KR101921934B1 - 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도 - Google Patents

글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101921934B1
KR101921934B1 KR1020177037278A KR20177037278A KR101921934B1 KR 101921934 B1 KR101921934 B1 KR 101921934B1 KR 1020177037278 A KR1020177037278 A KR 1020177037278A KR 20177037278 A KR20177037278 A KR 20177037278A KR 101921934 B1 KR101921934 B1 KR 101921934B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formula
compound
present
nmol
Prior art date
Application number
KR1020177037278A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180004295A (ko
Inventor
볼프람 아이젠라이히
나디아 에스. 라디진스키
단핑 리
레온 슐츠
쩌런 왕
스레라즈 마차
알베르트 바르타
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42078871&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101921934(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20180004295A publication Critical patent/KR20180004295A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101921934B1 publication Critical patent/KR101921934B1/ko

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/429Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1694Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 약제학적 용량형, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 대사 장애의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도{Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient}
본 발명은 활성 약제학적 성분으로서 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 용량형에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 약제학적 용량형의 제조방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 선택된 질환 및 의학적 상태, 특히 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및 고혈당증 등으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 치료 및/또는 예방함에 있어서의 상기 약제학적 조성물 및 상기 약제학적 용량형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는, 상기 질환 및 의학적 상태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
2형 당뇨병은 높은 빈도의 합병증으로 인해 기대 수명의 현저한 감소를 초래하는 점차 만연하고 있는 질환이다. 당뇨병-관련 미세혈관 합병증으로 인해, 2형 당뇨병은 현재 산업국에서 성인-발증형 시력 상실, 신부전 및 절단수술의 가장 빈번한 원인이다. 또한, 2형 당뇨병의 존재는 심혈관 질환의 위험이 2배 내지 5배 증가하는 것과 관련이 있다.
질환이 장기간 지속된 후, 대부분의 2형 당뇨병 환자들은 경구 치료에서 결국 실패하게 될 것이며, 매일 주사와 1일 수회의 당 측정이 필요한 인슐린 의존성이 될 것이다.
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)는 메트포르민, 설포닐우레아 또는 인슐린을 이용한 집중 치료는 단지 제한된 당 조절 개선(HbA1c 차이 ~0.9%)을 제공한다는 것을 입증하였다. 또한, 집중 치료를 받은 환자들에서조차 팔의 당 조절은 시간이 지남에 따라 현저하게 악화되었고, 이로 인해 β-세포 기능이 저하되었다. 중요하게, 집중 치료는 대혈관 합병증, 즉 심혈관 사건의 현저한 감소와 관계가 없었다. 따라서, 다수의 2형 당뇨병 환자들은 부분적으로는 기존의 항고혈당 요법의 장기적 효능에서의 제한, 내약성 및 투약의 불편함 때문에 부적절하게 치료되고 있는 실정이다.
요법(예컨대, 1차 또는 2차, 및/또는 단일 또는 (초기 또는 추가) 병용 요법)에 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨병 약물로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글루코시다제 억제제가 포함된다.
치료 실패의 높은 발생율은 2형 당뇨병 환자에서의 장기적 고혈당증-관련 합병증 또는 만성 손상(예컨대, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증과 같은 미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증, 또는 심혈관 합병증 포함)의 주요 원인이다.
따라서, 당 조절에 관하여, 질환-개선 특성에 관하여, 및 심혈관 발병률 및 사망률에 관하여 양호한 효능을 갖는 동시에 개선된 안전성 프로파일을 나타내는, 방법, 약제 및 약제학적 조성물에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
SGLT2 억제제는 2형 당뇨병 환자의 당 조절을 치료하거나 개선하기 위해 개발 중인 새로운 부류의 제제이다. 종래 기술, 예를 들어 WO 제01/27128호, WO 제03/099836호, WO 제2005/092877호, WO 제2006/034489호, WO 제2006/064033호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/117360호, WO 제2007/025943호, WO 제2007/028814호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2007/128749호, WO 제2008/049923호, WO 제2008/055870호, WO 제2008/055940호에는 SGLT2 억제제로서 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 뇨 당 배설의 유도제로서 및 당뇨병 치료제로서 제안된다.
당의 신장 여과 및 재흡수는 기타의 기전들 중에서 정상 상태 혈장 당 농도에 기여하며, 따라서 항당뇨병 표적으로서 작용할 수 있다. 여과된 당의 신장 상피 세포를 통한 재흡수는 세관 내의 브러시-보더 멤브레인(brush-border membrane)에 위치하는 나트륨-의존성 당 공동운반체(SGLT)를 통해 나트륨 구배를 따라 진행된다. 3종 이상의 SGLT 이소폼(isoform)이 존재하며, 이들의 발현 패턴뿐 아니라 이들의 물리-화학적 특성들은 상이하다. SGLT2는 전적으로 신장에서 발현되는 반면, SGLT1은 장, 결장, 골격 및 심근과 같은 기타 조직에서도 추가적으로 발현된다. SGLT3은 운반 기능을 전혀 갖지 않는, 장 간질 세포 내의 당 센서인 것으로 밝혀졌다. 잠재적으로, 기타 관련된, 그러나 아직 확인되지 않은, 유전자들도 신장 당 재흡수에 기여할 수 있다. 정상 혈당치에서는 당이 신장에서 SGLT에 의해 완전히 재흡수되지만, 10mM을 초과하는 당 농도에서는 신장의 재흡수 용량이 포화되어 당뇨(glucosuria)("당뇨병")를 유발한다. 이 역치 농도는 SGLT2-억제에 의해 감소될 수 있다. SGLT 억제제인 플로리진을 이용한 실험에서, SGLT-억제는 사구체 여과액으로부터 혈액 중으로의 당의 재흡수를 부분적으로 억제하여 혈당 농도의 감소 및 당뇨(glucosuria)를 유도한다는 것이 입증되었다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 동안 점착이 방지되거나 감소되는, SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법 동안 막 형성이 방지되거나 감소되는, SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 짧은 붕해 시간을 갖고 양호한 용출 특성을 가지며/갖거나 환자에서의 SGLT-2 억제제의 높은 생체이용률을 제공할 수 있는, SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 용량형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 높은 함량 균일성을 갖고/갖거나 시간과 비용 측면에서 약제학적 용량형을 효율적으로 제조하게 하는, SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형 및 대사 장애, 특히 2형 당뇨병을 예방하거나 이의 진행을 완화시키거나 지연시키거나 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형 및 당 조절의 개선을 필요로 하는 환자, 특히 2형 당뇨병 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형 및 불충분한 당 조절을 갖는 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형 및 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방하거나 완화시키거나 지연시키기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형 및 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터의 상태 또는 장애를 예방하거나 이의 진행을 완화시키거나 지연시키거나 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형 및 체중 감소 또는 체중 증가 예방을 필요로 하는 환자에서 체중을 감소시키거나 체중 증가를 예방하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 대사 장애, 특히 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG) 및/또는 고혈당증 치료를 위한 높은 효능을 갖고, 양호한 내지 매우 양호한 약력학적 및/또는 약동학적 및/또는 물리화학적 특성들을 갖는, SGLT2 억제제를 각각 포함하는 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비용 및/또는 시간 측면에서 효율적인, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적들은 상기 및 하기 기재 내용과 실시예를 통해 당업자에게 명백해질 것이다.
발명의 개요
하나의 측면에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분으로서의 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 부형제, 특히 하나 이상의 희석제 및/또는 하나 이상의 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제를 추가로 포함한다. 하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 경구 투여용 고체 약제학적 조성물이다.
하나의 양태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물의 25중량% 이하를 나타낸다. 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물의 0.5중량% 내지 25중량%에 상당한다. 더욱 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물의 1.0중량% 내지 20중량%에 상당한다. 특히 더 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물의 2.0중량% 내지 15중량%에 상당한다.
본 발명의 범위 내에서, 활성 약제학적 성분으로서 입자 크기 분포가 X90 < 200㎛, 특히 1㎛ < X90 < 200㎛인 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 유리한 용출 프로파일 및/또는 양호한 생체이용률을 나타내고 높은 함량 균일성을 가지며 시간과 비용 측면에서 약제학적 용량형을 효율적으로 제조하게 하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분으로서의 SGLT-2 억제제 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것으로, 여기서 상기 활성 성분은 바람직하게는 레이저-회절 방법에 의해 용적 기준으로 측정된 입자 크기 분포가 X90 < 200㎛, 특히 1㎛ < X90 < 200㎛이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물에서 붕해제(들) 대 결합제(들)의 비율은 1.5:3.5 내지 1:1이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물 중의 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물 중의 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물 중의 희석제는 락토오스 일수화물 또는 미세결정성 셀룰로오스이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 락토오스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 활택제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소 또는 활석을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 윤활제를 추가로 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물 중의 결합제는 미세한 입자 크기를 갖는 결합제이다. 하나의 양태에서, 결합제 입자의 99%(중량 기준) 이상은 250㎛ 이하이다. 하나의 양태에서, 결합제 입자의 99.5%(중량 기준) 이상은 250㎛ 이하이다. 하나의 양태에서, 결합제 입자의 99.9%(중량 기준)는 60메쉬의 스크린 크기를 갖는 체를 통과하며, 즉 250㎛ 이하이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 용량형, 예를 들면, 정제를 제공한다.
하나의 양태에서, 상기 용량형, 예를 들면 정제는 다음을 포함한다:
Figure 112017129121042-pat00001
또 다른 양태에서, 상기 용량형, 예를 들면 정제는 다음을 포함한다:
Figure 112017129121042-pat00002
하나의 양태에서, 상기 용량형, 예를 들면 정제는 용량형 1㎎당 다음을 포함한다:
Figure 112017129121042-pat00003
또 다른 양태에서, 상기 용량형, 예를 들면 정제는 용량형 1㎎당 다음을 포함한다:
Figure 112017129121042-pat00004
하나의 양태에서, 상기 용량형, 예를 들면 정제는 추가로 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘을 예컨대 0.25 내지 2%의 농도로 포함한다.
하나의 양태에서, 상기 용량형, 예를 들면 정제는 추가로 활택제, 예를 들면 콜로이드성 이산화규소를 예컨대 0.25 내지 2%의 농도로 포함한다.
본 발명에 따른 용량형, 예를 들면 정제는 필름-피복될 수 있다. 통상적으로 필름 피복물은 총 조성물의 2 내지 5중량%를 나타내며, 바람직하게는 필름 형성제, 가소제, 활택제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 대표적 피복 조성물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 임의로 아이언 옥사이드 레드 및/또는 아이언 옥사이드 옐로우를 비롯한 산화철을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 습식 과립화 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 활성 성분을 결합제를 포함하는 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 예비-혼합물을 과립화 액체, 바람직하게는 정제수의 첨가에 의해 과립화하는 단계;
(3) 상기 단계(2)의 과립을 유동층 건조기 또는 건조 오븐에서 건조시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 건조된 과립을 건식 체질(dry sieving)하는 단계;
(5) 상기 단계(4)의 건조된 과립을 혼합기에서 활택제 및 윤활제와 같은 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(6) 상기 단계(5)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(7) 임의로, 상기 단계(6)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 직접 압축 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 활성 성분을 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 임의로, 응집성 입자들을 분리시키고 함량 균일성을 개선시키기 위해 상기 예비-혼합물을 스크린을 통해 건식 스크리닝하는 단계;
(3) 상기 단계(1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 혼합기에서, 임의로 나머지 부형제들을 혼합물에 첨가하고 계속 혼합함으로써, 혼합하는 단계;
(4) 상기 단계(3)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(5) 임의로, 상기 단계(4)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하기 위한 건식 과립화 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 활성 성분을 혼합기에서 상기 부형제들 모두와 또는 상기 부형제들 중 일부와 혼합하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 혼합물을 적합한 롤러 압착기 상에서 압착시키는 단계;
(3) 상기 단계(2) 동안에 수득된 리본(ribbon)을 적합한 분쇄(milling) 또는 체질 단계에 의해 과립, 바람직하게는 작은 과립으로 되도록 변형시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 과립을 혼합기에서 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(5) 상기 단계(3)의 과립 또는 상기 단계(4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(6) 임의로, 상기 단계(5)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고전단 습식 과립화에 의해 수득된다.
바람직하게는, SGLT2 억제제는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 앞서 언급된 SGLT2 억제제 중의 어느 하나의 프로드럭으로부터 선택된다.
화학식 I
Figure 112017129121042-pat00005
상기 화학식 I에서,
R1은 Cl, 메틸 또는 시아노를 나타내고,
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내고,
R3은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
상기 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에서, 다음의 치환체 정의가 바람직하다.
바람직하게는, R1은 클로로 또는 시아노, 특히 클로로를 나타낸다.
바람직하게는, R2는 H를 나타낸다.
바람직하게는, R3은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.8 내지 I.11의 화합물들의 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112017129121042-pat00006
화학식 I의 보다 더 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.8, I.9 및 I.11의 화합물들로부터 선택된다.
화학식 I의 보다 더 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.8 및 I.9의 화합물들 또는 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I.9X)로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 높은 함량 균일성을 허용하고 시간과 비용 측면에서 약제학적 용량형, 예를 들면, 정제 및 캡슐의 효율적 제조를 가능하게 한다. 또한, 하나의 양태에서, 상기 약제학적 용량형은 특히 정제이다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 용량형을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 고체 약제학적 용량형, 예를 들면 경구 투여를 위한 고체 약제학적 용량형이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 활성 약제학적 성분을 하나 이상의 부형제와 함께 과립화하는 과립화 방법을 하나 이상 포함하는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 제조방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 용량형은, 예를 들면 후술된 바와 같이, 대상자에게 투여된 후, 특히 사람에게 투여된 후, 독특한 약동학적 프로파일을 나타낸다.
아래에 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 대사 장애의 예방, 이의 진행 완화, 지연 또는 치료를 위해, 특히 환자에서의 당 조절의 개선을 위해 유리하게 사용될 수 있음을 발견할 수 있다. 이는 2형 당뇨병, 과체중, 비만, 당뇨병 합병증 및 근접 질환 상태의 치료 및 예방에 있어서 새로운 치료학적 가능성을 열어준다.
