MX2009002844A - Preparacion de morfinan-6-onas sustituidas y sales e intermediarios de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a procesos para la síntesis de morfinan-6-onas y sales, intermediarios, y análogos de las mismas.

Description

PREPARACION DE MORFINAN-6-ONAS SUSTITUIDAS Y SALES E INTERMEDIARIOS DE LAS MISMAS Campo de la Invención La presente invención se relaciona en general a procesos para la síntesis de intermediarios utilizados para la preparación de morfinanos. Más específicamente, la invención está dirigida a la síntesis de morfinan-6-onas sustituidas y sales, intermediarios, y análogos de las mismas. Antecedentes de la Invención Las morfinan-6-onas son importantes intermediarios sintéticos de muchos compuestos alcaloides del opio incluyendo buprenorfina , codeína, diacetilmorfina , dihidrocodeína, dihidroetorfina , diprenorfina , etorfina, hidrocodona, hidromorfona , morfina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naltrexona, oxicodona, y oximorfona. Generalmente, estos compuestos son analgésicos, los cuales son de uso extendido para el alivio del dolor en el campo de la medicina debido a su acción como agonistas del receptor opioide. Sin embargo, el nalmefeno, naloxona, y naltrexona son antagonistas del receptor opioide; y se utilizan para revertir la depresión narcótico/respiratoria debida a agonistas del receptor opioide . Varios procesos para la síntesis total de morfinan-6-onas tal como a través del intermediario nordihidrotebaineona son conocidos. En las Patentes U.S. Nos. Ref . : 199735 4,368,326 y 4,521,601 por ejemplo, Rice expone la N-formilación de una tetrahidroisoquinolina usando etilo formato o fenilo formato, respectivamente. Rice además expone la reacción de la tetrahidroisoquinolina con etilen glicol, y la brominación del cetal resultante. Después de eliminar el grupo cetal protector para formar una bromocetona, Rice prepara una nordihidrotebainaona (por ejemplo, 1- ( 2 ' -bromo-4 ' -metoxi-5 ' -hidroxibencil) -2-formil-1 , 3, 4, 5, 7, 8-hexahidroisoquinolin-6-ona) a partir de la bromocetona por la ciclización de Grewe catalizada usando un medio súper ácido solo o con una combinación de un complejo de fluoruro de amonio y fluoruro de hidrógeno o ácido trifluorometanosulfónico . La presencia de agua y otros contaminantes en las mezclas de reacción de los diferentes pasos sintéticos empleados en la formación de morfinan-6-onas y análogos e intermediarios de las mismas es un factor que afecta la reproducibilidad y los rendimientos de tales pasos. Los contaminantes en la mezcla de reacción de ß/?- hexahidroisoquinolina de partida usada en la ciclización de Grewe, por ejemplo, provocan problemas de reproducibilidad y bajos rendimientos de los productos ciclizados deseados. Aunque las técnicas de Rice y otros son generalmente útiles para la preparación de varias morfinan-6-onas y sales, intermediarios, y análogos de las mismas, existen limitaciones en su efectividad y/o eficiencia incluyendo, por ejemplo, la cristalización y resolubilización de intermediarios, pérdidas de material en la cristalización y la transferencia, tiempos de reacción relativamente largos, y una probabilidad aumentada de formación de impurezas y/o de subproductos. Como resultado del nivel tan alto de impurezas y/o de subproductos, se obtienen rendimientos más bajos del producto morfinan-6-ona ciclizado. Por consiguiente, permanece una necesidad de procesos adicionales para la preparación de morfinan-6-onas y sales, intermediarios, y análogos de las mismas que tengan tiempos de reacción, rendimientos del producto mejorados, y menos impurezas y/o subproductos. Breve Descripción de la Invención Entre los diferentes aspectos de la presente invención está proporcionar un proceso para la conversión de una hexahidroisoquinolina a un cetal sin una cristalización intermedia de un derivado de N-formil. El cetal puede entonces ser derivatizado por una serie de pasos para formar una morfinan-6-ona o sal de la misma. Por ejemplo, el cetal puede convertirse a un halocetal, el halocetal puede convertirse a una halocetona, la halocetona puede convertirse a una morfinan-6-ona, y la morfinan-6-ona puede convertirse a una sal de morfinan-6-ona . En diferentes modalidades, uno o más de los pasos de la síntesis se llevan a cabo sin una cristalización intermedia de un intermediario de la mezcla del producto de reacción del (de los) paso (s) anterior (es) .

En resumen, por lo tanto, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un cetal (1000), el proceso comprende convertir una hexahidroisoquinolina (800) a un cetal (1000) en una serie de pasos, la serie de pasos comprendiendo (a) convertir la hexahidroisoquinolina (800) a un derivado de N-formilo (900) con un agente formilante y (b) convertir el derivado de N-formilo (900) al cetal (1000) con un agente cetalizante en presencia de un catalizador ácido, a través del cual la conversión de la hexahidroisoquinolina (800) al cetal (1000) procede sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900); donde la hexahidroisoquinolina (800), el derivado de N-formilo (900), y el cetal (1000) corresponden a las Fórmulas (800), (900), y (1000), respectivamente: (800) (900) (1000) Ri y R7 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -ORm; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR2n; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R4 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR4n; R66a y 66b son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y alquiltio o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, ditiocetal, o monotiocetal ; R12 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR121 ; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR511; Ru i es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R121 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R411 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; y 4k ^ -Z- es 6 "C^ Otros objetos y características serán en parte obvios y en parte señalados de aquí en lo adelante. Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a los métodos sintéticos mejorados para la preparación de morfinan-6-onas y sales, intermediarios, y análogos de las mismas. Entre los diferentes aspectos de la presente invención está la preparación de varias morfinan-6-onas derivatizando varias hexahidroisoquinolinas sin una cristalización intermedia de uno o más intermediarios de las mezclas de productos de reacción antes del próximo paso sintético en el proceso. Además, pueden emplearse limpiadores de agua en uno o más de los diferentes pasos sintéticos para proporcionar condiciones sustancialmente anhidras, que pueden reducir la formación de subproductos indeseables y/u otras impurezas. Un aspecto de la presente invención está generalmente dirigido al reemplazo y/u optimización de la composición líquida en la que se llevan a cabo uno o más pasos de una síntesis de múltiples pasos de una morfinan-6-ona a partir de una hexahidroisoquinolina como material de partida. En particular, la composición líquida (por ejemplo, un solvente, un sistema de solvente (es decir, una mezcla de solventes), o reactantes) en que cada intermediario que se forma en un paso de reacción (por ejemplo, un primer solvente) puede ser eliminado y reemplazado predominantemente con otra composición liquida (por ejemplo, un segundo solvente) antes de realizar el próximo paso, de manera que el próximo paso pueda llevarse a cabo sin cristalizar el intermediario de la mezcla del producto de reacción. Esto puede lograrse, por ejemplo, empleando un segundo solvente u otra composición que tenga un punto de ebullición mayor que el punto de ebullición del primer solvente en la mezcla del producto de reacción y calentando a partir de este momento la mezcla del producto a una temperatura por encima del punto de ebullición del primer solvente. Como alternativa, un solvente soluble en agua puede ser usado como un primer o segundo solvente y puede ser eliminado y reemplazado con un solvente inmiscible en agua lavando con una solución acuosa que comprende agua y extrayendo el producto deseado en el solvente inmiscible en agua. Con propósitos de ilustración, el Esquema de Reacción 1 describe la conversión de una hexahidroi soquinol ina (800) como material de partida a una sal de mor f inan- 6-ona (1400) de acuerdo con una modalidad de la presente invención, donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R66a, Reeb, R7, R12, Ri3/ X, Y, y -Z- son como se definen a continuación.

Esquema de Reacción 1 Derivado de U-foirmilo (9O0) Hazahidroisoquinolina (800) Balocotooa (1200} Paso 6 Ventajosamente, pueden emplearse técnicas de reemplazo de solvente y/u optimización descritas anteriormente en uno o más de los diferentes pasos descritos en el Esquema de Reacción 1, permitiendo asi que dos o más (o incluso todos) los pasos puedan ser llevados a cabo en "una vasija". Asi, por ejemplo, el cetal (1000) puede ser producido a partir de la hexahidroisoquinolina (800) sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900) de una mezcla del producto de formilación; el halocetal (1100) puede ser producido a partir del derivado de N-formilo (900) sin una cristalización intermedia del cetal (1000) de una mezcla del producto de cetali zación ; la halocetona (1200) puede ser producida a partir del cetal (1000) sin una cristalización intermedia del halocetal (1100) de una mezcla del producto de halogenación; la morfinan-6-ona (1300) puede ser producida a partir del halocetal (1100) sin una cristalización intermedia de la halocetona (1200) de una mezcla del producto de hidroli zación ; y una sal de morfinan- 6-ona (1400) puede ser producida a partir de la halocetona (1200) sin una cristalización intermedia de la morfinan-6-ona (1300) de una mezcla del producto de ciclización. Adicionalmente, por ejemplo, el halocetal (1100) puede ser producido a partir de la hexahidroisoquinolina (800) sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900) y/o cetal (1000) de una mezcla del producto de formilación y/o cetalización; la halocetona (1200) puede ser producida a partir de derivado de N-formilo (900) sin una cristalización intermedia del cetal (1000) y/o halocetal (1100) de una mezcla de producto de cetalización y/o halogenación; la morfinan-6-ona (1300) puede ser producida a partir del cetal (1000) sin una cristalización intermedia del halocetal (1100) y/o halocetona (1200) de una mezcla del producto de halogenación y/o hidrolización; y una sal de morfinan- 6-ona (1400) puede ser producida a partir del halocetal (1100) sin una cristalización intermedia de la halocetona (1200) y/o morfinan- 6-ona (1300) de una mezcla del producto de hidrolización y/o ciclización. Adicionalmente , la halocetona (1200) puede ser producida a partir de la hexahidroisoquinolina (800) sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900), cetal (1000), y/o halocetal (1100) de una mezcla del producto de formilación , cetalización, y/o halogenación ; la morfinan-6-ona (1300) puede ser producida a partir del derivado de N-formilo (900) sin una cristalización intermedia del cetal (1000), halocetal (1100), y/o halocetona (1200), de una mezcla de producto de cetalización, halogenación, y/o hidrolización; y una sal de morfinan-6-ona (1400) puede ser producida a partir de un cetal (1000) sin una cristalización intermedia del halocetal (1100), halocetona (1200), y/o morfinan-6-ona (1300) de una mezcla del producto de halogenación, hidrolización, y/o ciclización. Aún adicionalmente, la morfinan-6-ona (1300) puede ser producida a partir de la hexahidroisoquinolina (800) sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900), cetal (1000), halocetal (1100), y/o halocetona (1200) de una mezcla del producto de formilación, cetalización, halogenación, y/o hidrolización; la sal de morfinan-6-ona (1400) puede ser producida a partir del derivado de N-formilo (900) sin una cristalización intermedia del cetal (1000), halocetal (1100), halocetona (1200), y/o morfinan-6-ona (1300) de una mezcla de producto de cetalización, halogenación, hidrolización, y/o ciclización, y sal de morfinan- 6-ona (1400) puede ser producida a partir de hexahidroisoquinolina (800) sin cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900), cetal (1000), halocetal (1100), halocetona (1200), y/o morfinan-6-ona (1300) de una mezcla de producto de cetalización, halogenación, hidrolización, y/o ciclización. Como se indicó anteriormente, pueden ser usados limpiadores de agua en uno o más de los pasos sintéticos anteriores. Ventajosamente, el limpiador de agua puede reaccionar, eliminar, y/o unir irreversiblemente cantidades trazas de agua que pueden estar presentes en las mezclas de reacción de los pasos sintéticos anteriores, reduciendo la formación de productos colaterales indeseados y/o impurezas. Sales de morfinan-6-ona Como se describió anteriormente para el Esquema Reacción 1, un aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de sales de morfinan-6-ona que corresponden a la Fórmula (1400) : (1400) en la que R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR4n; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R411 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; X es halo; y Y es un contraión. Aunque R2 puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, y -OR2n, en ciertas modalidades, R2 es hidrógeno u -OR2n. Cuando R2 es -OR2ii, por ejemplo, R2n puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector. Por ejemplo, R2n puede ser hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector. En una modalidad particular, R2n es hidrógeno o alquilo; en esta modalidad, R211 puede ser, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexil. En otra modalidad particular, R2n es hidrógeno, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector; en esta modalidad, R2n puede ser, por ejemplo, fenilo, bencilo, tetrahidropiranilo, y similares. De manera similar, aunque R3 puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y -OR3n, en ciertas modalidades, R3 es hidrógeno u -OR3n. Cuando R3 es -OR311, por ejemplo, R3U puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector. Por ejemplo, R311 puede ser hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector. En una modalidad particular, R3n es hidrógeno o alquilo; en esta modalidad, R311 puede ser, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexil. En otra modalidad particular, R311 es hidrógeno, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo de protección hidroxi; en esta modalidad, R311 puede ser, por ejemplo, fenilo, bencilo, tetrahidropiranilo, y similares. Como se indicó anteriormente, R4 puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo , hidrocarbilo sustituido, halo, y -OR4n, en ciertas modalidades, R4 es hidrógeno u -OR4n. Cuando R4 es -OR4n, por ejemplo, R4 puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector. Por ejemplo, R4n puede ser hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector. En una modalidad particular, R41X es hidrógeno o alquilo; en esta modalidad, R4 puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexil. En otra modalidad particular, R4 es hidrógeno, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector; en esta modalidad, R4 puede ser, por ejemplo, fenilo o bencil. En ciertas modalidades, R5, R7, y Ri3 son preferiblemente hidrógeno. En combinación, entre algunas de las modalidades preferidas están las sales de morfinan-6-ona que corresponden a la Fórmula (1400) donde R2 es hidrógeno u -OR2n; R3 es hidrógeno u -OR3n; R4 es hidrógeno u -OR4n; y R211, R311, y R411 son independientemente selecciondos de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector. En estas modalidades, por ejemplo, R2n es preferiblemente hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector, más preferiblemente hidrógeno, metilo, bencilo, o fenilo, ; R3 es preferiblemente hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector, más preferiblemente, hidrógeno o alquilo, más preferiblemente aún, hidrógeno o metilo; R4 es preferiblemente hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector, más preferiblemente, hidrógeno, alquilo, alcarilo, o arilo, más preferiblemente aún hidrógeno, metilo, bencilo, o fenil. En muchas de estas modalidades, R5, R7, y Ri3 son hidrógeno. En una modalidad preferida, X es cloro o bromo; en una modalidad particular, X es bromo. En una modalidad particular, la sal de morfinan-6-ona corresponde a la Fórmula (1400), donde R2 , R5, R7, y R13 son hidrógeno, R3 es -OR3n, R4 es -OH, R3n es alquilo, X es halo, y Y es un contraión. Asi, en esta modalidad, la sal de mor f inan- 6-ona corresponde a la Fórmula (1 0) : (140) En otra modalidad, la sal de morfinan-6-ona corresponde a la Fórmula (141): donde Y es un contraión. El contraión puede ser, por ejemplo, fumarato, tartrato, bitartrato, oxalato, sulfato, bisulfato, fosfato, dihidrógeno fosfato, tetrafluoroborato, hexafluorofosfato, met anosul f onat o , acetato, trifluoroacetato, trifluorometanosulfonato, cloro, bromo, yodo, y similares. En una modalidad particular, el contraión es el bromo. Morfinan-6-onas Como se describió anteriormente para el Esquema de Reacción 1, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de una mor f inan- 6-ona que corresponde a la Fórmula (1300) : (1300) donde R2, R3, R4 , R5, R7 , R13, y X son como se definió anteriormente en relación con la Fórmula (1400) . En una modalidad particular, la morfinan-6-ona corresponde a la Fórmula (1300) donde R2, R5, R , y R13 son hidrógeno, R3 es -OR3n, R4 es -OH, R311 es alquilo, y X es halo. Asi, en esta modalidad, la mo r f i na n - 6 - on a corresponde a la Fórmula (130) : (130) otra modalidad, la morfinan-6-ona corresponde Fórmula (13) (13) Halocetonas Como se describió anteriormente para el Esquema de Reacción 1, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de una halocetona que corresponde a la Fórmula (1200) : (1200) donde hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR121; R121 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; y R2, R3, R4, R5, Ri , R13, y X son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (1300) y/o (1400) . Aunque Ri2 puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, y -OR121, en algunas modalidades, R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, o halo. Cuando Ri2 es ORi2i, por ejemplo, R121 es seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido. En una modalidad particular, R12 es hidrógeno, alquilo, alilo, bencilo, o halo. En ciertas modalidades, R12 y R13 son preferiblemente hidrógeno. En una modalidad particular, la halocetona corresponde a la Fórmula (1200) donde R2, R5, R / Ri2, y R13 son hidrógeno, R3 es -OR3n, R4 es -OH, R311 es alquilo, y X es halo. Asi, en esta modalidad, la halocetona corresponde a la Fórmula (120) : (120) En otra modalidad, la halocetona corresponde Fórmula (12) : (12) Halocetales Como se describió anteriormente para el Esquema de Reacción 1, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un halocetal que corresponde a la Fórmula (1100) : (1 100) donde R66a y R66b son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y alquiltio o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, ditiocetal, o monotiocetal ; y R2, R3, R / R5, R7/ i2 Ri3f y X son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (1200), (1300), y/o (1400) . Aunque R66a y 66b pueden ser independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y alquiltio o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, ditiocetal, o monocetal, en ciertas modalidades, R66a y R66b junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal . En una modalidad particular, el halocetal corresponde a la Fórmula (1100) donde R2, R5, R7, Ri2f y R13 son hidrógeno, R3 es -OR3 , R4 es -OH, R66a y 66b junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, y R3n es alquil. Asi, en esta modalidad, el halocetal corresponde a la Fórmula (110) : (1 10) En otra modalidad, el halocetal corresponde Fórmula (11): Cetales Como se describió anteriormente para el Esquema Reacción 1, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un cetal que corresponde a la Fórmula (1000) : ( 1000) donde Ri es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -ORi n ; Ru i es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; y R2 , R3 , R4, 5, e ea , eeb , R7, R12 , y R13 son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (1100), (1200) , (1300) , y/o (1400) . Aunque Ri puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, y -ORm, en algunas modalidades, Ri es hidrógeno u -ORm . Donde Ri es -ORm , por ejemplo, Rm puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector. Por ejemplo, Rm puede ser hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector. En una modalidad particular, Rm es hidrógeno o alquilo; en esta modalidad, Rm puede ser, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexil. En otra modalidad particular, Rm es hidrógeno, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector; en esta modalidad, Rm puede ser, por ejemplo, fenilo o bencil. En una modalidad particular, el cetal corresponde a la Fórmula (1000) donde Ri, R2, R5, R7, R12, y R13 son hidrógeno, R3 es -OR3n, R4 es -OH, R66a y R66b junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, y R3n es alquil. Asi, en esta modalidad el cetal corresponde a la Fórmula (100) : En otra modalidad, el cetal corresponde a la Fórmula (10) (10) Derivados de N-Formilo Como se describió anteriormente para el Esquema de Reacción 1, otro aspecto de la presente invención es un proceso para la preparación de un derivado de N-formilo que corresponde a la Fórmula (900) : (900) donde R6 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxilo protector; k -Z- es * ó 0*U . y Ri? R2, R3, R4, R5? R7Í i2f y Ri3 son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (1000), (1100), (1200) , (1300) , y/o (1400) . k Como se indico anteriormente, -Z- es R6 ó r°?C^ ; asi, el derivado de N-formilo (900) puede corresponder ya sea a la Fórmula (901) ó (902) : (901 ) (902) donde Rx, R2, Ri, R , R5, R6, 7, R12 y R13 son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (1000) , (1100) , (1200), (1300), y/o (1400) .

