KR20200131816A - 캡시드 조립 조절제 투약 요법 - Google Patents

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올리버 렌즈
클레어 엘리자베스 발메인
얀 스뇌이스
요리스 요제프 반덴보쉬
도미니크 조시아네 더블유. 베르스트라에테
제이센 지반 요가라트남
마리아 얀센스
코엔 반디크
프레데릭 반 디케
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Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 캡시드 조립 억제제의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

캡시드 조립 조절제 투약 요법
만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 만성 HBV 감염과 관련된 지속적이고 잠재적으로 진행성인 괴사염증성 간질환이다. 전 세계적으로 약 2억 4천만명~4억명의 사람들이 만성적으로 HBV에 감염되며, 만성 HBV 감염은 중증 간 이환 및 간 관련 사망의 주요한 세계적 원인이다(문헌[Hepatitis B Factsheet, World Health Organization, 2013]; 문헌[Hoofnagle JH, et al., Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop, Hepatology, 2007, 45(4):1056-1075]; 문헌[EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection, J. Hepatology, 2012, 57:167-185 (EASL 2012)]; 문헌[Lesmana LA, et al. Hepatitis B: overview of the burden of disease in the Asia-Pacific region, Liver International, 2006, 26:3-10]; 문헌[Lok ASF and McMahon BJ, Chronic Hepatitis B: Update 2009, Hepatology, September 2009:1-36 (Lok 2009)]).
HBV-관련 사망 및 중증 이환의 계속된 전 세계적 만연으로, 치료 동안 및 치료 후에 지속적인 바이러스 반응을 달성할 수 있는 개선된 HBV 항바이러스 치료법이 여전히 필요하다.
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 캡시드 조립 억제제의 사용 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 대상체에서 HBV 감염을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure pct00001
또는 이의 제약상 허용가능한 염
(여기서,
A는 N 또는 CH이며;
R1은 각각의 경우 독립적으로 할로, CF3, 및 CN으로부터 선택되며;
R2는 C1-C3 알킬이며;
R3은 각각의 경우 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로로부터 선택되며;
R4는 할로 또는 CF3으로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
m은 0, 1, 또는 2임)
을 50~500 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 포함하는 제형을 갖는 적어도 하나의 투여 형태로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 A:
Figure pct00002
,
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 B:
Figure pct00003
,
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
방법의 일 실시 형태에서, 일일 용량은 75~250 mg이다.
방법의 또 다른 실시 형태에서, 일일 용량은 250 mg이다.
방법의 또 다른 실시 형태에서, 안정화제는 히프로멜로스(HPMC) 및 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS) 중 적어도 하나이다. 히프로멜로스(HPMC)는 예를 들어 HPMC E5(즉, 5 mPa.s의 점도를 갖는 HPMC)일 수 있다.
방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양 및 안정화제의 양은 중량 기준으로 1:1의 비로 투여 형태에 존재한다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양 및 안정화제의 양은 중량 기준으로 1:2의 비로 투여 형태에 존재한다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양 및 안정화제의 양은 중량 기준으로 1:3의 비로 투여 형태에 존재한다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양 및 안정화제의 양은 중량 기준으로 1:4의 비로 투여 형태에 존재한다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양 및 안정화제의 양은 중량 기준으로 1:5의 비로 투여 형태에 존재한다.
방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 단일 투여 형태로 투여된다.
방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 대상체에서 HBV 감염을 예방하기 위하여 투여된다.
방법의 일 실시 형태에서, 본 방법은 대상체에게 전사 억제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 방법의 일 실시 형태에서, 전사 억제제는 뉴클레오시드 유사체이다. 방법의 일 실시 형태에서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그, 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그, 또는 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 방법의 일 실시 형태에서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 또는 엔테카비르 일수화물이다. 방법의 일 실시 형태에서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트이다. 방법의 일 실시 형태에서, 뉴클레오시드 유사체는 엔테카비르 일수화물이다.
방법의 일 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 60~600 mg의 양으로 투여된다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 300 mg의 양으로 투여된다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 엔테카비르 일수화물은 0.1~1 mg의 양으로 투여된다. 방법의 또 다른 실시 형태에서, 엔테카비르 일수화물은 0.5 mg의 양으로 투여된다.
방법의 일 실시 형태에서, 본 방법은 면역 조절제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 방법의 일 실시 형태에서, 면역 조절제는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파 또는 페길화된 인터페론 알파이다. 방법의 일 실시 형태에서, 대상체는 치료 나이브(
Figure pct00004
)이다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 적어도 하나의 핵산 중합체(NAP), 더 구체적으로, 간세포로부터의 서브바이러스 입자의 방출을 억제하는 적어도 하나의 NAP를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 하나 이상의 짧은 간섭 RNA(siRNA) 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 더 구체적으로, HBV의 복제 또는 병인기전에 필요한 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하는 siRNA류 및 ASO류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 siRNA 또는 ASO를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 양으로 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다. 제약 조성물의 일 실시 형태에서, 조성물은 50~1500 mg의 안정화제를 추가로 포함한다. 제약 조성물의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 75~250 mg이다. 제약 조성물의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 250 mg이다.
제약 조성물은 HPMC-AS 및 HPMC E5 중에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있으며, 상기 하나 이상의 중합체는 50~1500 mg의 양으로 존재한다. 일 실시 형태에서, 제약 조성물의 하나 이상의 투여 형태는 HPMC(예를 들어, HPMC E5) 및 HPMC AS 중에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함한다.
또 다른 양태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 포함하는 제형을 갖는 적어도 하나의 투여 형태로 투여된다.
또 다른 양태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 포함하는 제형을 갖는 적어도 하나의 투여 형태로 투여된다.
또 다른 양태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 포함하는 제형을 갖는 적어도 하나의 투여 형태로 투여된다.
본원에서 제공된 방법의 다양한 실시 형태에서, 본 방법은 뉴클레오시(티)드 유사체를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
도 1에는 건강한 환자 및 만성 HBV 환자에서 화합물 A의 최초 인간 연구에 대한 연구 설계가 도시되어 있다.
도 2에는 28일 치료 후 인간 대상체에서의 화합물 A의 혈장 농도가 도시되어 있다.
도 3에는 HBV DNA에 대한 화합물 A의 영향이 도시되어 있다. * 및 ***는 각각 1명 및 3명의 환자가 HBV DNA 분석에서 정량 하한치 미만의 HBV DNA를 가짐을 나타낸다. 위약 데이터는 둘 다의 세션에서 풀링된다. 값은 평균 ± SD이다.
도 4에는 건강한 인간 대상체에서 화합물 A의 안전성 및 내약성을 테스트하기 위한 연구 설계가 도시되어 있다.
도 5에는 건강한 인간 대상체에서의 화합물 A의 약동학적 특성이 도시되어 있다.
본 발명은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 캡시드 조립 억제제의 사용 방법에 관한 것이다. 캡시드 조립 조절제(CAM)의 투여가 바이러스 생성의 핵심 단계인 HBV 캡시드 조립을 방해할 수 있으며, 따라서 매력적인 새로운 개발 분야임이 지금에 와서야 밝혀졌다. 예기치 않게, 만성 HBV 감염 환자에게 화학식 1의 화합물을 투여하면 그 환자에서 HBsAg, HBeAg가 감소될 수 있거나 또는 혈청전환이 유도될 수 있음이 밝혀졌다. 더 구체적으로, 이러한 결과는 환자에게 안전하고 치료적으로 효과적인 용량의 화학식 1의 화합물, 예컨대 50~500 mg의 화학식 1의 화합물의 일일 용량을 투여함으로써 달성될 수 있다.
정의
명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는"은 "~으로 이루어진" 및 "~으로 본질적으로 이루어진" 실시 형태를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하고 있다", "갖는", "갖다", "할 수 있다", "함유하다", 및 이들의 변이형은 지명된 성분들/단계들의 존재를 필요로 하고 다른 성분들/단계들의 존재를 허용하는 개방형 연결 문구(open-ended transitional phrase), 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 그러나, 이러한 설명은 조성물 또는 공정을 열거된 화합물로 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진" 것으로 설명하는 것으로도 해석되어야 하며, 이는 지명된 화합물만이 임의의 제약상 허용가능한 담체와 함께 존재하는 것을 허용하고, 다른 화합물은 배제한다.
본원에 개시된 모든 범위는 인용된 종점을 포함하고 독립적으로 조합가능하다(예를 들어, "50 mg 내지 500 mg"의 범위는 종점인 50 mg 및 500 mg과, 모든 중간 값을 포함한다). 범위의 종점 및 본원에 개시된 임의의 값은 정확한 범위 또는 값으로 한정되지 않으며; 이러한 범위 및/또는 값의 근사치를 포함하기에 충분히 부정확하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 근사치에 대한 표현은 관련된 기본 기능을 변화시키지 않으면서 달라질 수 있는 임의의 정량적 표현을 수식하기 위해 적용될 수 있다. 따라서, "약" 및 "실질적으로"와 같은 용어(들)로 수식된 값은 경우에 따라서는 특정된 정확한 값으로 한정되지 않을 수 있다. 적어도 일부의 경우, 근사치에 대한 표현은 값을 측정하기 위한 기기의 정밀도에 해당할 수 있다. 수식어 "약"은 또한 두 종점의 절대값에 의해 정의되는 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, "약 50 내지 약 500"이라는 표현은 또한 "50 내지 500"의 범위를 개시한다. 용어 "약"은 지시된 수의 ±10%를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이 문맥으로부터 명백할 수 있고, 따라서 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"또는 "치료하는"은, HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 발생할 가능성을 치유하거나, 고치거나, 경감시키거나, 완화하거나, 변경하거나, 해결하거나, 개선시키거나, 호전시키거나 영향을 줄 목적으로, 치료제, 즉 본 발명의 화합물(단독으로 또는 또 다른 약제와 조합하여)을, HBV 감염, 만성 HBV 감염, HBV 감염의 증상 또는 HBV 감염이 발생할 가능성이 있는 환자에게 적용하거나 투여하는 것으로 정의되거나, 환자로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 (예를 들어, 진단 또는 생체 외 적용을 위하여) 치료제를 적용하거나 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야에서 얻은 지식에 기초하여 구체적으로 조정되거나 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방할 상태, 질환 또는 장애와 관련되거나 이에 의해 야기되는 적어도 하나의 증상의 예방을 포함한다. 　
