agua DI (10 mL), que se purificó adicionalmente por cromatografía usando el sistema Biotage Flash 75L equipado con un cartucho C18, y se eluyó con metanol acuoso al 5%. Las fracciones se analizaron por HPLC en una columna Luna C18(2) (4.6 x 150 mm) y la corriente de producto se dividió en cuatro corrientes basándose en la pureza (ABC); >90%, 50-90% con impurezas rápidas, 50-90% con impurezas lentas, y <50%. El material menos puro se recicló en la cromatografía para aumentar la pureza, que finalmente rindió 3.0 g de S-MNTX 90% pura (ABC). Las fracciones menos puras se purificaron adicionalmente por cromatografía para dar aproximadamente 1 g de material 90% puro, que se combinó con 1.0 g de material 90% puro aislado previamente, y se purificó en una Biotage Flash 75L equipada con un cartucho C18 y se eluyó con metanol acuoso al 2.5%. La cromatografía se repitió para aumentar la pureza hasta alcanzar una pureza >95% (ABC). Al final, las corrientes de producto se liofilizaron de agua para producir 741 mg de S-MNTX con 95.6% de pureza (ABC); 2.54 g de S-MNTX con 90% de pureza (ABC); y 1.08 g de S-MNTX con 79% de pureza (ABC).

La figura 1 provee un espectro de RMN de protones de la S- MNTX producida por este método. La figura 2 provee un espectro infrarrojo del producto S-MNTX. La figura 3 y Cuadro A proveen un cromatograma de HPLC del producto S-MNTX cuyos datos se muestran más abajo en el cuadro A. La figura 4 provee un espectrograma de masa del producto S-MNTX.

Estos datos analíticos identifican el estereoisómero "S" de MNTX con una pureza mayor de 95%.

CUADRO A No. de Tiempo de Área Código Ancho Resultado 0 pico retención (mín) (cuentas) SEP 1 2 (s) 1 8.025 26031 BB 6.6 0.2607 2 9.478 9551224 BB 8.3 95.6377 3 9.995 259922 BB 5.8 2.6026 4 10.728 149702 BB 5.5 1.4990 9986879 100.0000 EJEMPLO Optimización de la síntesis y purificación de S-MNTX Preparación de columna de intercambio iónico. En una columna de vidrio se empacó resina AG 1-X8 (Bio-Rad, grado analítico, malla 100-200, forma de cloruro, 50 eq en peso), y se lavó con HBr 1 N (1 L, aproximadamente 100 vol, preparado con DI). La columna se lavó con agua DI hasta que el eluente alcanzó un pH de 6-7.

Preparación de S-MNTX. Un matraz de tres cuellos de 250 mL envuelto se cargó de oximorfona (5.0 g, 16.6 mmol), NMP (5 mL) y alambre de cobre (1.2 g, cortado en piezas de 3-4 mm). El matraz se envolvió en lámina delgada de aluminio y se conectó a un calentador/enfriador equilibrado puesto a 70 °C. Se agregó a la mezcla yoduro de ciclopropilmetilo (24.16 g, 132J mmol) y la reacción se agitó durante 20 h. El análisis de HPLC de una alícuota de la reacción reveló una relación 1 :1 de 2:3. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz Erlenmeyer que contenía IPAc (250 mL), que se agitó vigorosamente con un agitador mecánico superior. Después de que solidificó el material oleoso, el sólido se separó por filtración y se transfirió de nuevo al matraz; el filtrado se analizó por HPLC y se desechó. Los residuos sólidos combinados se disolvieron en metanol acuoso y se filtraron a través de una columna de resina de intercambio iónico (Bio-Rad AG 1-X8, 50 eq en peso, convertida a la forma bromuro). La columna se eluyó con agua DI y se enjuagó hasta que no se detectó material activo bajo la UV (254 nm). La solución acuosa resultante se concentró y el residuo se disolvió en IPA (5 vol) con una cantidad mínima de metanol para obtener una solución. El disolvente se destiló por arrastre para remover los restos del agua y el sólido resultante se disolvió en metanol caliente (3 vol a aproximadamente 50 °C). Se le agregó una mezcla a temperatura ambiente de cloruro de metíleno /alcohol isopropílíco (CH2CI2/IPA) (6 vol /1 vol), y la solución resultante se dejó reposando a condiciones ambientales hasta que comenzó la cristalización. Después, la mezcla se mantuvo en un congelador a -20 °C durante 2 días. El sólido se recogió por filtración y produjo 2.8 g de una mezcla 1 : 1 de 2 y S-MNTX. El sólido se recristalízó de metanol (MeOH) caliente (3 vol a aproximadamente 50 °C), agregando CH2CI2/IPA (6 vol /1 vol), y dejando enfriar la mezcla. Se encontró que el sólido aislado (2.1 g, 29% basado en el peso) era 94.1 % puro (ABC) según el análisis de HPLC. Purificación de S-MNTX. Los lotes de S-MNTX de pureza >94% (ABC) se combinaron y el producto se sometió al procedimiento de recristalización de disolver en metanol caliente (3 vol a aproximadamente 50 °C) y después agregando una mezcla CH2CI2/IPA (6 vol /1 vol). La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Se requirieron cuatro iteraciones para mejorar la pureza de S-MNTX de 94% a > 99% y la recuperación general de la masa fue de 60%. En total, se purificaron 8.80 g de S-MNTX a 99.8% (ABC) según se determinó por análisis de HPLC. Los espectros de 1H RMN, 13C RMN, y MS fueron consistentes con la estructura asignada. Análisis de Karl Fischer (KF): 4.7% agua; Anal. Cale, para C2?H26BrN04: C, 57.80; H, 6.01 ; N, 3.21 ; Br, 18.31. Encontrado: C, 54.58; H. 6.10; N. 2.82; Br, 16.37.