R /(½ En las modalidades en las que -Z- es 6 (es decir, donde el derivado de N-formilo corresponde a la Fórmula (901) ) , R6 puede ser seleccionado de hidrógeno, h i d r oca r b i 1 o , hidrocarbilo sustituido, y OR511. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno u -OR5n . Donde R6 es -OR51i, por ejemplo, R511 puede ser seleccionado de hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector. Por ejemplo, R511 puede ser hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector. En una modalidad particular, R511 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, o hexilo; más preferiblemente en esta modalidad, R5n es metil. En otra modalidad particular, R511 es hidrógeno, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxi protector; en esta modalidad, R 511 puede ser, por ejemplo, fenilo o bencil. En una modalidad particular, el derivado de N-formilo corresponde a la Fórmula (900) donde Ri, R2, R5, R7, R12, y R13 son hidrógeno, R3 es -OR3n, R4 es OH, R6 (si está presente) es -OR5n, R311 y R511 (si están presentes) son independientemente alquilo, y -Z- es R n^C^ 6 ó u . Así, en esta modalidad, el derivado formilo corresponde a la Fórmula (91) o la Fórmula (92) (91 ) (92) En otra modalidad, el derivado de N-formilo corresponde a la Fórmula (9A) : (9A) En otra modalidad, el derivado de N-formilo corresponde a la Fórmula (9B): (9B) Hexahidroisoquinolinas Como se describió anteriormente para el Esquema de Reacción 1, una hexahidroisoquinolina que corresponde a la Fórmula (800) tiene la estructura: (800) donde Ri, R2 , R3, R , R5, R6, R7, 12/ y R13 son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (900) , (1000) , (1100) , (1200) , (1300) , y/o (1400) . En una modalidad particular, la hexahidroisoquinolina corresponde a la Fórmula (800) donde Ri, R2 , R5, R7 , Ri2r y R13 son hidrógeno, R3 es -OR311, R4 es -OH, R6 es -OR511, y R311 y R511 son independientemente alquil. Asi, en esta modalidad, la hexahidroisoquinolina corresponde a la Fórmula (80) : (80) En otra modalidad, la hexahidroisoquinolina corresponde a la Fórmula (8) : (8) Pasos de Sintésis Para los procesos de la presente invención descritos en el Esquema de Reacción 1 y en los pasos siguientes de la síntesis, los productos, los intermediarios, y/o los compuestos de partida (por ejemplo, hexahidroi soquinol inas , derivados de N- formilo, cetales, halocetales, halocetonas, y morf inan-6-onas y sales de las mismas) son los mismos que aquellos descritos anteriormente en el Esquema de Reacción 1 e ilustrados en los compuestos descritos anteriormente que corresponden a las Fórmulas (800) , (900) , (1000) , (1100) , (1200) , (1300) , y/o (1400) . Los pasos individuales descritos a continuación pueden ser realizados solos o en combinación con cualquier otro paso de la síntesis para formar el compuesto deseado.

N-Formilación de una Hexahidroisoquinolina (800) Esquema de Reacción 2 Hexahidroisoquinolina (800) Derivado de N-fornilo (900) Como es ilustrado en el Esquema de Reacción 2, el Paso 1 involucra la reacción de una hexahidroisoquinolina (800) con un agente de formilación para formar un derivado de N-formilo (900) , donde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ri2, R13, y -Z- son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800) y/o (900) . La mezcla de reacción de formilación típicamente contiene la hexahidroisoquinolina (800) y el agente de formilación, y el derivado de N-formilo (900) es el producto de la reacción de la hexahidroisoquinolina (800) y el agente de formilación. Como se describió con más detalle posteriormente, de acuerdo a ciertas condiciones de reacción de N-formilación otros sustituyentes y enlaces pueden reaccionar con el agente de formilación además de la reacción del agente de formilación y la mitad amino secundaria de la hexahidroisoquinolina (800) . Por ejemplo, en algunas reacciones de N-formilación el sustituyente R6 y el doble enlace entre los átomos de carbono que llevan los sustituyentes R5 y R¿ reaccionan con el agente de formilación durante el proceso de N-formilación ; es decir, los sustituyentes R6 enlazados al átomo de carbono C(6) y el doble enlace entre los átomos de carbono que llevan los sustituyentes R5 y R6 son convertidos a una mitad ceto y un simple enlace, respectivamente, durante la reacción de formilación, mostrado en el derivado de N-formilo (900) como la mitad -Z- , donde -Z- es . En otras reacciones de N-formilación, sólo la mitad amino secundaria de la hexahidroisoquinolina (800) es formilada y no se afecta ningún otro sustituyente o enlace; es decir, el sustituyente R6 y el doble enlace entre los átomos de carbono que llevan los sustituyentes R5 y R6 son los mismos que aquellos encontrados en la hexahidroisoquinolina (800) (es decir, estos sustituyentes están inalterados), mostrado en el derivado de N-formilo (900) como la mitad -Z-, donde -Z- es . La hexahidroisoquinolina (800) puede estar en forma de base libre o de sal. En cualquier caso, la hexahidroisoquinolina (800) puede combinarse opcionalmente con un solvente orgánico para ayudar en la formación de una mezcla de reacción sustancialmente homogénea (por ejemplo, para solubilizar la hexahidroisoquinolina (800)). Típicamente, la hexahidroisoquinolina (800) se combina con el solvente orgánico en el recipiente de reacción antes de la adición del agente de formilación. Como alternativa, sin embargo, pueden combinarse el solvente orgánico y el agente de formilación y después de esto pueden añadirse al recipiente de reacción que contiene la hexahidroisoquinolina (800). Solventes orgánicos ejemplares que pueden ser usados para solubilizar la hexahidroisoquinolina (800) antes o durante la reacción con el agente de formilación incluyen, pero no se limitan a, cloroformo, diclorometano, tolueno, clorobenceno, xileno, etilo acetato, propilo acetato, combinaciones de los mismos, y similares. En una modalidad particular, el solvente orgánico es cloroformo o propilo acetato. Una variedad de agentes de formilación pueden ser usados para la formilación de la mitad amino de la hexahidroisoquinolina (800), y los agentes de formilación apropiados son conocidos en el arte (ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de T.W. Greene y P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999). Asi, por ejemplo, el agente de formilación puede incluir ácido fórmico o esteres de ácido fórmico (tales como el metilo formato, etilo formato, propilo formato, butilo formato, fenilo formato, bencilo formato, y similares), formatos de amonio, formatos de trialquilamonio (tales como formato de trietilamonio o formato de triisopropilamonio) , trialquilortoformatos (como trimetilortoformato o trietilortoformato ) , o formatos de vinilo. En una modalidad particular, el agente de formilación es un éster de ácido fórmico; más preferiblemente en esta modalidad, el agente de formilación es propilo formato o butilo formato. En otra modalidad, el agente de formilación incluye al ácido fórmico. Cuando el agente de formilación incluye el ácido fórmico, por ejemplo, la reacción de N-formilación se lleva a cabo típicamente en presencia de un agente de activación. Una variedad de agentes de activación convencionales puede ser empleada en este paso para la activación del ácido fórmico. Por ejemplo, los agentes de activación apropiados incluyen, pero no se limitan a, anhídrido acético, carbodiimidas (tales como, por ejemplo, 1,3 diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC), y similares), bases no nucleofí licas (tales como, por ejemplo, trietilamina , tripropilamina, N, -diisopropiletilamina, N-metilmorfolina , N-etilmorfolina , y similares) , o anhídridos mezclados que incluyen un alquilo haloformato o alcanoilo haluro (tales como, por ejemplo, metilo cloroformato , etilo cloroformato, propilo cloroformato , butilo cloroformato , isobutilo cloroformato , cloruro de pivaloilo, carboxilo cloruro de adamantina, y similares) en presencia de una base no nucleofílica . En una modalidad particular, el agente de activación incluye anhídrido acético o una carbodiimida (ej . , DCC, DIC, etc. ) .