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 대사 장애를 예방하거나, 이의 진행을 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는 것을 필요로 하는 환자에서 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애를 예방하거나, 이의 진행을 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군에 관련된 질환 또는 상태에 관한 유익한 질환-개선 특성들을 가질 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키는 것을 필요로 하는 환자에서 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행을 예방, 완화, 지연 또는 역전시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 당 조절의 개선을 필요로 하는 환자에서 당 조절의 개선이 수득될 수 있고, 또한 증가된 혈당 수준과 관련되거나 이에 의해 유발된 상태 및/또는 질환이 치료될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 이의 진행을 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는 것을 필요로 하는 환자에서 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하거나, 이의 진행을 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는 방법이 제공된다. 특히, 과관류, 단백뇨 및 알부민뇨와 같은 당뇨병성 신증의 하나 이상의 측면이 치료될 수 있거나, 이들의 진행이 완화될 수 있거나, 이들의 발병이 지연 또는 예방될 수 있다. "조직 허혈"의 용어는 특히 당뇨병성 대혈관증, 당뇨병성 미세혈관증, 상처 치유 장애 및 당뇨병성 궤양을 포함한다. "미세혈관 및 대혈관 질환" 및 "미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증"의 용어는 본 출원에서 상호교환하여 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 및 SGLT2 억제제의 활성으로 인해 과잉 혈당 수준이 지방과 같은 불용성 저장 형태로 전환되지 않고 환자의 뇨를 통해 배설된다. 따라서, 체중 증가가 유발되지 않거나 심지어 체중 감소가 일어난다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 체중을 감소시키거나, 체중 증가를 예방하거나, 체중 감소를 촉진시키는 것을 필요로 하는 환자에서 체중을 감소시키거나, 체중 증가를 예방하거나, 체중 감소를 촉진시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서 SGLT2 억제제의 약리학적 효과는 인슐에 의존하지 않는다. 따라서, 췌장 베타 세포에의 추가적 스트레인 없이 당 조절의 개선이 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해, 예컨대 췌장 베타 세포의 아폽토시스 또는 괴사와 같은 베타 세포 변성 및 베타 세포 기능 저하가 지연되거나 방지될 수 있다. 또한, 췌장 세포의 기능이 개선되거나 회복될 수 있으며, 췌장 베타 세포의 수와 크기가 증가될 수 있다. 고혈당증에 의해 교란된 췌장 베타 세포의 분화 상태 및 증식은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 이용한 치료에 의해 정상화될 수 있다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하를 예방, 완화, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시키는 것을 필요로 하는 환자에서 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하를 예방, 완화, 지연 또는 치료하고/하거나 췌장 베타 세포 기능을 개선 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시키는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 간 지방의 이상 축적이 감소되거나 억제될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하는 것을 필요로 하는 환자에서 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 완화, 지연 또는 치료하는 방법이 제공된다. 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태는 특히 일반 지방간, 비-알코올성 지방간(NAFL), 비-알코올성 지방간염(NASH), 과영양-유도된 지방간, 당뇨병성 지방간, 알코올-유도된 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 결과로서, 본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 환자에서 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 투여함을 특징으로 하는,
- 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당증, 식후 고혈당증, 과체중, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 대사 장애의 예방, 이의 진행 완화, 지연 또는 치료, 또는
- 당 조절의 개선 및/또는 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c의 감소, 또는
- 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성으로부터 및/또는 대사 증후군으로부터 2형 당뇨병으로의 진행의 예방, 완화, 지연 또는 역전, 또는
- 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예컨대 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨발, 동맥경화증, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착과 같은 당뇨병 합병증들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애의 예방, 이의 진행 완화, 지연 또는 치료, 또는
- 체중 감소 또는 체중 증가 예방 또는 체중 감소 촉진, 또는
- 췌장 베타 세포 변성 및/또는 췌장 베타 세포 기능 저하의 예방, 완화, 지연 또는 치료, 및/또는 췌장 베타 세포 기능의 개선 및/또는 회복, 및/또는 췌장 인슐린 분비 기능의 회복, 또는
- 간 지방의 이상 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 완화, 지연 또는 치료, 또는
- 인슐린 민감성의 유지 및/또는 개선, 및/또는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 저항성의 치료 또는 예방
을 필요로 하는 환자에서 이를 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상술 및 후술된 바와 같은 치료적 및 예방적 방법을 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형의 용도가 제공된다.
따라서, 본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 용량에서,
i. 40.3 내지 96.3nmol/ℓ의 Cmax
ii. 283 내지 677nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
b. 5.0㎎의 용량에서,
i. 123 내지 230nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,000 내지 1,310nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
c. 10.0㎎의 용량에서,
i. 143 내지 796nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,170 내지 3,190nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
d. 25.0㎎의 용량에서,
i. 334 내지 1,030nmol/ℓ의 Cmax
ii. 2,660 내지 7,640nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
e. 50.0㎎의 용량에서,
i. 722 내지 2,020nmol/ℓ의 Cmax
ii. 6,450 내지 14,100nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내는,
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00007
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 용량에서,
i. 52.9 내지 66.6nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 394 내지 468nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타내고/내거나
b. 10.0㎎의 용량에서,
i. 221 내지 372nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 1,690 내지 2,660nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타내고/내거나
c. 25.0㎎의 용량에서,
i. 490 내지 709nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 3,750 내지 6,130nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타내고/내거나
d. 50.0㎎의 용량에서,
i. 1,080 내지 1,140nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 8,310 내지 8,460nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타내는,
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00008
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 단일 용량에서,
i. 42.8 내지 81.2nmol/ℓ의 Cmax
ii. 326 내지 631nmol*h/ℓ의 AUC0-inf를 나타내고/내거나
b. 5.0㎎의 단일 용량에서,
i. 123 내지 230nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,000 내지 1,310nmol*h/ℓ의 AUC0-inf를 나타내고/내거나
c. 10.0㎎의 단일 용량에서,
i. 143 내지 796nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,170 내지 3,190nmol*h/ℓ의 AUC0-inf를 나타내고/내거나
d. 25.0㎎의 단일 용량에서,
i. 334 내지 1,030nmol/ℓ의 Cmax
ii. 2,660 내지 7,170nmol*h/ℓ의 AUC0-inf를 나타내고/내거나
e. 50.0㎎의 단일 용량에서,
i. 722 내지 2,020nmol/ℓ의 Cmax
ii. 6,450 내지 14,100nmol*h/ℓ의 AUC0-inf를 나타내는,
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 단일 용량에서,
i. 52.9 내지 61.3nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 394 내지 468nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0-inf를 나타내고/내거나
b. 10.0㎎의 단일 용량에서,
i. 221 내지 372nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 1,690 내지 2,660nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0-inf를 나타내고/내거나
c. 25.0㎎의 단일 용량에서,
i. 490 내지 709nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 3,750 내지 6,130nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0-inf를 나타내고/내거나
d. 50.0㎎의 단일 용량에서,
i. 1,080 내지 1,140nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 8,310 내지 8,460nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0-inf를 나타내는,
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 다중 용량에서,
i. 40.3 내지 96.3nmol/ℓ의 Cmax,ss
ii. 283 내지 677nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타내고/내거나
b. 10.0㎎의 다중 용량에서,
i. 166 내지 479nmol/ℓ의 Cmax,ss
ii. 1,350 내지 2,600nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타내고/내거나
c. 25.0㎎의 다중 용량에서,
i. 443 내지 907nmol/ℓ의 Cmax,ss
ii. 2,790 내지 7,640nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타내는,
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 10.0㎎의 다중 용량에서,
i. 252 내지 272nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax,ss
ii. 1,850 내지 2,000nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCτ,ss를 나타내고/내거나
b. 25.0㎎의 다중 용량에서,
i. 622 내지 676nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax,ss
ii. 4,640 내지 4,890nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCτ,ss를 나타내는,
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우, 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 306nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00009
하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I.9의 화합물 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 AUC0-inf, norm을 나타낸다.
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우, 화학식 I.9의 화합물 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 306nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00010
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우, 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00011
하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I.9의 화합물 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 기하 평균 AUC0-inf, norm을 나타낸다.
본 발명은, 공복의 사람에게 투여되는 경우, 화학식 I.9의 화합물 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00012
본 발명은, 단일 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 287nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00013
하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 상기 화학식 I.9의 화합물 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 Cmax, norm 및 상기 용량-정규화된 AUC0-inf, norm을 나타낸다.
본 발명은, 단일 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 화학식 I.9의 화합물 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax, norm 및 106 내지 287nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00014
본 발명은, 단일 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00015
하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 단일 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 상기 화학식 I.9의 화합물 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm을 나타낸다.
본 발명은, 단일 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 화학식 I.9의 화합물 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 -inf, norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00016
본 발명은, 다중 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 16 내지 48nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax ,ss, norm 및 112 내지 306nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUCτ,ss, norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00017
하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 다중 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 상기 화학식 I.9의 화합물 2.5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 Cmax,ss, norm 및 상기 용량-정규화된 AUCτ,ss, norm을 나타낸다.
본 발명은, 다중 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25 내지 27nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax ,ss, norm 및 184 내지 200nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUCτ,ss, norm을 나타내는, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00018
하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 다중 용량으로서 공복의 사람에게 투여되는 경우, 상기 화학식 I.9의 화합물 2.5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 기하 평균 Cmax ,ss, norm 및 상기 용량-정규화된 기하 평균 AUCτ,ss, norm을 나타낸다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물의 입자 크기 분포가 X90 < 200㎛인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 20% 이하에 상당하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물의 입자 크기 분포가 X90 < 200㎛이고, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 25% 이하에 상당하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I.9
Figure 112017129121042-pat00019
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물이 상기 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I.9X)를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물의 입자 크기 분포가 X90 ≤ 150㎛, X90 ≤ 100㎛ 또는 X90 ≤ 90㎛인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 20% 이하 또는 상기 조성물 중량의 15% 이하에 상당하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물의 입자 크기 분포가 X90 < 100㎛이고, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 20% 이하에 상당하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물의 입자 크기 분포가 X90 < 90㎛이고, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 15% 이하에 상당하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물이 붕해제 및 결합제를 포함하고, 상기 붕해제 대 상기 결합제의 비율이 1.5:3.5 내지 1:1(중량/중량)인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 결합제의 입자의 99%(중량 기준) 이상이 250㎛ 이하인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 조성물이 고전단 습식 과립화에 의해 수득되고, 상기 조성물이 희석제를 추가로 포함하며, 상기 희석제의 5 내지 20%(중량 기준)는 상기 습식 과립화 후 건조 첨가물(dry add)로서 상기 조성물에 첨가되는 것인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 희석제가 미세결정성 셀룰로오스인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 고전단 습식 과립화가,
(1) 화학식 I.9의 화합물을 결합제를 포함하는 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 예비-혼합물을 과립화 액체, 바람직하게는 물의 첨가에 의해 과립화하는 단계;
(3) 상기 단계(2)의 과립을 유동층 건조기 또는 건조 오븐에서 건조시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 건조된 과립을 건식 체질하는 단계;
(5) 상기 단계(4)의 건조된 과립을 혼합기에서 활택제 및 윤활제와 같은 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(6) 상기 단계(5)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(7) 임의로, 상기 단계(6)의 정제 코어를 필름 피복물로 필름-피복하는 단계
를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 하기 성분들을 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017129121042-pat00020
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 하기 성분들을 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다:
Figure 112017129121042-pat00021
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 윤활제가 스테아르산마그네슘인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 하나 이상의 활택제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소인, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 하나 이상의 필름 피복물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물에 있어서, 상기 필름 피복물이 1 내지 5%의 농도로 도포되고, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄, 산화철 및 임의로 추가의 착색제를 포함하는, 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물 중의 어느 하나를 포함하는 약제학적 용량형이 제공된다. 예를 들어, 상기 약제학적 용량형은 정제이다.
상기 제공된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형 중의 어느 하나를 환자에게 투여함을 포함하는, 본원에 설명된 바와 같은 질환(들)을 치료하는 방법이 제공된다.
화학식 I.9의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 용량형을 제조하기 위한 습식 과립화 방법에 있어서,
(1) 상기 화학식 I.9의 화합물을 결합제를 포함하는 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 예비-혼합물을 과립화 액체, 바람직하게는 물의 첨가에 의해 과립화하는 단계;
(3) 상기 단계(2)의 과립을 유동층 건조기 또는 건조 오븐에서 건조시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 건조된 과립을 건식 체질하는 단계;
(5) 상기 단계(4)의 건조된 과립을 혼합기에서 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(6) 상기 단계(5)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(7) 임의로, 상기 단계(6)의 정제 코어를 필름 피복물로 필름-피복하는 단계
를 포함하는, 습식 과립화 방법이 제공된다.
하나의 양태에서, 상기 결합제의 입자의 99%(중량 기준) 이상은 250㎛ 이하이다. 하나의 양태에서, 상기 단계(1)에서 부형제는 희석제를 추가로 포함하고, 상기 희석제의 80 내지 95%(중량 기준)는 단계(1)에서 화학식 I.9의 화합물과 예비혼합되고, 상기 희석제의 5 내지 20%(중량 기준)는 단계(5)에서 건조 첨가물로서 상기 조성물에 첨가된다.
상기 제공된 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I.9의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 직접 압축 방법에 있어서,
(1) 화학식 I.9의 화합물을 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 임의로, 응집성 입자들을 분리시키고 함량 균일성을 개선시키기 위해 상기 예비-혼합물을 스크린을 통해 건식 스크리닝하는 단계;
(3) 상기 단계(1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 혼합기에서, 임의로 나머지 부형제들을 혼합물에 첨가하고 계속 혼합함으로써, 혼합하는 단계;
(4) 상기 단계(3)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(5) 임의로, 상기 단계(4)의 정제 코어를 필름 피복물로 필름-피복하는 단계
를 포함하는, 직접 압축 방법이 제공된다.
상기 제공된 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 I.9의 화합물 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 건식 과립화 방법에 있어서,
(1) 화학식 I.9의 화합물을 혼합기에서 상기 부형제들 모두와 또는 상기 부형제들 중 일부와 혼합하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 혼합물을 적합한 롤러 압착기 상에서 압착시키는 단계;
(3) 상기 단계(2) 동안에 수득된 리본을 적합한 분쇄 또는 체질 단계에 의해 과립으로 되도록 변형시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 과립을 혼합기에서 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(5) 상기 단계(3)의 과립 또는 상기 단계(4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(6) 임의로, 상기 단계(5)의 정제 코어를 필름 피복물로 필름-피복하는 단계
를 포함하는, 건식 과립화 방법이 제공된다.
상기 제공된 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물이 제공된다.
정의
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 "활성 성분"의 용어는 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 의미한다. "활성 성분"은 본원에서 "활성 물질"로도 종종 일컬어진다.
사람 환자의 "체질량 지수" 또는 "BMI"의 용어는 체중(단위: ㎏)을 키(단위: m)의 제곱으로 나눈 것으로 정의되며, BMI은 ㎏/㎡의 단위를 갖는다.
"과체중"의 용어는 개체의 BMI가 25㎏/㎡ 초과 및 30㎏/㎡ 미만인 상태로서 정의된다. "과체중" 및 "비만 전단계"의 용어는 상호교환하여 사용된다.
"비만"의 용어는 개체의 BMI가 30㎏/㎡ 이상인 상태로서 정의된다. WHO 정의에 따르면, 비만의 용어는 다음과 같이 분류될 수 있다: 용어 "I종 비만"은 BMI가 30㎏/㎡ 이상 및 35㎏/㎡ 미만인 상태이고, 용어 "II종 비만"은 BMI가 35㎏/㎡ 이상 및 40㎏/㎡ 미만인 상태이며, "III종 비만"은 BMI가 40㎏/㎡ 이상인 상태이다.