EJEMPLO lll Unión del receptor de opiato de la (S)-N-metilnaltrexona Se hicieron pruebas de unión de radioligando para determinar la especificidad de unión de la S-?/-metilnaltrexona a los receptores opiatos µ, K, y d usando métodos adaptados de la literatura científica (Simonin, F y otros, 1994, Mol. Pharmacol 46:1015-1021 ; Maguire, P. y otros, 1992, Eur. J. Pharmacol. 213:219-225; Simonin, F. y otros, PNAS USA 92(15):1431-1437; Wang, J B 1994, FEBS Lett 338:217-222). Se mostró que la S-MNTX se une a los receptores opioides mu humanos recombinantes con una Ki = 0.198 µM; a los receptores opioides kappa humanos recombinantes con Ki = 1 J6 µM, y no se unen a los receptores opioides delta humanos recombinantes.

EJEMPLO IV Farmacología in vitro de S-MNTX: Bioensayo del receptor u (mu, MOP) Condiciones experimentales. Segmentos de ileo de conejillos de indias se suspendieron en baños de órgano de 20 ml llenos con una solución salina fisiológica oxigenada (95% de 02 y 5% de C02) y precalentada (37 °C) de la siguiente composición (en mM): NaCI 118.0, KCl 4.7, MgS0 1.2, CaCI2 2.5, KH2P04 1.2, NaHC03 25.0 y glucosa 11.0 (pH 7.4). Las condiciones experimentales adicionales fueron como las describen Hutchinson y otros (1975) Brit. J. Pharmacol., 55: 541-546. En todos los experimentos también estuvieron presentes indometacina (1 µM), nor-binaltorfimina (0.01 µM), metisergida (1 µM), ondansetron (10 µM) y GR113808 (0.1 µM) para impedir la liberación de prostanoide y para bloquear los receptores /<-opioide, 5-HT2, 5-HT3 y 5-HT4, respectivamente. Los tejidos se conectaron a transductores de fuerza para registros de tensión isométrica. Se estiraron a una tensión de descanso de 1 g y después se dejaron equilibrar durante 60 min durante los cuales se lavaron repetidamente y la tensión se reajustó. Posteriormente, se estimularon eléctricamente con pulsaciones de intensidad mínima para activar contracciones máximas y duración de 1 ms, suministradas a 0.1 Hz por medio de un estimulador de corriente constante. Los experimentos se realizaron usando un sistema de órgano aislado semiautomático que tiene ocho baños de órgano, con adquisición de datos de multicanal. Protocolos experimentales Prueba para actividad agonista. Los tejidos se expusieron a una concentración submáxima del agonista de referencia DAMGO (0.1 µM) para verificar la sensibilidad y obtener una respuesta de control. Después de extensos lavados y de la recuperación de las contracciones de tirón de control, los tejidos se expusieron a concentraciones crecientes de S-MNTX o el mismo agonista. Las diferentes concentraciones se añadieron acumulativamente y cada una se dejó en contacto con los tejidos hasta obtener una respuesta estable o durante un máximo de 15 min. Cuando se obtuvo una respuesta de tipo agonista (inhibición de las contracciones de tirón), el antagonista de referencia naloxona (0.1 µM) se probó contra la concentración más alta de S-MNTX para confirmar la implicación de los receptores µ en esta respuesta. Prueba de la actividad antagonista. Los tejidos se expusieron a una concentración submáxima del agonista de referencia DAMGO (0.1 µM) para obtener una respuesta de control. Después de estabilizar la respuesta inducida por DAMGO, se agregaron acumulativamente concentraciones crecientes de S-MNTX o el antagonista de referencia naloxona. Cada concentración se dejó en contacto con los tejidos hasta obtener una respuesta estable o durante un máximo de 15 min. Si ocurrió, la inhibición de la respuesta inducida por DAMGO con S-MNTX, esto indicó una actividad antagonista en los receptores µ. Análisis y expresión de los resultados. El parámetro medido fue el cambio máximo de la amplitud de las contracciones de tirón evocadas eléctricamente, inducido por cada concentración de compuesto. Los resultados se expresan como un porcentaje de la respuesta de control a DAMGO (valores medios). El valor de CE50 (concentración que produce una respuesta máxima media) o el valor de CI50 (la concentración que ocasiona una inhibición máxima media de la respuesta a DAMGO), se determinaron por análisis de regresión lineal de las curvas de concentración-respuesta. Resultados. En el cuadro IV.1 se presentan los efectos de S-MNTX investigados de 1.0E-0.8 M a 1.0E-04 M para las actividades agonista y antagonista en los receptores opioides µ en la prueba del íleo de conejillo de indias; también se indican los efectos de los compuestos de referencia. Los valores de CE50 y Cl50 determinados para S-MNTX se indican en el cuadro IV.2. En el ¡leo de conejillo de indias estimulado por campo, el agonista del receptor µ DAMGO indujo una disminución dependiente de la concentración en la amplitud de la contracción de tirón, que fue revertida por el antagonista naloxona de una manera dependiente de la concentración. En los tejidos sin tratar, la S-MNTX también causó una disminución dependiente de la concentración y sensible a la naloxona de la amplitud de la contracción de tirón. En los tejidos previamente deprimidos con DAMGO, la S-MNTX no produce recuperación alguna de la amplitud de contracción de tirón, sino que ocasiona una disminución adicional. Estos resultados indican que la S-MNTX se comporta como un agonista en los receptores opíoides µ en este tejido.