Como se mostró en el Esquema de Reacción 2 anterior, la reacción de N-formilación protege la mitad amino secundaria de la hexahidroisoquinolina (800) con un grupo formil. Como se indicó anteriormente, dependiendo del (de los) agente (s) de formilación particular ( es ) y los métodos empleados, la N-formilación puede o no resultar en la reacción y conversión de otros sust ituyentes y enlaces de la hexahidroisoquinolina (800) (por ejemplo, el sustituyente R6 y el doble enlace entre los átomos de carbono que portan los sust ituyentes R5 y R6) . Cuando el agente de formilación incluye un éster de ácido fórmico (por ejemplo, metilo formato, etilo formato, propilo formato, butilo formato, fenilo formato, bencilo formato, y similares) , por ejemplo, la reacción de la hexahidroisoquinolina (800) con el éster de ácido fórmico convierte la mitad amino secundaria de la hexahidroisoquinolina (800) a una mitad N-formil. La mitad amino secundaria es típicamente el único motivo en la hexahidroisoquinolina (800) que se afecta durante la reacción con un agente de formilación que incluye un éster de ácido fórmico. Esta estrategia de N-formilación es generalmente ilustrada en el Esquema de Reacción 2A, donde Rír R2, R3, R , R5, R6, R7, R12, y R13 son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800) y/o (900) : Esquema de Reacción 2A HexahidroisoquinoLina (800) Derivado de H-formil (901) Cuando el agente de forrailación incluye ácido fórmico, el ácido fórmico se activa típicamente por el agente _0 activador para formar especies de transferencia de formilo activado. En la reacción de la hexahidroisoquinolina (800) con las especies de transferencia de formilo, la mitad amino secundaria es formilada. Además de la N-formilación, las especies de transferencia de formilo pueden convertir el doble 5 enlace entre los átomos de carbono que llevan los sustituyentes R5 y R6 a un simple enlace y el sustituyente R6 a una mitad ceto. Por ejemplo, esto puede ocurrir por la hidrólisis del sustituyente R511, donde R6 es 0R5n y R5n es hidrocarbil. También pueden ser formiladas otras posiciones o Por el agente de transferencia de formil. Por ejemplo, donde R4 es hidroxi, este grupo hidroxi puede protegerse como el éster de formato. Mitades formiladas indeseadas, si están presentes, pueden ser eliminadas por hidrólisis básica suave (por ejemplo, usando NaOH) para producir el 6-ceto, el 5 derivado de N-formilo que corresponde a la Fórmula (902) que puede ser entonces cetalizado como se describió posteriormente en el Paso 2. Esta estrategia de N-formilación es generalmente ilustrada en el Esquema de Reacción 2B, donde Rx, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Ri2í y R13 son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800) y/o (900) : Esquema de Reacción 2B Hexahidroisoquinolina (800) Derivado de N-forradlo (902) En varias modalidades, el agente de formilación tiene un punto de ebullición de al menos alrededor de 70°C a 1 atm; asi, por ejemplo, el agente de formilación puede tener un punto de ebullición desde alrededor de 70°C a alrededor de 90°C, o mayor. En una modalidad particular, el agente de formilación tiene un punto de ebullición de al menos alrededor de 80°C a 1 atm; preferiblemente en esta modalidad, el agente de formilación incluye propilo formato (punto de ebullición ~82°C a 1 atm) . La presión atmosférica de la mezcla de reacción también puede ser reducida para provocar una reducción correspondiente en el punto de ebullición del agente de formilación que por otra parte tiene un punto de ebullición más alto a presión ambiente. Planteado de otra manera, reducir la presión atmosférica que rodea la mezcla de reacción puede provocar que el butilo formato (punto de ebullición ~107°C a 1 atm) y/o el bencilo formato (punto de ebullición ~203°C a 1 atm), por ejemplo, hiervan a temperaturas dentro de los intervalos anteriores (por ejemplo, menos de 100°C, o menos de 90°C) . El uso de agentes de formilación de punto de ebullición más alto, en general, permite que sea aumentada la temperatura de reacción en el Paso 1 del Esquema de Reacción 1. Ventajosamente, la temperatura de reacción aumentada impulsa la reacción de N-formilación hacia la finalización relativamente rápido y de manera eficaz. Usando los ásteres de ácido fórmico, propilo formato o butilo formato, de puntos de ebullición más altos, por ejemplo, la reacción típicamente es sustancialmente completada en cuestión de 2-8 horas. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 1. El agente de formilación es típicamente usado en exceso de manera que puede actuar como el solvente y el reactante en la mezcla de reacción (es decir, la mitad amino secundaria de la hexahidroisoquinolina (800) es directamente condensada con el agente de formilación sin el uso de solvente (s) adicional (es) en la mezcla de reacción). Adicionalmente o como alternativa, sin embargo, la reacción de formilación puede tener lugar en presencia de un solvente o sistema de solvente (es decir, una mezcla de solventes), tales como el solvente orgánico de solubili zación descrito anteriormente, y/u otro solvente o sistema de solvente puede ser añadido a la mezcla de reacción después de que la mezcla de reacción está completa o sustancialmente completa como se determinó por cromatografía de capa delgada, HPLC, u otro método. Sin tener en cuenta si uno o más solventes están presentes en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción típicamente contiene desde alrededor de 3 equivalentes a alrededor de 50 equivalentes del agente de formilación por cada equivalente de la hexahidroisoquinolina (800); preferiblemente desde alrededor de 5 equivalentes a alrededor de 10 equivalentes. La mezcla de reacción de formilación que contiene la hexahidroisoquinolina (800) y el agente de formilación es generalmente calentada al menos hasta que se forma una mezcla homogénea. Preferiblemente, la mezcla de reacción es calentada a reflujo. Dependiendo del agente de formilación particular y/o el solvente o sistema de solvente utilizado, y sus puntos de ebullición correspondientes, las temperaturas de reacción pueden variar. El calentamiento excesivo, sin embargo, tiende a provocar que el alqueno del enol éter migre indeseablemente y/o reaccione en otras posiciones (por ejemplo, protección formilo de otros sustituyentes ) . Típicamente, la temperatura de reacción es desde alrededor de 60°C a alrededor de 100°C; o desde alrededor de 70°C a alrededor de 90°C. De manera similar, los tiempos de reacción pueden variar dependiendo de las diferentes condiciones de reacción empleadas (por ejemplo, el agente de formilación particular y/o solvente (s) seleccionado ( s ) , temperatura de reacción, y similares). Típicamente, los tiempos de reacción pueden oscilar de una hora a cinco horas, o mayores; preferiblemente alrededor de cinco horas. La reacción se lleva a cabo típicamente bajo presión ambiente; como se indicó anteriormente, sin embargo, la presión puede ser reducida para reducir el punto de ebullición del agente de formilación y/o el (los) solvente (s) utilizados en la reacción de formilación. La mezcla de reacción típicamente también es agitada usando los medios convencionales (por ejemplo, agitación manual o por vía de un aparato de agitación magnética) . Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera inerte (por ej . , nitrógeno o argón) ; más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno. En general, la finalización de la reacción de N-formilación puede ser supervisado según los medios convencionales (por ejemplo, TLC, HPLC) . La mezcla del producto de formilación resultante típicamente contiene el derivado de N-formilo (900), y el agente de formilación no reaccionado. Dependiendo de la temperatura a la que se realiza la formilación, el solvente empleado para solubilizar la hexahidroisoquinolina (800) antes de o durante la formilación puede o no estar presente (es decir, la mezcla de reacción puede ser calentada a una temperatura por encima de la del solvente y el solvente puede ser destilado durante la reacción de formilación) . Después que la reacción está sustancialmente completa, el exceso o agente de formilación no reaccionado puede ser eliminado de la mezcla del producto de formilación. Como alternativa, el agente de formilación puede ser eliminado de una de las mezclas posteriores del producto descritas a continuación, como la cetalización, halogenación, o mezclas del producto de hidrolización . La eliminación del agente de formilación no reaccionado es típicamente lograda usando una composición líquida que tenga un punto de ebullición que sea mayor que el punto de ebullición del agente de formilación. Por ejemplo, la composición líquida puede tener un punto de ebullición de al menos alrededor de 75°C, al menos alrededor de 85°C, al menos alrededor de 95°C, al menos alrededor de 105°C, al menos alrededor de 115°C, o mayor. En una modalidad particular, la composición líquida tiene un punto de ebullición desde alrededor de 75°C a 1 atm a alrededor de 200°C a 1 atm; por ejemplo, desde alrededor de 90°C a 1 atm a alrededor de 145°C a 1 atm. Además de permitir la eliminación del agente de formilación, se ha encontrado que el uso de tal composición líquida, sola o en combinación con el uso de un agente de formilación que tiene un punto de ebullición de al menos 70°C a 1 atm, permite que se aumente la temperatura de reacción en el Paso 1. Como resultado, el tiempo de reacción del Paso 1 se reduce dramáticamente y se mejora el rendimiento. En una modalidad, la composición liquida es un solvente que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación. Solventes apropiados que pueden ser usados en la eliminación del agente de formilación incluyen, por ejemplo, clorobenceno (punto de ebullición ~131°C a 1 atm), tolueno (punto de ebullición -110.6°C a 1 atm), butilo acetato (punto de ebullición ~126°C a 1 atm), dimetoxietano (punto de ebullición ~84.5°C a 1 atm), acetonitrilo (punto de ebullición ~81.6°C a 1 atm), 1,2 dicloroetano (punto de ebullición ~83.5°C a 1 atm), 1,4-dioxano (punto de ebullición -101.3°C a 1 atm), etilo acetato (punto de ebullición ~77.1°C a 1 atm), propilo acetato (punto de ebullición -101.6°C a 1 atm), etanol (punto de ebullición ~78.3°C a 1 atm), 1-butanol (punto de ebullición -117.7°C a 1 atm), 2-butanol (punto de ebullición -99.5°C a 1 atm), 1-propanol (punto de ebullición -97.2°C a 1 atm), 2-propanol (punto de ebullición ~82.2°C a 1 atm), tert-butanol (punto de ebullición ~82.3°C a 1 atm), ácido acético (punto de ebullición -117.9°C a 1 atm), 2-metoxietanol (punto de ebullición -124.6°C a 1 atm), combinaciones de los mismos, y similares. En una modalidad particular, el solvente es propilo acetato . En otra modalidad, la composición liquida es el agente de cetalización utilizado en el próximo paso sintético de la reacción (es decir, la reacción de cetalización del Paso 2 a continuación) . De acuerdo a esta modalidad, cualquiera de los agentes de cetalización descritos posteriormente puede ser usado, siempre y cuando el agente de cetalización seleccionado tenga un punto de ebullición que sea mayor que el punto de ebullición del agente de formilación. Por ejemplo, 1,2-etanodiol (punto de ebullición -197.5°C) podría funcionar como el agente de cetalización y como la composición líquida para la eliminación del agente de formilación. En varias modalidades, la composición líquida de punto de ebullición más alto puede ser añadida a la mezcla del producto de formilación después de reaccionar la hexahidroisoquinolina (800) con el agente de formilación para formar la mezcla del producto de formilación que comprende el derivado de N-formilo (900) en un sistema de solvente; como alternativa, la hexahidroisoquinolina (800) puede reaccionar con el agente de formilación en una composición líquida que tiene un punto de ebullición más alto que el punto de ebullición del agente de formilación. El agente de formilación es eliminado de la mezcla del producto de formilación calentando la misma a una temperatura mayor que el punto de ebullición del agente de formilación. Este paso de calentamiento también puede eliminar cualquier otro componente presente en la mezcla del producto de formilación que tenga puntos de ebullición relativamente bajos como, por ejemplo, el solvente orgánico usado para solubilizar la hexahidroisoquinolina (800). En esencia, el paso de calentamiento destila todos o sustancialmente todos los componentes de más bajo punto de ebullición que la mezcla del producto de formilación, dejando el derivado de N-formilo (900) disuelto en la composición liquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación. A modo de ejemplo, la mezcla del producto de formilación puede contener propilo formato (como el agente de formilación; punto de ebullición ~82°C a 1 atm) , cloroformo (como el solvente orgánico s o 1 ub i 1 i z ado r ; punto de ebullición ~ 61 ° C a 1 atm) , y el propilo acetato (como el solvente que tiene un punto de ebullición mayor que el punto de ebullición del agente de formilación; punto de ebullición ~102°C a 1 atm) . Calentando la mezcla del producto de formilación a una temperatura por encima de alrededor de 82 °C (el punto de ebullición del propilo formato) , pero por debajo de alrededor de 102°C (el punto de ebullición del propilo acetato) , se eliminarán sustancialmente el cloroformo y el propilo formato, dejando el propilo acetato como el solvente predominante en la mezcla del producto de formilación . Preferiblemente, al menos 50% (por volumen) del agente de formilación es eliminado de la mezcla del producto de formilación. Por ejemplo, alrededor de 55% (por volumen) , alrededor de 60% (por volumen) , alrededor de 65% (por volumen) , alrededor de 70% (por volumen) , alrededor de 75% (por volumen) , alrededor de 80% (por volumen) , alrededor de 85% (por volumen) , alrededor de 95% (por volumen) , o alrededor de 99% (por volumen) del agente de formilación puede ser eliminado de la mezcla del producto de formilación. Luego de la eliminación del agente de formilación de la mezcla del producto de formilación, la mezcla del producto de formilación que contiene el derivado de N-formilo (900) y la composición liquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el del agente de formilación es preferiblemente utilizado en el Paso 2 del Esquema de Reacción 1 (es decir, la reacción de cetalización descrita con más detalles a continuación) sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900). Como alternativa, el derivado de N-formilo (900) puede ser cristalizado a partir de la mezcla del producto de formilación según los métodos convencionales.

Cetalización de un Derivado de N-formilo (900) para formar un Cetal (1000) Esquema de Reacción 3 Cetal (1000) Derivado de N-formilo (900) Como es ilustrado en el Esquema de Reacción 3, el Paso 2 involucra la reacción de un derivado de N-formilo (900) con un agente de cetalización para formar un cetal (1000), donde Rlr R2, R3, 4, Rs, Re, Re6a, Reeb, R?, 12, R13, y -Z- son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800), (900), y/o (1000). El cetal (1000) es el producto de la reacción del derivado de N-formilo (900) y el agente de cetalización. Más específicamente, el agente de cetalización selectivamente cetaliza los sustituyentes unidos al átomo del carbono en la posición C(6) (por ejemplo, R6 o =0) del derivado de N-formilo (900), formando el cetal (1000) que porta los sustituyentes R66a y 66b- Una variedad de agentes de cetalización puede ser usada en la reacción de cetalización anterior. En general, el agente de cetalización puede ser cualquier compuesto protector que reacciona con el sustituyente existente unido al átomo de carbono en la posición C(6) (por ejemplo, R6 o = 0) del derivado de N-formilo (900) para formar la mitad cetal que comprende R66a/ R66b y el átomo de carbono al que están enlazados (es decir, el carbono C(6)) . Los agentes de cetalización apropiados incluyen, por ejemplo, alcanoles (es decir, un compuesto que tiene un grupo hidroxi, tales como metanol y etanol), alcanodioles (es decir, un compuesto que tiene dos grupos hidroxi), y tioles (es decir, un compuesto que tiene un grupo sulfihidrilo (-SH)). Preferiblemente, el agente de cetalización se selecciona de los alcanodioles y tioles; asi, por ejemplo, el agente de cetalización puede incluir 1 , 2-etanodiol (etilen glicol), 1 , 2-etanoditiol , 1 , 2-propanodiol , 1 , 3-propanodiol , 1 , 2-propanoditiol , 1 , 3-propanoditiol , 1 , 2-butanodiol , 1,3-butanodiol, 2 , 3-butanodiol , 1 , 2-pentanodiol , 2 , -pentanodiol , 2 , 4 -dimetil-2 , -pentanodiol , 1 , 2-hexanodiol , 2-etil-l,3 el hexanodiol, 1 , 2-octanodiol , 1 , 2-decanodiol , 1 , 2-dodecanodiol , cis-1 , 2-ciclopentanodiol , trans-1 , 2-ciclopentanodiol , cis 1,2-ciclooctanodiol , trans-1 , 2-ciclooctanodiol , ( + ) -pinanodiol , (-) -pinanodiol , catecol, y enantiómeros y combinaciones de los mismos. En una modalidad particular, el agente de cetalización incluye 1,2 y 1 , 3-alcanodioles tales como 1,2 etanodiol (etilen glicol), 1 , 2-propanodiol , 1 , 3-propanodiol , 1,2-butanodiol, 1 , 3-butanodiol , combinaciones de los mismos, y similares.

La mezcla de reacción de cetalización típicamente contiene desde alrededor de 2 equivalentes a alrededor de 8 equivalentes del agente de cetalización por cada equivalente de derivado de N-formilo (900); preferiblemente desde alrededor de 3 equivalentes a alrededor de 6 equivalentes, por ejemplo, alrededor de 4 equivalentes. La reacción de cetalización se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un catalizador ácido. En general, el catalizador ácido puede ayudar controlando la regioquímica del ß,?-alqueno y puede ayudar conservando las condiciones anhidras. Los catalizadores ácidos apropiados que pueden ser usados incluyen, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético , ácido oxálico, trifluoruro de boro, y combinaciones de los mismos. Como alternativa, pueden ser usadas sales de litio o de magnesio tales como, por ejemplo, triflato de magnesio o hexafluorofosfato de litio. Sin tener en cuenta el(los) catalizador ( es ) ácido(s) particular (es) utili zado ( s ) , éste es preferiblemente un catalizador ácido anhidro . La mezcla de reacción de cetalización típicamente incluye desde alrededor de 0.5 equivalentes a alrededor de 5 equivalentes del catalizador ácido por cada equivalente del derivado de N-formilo (900); preferiblemente desde alrededor de 0.5 equivalentes a alrededor de 1 equivalente. Cuando el agente de cetalización es empleado como la composición liquida para la eliminación del agente de formilación (descrito anteriormente) , el catalizador ácido es preferiblemente añadido a la mezcla de reacción después de la eliminación del agente de formilación de la mezcla del producto de formilación. Es decir, el agente de cetalización que tiene un punto de ebullición mayor que el punto de ebullición del agente de formilación es añadido a la mezcla del producto de formilación (o la reacción de formilación se lleva a cabo en presencia del agente de cetalización) y la mezcla del producto se calienta a una temperatura mayor que el punto de ebullición del agente de formilación para eliminar el agente de formilación. Entonces, el catalizador ácido puede ser contactado con el derivado de N-formilo (900) disuelto en el agente de cetalización para ayudar en el proceso de cetalización . Se ha encontrado que los rendimientos del cetal deseado (1000) pueden reducirse con la presencia de agua en la mezcla de reacción; asi, la reacción de cetalización se realiza preferiblemente bajo condiciones anhidras. Los métodos convencionales para obtener las condiciones anhidras, tales como los tamices moleculares, las sales anhidras, y las trampas Dean-Stark, por ejemplo, son generalmente eficaces. En una modalidad particular, la reacción de cetalización es realizada en presencia de un limpiador de agua. En general, el limpiador de agua es un compuesto o mezcla de compuestos que reaccionan, eliminan, y/o se enlazan irreversiblemente con el agua en el sistema de la reacción. El limpiador de agua puede ser añadido separadamente de los otros componentes de la mezcla de reacción o, como alternativa, puede ser premezclado con uno de los componentes y la mezcla es entonces combinada con los componentes restantes. Una variedad de limpiadores de agua puede ser utilizada, siempre y cuando la presencia del limpiador de agua no afecte la reacción de cetalización adversamente. Los limpiadores de agua apropiados incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que corresponden a la fórmula: RYC(ORz ) 3 , donde RY es hidrógeno o hidrocarbilo y Rz es hidrocarbil . Preferiblemente, RY es hidrógeno o alquilo y Rz es alquilo; en esta modalidad, por ejemplo, el limpiador de agua puede corresponder al trimetoximetano , trimetoxietano , trimetoxipropano, trimetoxibutano, trimetoxpentano, trietioxietano , trietoxipropano , combinaciones de los mismos, y similares. Como alternativa, el limpiador de agua puede ser un desecante tal como las sales inorgánicas anhidras que pueden formar hidratos, por ejemplo, sulfato de magnesio (MgS04) o sulfato de sodio (Na2S04). Los desecantes, sin embargo, generalmente son menos preferidos debido a su tendencia a formar una suspensión en la mezcla de reacción.