"내장 비만"의 용어는 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 남성의 경우 1.0 이상, 여성의 경우 0.8 이상으로 측정된 상태로서 정의된다. 이는 인슐린 저항성 및 당뇨병 전단계의 진행에 대한 위험을 나타낸다.
"복부 비만"의 용어는 통상적으로 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝인 상태로서 정의된다. 일본 민족 또는 일본 환자에 대해, 복부 비만은 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의될 수 있다(참조예: 일본 대사 증후군 진단에 대한 연구 위원회).
"정상 혈당"의 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위인 70㎎/㎗(3.89mmol/ℓ) 초과 및 110㎎/㎗(6.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "공복"의 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
"고혈당증"의 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 정상 범위를 넘는, 즉 110㎎/㎗(6.11mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. "공복"의 용어는 의학적 용어로서 통상의 의미를 갖는다.
"저혈당증"의 용어는 피검자의 공복 혈당 농도가 60 내지 115㎎/㎗(3.3 내지 6.3mmol/ℓ)의 정상 범위 미만인 상태로서 정의된다.
"식후 고혈당증"의 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다.
"공복 혈당 장애" 또는 "IFG"의 용어는 피검자의 공복 혈당 농도 또는 공복 혈청 당 농도가 100 내지 125㎎/㎗(즉, 5.6 내지 6.9mmol/ℓ), 특히 110㎎/㎗ 초과 및 126㎎/㎗(7.00mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. "정상 공복 당"을 갖는 피검자는 공복 당 농도가 100㎎/㎗ 미만, 즉 5.6mmol/ℓ 미만이다.
"내당능 장애" 또는 "IGT"의 용어는 피검자의 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 초과 및 200㎎/㎗(11.11mmol/ℓ) 미만인 상태로서 정의된다. 이상 내당능, 즉 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도는, 절식 후 당 75g을 섭취한 지 2시간 후의 혈장 1㎗당 당(㎎)의 혈당치로서 측정될 수 있다. "정상 내당능"을 가진 피검자는 식후 2시간의 혈당 또는 혈청 당 농도가 140㎎/㎗(7.78mmol/ℓ) 미만이다.
"고인슐린혈증"의 용어는 정상 혈당이거나 정상 혈당이 아닌 인슐린 저항성을 갖는 피검자의 공복 또는 식후 혈청 또는 혈장 인슐린 농도가, 허리 둘레 대 엉덩이 둘레의 비율이 < 1.0(남성의 경우) 또는 < 0.8(여성의 경우)인 인슐린 저항성이 없는 정상의 마른 개체의 것보다 더 높은 상태로서 정의된다.
"인슐린 감작", "인슐린 저항성 개선" 또는 "인슐린 저항성 감소"의 용어는 동의어이며, 상호교환하여 사용된다.
"인슐린 저항성"의 용어는 정상 혈당 상태를 유지하기 위해 당 부하에 대한 정상 반응을 초과하는 순환 인슐린 수준이 요구되는 상태로서 정의된다[참조: Ford ES, et al., JAMA. (2002) 287:356-9]. 인슐린 저항성의 측정 방법은 정상 혈당-고인슐린혈증 클램프 시험이다. 인슐린과 당의 비율은 결합된 인슐린-당 주입 기술의 영역 내에서 측정된다. 당 흡수가 조사된 배경 모집단의 25번째 백분위수 미만인 경우 인슐린 저항성인 것으로 나타난다(WHO 정의). 클램프 시험보다 덜 힘든 것으로서, 정맥내 내당 시험 동안, 혈중 인슐린 및 당 농도를 고정된 시간 간격에서 측정하고 이로부터 인슐린 저항성을 산출하는, 이른바 최소 모델이 있다. 이 방법으로, 간의 인슐린 저항성과 말초 인슐린 저항성을 구별하는 것은 가능하지 않다.
추가로, 인슐린 저항성, 인슐린 저항성을 갖는 환자의 요법에 대한 반응, 인슐린 민감성 및 고인슐린혈증은 인슐린 저항성의 신뢰성 있는 지표인 "인슐린 저항성에 대한 항상성 모델 검정(HOMA-IR)" 스코어를 검정하여 정량할 수 있다(참조: Katsuki A, et al., Diabetes Care 2001; 24: 362-5). 인슐린 민감성에 대한 HOMA-지수 측정 방법(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린과 인슐린의 비율 측정 방법[참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459] 및 정상 혈당 클램프 연구를 추가로 참조한다. 또한, 혈장 아디포넥틴 농도가 인슐린 민감성의 잠재적 대체물로서 모니터링될 수 있다. 항상성 검정 모델(HOMA)-IR 스코어에 의한 인슐린 저항성의 평가는 다음의 식으로 산출된다(참조: Galvin P, et al., Diabet Med 1992;9:921-8):
HOMA-IR = [공복 혈청 인슐린(μU/㎖)] × [공복 혈장 당(mmol/ℓ)/22.5]
일반적으로, 인슐린 저항성을 평가하는 매일의 임상 실습에서는 기타의 파라미터들이 사용된다. 바람직하게는, 예를 들어 환자의 트리글리세라이드 농도가 사용되는데, 증가된 트리글리세라이드 수준은 인슐린 저항성의 존재와 상당히 연관되어 있기 때문이다.
IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병의 진행 소인이 있는 환자는 고인슐린혈증이 있는 정상 혈당의 환자이며, 정의에 의하자면, 인슐린 저항성이다. 인슐린 저항성을 갖는 전형적 환자는 통상적으로 과체중 또는 비만이다. 인슐린 저항성이 검측될 수 있는 경우, 이는 특히 당뇨병 전단계의 존재에 대한 강력한 지표이다. 따라서, 당 항상성을 유지하기 위해 건강한 사람보다 2 내지 3배 더 많은 인슐린을 필요로 할 수 있으며, 이는 어떠한 임상적 증상도 나타내지 않는다.
췌장 베타-세포의 기능을 검사하는 방법은 인슐린 민감성, 고인슐린혈증 또는 인슐린 저항성에 관한 상기된 방법들과 유사하다: 베타-세포 기능의 개선은 예를 들면, 베타-세포 기능에 대한 HOMA-지수(참조: Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), 비손상 프로인슐린 대 인슐린 비(참조: Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459), 경구 내당 시험 또는 식사 내성 시험 후의 인슐린/C-펩타이드 분비를 측정하거나, 빈번하게 샘플링된 정맥내 내당 시험 후 고혈당 클램프 연구 및/또는 최소 모델링을 사용하여(참조: Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81) 측정할 수 있다.
"당뇨병 전단계"의 용어는 개체가 2형 당뇨병의 진행을 일으키기 쉬운 상태이다. 당뇨병 전단계는 내당능 장애의 정의를 상한의 정상 범위 ≥100㎎/㎗ 이내의 공복 혈당(참조: J. B. Meigs, et al. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 및 공복 고인슐린혈증(상승된 혈장 인슐린 농도)을 갖는 개체를 포함하는 것으로 확장시킨다. 당뇨병 전단계를 심각한 건강 위협으로서 확인하기 위한 과학적이고 의학적인 기준은 미국 당뇨병 협회와 국립 당뇨병 및 소화계 및 신장 질환 기구가 공동으로 발행한 "2형 당뇨병의 예방 및 지연(The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes)"이라는 제목의 의견 진술서에 정리되어 있다(참조: Diabetes Care 2002; 25:742-749).
인슐린 저항성을 갖기 쉬운 개체는 다음 특성들 중 2개 이상을 갖는 개체들이다: 1) 과체중 또는 비만, 2) 고혈압, 3) 고지혈증, 4) IGT 또는 IFG 또는 2형 당뇨병을 진단받은 1인 이상의 1차 친척. 인슐린 저항성은 HOMA-IR 스코어를 계산하여 이들 개체에서 확인할 수 있다. 본 발명의 목적상, 인슐린 저항성은 개체의 HOMA-IR 스코어가 > 4.0이거나 HOMA-IR 스코어가 당 및 인슐린 분석의 실험실 수행에 대해 정의된 바와 같은 정상 범위의 상한치를 초과하는 임상적 상태로서 정의된다.
"2형 당뇨병"의 용어는 피검자의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도가 125㎎/㎗(6.94mmol/ℓ)를 초과하는 상태로서 정의된다. 혈당 수치 측정은 관례적인 의학적 분석의 표준 과정이다. 내당 시험을 수행하는 경우, 당뇨병의 혈당 수준은 비어있는 위에 당 75g을 섭취한 지 2시간 후 혈장 1㎗당 당 200㎎(11.1mmol/ℓ)을 초과할 것이다. 내당 시험에서는 절식한 지 10 내지 12시간 후 피검 환자에게 당 75g을 경구 투여하고, 당을 섭취하기 직전 및 이를 섭취한 지 1시간 및 2시간 후에 혈당 수준을 기록한다. 건강한 피검자에서, 당을 섭취하기 전의 혈당 수준은 혈장 1㎗당 60㎎ 내지 110㎎이고, 당을 섭취한 지 1시간 후에는 1㎗당 200㎎ 미만이며, 2시간 후에는 1㎗당 140㎎ 미만이다. 2시간 후 수치가 140 내지 200㎎인 경우, 이는 이상 내당능으로 간주된다.
"후기 단계 2형 당뇨병"의 용어는 2차 약물 부전, 인슐린 치료에 대한 징후 및 미세혈관 합병증 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 또는 관동맥 심장 질환(CHD)으로 진행을 갖는 환자들을 포함한다.
"HbA1c"의 용어는 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화반응(glycation) 생성물을 일컫는다. 이의 측정은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 당뇨병 치료의 모니터링에 있어서 HbA1c 값은 매우 중요하다. 이의 생성은 혈당 수준 및 적혈구 수명에 본질적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 감각에서 HbA1c는 4 내지 6주 전의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 값이 집중적인 당뇨병 치료에 의해 일관되게 잘 조절(즉, 시료에서 총 헤모글로빈의 < 6.5%)된 당뇨병 환자는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 훨씬 잘 보호된다. 예를 들어, 메트포르민 자체는 당뇨병 환자에서 1.0 내지 1.5% 정도의 HbA1c 값의 평균적 개선을 달성한다. 이러한 HbA1C 값의 감소는 HbA1c의 원하는 목표 범위 < 6.5%, 바람직하게는 < 6%를 달성하기 위한 모든 당뇨병 환자에게 충분하지 않다.
본 발명의 범위 내에서 "불충분한 당 조절" 또는 "부적절한 당 조절"의 용어는 환자의 HbA1c 값이 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 더욱 구체적으로는 7.5% 이상, 특히 8% 이상인 상태를 의미한다.
"X 증후군"(대사 장애의 맥락에서 사용된 경우)이라고도 불리우고 "이상대사 증후군"이라고도 불리우는 "대사 증후군"은 인슐린 저항성인 기본 특성을 갖는 복합 증후군이다(참조: Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7). ATP III/NCEP 가이드라인[참조: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497]에 따르면, 대사 증후군의 진단은 다음 위험 인자들 중의 3개 이상이 나타날 경우에 판단된다:
1. 허리 둘레가 남성의 경우 > 40인치 또는 102㎝이고, 여성의 경우 > 35인치 또는 94㎝로서 정의되는 복부 비만; 또는 일본 민족 또는 일본 환자에 대해 허리 둘레가 남성의 경우 ≥ 85㎝, 여성의 경우 ≥ 90㎝로서 정의되는 복부 비만;
2. 트리글리세라이드: ≥ 150㎎/㎗
3. HDL-콜레스테롤 < 40㎎/㎗(남성)
4. 혈압 ≥ 130/85mmHg(SBP ≥ 130 또는 DBP ≥ 85)
5. 공복 혈당 ≥ 110㎎/㎗
NCEP 정의는 승인되었다[참조: Laaksonen DE, et al., Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7]. 혈중 트리글리세라이드 및 HDL 콜레스테롤은 또한 의학 분석의 표준 방법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 예컨대 문헌[참조: Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000]에 기술되어 있다.
통상적으로 사용되는 정의에 따르면, 고혈압은 수축기 혈압(SBP)이 140mmHg 값을 초과하고 확장기 혈압(DBP)이 90mmHg 값을 초과하는 경우에 진단된다. 환자가 현증 당뇨를 앓고 있는 경우, 수축기 혈압을 130mmHg 이하의 수준으로 감소시키고 확장기 혈압을 80mmHg 이하로 감소시키는 것이 현재 권장된다.
본 발명의 범위 내에서 "SGLT2 억제제"의 용어는 나트륨-당 운반체 2(SGLT2), 특히 사람 SGLT2에 대해 억제 효과를 나타내는 화합물, 특히 글루코피라노실-유도체, 즉 글루코피라노실-잔기를 갖는 화합물에 관한 것이다. IC50으로 측정된 hSGLT2에 대한 억제 효과는 바람직하게는 1,000nM 이하, 더욱 바람직하게는 100nM 이하, 가장 바람직하게는 50nM 이하이다. hSGLT2에 대한 억제 효과는 문헌에 공지된 방법들에 의해, 특히 출원 WO 제2005/092877호 또는 WO 제2007/093610호(23/24페이지)에 기술된 바와 같이 측정될 수 있으며, 상기 문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다. "SGLT2 억제제"의 용어는 또한 각각의 결정 형태들을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
"치료" 및 "치료하는"의 용어는 이미 상기 상태로 진행된, 특히 현증 형태로 진행된 환자의 치료학적 처치를 포함한다. 치료학적 처치는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 증상적 치료, 또는 징후 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키기 위한 또는 질환의 진행을 중단시키거나 완화시키기 위한 임시 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 예컨대 일정 기간에 걸친 치료학적 처치로서뿐 아니라 만성적 치료를 위해 사용될 수 있다.
"예방적 치료", "방지 치료" 및 "예방"의 용어는 상호교환하여 사용되며, 앞서 언급된 상태로 진행될 위험이 있는 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
"정제"의 용어는 피복물을 갖지 않는 정제 및 하나 이상의 피복물을 갖는 정제를 포함한다. 또한, "정제"의 용어는 1층, 2층, 3층 또는 그 이상의 층을 갖는 정제 및 압축-피복된 정제를 포함하며, 여기서 앞서 언급된 각 형태의 정제들은 하나 이상의 피복물을 갖거나 갖지 않을 수 있다. "정제"의 용어는 또한 소형 정제, 용융 정제, 씹어먹는 정제, 발포성 정제 및 구강내 붕해정을 포함한다.
"처방서" 및 "약전"의 용어는 "2차 증보판을 통한 USP 31-NF 26"(United States Pharmacopeial Convention) 또는 "유럽 약전(European Pharmacopoeia) 6.3"(European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2000-2009)과 같은 표준 약전을 의미한다.
도 1은 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I.9X)의 X-선 분말 회절도를 보여준다.
도 2는 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I9.X)의 DSC를 통한 열분석 및 융점 측정을 보여준다.
도 3은 본 발명의 화합물을 ZDF 래트에게 투여한 경우의 결과를 보여준다.
상세한 설명
본 발명에 따른 측면들, 특히 약제학적 조성물, 방법 및 용도는 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제에 관한 것이다.