CUADRO IV.1 Evaluación de la actividad agonista y antagonista de S-MNTX en los receptores opioides u en el íleo del conejillo de indias Evaluación de la actividad agonista Compuestos Control Respuesta a + naloxona Respuesta a (1 OE-07 DAMGO concentraciones crecientes de los compuestos M) (1 OE-07 M) (M) o 1 OE-08 3 0E-08 1 OE-07 3 OE-07 1 0E-06 3 OE-06 1 OE-05 3 0E-05 1 OE-04 1 OE-04 M S-MNTX 100 0 0 5 16 35 59 92 109 109 17 1 0E-09 1 OE-08 1 0E-07 1 OE-07 DAMGO 100 12 49 99 3 CUADRO IV.1 (Continuación) Evaluación de la actividad antagonista Compuestos Control Respuestas a DAMGO (1 OE-07 M) Respuesta a DAMGO en presencia de concentraciones crecientes de los compuestos (1 OE-07 M) (M) 1 OE-08 3 OE-08 1 OE-07 3 0E-07 1 0E-06 3 OE-06 1 0E-05 3 0E-05 1 OE-04 S-MNTX 100 100 100 100 100 100 102 105 109 1 10 ? 5 0E-09 2 OE-0 8 1 OE-07 Naloxona 100 83 43 -7 Los resultados se expresan como un porcentaje de la respuesta de control a DAMGO (disminución de la amplitud de contracción de tirón) (valores medios; n=2).

CUADRO IV.2 Valores de CE 50 y C g determinados para S-MNTX en los receptores opioides µ en el ¡leo del conejillo de indias Compuesto Actividad agonista Actividad antagonista Valor CE50 Valor Cl50 S-MNTX 2.0E-06 M Sin actividad antagonista EJEMPLO V Efecto de la S-N-Metilnaltrexona sobre el tránsito gastrointestinal en las ratas Se determinó el efecto de la S-?/-metilnaltrexona (pureza 99.81% de S-?/-metilnaltrexona; 0.19% de oximorfona; R-MNTX no detectable), así como una fuente auténtica de R-MNTX (pureza 99.9%), en la inhibición del tránsito gastrointestinal inducido por morfina en ratas, usando los métodos descritos por A. F. Green, Br. J. Pharmacol. 14: 26-34, 1959; L. B. Witkin, C.

F. y otros, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 133: 400-408, 1961 ; D. E. Gmerek, y otros, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 236: 8-13, 1986; y O. Yamamoto y otros, Neurogastroenterol. Motil. 10: 523-532, 1998.

La S-MNTX o la R-MNTX se administraron por vía subcutánea a las ratas (Crl:CD®(SD)BR; 5-8 semanas de edad; 180-250 g de peso) a concentraciones de 1.0, 3.0, o 10.0 mg/kg. Un grupo de ratas de control recibió 2 mL/kg de una solución salina al 0.9% (n=10). Después de 15 minutos se inyectó a las ratas solución salina (1 mL/kg) o morfina (3 mg/kg), por vía subcutánea. Veinte minutos después de la dosis subcutánea de morfina o solución salina (±2 minutos) se administró a las ratas una suspensión al 10% de carbón activado en metilcelulosa al 0.25%, por vía oral a 10 mL/kg. Las ratas se sometieron a eutanasia 25 minutos después de recibir el carbón (±3 minutos); se extirparon sus intestinos y se estiraron ligeramente sobre papel húmedo a lo largo de un metro. Se midió el intestino delgado de cada rata desde el esfínter pilórico hasta el ciego y se determinó la distancia recorrida por el carbón como una fracción de esa longitud. Los efectos estadísticamente significativos se determinaron mediante ANOVA con la prueba de comparación múltiple Tukey HSD. Las diferencias con valores p <0.05 se consideraron estadísticamente significativas. Los valores de la motilidad del carbón se expresaron como un porcentaje de efecto y se calcularon de la siguiente manera: la distancia individual en centímetros recorrida por el carbón se dividió entre la longitud total del intestino en centímetros (desde el esfínter pilórico hasta el ciego), para cada rata. Se calcularon los valores medios de cada grupo y el porcentaje de efecto se calculó usando la siguiente fórmula: (Valor medio de los controles) - (Valor medio de las ratas tratadas) Porcentaje de efecto = — X 100 Valor medio de los controles Resultados En el cuadro 1 se muestran los resultados del estudio del tránsito Gl. La morfina, que se sabe que afecta los receptores opíoides tanto centrales como periféricos, disminuyó la motilidad Gl como se informa en la literatura. La R-MNTX, un antagonista del receptor opioíde mu periféricamente selectivo, no tuvo efecto sobre el tránsito Gl cuando se administró sola. La R-MNTX administrada antes de la morfina revirtió el efecto de retardo Gl de la morfina, como se esperaría de un antagonista opioide. La actividad antagonista de R-MNTX sobre la morfina fue dependiente de la dosis, con una reversión parcial a 1 mg/kg y una reversión a 3 o 10 mg/kg hasta el grado en el que el tránsito Gl retornó a valores que no fueron significativamente diferentes (estadísticamente) del valor de control. En contraste con la actividad antagonista de R-MNTX, la S-MNTX tuvo actividad agonista cuando se usó sola, es decir, disminuyó la motilidad Gl, como lo refleja una reducción estadísticamente significativa del tránsito Gl. La actividad agonista de S-MNTX para reducir la motilidad Gl fue aún más pronunciada usando S-MNTX y morfina en combinación. La combinación de S-MNTX + morfina tuvo un efecto agonista sinérgico muy notable al disminuir la motilidad Gl a valores no observados usando cualquier compuesto solo. La actividad agonista de S-MNTX se manifestó como un retardo del tránsito Gl cuando se administró por si sola, y también por el aumento del efecto inhibidor de la morfina cuando se usaron los dos agentes en combinación.