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물을 지칭한다. 비-인간 포유동물은 예를 들어 가축 및 애완 동물, 예컨대 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥣과 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자, 대상체 또는 개체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고 상대적으로 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이 물질을 함유하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고서 개체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 개시 화합물의 유도체(여기서, 모 화합물은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형됨)를 지칭한다. 제약상 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기 산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되는데, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물" 또는 "제약 조성물"은 본 발명 내에서 유용한 하나 이상의 화합물과 제약상 허용가능한 담체의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 본 화합물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 환자 내로 또는 환자에게 운반하거나 수송하여 상기 화합물이 그의 의도된 기능을 수행할 수 있게 하는 데 관여하는, 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 구축물은 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송된다. 각각의 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 비롯한 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 링거액(Ringer’s solution); 에틸 알코올; 인산염 완충액; 및 제약 제형에 사용되는 다른 비독성 상용성 물질. 본원에서 사용되는 바와 같이, "제약상 허용가능한 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립가능하고 환자에게 생리학적으로 허용가능한 모든 코팅, 항균 및 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적 활성 화합물이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다. "제약상 허용가능한 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 제약상 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 제약 조성물에 포함될 수 있는 다른 추가 성분은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)]에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정화제"는 화학식 1의 화합물의 분해의 화학적 억제 또는 방지가 가능한 중합체를 지칭한다. 안정화제는 화합물의 화학적 및 물리적 안정성을 향상시키기 위해 화합물의 제형에 첨가된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합물", "치료적 조합물", "제약 조합물" 또는 "조합 생성물"은 2가지 이상의 치료제가 독립적으로, 동시에, 또는 시간 간격 내에(특히, 이들 시간 간격이 조합 파트너가 협력 효과, 예를 들어 상승 효과를 나타내는 것을 허용하는 경우) 개별적으로 투여될 수 있는 병용 투여를 위한 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료 나이브"는 HBV 감염에 대한 연구용 약물 또는 승인된 약물, 구체적으로 뉴클레오시(티)드 약물로 이전에 치료를 받은 적이 없는 환자를 지칭한다. "치료 나이브"는 또한 임상 연구에 들어간지 6개월 이내에 HBV 항바이러스 약으로 치료를 받은 적이 없는 환자를 지칭한다.
대안적으로, 본 발명의 방법에 따라 치료를 받은 환자는 "치료를 경험한" 환자일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "치료를 경험한"은 HBV 항바이러스 치료법의 적어도 하나의 이전 과정, 구체적으로 뉴클레오시(티)드 약물이 있었던 환자를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 이러한 이전 과정에서의 마지막 투약은 본 발명에 따른 방법을 구현하기 적어도 3개월 전에 발생하였다.
개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 HBV 감염은 HBV 유전자형 A, B, C 및/또는 D 감염을 포함한다. 그러나, 일 실시 형태에서, 개시된 방법은 임의의 HBV 유전자형을 치료할 수 있다("범-유전자형 치료"). HBV 유전자형 결정은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, INNO-LIPA® HBV Genotyping(Innogenetics N.V., 벨기에 겐트 소재)을 사용하여 수행될 수 있다.
"상승 효과"라는 용어는 예를 들어, 캡시드 조립 조절제 및 뉴클레오시(티)드 유사체와 같은 2가지 에이전트가 작용하여 효과를 생성하는, 예를 들어, HBV 감염 또는 이의 증상의 증상 진행을 늦추는 효과를 지칭하는데, 이는 단독으로 투여되는 각각의 약물의 효과들을 단순히 더한 것보다 더 크다. 상승 효과는 예를 들어 적합한 방법, 예컨대 Sigmoid-Emax 방정식(문헌[Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)]), Loewe 상가성의 방정식(문헌[Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)]) 및 중간 효과 방정식(문헌[Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)] 및 문헌[Chou, Pharmacol. Rev. 58: 621-681 (2006)]을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식을 실험 데이터에 적용하여 상응하는 그래프를 생성하여 약물 조합의 효과의 평가에 도움을 줄 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다. 일부 실시 형태에서, 화합물들의 조합물은 HBV 감염의 치료에서 상승 효과(즉, 상가 효과보다 더 큼)를 나타낸다.
<-100, -100 내지 -50, -50 내지 -25, -25 내지 25, 25 내지 50, 50 내지 100, 및 >100의 시너지 볼륨은 각각 강한 길항 작용, 중등도의 길항 작용, 약간의 길항 작용, 유의하지 않은 상승 작용/길항 작용(상가성), 약간의 상승 작용, 중등도의 상승 작용 및 강한 상승 작용을 나타낸다.
시너지는 단독의 또는 조합된 각각의 화학식 1의 화합물 또는 뉴클레오시(티)드 유사체의 임의의 유익한 효과의 개선으로 정의될 수 있다. 상기 개선은 조합의 상가 효과를 넘어서거나 조합의 결과로서만 발생할 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 상기 효과는 치료 동안 및/또는 치료 후에 바이러스 부하, HBsAg 및/또는 항-HBsAb의 완전하거나 지속적인 감소이다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 상기 효과는 지속적인 바이러스 반응(SVR) 및/또는 지속적인 바이러스 제거이다.
투약/ 투여
일 양태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 환자에게 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure pct00005
또는 이의 제약상 허용가능한 염
(여기서,
A는 N 또는 CH이며;
R1은 각각의 경우 독립적으로 할로, CF3, 및 CN으로부터 선택되며;
R2는 C1-C3 알킬이며;
R3은 각각의 경우 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로로부터 선택되며;
R4는 할로 또는 CF3으로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
m은 0, 1, 또는 2임)을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 일일 약 50 mg 내지 일일 약 500 mg(예를 들어 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg)이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 일일 75 mg 내지 일일 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 일일 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 일일 150 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 일일 250 mg이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물, 더 구체적으로 화합물 (A) 또는 (B)의 용량 또는 일일 용량은 5~300 mg, 더 구체적으로 25~300 mg, 더 구체적으로 50~300 mg, 더 구체적으로 75~300 mg, 더 구체적으로 80~300 mg, 더 구체적으로 100~300 mg, 더 구체적으로 100~250 mg이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물, 더 구체적으로 화합물 (A) 또는 (B)의 용량 또는 일일 용량은 5~250 mg, 더 구체적으로 25~250 mg, 더 구체적으로 50~250 mg, 더 구체적으로 75~250 mg, 더 구체적으로 80~250 mg, 더 구체적으로 100~250 mg이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물, 더 구체적으로 화합물 (A) 또는 (B)의 용량 또는 일일 용량은 50~300 mg, 더 구체적으로 75~250 mg, 더 구체적으로 100~250 mg이다.
본원에서 제공된, HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물:
Figure pct00006
또는 이의 제약상 허용가능한 염(이하, "화합물 A")(일일 약 50 mg 내지 일일 약 500 mg(예를 들어 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg))이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 양은 일일 75 mg 내지 일일 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 양은 일일 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 양은 일일 150 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A의 양은 일일 250 mg이다.
화합물 A(이의 합성을 포함함)는 국제 공개 제2014/184350호(또는 이의 미국 대응 특허)에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 제공된, HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법의 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물:
Figure pct00007
또는 이의 제약상 허용가능한 염(이하, "화합물 B")(일일 약 50 mg 내지 일일 약 500 mg(예를 들어 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg))이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B의 양은 일일 75 mg 내지 일일 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B의 양은 일일 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B의 양은 일일 150 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B의 양은 일일 250 mg이다.
화합물 B(이의 합성을 포함함)는 국제 공개 제2015/118057호(또는 이의 미국 대응 특허)에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 방법은 환자에서 혈청 HBV DNA, 혈청 HBV RNA 및 정량적 혈청 HBsAg 및 HBeAg를 감소시키는 것을 목표로 한다. 본원에서 제공된 HBV 감염을 치료하는 방법은 특히, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시킴으로써, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시킴으로써 및/또는 환자에서 혈청 HBsAg 및 HBeAg를 감소시킴으로써 및/또는 환자에서 (sAg 및/또는 eAg에 대하여) 혈청전환을 유도함으로써 HBV 감염을 치료한다.
본원에서 제공된 HBV 감염을 치료하는 방법의 특정 실시 형태에서, 치료는 치유적이며 환자는 특정 치료 시간 후에 치료를 계속할 필요가 없다. 본원에서 제공된 HBV를 치료하는 방법의 특정 실시 형태에서, 치료는 유한하다.
본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 일일 1회 투여된다. 실시 형태들에서, 환자에게는 28일의 지속 시간 동안 화학식 1의 화합물이 투여된다. 일부 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물의 양은 일일 75 mg 내지 일일 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물의 양은 일일 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 양은 일일 150 mg이다. 특정 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화학식 1의 화합물의 양은 일일 250 mg이다.