바람직하게는, SGLT2 억제제는 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 앞서 언급된 SGLT2 억제제 중의 어느 하나의 프로드럭으로부터 선택된다.
화학식 I
Figure 112017129121042-pat00022
상기 화학식 I에서,
R1은 Cl, 메틸 또는 시아노를 나타내고,
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시를 나타내고,
R3은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 합성 방법은 예컨대 다음의 특허 출원들에 기술되어 있다: WO 제2005/092877호, WO 제2006/117360호, WO 제2006/117359호, WO 제2006/120208호, WO 제2006/064033호, WO 제2007/031548호, WO 제2007/093610호, WO 제2008/020011호, WO 제2008/055870호.
상기 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체에서, 다음의 치환체 정의가 바람직하다.
바람직하게는, R1은 클로로 또는 시아노, 특히 클로로를 나타낸다.
바람직하게는, R2는 H를 나타낸다.
바람직하게는, R3은 (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시를 나타낸다.
화학식 I의 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.8 내지 I.11의 화합물들의 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112017129121042-pat00023
화학식 I의 더욱 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.8, I.9 및 I.11의 화합물들로부터 선택된다.
화학식 I의 특히 더 바람직한 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체는 화학식 I.8 및 I.9의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 앞서 열거된 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 정의는 이들의 수화물, 용매화물 및 다형체 형태 및 이들의 프로드럭도 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 화학식 I.8의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO 제2006/117360호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.9의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO 제2006/117359호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 바람직한 화학식 I.11의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO 제2008/049923호에 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다. 이들 결정 형태들은 SGLT2 억제제의 양호한 생체이용률을 가능하게 하는 양호한 용해도 특성들을 갖는다. 또한, 상기 결정 형태들은 물리화학적으로 안정하며, 따라서 약제학적 조성물의 양호한 저장 수명 안정성을 제공한다.
모든 의심의 여지를 없애기 위해, 명시된 SGLT2 억제제에 관해 앞서 인용된 상기 문헌들 각각의 기재 내용은 구체적으로는 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
화학식 I.9의 화합물의 바람직한 결정 형태(I.9X)는 18.84, 20.36 및 25.21도 2θ(±0.1도 2θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인될 수 있고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성된다.
특히, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36 및 25.21도 2θ(±0.1도 2θ)에서의 피크들을 포함하고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성된다.
특히, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 14.69, 17.95, 18.43, 18.84, 19.16, 19.50, 20.36, 22.71, 23.44, 24.81, 25.21 및 25.65도 2θ(±0.1도 2θ)에서의 피크들을 포함하고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성된다.
더욱 상세하게, 결정 형태(I.9X)는 표 1에 기재된 바와 같은 2θ 각도(±0.1도 2θ)에서의 피크들을 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 작성된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인된다. 20 이상의 상대적 강도 I/I0을 갖는 피크들이 특히 확인된다.
[표 1]
Figure 112017129121042-pat00024
Figure 112017129121042-pat00025
Figure 112017129121042-pat00026
특히 더 상세하게, 결정 형태(I.9X)는 도 1에 도시된 바와 같은 2θ 각도(±0.1도 2θ)에서의 피크들을 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 작성된 X-선 분말 회절 패턴에 의해 확인된다.
또한, 결정 형태(I.9X)는 약 149℃±3℃의 융점(DSC를 통해 측정; 개시-온도로서 평가; 가열 속도 10K/분)에 의해 확인된다. 수득된 DSC 곡선이 도 2에 도시되어 있다.
X-선 분말 회절 패턴은, 본 발명의 범위 내에서, 위치-감지 검측기(OED)가 달린 전송 방식의 STOE-STADI P-회절계와, X-선 공급원으로서 Cu-애노드(CuKα1 방사선, λ=1,54056Å, 40kV, 40mA)을 사용하여 기록한다. 상기 표 1에서, "2θ[°]" 값은 회절 각도(단위: 도)를 의미하고, "d[Å]" 값은 격자 면 사이의 명시된 간격(단위: Å)을 의미한다. 도 1에 도시된 강도는 cps(초당 계수) 단위로 제공된다.
실험적 오차를 허용하기 위해, 상술된 2θ 값은 ±0.1도 2θ, 특히 ±0.05도 2θ까지 정확한 것으로 간주되어야 한다. 다시 말해, 화학식 I.9의 화합물의 주어진 결정 시료가 본 발명에 따른 결정 형태인지를 평가할 때, 시료에 대해 실험적으로 관찰된 2θ 값이 특성 값의 ±0.1도 2θ 이내에 있는 경우, 특히 특성 값의 ±0.05도 2θ 이내에 있는 경우, 이는 상기 특성 값과 동일한 것으로 간주되어야 한다.
융점은 DSC 821(Mettler Toledo)을 사용하여 DSC(시차 주사 열량계)에 의해 측정된다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 용량형은 화학식 I.9의 화합물을 포함하고, 여기서 화학식 I.9의 화합물의 50중량% 이상은 상기 정의된 바와 같은 이의 결정 형태(I.9X)를 갖는다. 바람직하게, 상기 조성물 또는 용량형에서, 화학식 I.9의 화합물의 80중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상은 상기 정의된 바와 같은 이의 결정 형태(I.9X)를 갖는다.
활성 약제학적 성분에 관하여, 약제학적 조성물 및 용량형의 용출 특성은 여러 가지 중에서도 특히 각 활성 약제학적 성분의 입자 크기와 입자 크기 분포에 의해 영향을 받는다는 것을 발견할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 활성 약제학적 성분은 바람직하게는 각 활성 약제학적 성분 입자의 90% 이상이 용적 분포에 관하여 200㎛ 미만의 입자 크기를 갖도록 하는, 즉 X90 < 200㎛이 되도록 하는 입자 크기 분포를 갖는다.
특히, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)에 관하여, 입자 크기, 특히 입자 크기와 입자 크기 분포는 제조가능성에 영향을 미치며, 특히 너무 작은 입자, 특히 너무 많은 작은 입자(예를 들면, 이른바 "미세" 입자, 즉 63㎛ 미만의 입자)는 정제화 동안 점착되거나 막을 형성함으로써 제조가능성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 반면, 너무 큰 입자는 약제학적 조성물 및 용량형의 용출 특성 및 이에 따른 생체이용률에 악영향을 미친다. 아래에 바람직한 입자 크기 분포의 범위가 기술되어 있다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에 있어서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I9.X)는 바람직하게는 각 활성 약제학적 성분의 90% 이상이 200㎛ 미만의 입자 크기를 갖도록 하는, 즉 X90 < 200㎛, 바람직하게는 X90 ≤ 150㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 더욱 바람직하게, 입자 크기 분포는 X90 ≤ 100㎛, 특히 더 바람직하게는 X90 ≤ 90㎛가 되도록 한다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X90 ≥ 1㎛, 더욱 바람직하게는 X90 ≥ 5㎛, 특히 더 바람직하게는 X90 ≥ 10㎛가 되도록 한다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 1㎛ ≤ X90 < 200㎛, 특히 1㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛, 특히 더 바람직하게는 5㎛ ≤ X90 ≤ 100㎛, 더 바람직하게는 10㎛ ≤ X90 ≤ 100㎛가 되도록 한이다. 바람직한 예는 X90 ≤ 75㎛이다. 또 다른 바람직한 예는 20㎛ ≤ X90 ≤ 50㎛이다. 본 발명에 따른 또 다른 입자 크기는 10㎛ ≤ X90 ≤ 75㎛이다. 본 발명에 따른 또 다른 입자 크기는 60㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛이다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I9.X)는, 바람직하게는 X50 ≤ 90㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≤ 75㎛, 특히 더 바람직하게는 X50 ≤ 50㎛, 가장 바람직하게는 X50 ≤ 40㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X50 ≥ 1㎛, 더욱 바람직하게는 X50 ≥ 5㎛, 특히 더 바람직하게는 X50 ≥ 8㎛가 되도록 한다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 1㎛ ≤ X50 ≤ 90㎛, 특히 1㎛ ≤ X50 ≤ 75㎛, 더욱 바람직하게는 5㎛ ≤ X50 ≤ 75㎛, 특히 더 바람직하게는 5㎛ ≤ X50 ≤ 50㎛가 되도록 한다. 바람직한 예는 8㎛ ≤ X50 ≤ 40㎛이다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I9.X)는, 바람직하게는 X10 ≥ 0.1㎛, 더욱 바람직하게는 X10 ≥ 0.5㎛, 특히 더 바람직하게는 X10 ≥ 1㎛, 특히 X10 ≥ 2㎛가 되도록 하는 입자 크기 분포(용적 기준)를 갖는다. 또한, 입자 크기 분포는 바람직하게는 X10 ≤ 10㎛, 더욱 바람직하게는 X10 ≤ 5㎛이다. 따라서, 바람직한 입자 크기 분포는 0.5㎛ ≤ X10 ≤ 10㎛, 특히 1㎛ ≤ X10 ≤ 5㎛가 되도록 한다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약제학적 용량형은 상기 명시된 입자 크기 분포 X90, X50 및/또는 X10 또는 다음의 양태들 중의 하나에 의해 확인될 수 있다:
Figure 112017129121042-pat00027
X90 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정한 용적 분포의 90% 값을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X90 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 90%가 당해 값 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미한다. 마찬가지로, X50 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정한 용적 분포의 50% 값(평균)을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X50 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 50%가 이의 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미한다. 마찬가지로, X10 값은 레이저 회절계를 사용하여 측정한 용적 분포의 10% 값을 나타낸다. 환언하면, 본 발명의 목적상, X10 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 10%가 이의 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미한다.
바람직하게는, 상기 및 하기의 모든 X90, X50, X10 값들은 용적 기준이며, 레이저 회절 방법, 특히 낮은 각도의 레이저 광 산란, 즉 프라운호퍼 회절(Fraunhofer diffraction)에 의해 측정된다. 바람직한 시험은 실험 항목에 기술되어 있다. 레이저 회절 방법은 입자의 용적에 민감하며, 밀도가 일정한 경우 중량-평균 입자 크기와 동등한 용적-평균 입자 크기를 제공한다. 당업자는 하나의 기술에 의한 입자 크기 분포 측정 결과가, 예컨대 통상적 실험에 의한 실증적 기준에서, 또 다른 기술로부터의 결과와 상관될 수 있다는 것을 알고 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물 또는 용량형에서의 입자 크기 분포는 현미경, 특히 전자 현미경 또는 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 적합한 부형제 및 담체를 더욱 상세히 기재한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 통상적으로 하나 이상의 희석제, 하나 이상의 붕해제 및 임의로 하나 이상의 결합제를 포함한다. 몇몇 부형제는 둘 이상의 기능을 동시에 가질 수 있으며, 예를 들면 충전제 및 결합제로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 희석제(충전제라고도 불리움)는, 예를 들면, 락토오스, 특히 락토오스 일수화물, 셀룰로오스 및 유도체, 예컨대, 분말화된 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 규화된 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 전분 및 유도체, 예컨대, 전젤라틴화 전분, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 멸균 옥수수, 염화나트륨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 특히 2염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 당류 및 유도체, 예컨대, 정제 설탕, 프룩토오스, 수크로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, D-소르비톨 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 덱스트로오스, 폴리덱스트로오스, 트레할로오스, 말토오스, 말티톨, 만니톨, 말토덱스트린, 소르비톨, 이눌린, 크실리톨, 에리트리톨, 이소말트, 카올린 및 락티톨이다. 바람직한 희석제는 락토오스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로오스이다.
본 발명에 따른 적합한 붕해제는, 예를 들면, 분말화된 셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 도큐세이트 나트륨, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 규산 알루미늄 마그네슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 특히 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분이다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다.
약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 결합제는 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다. 결합제는, 예를 들면, 아카시아, 한천, 알긴산, 카보머, 카멜로오스 나트륨, 카라기난, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아, 키토산, 정제 설탕, 코포비돈, 포비돈, 면실유, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 폴리덱스트로오스, 말토덱스트린, 말토오스, 셀룰로오스 및 이들의 유도체, 예컨대, 미세결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스(셀룰로오스 하이드록시프로필 메틸 에테르), 전분 및 이들의 유도체, 예컨대, 전젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트, 트라가칸트, 구아검, 수소화 식물성유, 이눌린, 폴록사머, 폴리카보필, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알긴산나트륨과 같은 알긴산염, 젤라틴, 수크로오스, 해바라기유, 제인 뿐만 아니라 이들의 유도체 및 혼합물로부터 선택된 천연 중합체 또는 부분 또는 완전 합성 중합체이다. 바람직한 결합제는 미세결정성 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스이다.
하나의 측면에서는, 약제학적 조성물 또는 용량형의 제조를 위해 미세 입자 크기를 갖는 결합제를 사용함으로써 작은 입자들의 양을 감소시킨다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 조성물 중의 결합제는 미세 입자 크기를 갖는 결합제이고, 본 발명은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X) 및 미세 입자 크기를 갖는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 하나의 양태에서, 결합제 입자의 99%(중량 기준) 이상은 250㎛ 이하이다. 하나의 양태에서, 결합제 입자의 99.5% 이상은 250㎛ 이하이다. 예컨대, 본 발명에 따른 조성물 중의 결합제는 하이드록시프로필 셀룰로오스 Klucel EXF이다. 작은 입자 크기를 갖는 결합제의 또 다른 예는 Copovidone Kollidon VA 64 fine이다.
하나의 측면에서는, 낮은 점도를 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스가 본 발명에 사용된다. 예컨대 80,000, 95,000, 140,000, 370,000, 850,000 및 1,150,000의 상이한 분자량 값을 갖는 수개의 등급의 하이드록시프로필 셀룰로오스가 이용가능할 수 있다. 저분자량 하이드록시프로필 셀룰로오스는 낮은 점도를 갖고, 고분자량 하이드록시프로필 셀룰로오스는 높은 점도를 유도한다. 본 발명의 약제학적 조성물 또는 용량형을 위해서는 저점도 값의 하이드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하다. 따라서, 하나의 양태에서는, 370,000 이하의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스 등급이 본 발명의 약제학적 조성물 또는 용량형에 사용된다. 또 다른 양태에서는, 140,000 이하의 분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스 등급이 본 발명의 약제학적 조성물 또는 용량형에 사용된다. 또 다른 양태에서는, 80,000 또는 95,000의 분자량 값을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스 등급이 본 발명의 약제학적 조성물 또는 용량형에 사용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 윤활제는 스테아르산 및 이의 염, 예컨대, 활석, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 모노스테아르산글리세릴, 특히 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 특히 약 4,400 내지 약 9,000 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 수소화 피마자유, 지방산, 예를 들면, 푸마르산, 및 지방산염, 특히 이들의 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 또는 칼륨염, 예를 들면, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 스테아르산마그네슘(예를 들면, HyQual®, Mallinckrodt), 베헨산글리세릴과 같은 글리세라이드(Compritol® 888), Dynasan® 118 또는 Boeson® VP이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 활택제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 활택제는 이산화규소, 특히 콜로이드성 이산화규소(예를 들면, Aerosil®, Cab-O-Sil®), 스테아르산 및 이들의 염, 예를 들면, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산마그네슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 삼규산마그네슘 및 활석이다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 및 활석이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00028
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00029
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00030
활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00031
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00032
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00033
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00034
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00035
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함한다.