CUADRO 1 Efecto de S-MNTX sobre la motilidad Gl Tratamiento Motilidad media Porcentaje de disminución Sol. salina + sol. salina 0.606 - Sol. salina + morfina 0.407* 33% R-MNTX 10 mg/kg + sol. salina 0.572 6% R-MNTX 1 mg/kg + morfina 0.463* 24% R-MNTX 3 mg/kg + morfina 0.558 8% R-MNTX 10 mg/kg + morfina 0.557 8% S-MNTX 10 mg/kg + sol. salina 0.476* 21% S-MNTX 1 mg/kg + morfina 0.281* 54% S-MNTX 3 mg/kg + morfina 0.258* 57% S-MNTX 10 mg/kg + morfina 0.122* 80% Via = sc Dosis de morfina = 3 mg/kg Motilidad media - relación de la longitud del tránsito de carbón /longitud total del intestino * Cambio estadísticamente significativo (p<0.05) cuando se compara con el grupo de vehículo EJEMPLO VI Pruebas de la actividad antidiarreica (a) Prueba de aceite de ricino en ratas [véase por ejemplo Niemegeers y otros (1972), Arzneim Forsch 22:516-518; patentes de EE. UU.

Nos. 4,867,979; 4,990,521 ; 4,824,853].

Las ratas se ponen en ayuno durante la noche. Cada animal se trata por vía intravenosa con la dosis deseada del compuesto probado. Una hora después, el animal recibe 1 ml de aceite de ricino por vía oral. Cada animal se mantiene en una jaula individual, y aproximadamente 2 horas después del tratamiento con aceite de ricino, cada animal se revisa para determinar la presencia o ausencia de diarrea. El valor DE50 se determina como la dosis en mg/kg de peso corporal a la que no hay diarrea en 50% de los animales probados. Por ejemplo, ratas Wistar hembras jóvenes (230-250 g de peso corporal) se ponen en ayunas durante la noche y en la mañana cada animal se trata por vía oral con una dosis del compuesto por probar. Una hora después, el animal recibe 1 ml de aceite de ricino por vía oral. Cada animal se mantiene en una jaula individual. A diferentes intervalos después del tratamiento con aceite de ricino (por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 6 y 8 horas), se determina la presencia o ausencia de diarrea. En más de 95% de 500 animales de control se observa diarrea severa 1 hora después del tratamiento con aceite de ricino. Usando este criterio de todo o nada, un efecto positivo significativo con el compuesto de prueba ocurre si no se observa diarrea 1 hora después del tratamiento con aceite de ricino. Se usa un mínimo de 5 dosis por fármaco, cada dosis administrada a 10 ratas, diez días diferentes. El valor DE50, es decir, la dosis a la que dicho efecto se observa en 50% de los animales, de los compuestos tales como los compuestos de fórmula (II), generalmente varía de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. (b) Prueba de aceite de ricino en ratones [véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 4,326,075]. A grupos de ratones se les da por vía oral el compuesto de prueba y media hora después se les dan 0.3 ml de aceite de ricino. Tres horas después de la administración del aceite de ricino se revisan todos los ratones para ver si hay diarrea, y se calcula la dosis de compuesto de prueba que protege al 50% de los ratones de la diarrea, que es la DE50. (c) Prueba de aceite de ricino [véase por ejemplo la patente de EE. UU. No. 4,990,521] Ratas, tales como las ratas Wistar machos u otras especies de laboratorio, se ponen en ayunas durante la noche. Cada animal se trata por vía oral con una dosis del compuesto de prueba. Una hora después se da al animal una cantidad, normalmente 1 ml, de aceite de ricino, y cada animal se mantiene en una jaula individual; 1 hora después del tratamiento con aceite de ricino se observa la presencia o ausencia de diarrea. Se determina el valor de DE50 como la dosis en mg/kg de peso corporal a la que no se presenta diarrea en 50% de los animales tratados. (d) Antagonismo de diarrea inducida por PGE2 en ratones La actividad antidiarreica se puede determinar por los efectos de un compuesto tal como un antagonista de la diarrea inducida por PGR2 en ratones [véase por ejemplo Dajani y otros, 1975, European Jour. Pharmacol. 34:105-113; y Dajaní y otros (1977), J. Pharmacol. Exp. Ther. 203:512-526; véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 4,870,084]. Este método provoca confiablemente diarrea en ratones por lo demás no tratados, en el transcurso de 15 minutos. Los animales que son pretratados con el agente de prueba en los cuales no ocurre diarrea se consideran protegidos por el agente de prueba. Los efectos constipadores de los agentes de prueba se miden como una respuesta de "todo o nada" y la diarrea se define como heces aguadas sin forma, muy diferentes de la material fecal normal, que tiene bolos bien formados y es firme y relativamente seca. Se usan ratones normales de laboratorio, tales como los ratones blancos de la cepa Charles River CD-1. Normalmente se mantienen en jaulas de grupo. El peso promedio de los animales es entre 20 g y 25 g en el momento de la prueba. Se les pone disponible a voluntad alimento para rata en forma de bolitas hasta 18 horas antes de la prueba, y después se les retira el alimento. Los animales se pesan y se marcan para su identificación. Normalmente se usan cinco animales en cada grupo de tratamiento de fármaco y se comparan con los controles. Los ratones con pesos de 20-25 g se alojan en jaulas de grupo y se les pone en ayuno durante la noche antes de la prueba. Se les pone disponible agua. Una hora después del tratamiento con el fármaco de prueba se administra a los animales PGE2 [0.32 mg/kg ip en 5% de EtOH], e inmediatamente estos se colocan individualmente, por ejemplo, en cajas de acrílico transparentes. Una hoja de cartón desechable en el fondo de la caja sirve para verificar la diarrea en una base de todo o nada al final de 15 minutos.