대안적인 실시 형태에서, 본 발명은 HBV에 감염될 위험이 있는 환자에서 HBV 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 1의 화합물은 일일 1회 투여된다. 따라서, 특정 실시 형태에서, 본 발명은 HBV에 감염될 위험이 있는 환자에서 HBV 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 면역 조절제, 예컨대 인터페론을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 적어도 하나의 핵산 중합체(NAP), 더 구체적으로, 간세포로부터의 서브바이러스 입자의 방출을 억제하는 적어도 하나의 NAP를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 방법은 하나 이상의 짧은 간섭 RNA(siRNA) 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), 더 구체적으로, HBV의 복제 또는 병인에 필요한 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하는 siRNA류 및 ASO류의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 siRNA 또는 ASO를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 전사 억제제와 함께 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 전사 억제제는 뉴클레오시(티)드 유사체이다. 일부 실시 형태에서, 뉴클레오시(티)드 억제제는 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그(예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드(TAF) 또는 이의 제약상 허용가능한 염) 또는 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 함께 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 테노포비르 알라페나미드와 함께 공동-투여된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 엔테카비르 일수화물과 함께 공동-투여된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 전사 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 뉴클레오시(티)드 유사체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 일일 600 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 일일 600 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.1 mg 내지 일일 1 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 엔테카비르 또는 제약상 허용가능한 염의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 또한 제공되며, 여기서, 화합물 A는 일일 1회 투여된다. 실시 형태들에서, 환자에게는 28일의 지속 시간 동안 화합물 A가 투여된다. 일부 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화합물 A의 양은 일일 75 mg 내지 일일 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화합물 A의 양은 일일 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 양은 일일 150 mg이다. 특정 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화합물 A의 양은 일일 250 mg이다.
대안적인 실시 형태에서, 본 발명은 HBV에 감염될 위험이 있는 환자에서 HBV 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물 A는 일일 1회 투여된다. 따라서, 특정 실시 형태에서, 본 발명은 HBV에 감염될 위험이 있는 환자에서 HBV 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
방법의 일부 실시 형태에서, 화합물 A는 전사 억제제와 함께 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 전사 억제제는 뉴클레오시(티)드 유사체이다. 일부 실시 형태에서, 뉴클레오시(티)드 억제제는 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그(예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드(TAF) 또는 이의 제약상 허용가능한 염) 또는 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 함께 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 A는 테노포비르 알라페나미드와 함께 공동-투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 A는 엔테카비르 일수화물과 함께 공동-투여된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 전사 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 뉴클레오시(티)드 유사체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 일일 600 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 일일 600 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.1 mg 내지 일일 1 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 엔테카비르 또는 제약상 허용가능한 염의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화합물 A 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법으로서, 환자에게 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 또한 제공되며, 여기서, 화합물 B는 일일 1회 투여된다. 실시 형태들에서, 환자에게는 28일의 지속 시간 동안 화합물 B가 투여된다. 일부 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화합물 B의 양은 일일 75 mg 내지 일일 250 mg이다. 일부 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화합물 B의 양은 일일 75 mg이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 양은 일일 150 mg이다. 특정 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 화합물 B의 양은 일일 250 mg이다.
대안적인 실시 형태에서, 본 발명은 HBV에 감염될 위험이 있는 환자에서 HBV 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물 B는 일일 1회 투여된다. 따라서, 특정 실시 형태에서, 본 발명은 HBV에 감염될 위험이 있는 환자에서 HBV 감염을 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
방법의 일부 실시 형태에서, 화합물 B는 전사 억제제와 함께 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 전사 억제제는 뉴클레오시(티)드 유사체이다. 일부 실시 형태에서, 뉴클레오시(티)드 억제제는 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그(예컨대 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나미드(TAF) 또는 이의 제약상 허용가능한 염) 또는 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 함께 공동-투여된다. 일부 실시 형태에서, 화합물 B는 테노포비르 알라페나미드와 함께 공동-투여된다. 다른 실시 형태에서, 화합물 B는 엔테카비르 일수화물과 함께 공동-투여된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 전사 억제제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 뉴클레오시(티)드 유사체를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 일일 600 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 일일 600 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 50 mg 내지 일일 500 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.1 mg 내지 일일 1 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 75 mg 내지 일일 250 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 엔테카비르 또는 제약상 허용가능한 염의 공동-투여는 상승 효과를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 HBV 감염 치료를 필요로 하는 환자에서 HBV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 환자에게 일일 250 mg의 양의 화합물 B 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르, 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 기술된 방법들을 사용하여 치료받을 수 있는 환자는 인간이다. 다른 온혈 동물도 치료받을 수 있다.
본원에서 제공된 HBV 감염 치료 방법의 실시 형태에서,이를 필요로 하는 환자는 근본적인 간 염증의 증거를 갖거나 갖지 않는 만성 HBV 감염 환자이다. 일부 실시 형태에서, 환자는 만성 HBV 감염을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 환자는 HBV-유도된 질환을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, HBV-유도된 질환은 간경변, 간부전 또는 간세포 암종이다. 다른 실시 형태에서, 환자는 치료 나이브 환자이다. 더 구체적으로, 환자는 만성적으로 HBV에 감염된 치료 나이브 환자이다. 추가 실시 형태에서, 환자는 HBeAg-양성이다. 다른 추가 실시 형태에서, 환자는 치료 나이브이고 HBeAg-양성이다.
개시된 방법에 따라 치료될 수 있는 HBV 감염은 HBV 유전자형 A, B, C 및/또는 D 감염을 포함한다. 그러나, 일 실시 형태에서, 개시된 방법은 임의의 HBV 유전자형을 치료할 수 있다("범-유전자형 치료"). HBV 유전자형 결정은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, INNO-LIPA® HBV Genotyping(Innogenetics N.V., 벨기에 겐트 소재)을 사용하여 수행될 수 있다.
본원에서 제공된 바와 같은 HBV 감염 치료 방법은 특히, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시킴으로써, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시킴으로써 및/또는 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시킴으로써 HBV 감염을 치료한다.
따라서, 추가 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 75 mg 내지 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.1 mg 내지 1 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV DNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 제공된 혈청 HBV DNA 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 A이다. 본원에서 제공된 혈청 HBV DNA 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 B이다.
추가 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 75 mg 내지 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알페나미드 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알레파니미드 또는 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.1 mg 내지 1 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBV RNA를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 제공된 혈청 HBV RNA 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 A이다. 본원에서 제공된 혈청 HBV RNA 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 B이다.
추가적인 실시 형태에서, 본 발명은 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 50 mg 내지 500 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 75 mg 내지 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 일일 250 mg의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 300 mg의 양의 테노포비르 알라데나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
추가적인 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 50 mg 내지 500 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.1 mg 내지 1 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 75 mg 내지 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 환자에서 혈청 HBeAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 일일 250 mg의 양의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 일일 0.5 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 제공된 혈청 HBeAg 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 A이다. 본원에서 제공된 혈청 HBeAg 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 B이다.
혈청 HBV DNA 정량화는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 정량화를 위해 WHO 풀링된 혈청 기준 표준을 사용하여, 보고된 35 IU/mL의 검출 하한치 및 1.7 x 102 내지 8.5 x 108 IU/mL의 선형 동적 정량화 범위를 이용하여, 프리(pre)-코어 돌연변이 HBV 주를 포함하는 다양한 HBV 유전자형(A~H)에 대한 혈청 샘플로부터 HBV DNA를 정량화하는 것으로 검증된 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR) 기반 어세이(assay) COBAS® TAQMAN® HBV Test v2.0(Roche Diagnostics)을 사용하여 수행될 수 있다.
혈청 HBsAg 및 HBeAg 수준은 예를 들어, 연구용 Abbott ARCHITECT™ 어세이(Abbott Laboratories; 미국 일리노이주 애보트 파크 소재)를 사용하여 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 75~250 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 250 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 60~600 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 60~600 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.1~1 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.5 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.5 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 이용하여 제형화된다. HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5) 또는 HPMC-AS이다. HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5)이다. HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC-AS이다.
본원에서 제공된 HBV cccDNA 형성 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 A이다. 본원에서 제공된 HBV cccDNA 형성 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HHBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 75~250 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 250 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 60~600 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 60~600 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.1~1 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.5 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.5 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
HBsAg를 감소시키는 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 정제 제형으로 투여된다. HBsAg를 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 이용하여 제형화된다. HBsAg를 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5) 또는 HPMC-AS이다. HBsAg를 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5)이다. HBsAg를 감소시키는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC-AS이다.
본원에서 제공된 HBsAg 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 A이다. 본원에서 제공된 HBsAg 감소 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 B이다.
또 다른 양태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 50~500 mg의 일일 용량으로(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들로) 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 75~250 mg의 일일 용량으로(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들로) 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 화학식 1의 화합물을 250 mg의 일일 용량으로 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물; 및 60~600 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물; 및 60~600 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 300 mg의 일일 용량의 테노포비르 알라페나미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 50~500 mg의 일일 용량(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물; 및 0.1~1 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 75~250 mg의 일일 용량(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물; 및 0.5 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성의 감소에 의해 HBV 감염을 예방하는 방법이 본원에서 제공되며, 본 방법은 상기 대상체에게 250 mg의 일일 용량의 화학식 1의 화합물; 및 0.5 mg의 일일 용량의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 정제 제형으로 투여된다. HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 이용하여 제형화된다. HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5) 또는 HPMC-AS이다. HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5)이다. HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC-AS이다.