Figure 112017129121042-pat00036
하나의 측면에서, 활성 성분은 화학식 I의 화합물, 예를 들면 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 상기 붕해제 대 상기 결합의 비율은 1.5:3.5 내지 1:1(중량/중량)이다.
하나의 측면에서, 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)에 관하여, 활성 성분의 양은 약제학적 조성물 또는 용량형의 제조가능성에 영향을 미치며, 특히 고농도의 활성 성분은 정제화 동안 점착되거나 막을 형성함으로써 제조가능성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 하나의 양태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물의 25중량% 이하를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 활성 성분은 약제학적 조성물의 20중량% 이하, 바람직하게는 약제학적 조성물의 15중량% 이하를 나타낸다. 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물의 0.5% 내지 25중량%에 상당한다. 더욱 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물의 1.0% 내지 20중량%에 상당한다. 특히 더 바람직하게는, 활성 성분은 약제학적 조성물의 2.0% 내지 15중량%에 상당한다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 용량형에 사용되는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 양의 바람직한 범위를 기재한다. 상기 범위는 성인 환자, 특히 사람, 예를 들면 체중 약 70㎏의 사람에 대해 1일 투여되는 양을 말하며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여에 대해 및 기타 투여 경로에 대해 및 환자의 연령에 대해 적절하게 조정될 수 있다. 투여량 및 함량 범위는 활성 성분에 대해 산출된다.
글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 특히 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)의 바람직한 양은 0.5 내지 100mg, 바람직하게는 0.5 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 25mg, 특히 더 바람직하게는 5 내지 25mg 범위이다. 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체의 바람직한 투여량은 예컨대 1mg, 2mg, 2.5mg, 5mg, 7.5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25 mg 및 50mg이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제, 캡슐 또는 필름-피복된 정제에 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 이러한 윤활제는 상기 정제 내에 0.25 내지 2%의 농도로 존재할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제를 포함한다. 이러한 활택제는 상기 정제 내에 0.25 내지 2%의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 정제는 필름-피복될 수 있다. 통상적으로 필름 피복물은 총 조성물의 2 내지 5중량%를 나타내며, 바람직하게는 필름 형성제, 가소제, 점착 방지제 및 임의로 하나 이상의 안료를 포함한다. 대표적 피복 조성물은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 임의로 아이언 옥사이드 레드 및/또는 아이언 옥사이드 옐로우를 비롯한 산화철을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 필름 피복물은 50% 하이프로멜로오스, 5% 마크로골, 24.75% 산화티탄, 20% 활석 및 0.25% 아이언 옥사이드 옐로우(Opadry yellow 02B38190)를 포함한다.
하나의 측면에서, 본 발명에 따른 필름 피복물은 다음을 포함한다:
Figure 112017129121042-pat00037
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 45분 후 약제학적 활성 성분의 75중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상이 용해되도록 하는 용해 특성을 갖는다. 또 다른 양태에서는, 30분 후 약제학적 활성 성분의 75중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상이 용해된다. 또 다른 양태에서는, 15분 후 약제학적 활성 성분의 65중량% 이상, 바람직하게는 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 90중량% 이상이 용해된다. 용해 특성은, 예컨대 USP31-NF26 S2, 제711장(용해)과 같은 약전에 기술된 바와 같은 표준 용해 시험에서 측정될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 40분 내에, 대안적으로는 30분 내에, 바람직하게는 20분 내에, 더욱 바람직하게는 15분 내에, 보다 바람직하게는 10분 내에 약제학적 용량형이 붕해되도록 하는 붕해 특성을 갖는다. 붕해 특성은, 예컨대 USP31-NF26 S2, 제701장(붕해)과 같은 약전에 기술된 바와 같은 표준 붕해 시험에서 측정될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 약제학적 성분에 대해 바람직하게는 85 내지 115중량%, 더욱 바람직하게는 90 내지 110중량%, 특히 더 바람직하게는 95 내지 105중량% 범위 내의 높은 함량 균일성을 갖는다. 함량 균일성은, 예컨대 약전에 기술된 바와 같이, 예컨대 무작위로 선택된 10개의 약제학적 용량형을 사용하는 표준 시험으로 측정될 수 있다.
정제, 캡슐 또는 필름-피복된 정제와 같은 본 발명에 따른 용량형은 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법들에 의해 제조될 수 있다.
정제의 적합한 제조 방법은, 필요에 따라 추가의 부형제와 함께, 분말 형태의 약제학적 조성물의 압축, 즉 직접 압축, 또는 과립 형태의 약제학적 조성물의 압축을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 과립은 당업자에게 잘 공지되어 있는 방법으로 제조될 수 있다. 활성 성분을 부형제와 함께 과립화하는 바람직한 방법은 습식 과립화, 예를 들면 고전단 습식 과립화 및 유동층 습식 과립화, 및 롤러 압착이라고도 불리우는 건식 과립화가 포함된다.
습식 과립화 방법에서, 과립화 액체는 용매 단독이거나 용매 또는 용매 혼합물 중의 하나 이상의 결합제 제제이다. 적합한 결합제는 앞서 기재되었다. 이의 예로는 하이프로멜로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈 및 코포비돈이 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 정제수, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 바람직하게는 정제수이고, 이들의 혼합물을 포함한다. 용매는 최종 생성물 중에 잔류하지 않는 휘발성 성분이다. 하나 이상의 활성 성분 및 기타 부형제, 특히 통상적으로는 윤활제를 제외한 하나 이상의 희석제 및 하나 이상의 붕해제를 예비혼합하고, 예컨대 고전단 과립화기를 사용하여 과립화 액체와 함께 과립화한다. 습식 과립화 단계 후에 통상적으로 하나 이상의 건조 및 체질 단계가 수행된다. 예를 들면, 건조를 위해 건조 오븐 또는 유동층 건조기가 사용될 수 있다.
건조된 과립은 적절한 체를 통해 체질될 수 있다. 윤활제를 제외한 기타 부형제, 특히 붕해제, 결합제, 충전제 및/또는 활택제를 임의로 첨가한 후, 혼합물을 적합한 블렌더, 예를 들면, 자유 낙하 블렌더에서 블렌딩한 후, 하나 이상의 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 블렌더에서 최종 블렌딩을 수행한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조를 위한 대표적 습식 과립화 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 활성 성분을 결합제를 포함하는 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 예비-혼합물을 과립화 액체, 바람직하게는 정제수의 첨가에 의해 과립화하는 단계;
(3) 상기 단계(2)의 과립을 유동층 건조기 또는 건조 오븐에서 건조시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 건조된 과립을 건식 체질하는 단계;
(5) 상기 단계(4)의 건조된 과립을 혼합기에서 충전제(희석제라고도 불리움), 결합제, 붕해제 및/또는 활택제와 같은 나머지 부형제들과 혼합하여 주요 혼합물을 수득하는 단계;
(6) 상기 단계(5)의 주요 혼합물을 혼합기에서 윤활제와 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(7) 상기 단계(6)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(8) 임의로, 상기 단계(7)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
하나의 측면에서, 습식 과립화 후 희석제 일부를 예컨대 건조 첨가물로서 제공하면 약제학적 조성물 또는 용량형의 제조 동안 점착 및/또는 막 형성이 감소되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 습식 과립화 후 추가의 희석제를 첨가하면 용량형의 물리적 안정성(정제 경도)을 개선시킬 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 습식 과립화 방법에서는 예컨대 상기 단계(5)에서 습식 과립화 후 희석제를 예컨대 건조 첨가물로서 첨가한다. 하나의 양태에서, 예컨대 상기 단계(5)에서 습식 과립화 후 예컨대 건조 첨가물로서 첨가되는 희석제의 양은 정제(필름 피복물 제외)의 1중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 정제(필름 피복물 제외)의 2.5중량% 내지 10중량%이다. 상기 희석제는 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스이다. 상기 희석제는 상기 단계(1) 및 단계(5)에서 첨가될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고전단 습식 과립화에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 대표적 직접 압축 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 활성 성분을 상기 부형제들의 대부분과 혼합기에서 예비혼합하여 예비-혼합물을 수득하는 단계;
(2) 임의로, 응집성 입자들을 분리시키고 함량 균일성을 개선시키기 위해 상기 예비-혼합물을 스크린을 통해 건식 스크리닝하는 단계;
(3) 상기 단계(1) 또는 (2)의 예비-혼합물을 혼합기에서, 임의로 나머지 부형제들을 혼합물에 첨가하고 계속 혼합함으로써, 혼합하는 단계;
(4) 상기 단계(3)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(5) 임의로, 상기 단계(4)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득될 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 대표적 건식 과립화 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(1) 활성 성분을 혼합기에서 상기 부형제들 모두와 또는 상기 부형제들 중 일부와 혼합하는 단계;
(2) 상기 단계(1)의 혼합물을 적합한 롤러 압착기 상에서 압착시키는 단계;
(3) 상기 단계(2) 동안에 수득된 리본을 적합한 분쇄 또는 체질 단계에 의해 과립, 바람직하게는 작은 과립으로 되도록 변형시키는 단계;
(4) 임의로, 상기 단계(3)의 과립을 혼합기에서 나머지 부형제들과 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계;
(5) 상기 단계(3)의 과립 또는 상기 단계(4)의 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 상에서 압축함으로써 정제화하여 정제 코어를 제조하는 단계;
(6) 임의로, 상기 단계(5)의 정제 코어를 비-기능성 피복물로 필름-피복하는 단계.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 과립의 크기는 25 내지 800㎛, 예를 들면 40㎛ 내지 500㎛ 범위이다. 과립의 크기는, 예컨대 초음파 선별기(sonic sifter)를 이용하여, 체 분석을 통해 측정될 수 있다. 하나의 양태에서, 과립의 80중량% 이상, 90중량% 이상, 또는 95중량% 이상이 주어진 범위 내에 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 용량형은, 예를 들면 후술된 바와 같이, 대상자에게 투여된 후, 특히 사람에게 투여된 후, 독특한 약동학적 프로파일을 나타낸다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 2.5㎎의 용량에서 40.3 내지 96.3nmol/ℓ의 Cmax 및 283 내지 677nmol*h/ℓ의 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 2.5㎎의 용량에서 52.9 내지 66.6nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 394 내지 468nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 5.0㎎의 용량에서 123 내지 230nmol/ℓ의 Cmax 및 1,000 내지 1,310nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 10.0㎎의 용량에서 143 내지 796nmol/ℓ의 Cmax 및 1,170 내지 3,190nmol*h/ℓ의 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 10.0㎎의 용량에서 221 내지 372nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 1,690 내지 2,660nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25.0㎎의 용량에서 334 내지 1,030nmol/ℓ의 Cmax 및 2,660 내지 7,640nmol*h/ℓ의 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25.0㎎의 용량에서 490 내지 709nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 3,750 내지 6,130nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 50.0㎎의 용량에서 722 내지 2,020nmol/ℓ의 Cmax 및 6,450 내지 14,100nmol*h/ℓ의 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 50.0㎎의 용량에서 1,080 내지 1,140nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 8,310 내지 8,460nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a) 2.5㎎의 용량에서,
i. 40.3 내지 96.3nmol/ℓ의 Cmax
ii. 283 내지 677nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
b) 5.0㎎의 용량에서,
i. 123 내지 230nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,000 내지 1,310nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
c) 10.0㎎의 용량에서,
i. 143 내지 796nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,170 내지 3,190nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
d) 25.0㎎의 용량에서,
i. 334 내지 1,030nmol/ℓ의 Cmax
ii. 2,660 내지 7,640nmol*h/ℓ의 AUC를 나타내고/내거나
e) 50.0㎎의 용량에서,
i. 722 내지 2,020nmol/ℓ의 Cmax
ii. 6,450 내지 14,100nmol*h/ℓ의 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 용량에서,
i. 52.9 내지 66.6nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 394 내지 468nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타내고/내거나
b. 10.0㎎의 용량에서,
i. 221 내지 372nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 1,690 내지 2,660nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCf를 나타내고/내거나
c. 25.0㎎의 용량에서,
i. 490 내지 709nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 3,750 내지 6,130nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타내고/내거나
d. 50.0㎎의 용량에서,
i. 1,080 내지 1,140nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 8,310 내지 8,460nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 2.5㎎의 단일 용량에서 42.8 내지 81.2nmol/ℓ의 Cmax 및 326 내지 631nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 2.5㎎의 단일 용량에서 52.9 내지 61.3nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 394 내지 468nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 5.0㎎의 단일 용량에서 123 내지 230nmol/ℓ의 Cmax 및 1,000 내지 1,310nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 10.0㎎의 단일 용량에서 143 내지 796nmol/ℓ의 Cmax 및 1,170 내지 3,190nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 10.0㎎의 단일 용량에서 221 내지 372nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 1,690 내지 2,660nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25.0㎎의 단일 용량에서 334 내지 1,030nmol/ℓ의 Cmax 및 2,660 내지 7,170nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25.0㎎의 단일 용량에서 490 내지 709nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 3,750 내지 6,130nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 50.0㎎의 단일 용량에서 722 내지 2,020nmol/ℓ의 Cmax 및 6,450 내지 14,100nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 50.0㎎의 단일 용량에서 1,080 내지 1,140nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax 및 8,310 내지 8,460nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a) 2.5㎎의 단일 용량에서,
i. 42.8 내지 81.2nmol/ℓ의 Cmax
ii. 326 내지 631nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
b) 5.0㎎의 단일 용량에서,
i. 123 내지 230nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,000 내지 1,310nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
c) 10.0㎎의 단일 용량에서,
i. 143 내지 796nmol/ℓ의 Cmax
ii. 1,170 내지 3,190nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
d) 25.0㎎의 단일 용량에서,
i. 334 내지 1,030nmol/ℓ의 Cmax
ii. 2,660 내지 7,170nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
e) 50.0㎎의 단일 용량에서,
i. 722 내지 2,020nmol/ℓ의 Cmax
ii. 6,450 내지 14,100nmol*h/ℓ의 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 2.5㎎의 단일 용량에서,
i. 52.9 내지 61.3nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 394 내지 468nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
b. 10.0㎎의 단일 용량에서,
i. 221 내지 372nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 1,690 내지 2,660nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
c. 25.0㎎의 단일 용량에서,
i. 490 내지 709nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 3,750 내지 6,130nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타내고/내거나
d. 50.0㎎의 단일 용량에서,
i. 1,080 내지 1,140nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax
ii. 8,310 내지 8,460nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUC0 - inf를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 2.5㎎의 다중 용량에서 40.3 내지 96.3nmol/ℓ의 Cmax ,ss 및 283 내지 677nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 10.0㎎의 다중 용량에서 166 내지 479nmol/ℓ의 Cmax ,ss 및 1,350 내지 2,600nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 10.0㎎의 다중 용량에서 252 내지 272nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax ,ss 및 1,850 내지 2,000nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCτ,ss를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25.0㎎의 다중 용량에서 443 내지 907nmol/ℓ의 Cmax ,ss 및 2,790 내지 7,640nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss f를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 25.0㎎의 다중 용량에서 622 내지 676nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax ,ss 및 4,640 내지 4,890nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCτ,ss를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a) 2.5㎎의 다중 용량에서,
i. 40.3 내지 96.3nmol/ℓ의 Cmax ,ss
ii. 283 내지 677nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타내고/내거나
b) 10.0㎎의 다중 용량에서,
i. 166 내지 479nmol/ℓ의 Cmax ,ss
ii. 1,350 내지 2,600nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타내고/내거나
c) 25.0㎎의 다중 용량에서,
i. 443 내지 907nmol/ℓ의 Cmax ,ss
ii. 2,790 내지 7,640nmol*h/ℓ의 AUCτ,ss를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우,
a. 10.0㎎의 다중 용량에서,
i. 252 내지 272nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax ,ss
ii. 1,850 내지 2,000nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCτ,ss를 나타내고/내거나
b. 25.0㎎의 다중 용량에서,
i. 622 내지 676nmol/ℓ의 기하 평균 Cmax ,ss
ii. 4,640 내지 4,890nmol*h/ℓ의 기하 평균 AUCτ,ss를 나타낸다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 306nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm를 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 활성 성분 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 활성 성분 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 306nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm를 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 활성 성분 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 투여되는 경우, 활성 성분 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 단일 용량으로서 투여되는 경우, 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 287nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm를 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 단일 용량으로서 투여되는 경우, 활성 성분 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 단일 용량으로서 투여되는 경우, 활성 성분 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 13 내지 80nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax , norm 및 106 내지 287nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 단일 용량으로서 투여되는 경우, 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm를 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 단일 용량으로서 투여되는 경우, 활성 성분 2.5㎎ 내지 50㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 상기 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 단일 용량으로서 투여되는 경우, 활성 성분 5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 20 내지 37nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax , norm 및 150 내지 266nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUC0 - inf , norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 다중 용량으로서 투여되는 경우, 16 내지 48nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 Cmax ,ss, norm 및 112 내지 306nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 AUCτ,ss, norm를 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 다중 용량으로서 투여되는 경우, 활성 성분 2.5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 Cmax ,ss, norm 및 상기 용량-정규화된 AUCτ,ss, norm를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 다중 용량으로서 투여되는 경우, 25 내지 27nmol/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 Cmax,ss, norm 및 184 내지 200nmol*h/ℓ/㎎의 용량-정규화된 기하 평균 AUCτ,ss, norm를 나타낸다. 하나의 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 공복의 사람에게 다중 용량으로서 투여되는 경우, 활성 성분 2.5㎎ 내지 25㎎의 용량 범위에 걸쳐 상기 용량-정규화된 기하 평균 Cmax ,ss, norm 및 상기 용량-정규화된 기하 평균 AUCτ,ss, norm를 나타낸다.