EJEMPLO Vil Actividad analgésica de S-MNTX en modelos de dolor Los siguientes modelos de dolor son útiles para determinar la actividad analgésica de S-MNTX. 1. Prueba de contorsión de ratones con ácido acético Se pesan ratones (CD-1 , machos) y se colocan en cuadros individuales. Se les administra el artículo de prueba o control y después del tiempo de absorción adecuado se les administra ácido acético por vía ¡ntraperitoneal. Diez minutos después de la inyección ip de ácido acético se registra el número de contorsiones durante un periodo de 5 minutos. Se registra el número total de contorsiones de cada ratón. El número medio de contorsiones del grupo de control y del grupo de prueba se comparan usando un ANOVA, seguido por una prueba de comparación múltiple relevante y se calcula el porcentaje de inhibición. 2. Prueba de contorsión de fenilguinona (PPQ) Se pesan ratones (CD-1 , machos) y se colocan en cuadros individuales. Se les administra el artículo de prueba o control y después del tiempo de absorción adecuado se les administra una solución de PPQ (solución acuosa al 0.02%) por vía intraperitoneal. Cada animal se observa detenidamente durante diez minutos para verificar la contorsión. Se registra el número total de contorsiones de cada ratón. El número medio de contorsiones del grupo de control y del grupo de prueba se comparan usando un ANOVA, seguido por una prueba de comparación múltiple relevante y se calcula el porcentaje de inhibición. 3. Prueba de Randall-Selitto en ratas La finalidad de esta prueba es determinar el efecto de artículos de prueba sobre el umbral del dolor en ratas. Después de un ayuno durante la noche, las ratas se colocan en grupos de diez. Se usan veinte ratas como controles de vehículo. Después se les inyecta secuencialmente una suspensión de levadura de cerveza al 20% en la superficie plantar de la pata trasera izquierda. Dos horas después se les administra el artículo de prueba, el fármaco de referencia, o vehículo de control. Una hora después de administrar la dosis se mide el umbral de dolor de la pata inflamada y no inflamada por medio de un "medidor de analgesia", que ejerce una fuerza que aumenta a velocidad constante a lo largo de una escala lineal. Se calcula el umbral del grupo de control y la desviación estándar para la pata inflamada y la pata no inflamada. Las ratas del grupo de prueba y del grupo de referencia se consideran protegidas si el umbral de dolor individual rebasa el umbral medio del grupo de control por dos desviaciones estándares de las medias. 4. Prueba de analgesia de la placa caliente Cada ratón (CD-1 , macho) sirve como su propio control en todo el experimento. Los ratones se ponen secuencíalmente en un medidor de analgesia de placa caliente (puesta a 55 °C ± 2 °C). Los ratones reaccionan característicamente al estímulo del calor: 1. Lamiéndose la pata delantera 2. Abanicando rápidamente la pata trasera 3. Saltando repentinamente fuera de la placa caliente Cualquiera de los tres tipos de reacción se considera como un punto final al estímulo del calor. El ratón se retira de la placa caliente inmediatamente después de exhibir el punto final. El tiempo de reacción se mide cuantitativamente por el número de segundos que transcurren entre la colocación del ratón en la placa caliente y la exhibición de un punto final definitivo. El tiempo transcurrido se mide por medio de un cronómetro con exactitud de por lo menos 1/5 de segundo. Solo se usan los ratones cuyo tiempo de reacción de control es de 10.0 segundos o menos. A los 15, 30, 60 y 120 minutos después de la administración del artículo de prueba o control (± 1 a 5 minutos), los tiempos de reacción se obtienen y se registran secuencialmente para el grupo.

La respuesta analgésica es un aumento del tiempo de reacción del ratón al estímulo del calor. El porcentaje de analgesia se calcula de la respuesta promedio del grupo de diez ratones por dosis en un intervalo de tiempo especificado: tiempo de respuesta promedio en segundos (articulo de prueba tratado) % de analgesia = 1.0 x 100 tiempo de respuesta promedio en segundos (control) Después se hizo un ANOVA con una prueba de comparación múltiple adecuada. 5. Prueba de calor radiante en la cola de la rata (latigazo de la cola) Para evaluar la capacidad potencial de un artículo de prueba de producir una respuesta analgésica a la estimulación térmica en las ratas.