본원에서 제공된, HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 A이다. 본원에서 제공된, HBV cccDNA의 형성을 감소시킴으로써 HBV 감염을 예방하는 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 화합물 B이다.
본원에서 제공된 방법의 일 양태에서, 특정 투약 전략은 DANE 입자, RNA-함유 입자 및 이중 가닥 DNA 입자의 억제를 초래하지만 HBsAg를 함유하는 서브바이러스 입자를 억제하지는 않는다.
본원에서 제공된 방법의 또 다른 양태에서, 특정 투약 전략은 cccDNA의 억제를 초래하며, 이는 HBsAg를 함유하는 서브바이러스 입자의 억제를 초래한다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 정제 제형으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 안정화제를 이용하여 제형화된다. 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5) 또는 HPMC-AS이다. 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5)이다. 일 실시 형태에서, 안정화제는 HPMC AS이다.
일 실시 형태에서, 정제는 화학식 1의 화합물 및 안정화제를 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 또는 1:5의 비로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 정제는 화학식 1의 화합물 및 안정화제를 1:3의 비로 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 정제는 50~500 mg(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 및 150~1500 mg의 안정화제, 더 구체적으로 50~1500 mg의 안정화제를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 정제는 75~250 mg(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 및 225~750 mg의 안정화제, 더 구체적으로 75~750 mg의 안정화제를 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 정제는 250 mg의 화학식 1의 화합물 및 750 mg의 안정화제를 포함한다.
본 출원의 정제는 충전제, 붕해제, 글리단트 및 활택제로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 정제는 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스 및 예비-젤라틴화 옥수수 전분으로부터 선택되는 적어도 하나의 충전제, 적어도 하나의 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 적어도 하나의 글리단트, 예컨대 콜로이드성 무수 실리카 및 적어도 하나의 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘을 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물은 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물은 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물은 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 전사 억제제의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 전사 억제제의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 전사 억제제의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 전사 억제제는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 전사 억제제는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 전사 억제제는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르 알라페나미드의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르 알라페나미드의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르 알라페나미드의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르 알라페나미드는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르 알라페나미드는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 테노포비르 알라페나미드는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 엔테카비르의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 엔테카비르의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물 및 엔테카비르의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 엔테카비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 엔테카비르는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화학식 1의 화합물 및 엔테카비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A의 투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 A는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A 및 전사 억제제의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 전사 억제제의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 전사 억제제의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 전사 억제제는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 전사 억제제는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 전사 억제제는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A 및 테노포비르의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 테노포비르의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 테노포비르의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 테노포비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 테노포비르는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 테노포비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A 및 테노포비르 알라페나미드의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 테노포비르 알라페나미드의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 테노포비르 알라페나미드의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 테노포비르 알라페나미드는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 테노포비르 알라페나미드는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 테노포비르 알라페나미드는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 A 및 엔테카비르의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 엔테카비르의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 A 및 엔테카비르의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 엔테카비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 엔테카비르는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 A 및 엔테카비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 B의 투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 B는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 B 및 전사 억제제의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 전사 억제제의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 전사 억제제의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 전사 억제제는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 전사 억제제는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 전사 억제제는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 B 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 뉴클레오시(티)드 유사체의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 뉴클레오시(티)드 유사체는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 B 및 테노포비르의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 테노포비르의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 테노포비르의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 테노포비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 테노포비르는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 테노포비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 B 및 테노포비르 알라페나미드의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 테노포비르 알라페나미드의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 테노포비르 알라페나미드의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 테노포비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 테노포비르 알라페나미드는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 테노포비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
일부 실시 형태에서, 화합물 B 및 엔테카비르의 공동-투여는 약 24주의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 엔테카비르의 투여는 24주 초과의 투여 기간 동안 수행된다. 또 다른 실시 형태에서, 화합물 B 및 엔테카비르의 투여는 24주보다 짧은 투여 기간(예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20 또는 22주) 동안 수행된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 엔테카비르는 28일의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 엔테카비르는 약 48주의 지속 기간 동안 투여된다. 실시 형태들에서, 화합물 B 및 엔테카비르는 48주 초과의 지속 기간 동안 투여된다.
본원에서 제공된 방법의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 분무 건조 분말의 형태이다. 본원에서 제공된 방법의 다른 실시 형태에서, 분무 건조 분말은 정제, 캡슐, 또는 물 중 현탁액, 또는 수성 완충액 중 현탁액으로 제형화된다. 본원에서 제공된 방법의 다른 실시 형태에서, 이들 제형 각각은 대상체에게 경구 투여하기 위한 것이다. 본원에서 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 5 mg, 25 mg, 또는 100 mg 정제로 경구 투여된다.
본원에서 제공된 방법의 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 환자의 혈장에서 (예를 들어, 정상 상태에서) 적어도 3,000 ng/mL의 최대 농도(Cmax), 및/또는 환자의 혈장에서 (예를 들어, 정상 상태에서) 적어도 50,000 ngh/mL의 AUC에 도달하도록 투여된다.
본원에서 제공된 방법의 실시 형태에서, 화합물 A는 환자의 혈장에서 적어도 3,000 ng/mL의 최대 농도(Cmax), 및/또는 환자의 혈장에서 적어도 50,000 ng. h/mL의 AUC에 도달하도록 투여된다.
본원에서 제공된 방법의 실시 형태에서, 화합물 B는 환자의 혈장에서 적어도 3,000 ng/mL의 최대 농도(Cmax), 및/또는 환자의 혈장에서 적어도 50,000 ng. h/mL의 AUC에 도달하도록 투여된다.
본원에 기술된 일일 용량은 약 60 내지 약 70 kg의 평균 체중에 대해 계산되며 소아과적 적용의 경우, 또는 상당히 벗어나는 체중을 가진 환자에게 사용될 경우, 재계산되어야 한다.
제약 조성물 및 키트
일 양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 50~500 mg의 양으로 포함하는 제약 조성물이 본원에서 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 의약품을 제공한다. 일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 약 50 mg 내지 약 500 mg인 양(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 50, 75, 100, 150, 250, 300, 400 및 500 mg으로부터 선택되는 양의 화학식 1의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 제약 조성물은 화학식 1의 화합물의 양이 250 mg인 것을 포함한다.
제약 조성물의 일 실시 형태에서, 조성물은 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함한다. 제약 조성물의 일부 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 안정화제는 HPMC(예를 들어 HPMC E5) 및 HPMC-AS로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 안정화제 중 적어도 하나는 HPMC(예를 들어 HPMC E5)이다. 일 실시 형태에서, 안정화제 중 적어도 하나는 HPMC-AS이다.
제약 조성물의 일 실시 형태에서, 조성물은 화학식 1의 화합물 및 안정화제를 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 또는 1:5의 비로 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 화학식 1의 화합물 및 안정화제를 1:3의 비로 포함한다.
제약 조성물의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 50~500 mg의 화학식 1의 화합물 및 150~1500 mg의 안정화제, 더 구체적으로 50~1500 mg의 안정화제를 포함한다. 제약 조성물의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 75~250 mg(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 및 225~750 mg의 안정화제, 더 구체적으로 75~750 mg의 안정화제를 포함한다. 제약 조성물의 또 다른 실시 형태에서, 조성물은 250 mg의 화학식 1의 화합물 및 750 mg의 안정화제를 포함한다.
제약 조성물은 정제, 환제 또는 캡슐과 같은 고체 제형, 또는 폴리에틸렌 글리콜 용액과 같은 액체 제형으로 제형화될 수 있다.
제약 조성물은 경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 일일 50 mg 내지 500 mg의 양(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 전사 억제제를 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 부분들의 키트를 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 50 mg 내지 500 mg의 양(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 뉴클레오시(티)드 유사체를 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 부분들의 키트를 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 50 mg 내지 500 mg의 양(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 60 mg 내지 600 mg의 양의 테노포비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그를 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 부분들의 키트를 제공한다. 또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 50 mg 내지 500 mg의 양(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 0.1 mg 내지 1 mg의 양의 엔테카비르 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, HBV 감염을 치료하기 위한 부분들의 키트를 제공한다. 일부 실시 형태에서, 부분들의 키트는 패키징 및 설명서를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 부분들의 키트는 화학식 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염; 추가의 HBV 항바이러스제; 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
상기 추가의 HBV 항바이러스제는 예를 들어 면역 조절제(예컨대 인터페론), 적어도 하나의 핵산 중합체(더 구체적으로, 간세포로부터의 서브바이러스 입자의 방출을 억제하는 적어도 하나의 NAP), 또는 적어도 하나의 소형 간섭 RNA(siRNA) 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드(더 구체적으로, HBV의 복제 또는 병인기전에 필요한 하나 이상의 유전자의 발현을 억제하는 siRNA류 및 ASO류의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 siRNA 또는 ASO)일 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 부분들의 키트는 다음을 포함하는 의약품을 포함한다:
50 mg 내지 500 mg의 양(더 구체적으로, 전술한 용량들 또는 일일 용량들)의 하기 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure pct00008
또는 이의 제약상 허용가능한 염
(여기서,
A는 N 또는 CH이며;
R1은 각각의 경우 독립적으로 할로, CF3, 및 CN으로부터 선택되며;
R2는 C1-C3 알킬이며;
R3은 각각의 경우 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로로부터 선택되며;
R4는 할로 또는 CF3으로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
m은 0, 1, 또는 2임), 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및
뉴클레오시(티)드 유사체;
제약 조성물을 하우징하기 위한 밀봉 용기;
뉴클레오시(티)드 유사체를 하우징하기 위한 밀봉 용기; 및
사용 설명서.