본 발명이 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자를 언급할 때, 이는 주로 사람에서의 치료 및 예방에 관한 것이지만, 약제학적 조성물은 포유동물에서의 수의학에서도 상응하게 사용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 성인 환자는 바람직하게는 18세 이상 연령의 사람이다.
상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여에 의해 및 특히 본 발명의 SGLT2 억제제의 높은 SGLT2 억제 활성의 관점에서, 과잉 혈당는 환자의 뇨를 통해 배설되어 체중 증가가 일어나지 않거나 심지어 체중 감소가 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 과체중 및 비만, 특히 I종 비만, II종 비만, III종 비만, 내장 비만 및 복부 비만으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상태를 진단받은, 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자들에서 적합하다. 또한, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 유리하게는, 체중 증가가 금기되어 있는 환자들에 적합하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물 뿐만 아니라 방법은 상응하는 단일요법 또는 단 둘의 병용 파트너를 사용하는 요법에 비해서 더 많은 수의 환자에 대해 및 더 장시간의 치료적 처치에 대해, HbA1c 값을 원하는 표적 범위, 예를 들면 < 7% 및 바람직하게는 < 6.5%로 감소시킨다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 특히 본 발명의 SGLT2 억제제는, 특히 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈(HbA1c) 감소의 관점에서 매우 양호한 당 조절 효능을 나타낸다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 0.5% 이상, 더욱 바람직하게는 1.0% 이상의 HbA1c 감소를 달성할 수 있고, 상기 감소는 특히 1.0% 내지 2.0% 범위 내이다.
추가로, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 110㎎/㎗ 초과, 특히 125㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 또는 혈청 당 농도,
(b) 140㎎/㎗ 이상의 식후 혈장 당,
(c) 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 특히 7.5% 이상, 더욱 특히는 8.0% 이상의 HbA1c 값.
본 발명은 또한 2형 당뇨병을 갖거나 당뇨병 전단계의 초기 징후를 나타내는 환자에서 당 조절을 개선하기 위한 약제학적 조성물의 용도를 기재한다. 따라서, 본 발명은 또한 당뇨병 예방을 포함한다. 따라서, 앞서 언급된 당뇨병 전단계의 징후가 나타나자 마자 당 조절 개선을 위해 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용하는 경우, 현증 2형 당뇨병의 발병이 지연되거나 예방될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 인슐린 의존성을 갖는 환자, 즉 인슐린 또는 인슐린 유도체 또는 인슐린 대체물 또는 인슐린 또는 이들의 유도체 또는 대체물을 포함하는 제형으로 치료되거나 또는 달리 치료될 것이거나 치료가 필요한 환자의 처치에 특히 적합하다. 상기 환자로는 2형 당뇨병 환자 및 1형 당뇨병 환자가 포함된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 SGLT2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성, 대사 증후군 및/또는 2형 또는 1형 당뇨병을 진단받은 이를 필요로 하는 환자에서 당 조절을 개선하고/하거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따르면, 2형 당뇨병이 있는 환자, 특히 성인 환자에서 식이와 운동에 대한 부가하여 당 조절을 개선하는 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용함으로써, 불충분한 당 조절을 갖는 환자, 특히 항당뇨병 약물, 예를 들면, 최대 권장량 또는 최대 허용량의 메트포르민 경구 단일요법을 이용한 치료에도 불구하고 불충분한 당 조절을 갖는 환자에서도 당 조절의 개선이 달성될 수 있음을 발견할 수 있다. 메트포르민의 최대 권장량은, 예를 들면 1일 2,000㎎ 또는 1일 3회 850㎎ 또는 이의 모든 동등량이다.
따라서, 본 발명에 따른 방법 및/또는 용도는 다음 상태들 중의 하나, 둘 또는 그 이상을 나타내는 환자들에게 유리하게 적용될 수 있다:
(a) 식이와 운동만을 행한, 불충분한 당 조절,
(b) 메트포르민 경구 단일요법, 특히 최대 허용량의 메트포르민 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절,
(c) 기타 항당뇨병 약제 경구 단일요법, 특히 최대 허용량의 기타 항당뇨병 약제 경구 단일요법에도 불구하고 나타난, 불충분한 당 조절.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제의 투여에 의한 혈당 수준 감소는 인슐린에 의존하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
- 인슐린 저항성,
- 고인슐린혈증,
- 당뇨병 전단계,
- 2형 당뇨병, 특히 후기 단계 2형 당뇨병,
- 1형 당뇨병.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음 상태들 중의 하나 이상을 진단받은 환자들을 치료하는 데 특히 적합하다:
(a) 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만,
(b) 트리글리세라이드 혈중 농도 ≥ 150㎎/㎗,
(c) HDL-콜레스테롤 혈중 농도: 여성 환자의 경우 < 40㎎/㎗, 남성 환자의 경우 < 50㎎/㎗,
(d) 수축기 혈압 ≥ 130mmHg 및 확장기 혈압 ≥ 85mmHg,
(e) 공복 혈당 수준 ≥ 110㎎/㎗.
내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 저항성 및/또는 대사 증후군을 진단받은 환자는 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 경색증, 관동맥 심장 질환, 심부전, 혈전색전증 진행의 위험이 증가하는 것으로 사료된다. 본 발명에 따른 당 조절은 심혈관 위험의 감소를 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 양호한 안전성 프로파일을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 또 다른 항당뇨병 약물, 예를 들면, 메트포르민을 사용한 단일요법이 금기되는 환자 및/또는 치료적 용량에서 이러한 약물에 대해 불내성을 갖는 환자에 유리하게 적용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 신부전 또는 신장 질환, 심장 질환, 심부전, 간 질환, 폐 질환, 이화 상태 및/또는 락트산증의 장애들 중의 하나 이상에 대한 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자, 또는 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자에 유리하게 적용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여는 저혈당증 위험을 전혀 나타내지 않거나 낮게 나타낸다는 것을 발견할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 치료 또는 예방은 저혈당증 위험 증가를 나타내거나 위험 증가를 갖는 환자에도 유리하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상술 및 후술된 바와 같은 질환 및/또는 상태의 장기간의 치료 또는 예방, 특히 2형 당뇨병 환자의 장기간의 당 조절에 특히 적합하다.
상기 및 하기 사용된 바와 같은 용어 "장기간"은 12주 초과, 바람직하게는 25주 초과, 더욱 바람직하게 1년 초과의 기간 내의 환자의 치료 또는 투여를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 2형 당뇨병 환자, 특히 후기 단계 2형 당뇨병 환자, 특히 과체중, 비만(I종, II종 및/또는 III종 비만 포함), 내장 비만 및/또는 복부 비만을 추가적으로 진단받은 환자에서의 당 조절 개선, 특히 장기간의 당 조절 개선을 위한 요법, 바람직하게는 경구 요법을 위한 방법을 제공한다.
환자에게 투여되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 양 및 본 발명에 따른 치료 또는 예방에 사용하는 데 필요한 양은 투여 경로, 치료 또는 예방이 필요한 상태의 특성 및 중증도, 환자의 연령, 체중 및 상태 및 동시 사용되는 약제에 따라 달라지며, 궁극적으로는 주치의의 재량에 따르는 것으로 이해된다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 SGLT2 억제제는 이의 투여에 의해 치료 환자의 당 조절이 개선되기에 충분한 양으로 약제학적 조성물 또는 용량형에 포함된다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법 및 용도에 사용되는 SGLT2 억제제의 양의 바람직한 범위를 기재한다. 상기 범위는 성인 환자, 특히 사람, 예를 들면 체중 약 70㎏의 사람에 대해 1일 투여되는 양을 나타내며, 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 투여 및 기타 투여 경로 및 환자의 연령에 따라 상응하게 적용될 수 있다. 본 발명의 범위 내에서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여된다. 기타의 투여 형태도 가능하며, 이는 아래에 설명된다. 바람직하게, SGLT2 억제제를 포함하는 하나 이상의 용량형은 경구용이거나 또는 통상적으로 잘 공지되어 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법에서 SGLT2 억제제의 양은 바람직하게는 상기 SGLT2 억제제를 사용하는 단일요법에서 통상적으로 권장되는 양이다.
SGLT2 억제제의 바람직한 투여량 범위는 1일 0.5㎎ 내지 200㎎, 더욱 바람직하게는 1 내지 100㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 50㎎ 범위이다. 경구 투여가 바람직하다. 따라서, 약제학적 조성물은 앞서 언급된 양, 특히 1 내지 50㎎ 또는 1 내지 25㎎의 양, 보다 바람직하게는 5 내지 25㎎의 양을 포함할 수 있다. 특정 용량 강도(예컨대, 정제 또는 캡슐 1개당)는, 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)와 같은 SGLT2 억제제 1, 2, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 또는 50㎎이다. 활성 성분의 적용은 1일 3회 이하, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 1회 수행될 수 있다.
개별 또는 다중 용량형으로서, 바람직하게는 부재 키트(kit of parts)로서 존재하는 약제학적 조성물은 환자 개개의 치료학적 요구에 유동적으로 부합하는 병용요법에 유용하다.
제1 양태에 따르면, 바람직한 부재 키트는 SGLT2 억제제 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 용량형을 함유한 용기를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은, 본 발명에 따른 개별 용량형으로서 존재하는 약제학적 조성물 및 상기 개별 용량형의 병용 또는 교대 투여에 대한 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하는 제조물이다.
제1 양태에 따르면, 제조물은 (a) 본 발명에 따른 SGLT2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 약제 투여에 대한 설명서를 포함하는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 바람직한 용량은 편리하게는 1일 1회 제공되거나, 예컨대 1일 2회, 3회 또는 그 이상의 용량으로서 적절한 간격으로 투여되는 분리된 용량으로 제공될 수 있다.
약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태로 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 경피, 질내 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여용으로 제형화될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 제형은, 적절한 경우, 편리하게는 구별된 용량 단위로 제공될 수 있고, 약제 기술 분야에 공지된 방법들 중의 어느 하나로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고체상 담체 또는 이들 둘 다와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 회합한 후, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 정제, 과립, 미세 과립, 분말, 캡슐, 당의정, 연질 캡슐, 환제, 경구 용액, 시럽, 건조 시럽, 씹어먹는 정제, 트로키, 발포성 정제, 점적제, 현탁제, 속붕해정, 경구용 속분산정 등의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 용량형은 PVC-블리스터, PVDC-블리스터, PVC/PVDC-블리스터 또는 방수 포장 재료, 예를 들면, 알루미늄 호일 블리스터 팩, alu/alu 블리스터, 파우치가 달린 투명 또는 불투명 중합체 블리스터, 폴리프로필렌 튜브, 유리병, PP 병 및 HDPE 병(어린이에게 안전한 기능을 임의로 함유함)을 사용하여 포장될 수 있거나, 개봉할 경우 표시가 남도록 만들어질 수 있다. 주요 포장 재료는 활성 약제학적 성분(들)의 화학적 안정성을 개선시키기 위해 분자체 또는 실리카 겔과 같은 건조제를 포함할 수 있다. 컬러 블리스터 재료, 튜브, 갈색 유리병 등과 같은 불투명 포장 용기는 광변성을 감소시킴으로써 활성 약제학적 성분(들)의 저장 수명을 연장시키기 위해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 용량형은 바람직하게는 제형의 기타 성분들과 상용가능하고 이의 수용자에 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 하는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 편리하게는 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 캡슐, 당의정 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서, 예를 들면, 시럽, 엘릭시르 또는 자가-유화 전달 시스템(SEDDS)으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제와 같은 통상적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 피복될 수 있다. 경구 액상 제제는 예를 들면, 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 사용전 물 또는 기타 적합한 비히클과 함께 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있다) 또는 보존제와 같은 통상적 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화되고, 앰풀, 예비충전식 시린지, 소용적 주입의 단위 용량 형태로 또는 보존제가 첨가된 다중 용량 용기에 제공될 수 있다. 조성물은 이러한 형태를 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 통상의 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용전 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열성 물질 비함유 수와 함께 구성하기 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는, 분말 형태로 존재할 수 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 가장 바람직하게는 단위 용량 좌약으로서 제공된다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 기타 재료가 포함되고, 좌약은 편리하게는 활성 화합물(들)을 연질 또는 용융 담체(들)와 혼합한 후 금형 내에서 냉각 및 성형하여 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 상술된 바와 같은 질환 및 상태의 치료 및 예방에 있어서 유리한 효과를 나타낸다. 유리한 효과는 예를 들면, 효능, 용량 강도, 용량 빈도수, 약력학적 특성, 약동학적 특성, 낮은 부작용, 편리성 및 순응도 등에 대하여 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 SGLT2 억제제 및 이의 프로드럭의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 화합물은 앞서 인용된 바와 같은 특허 출원들을 비롯한 문헌에 기술된 바와 같은 합성 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직한 제조 방법은 WO 제2006/120208호 및 WO 제2007/031548호에 기술되어 있다. 화학식 I.9의 화합물에 관하여, 유리한 결정 형태는 국제 특허 출원 WO 제2006/117359호에 기술되어 있으며, 상기 특허문헌의 전문은 본원에 참조로 인용된다.