Después de un ayuno durante la noche, las ratas se pesan y se colocan en grupos de diez. Se administran los artículos de prueba o de control de vehículo. Se usa un medidor de analgesia de latigazo de la cola. Sesenta minutos después de la administración oral (o como lo recomiende el ponente), la cola de cada rata se expone a una intensidad específica de estímulo de calor y se registra el tiempo requerido para provocar una respuesta (un latigazo de cola característico). El porcentaje de analgesia será calculado usando la respuesta media de control en comparación con la respuesta media del artículo de prueba.

EJEMPLO VIII Identificación de los compuestos para usarlos como antihiperalgésicos periféricos En general, los métodos anteriormente descritos también son útiles para determinar las actividades antihiperalgésicas periféricas de los compuestos de prueba. Entre los métodos más preferidos para determinar la actividad antihiperalgésica están los descritos por Niemegeers y otros (1974) Drug Res. 24:1633-1636. 1. Determinación de la relación [C] del valor DE50 [A] en una prueba de la actividad antidiarreica, tal como la prueba de aceite de ricino, al valor DE50 [B] en una prueba de efectos sobre el SNC, tal como la prueba de retiro de la cola. Los agentes destinados a usarse en los métodos y composiciones se pueden identificar por su actividad como antidiarreicos y su ausencia de efectos sobre el SNC. En particular, el compuesto seleccionado exhibe actividad antihiperalgésica en cualquiera de los modelos estándares anteríormente expuestos, y preferíblemente (a) la relación entre estas actividades [B/A], medida en las pruebas estándares, es sustancialmente mayor o igual [por lo menos igual, de preferencia por lo menos aproximadamente 2 veces mayor] que la relación de dichas actividades para el difenoxilato; o (b) la actividad del compuesto en una prueba que mide la actividad sobre el SNC es sustancialmente menor [por lo menos dos veces, de preferencia 3 o más veces] que el difenoxilato.

EJEMPLO IX Farmacología in vitro de S-MNTX: Prueba de AMPc en células CHO que expresan el receptor u humano (mu, MOP) El receptor opioide mu se acopla con G¡, que trabaja inhibiendo un incremento de AMPc. De esta manera, en estos experimentos el AMPc celular se incrementó con la adición de 10 µM de forskolina. Antes de la adición de DAMGO, o agonistas similares, por ejemplo endomorfina 1 , fentanilo o morfina, se inhibió este incremento inducido por forskolina. La ausencia de efecto agonista produjo un resultado equivalente al de forskolina sola. Por lo tanto, la concentración creciente de agonista disminuyó la concentración de AMPc. Los antagonistas como CTOP, naloxona y ciprodima inhibieron la inhibición de AMPc. Así, este efecto antagonista completo fue equivalente al de forskolina sin la adición de agonista opioide µ. En estos experimentos se agregó antagonista, después 30 µM; de DAMGO, después forskolina. Por lo tanto, la concentración creciente de antagonista aumentó el AMPc. Protocolo experimental Características de la prueba: CE50 (DAMGO): 12 nM Producción de AMPc (con forskolina e IBMX): 3.4 pmol/pocillo Inhibición (DAMGO 10 uM): 90% Materiales y métodos: Fuente de células: Células CHO recombinantes humanas Agonista de referencia: DAMGO Inhibidor de referencia: CTOP (véase antagonista SAP) Curva de referencia: DAMGO (activación de células) AMPc (curva de control ElA) Las células se desarrollaron hasta confluencia en placas de 96 pocilios. Las células se lavaron y se equilibraron en amortiguador fisiológico antes del análisis. Se añadieron 20 ul del fármaco, 100 uM de IBMX y 10 uM de forskolina, y se incubó 25 minutos a temperatura ambiente; después la reacción se detuvo agregando HCl 0.1 N. La cantidad de AMPc extraído se determinó mediante una prueba ElA competitiva utilizando fosfatasa alcalina. El resto de las condiciones experimentales fue como lo describe Toll L., J Pharmacol Exp Ther. (1995) 273(2): 721-7. Resultados Prueba de agonista: La S-MNTX mostró una respuesta agonista con una DE50 de 600 nM (6.0E-7M) como se muestra en el cuadro IX.1. La respuesta agonista fue completa (no parcial).

CUADRO IX.1 Prueba de antagonista: La S-MNTX no mostró efecto antagonista, como lo demuestran los resultados presentados en el cuadro X.2.