추가적인 실시 형태에서, 제약 키트가 제공된다. 키트는 제약 조성물들의 보관용으로 승인된 밀봉 용기를 포함하며, 상기 용기는 전술한 제약 조성물들 중 하나를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 밀봉 용기는 공기와 성분들의 접촉을 최소화한다(예를 들어, 에어리스(airless) 병). 다른 실시 형태에서, 밀봉 용기는 밀봉 튜브이다. 조성물에 대한 사용 설명서 및 조성물에 관한 정보가 키트 내에 포함되어야 한다.
본원에서 제공된 부분들의 키트의 일부 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 A:
Figure pct00009
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
본원에서 제공된 부분들의 키트의 다른 실시 형태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 B:
Figure pct00010
또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 본원에 개시된 재료, 조건 또는 공정 파라미터로 한정하고자 하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1: 치료 나이브 만성 HBV 환자에서의 화합물 A의 안전성, 약동학적 특성 및 항바이러스 활성
이 연구의 파트 1(도 1, 세션 1~7)에서, 화합물 A는 건강한 대상체에서 최대 600 mg의 단회 용량, 및 2일 동안 150 mg의 다회 용량, 이어서 10일 동안 일일 1회 100 mg에서 내약성이 우수한 것으로 나타났다.
이 연구의 파트 2(도 1, 세션 8~9)에서, 목적은 28일의 치료 기간에 걸쳐 치료 나이브 만성 B형 간염 환자에서 화합물 A의 안전성, PK 및 항바이러스 활성을 평가하는 것이었다. 환자 기준은 다음과 같았다:
· HBeAg-양성 또는 음성
· 혈장 HBV DNA >2.0 log10 IU/mL
· ALT/AST <2.5x ULN
· METAVIR 단계 <F3.
1.1 환자 기준선 특성
이 연구에서의 환자의 기준선 특성이 하기 표 1에 기술되어 있다.
Figure pct00011
이 연구는 임상적 관심사의 심각한 유해 사례(SAE) 또는 유해 사례(AE)가 없고 치료 중단이 없음을 보여주었다. 또한, 환자는 임상적으로 유의한 ECG 변화 또는 지속성/악화성 활력 징후 이상을 나타내지 않았다(하기 표 2 참조). 환자는 치료 중 3등급 또는 4등급 AE가 없었지만, 1명의 환자는 치료 중 1등급 및 2등급 ALT 및 1등급 AST 상승이 있었으며, 이는 추적에서 3등급 및 4등급 ALT 및 3등급 AST 상승으로 올라갔다. 3등급 아밀라아제 증가를 제외하고는, 치료-긴급 3등급 또는 4등급 실험실 이상은 보고되지 않았다.
Figure pct00012
1.2 약동학적 특성
도 2는 둘 다의 치료 아암(arm)에서 약동학적 특성이 용량-비례적이고 겉보기 제거율이 낮음을 보여준다. 노출(Cmax, AUC)은 시간-선형 PK로 용량-의존적 방식으로 증가하였다. 화합물 A의 약동학적 특성은 건강한 지원자와 환자 사이에서 현저하게 다른 것은 아니었다. CHB 환자에서의 평균 화합물 A 노출을 건강한 지원자의 데이터로부터 예측할 수 있었다. 75 mg 아암에서의 평균 (± SD) 노출은 90% 예측 구간 내에 있었다. 정상 상태에서의 평균 용량 정규화 Cmax는 56.6 ng/mL (25 mg) 및 53.2 ng/mL (75 mg)였다. 평균 용량 정규화 AUC 0-24h는 25 mg 및 75 mg 군 둘 다에 대해 1109 ng*h/mL였다. 상기 두 투약군에서 겉보기 제거율은 낮고 유사하였다(각각 25 mg 및 75 mg에서 1 및 0.9 L/h).
1.3 HBV 감소
이 연구 동안 매주 각각의 환자에 대해 HBV DNA를 평가하였다(도 3 참조). 28일 후에 기준선으로부터의 2.16 (± 0.49 SD) log10 IU/mL (25 mg의 화합물 A) 및 2.89 (± 0.48 SD) log10 IU/mL (75 mg의 화합물 A)의 혈장 HBV DNA 수준의 평균 감소가 관찰되었다. 75 mg QD(매일)를 투약받은 3명의 환자는 HBV DNA 분석의 정량화 수준 미만의 HBV DNA를 달성한 반면, 25 mg의 화합물 A 군에서는 아무도 이를 달성하지 못하였다. HBV DNA의 더욱 현저하고 일관된 감소는 25 mg 군과 비교하여 75 mg 군의 환자에서 관찰되었다. HBV DNA와 일관되게, 기준선 수준은 낮음에도 불구하고 화합물 A 치료에 의해 HBV RNA 수준의 상당한 감소가 관찰되었다(하기 표 3 참조).
Figure pct00013
1.4 결론
두 용량 군 (n=24)에서, 환자의 중위 연령은 36세(범위: 21~58세)였으며 남성은 88%이고, 백인은 75%였다. 전체적으로, 환자의 38%가 HBeAg-양성이고, 평균 (± SD) 기준선 HBV DNA는 5.88 (± 1.82) log10 IU/mL였다. 3등급 이상의 AE 또는 실험실 이상은 드물었다(2명 이하의 환자/용량). 위약 아암에서의 63%(8명 중 5명)와 비교하여, 화합물 A로 치료받은 환자 중 56%(16명 중 9명)가 치료 동안 적어도 하나의 유해 사례(AE)를 경험했다(25 mg 아암에서 5명의 환자, 및 75 mg 아암에서 4명의 환자). 심각한 AE, AE로 인한 중단 및 용량-제한 독성은 없었다. 28일 후, 2.16 (±0.49) log10 IU/mL (25mg QD) 및 2.89 (±0.48) log10 IU/mL (75mg QD)의 기준선으로부터의 HBV DNA 수준의 평균 (± SD) 감소가 관찰되었다. 75 mg QD를 투약받은 3명의 환자는 HBV DNA 분석의 정량화 수준 미만의 HBV DNA를 달성했지만, 25 mg QD를 투약받은 환자는 정량화 미만의 HBV DNA에 도달하지 않았다. 게다가, HBV RNA 수준의 감소가 둘 다의 화합물 A 치료군에서 관찰되었으며; HBV RNA의 감소는 75 mg 군보다 25 mg 군에서 더 높았지만, 25 mg 군 (n = 3)보다 75 mg (n = 6)에서 더 많은 환자가 HBV RNA 분석의 정량화 수준 미만의 HBV RNA를 달성하였다.
실시예 2: 건강한 대상체에서의 화합물 A의 상승 단회 용량의 안전성, 내약성 및 약동학적 특성
화합물 A의 안전성, 내약성 및 약동학적 특성(PK)을 평가하기 위해 이중 맹검, 위약-대조 연구를 수행하였다. 32명의 건강한 성인 일본인 지원자를 4개의 코호트로 무작위 배정하였다. 지원자들을 3:1로 무작위 배정하여 공복 상태에서 단회 용량의 화합물 A 또는 위약을 받도록 하였다(도 4 참조). 화합물 A의 안전성, 내약성 및 PK 혈장 프로파일을 각각의 용량 후에 평가하였다. 전체 혈장 PK 프로파일을 화합물 A의 각각의 단회 용량 후 28일까지 결정하였다. 7일 동안 코호트 C에서 소변 배출을 평가하였다(도 4 참조).
2.1 건강한 지원자의 기준선 특성
대상체의 기준선 특성이 하기 표 4에 요약되어 있다.
Figure pct00014
화합물 A는 내약성이 우수하였다. 지원자는 SAE를 경험하지 않았거나 AE로 인해 연구를 조기에 중단하지 않았다. 보고된 치료 긴급 유해 사례(TEAE)는 딸꾹질, 상부 호흡기 감염, 코막힘 및 기침이었다. 모든 TEAE는 경증이었고, 연구가 끝나기 전에 해결되었다. AE가 하기 표 5에 요약되어 있다.
Figure pct00015
유의한 실험실 이상은 발견되지 않았으며 대부분의 실험실 이상은 1등급이었다. 3등급 또는 4등급의 이상은 보고되지 않았다. 이 연구의 실험실 이상은 하기 표 6에 요약되어 있다.
Figure pct00016
2.2 약동학적 특성
PK는 모든 4개의 치료 코호트에서 용량 의존적이었다. PK 데이터는 하기 도 5 및 표 7에 요약되어 있다. CL/F, Vd/F 및 T1/2term의 평균값은 용량 수준들 사이에서 비슷하였다. %CV로 표현된 대상체간 변동성은 용량 수준 전체에 걸쳐 유사하고 낮음~중등도였다. 코호트 C에서 300 mg의 화합물 A의 단회 용량 투여 후, 53.9 mg의 변하지 않은 약물이 소변으로 배출되었다. 화합물 A는 저 제거율 약물이며, 이때 투여 용량의 18%가 신장을 통해 배출된다.
Figure pct00017
실시예 3: 화합물 A의 제형
화합물 A의 250 mg/g 분무 건조 분말(G001)의 정량적 및 정성적 조성이 하기 표 8에 제공되어 있다.