La mezcla de reacción de cetalización típicamente incluye desde alrededor de 0.2 equivalentes a alrededor de 4.0 equivalentes del limpiador de agua por cada equivalente del derivado de N-formilo (900), o más, dependiendo de la cantidad de agua presente en la mezcla de reacción. Típicamente, la mezcla de reacción de cetalización incluye desde alrededor de 1 equivalente a alrededor de 2 equivalentes del limpiador de agua por cada equivalente del derivado de N-formilo (900) . La reacción de cetalización se lleva a cabo preferiblemente en presencia de la misma composición líquida utilizada en el Paso 1 para ayudar en la eliminación del agente de formilación (es decir, la composición líquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación) . Planteado de otra manera, el derivado de N-formilo (900) puede someterse a la reacción de cetalización sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900) después del Paso 1 de la reacción de formilación. Además de la composición líquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación, uno o más solventes adicionales pueden estar presentes en la mezcla de reacción de cetalización. Dependiendo de la temperatura de la mezcla del producto de formilación (es decir, después de la propia reacción de formilación y/o después de la eliminación del agente de formilación por calentamiento) , un solvente inmiscible en agua puede ser incluido en la mezcla de reacción de cetalización antes o después de enfriar la mezcla de reacción y/o antes de añadir el agente de cetalización, catalizador ácido, y/o el limpiador de agua. Por ejemplo, la mezcla del producto de formilación descrita anteriormente en el Paso 1 típicamente se enfría (por ejemplo, a alrededor de 40-50°C) antes de la combinación con el agente de cetalización, catalizador ácido, y/o limpiador de agua. Un solvente inmiscible en agua puede añadirse entonces a la mezcla final de producto de formilación para ayudar a mantener la homogeneidad de la mezcla del producto de formilación que contiene el derivado de N-formilo (900) antes de la cetalización y/o para facilitar el traslado de un paso de la reacción al próximo sin una cristalización intermedia. De manera similar, cuando el derivado de N-formilo (900) es cristalizado a partir de la mezcla del producto de formilación que sigue al Paso 1 de la reacción de formilación, el derivado de N-formilo (900) puede ser resolubilizado usando una variedad de solventes inmiscibles en agua antes de la cetalización. Tras el enfriamiento, la mezcla del producto de formilación que contiene el derivado de N-formilo (900) puede formar una suspensión espesa. Así, el solvente inmiscible en agua es típicamente añadido después de refrescar la mezcla del producto de formilación y antes de reaccionar el derivado de N-formilo (900) con el agente de cetalización, el catalizador ácido, y/o el limpiador de agua para formar una mezcla relativamente homogénea; como alternativa, sin embargo, el solvente inmiscible en agua puede ser combinado con uno o más de estos reactantes y añadido a la mezcla del producto de formilación. Solventes ejemplares inmiscibles en agua que pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a, cloroformo, diclorometano, 1 , 2-dicloroetano, clorobenceno, xileno, dietilo éter, etilo acetato, propilo acetato, tetrahidrofurano, combinaciones de los mismos, y similares. En una modalidad particular, el solvente inmiscible en agua es cloroformo. La reacción de cetalización es típicamente conducida bajo una atmósfera inerte (por ej . , nitrógeno o argón) a presión ambiente; preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de reacción para la reacción de cetalización es típicamente desde alrededor de -10°C a alrededor de 30°C; preferiblemente, la temperatura de reacción es desde alrededor de 0°C a alrededor de 10°C. La duración de la reacción de cetalización generalmente es desde alrededor de 0.5 horas a alrededor de 3 horas; preferiblemente alrededor de 1 hora. La realización de la reacción de cetalización puede ser supervisada por los métodos convencionales (por ejemplo, TLC, HPLC) . Después de la formación de la mezcla del producto de cetalización por la conversión del derivado de N-formilo (900) a cetal (1000), la mezcla del producto de cetalización que contiene el cetal (1000) y la composición liquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación puede ser utilizada directamente en el Paso 3 del Esquema de Reacción 1 (es decir, la reacción de halogenacion descrita con más detalles a continuación) sin una cristalización intermedia del cetal (1000). Como alternativa, el cetal (1000) puede ser cristalizado a partir de la mezcla del producto de cetalización según los métodos convencionales. Halogenacion de un Cetal (1000) para formar un Halocetal (1100) Esquema de Reacción 4 Cetal (1000) Halocetal (1100) Como es ilustrado en el Esquema de Reacción 4, el Paso 3 involucra la reacción de un cetal (1000) con un agente de halogenacion para formar un halocetal (1100), donde Ri, R2/ R3, R4, R5, Reear R66 7 , Ri2, R13, y X son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800), (900), (1000), y/o (1100). El halocetal (1100) es el producto de la reacción del cetal (1000) y el agente de halogenación . En particular, el cetal (1000) es selectivamente halogenado en la posición C(l) para formar el halocetal (1100). Una variedad de agentes de halogenación puede ser usada en la reacción de halogenación selectiva del Paso 3. Agentes de halogenación apropiados que pueden ser usados incluyen, por ejemplo, cloro (Cl2) , bromo (Br2) , N-bromoacetamida (NBA), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3 dibromo-5 , 5-metilhidantoina ( DBDMH ) , 1 , 3-dicloro-5 , 5-metilhidantoina (DCDMH), N-clorosuccinimida (NCS), tribromida piridinio, y similares. El cloro (Cl2) y bromo (Br2) , aunque eficaces como agentes de halogenación en este paso, generalmente son menos preferidos debido a su tendencia indeseable a formar haluros de hidrógeno (es decir, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico) en la mezcla de reacción. En una modalidad particular, el agente de halogenación se selecciona de la N-bromoacetamida (NBA) , N-bromosuccinimida (NBS) , y combinaciones de los mismos; en esta modalidad, la N-bromosuccinimida (NBS) es particularmente preferida ya que es relativamente barata y está comercialmente disponible a partir de una variedad de fuentes . La mezcla de reacción de halogenación típicamente contienede desde alrededor de 0.9 equivalentes a alrededor de 1.1 equivalentes del reactivo de halogenación por cada equivalente del cetal (1000); preferiblemente desde alrededor de 0.95 equivalentes a alrededor de 1.05 equivalentes, por ejemplo, desde alrededor de 1.0 equivalente a alrededor de 1.05 equivalentes. Dependiendo del agente de halogenacion, sin embargo, equivalentes mayores o menores pueden ser usados. Por ejemplo, NBA y NBS son típicamente usados en los intervalos equivalentes anteriores, mientras que alrededor de la mitad de muchos equivalentes de DBDMH (0.5 a 0.51 equivalentes) son típicamente usados por cada equivalente de cetal (1000) . La reacción de halogenacion se lleva a cabo preferiblemente en presencia de la misma composición líquida utilizada en los Pasos 1 y 2 (es decir, la composición líquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación) . Planteado de otra manera, el cetal (1000) puede someterse a la reacción de halogenacion sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo (900) después del Paso 1 de la reacción de formilación y/o sin una cristalización intermedia del cetal (1000) después del Paso 2 de la reacción de cetalización . Además de la composición líquida utilizada en la eliminación del agente de formilación en el Paso 1 o Paso 2, otros solventes también pueden estar presentes, por ejemplo, para solubilizar uno o más de los compuestos de partida en los Pasos 1, 2, y/o 3 (es decir, la hexahidroisoquinolina (800), derivado de N-formilo (900), y/o cetal (1000)), y/o para facilitar la transferencia de un paso de la reacción al próximo sin una cristalización intermedia, como se describió anteriormente . Se ha encontrado que la presencia de agua en la mezcla de reacción puede producir la formación indeseable de compuestos de , ß-cetona por vía de la hidrólisis del cetal (1000). Además, los compuestos de a, ß-cetona formados por la hidrólisis pueden sufrir una a-halogenación indeseable (es decir, la halogenación del sustituyente R7). Por tanto, la reacción de halogenación se realiza preferiblemente bajo condiciones anhidras. Como se discutió anteriormente, pueden utilizarse métodos convencionales (por ejemplo, tamices moleculares, trampas Dean-Stark) para mantener las condiciones anhidras. Preferiblemente, la reacción de halogenación se realiza en presencia de un limpiador de agua como se describió anteriormente (por ejemplo, usando RYC(ORz)3, donde RY es hidrógeno o hidrocarbilo y Rz es hidrocarbil ) . Desecantes (por e . , MgS04 o Na2S04) también pueden ser utilizados, pero generalmente son menos preferidos por las razones descritas anteriormente . La mezcla de reacción de halogenación típicamente incluye desde alrededor de 0.2 equivalentes a alrededor de 4.0 equivalentes del limpiador de agua por cada equivalente del cetal (1000), o más, dependiendo de la cantidad de agua presente en la mezcla de reacción. Típicamente, la mezcla de reacción de halogenación incluye desde alrededor de 0.5 equivalentes a alrededor de 1.0 equivalente del limpiador de agua por cada equivalente del cetal (1000). La reacción de halogenación también puede tener lugar en presencia de un ácido. Por ejemplo, la mezcla del producto de cetalización usada como el sustrato de partida para la reacción de halogenación puede contener exceso o catalizador ácido sin reaccionar de la reacción de cetalización descrita anteriormente. Asi, la mezcla de reacción de halogenación puede contener, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido oxálico, trifluoruro de boro, y combinaciones de los mismos. La halogenación selectiva del cetal (1000) es típicamente conducida bajo una atmósfera inerte (por ej . , nitrógeno o argón) y a presión ambiente; preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de reacción para la reacción de halogenación es típicamente desde alrededor de -60°C a alrededor de 20°C; más típicamente desde alrededor de -30°C a alrededor de 20°C; preferiblemente desde alrededor de -25°C a alrededor de 0°C, por ejemplo, desde alrededor de -25°C a alrededor de -5°C. Durante la reacción de halogenación, sin embargo, una exoterma puede ser notada, por ejemplo, elevando la temperatura de reacción desde alrededor de 0°C a alrededor de 5°C. La reacción de halogenacion generalmente ocurre relativamente rápido, con tiempos de reacción que oscilan desde varios minutos a varias horas dependiendo de los reactivos y equipos particulares utilizados y la magnitud de la reacción. La finalización de la reacción de halogenacion puede ser supervisado por los métodos convencionales (por ejemplo, TLC, HPLC) . Una vez que la reacción de halogenacion se ha completado o ha procedido tal como es deseado, la mezcla del producto de halogenacion resultante que comprende el halocetal (1100) puede someterse a una extracción acuosa/orgánica para eliminar subproductos y otras impurezas. En general, pueden utilizarse las técnicas convencionales de extracción acuosa/orgánica. En una modalidad particular, una solución acuosa que comprende agua es añadida a la mezcla del producto de halogenacion, seguido por la adición de un solvente orgánico de extracción. Como alternativa, el solvente orgánico de extracción puede añadirse primero a la mezcla del producto de halogenacion, seguido por la adición de la solución acuosa; o, la solución acuosa y el solvente de extracción pueden ser añadidos simultáneamente a la mezcla del producto de halogenacion. Preferiblemente, la extracción se lleva a cabo a un pH mayor de alrededor de 2 para ayudar a prevenir la migración de la ß,?-cetona a una a,ß-cetona. Por ejemplo, una base puede ser añadida a la mezcla del producto de halogenacion antes o después de la adición de la solución acuosa que comprende agua; como alternativa, la base puede ser añadida a la mezcla del producto de halogenacion antes o después de la adición del solvente orgánico de extracción. A modo de otra alternativa, la solución acuosa que comprende agua puede comprender además una base. Las bases apropiadas incluyen, pero no se limitan a, las bases orgánicas tales como la piridina sustituida o no sustituida, N-metilo morfolina, trialquilaminas como trimetilamina o trietilamina (TEA) , y similares. El solvente orgánico de extracción preferiblemente tiene un punto de ebullición que es menor que el punto de ebullición del solvente soluble en agua añadido a la mezcla del producto de halogenacion a continuación de la extracción (descrito con más detalles a continuación) . Los solventes orgánicos de extracción apropiados incluyen, por ejemplo, cloroformo, diclorometano , clorobenceno, 1 , 2-dicloroetano, etilo acetato, y combinaciones de los mismos. En una modalidad particular, el solvente orgánico de extracción es cloroformo. La combinación de la mezcla del producto de halogenacion, la solución acuosa, y el solvente de extracción resulta en la formación de una mezcla que contiene una porción solvente y una porción acuosa. La porción solvente generalmente incluye el solvente orgánico de extracción y cualquier otro solvente previo presente en la mezcla del producto de halogenacion (por ejemplo, un solvente usado en la eliminación del agente de formilación en el Paso 1), y también incluye el halocetal deseado (1100). La porción acuosa, que es seguidamente descartada, generalmente incluye los componentes de la solución acuosa (por ejemplo, agua), base, subproductos del agente de halogenación reaccionado, y componentes indeseables solubles en agua tales como los subproductos de la reacción y otras impurezas. La separación de la porción solvente y la porción acuosa puede llevarse a cabo por medios convencionales como un embudo separador o cánula. La extracción de la mezcla del producto de halogenación puede llevarse a cabo múltiples veces y las capas orgánicas sucesivas se combinan para aumentar al máximo la recuperación del halocetal (1100) . En algunas modalidades, la reacción de hidroli zación en el Paso 4 del Esquema de Reacción 1 descrita anteriormente tiene lugar en presencia de un solvente soluble en agua. Por tanto, la composición liquida usada en la eliminación del agente de formilación y generalmente presente en la formilación, cetalización, y/o mezclas de producto de halogenación es preferiblemente separada de las mezclas del producto de formilación, cetalización, o halogenación usando un solvente soluble en agua. Esta separación es generalmente lograda incluyendo en las mezclas del producto de formilación, cetalización, o halogenación un solvente soluble en agua que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición de la composición liquida. Además de la composición liquida, otros solventes y reactantes que tienen puntos de ebullición más bajos que el punto de ebullición del solvente soluble en agua que pueden estar presentes en las diferentes mezclas del producto también pueden ser separados de las mezclas del producto. En general, la eliminación de estos componentes y el reemplazo de los mismos con un solvente soluble en agua puede llevarse a cabo, por ejemplo, después de la eliminación del agente de formilación en el Paso 1, después de la reacción de cetalización en el Paso 2, o después de la reacción de halogenación en el Paso 3; preferiblemente, la separación de la composición liquida se lleva a cabo después de la reacción de halogenación en el Paso 3 (es decir, la composición liquida es separada de la mezcla del producto de halogenación). En general, cualquier solvente soluble en agua puede ser utilizado, siempre y cuando el punto de ebullición del solvente soluble en agua sea mayor que el (los) punto (s) de ebullición de los otros componentes a ser eliminados a favor del solvente soluble en agua (por ejemplo, la composición liquida y/u otros solventes) . Típicamente, el solvente soluble en agua tiene un punto de ebullición desde alrededor de 80°C a 1 atm a alrededor de 250°C a 1 atm; preferiblemente desde alrededor de 100°C a 1 atm a alrededor de 200°C a 1 atm. Como se indicó anteriormente, sin embargo, una reducción en la presión puede producir una reducción correspondiente en el punto de ebullición del solvente soluble en agua y cualquier otro solvente. Solventes solubles en agua apropiados incluyen, por ejemplo, diraetilformamida (DMF) (punto de ebullición ~153°C a 1 atm) , dimetilsulfóxido (DIVISO) (punto de ebullición ~189°C a 1 atm), dimetilacetamida (DMAC) (punto de ebullición ~165°C a 1 atm), N-metilpirrolidinona (NMP) (punto de ebullición ~202°C a 1 atm), alcoholes de punto de ebullición más altos (tales como 1-butanol (punto de ebullición -117.7°C a l atm), 1,2 etanodiol (punto de ebullición ~195°C a 1 atm), isopropanol (punto de ebullición ~82.4°C a 1 atm), isobutanol (punto de ebullición ~107°C a 1 atm), y tert-butanol (punto de ebullición ~ 82.2°C a 1 atm)), dietilen glicol dimetilo éter (punto de ebullición ~162°C a 1 atm), trietilen glicol dimetilo éter (punto de ebullición ~216°C a 1 atm), y combinaciones de los mismos. En una modalidad particular, el solvente soluble en agua es dimetilformamida (DMF) . A continuación de la adición del solvente soluble en agua, la combinación de la mezcla del producto de halogenación/solvente soluble en agua se calienta a una temperatura por encima del punto de ebullición de la composición liquida usada en la eliminación del agente de formilación en el Paso 1. Como se describió en el procedimiento de eliminación del agente de formilación en el Paso 1, otros componentes que tienen puntos de ebullición que son más bajos que el punto de ebullición del solvente soluble en agua también pueden ser eliminados durante el calentamiento. El paso de calentamiento esencialmente destila toda o sustancialmente toda la composición liquida usada en la eliminación del agente de formilación en el Paso 1 (y otros solventes) de la mezcla del producto de halogenacion, dejando la halocetona (1100) disuelta en el solvente soluble en agua. A modo de ejemplo, la mezcla del producto de halogenacion puede contener cloroformo (por ejemplo, como el solvente de extracción y/o el solvente de solubilización; punto de ebullición ~-61°C a 1 atm) y propilo acetato (como el solvente usado en la eliminación del agente de formilación en el Paso 1; punto de ebullición ~102°C a 1 atm) . Dimetilformamida (como el solvente soluble en agua; punto de ebullición ~153°C a 1 atm) puede ser añadida a la mezcla del producto de halogenacion y la combinación resultante calentarse. Calentando la combinación a una temperatura por encima de alrededor de 102°C (el punto de ebullición del propilo acetato), pero por debajo de alrededor de 153°C (el punto de ebullición de la dimetilformamida) , se eliminarán sustancialmente el cloroformo y el propilo acetato, dejando la dimetilformamida como el solvente predominante en la mezcla del producto de halogenacion. El paso de calentamiento puede llevarse a cabo en un ambiente de aire o en un ambiente inerte (por ej . , nitrógeno o argón) ; preferiblemente, el paso de calentamiento se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno. Además, el paso de calentamiento puede ser conducido bajo presión estándar (es decir, 1 atm) o, como alternativa, el paso de calentamiento puede ser conducido bajo presión reducida. En general, es preferible realizar el paso de calentamiento bajo presión reducida, ya que los puntos de ebullición de los diferentes solventes se reducirán y se necesitará una temperatura relativamente más baja para eliminar los solventes indeseables de más bajo punto de ebullición. Típicamente, el paso de calentamiento se lleva a cabo a una presión desde alrededor de 0.06 atm (alrededor de 45 mm Hg) a alrededor de 0.26 atm (198 mm Hg) . Por ejemplo, el paso de calentamiento puede llevarse a cabo a una presión de alrededor de 0.08 atm (alrededor de 60 mm Hg) , alrededor de 0.10 atm (alrededor de 76 mm Hg) , alrededor de 0.12 atm (alrededor de 91 mm Hg) , alrededor de 0.14 atm (alrededor de 106 mm Hg) , alrededor de 0.16 atm (alrededor de 122 mm Hg) , alrededor de 0.18 atm (alrededor de 137 mm Hg) , alrededor de 0.20 atm (alrededor de 152 mm Hg) , alrededor de 0.22 atm (alrededor de 167 mm Hg) , o alrededor de 0.24 atm (alrededor de 182 mm Hg) . Si el paso de calentamiento se lleva a cabo a una presión desde alrededor de 0.2 atm a alrededor de 0.06 atm, por ejemplo, el cloroformo típicamente tendrá un punto de ebullición desde alrededor de -6°C a alrededor de 17°C, el propilo acetato tendrá un punto de ebullición típicamente desde alrededor de 19°C a alrededor de 48°C, y la dimetilformamida tendrá un punto de ebullición típicamente desde alrededor de 75°C a alrededor de 103°C. La combinación de la mezcla del producto/solvente soluble en agua es típicamente calentada hasta al menos 50% (por volumen) de la composición líquida usada en la eliminación del agente de formilación que se ha eliminado en el Paso 1. Por ejemplo, la combinación puede calentarse hasta alrededor de 55% (por volumen) , alrededor de 60% (por volumen) , alrededor de 65% (por volumen) , alrededor de 70% (por volumen) , alrededor de 75% (por volumen) , alrededor de 80% (por volumen) , alrededor de 85% (por volumen) , alrededor de 95% (por volumen) , o alrededor de 99% (por volumen) de la composición líquida usada en la eliminación del agente de formilación que ha sido eliminado del sistema en el Paso 1. En una modalidad particular, al menos 95% de la composición líquida es eliminada del sistema. A continuación de la eliminación de las diferentes composiciones y/o solventes que tienen puntos de ebullición más bajos que el punto de ebullición del solvente soluble en agua, la mezcla del producto de halogenación resultante contiene el halocetal (1100) y el solvente soluble en agua puede ser directamente utilizado en el Paso 4 del Esquema de Reacción 1 (es decir, la reacción de hidrolización descrita con más detalles posteriormente) sin una cristalización intermedia del halocetal (1100). Como alternativa, el halocetal (1100) puede ser cristalizado a partir de la mezcla del producto de halogenacion según los métodos convencionales. Hidrólisis de un Halocetal (1100) para formar una Halocetona (1200) Esquema de Reacción 5 Halocetal (1100) Halocetona (1200) Como es ilustrado en el Esquema de Reacción 5, el Paso 4 involucra la reacción de un halocetal (1100) con un agente de hidrolización para formar una halocetona (1200), donde R2, R3, 4, Rs, Reea, Reeb, 7, R12, R13, y X son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800), (900), (1000), (1100), y/o (1200). La halocetona (1200) es el producto de la reacción del halocetal (1100) y el agente de hidrolización. En general, cualquier agente de hidrolización que pueda hidrolizar los sustituyentes R66a y R66b para formar una mitad ceto en la posición C(6) puede ser utilizado. Preferiblemente, el agente de hidrolización es un agente de hidrolización relativamente suave que no provocará isomerización sustancial de la ß , ?-halocetona insaturada resultante (1200), y que no perturbará ningún otro sustituyente en la estructura policiclica (es decir, X, R2, R3, R4, R5, R7, Ri2í R13, y/o la mitad N-formil) . Los agentes de hidrolización apropiados incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos, bases, y alcoholes. En una modalidad particular, la hidrólisis se lleva a cabo por un agente de hidrolización en un medio acuoso ácido (por ejemplo, a un pH menor que 7, menor que 6, menor que 5, menor que 4, menor que 3 menor que 2, o menor que 1) . Por ejemplo, la mezcla del producto de halogenación puede combinarse en una composición acuosa que comprende agua y el pH de la composición resultante se ajusta a menos de 1 con el agente de hidroli zación . Numerosos agentes de hidrolización pueden ser usados para llevar a cabo la hidrólisis tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético , y combinaciones de los mismos. El agente de hidrolización comprende un ácido que tiene un pKa a 25°C de menos de alrededor de 5; en esta modalidad, por ejemplo, el agente de hidrolización puede incluir un ácido carboxílico como el ácido fórmico (pKa a 25°C = -3.75), ácido acético (pKa a 25°C = -4.76), ácido propanoico (pKa a 25°C = -4.86), ácido butanoico (pKa a 25°C = -4.83), ácido pentanoico (pKa a 25°C = -4.84), ácido benzoico (pKa a 25°C = -4.19), y combinaciones de los mismos. En una modalidad, el agente de hidrolización incluye el ácido fórmico. En esta, por ejemplo, el agente de hidrolización puede ser 88% ácido fórmico, o 98% ácido fórmico en agua (por ejemplo, alrededor de 1.0 equivalente de agua, o más). También pueden ser utilizados ácidos que tienen un pKa mayor que alrededor de 5. Típicamente, cuando se utilizan ácidos que tienen un pKa mayor que alrededor de 5, la mezcla de reacción es calentada para ayudar a llevar a cabo la hidrólisis. Los ácidos minerales (por ej . , HC1, H3P04, H2S04, etc.) son generalmente eficaces como agentes de hidrolización pero generalmente son menos preferidos, ya que su uso tiende a producir la formación indeseable de compuestos a,ß-cetona. En las diferentes modalidades, la reacción de hidrolización se lleva a cabo en presencia del solvente soluble en agua descrito en el Paso 3 anterior. Ventajosamente, se ha encontrado que los solventes solubles en agua descritos anteriormente (por ejemplo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAC), y N-metilpirrolidinona (NMP) ) poseen características de dilución y de tampón beneficiosas en la mezcla de reacción de hidrolización que ayudan a prevenir la formación indeseable de compuestos insaturados de ,ß-cetona. Cuando el halocetal (1100) es cristalizado a partir de la mezcla del producto de halogenación a continuación del Paso 3 de la reacción de halogenación, el halocetal (1100) puede ser resolubilizado usando una variedad de solventes orgánicos en el Paso 4, incluyendo el solvente soluble en agua descrito anteriormente. En las diferentes modalidades alternativas, la reacción de hidrolización se lleva a cabo en presencia de un solvente inmiscible en agua como aquellos descritos anteriormente. Cuando la hidrolización es realizada en un halocetal (1100) disuelto en un solvente inmiscible en agua, por ejemplo, la hidrolización puede ser realizada en presencia de un catalizador de transferencia de fase. Generalmente, el catalizador de transferencia de fase es soluble en el solvente inmiscible en agua y en agua. Los catalizadores de transferencia de fase apropiados incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , acetonitrilo (ACN) , dioxano, y alcoholes como el butanol. La hidrolización del halocetal (1100) es típicamente conducida bajo una atmósfera inerte (por ej . , nitrógeno o argón) y a presión ambiente; preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de reacción para la reacción de hidrólisis es típicamente desde alrededor de 5°C a alrededor de 35°C; preferiblemente desde alrededor de 15°C a alrededor de 25°C. Los tiempos de reacción pueden oscilar desde alrededor de 0.5 a alrededor de 4; preferiblemente alrededor de 2.