활성 성분은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산의 염; 옥살산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 및 글루탐산과 같은 유기 카복실산의 염 및 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 설폰산의 염이 포함된다. 염은 화합물과 산을 용매 및 분해제 중에서 적합한 양 및 비율로 배합하여 형성할 수 있다. 이들은 또한 다른 염의 형태로부터 양이온 또는 음이온 교환에 의해 수득될 수도 있다.
활성 성분 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 수화물 또는 알코올 부가물과 같은 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 앞서 언급된 모든 약제학적 조성물 및 방법은 당업계에 공지된 동물 모델에 의해 시험될 수 있다. 이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법의 약리학적으로 관련된 특성들을 평가하는 데 적합한 생체내 실험들을 기재한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 방법은 db/db 마우스, ob/ob 마우스, 주커(Zucker) 비만(fa/fa) 래트 또는 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트와 같은 유전학적 과인슐린 또는 당뇨병 동물에서 시험될 수 있다. 또한, 이들은 스트렙토조토신으로 예비치료된 한위스타(HanWistar) 또는 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 래트와 같은 실험적으로 유도된 당뇨병을 가진 동물에서 시험될 수 있다.
본 발명에 따른 당 조절에 대한 효과는 상술된 동물 모델에서의 경구 내당 시험에서 SGLT2 억제제의 단일 투약 후 시험될 수 있다. 밤새 절식한 동물의 경구 당 부하 후 혈당의 시간 과정을 추적한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 최대 당 농도의 감소 또는 당 AUC의 감소에 의해 측정된 바와 같이, 예컨대 또다른 단일요법에 비해 혈당 상승(excursion)을 현저하게 개선시킨다. 또한, 상술된 동물 모델에서 SGLT2 억제제를 다중 투약한 후, 당 조절에 대한 효과를 혈중 HbA1c 값의 측정에 의해 결정할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예컨대 또다른 단일요법에 비해 또는 이중-병용요법에 비해, HbA1c를 현저히 감소시킨다.
본 발명에 따른 치료의 개선된 인슐린 비의존성은 상술된 동물 모델에서의 경구 내당 시험에서 단일 투약 후 입증될 수 있다. 밤새 절식한 동물의 당 부하 후 혈장 인슐린의 시간 과정을 추적한다.
단일 또는 다중 투약 후 본 발명에 따른 치료에 의한 활성 GLP-1 수준 증가는 상술된 동물 모델에서 공복 또는 식후 상태에서의 혈장 중의 이들의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 마찬가지로, 혈장 중의 글루카곤 농도 감소를 동일 조건하에 측정할 수 있다.
베타-세포 재생 및 신생에 대한 본 발명에 따른 SGLT2 억제제의 효과는, 상술된 동물 모델에서 다중 투약 후, 췌장 인슐린 함량의 증가를 측정함으로써, 또는 췌장 영역의 면역조직화학적 염색 후 형태계측학적 분석에 의해 베타-세포 질량의 증가를 측정함으로써, 또는 단리된 췌장 섬세포 내의 당-자극된 인슐린 분비의 증가를 측정함으로써 결정될 수 있다.
실시예
약리학적 실시예
하기 실시예는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 당 조절에 대한 유익한 효과를 보여준다.
실시예 1:
제1 실시예에 따르면, 밤새 절식한 9주령의 수컷 주커 당뇨병 비만(ZDF) 래트(ZDF/Crl-Leprfa)에서 경구 내당 시험을 수행한다. 투약 전 혈액 시료를 꼬리 채혈에 의해 수득한다. 혈당을 글루코메터로 측정하고, 동물들을 혈당에 대해 무작위화한다(n= 5/그룹). 이후, 비히클 단독(3mM HCl 및 0.015% 폴리소르바트 80을 함유한 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로오스) 또는 SGLT2 억제제를 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 화합물을 투여한 지 30분 후 동물들에 경구 당 부하(2g/kg)를 제공한다. 당 부하 후 30분, 60분, 90분, 120분 및 180분째에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 반응성 당 AUC를 산출함으로써 혈당 상승을 정량화한다. 데이타는 평균±SEM으로서 표시한다. 대조 그룹과 활성 그룹의 통계적 비교를 위해 양측 독립 스튜던트 t-검정을 사용한다.
대표적 실험이 도 3a 및 3b에 나타나 있다. 화학식 I.9의 화합물(1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠)을 0.3mg/kg, 3mg/kg 또는 30mg/kg(체중)의 용량으로 ZDF 래트에 경구 투여하였다. 이후, 동물들에 경구 당 볼루스를 제공하였고, 수득된 당-시간 프로파일이 도 3a에 나타나 있다. 당-시간 곡선 하의 기저선-보정된 면적이 도 3b에 나타나 있다. 화학식 I.9의 화합물은 혈당 상승을 0.3mg/kg에서 15%(유의하지 않음)로, 3mg/kg에서 62%(p < 0.001)로, 및 30mg/kg에서 89%(p < 0.001)로 감소시켰다.
실시예 2:
제2 실시예에 따르면, 밤새 절식한 체중 약 200g의 수컷 스프라그 다울리 래트(Crl:CD(SD)) 경구 내당 시험을 수행한다. 예비-용량 혈액 시료를 꼬리 채혈에 의해 수득한다. 혈당을 글루코메터로 측정하고, 동물들을 혈당에 대해 무작위화한다(n= 5/그룹). 이후, 비히클 단독(0.015% 폴리소르바트 80을 함유한 0.5% 수성 하이드록시에틸셀룰로오스) 또는 SGLT2 억제제를 함유한 비히클 중의 어느 하나를 그룹들에 단일 경구 투여한다. 화합물을 투여한 지 30분 후 동물들에 경구 당 부하(2g/kg)를 제공한다. 당 부하 후 30분, 60분, 90분 및 120분째에 꼬리 혈액에서 혈당을 측정한다. 반응성 당 AUC를 산출함으로써 혈당 상승을 정량화한다. 데이타는 평균±SEM으로서 표시한다. 스튜던트 t-검정에 의해 통계적 비교를 수행한다.
실시예 3: 당뇨병 전단계의 치료
병리학적 공복 당 및/또는 내당능 장애가 특징인 당뇨병 전단계의 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능은 임상 연구를 사용하여 시험될 수 있다. 단기간(예컨대, 2 내지 4주)에 걸친 연구에서, 연구를 위한 치료 기간 종료시 공복 당 값 및/또는 식후 또는 부하 시험(경구 내당 시험 또는 한정된 식사 후의 식사 내성 시험) 후의 당 값을 측정하고 이들을 연구 시작 전의 값들 및/또는 위약 그룹의 값들과 비교함으로써 치료 성공여부를 조사한다. 또한, 치료 전 및 후에 프룩토사민 값을 측정하고 이를 초기 값 및/또는 위약 값과 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 당 수준의 현저한 감소는 치료 효능을 입증한다. 장기간(12주 이상)에 걸친 연구에서, HbA1c 값을 초기 값 및/또는 위약 그룹의 값과 비교하여 치료의 성공여부를 시험한다. HbA1c 값의 초기 값 및/또는 위약 값에 비한 현저한 변화는 당뇨병 전단계의 치료를 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 입증한다.
실시예 4: 현증 2형 당뇨병의 예방
병리학적 공복 당 및/또는 내당능 장애(당뇨병 전단계) 환자의 치료는 또한 현증 2형 당뇨병 전이의 예방 목적을 추구한다. 당뇨병 전단계 환자를 장기간(예컨대, 1 내지 5년)에 걸쳐 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 위약 또는 비-약물 치료 또는 기타 약제 중의 어느 하나로 처리하는 경쟁적 임상 연구에서 치료 효능을 조사할 수 있다. 치료 동안 및 치료 종료시, 공복 당 및/또는 부하 시험(예컨대, oGTT)을 측정함으로써, 현증 2형 당뇨병을 나타낸 환자, 즉 공복 당 수준 > 125㎎/㎗ 및/또는 oGTT에 따른 2h 값 > 199㎎/㎗인 환자가 얼마나 많은지를 결정하기 위한 검사를 수행한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료하였을 때 기타 형태의 치료 중 하나에 비해 현증 2형 당뇨병을 나타낸 환자 수가 현저하게 감소한 경우, 당뇨병 전단계로부터 현증 당뇨병으로의 전이 예방에서 효능이 입증된다.
실시예 5: 2형 당뇨병의 치료
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용한 2형 당뇨병 환자의 치료, 추가로 당 대사 상태에서의 빠른 개선 제공은 장기간의 대사 상태 악화를 예방한다. 이는 장기간, 예를 들면, 3개월 내지 1년 또는 심지어 1년 내지 6년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료된 환자를 기타의 항당뇨병 약제로 치료된 환자에 비교할 때 관찰될 수 있다. 기타 항당뇨병 약제로 치료된 환자에 비해 공복 당 및/또는 HbA1c 값이 전혀 증가하지 않았거나 약간 증가한 것으로 관찰되면 치료 성공이 증명된다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료된 환자가 기타 약제로 치료된 환자에 비해, 추가 경구 항당뇨병 약제 또는 인슐린 또는 인슐린 동족체 치료가 지시되는 시점까지 당 대사 상태 악화(예컨대, HbA1c 값이 > 6.5% 또는 > 7%로 증가)를 경험한 비율에서 훨씬 더 적을 경우 치료 성공이 증명된다.
실시예 6: 인슐린 저항성의 치료
상이한 기간(예컨대, 2주 내지 12개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 고인슐린혈증-정상 혈당 클램프 연구를 사용하여 치료 성공여부를 검사한다. 연구 종료시, 당 주입 속도가 초기 값 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 상승된 경우, 인슐린 저항성 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능이 입증된다.
실시예 7: 고혈당증의 치료
상이한 기간(예컨대, 1일 내지 24개월) 동안 실행되는 임상 연구에서, 공복 당 또는 비-공복 당(예컨대, 식후 또는 oGTT 부하 시험후 또는 한정된 식사후)를 측정함으로써 고혈당증 환자의 치료 성공여부를 검사한다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 고혈당증 치료에서의 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능이 입증된다.
실시예 8: 미세혈관 또는 대혈관 합병증의 예방
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 사용한 2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자 치료는 미세혈관 합병증(예컨대, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨발, 당뇨병성 궤양) 또는 대혈관 합병증(예컨대, 심근 경색증, 급성 관동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심부전, 심장 박동 장애, 혈관 재협착)의 진행을 예방하거나 감소시키거나 이의 위험을 감소시킨다. 2형 당뇨병 또는 당뇨병 전단계 환자를 장기간, 예를 들면, 1년 내지 6년 동안 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 치료하고, 기타의 항당뇨병 약제 또는 위약으로 치료된 환자와 비교한다. 기타의 항당뇨병 약제 또는 위약으로 치료된 환자에 비해 단독 또는 복합 합병증의 수가 더 적으면 치료 성공이 증명된다. 대혈관 사건, 당뇨발 및/또는 당뇨병성 궤양의 경우, 상기 수는 병력 및 각종 시험 방법에 의해 계수된다. 당뇨병성 망막증의 경우, 눈 바탕의 컴퓨터-제어된 조명 및 평가 또는 기타 안과적 방법에 의해 치료 성공여부가 결정된다. 당뇨병성 신경병증의 경우, 병력 및 임상 조사 이외에도, 예컨대 보정된 음차(tuning fork)를 사용하여 신경 전도 속도를 측정할 수 있다. 당뇨병성 신증에 관해서는 연구 시작 전, 연구 동안 및 연구 종료시에 다음의 파라미터들을 조사할 수 있다: 알부민 분비, 크레아티닌 청소율, 혈청 크레아티닌 값, 혈청 크레아티닌 값을 배가시키는 데 소요되는 시간, 투석이 필요하게 될 때까지 소요되는 시간.
실시예 9: 대사 증후군의 치료
다양한 실행 기간(예컨대, 12주 내지 6년)의 임상 연구에서 공복 당 또는 비-공복 당(예컨대, 식후 또는 oGTT 부하 시험후 또는 한정된 식사후) 또는 HbA1c 값을 측정함으로써 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 효능을 시험할 수 있다. 연구 동안 또는 연구 종료시, 상기 당 값 또는 HbA1c 값이 초기 값에 비해 또는 위약 그룹 또는 상이한 치료를 받은 그룹에 비해 현저하게 감소된 경우, 대사 증후군 치료에서의 활성 물질의 효능이 입증된다. 이의 예는, 연구 시작시의 초기 값에 비해 또는 위약 또는 상이한 치료제로 치료된 환자 그룹에 비해, 수축기 및/또는 확장기 혈압 감소, 혈장 트리글리세라이드 저하, 총 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 감소, HDL 콜레스테롤 증가 또는 체중 감소이다.
제형화 실시예
당업계에 공지된 방법과 유사하게 수득될 수 있는 하기 제형화 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 예시하기 위한 것이며 본 발명은 이들 실시예의 내용에 제한되지 않는다. "활성 물질"의 용어는 본 발명에 따른 SGLT-2 억제제, 특히 화학식 I의 화합물, 예를 들면, 화학식 I.9의 화합물 또는 이의 결정 형태(I.9X)를 의미한다.
약제학적 조성물 또는 용량형을 제조하기 전에 목적하는 입자 크기 분포를 수득하기 위해, 활성 약제학적 성분 또는 활성 물질, 즉 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 결정 형태의 화합물(I9.X)을 핀-밀 또는 제트-밀과 같은 적합한 밀로 분쇄한다.
본 발명에 따른 바람직한 활성 약제학적 성분에 대한 통상적 입자 크기 분포 값 X90, X50 및 X10의 예가 하기 표에 기재되어 있다.