Figure pct00018
화합물 A의 100 mg(G009), 25 mg(G008) 및 5 mg(G007) 경구 정제의 정성적 및 정량적 조성이 하기 표 9에 제공되어 있다.
Figure pct00019
화합물 A의 250 mg/g 분무 건조 분말(G021)의 정량적 및 정성적 조성이 하기 표 10에 제공되어 있다.
Figure pct00020
화합물 A의 100 mg(G022) 경구 정제의 정성적 및 정량적 조성이 하기 표 11에 제공되어 있다.
Figure pct00021
실시예 4: 정제 G009 및 G022의 생체이용성
경구 정제로서 투여된 단회 용량의 화학식 1의 화합물의 생체이용성을 평가하기 위해 건강한 성인 대상체에서의 1상, 공개 연구를 수행하였다(약동학적 분석).
정제 G009 또는 정제 G022(상기 실시예 3의 표 10 및 표 11 참조)를 공복 상태 및 급식 상태에서 건강한 성인 대상체에서 300 mg 단회 경구 용량으로 투여하였다. 총 28명의 대상체를 2개의 코호트(코호트당 14명의 대상체)로 동등하게 나누어 이 연구에 등록시켰다.
연구의 파트 I에서, 코호트(n=14)의 모든 대상체는 치료 기간 1에서 3x100 mg 테스트 정제로 제형화된 단회 300 mg 경구 용량의 화학식 1의 화합물(정제 G022, 치료 A ), 이어서 치료 기간 2에서 3x100 mg 정제로 제형화된 단회 300 mg 경구 용량의 화학식 1의 화합물(정제 G009, 치료 B)을 받았다. 둘 다의 치료를 제1일에 공복 상태 하에 가하였다.
파트 I에서, 개별 대상체에서 치료 기간 1 및 2에서의 연구 약물 섭취는 적어도 37일의 약효세척 기간에 의해 분리되었다.
파트 II에서, 코호트(n=14)의 모든 대상체는 치료 기간 1에서 3x100 mg G022 정제로 제형화된 단회 300 mg 경구 용량의 화학식 1의 화합물을 받았다(치료 C). 치료 C를 제1일에 급식 상태 하에 가하였다.
파트 I 및 II의 모든 치료의 제1일에 화학식 (A)의 화합물의 약물 투여 후 대략 864시간(37일)에 걸쳐 화학식 (A)의 화합물의 전체 약동학(PK) 프로파일을 결정하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
비-구획 분석(모델 유형: 혈장 [200-202], 투약 유형: 혈관외)를 PK 분석에 적용하였다. 또한, SAS(버전 9.3, SAS Institute Inc., 미국 노스캐롤라이나주 캐리 소재)를 주로 PK 표의 생성에 사용하였다.
제형의 효과(G022 대 G009)
- 기하 평균 비에 기초하면, 정제 G022는 정제 G009보다 1.49배 더 높은 Cmax를 제공한다(둘 다 300 mg 용량에서 공복 상태 하에서). AUC72h, AUClast, 및 AUC∞는 둘 다의 정제 제형에 있어서 유사하였다(80~125% 내의 기하 평균 비의 90% CI).
- 중위 tmax는 공복 상태 하에서 정제 G022(3.00시간) 및 정제 G009(2.99시간)에 대하여 동일하였다.
- 공복 상태 하에서, 평균 t1/2은 정제 G022의 경우 124.6시간이고 정제 G009의 경우 142.2시간이었다.
음식의 효과
- 급식 상태 하에서 및 공복 상태 하에서 정제 G022의 섭취 사이의 기하 평균 비에 기초하면, Cmax, AUClast 및 AUC∞는 급식 상태 하에서 섭취 후 약간 더 낮았으며(각각 19.82%, 8.81% 및 9.79%), 반면에 AUC72h는 두 치료 (300 mg 용량)에 있어서 유사하였다. Cmax, AUClast 및 AUC∞의 기하 평균 비의 90% CI의 하한치는 80% 아래로 떨어졌다. 파트 1에는 화합물 A의 더 느린 제거로 인하여 다른 대상체와 비교하여 상대적으로 높은 AUClast 및 AUC* 값을 나타내는 1명의 대상체가 있었다. 이 대상체에 있어서 AUClast 및 AUC* 값은 치료 A와 비교하여 치료 C에서의 약간 더 낮은 기하 평균 값을 설명할 수 있다.
- 정제 G022의 경우, 중위 tmax는 투약한지 각각 4.00시간 및 3.00시간 후에 공복 상태 하에서의 투여와 비교하여 급식 상태 하에서 다소 늦게 나타났다.
- 평균 t1/2은 공복 및 급식 상태 하에서 정제 G022를 섭취한 후 동일한 범위 내에 있었으며, 124.6시간(공복 상태) 및 95.7시간(급식 상태)의 값을 가졌다.
실시예 5: 정제 G009 및 G024의 생체이용성
정제 G009 및 G022(상기 실시예 4)에 대해 설명된 생체이용성 연구 프로토콜을 정제 G009 및 G024에 적용할 수 있다.
실시예 6:
일차 목적은, 건강한 성인 대상체에서 공복 및 급식 상태 하에서 6x25 mg 경구 정제로 구성된 150 mg의 단회 용량으로 투여되는 경우 및 공복 상태 하에서 3x100 mg 경구 정제로 구성된 300 mg의 단회 용량으로 투여되는 경우의, 화합물 A의 경구 생체이용성을 평가하는 것이었다.
건강한 성인 대상체에서 공복 및 급식 상태 하에서 화합물 A의 새로운 25 mg 경구 정제 및 공복 상태 하에서 화합물 A의 새로운 100 mg 경구 정제의 생체이용성을 평가하기 위해 파트 I을 수행하였다. 파트 I의 치료 기간 1에서, 모든 16명의 대상체는 급식 상태 하에서 단회 150 mg 용량(6x25 mg 경구 정제)을 받았다(치료 A). 그 후, 대상체를 1:1의 비로 아암 1 또는 아암 2에 무작위로 할당하였다. 아암 1에서, 대상체는 치료 기간 2에서 공복 상태 하에서 단회 150 mg 용량(6x25 mg 경구 정제)을 받았다(치료 B). 아암 2에서, 대상체는 치료 기간 2에서 공복 상태 하에서 단회 300 mg 용량(3x100 mg 경구 정제)을 받았다(치료 C).
각 치료 기간의 제1일에 화합물 A를 투여한 후 대략 768시간(33일)에 걸쳐 화합물 A의 전체 약동학(PK) 프로파일을 결정하였다. 안전성 및 내약성을 연구 전체에 걸쳐 평가하였다.
파트 I에서, 16명의 건강한 성인 대상체를 포함시켰다. 치료 기간 1에서 치료 A(150 mg 화합물 A, 급식 상태) 후, 치료 기간 2에서 대상체를 아암 1(n=8; 치료 B[150 mg 화합물 A, 공복 상태]) 또는 아암 2(치료 C[n=7; 300 mg 화합물 A, 공복 상태])에 1:1의 비로 무작위로 할당하였다. 15명의 대상체가 파트 I에서의 연구 참여를 완료했지만, 모든 16명의 대상체를 PK 및 안전성 분석에 포함시켰다.
체질량 지수(BMI)가 18.0~30.0 kg/m2(극한값 포함)이고 체중이 50.0 kg 이상인 18세 내지 55세의 건강한 남성 및 여성 대상체가 연구에의 등록에 적격이었다. 대상체는 의학적 및 외과적 병력, 신체 검사, 12 리드 심전도(ECG), 활력 징후 및 스크리닝시 수행되는 임상 실험실 검사를 바탕으로 건강해야 했다. 남성 및 여성 대상체는 프로토콜에 명시된 바와 같이 피임 요건을 준수해야 했다.
Figure pct00026
연구는 스크리닝 단계, 입원 단계, 치료 단계 및 추적 단계(후처리 단계)로 구성되었다. 추적 단계 동안, 대상체는 추적 방문을 위해 마지막 치료 기간 동안 연구 약물을 투여한지 10 ~ 14일 후 및 30 ~ 35일 후에 연구 현장으로 돌아왔다. 각 치료 단계의 지속 기간은 33 ± 3일이었고, 개별 대상체당 연구 지속 기간은 적어도 61일(입원 및 추적 기간 포함)이며, 스크리닝 기간은 포함되지 않았다.
연구 집단:
기간 1에서 총 16명의 대상체가 등록하였고 치료 A를 받았다. 1명의 대상체는 기간 1에서 치료 A를 받은 후 연구를 조기에 종료했다(대상체의 동의 철회). 15명의 대상체를 치료 B(N=8) 또는 치료 C(N=7)에 무작위로 배당하고 치료 및 연구를 완료하였으며 이는 계획된 바와 같았다.
Figure pct00027
Figure pct00028
음식 효과
치료 A와 치료 B 사이의 화합물 A의 PK를 비교한 통계적 결과(식품 효과)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00029
치료 A(급식 상태, 테스트, n=16)와 치료 B(공복 상태, 기준, n=8) 사이의 기하 평균 비에 기초하면, Cmax는 급식 상태 하에서 14.2%(GMR, 85.8%; 90% CI, 77.0 ~ 95.7%) 더 낮은 반면, AUClast 및 AUC∞는 공복 상태 또는 급식 상태 하에서 유사하였다. Cmax의 기하 평균 비의 90% CI의 상한치는 100% 아래로 떨어졌다.