La finalización de la reacción de hidrólisis puede ser supervisado por los métodos convencionales (por ejemplo, TLC, HPLC) . Una vez que la reacción de hidrolización se ha completado o ha procedido tanto tiempo como sea deseado, la mezcla del producto de hidrolización resultante que comprende la halocetona (1200) se somete preferiblemente a una extracción para eliminar el solvente soluble en agua, subproductos, y otras impurezas y proporcionar la halocetona (1200) en un sistema solvente que comprende un solvente inmiscible en agua. Como alternativa, sin embargo, el solvente soluble en agua puede eliminarse de los productos de la reacción más temprano en la síntesis, tales como de las mezclas del producto de formilación, cetalización, o halogenación por los mismos métodos descritos a continuación. En una modalidad, la hidrolización se realiza en presencia de un solvente inmiscible en agua, y después de esto una solución acuosa que contiene el medio ácido acuoso y el agente de hidrolización descrito anteriormente es separado de la porción solvente inmiscible en agua que contiene la halocetona deseada (1200) . En otra modalidad, la mezcla del producto de hidrolización que comprende la halocetona (1200), el solvente soluble en agua, y el agente de hidrolización se combinan con una solución acuosa que comprende agua y un solvente inmiscible en agua.

La solución acuosa que comprende agua generalmente sirve para solubilizar además el solvente soluble en agua en una extensión que no es completamente o sustancialmente solubilizada por el agente de hidroli zación . Preferiblemente, el solvente inmiscible en agua es primero añadido a la mezcla del producto de hidrolización, seguido por la solución acuosa que comprende agua. Se ha encontrado que realizando la combinación en este orden, hay menos probabilidad de reorganización del producto de la halocetona (1200) (por ejemplo, a partir de un compuesto ß,?-cetona a un compuesto a,ß-cetona) y la recuperación de la halocetona (1200) es maximizada . En general, cualquier solvente (s) inmiscible en agua que pueda resistir las condiciones de la ciclización de Grewe descritas en el Paso 5 a continuación puede ser usado. Los solventes inmiscibles en agua apropiados incluyen, por ejemplo, cloroformo, diclorometano , dicloroetano, combinaciones de los mismos, y similares. En una modalidad particular, el solvente inmiscible en agua es cloroformo. De manera similar a la extracción descrita anteriormente en el Paso 3, la combinación de la mezcla del producto de hidrolización, la solución acuosa, y el solvente inmiscible en agua resulta en la formación de una mezcla que contiene una porción solvente inmiscible en agua que contiene la halocetona (1200) y una porción acuosa que comprende el solvente soluble en agua solubilizado y otros subproductos indeseados e impurezas. La separación de la porción inmiscible en agua y la porción acuosa puede llevarse a cabo por los medios convencionales como un embudo separador o cánula. La extracción de la mezcla del producto de hidrolización puede ser llevada a cabo múltiples veces y las capas sucesivas inmiscibles en agua combinadas para maximizar la recuperación de la halocetona (1200) . Después de una o más extracciones, las capas inmiscibles en agua combinadas están típicamente sustancialmente libres del solvente soluble en agua; así, el solvente inmiscible en agua (por ejemplo, cloroformo) es el solvente predominante en la mezcla del producto de hidrolización que sigue al paso de eliminación del solvente soluble en agua. Si se desea, pueden realizarse lavados adicionales para asegurar que la mezcla del producto de hidrolización esté sustancialmente libre de cualquier componente indeseado o solvente que pueda afectar adversamente el rendimiento de la reacción de ciclización de Grewe . Después de la extracción, la mezcla del producto de hidrolización que comprende la halocetona (1200) y el solvente inmiscible en agua es preferiblemente secada contactando la mezcla del producto de reacción con un limpiador de agua como aquellos descritos anteriormente. El limpiador de agua puede añadirse separadamente o, como alternativa, puede ser pre-mezclado con uno de los otros componentes en la extracción (por ejemplo, la solución acuosa y/o el solvente inmiscible en agua) . El limpiador de agua puede ser, por ejemplo, un desecante como el sulfato del magnesio (MgS04) o el sulfato de sodio (Na2S04) . A continuación de la eliminación del solvente soluble en agua de la mezcla del producto de hidrolización, la halocetona (1200) en el solvente inmiscible en agua puede ser directamente utilizada en el Paso 5 del Esquema de Reacción 1 (es decir, la reacción de ciclización de Grewe descrita con más detalles a continuación) sin una cristalización intermedia de la halocetona (1200). Como alternativa, la halocetona (1200) puede ser cristalizada a partir del solvente inmiscible en agua según los métodos convencionales. Ciclización de Grewe de una Halocetona (1200) para formar una orfinan-6-ona (1300) Esquema de Reacción 6 Halocetona (1200) Morfinan-6r-ona (1300) Como es ilustrado en el Esquema de Reacción 6, el Paso 5 involucra la transformación de una halocetona (1200) a una morfinan-6-ona (1300) bajo las condiciones de la ciclización de Grewe, donde R2, R3, R , R5, R , R12, R13, y X son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800), (900), (1000), (1100), (1200), y/o (1300). Las técnicas para la transformación de ß,?-cetonas biciclicas por la ciclización de Grewe para formar productos de morfinan-6-ona son conocidas en el arte (véase, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 4,368,326; 4,410,700; 4,521,601; 4,556,712; 4,613,668; y 4,727,146; Beyerman y otros., Recl . Trav. Chim. Pays-Bas., 1976, 95, 184; y DeGraw y otros., J. Het. Chem. , Junio 1974, 363) y tales prácticas convencionales son generalmente aplicables llevando a cabo la presente invención con las modificaciones establecidas en detalle a continuación. Entre otros factores que afectan el rendimiento de la reacción de ciclización de Grewe está la acidez del medio de reacción. Hay un intervalo de acidez preferido que ventajosamente maximiza la tasa de la reacción de ciclización de Grewe y minimiza la tasa de isomerización de la halocetona (1200) en a, ß-morfinan- 6-onas insaturadas indeseadas. Las tasas relativas a las reacciones de ciclización e isomerización pueden ser afectadas por la acidez del medio de reacción que a su vez es afectada por las propiedades del catalizador ácido, la base conjugada del catalizador ácido, el solvente, el substrato, las impurezas, y los aditivos a la mezcla de reacción. La ciclización de Grewe utiliza un ácido de ciclización que cataliza la reacción. El ácido de ciclización puede comprender un ácido fuerte, un súper ácido, o combinaciones de los mismos. El catalizador ácido proporciona una mezcla que tiene la acidez suficiente para producir el grado preferido de ciclización. La acidez suficiente del catalizador ácido es principalmente determinada por los sustituyentes del anillo aromático R2, R3, y de la halocetona (1200) . En general, los grupos donantes de electrones permitirán el uso de medios menos ácidos para una ciclización rápida, uno o más grupos neutros o grupos de abandono de electrones harán necesario el uso de súper ácidos. Los ácidos fuertes apropiados son aquellos que se ionizan completamente en solución, usualmente agua en el caso de ácidos próticos. Los ácidos fuertes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, fluoruro de hidrógeno, ácido fluorosulfónico, ácido clorosulfónico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, y combinaciones de los mismos. Un ácido fuerte de ciclización preferido comprende ácido sulfúrico. Típicamente, se prefiere emplear un súper ácido como el ácido de ciclización para obtener el grado y tasa deseados de ciclización de la halocetona (1200) . Los súper ácidos incluyen todos los ácidos próticos que son más fuertes que el ácido sulfúrico al 100%. Los súper ácidos apropiados incluyen, pero no se limitan a, fluoruro de hidrógeno anhidro, ácido fluorosulfónico, ácido perclórico, ácidos perfluoroalquilsulfónicos (por ejemplo, ácido perfluoro-1-octanosulfónico y ácido o trifluorometanosulfónico) y combinaciones de los mismos o combinaciones con uno o más ácidos de Lewis como el pentafluoruro de antimonio, trifluoruro de boro, pentafluoruro fosforoso, y fluoruro de tantalio (V) . Algunas combinaciones de ácidos fuertes con súper ácidos también pueden proporcionar una mezcla de acidez suficiente para producir el grado preferido de ciclización, incluyendo, por ejemplo, ácido sulfúrico o polifosfórico combinados con ácido trifluorometanosulfónico y/o ácido fluorosulfónico . También es posible emplear ciertos sólidos inorgánicos de fórmula general MxOy como un súper ácido que cataliza la reacción de Grewe, como los óxidos sulfatados de circonio (IV), titanio (IV), hierro, molibdeno, tungsteno, estaño (IV), lantanio y combinaciones de los mismos, opcionalmente soportados en sustratos de sílice y/o alúmina. Los ácidos poliméricos enlazados tales como los polímeros de intercambio iónico perfluorinados (por ejemplo, resina ácida NAFION® disponible de DuPont Co.) opcionalmente en combinación con otros súper ácidos pueden ser usados. Preferiblemente, el ácido de ciclización es un súper ácido y comprende el ácido trifluorometanosulfónico . La concentración del súper ácido o la concentración del ácido fuerte en la mezcla de reacción de ciclización de Grewe varían dependiendo de la identidad del ácido usado. Por ejemplo, el intervalo de concentración del ácido puede estar desde alrededor de 2 equivalentes a alrededor de 12 equivalentes basado en la concentración de la halocetona (1200); preferiblemente, desde alrededor de 6 equivalentes a alrededor de 10 equivalentes. Preferiblemente, la reacción de ciclización de Grewe es conducida bajo una atmósfera inerte (por ej . , nitrógeno o argón) ; más preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en una atmósfera de nitrógeno. La temperatura de reacción para la reacción de ciclización de Grewe es preferiblemente mantenida por debajo de alrededor de 15°C; más preferiblemente desde alrededor de -10°C a alrededor de 15°C, y aún más preferiblemente desde alrededor de -5°C a alrededor de 5°C ya que el ácido de ciclización y la halocetona (1200) son mezclados . La reacción de ciclización de Grewe se realiza preferiblemente en presencia de un aditivo de ciclización. En general, el aditivo de ciclización puede mejorar el rendimiento y la reproducibilidad de la reacción de Grewe afectando las propiedades de la mezcla de reacción de ciclización de Grewe. Por ejemplo, el aditivo de ciclización puede reducir la concentración de agua en la mezcla de reacción de ciclización ya que la halocetona (1200) es transformada en el producto morfinan-6-ona . La reducción o eliminación de agua aumenta efectivamente la acidez de todo el medio de reacción. Óptimamente, los aditivos de ciclización son seleccionados de manera que reaccionen con cualquier agua presente y formen un ácido que puede ser posteriormente utilizado para catalizar la reacción de Grewe . Los aditivos de ciclización apropiados generalmente incluyen los anhídridos ácidos, incluyendo trióxido de azufre gaseoso, pentóxido de fósforo sólido, y combinaciones de los mismos. También pueden ser usados los tamices moleculares anhidros compatibles con los medios súper ácidos. Adicionalmente o como alternativa, el uso de limpiadores de agua en los pasos precedentes (por ejemplo, los Pasos 1, 2, 3, y/o 4 anteriores) puede funcionar para reducir la presencia de agua en la mezcla de reacción de ciclización. Los anhídridos ácidos usados pueden comprender cualquier anhídrido de los ácidos fuertes y súper ácidos de ciclización indicados anteriormente. Por ejemplo, el anhídrido ácido puede ser el metanosulfónico anhídrido, el trióxido de azufre o soluciones de los mismos en ácido sulfúrico (es decir, ácido sulfúrico fumante u óleos), pentóxido fosforoso o mezclas de pentóxido fosforoso en ácido fosfórico (es decir, ácido polifosfórico) , trifluoroanhídrido acético, trifluorometanosulfónico anhídrido, y combinaciones de los mismos. Cuando se usa un anhídrido gaseoso (por ejemplo, S03) , se añade ácido sulfúrico fumante al medio de reacción. El uso del anhídrido ácido correspondiente no sólo ayuda reduciendo la concentración de agua en la mezcla de reacción de Grewe que puede llevar a reacciones colaterales indeseadas, sino que el anhídrido ácido reacciona con cualquier agua presente y produce ácido fuerte o súper ácido adicional reduciendo de esta forma las demandas de ácido de ciclización. En una modalidad particular, el ácido de ciclización y el anhídrido ácido son el ácido trifluorometanosulfónico y anhídrido trifluorometanosulfónico, respectivamente . El aditivo de ciclización tal como un anhídrido ácido se usa para reducir la concentración de agua en la mezcla de reacción de ciclización e inhibir el potencial de las reacciones colaterales de reducir el rendimiento. Puede introducirse agua en la mezcla de reacción de Grewe a partir de varias fuentes incluyendo el catalizador ácido de ciclización, la fuente de la halocetona (1200) (es decir, la mezcla del producto de hidroli zación) , así como el (los) solvente (s) en el que la(s) reacción (nes ) tiene(n) lugar. La reacción de ciclización de Grewe se lleva a cabo preferiblemente en presencia del solvente inmiscible en agua usado en la eliminación del solvente soluble en agua en el Paso 4. Cuando la halocetona (1200) es cristalizada a partir de la mezcla de reacción de hidrolización que sigue al Paso 4 de la reacción de hidrolización, la halocetona (1200) puede ser resolubilizada usando una variedad de solventes orgánicos en el Paso 5. En este caso, la halocetona (1200) es preferiblemente combinada con el solvente orgánico antes del contacto con el ácido de ciclización para formar la mezcla de reacción de Grewe. Los solventes orgánicos apropiados son seleccionados del grupo que consiste en cloroformo, diclorometano , metilo sulfona, tetrametileno sulfona, y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el solvente orgánico comprende cloroformo. Si el solvente orgánico apropiado forma un azeótropo con el agua entonces parte o todo el solvente puede ser eliminado con el agua por destilación. Además, el solvente orgánico es preferiblemente seleccionado por ser de un grado que no incluya etanol como un estabilizador ya que la presencia de etanol, asi como el agua, se cree que tiene un impacto adverso en la selectividad de la reacción de Grewe. Preferiblemente, la mezcla del producto de hidrolización que comprende la halocetona (1200) y el solvente inmiscible en agua es calentada (por ejemplo, a una temperatura menor que alrededor de 60°C) bajo vacio