CUADRO IX.2 Habiendo así descrito varios aspectos de por lo menos una modalidad de esta invención, se aprecia que al experto en la materia se le pueden ocurrir varias alteraciones, modificaciones y mejoras. Estas alteraciones, modificaciones y mejoras son parte de esta revelación y se consideran dentro del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la descripción anterior y los dibujos son únicamente ejemplares.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 - Un compuesto aislado de la configuración S con respecto al nitrógeno, de la fórmula I: en donde X es un contraión. 2 - El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el contraión es un halogenuro, sulfato, fosfato, nitrato, o especie orgánica aniónica cargada. 3.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el contraión es un halogenuro. 4.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el halogenuro es bromuro. 5.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el halogenuro es yoduro. 6 - El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene por lo menos 75% de pureza. 7.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene por lo menos 90% de pureza. 8.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene por lo menos 95% de pureza. 9.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene por lo menos 75% de pureza. 10.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene por lo menos 90% de pureza. 11.- El compuesto aislado de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene por lo menos 95% de pureza. 12.- El compuesto aislado de conformidad con las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque está en forma de cristal. 13.- Una composición que comprende MNTX, en donde la MNTX presente en la composición está en más de 10% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está en más de 30% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está en más de 50% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está aproximadamente 75% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está aproximadamente 90% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está aproximadamente 95% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está aproximadamente 98% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX presente en la composición está aproximadamente 99% en la configuración S con respecto al nitrógeno. 21.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la MNTX tiene un contraión que es un halogenuro, sulfato, fosfato, nitrato, o especie orgánica aniónica cargada. 22.- La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el contraión es un halogenuro. 23.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el halogenuro es yoduro. 24.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el halogenuro es bromuro. 25 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-24, caracterizada además porque la composición es una solución. 26 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13-24, caracterizada además porque la composición es un sólido. 27 - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de la composición que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13-24 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque también comprende un agente terapéutico diferente de MNTX. 29.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un opioide o agonista opioide. 30.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el opioide se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, buprenorfina, butorfanol, codeína, dezocina, diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, difenoxilato, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfan, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina), metadona, morfina, morfina-6-glucuronida, nalbufina, nalorfina, opio, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina, tramadol, o combinaciones de los mismos. 31 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el opioide o agonista opioide sustancialmente no tiene actividad sobre el sistema nervioso central (SNC). 32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico no es un opíoide, agonista opioide ni antagonista opioide. 33.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antiviral, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un antiséptico, un agente antiprotozoario, un agente antiparasitario, un agente antiínflamatorio, un agente vasoconstrictor, un agente anestésico local, un agente antidiarreico, un agente antihiperalgésíco, o combinaciones de los mismos. 34.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antidiarreico que es loperamida, análogos de loperamida, N-óxidos de loperamida y sus análogos, metabolitos y profármacos de los mismos, difenoxilato, cisaprida, antiácidos, hidróxido de aluminio, silicato de aluminio y magnesio, carbonato de magnesio, hidróxído de magnesio, carbonato de calcio, polícarbófilo, simeticona, hiosciamina, atropina, furazolidona, difenoxina, octreótido, lansoprazol, kaolín, pectina, carbón activado, sulfaguanidina, succinilsulfatiazol, ftalilsulfatiazol, aluminato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subcitrato de bismuto, citrato de bismuto, dicitrato bísmutato de tripotasio, tartrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, subnitrato de bismuto y subgalato de bismuto, tintura de opio (paregórico), medicinas herbales, agentes antidiarreicos derivados de plantas, o combinaciones de los mismos. 35.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antiinflamatorio que es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (AINE), un inhibidor del factor de necrosis de tumor, basiliximab, daclizumab, infliximab, micofenolato, mofetil, azotioprina, tacrolimo, esteroides, sulfasalazina, olsalazina, mesalamina, o combinaciones de los mismos. 36.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antiviral. 37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antibacteriano. 38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el agente terapéutico es un agente antihiperalgésico. 39.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la composición está recubierta entéricamente. 40.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la composición es una formulación de liberación controlada o liberación sostenida. 41.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la composición es una solución. 42.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la composición es una formulación tópica. 43.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la composición está liofilizada. 44.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la composición es un supositorio. 45.- Un inhalador que contiene la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27. 46.- Un dispositivo atomizador nasal que contiene la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27. 47.- Un método para sintetizar una sal de S-MNTX que comprende combinar (yodometil)ciclopropano con oximorfona en un primer disolvente para producir una sal de yodo de S-MNTX. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque también comprende transferir la sal de yodo de S-MNTX a un segundo disolvente e intercambiar el yodo por un contraión diferente del yodo. 49.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque también comprende transferir la sal de yodo de S-MNTX a un segundo disolvente e intercambiar el yodo por bromo para producir una sal de bromo de S-MNTX. 50.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el primer disolvente comprende N-metilpirrolidona. 51.- El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el segundo disolvente comprende por lo menos acetato de ¡sopropilo o díoxano. 52.- El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque el primer disolvente es N-metilpirrolidona y el segundo disolvente es acetato de ¡sopropilo o dioxano. 53.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque también comprende purificar la sal de S-MNTX por cromatografía, recristalización, o una combinación de las mismas. 54.- El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque comprende purificar la sal de S-MNTX por cromatografía, recristalización, o una combinación de las mismas. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque la purificación es por recristalizaciones múltiples. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el método se realiza bajo una temperatura de reacción controlada de entre 65 °C y 75 °C. 57 - El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque se realiza bajo una temperatura de reacción controlada de entre 65 °C y 75 °C. 58.