정제 강도의 효과
치료 B와 치료 C 사이의 화합물 A의 용량 정규화 PK 파라미터를 비교한 통계적 결과(정제 강도의 효과)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure pct00030
용량 정규화된 PK 파라미터의 치료 C와 치료 B 사이의 기하 평균 비에 기초하면, Cmax는 25 mg 정제의 강도와 비교하여 100 mg 정제의 강도에 대해 21.6%(GMR, 78.4%; 90% CI, 67.4 ~ 91.2%) 더 낮았다. Cmax의 기하 평균 비의 90% CI의 상한치는 100% 아래로 떨어졌다. AUClast 및 AUC∞는 공복 상태 또는 급식 상태 하에서 유사하였다.
중위(범위) tmax는 150 mg 화합물 A를 6x25 mg 경구 정제로서 투약하는 경우 1.75시간(1.00 ~ 3.00시간)이고, 300 mg 화합물 A를 3x100 mg 경구 정제로 투약하는 경우 3.00시간(1.00 ~ 4.02시간)이었다.
평균 (범위) t1/2term은 치료들간에 유사하였다. 값들은 각각 치료 A, B 및 C에 있어서 대상체들 사이에서 변동하였다(즉, 134.3시간(65.7 ~ 221.6시간), 123.9시간(72.3 ~ 195.7시간) 및 161.1시간(111.5 ~ 257.3시간).
제거율(CL/F)은 모든 치료 및 개인에 있어서 0.47 내지 1.55 L/h의 범위였다.
실시예 7: 만성 HBV 감염 환자에서의 화합물 A에 대한 치료적 탐색 단계 II 연구
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 수준의 변화 측면에서 단독의 또는 뉴클레오시드 유사체와 조합된 24주의 화합물 A 치료의 효능을 평가하기 위해 이중 맹검, 위약 대조 연구를 수행한다.
7.1 환자 기준선 특성
치료 나이브, 만성 HBV 감염 성인 환자를 연구를 위하여 무작위 배정한다.
7.2 투약 및 조합
화합물 A를 경구 투여에 의해 정제 제형으로 일일 250 mg으로 투여한다. 화합물 A를 단독으로 또는 뉴클레오시드 유사체와 조합하여 투여한다. 뉴클레오시드 유사체는 경구 투여에 의해 필름-코팅 정제로 일일 300 mg으로 투여되는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(비리어드(Viread), Gilead Sciences International) 또는 경구 투여에 의해 필름-코팅 정제로 일일 0.5 mg으로 투여되는 엔테카비르 일수화물(바라크루드(Baraclude), Bristol-Myers Squibb Pharma)이다.
7.3 결과
이 연구는 24주의 연구 치료의 안전성 및 내약성을 평가한다. HBsAg 수준의 변화, HBV DNA 수준, HBeAg 수준의 변화(HBeAg 양성 대상체에서만) 및 HBsAg (모든 대상체에서) 또는 HBeAg (HBeAg-양성 대상체에서만) 혈청소실(seroclearance) 및/또는 혈청전환의 관점에서 효능을 평가한다. 이 연구는 또한 생화학적 반응 및 HBV 바이러스 돌파 현상(virological breakthrough)을 가진 대상체의 빈도를 평가한다. 이 연구는 또한 공동투여되는 경우 뉴클레오시(티)드 유사체(NA)의 약동학적 특성에 대한 화합물 A의 잠재적 영향을 평가한다. 이 연구는 또한 단일요법제로 투여되는 경우의 화합물 A의 약동학적 특성을 평가한다. 이 연구는 또한 공동투여되는 경우의 화합물 A의 약동학적 특성에 대한 NA의 잠재적 영향을 평가한다. 이 연구는 단독의 또는 NA와 조합된 화합물 A로 치료한 후 HBV 게놈 서열의 변화를 평가한다.
마지막으로, 이 연구는 화합물 A와 NA의 상승 효과를 평가한다. Pritchard 및 Shipman 모델을 사용하여 시너지, 상가성 및 길항 작용을 평가한다. 농도 조합에 대한 시너지 또는 길항 작용을 하기 2가지 규칙에 기초하여 결정한다:첫째, 각 농도 조합에서의 관찰된 억제 분율과 예측된 억제 분율 사이의 평균 차이의 95% CI를 계산한다. 95% CI의 하한선이 0보다 크면, 약물 조합은 상승 효과를 갖는 것으로 간주될 것이며; 95% CI의 상한선이 0보다 작으면, 약물 조합은 길항 효과를 갖는 것으로 간주될 것이며; 그렇지 않으면, 이 농도 조합에서 유의한 길항 작용 또는 시너지가 없다. 둘째, 상승 효과 또는 길항 효과는 1%보다 큰 상대 평균 차이(절대 평균 차이를 해당 관찰 평균 억제율로 나눈 것)를 가져야 한다. 이렇게 하면 매우 작은 분산에 의해 야기되는 통계적 유의도의 작은 차이를 배제할 수 있다.
본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 특정 실시 형태를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 진정한 사상 및 범주를 벗어나지 않고서 본 발명의 다른 실시 형태 및 변형이 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이러한 실시 형태 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00031

    또는 이의 제약상 허용가능한 염
    (여기서,
    A는 N 또는 CH이며;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 할로, CF3, 및 CN으로부터 선택되며;
    R2는 C1-C3 알킬이며;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로로부터 선택되며;
    R4는 할로 또는 CF3으로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    m은 0, 1, 또는 2임)(여기서, 화학식 1의 화합물의 양은 50~500 mg임)을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, HPMC-AS 및 HPMC, 더 구체적으로 HPMC-AS 및 HPMC E5 중에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 중합체는 50~1500 mg의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 양은 75~300 mg, 더 구체적으로 75~250 mg, 더 구체적으로 100~250 mg인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 A:
    Figure pct00032
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 B:
    Figure pct00033
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
  6. 대상체에서의 HBV 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 또는 HBV-유도된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제약 조성물로서, 상기 사용은 상기 대상체에게 하기 화학식 1의 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pct00034

    또는 이의 제약상 허용가능한 염
    (여기서,
    A는 N 또는 CH이며;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 할로, CF3, 및 CN으로부터 선택되며;
    R2는 C1-C3 알킬이며;
    R3은 각각의 경우 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로로부터 선택되며;
    R4는 할로 또는 CF3으로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    m은 0, 1, 또는 2임)(여기서, 상기 화학식 1의 화합물은 50~500 mg의 일일 용량으로 투여됨)을 투여하는 것을 포함하는, 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 일일 용량은 75~250 mg인 제약 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 일일 용량은 250 mg인 제약 조성물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물의 하나 이상의 투여 형태는 HPMC 및 HPMC-AS, 더 구체적으로 HPMC E5 및 HPMC-AS 중에서 선택되는 하나 이상의 중합체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 양 및 상기 하나 이상의 중합체의 양은 1:3의 중량비로 투여 형태에 존재하는 제약 조성물.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 단일 투여 형태로 투여되는 제약 조성물.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 HBV 감염을 예방하기 위해 화학식 1 A의 화합물이 투여되는 제약 조성물.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용은 전사 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 전사 억제제는 뉴클레오시드 유사체인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 또는 엔테카비르 일수화물인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체는 테노포비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 프로드러그인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 테노포비르는 60~600 mg의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체는 엔테카비르, 또는 이의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 엔테카비르는 0.1~1 mg의 양으로 투여되는 제약 조성물.
  20. 제6항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용은 면역 조절제, 또는 하나 이상의 siRNA 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 또는 하나 이상의 핵산 중합체, 더 구체적으로 하나 이상의 면역 조절제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 면역 조절제는 인터페론인 제약 조성물.
  22. 제6항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 HBV-치료 나이브(
    Figure pct00035
    )인 제약 조성물.
  23. 제6항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, HBV-유도된 질환은 간경변, 간부전 또는 간세포 암종인 제약 조성물.
  24. 제6항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 투여는 HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBV cccDNA의 형성을 감소시키는 제약 조성물.
  25. 제6항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 투여는 HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBsAg를 감소시키는 제약 조성물.
  26. 제6항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 투여는 HBV에 감염되었거나 HBV에 감염될 위험이 있는 대상체에서 HBeAg를 감소시키는 제약 조성물.
  27. 제6항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물의 투여는 혈청전환을 유도하는 제약 조성물.
  28. 제6항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 대상체의 혈장에서 3,000~15,000 ng/mL, 더 구체적으로 3,900~13,500 ng/mL의 최대 농도(Cmax) 및/또는 대상체의 혈장에서 50,000~300,000 ng.h/mL의 AUC, 더 구체적으로 80,000~250,000 ng.h/mL의 AUC에 도달하도록 투여되는 제약 조성물.