durante varios días para reducir la concentración de agua presente. Adicionalmente o como alternativa, un limpiador de agua como aquellos descritos anteriormente pueden ser añadidos a la mezcla del producto de hidroli zación . El ácido de ciclización puede ser combinado con el anhídrido ácido antes de su uso en la reacción de ciclización de Grewe, o el anhídrido ácido y el ácido de ciclización pueden ser añadidos a la mezcla de reacción separadamente. Preferiblemente, la cantidad de anhídrido ácido usada está en ligero exceso en relación con la concentración de agua de manera que sustancialmente toda el agua presente en la mezcla de reacción reacciona con el anhídrido ácido con anhídrido ácido adicional que permanece en la mezcla de reacción para reaccionar con cualquier agua adicional que pueda ser introducida en la mezcla de reacción (por ejemplo, con la introducción de la halocetona (1200) y/u otros solventes en la mezcla de reacción) . Cuando se usa un anhídrido ácido como el aditivo de ciclización, éste típicamente tiene un punto de ebullición mucho más bajo que el del ácido de ciclización correspondiente. Por ejemplo, el punto de ebullición del anhídrido trifluorometanosulfónico es de alrededor de 81-83°C a 1 atm, mientras que el punto de ebullición del ácido trifluorometanosulfónico es de alrededor de 167-170°C a 1 atm. Por lo tanto, en tal modalidad, el anhídrido ácido es preferiblemente añadido al ácido de ciclización y la mezcla continuamente refluida mientras se supervisa la temperatura de vapor de la mezcla. Como el anhídrido ácido es añadido al ácido de ciclización, cualquier agua presente reacciona con el anhídrido para formar el ácido correspondiente. El anhídrido ácido se añade hasta que se observa una marcada disminución en la temperatura de vapor de la mezcla de reflujo, indicando que la cantidad de anhídrido ácido añadido a la mezcla es suficiente para sustancialmente reaccionar con cualquier agua presente en la mezcla y ese anhídrido ácido en exceso está presente en la mezcla. Típicamente, el anhídrido ácido es añadido hasta que la temperatura de vapor del ácido de reflujo y la mezcla anhídrida disminuya al menos alrededor de 20°C por debajo de la temperatura de vapor original del ácido de reflujo antes de la adición del anhídrido ácido. Cualquier destilado anhídrido ácido a partir de la mezcla de reflujo durante este tratamiento puede ser recuperado para su reuso. Generalmente, la cantidad de anhídrido ácido en exceso presente en la mezcla de reacción de ciclización de Grewe es de alrededor de 1 % en peso a alrededor de 20 % en peso basado en el peso total de la halocetona (1200), el ácido de ciclización, el anhídrido ácido, y el solvente. Para mantener la temperatura de reacción deseada como se discutió anteriormente durante la transformación de Grewe de la halocetona (1200), la mezcla del ácido de ciclización y el anhídrido ácido en exceso es preferiblemente enfriada, típicamente por debajo de alrededor de 15°C (por ejemplo, desde alrededor de -5°C a alrededor de -10°C) antes de que sea combinada con la mezcla del producto de hidroli zación que comprende la halocetona (1200) y el solvente inmiscible en agua para formar la mezcla de reacción de Grewe. Típicamente, la mezcla del producto de hidrolización que comprende la halocetona (1200) y el solvente inmiscible en agua es añadida a la mezcla enfriada del ácido de ciclización y el anhídrido ácido restante a una tasa continua mientras se agita la mezcla de reacción de Grewe resultante. Por ejemplo, la mezcla del producto de hidrolización puede ser añadida a la mezcla de anhídrido ácido y ácido de ciclización en un período de alrededor de 10 a alrededor de 60 minutos. El anhídrido en exceso u otro aditivo de ciclización presente en el ácido de ciclización está disponible para reducir o eliminar cualquier agua presente en la mezcla del producto de hidrolización cuando se combina para formar la mezcla de reacción de Grewe. El anhídrido ácido u otro aditivo de ciclización pueden ser inicialmente o adicionalmente introducidos en la mezcla de reacción de ciclización de Grewe. Se prefiere tener presente el anhídrido ácido cuando el ácido de ciclización y la halocetona (1200) se combinan inicialmente. En cualquier caso, ya que la reacción del agua y el anhídrido ácido u otro aditivo de ciclización puede ser altamente exotérmica, deben emplearse medidas apropiadas para enfriar la mezcla de reacción de Grewe como sea necesario para mantener la temperatura de reacción deseada durante la transformación de la halocetona (1200) catalizada por ácido para formar la morfinan-6-ona (1300). Una vez que se completa la adición de la mezcla del producto de hidroli zación que comprende la halocetona (1200) al ácido de ciclización, se continúa la agitación de la mezcla de reacción de Grewe y la mezcla de reacción es típicamente calentada ligeramente, por ejemplo, a una temperatura desde alrededor de 10°C a alrededor de 25°C. La transformación de Grewe catalizada por ácido continúa durante un tiempo suficiente para transformar sustancialmente toda la halocetona (1200) a la morfinan-6-ona (1300) deseada y los subproductos insaturados de a, ß-cetona como se determinó, por ejemplo, por cromatografía de capa delgada (TLC) u otro método apropiado. Típicamente, la duración de la reacción de ciclización de Grewe después que la halocetona (1200) y los reactivos ácidos de ciclización han sido combinados es desde alrededor de 6 a 16 horas. Al concluir la reacción de ciclización de Grewe, la mezcla de reacción puede ser apagada. Por ejemplo, la mezcla de reacción de Grewe puede ser apagada añadiendo la mezcla de reacción a un solvente acuoso enfriado (por ejemplo, desde alrededor de -10°C a alrededor de 10°C) para asegurar que cualquier anhídrido ácido usado como el limpiador de agua sea convertido a ácido. Preferiblemente, el solvente acuoso enfriado tiene un pH de alrededor de 5 a 9; más preferiblemente, el solvente acuoso enfriado tiene un pH de alrededor de 7. La mezcla del producto de ciclización que contiene la morfinan- 6-ona (1300) puede ser rápidamente recuperada de la mezcla de reacción de Grewe apagada usando las técnicas conocidas en el arte. Por ejemplo, la mezcla del producto de ciclización puede ser extraída de la mezcla de reacción usando un solvente inmiscible en agua (por ejemplo, cloroformo) en el que la reacción de Grewe es conducida. Preferiblemente, la reacción de ciclización de Grewe apagada es extraída múltiples veces usando un solvente orgánico para maximizar la recuperación del producto morfinan-6-ona obtenido. Las capas orgánicas que contienen el producto morfinan-6-ona (1300), cualquier compuesto de partida de halocetona sin reaccionar (1200) y otros componentes orgánicos de la mezcla de reacción de Grewe pueden ser combinados y tratados adicionalmente para recuperar los compuestos de cetona bicíclicos adicionales. La mezcla del producto de ciclización resultante que contiene la morfinan-6-ona (1300) puede ser directamente utilizada en el Paso 6 del Esquema de Reacción 1 (es decir, la reacción de formación de la sal descrita con más detalles a continuación) sin una cristalización intermedia de la morfinan-6-ona (1300) . Como alternativa, la mezcla del producto de ciclización que comprende la morfinan-6-ona (1300) puede ser cristalizada a partir de la mezcla del producto de ciclización de acuerdo a los métodos convencionales Formación de una Sal de Morfinan-6-ona (1400) Esquema de Reacción 7 Morfinan-6-ona (1300) Sal de Morfinan-6-ona (1400) Como es ilustrado en el Esquema de Reacción 7, el Paso 6 involucra la formación de una sal de mor finan- 6-ona (1400) a partir de una mo r f i n a n- 6 - ona (1300) , donde R2, R3, Rs> R7, Ri3, y X son como se definió anteriormente en relación con las Fórmulas (800) , (900) , (1000) , (1100) , (1200) , (1300) , y/o (1400) . Las técnicas para la formación de sales de mo r f i n a n - 6 - o n a son generalmente conocidas en el arte, y el Paso 6 de la reacción puede llevarse a cabo según los métodos convencionales (véase, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos 4,368,326; 4,410,700; 4,521,601; 4,556,712; y 4,727,146 de Rice) . En general, la formación de una sal involucra reaccionar la morfinan-6-ona (1300) con un ácido o una base para eliminar (es decir, desproteger) la mitad N-formilo y cristalizar el compuesto de mo r f i n an - 6 - on a resultante como la sal ácida o básica. Las sales apropiadas que pueden ser formadas incluyen aquellas derivadas de las bases y ácidos orgánicos e inorgánicos. Incluidas entre tales sales ácidas están las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, be nce no s u 1 f ona t o , bisulfato, bitartrato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrógeno fosfato, dode c i 1 s u 1 f a t o , etanosul f onat o , fumarato, glucoheptanoato , g 1 i c e r o f o s f a t o , hemisulfato, heptanoato, he xa f 1 u o r o f o s f a t o , hexanoato, hidrocloruro , hidr obr omuro , hidroyoduro, 2 -hidroxietanosul f onat o , lactato, malato, me t a no s u 1 f ona t o , 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 - f en i 1 -pr op i ona t o , fosfato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tet raf luoroborato , tiocianato, tosilato, t r i f 1 uo r oa ce t a t o , trifluorometanosulfonato, y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinos férreos, tales como sales de calcio, magnesio y zinc, sales con bases orgánicas, tales como sales de dici clohexi lamina , -me t i 1 - D- g 1 u cami na , y sales con aminoácidos como arginina, lisina, etc. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuat erni zados con tales agentes como alquilo haluros inferiores, tales como metilo, etilo, propilo, y butilo cloruros, bromuros y yoduros; dialquilo sulfatos, tales como dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo sulfatos, haluros de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo cloruros, bromuros y yoduros, aralquilo haluros, tales como bencilo y fenetilo bromuros y otros. En una modalidad particular, la sal es fumarato, tartrato, bitartrato, oxalato, sulfato, bisulfato, fosfato, dihidrógeno fosfato, tetrafluo oborato, hexafluorofosfato, me t a no s u 1 f ona t o , acetato, t r i f 1 uo r oa ce t a t o , trifluorometanosulfonato, o una sal de hidrohaluro tales como las sales de h i dr o c 1 o r u r o , hidrobromuro , o hidroyoduro (es decir, Y es halo) ; más preferiblemente en esta modalidad, la sal es hidrobromuro (es decir, Y es Br") . Se ha encontrado que las sales de hidrohaluro como el hidrobromuro proporcionan un sustrato conveniente para los métodos convencionales de cierre del anillo de óxido de mo r f i na n - 6 - ona (es decir, la formación de un puente de óxido que comprende los s u s t i t u yen t e s R y R7 y los átomos de carbono al cual se enlazan) , el cual comúnmente utiliza agentes de halogenación como el bromo. Usos de los Intermediarios Los pasos de síntesis descritos anteriormente son importantes en la preparación de morfinanos y análogos de los mismos. Los esquemas de reacción generales para la preparación de morfinanos son divulgados en la Patente U.S. No. 4,368,326 de Rice, cuya divulgación entera está incorporada como referencia. Los morfinanos y análogos de los mismas (es decir, los morfinanos que contienen un grupo X de N-(Ri ) o N+-(Ri7aRi7b) ) de interés en la práctica de la presente invención son agonistas o antagonistas del receptor opioide y generalmente son compuestos que corresponden a la Fórmula (24) (24) donde -A6-A7-A8-Ai4- corresponden a las Fórmulas (V) , (W) , (X) , (Y) , o (Z) : (S) (T) ? (U ) (V) (W) (X) (Y) (Z) Rn y R22 son independientemente hidrógeno, acilo sustituido y no sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carbonilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, cicloalquiléter , halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclico, hidroxialquilo, hidroxi, hidroxi protegido, o nitro; R1 es hidrógeno, aciloxi, hidroxi, o hidroxi protegido; Ri7 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquilenocicloalquilo, alilo, alquenilo, acilo, formilo, formilo éster, formamida, o bencil; Ri a y nb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, o bencil; Ri8 y R19 son independientemente hidrógeno, sustituido y no sustituido acilo, alquenilo, alcoxi, alcoxiarilo, alquilo, alquilamino, ariltio, alquiltio, alquinilo, amino, arilo, arilalcoxi, carboalcoxi, carboxialquenilo, carboxialquilo , carboxilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclico, hidroxialquilo, hidroxi, o nitro, o R18 y R19 juntos forman ceto ; R33 es alcoxi, aciloxi, hidroxi, o hidroxi protegido; R6i es alcoxi, aciloxi, hidroxi, o hidroxi protegido ; R62 y R63 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alilo, alcoxi, alquiltio, aciloxi, o arilo, juntos forman ceto, o junto con el átomo de carbono al que se enlazan forman un cetal, ditiocetal, o monocetal ; R71 y eí son independientemente hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o halo; y X es oxígeno, azufre, -S(0)-, -S(02)-, -C (Ri8) (R19) -, -N(R17)-, o -N+ (R17aR17b) -. En una modalidad particular, los productos e intermediarios producidos de acuerdo a la presente invención son útiles en la preparación de un compuesto morfinano que corresponde a la Fórmula (24) donde X es -N(Ri )- y R17 es como se definió anteriormente. Para propósitos de claridad, los átomos de carbono de las Fórmulas (S), (T) , (U), (V), (W) , (X), (Y), y (Z) que corresponden a A6, A7, A8, y Ai4 de la Fórmula (24), respectivamente, han sido identificados (indicando con una flecha qué átomo de carbono corresponde a cada uno) . Además, se han incluido líneas serpenteantes en las Fórmulas (S), (T) , (U), (V), (W) , (X), (Y), y (Z) para indicar los puntos de enlace al anillo policíclico de la Fórmula (24) . Los morfinanos ejemplares que pueden ser producidos de acuerdo a una variedad de métodos incluyen, por ejemplo, nordihidrocodeinona (es decir, Fórmula (24) donde Rn, Ri7, y R22 son hidrógeno, R33 es metoxi, X es -N(Ri7)-, y -A6-A7-A8-Ai4-corresponde a la Fórmula (Y) donde R14 es hidrógeno, R62 y R63 juntos forman ceto, y R7i y R8i son hidrógeno) (que corresponde a la Fórmula (241) a continuación); dihidrocodeinona (es decir, Fórmula (24) donde Rn y R22 son hidrógeno, R33 es metoxi, X es -N(Ri7)-, y -A6-A7-A8-Ai4- corresponde a la Fórmula (Y) donde Ri4 es hidrógeno, R62 y 63 juntos forman ceto, y R7i y R8i son hidrógeno) (que corresponde a la Fórmula (242) a continuación) ; noroximorfona (es decir, Fórmula (24) donde Rii> Ri7/ y R22 son hidrógeno, R33 es hidroxi, X es -N (Rn) - , y -A6-A7-A8-Ai4- corresponde a la Fórmula (Y) donde Ri4 es hidroxi, R62 y R63 juntos forman ceto, y R7i y R8i son hidrógeno) (que corresponde a la Fórmula (241) posteriormente) ; y sales, intermediarios, y análogos de los mismos .