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque la combinación de (yodometil)ciclopropano con oximorfona en un primer disolvente para producir una sal de yodo de S-MNTX, se realiza bajo una temperatura de reacción controlada de entre 65 °C y 75 °C, en donde el intercambio de yoduro por bromuro para producir una sal de bromo de S-MNTX se realiza a temperatura ambiente, y en donde el primer disolvente es N-metilpirrolidona y el segundo disolvente es acetato de isopropilo o dioxano. 59.- El uso de la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27 en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la diarrea en un sujeto. 60.- El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con un agente antidiarreico diferente de S-MNTX. 61.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde el agente antidiarreico diferente de S-MNTX es un opioide o un agonista opioide. 62 - El uso de la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27, en la fabricación de un medicamento útil para reducir el volumen de descarga de una ileostomía o colostomía en un sujeto. 63.- El uso de la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27, en la fabricación de un medicamento útil para reducir la velocidad de descarga de una ileostomía o colostomía en un sujeto. 64 - El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 27, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la motilidad gastrointestinal en un sujeto. 65.- El uso como se reclama en la reivindicación 64, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser adminístrable con un opioide o un agonista opioide. 66.- El uso de la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27, en la fabricación de un medicamento útil para tratar el síndrome de intestino irritable en un paciente. 67.- El uso de la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27 en la fabricación de un medicamento útil método para inhibir el dolor en un sujeto. 68.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con un agente terapéutico diferente de S-MNTX. 69.- El uso como se reclama en la reivindicación 68, en donde el agente terapéutico diferente de S-MNTX es un opioide. 70.- El uso como se reclama en la reivindicación 68, en donde el agente terapéutico diferente de S-MNTX es un agente antiviral, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un antiséptico, un agente antiprotozoario, un agente antiparasitario, un agente antiinflamatorio, un agente vasoconstrictor, un agente anestésico local, un agente antidiarreico, o un agente antihiperalgésico. 71.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el dolor es hiperalgesia periférica. 72.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable localmente en el sitio del dolor. 73.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable intraarticularmente. 74.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable sistémicamente. 75.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento es adaptado para ser adminístrable tópicamente. 76.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable al ojo. 77.- El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 27, en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la inflamación en un sujeto. 78 - El uso como se reclama en la reivindicación 77, en donde el medicamento es adaptado adicionalmente para ser administrable con un agente terapéutico diferente de S-MNTX. 79.- El uso como se reclama en la reivindicación 78, en donde el agente terapéutico diferente de S-MNTX es un agente antiínflamatorio. 80 - El uso como se reclama en la reivindicación 77, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable localmente en el sitio de la inflamación. 81.- El uso como se reclama en la reivindicación 77, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable sistémicamente. 82.- El uso como se reclama en la reivindicación 77, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable tópicamente. 83.- El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 27 en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la producción del factor de necrosis de tumor (TNF) en un sujeto. 84.- Un equipo que comprende un paquete que contiene un recipiente sellado, que comprende la composición farmacéutica que se reclama en la reivindicación 27 e instrucciones para su uso. 85.- El equipo de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado además porque también comprende un agente terapéutico diferente de S-MNTX. 86.- El equipo de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque el agente terapéutico es un opioide o agonista opioide. 87.- El equipo de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque el opioide o agonista opioide sustancialmente no tiene actividad sobre el SNC. 88.- El equipo de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado además porque el agente terapéutico es un agente antiviral, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un antiséptico, un agente antiprotozoario, un agente antiparasitario, un agente antiinflamatorio, un agente vasoconstrictor, un agente anestésico local, un agente antidiarreico, o un agente antihiperalgésico, o combinaciones de los mismos. 89.- El equipo de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado además porque el agente terapéutico es un antagonista opioide periférico. 90.- El equipo de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque el antagonista opioide periférico es R-MNTX. 91.- El equipo de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado además porque el antagonista opioide periférico es un N-alquilcarboxilato de piperidina, un derivado cuaternario de noroxímorfona, un derivado alcaloide de opio, o un benzomorfano cuaternario. 92.- El uso de S-MNTX y un antagonista opioide periférico mu, en la fabricación de un medicamento útil para regular la función gastrointestinal en un sujeto. 93.- El uso como se reclama en la reivindicación 92, en donde el antagonista opioide periférico mu es R-MNTX. 94.- El uso como se reclama en la reivindicación 92, en donde el antagonista opioide periférico es un N-alquilcarboxilato de piperidina, un derivado cuaternario de noroximorfona, un derivado alcaloide de opio, o un benzomorfano cuaternario. 95.- Un método para fabricar S-MNTX, que comprende los siguientes pasos: (a) obtener una primera composición que contiene S-MNTX; (b) purificar la primera composición por cromatografía, recristalización, o una combinación de las mismas; (c) realizar una HPLC en una muestra de la primera composición purificada usando S-MNTX como estándar; (d) determinar la presencia o ausencia de R-MNTX en la muestra. 96.- El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque la purificación comprende múltiples pasos de recristalización o múltiples pasos de cromatografía. 97.- El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado además porque la purificación se efectúa hasta que ya no haya R-MNTX en la muestra según la HPLC. 98.- El método de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado además porque la purificación se efectúa hasta que ya no haya R-MNTX en la muestra según la HPLC. 99.- El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado además porque también comprende envasar la primera composición purificada que está libre de R-MNTX detectable por HPLC. 100.- El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado además porque también comprende envasar la primera composición purificada que está libre de R-MNTX detectable por HPLC. 101.- El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado además porque también comprende proveer indicaciones en la primera composición purificada envasada, que indican que la primera composición purificada envasada está libre de R-MNTX detectable por HPLC. 102.- El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado además porque también comprende indicar que la primera composición purificada envasada está libre de R-MNTX detectable por HPLC. 103.- Un paquete que contiene una composición que comprende S-MNTX, en donde la composición está libre de R-MNTX detectable por HPLC, e indicaciones sobre el empaque o dentro del mismo que indican que la composición está libre de R-MNTX detectable. 104.- El paquete de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado además porque la composición es una composición farmacéutica.