  29. 제6항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 A:
    Figure pct00036
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
  30. 제6항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 B:
    Figure pct00037
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염인 제약 조성물.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018071048A2 (pt) 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
SG11202007097QA (en) * 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
CA3132095A1 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator solid formulation
MA55879A (fr) 2019-05-06 2022-03-16 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
TW202146008A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 Ｈｂｖ的治療
WO2021178612A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection

Family Cites Families (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
WO1984003281A1 (en) 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (ko) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
AU2534295A (en) 1994-05-27 1995-12-21 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6025367A (en) 1996-06-25 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
WO1998023285A1 (en) 1996-11-29 1998-06-04 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis b
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
EP1745774A3 (en) 1997-08-11 2007-04-11 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
ID26099A (id) 1998-03-26 2000-11-23 Japan Tobacco Inc Turunan amida dan antagonis nosiseptin
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
NZ512872A (en) 1999-01-15 2003-07-25 Altana Pharma Ag Phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity
ATE400251T1 (de) 1999-02-09 2008-07-15 Pfizer Prod Inc Zusammensetzungen basischer arzneistoffe mit verbesserter bioverfügbarkeit
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
JP2003506406A (ja) 1999-08-10 2003-02-18 ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 長鎖ｎ−アルキル化合物およびそのオキサ誘導体
CN1272316C (zh) 1999-09-17 2006-08-30 千禧药品公司 苯甲酰胺和相关的因子Xa抑制剂
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
CN1402629A (zh) 1999-12-23 2003-03-12 辉瑞产品公司 提供提高的药物浓度的药物组合物
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
EP1357123B8 (en) 2000-12-27 2006-02-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel carbapenem, medical and antibacterial comprisisng the same, and uses thereof
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
CZ20033341A3 (cs) 2001-06-21 2004-10-13 Pfizeráproductsáinc Samoemulgující se kompozice inhibitorů přenosového proteinu cholesterylesteru
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
WO2003044016A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS
JP2005523260A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 圧力ノズルを用いた均質噴霧乾燥固体非晶質薬剤分散体の製造方法
CN1309370C (zh) 2002-02-01 2007-04-11 辉瑞产品公司 使用改进的喷雾干燥设备制备均匀喷雾干燥的固体非晶形药物分散体的方法
CA2474835A1 (en) 2002-02-01 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060100257A1 (en) 2002-06-05 2006-05-11 Susumu Muto Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
KR101124245B1 (ko) 2002-06-27 2012-07-02 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
JP2006500390A (ja) 2002-09-06 2006-01-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 複素環式化合物
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
WO2004086865A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2004099192A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
WO2004101562A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
JP2006527201A (ja) 2003-06-06 2006-11-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
WO2005087217A1 (en) 2004-03-05 2005-09-22 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
EP1758856A2 (en) 2004-05-04 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for the treatment of obesity
ATE409462T1 (de) 2004-05-28 2008-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserter leistung enthaltend ein hpmca polymer
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
CN101005838A (zh) 2004-06-22 2007-07-25 先灵公司 大麻素受体配体
LT1773768T (lt) 2004-07-30 2018-11-26 Exelixis, Inc. Pirolo dariniai, kaip farmaciniai agentai
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW200626559A (en) 2004-10-13 2006-08-01 Wyeth Corp Anilino-pyrimidine analogs
CA2584979A1 (en) 2004-10-19 2006-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
AR054183A1 (es) 2004-12-22 2007-06-06 Astrazeneca Ab Derivados de piridincarboxamida y su uso como agentes anticancerigenos. procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
US9713592B2 (en) 2005-04-06 2017-07-25 Mallinckrodt Llc Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
DK1940786T3 (da) 2005-09-16 2010-11-08 Arrow Therapeutics Ltd Biphenylderivater og deres anvendelse ved behandling af hepatitis C
AU2006326494A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
AU2006331770A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
EP1981849A1 (en) 2005-12-29 2008-10-22 LEK Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
WO2007131168A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens for treatment of a chronic hepatitis virus
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100016310A1 (en) 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
JP2010505834A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤
ATE476966T1 (de) 2006-10-17 2010-08-15 Bend Res Inc Feste dispersion mit schwer wasserlöslichem wirkstoff
WO2008076270A2 (en) 2006-12-13 2008-06-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
GEP20125487B (en) 2007-03-15 2012-04-25 Novartis Ag Organic compounds and their use
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
WO2008137794A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
US8597949B2 (en) 2007-07-28 2013-12-03 The University Of Chicago Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination
AU2008281877A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of CNS disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
EP2217069A4 (en) 2007-11-09 2012-03-14 Salk Inst For Biological Studi INHIBITORS OF NON-NUCLEOSIDE INHIBITORS OF THE REVERSE TRANSCRIPTASE
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
CA2722075C (en) 2008-04-24 2015-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2009158587A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
CA2735392A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2748174A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
CN102438984A (zh) 2009-05-19 2012-05-02 拜耳作物科学公司 杀虫用芳基吡咯啉
CA3184380A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
EP2448410A4 (en) 2009-06-30 2013-12-18 Siga Technologies Inc TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIONS WITH THE DENGUE VIRUS
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
JP5892938B2 (ja) * 2009-10-16 2016-03-30 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｂｖアンチセンス阻害剤
US9051296B2 (en) 2009-11-16 2015-06-09 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
JP2013517271A (ja) 2010-01-15 2013-05-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
WO2011109237A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 Emory University Uses of noscapine and derivatives in subjects diagnosed with fap
WO2011112191A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
US20130018039A1 (en) 2010-03-31 2013-01-17 Bodmer Vera Q Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
CN102970869B (zh) 2010-05-07 2014-07-16 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 吲哚
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
US9040033B2 (en) 2010-06-14 2015-05-26 Dow Global Technologies Llc Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution
WO2011163593A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel Induction of immune response
EP2595665A1 (en) 2010-07-19 2013-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use
EP2598478A2 (en) 2010-07-26 2013-06-05 Neurotherapeutics Pharma, Inc. Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use
BR112013001015A2 (pt) 2010-07-27 2016-05-24 Inspire Pharmaceuticals Inc método por tratar doenças oftálmicas que usam compostos de inibidor de cinase em formas de prodrug
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
US8921381B2 (en) 2010-10-04 2014-12-30 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of secretion of hepatitis B virus antigens
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (ko) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
MY170941A (en) 2011-04-08 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9399619B2 (en) 2011-07-01 2016-07-26 Baruch S. Blumberg Institute Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection
SG11201402660YA (en) 2011-12-21 2014-10-30 Novira Therapeutics Inc Hepatitis b antiviral agents
JP6162144B2 (ja) 2012-01-06 2017-07-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ４，４−二置換−１，４−ジヒドロピリミジン、及びｂ型肝炎の処置のための医薬としてのその使用
CA2865962A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Institute For Hepatitis And Virus Research Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6141402B2 (ja) 2012-03-31 2017-06-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療および予防のための新規４−メチル−ジヒドロピリミジン
WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
WO2013181584A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Guo, Ju-Tao Modulation of hepatitis b virus cccdna transcription
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
TW201408652A (zh) 2012-07-11 2014-03-01 Hoffmann La Roche 作爲ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
KR102122244B1 (ko) 2012-08-28 2020-06-15 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
PT2890683T (pt) 2012-08-28 2017-01-17 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoílo bicíclicos fundidos e a sua utilização como medicamentos para o tratamento da hepatite b
CN104603125A (zh) 2012-09-10 2015-05-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的6-氨基酸杂芳基二氢嘧啶
EP2938338A4 (en) 2012-12-27 2016-11-23 Univ Drexel NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION
EP2956121B1 (en) 2013-02-12 2018-05-30 Bend Research, Inc. Solid dispersions of low-water solubility actives
RS57602B1 (sr) 2013-02-28 2018-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat tetrahidroimidazo[1,5-d][1,4]oksazepina
BR112015020242A2 (pt) 2013-02-28 2017-07-18 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoil-arilamidas e seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
US9486532B2 (en) 2013-03-07 2016-11-08 Dow Global Technologies Llc Esterified cellulose ethers of low viscosity
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105960400B (zh) 2013-05-17 2019-05-31 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
BR112015028873A2 (pt) 2013-05-17 2017-07-25 Hoffmann La Roche heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
KR20160013198A (ko) 2013-05-28 2016-02-03 아스트라제네카 아베 화학적 화합물
MX2015016029A (es) 2013-05-28 2016-03-21 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como agentes para control de plagas.
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
SG10201805033XA (en) 2013-07-25 2018-07-30 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
EP3057592B1 (en) 2013-10-18 2019-05-22 Indiana University Research and Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
WO2015059212A1 (en) 2013-10-23 2015-04-30 Janssen R&D Ireland Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
KR20160127714A (ko) 2013-11-14 2016-11-04 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 아제판 유도체 및 b형 간염 감염의 치료 방법
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3498692B1 (en) 2014-01-31 2022-03-16 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease and macular degeneration
RU2702109C1 (ru) 2014-02-05 2019-10-04 Новира Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия для лечения инфекций вгв
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2935811C (en) 2014-03-07 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-fused heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
SG10202001506UA (en) 2014-03-13 2020-04-29 Univ Indiana Res & Tech Corp Hepatitis b core protein allosteric modulators
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
RU2693897C2 (ru) 2014-05-30 2019-07-05 Килу Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное на основе дигидропиримидо-кольца в качестве ингибитора hbv
JP2018504373A (ja) 2014-12-02 2018-02-15 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ治療用のスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物
CN107531691A (zh) 2014-12-30 2018-01-02 诺维拉治疗公司 治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016168619A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
BR112018071048A2 (pt) * 2016-04-15 2019-05-07 Janssen Sciences Ireland Uc combinações e métodos que compreendem um inibidor da montagem de capsídeos
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
SG11202007097QA (en) * 2018-03-14 2020-08-28 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Capsid assembly modulator dosing regimen
CA3132095A1 (en) * 2019-03-13 2020-09-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator solid formulation
WO2020214974A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating hepatitis b virus infection
MA55720A (fr) * 2019-04-18 2022-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Polythérapie pour le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b
CA3140748A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021515769A (ja) 2021-06-24
EP3765011A1 (en) 2021-01-20
CA3090125A1 (en) 2019-09-19
MX2020009531A (es) 2020-10-05
PH12020551421A1 (en) 2021-12-13
US20210260025A1 (en) 2021-08-26
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