Nordihídrocodeinona (241) Dihidrocodeinona (242) Horoximorfona (243) Definiciones El término "acil", como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo, denota la mitad formada por la eliminación del grupo hidroxi del grupo COOH de un ácido carboxilico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, donde R es Ri, RiO-, RiR2N-, o RiS-, Ri es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido. El término "aciloxi", como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se describió anteriormente unido a través de un enlace de oxigeno (0) , por ejemplo, RC(0)0- donde R es como se definió anteriormente en relación con el término "acil." El término "alquil" como se usa en este documento describe grupos que son preferiblemente alquilos inferiores que contienen de uno a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares. El término "alquenil" como se usa en este documento describe grupos que son preferiblemente alquenilo inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada o cíclicos e incluyen eteilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo, y similares . El término "alquinil" como se usa en este documento describe grupos que son preferiblemente alquinilo inferiores que contienen de dos a ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Estos pueden ser de cadena lineal o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo, y similares. El término "aromático" como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homo-o heterocíclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos , bicíclicos, o tricíclicos que contienen de 6 a 14 átomos en la porción del anillo. El término "aromático" abarca los grupos "aril" y "heteroaril" definidos a continuación. El término "aril" como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos homociclicos opcionalmente sustituidos, preferiblemente grupos monociclicos o biciclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, tales como el fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. El fenilo y el fenilo sustituido son más preferiblemente aril. Los términos "halógeno" o "halo" como se usan en este documento solos o como parte de otro grupo se refieren al cloro, bromo, fluoro, y yodo. El término "heteroátomo" significa otros átomos aparte del carbono e hidrógeno. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" como se usan en este documento solos o como parte de otro grupo denotan grupos aromáticos o no aromáticos, monociclicos o biciclicos, completamente saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxigeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Grupos heterociclos ejemplares incluyen los heteroaromáticos como es descrito a continuación. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, ésteres y éteres. El término "heteroaril" como se usa en este documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromáticos opcionalmente sustituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heteroarilo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxigeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono. Los heteroariles ejemplares incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, imidazopiridilo y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acétales, ásteres y éteres. Los términos "hidrocarburo" e "hidrocarbil" como se usan en este documento describen radicales o compuestos orgánicos que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrógeno. Estas mitades incluyen mitades alquilo, alquenilo, alquinilo, y aril. Estas mitades también incluyen mitades alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo sustituidas con otros grupos hidrocarburos alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinaril. A menos que se indique lo contrario, estas mitades preferiblemente comprenden de 1 a 20 átomos de carbono. Las mitades "hidrocarbilo sustituidas" descritas en este documento son mitades hidrocarbilo sustituidas con al menos un átomo aparte del carbono, incluyendo mitades en las que un átomo de la cadena de carbono se sustituye con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fosforoso, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acétales, ásteres y éteres. Los términos "grupo hidroxi protector" como se usa en este documento denotan un grupo capaz de proteger un grupo hidroxi libre ("hidroxi protegido") el cual, después de la reacción para cuya protección es empleado, puede ser eliminado sin perturbar el resto de la molécula. Grupos hidroxi protectores ejemplares incluyen éteres (por ejemplo, alilo, trifenilmetilo (tritilo o Tr) , bencilo, p-metoxibencilo (PMB), p-metoxifenilo (PMP)), acétales (por ejemplo, metoximetilo (MOM) , ß-metoxietoximetilo ( EM) , tetrahidropiranilo (THP) , etoxi etilo (EE) , metiltiometilo (MTM) , 2-metoxi-2-propilo (MOP) , 2-trimetilsililetoximetilo (SEM) ) , ásteres (por ejemplo, benzoato (Bz), alilo carbonato, 2 , 2 , 2-tricloroetilo carbonato (Troc) , 2-trimetilsililetilo carbonato) , sililo éteres (por ejemplo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), trifenilsililo (TPS), t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS) y similares. Una variedad de grupos protectores para los grupos hidroxi y la síntesis de los mismos puede encontrarse en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T. . Greene y P.G.M. uts, John Wiley & Sons, 1999. Al introducir elementos de la presente invención o de la(s) modalidad ( nes ) preferida (s) de los mismos, los artículos "un", "a", "el" y "dicho" se pretende que signifiquen que hay uno o más de los elementos. Los términos "comprendiendo", "incluyendo" y "teniendo", se pretende que sean inclusivos y significa que puede haber elementos adicionales aparte de los elementos listados. Habiendo descrito la invención en detalle, estará claro que modificaciones y variaciones son posibles sin apartarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones anexas. Ej emplos Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente invención. Ejemplo 1: Síntesis del derivado de N-formilo (9A) a partir de la hexahidroisoquinolina (8) (8) (9A) Hexahidroisoquinolina (8) (100 g) fue añadida al propilo formato (700 mL) en un reactor con agitación usando un agitador mecánico. La mezcla fue calentada hasta reflujo durante 5 horas. A las 2.5 horas, la mayoría del sólido estaba disuelto. K2SO4 (50 g) fue entonces añadido a la mezcla. Después de agitar durante 1 hora, los sólidos fueron separados por filtración para dar 750 mL de filtrado. El sólido fue lavado con propilo acetato (2 X 100 mL) proporcionando 950 mL de la solución combinada. Parte del solvente (-750 mL) fue eliminado por destilación (temperatura de vapor = 82~90°C) . Esta solución residual se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió cloroformo (CHC13) (550 mL) para formar una solución de derivado de N-formilo (9) en propilo acetato/CHCl3. Esta solución de derivado de N-formilo (9A) en propilo acetato/CHCl3 estaba lista para la conversión del derivado de N-formilo (9A) al cetal (10) en el Ejemplo 4. Ejemplo 2: Síntesis del derivado de N-formilo (9A) a partir de la hexahidroisoquinolina (8) (Alternativo 1) (8) (9A) A un frasco de reacción seco bajo atmósfera inerte y agitado mecánicamente se añadió hexahidroisoquinolina (8) (59.60 g, 0.20 moles, 1.0 equivalente) y n-propilo formato (174.23 g, 1.98 moles, 10.0 equivalentes). La mezcla espesa fue calentada a 50°C durante una hora, y luego calentada a 75°C durante una hora, y luego fue refluida durante 4 horas. El análisis de HPLC de una muestra de la reacción indicó que la reacción estaba completa (0 % área de hexahidroisoquinolina (8), 95 % área de derivado de N-formilo (9A)). Aunque no se calculó el rendimiento de la reacción, la conversión fue del pico (simple, hexahidroisoquinolina (8)) a los picos (rotámeros, derivado de N-formilo (9A)) indicando un rendimiento cuantitativo. La eliminación de los subproductos y del n-propilo formato en exceso fue realizada por destilación (a presión atmosférica o a presión reducida) hasta un aceite espeso. El aceite espeso residual fue disuelto en n-propilo acetato anhidro (100 mL) , y filtrado a través de un embudo filtrante de placa porosa seco para clarificar la solución. La solución del derivado de N-formilo (9A) en n-propilo acetato estaba lista para la conversión del derivado de N-formilo (9A) al cetal (10) en el Ejemplo 4. Otros productos formados en ciertos experimentos los cuales fueron convertidos en las reacciones posteriores a cetal (10) incluyen los siguientes: Fórmula Química: Fórmula Química: C-,()H?¾NO., Fórmula Química: C1HH?1N04 Masa Exacta: 329.2 Masa Exacta: 357.2 Masa Exacta: 315.1 Peso Molecular: 329.4 Peso Molecular: 357.4 Peso Molecular: 315.4 La hexahidroisoquinolina (9.1) generalmente es el resultado de un calentamiento excesivo. Este producto fue racionalizado como el producto termodinámico de la reacción, mientras la hexahidroisoquinolina (9) fue considerada el producto cinético. En algunos casos, se detectaron grandes porcentajes (hasta 70%) . En las reacciones posteriores, este compuesto se convirtió a cetal (10) . La hexahidroisoquinolina (9.2) también es el resultado de un calentamiento excesivo y eliminación del subproducto n-propanol y n-propilo formato. En la reacción de cetalización posterior en el Ejemplo 4, la catálisis ácida liberó el fenol libre. La hexahidroisoquinolina (9.3) es el resultado de las condiciones no anhidras de la reacción. Este compuesto sufrió la reacción de cetalización posterior para formar el cetal (10) a una tasa relativamente lenta. Otros reactivos de formilación que fueron utilizados de acuerdo al mismo procedimiento general incluyeron 98% ácido fórmico, anhídrido acético, n-etilo formato, formato de amonio, formatos de vinilo, y varios formatos de trialquilo amonio. Otro experimento utilizó el etilo acetato anhidro como un solvente. Ejemplo 3: Síntesis del derivado de N-formilo (9A) a partir de la hexahidroisoquinolina (8) (Alternativo 2) (9B) (9.5) 98% HC02H, (CH3CO)20 = [HCOOCOCH3] La hexahidroisoquinolina (8) (6.15g, 0.02 moles, 99 % área) fue introducida en un frasco que contenía 98% de ácido fórmico (70.44g, 1.52 moles, 5.8 mL) enfriado hasta 5°C. El análisis de HPLC mostró el compuesto (9.4) formado (98 % área) . Anhídrido acético (20.83g, 0.20 moles, 19.3 mL) fue añadido por goteo. La reacción fue agitada a temperatura ambiente, y luego calentada a 50°C durante 2h. La HPLC indicó la formación del compuesto (9.5) y del compuesto (9B) . El solvente fue evaporado bajo presión reducida hasta un aceite espeso. A este aceite se le añadió agua destilada (20 mL) y metanol (20 mL) . 50% NaOH / H20 fue añadido hasta el pH = 14.0. Esta mezcla fue agitada durante lh a temperatura ambiente. Luego 50% HC1 / H20 fue añadido por goteo hasta el pH = 3.0. Lentamente un precipitado blanco hueso fue formado el cual permaneció a temperatura ambiente durante 16h. El producto (9B) (5.97g, 92% rendimiento) fue aislado por filtración, enjuagado con agua destilada (10 mL) , y secado bajo vacío (24h, 10 mm Hg) . Como alternativa, el compuesto (9B) estaba listo para la conversión al cetal (10) en el Ejemplo 4. Ejemplo 4: Síntesis de cetal (10) a partir del derivado de N-formilo (9A) solución final del Ejemplo 1 que contiene -0.3328 derivado de N-formilo (9A) en propilo acetato/cloroformo fue enfriada hasta 5°C. Etilen glicol (55.7 mL) y luego MeSOsH (23.8 mL) fueron añadidos. La solución se agitó a 5~10°C durante otros 40 minutos para formar el cetal (10) . La solución de cetal (10) en propilo acetato/cloroformo estaba lista para la conversión del cetal (10) al halocetal (11) en el Ejemplo 5. Ejemplo 5: Síntesis de halocetal (11) a partir del cetal (10) La solución final del Ejemplo 4 que contiene cetal (10) en propilo acetato/cloroformo fue enfriada adicionalmente hasta -20°C. Se añadió N-bromoacetamida (NBA) (46.0 g) en cuatro porciones durante 45 minutos (15 minutos después de cada adición) y la temperatura de reacción fue mantenida entre -15°C y -20°C. Las muestras fueron recogidas para el control del proceso a intervalos de 14 minutos después de las adiciones de 23 g y 46 g de NBA. Se añadieron 4.6 g de NBA adicionales basados en los cálculos de los datos de HPLC del análisis interno del proceso. Después de completar la adición de NBA, la mezcla de reacción fie agitada a -20°C durante unos 45 minutos adicionales para formar el halocetal (11) . Entonces se detuvo el enfriamiento y se añadió trietilamina (TEA) (76.5 mL) , seguido de agitación durante 10 minutos y la adición de agua (600 mL) . La capa acuosa fue extraída con CHCI3 (1.0 mL/g) . Las capas orgánicas combinadas que contienen el halocetal (11) fueron lavadas con agua (3 X 600 mL) . El volumen de la solución orgánica fue de 650 mL. Parte del solvente (-450 mL) fue eliminado bajo presión reducida (0.2 atm ~0.11 atm) a 35°C. El vacío fue desconectado y el reactor fue llenado con nitrógeno. La mezcla de reacción pesó aproximadamente 250 g. Entonces se añadió dimetilformamida (DME) (100 mL) a la solución que contiene el halocetal (11) . La mayor parte de la solución se destiló a 55°C bajo presión reducida (0.2 atm -0.07 atm). La mezcla se mantuvo bajo 0.07 atm durante 2 horas después que el solvente adicional fuera eliminado por destilación. El vacío fue desconectado y el reactor fue llenado con nitrógeno. La mezcla de reacción pesó aproximadamente 220 g. La solución de halocetal (11) en DMF estaba lista para la conversión de halocetal (11) a halocetona (12) en el Ejemplo 7. Ejemplo 6: Síntesis de halocetal (11) a partir del cetal (10) (Alternativo ) En el mismo frasco de reacción usado en la preparación de cetal (10) en los ejemplos precedentes, (71.07 g, 0.20 moles, 1.0 equivalente), se añadió dibromodimetilhidantoina (28.82 g, 0.10 moles, 0.51 equivalentes) en 4 porciones por un periodo superior a una hora manteniendo la temperatura entre -25°C y -15°C. Después de cada adición, se tomó una alícuota y se verificó por HPLC. Tras la finalización, la reacción se vertió en agua destilada (200 mL) , se agitó durante 15 minutos. La capa acuosa fue extraída con cloroformo (2 x 100 mL) . Todas las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica fue lavada con agua destilada (100 mL) , saturada con solución de NaCl (50 mL) , secada sobre MgS04 anhidro (5 g) , filtrada, y luego evaporada (destilada) hasta la sequedad aislando el producto, halocetona (11) como un aceite espeso. Como alternativa, la halocetona (11) estaba lista para la conversión a halocetona (12) en el Ej emplo 7. Cantidades significativas de halocetal sobre-brominado (11.1) resultaron de un control inadecuado de la temperatura, insuficiente agitación, o cantidades excesivas del agente de brominación. La cantidad de halocetal (11.1) se minimizó tanto como fue posible. Otros reactivos de hidrogenación que fueron utilizados de acuerdo al mismo procedimiento general incluyeron N-bromoacetamida (1.0 eq.) y N-bromosuccinimida (1.0 eq.) . Otros solventes y temperaturas de la reacción incluyeron el cloroformo anhidro (-60°C a -40°C), diclorometano (-60°C a -40°C), mezclas de propilo acetato (o etilo acetato) y cloroformo (o diclorometano) (-40°C a 0°C), y n-propilo acetato (o etilo acetato) (0°C a ta.) . Esta reacción también se corrió en metanol anhidro pero los productos fueron ligeramente diferentes como se muestra a continuación: El tratamiento final también fue ligeramente diferente en el caso del solvente metanol. Particularmente, la reacción fue vertida en agua destilada (100 mL) y luego extraída con etilo acetato (3 x 200 mL) . Los extractos fueron combinados, lavados con agua destilada (1 x 100 mL), saturados con NaCl (50 mL) , y luego evaporados hasta la sequedad. Se obtuvieron pequeñas cantidades (<1 % área) del compuesto (12) y (12.1) .

Ejemplo 7: Síntesis de halocetona (12) a partir del halocetal (11) La solución final del Ejemplo 5 que contiene halocetal (11) en dimetilformamida fue enfriada a temperatura ambiente. Una solución de ácido fórmico 88% (HC02H, 400 mL) fue entonces añadida. La solución fue agitada durante alrededor de 3 horas para formar la halocetona (12) . CHC13 (400 mL) y agua (800 mL) fueron añadidas. La capa acuosa fue extraída con CHCI3 (200 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HC02H 1% (3 X 800 mL) y agua (800 mL, pH del lavado final = 3.5) . Las capas orgánicas combinadas (650 mL) se dejaron reposar toda la noche. No se formó ningún precipitado. Se añadió MgS04 anhidro (50 g) seguido de agitación durante 2 horas antes de la separación por filtración. El sólido fue lavado con cloroformo (CHCI3) (2 X 50 mL) . La capa orgánica combinada estaba contenida en un volumen de 720 mL . La solución de halocetona (12) en CHC13 estaba lista para la conversión de halocetona (12) a morfinan-6-ona (13) en el Ejemplo 9.

En un procedimiento alternativo, una solución que contiene halocetal (11) en cloroformo (CHCI3) fue añadida a un reactor que contiene agua (1-4 mL por gramo de (11)) . La solución resultante fue agitada y se añadió ácido sulfúrico hasta que el pH fuera menos de 1. Un agente de transferencia de fase (0.5-2 mL por gramo de (11)) fue entonces añadido. La mezcla de dos fases fue agitada durante 2-8 horas para formar la halocetona (12) . La porción acuosa conteniendo el agua, ácido sulfúrico, y catalizador de transferencia de fase solubilizado fue eliminada y descartada. La capa orgánica conteniendo la halocetona (12) fue lavada con agua y extraída, secada sobre MgS04, y filtrada. La solución de halocetona (12) en CHCI3 estaba lista para la conversión de halocetona (12) a morfinan-6-ona (13) en el Ejemplo 9. Ejemplo 8: Síntesis de halocetona (12) a partir del halocetal (11) (Alternativo) (11 ) (12) (12.2) El halocetal (11) de los ejemplos precedentes (86.67 g, 0.20 molar, 1.0 equivalente) fue colocado en un frasco de fondo redondo con agitación mecánica en un baño de hielo (5°C) . Al frasco de reacción se le añadió ácido fórmico 88% (575 mL) por goteo durante un periodo de 30 minutos. Una vez que la adición fue completada, el baño de hielo fue eliminado y la reacción lentamente calentada a temperatura ambiente. La reacción fue seguida hasta su finalización por HPLC (1.2 % área compuesto (11), 85 % área compuesto (12)). El tiempo de reacción fue de 2 horas. Una vez que la reacción se completó, la mezcla fue vertida en agua destilada (1000 mL) y etilo acetato (1000 mL) . La reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente eliminando y desechando la capa acuosa. La capa de etilo acetato fue lavada con agua destilada (4 x 100 mL) , saturada con una solución de NaCl (2 x 50 mL) , y secada sobre MgS04 anhidro (-25 g) . Después de la filtración y la evaporación del etilo acetato, resultó un residuo gomoso del producto halocetona (12) . El aceite espeso fue disuelto en CHC13 anhidro (250 mL) y evaporado a una espuma blanco hueso. (Peso de la halocetona (12) 74.6 g, 85 % área). Los ácidos minerales acuosos (HC1, H3P04, H2S04, etc, y otros ácidos acuosos) también produjeron resultados satisfactorios ocurridos hasta ahora de más compuesto (12.2). Ejemplo 9: Síntesis de morfinan-6-ona (13) a partir de la halocetona (12) (12) (13) Un ácido trifluorometanosulfónico secado previamente (CF3S03H, 320 mL) se agitó a 5~10°C bajo nitrógeno. La solución final de halocetona (12) en CHC13 (750 mL) del ejemplo 7 se añadió al ácido durante 30 minutos para formar una mezcla de dos capas. La temperatura de reacción se mantuvo bajo 15°C durante la adición. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora y fue agitada a temperatura ambiente (22~25°C) durante 21 horas. Después de este periodo de tiempo, se discontinuó la agitación. La mitad del volumen de la mezcla fue transferida a un recipiente de lavado. Al recipiente de lavado fue añadida previamente agua (600 mL) y hielo (300 g) con agitación. Al recipiente de la reacción, fue añadida agua fría y se agitó (100 mL) durante 15 minutos. La mezcla fue transferida al recipiente de lavado. Los materiales combinados en el recipiente de lavado se separaron en dos capas. Se colectó la capa orgánica. La capa acuosa (pH = 0.25) se extrajo con CHC13 (100 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas para formar una solución de alrededor de 700 mL. Las capas orgánicas combinadas (700 mL) fueron añadidas a un frasco. Se añadió agua (600 mL) y se agitó (pH = 1.35). El reactor fue purgado con nitrógeno. Na3P04 (18 g) fue añadido, disuelto y agitado durante 15 minutos (pH = 10.95) . KOH (50%, 5 mL) fue añadido y agitado durante 30 minutos (pH 12.03) . Las fases fueron separadas. La capa acuosa fue de 600 mL (pH = 11.97) y la capa orgánica fue de -700 mL . La capa orgánica fue lavada con tampón Na3P04 (3% en peso en agua, 600 mL) bajo nitrógeno. El volumen de la capa acuosa fue de 600 mL (pH = 12.02) y el volumen de la capa orgánico fue de -680 mL . La capa orgánica fue lavada de nuevo con tampón Na3P04 (3% en peso en agua, 600 mL) bajo nitrógeno. El volumen de la capa acuosa fue de 600 mL (pH 12.12) y el volumen de la capa orgánica fue de -670 mL . La capa orgánica fue lavada de nuevo con HC02H (3% en peso en agua, 600 mL) . El volumen de la capa acuosa fue de 600 mL (pH = 2.52) y el volumen de la capa orgánica fue de -670 mL. Como la capa orgánica estaba turbia, se filtró a través de una cama de polvo de K2S04 (50 g) . El sólido fue lavado con CHC13 (2 X 25 mL) . La solución orgánica combinada estaba clara (702 mL) . Alrededor de 450 mL del solvente fueron eliminados por destilación. Se añadió metanol (380 mL) . La proporción de CHC13 a metanol fue de alrededor de 1:2. La HPLC indicó que la solución contenia aproximadamente 92 g de morfinan-6-ona (13) . La solución de morfinan-6-ona (13) en CHCl3/metanol estaba lista para la conversión de morfinan-6-ona (13) a sal de morfinan-6-ona (14) en el Ejemplo 10. Ejemplo 10: Síntesis de la sal de morfinan- 6-ona (14) a partir de morfinan-6-ona ( 13 ) (13) (14) A la solución que contenía -92 g de morfinan-6-ona (13) en CHCl3/metanol fue añadido ácido clorhídrico concentrado (HCl-c, 142.5 mL) . El solvente (285 mL) fue eliminado por destilación hasta que la temperatura de vapor alcanzó alrededor de 70°C. Después de calentar a reflujo durante otras 3 horas (temperatura de reacción = 78°C, temperatura de vapor = 73°C), la HPLC mostró que la desprotection del nitrógeno estaba completa. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente para dar una solución de morfinan-6-ona en HCl/metanol/H20 (-400 mL) . Agua (950 mL) /CHCI3 (380 mL) fueron luego añadidos con agitación. Se ajustó el pH a 8.8-9.2 con hidróxido de amonio concentrado (NH4OH-c) bajo nitrógeno. La capa acuosa fue extraída con CHCI3 (2 X 143 mL) y separada. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con 1% NH4OH (475 mL, pH = 10.52), agua (2 X 475 mL) , y se filtraron a través de una cama de K2S04 (95 g) . El sólido fue lavado con CHCI3 (2 X 24 mL) . A las soluciones orgánicas combinadas (-700 mL) se les añadió etanol (300 mL) . La mayoría del solvente fue eliminado por destilación hasta que la temperatura de vapor alcanzó 70°C. En este punto, la mayoría del solvente que quedaba era etanol (solución de -255 mL) de la solución original de CHC13. Ácido fumárico (27.0 g) fue luego calentado bajo reflujo en etanol (270 mL) para formar una solución clara.

La mezcla de etanol (254 mL) fue añadida por goteo a la solución de reflujo de ácido fumárico en etanol por más de 45 minutos. Se formaron cristales después de que se añadió alrededor de un quinto de la solución etanólica. La tasa de reflujo fue aumentada debido a la formación de cristales y la liberación de calor. La suspensión formada fue calentada a reflujo después de 1.5 horas después de completar la adición. La suspensión fue enfriada a temperatura ambiente y luego enfriada a 0~5°C durante 2 horas. Los cristales fueron separados por filtración para dar 475 mL de solución. El sólido fue lavado con etanol (2 X 25 mL) . Las soluciones de etanol combinadas dieron un volumen de 525 mL . El sólido fue lavado adicionalmente con etilo acetato (2 X 25 mL) . El sólido fue secado en flujo de aire durante 16 horas para dar la sal de ácido fumárico de morfinan- 6-ona (14) como un sólido (65.65 g) . Para preparar la sal de hidrobromuro de morfinan-6-ona (14), la sal fumárica de morfinan- 6-ona (14) fue suspendida en cloroformo. Gas HBr fue cargado a la suspensión hasta que el pH de la suspensión fue menor que alrededor de 2 (probado por papel de pH húmedo), y la suspensión fue filtrada. El filtrado fue destilado para eliminar el cloroformo, produciendo la sal de hidrobromuro de morfinan-6-ona (14) como un sólido blanco hueso . En vista de lo anterior, será observado que los diferentes objetivos de la invención son logrados y que otros resultados ventajosos son alcanzados. Ya que varios cambios pueden ser realizados en los procesos, productos, intermediarios, y compuestos de partida anteriores, sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior sea interpretada como ilustrativa y no en un sentido limitante . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (2)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Proceso para la preparación de un cetal, caracterizado por convertir una hexahidroisoquinolina a un cetal en una serie de pasos, la serie de pasos que comprende (a) convertir la hexahidroisoquinolina a un derivado de N-formilo con un agente de formilación y (b) convertir el derivado de N-formilo al cetal con un agente de cetalización en presencia de un catalizador ácido, a través del cual la conversión de la a cetal procede sin una cristalización intermedia del derivado de N-formilo; donde la hexahidroisoquinolina, el derivado de N-formilo, y el cetal corresponden a las fórmulas (800), (900), y (1000), respectivamente : (800) (900) (1000) Ri y R7 son independientemente hidrocarbilo , hidrocarbilo sustituido, u -ORm; R5 y R6 son independientemente hidrocarbilo , hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211 ; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R4 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR n ; 66a y 66 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y alquiltio o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, ditiocetal, o monotiocetal ; R12 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR121 ; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR511; Ru i es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R121 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido ; R2 i i es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R411 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; Rsii es hidrógeno, hidrocarbilo , hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; y -Z- es Re/C 6 0÷°? 2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la conversión de la hexahidroisoquinolina al derivado de N-formilo produce una mezcla del producto de formilación que contiene el derivado de N-formilo y el agente de formilación sin reaccionar, el agente de formilación sin reaccionar es separado del derivado de N-formilo incluyendo en la mezcla del producto de formilación una composición liquida que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación, y la mezcla del producto de formilación es calentada para eliminar el agente de formilación sin reaccionar y dejar el derivado de N-formilo disuelto en la composición liquida. 3. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición liquida es un solvente que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición del agente de formilación. 4. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la composición liquida es el agente de cetali zación . 5. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende además convertir el cetal a un halocetal con un agente de halogenacion, a través del cual la conversión del cetal al halocetal procede sin una cristalización intermedia del cetal; donde el halocetal corresponde a la Fórmula: (1 100) R2 es hidrógeno, hidrocarbi lo , hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311 ; R es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -0R4n; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511 ; R66a y R66b son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alcoxi y alquiltio o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un cetal, ditiocetal, o monotiocetal ; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u - OR111 ; Ri2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR121 ; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR5n; Rui es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R121 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R411 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; y X es halo. 6. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la conversión del derivado de N-formilo al cetal produce una mezcla del producto de cetalización que contiene el cetal en la composición liquida y la conversión del cetal al halocetal procede tratando la mezcla del producto de cetalización con un agente de halogenacion para formar una mezcla del producto de halogenacion que contiene el halocetal. 7. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el derivado de N-formilo es combinado con un solvente inmiscible en agua antes de la conversión del derivado de N-formilo al cetal con el agente de cetalización . 8. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende además separar la composición liquida de las mezclas del producto de formilación, cetalización, o halogenación incluyendo en las mezclas del producto de formilación, cetalización, o halogenación un solvente soluble en agua que tiene un punto de ebullición que es mayor que el punto de ebullición de la composición liquida, y calentar las mezclas del producto de formilación, cetalización, o halogenación a una temperatura mayor que el punto de ebullición de la composición liquida para eliminar la composición liquida y dejar el derivado de N-formilo, el cetal, o el halocetal disuelto en el solvente soluble en agua. 9. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque comprende además convertir el halocetal a una halocetona con un agente de h i dr o 1 i z a c i ón , a través del cual la conversión del halocetal a la halocetona procede sin una cristalización intermedia del halocetal; donde la halocetona corresponde a la Fórmula (1200) : R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -0R2n; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R4 es hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR4n; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR111 ; R12 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR121 ; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR511 ; Rui es hidrogeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R121 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R411 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; y X es halo. 10. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la conversión del derivado de N-formilo al cetal, del cetal al halocetal, o del halocetal a la halocetona comprende además separar el derivado de N-formilo, el cetal, o el halocetal del solvente soluble en agua (i) combinando el derivado de N-formilo, el cetal, o el halocetal y el solvente soluble en agua con un solvente inmiscible en agua y una solución acuosa que comprende agua para formar una mezcla de extracción que comprende (A) una porción de solvente inmiscible en agua que comprende el derivado de N-formilo, el cetal, o el halocetal disuelto en el solvente inmiscible en agua, y (B) una porción acuosa que comprende el solvente soluble en agua solubilizado, y (ii) separar la porción solvente inmiscible en agua de la mezcla de extracción. 11. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque comprende además convertir la halocetona a una morfinan-6-ona con un ácido de ciclización y un anhídrido ácido, a través del cual la conversión de la halocetona a morfinan-6-ona procede sin una ciclización intermedia de la halocetona; donde la morfinan-6-ona corresponde a la Fórmula (1300): (1300) R? hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR2n; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R4 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR4n; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -ORm; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR511; Rui es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R411 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo hidroxi protector; y X es halo. 12. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la conversión de la halocetona a morfinan-6-ona procede en presencia de un solvente inmiscible en agua. 13. Proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la conversión de la halocetona a morfinan-6-ona procede tratando la mezcla del producto de halogenación con el ácido de ciclización para formar la mezcla del producto de ciclización que contiene la morfinan-6-ona en el solvente inmiscible en agua. 14. Proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende además tratar la mezcla del producto de ciclización que contiene la morfinan- 6-ona con una sal ácida o básica para formar una mezcla del producto de la sal de morfinan-6-ona que contiene una sal de morfinan-6-ona ; donde la sal de morfinan-6-ona corresponde a la Fórmula (1400) : (1400) R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR211 ; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR311; R4 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR411 ; R5 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR511; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, u -OR111 ; R13 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, u -OR5n; Rui es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; R121 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido ; R3n es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; R4n es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido ; R511 es hidrógeno, hidrocarbilo, o hidrocarbilo sustituido; X es halo; y Y es un contraión. 15. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de formilación es ácido fórmico, propilo formato, o butilo formato. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mezcla del producto de formilación es calentada a una temperatura de al menos alrededor de 70°C. 17. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la conversión del derivado de N-formilo al cetal procede en presencia de un limpiador de agua. 18. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la conversión del cetal al halocetal procede en presencia de un limpiador de agua. 19. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la conversión del derivado de N-formilo al cetal y la conversión del cetal al halocetal cada una procede en presencia de un limpiador de agua. 20. Proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el limpiador de agua corresponde a la fórmula: RYC(0RZ) 3, donde RY hidrógeno o hidrocarbilo y Rz es hidrocarbil . 21. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente de cetalizacion es seleccionado del grupo que consiste en alcanoles, alcanodioles , y tioles. 22. Proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el agente de halogenacion es seleccionado del grupo que consiste en cloro (Cl2) , bromo (Br2) , N-bromoacetamida (NBA), N-bromosuccinimida (NBS), 1,3-dibromo-5 , 5-metilhidantoina (DBD H), 1 , 3-dicloro-5 , 5-metilhidantoina (DCDMH) , N-clorosuccinimida (NCS) , tribromuro de piridinio, y combinaciones de los mismos. 23. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agente de hidrolización es seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido oxálico, ácido fórmico, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido pentanoico, ácido benzoico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético, y combinaciones de los mismos. 24. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el solvente es seleccionado del grupo que consiste en clorobenceno , tolueno, butilo acetato, dimetoxietano, acetonitrilo, 1 , 2-dicloroetano, 1,4-dioxano, etilo acetato, propilo acetato, etanol, 1-butanol, 2-butanol,

1-propanol,

2-propanol, tert-butanol , ácido acético, 2-metoxietanol , y combinaciones de los mismos. 25. Proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el solvente soluble en agua es seleccionado del grupo que consiste en dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida (DMAC), N-metilpirrolidinona (NMP) , 1 , 2-etanodiol , isopropanol, isobutanol, tert-butanol, y n-butanol. 26. Proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el ácido de ciclización comprende un ácido fuerte, un súper ácido, y combinaciones de los mismos. 27. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno u -OR2n; y R211 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxilo protector. 28. Proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R3 es hidrógeno u -OR311; y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxilo protector. 29. Proceso de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4 es hidrógeno u -OR4n; y R411 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo hidroxilo protector. 30. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno; R3 es -OR311; R4 es -OR411; R311 es alquilo; y R411 es hidrógeno. 31. Proceso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Ri, R5, R7, R12, y R13 son hidrógeno. 32. Proceso de conformidad con la reivindicación caracterizado porque X es bromo.