통상적 입자 크기 분포 결과
Figure 112017129121042-pat00038
실시예 1: 10㎖당 활성 물질 50㎎을 함유하는 건조 앰풀
조성:
활성 물질 50.0㎎
만니톨 50.0㎎
주사용수 10.0㎖가 되는 양
제조:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장 후 용액을 동결-건조시킨다. 즉시 사용되는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 2: 2㎖당 활성 물질 25㎎을 함유하는 건조 앰풀
조성:
활성 물질 25.0㎎
만니톨 100.0㎎
주사용수 2.0㎖가 되는 양
제조:
활성 물질과 만니톨을 물에 용해시킨다. 포장 후 용액을 동결-건조시킨다. 즉시 사용되는 용액을 제조하기 위해, 생성물을 주사용수에 용해시킨다.
실시예 3: 활성 물질 50㎎을 함유하는 정제
조성:
(1) 활성 물질 50.0㎎
(2) 만니톨 98.0㎎
(3) 옥수수 전분 50.0㎎
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎
(5) 스테아르산마그네슘 2.0㎎
215.0㎎
제조:
(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고, (4)의 수용액과 함께 과립화한다. (5)를 건조된 과립화 재료에 첨가한다. 이 혼합물로부터 이중평면이고 양쪽에 깎은 면이 있으며 한쪽에 분할 노치를 갖는 정제를 압축한다.
정제의 직경: 9㎜.
실시예 4: 활성 물질 50㎎을 함유하는 캡슐
조성:
(1) 활성 물질 50.0㎎
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0㎎
(3) 만니톨 50.0㎎
(4) 스테아르산마그네슘 2.0㎎
160.0㎎
제조:
(1)을 (3)과 함께 연화시킨다. 이 연화물을 (2)와 (4)의 혼합물에 격렬하게 혼합하면서 첨가한다. 이 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 사이즈 3의 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
실시예 5: 활성 물질 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎을 함유하는 정제
Figure 112017129121042-pat00039
실시예 6: (a) 정제의 제조 방법
상기 실시예 5에 따른 정제는 예를 들면 아래에 설명된 바와 같이 제조된다.
Figure 112017129121042-pat00040
Figure 112017129121042-pat00041
실시예 6: (b) 정제의 제조 방법
상기 실시예 5에 따른 정제는 예를 들면 아래에 설명된 바와 같이 제조된다.
Figure 112017129121042-pat00042
Figure 112017129121042-pat00043
활성 물질 과립
활성 물질, 예를 들면, 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I.9X), 락토오스 일수화물, 크로스카멜로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 미세결정성 셀룰로오스를 스크리닝한 후 적절한 고전단 혼합기에서 예비혼합한다.
상기 예비-혼합물을 정제수로 습윤시키고 적절한 고전단 혼합기를 사용하여 과립화한다. 과립을 유동층 건조기에서 건조시킨다. 이후, 과립을 적합한 체를 통해 스크리닝한다.
최종 블렌드
예비-스크리닝된 콜로이드성 무수 실리카 및 미세결정성 셀룰로오스를 과립에 첨가하고 적절한 자유 낙하 블렌더에서 블렌딩한다.
예비-스크리닝된 스테아르산마그네슘을 블렌드에 첨가한 후, 적절한 자유 낙하 블렌더에서 최종 블렌딩을 수행한다.
정제 코어
최종 블렌드를 표준 회전 정제 프레스를 사용하여 정제 코어로 압축시킨다.
필름-피복 현탁액
오파드라이 옐로우(opadry yellow) 02B38190의 수성 현탁액(염료 현탁액)을 정제수에 분산시킨다.
필름-피복된 정제
정제 코어를 드럼 피복기에서 필름-피복 현탁액으로 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다.
제조 방법:
1. 과립화
1.1. 습식 과립화
분배 후, 다음의 원료들을 적합한 스크리닝 기기를 사용하여 예비 스크리닝하고, 적합한 고전단 혼합기/과립화기 또는 확산 블렌더에서 균일해질 때까지 예비-혼합한다:
- 락토오스 총량의 약 20 내지 80%(예를 들면, 50%)의
- 활성 물질
- 총량의 50 내지 90%(예를 들면, 80%)의
- 하이드록시프로필 셀룰로오스
- 크로스카멜로오스 나트륨
- 락토오스 총량의 나머지의
- 미세결정성 셀룰로오스.
대안적으로, 상기 언급된 부형제들을 예비-체질 없이 적합한 고전단 혼합기/과립화기 또는 확산 블렌더에 투입한다.
대안적으로, 상기 언급된 부형제들을 예비-체질 없이 적합한 고전단 혼합기/과립화기 또는 확산 블렌더에 개별적으로 투입하고, 상기 언급된 부형제들을 예비-체질하여 적합한 고전단 혼합기/과립화기 또는 확산 블렌더에 개별적으로 투입한다.
확산 블렌더에서 블렌딩을 수행한 경우에는, 예비-블렌딩된 생성물을 습식 과립화하기 전에 고전단 혼합기/과립화기에 투입한다.
부형제의 예비-스크리닝을 위해서는, 50rpm 내지 2,500rpm(예를 들면, 970rpm)에서 0.5㎜ 내지 1.5㎜(예를 들면, 0.8㎜) 체를 갖는 스크리닝 밀을 사용할 수 있다.
대안적으로, 0.5㎜ 내지 1.5㎜(예를 들면, 0.8㎜) 체를 갖는 수동식 체를 사용한다.
이후, 혼합물을 예비-혼합된 부형제 총량의 26 내지 35%(w/w) 범위의 정제수(예를 들면, 28%(w/w)의 정제수)로 습윤시킨다.
고전단 혼합기/과립화기에서의 예비-혼합을 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
지속 시간: 3 내지 12.5분 (예를 들면, 5분)
로터 속도 설정: 100 내지 600rpm (예를 들면, 114rpm)
초퍼 속도 설정: 0 내지 3,000rpm (예를 들면, 1,450rpm)
대안적으로, 확산 블렌더에서의 예비-혼합을 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
지속 시간: 5 내지 30분
회전 속도: 5 내지 30rpm
고전단 혼합기/과립화기에서의 습윤을 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
습윤: 지속 시간: 2 내지 5분 (예를 들면, 2.5분)
속도 설정: 50 내지 600rpm (예를 들면, 114rpm)
속도 설정: 1,500 내지 3,000rpm (예를 들면, 2,900rpm)
과립화: 지속 시간: 2 내지 5분 (예를 들면, 2.5분)
로터 속도 설정: 100 내지 600rpm (예를 들면, 114rpm)
초퍼 속도 설정: 1,500 내지 3,000rpm (예를 들면, 2,900rpm)
정제수를 분무 각도 45 내지 90°(예를 들면, 60°)의 노즐을 사용하여 고전단 혼합기/과립화기 안에 분무시키거나, 대안적으로 정제수를 고전단 혼합기/과립화기 안에 붓는다.
1.2. 건조
습윤 과립을 적합한 유동층 건조기에서 건조시킨다. 건조는 유동층 건조기를 예비-가열하여 수행하거나 대안적으로는 예비-가열 없이 수행한다.
유동층 건조기에서의 건조를 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
공기 용적: 100 내지 5,000㎥/h
주입 공기 온도: 50 내지 75℃ (예를 들면, 70℃)
공정의 종결점: 생성물 온도가 40 내지 50℃ 범위에 포함될 때
상기 종결점은 건조시 손실의 공정 중 제어에 의해 모니터링한다.
적합한 건조시 손실 값: 0.5 내지 5.0% (예를 들면, ≤ 1.5%).
1.3. 건식 스크리닝
건조된 과립을 50rpm 내지 2,500rpm(예를 들면, 970rpm)에서 0.5㎜ 내지 2.0㎜(예를 들면, 1.0㎜) 체를 갖는 적합한 스크리닝 밀을 사용하여 스크리닝하거나, 0.5㎜ 내지 1.5㎜(예를 들면, 0.8㎜) 체를 갖는 수동식 체를 사용한다.
2. 최종 혼합물의 제조
2.1. 주요 혼합 단계
적합한 확산 블렌더에서, 스크리닝된 건조 과립을 콜로이드성 무수 실리카(스크리닝 밀 또는 수동식 체 기기를 사용하여 예비-스크리닝됨) 및 미세결정성 셀룰로오스(나머지 양)(스크리닝 밀 또는 수동식 체 기기를 사용하여 예비-스크리닝됨)와 혼합한다.
콜로이드성 무수 실리카 및 미세결정성 셀룰로오스의 스크리닝을 위해, 50rpm 내지 2,500rpm(예를 들면, 970rpm)에서 0.5㎜ 내지 1.5㎜(예를 들면, 0.8㎜) 체를 갖는 스크리닝 밀을 사용할 수 있다. 대안적으로는, 0.5㎜ 내지 1.5㎜(예를 들면, 0.8㎜) 체를 갖는 수동식 체를 사용한다.
확산 블렌더에서의 블렌딩을 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
지속 기간: 5 내지 30분 (예를 들면, 15분)
회전 속도: 5 내지 30rpm (예를 들면, 10rpm)
대안적으로, 고전단 혼합기/과립화기에서의 블렌딩을 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
지속 기간: 3 내지 30분
로터 속도 설정: 50 내지 600rpm
초퍼 속도 설정: 0 내지 3,000rpm
2.2. 최종 혼합 단계
주요 블렌드를 적합한 확산 블렌더에 넣는다. 스테아르산마그네슘(0.5㎜ 수동식 체를 사용하여 예비-스크리닝되거나 대안적으로는 예비-스크리닝되지 않음)을 주요 블렌드에 첨가한다.
확산 블렌더에서의 최종 블렌딩을 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
지속 기간: 5 내지 30분 (예를 들면, 10분)
회전 속도: 5 내지 30rpm (예를 들면, 10rpm)
3. 정제 코어
적합한 회전 정제 프레스 상에서 최종 블렌드를 정제 코어로 압축시킨다.
정제화를 위해서는, 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
정제화 속도: 정제화 기기의 생산량에 따라 시간당 20.000 내지 300.000개의 정제
교반기 블레이드 속도: 10 내지 50rpm (예를 들면, 40rpm)
압축력: 5 내지 26KN (예를 들면, 정제 크기에 따라 8 내지 20KN)
4. 필름-피복 현탁액
정제수를 적합한 혼합 용기에 넣고, 오파드라이 옐로우 02B38190을 첨가하고, 프로펠러 교반기를 사용하여 완전히 용해될 때까지 교반한다.
5. 필름-피복물
적합한 팬-피복기에서 정제 코어를 필름-피복 현탁액으로 피복시킨다. 코어 정제의 필름-피복을 위해 적합한 크기의 팬-피복기를 사용한다. 피복은 4개의 공정 단계, 즉 정제의 예비-가열 단계, 필름-피복 단계, 건조 단계 및 냉각 단계로 수행된다.
필름-피복을 위해서는 장치 크기에 따라 다음의 공정 파라미터들을 적용할 수 있다:
드럼 속도: 6 내지 18rpm
주입 공기 유동 속도: 50 내지 2,000㎥/h
배출 공기 온도: 40 내지 54℃
분무 속도: 3 내지 500g/분
실시예 7: 기타 충전제를 함유하는 약제학적 조성물
코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. 본 발명에 따른 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
스테아르산마그네슘을 탈응집(delumping)을 위해 체에 통과시키고, 과립에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 정제 코어로 압축시킨다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 피복 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 피복 현탁액으로 중량 증가 약 3%로 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure 112017129121042-pat00044
실시예 8: 기타 붕해제를 함유하는 약제학적 조성물
코포비돈을 주위 온도에서 정제수에 용해시켜 과립화 액체를 제조한다. 본 발명에 따른 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 만니톨, 전젤라틴화 전분 및 옥수수 전분을 적합한 혼합기에서 블렌딩하여 예비-혼합물을 제조한다. 예비-혼합물을 과립화 액체로 습윤시킨 후 과립화한다. 습윤 과립을 적합한 체를 통해 체질한다. 과립을 유동층 건조기 내에서 약 60℃ 주입 공기 온도에서 1 내지 4%의 건조시 손실 값이 수득될 때까지 건조시킨다. 건조된 과립을 메쉬 크기 1.0㎜의 체를 통해 체질한다.
크로스포비돈을 건조된 과립에 첨가하고 5분간 혼합하여 주요 블렌드를 제조한다. 스테아르산마그네슘을 탈응집을 위해 체에 통과시키고, 주요 블렌드에 첨가한다. 이후, 적합한 블렌더에서 3분간 최종 블렌딩함으로써 최종 블렌드를 제조하고, 이것을 16kN의 압축력으로 8㎜ 원형 정제 코어로 압축시킨다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티탄 및 산화철을 주위 온도에서 적합한 혼합기에서 정제수에 현탁시켜 피복 현탁액을 제조한다. 정제 코어를 피복 현탁액으로 중량 증가 약 3%까지 피복시켜 필름-피복된 정제를 제조한다. 다음의 제형 변형물들이 수득될 수 있다:
Figure 112017129121042-pat00045
정제 경도, 마손도, 함량 균일성, 붕해 시간 및 용해 특성들을 상술된 바와 같이 측정한다.
실시예 9: 직접 압축 제형화
1. 활성 성분, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨 및, 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜 분말 중의 어느 하나를 20 메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝한다.
2. 상기 성분들을 고전단 혼합기에 가하고 2분간 혼합한다.
3. 락토오스와 콜로이드성 이산화규소의 예비혼합물(약 1/1)을 제조한다.
4. 예비혼합물을 20 메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 혼합기에 가한다.
5. 나머지 락토오스를 20 메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 혼합기에 가한다.
6. 혼합기 내의 성분들을 2분간 혼합한다.
7. 스테아르산마그네슘을 30 메쉬 핸드 스크린을 통해 스크리닝하고, 혼합기에 가한다.
8. 1분 30초 동안 혼합하여 최종 블렌드를 수득한다.
9. 적합한 타정 프레스 상에서 최종 블렌드를 정제화한다.
10. 임의로 정제 코어를 필름 피복한다.
Figure 112017129121042-pat00046
실시예 10: 활성 물질 0.5㎎, 5㎎, 25㎎, 100㎎을 함유하는 정제
Figure 112017129121042-pat00047
활성 물질, 예를 들면, 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 결정 형태의 화합물(I.9X), 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨을 블렌더에서 혼합한다. 이 예비혼합물을 락토오스 일수화물 및 미세결정성 셀룰로오스 일부와 함께 혼합한다. 수득된 블렌드를 정제수와 함께 과립화한다. 필요에 따라, 사용된 배치 크기 및 장치에 따라, 개별 정제 배치를 위한 복수개의 과립화 하위부분들을 제조할 수 있다.
과립화물을 건조기 트레이 상에 배출시키고 건조시킨다. 이후, 과립화물을 분쇄한다. 나머지 미세결정성 셀룰로오스를 분쇄된 과립화물에 첨가하고(0.5㎎을 제외한 모든 강도에 대해 콜로이드성 이산화규소와의 예비혼합물로서), 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 블렌드 일부와 예비혼합하고, 나머지 과립화물을 스크리닝하고, 혼합한다.
최종 정제 블렌드를 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시킨다. 후처리된 정제를 적합한 용기 밀폐 장치를 사용하여 포장한다.
실시예 11: 활성 물질 1㎎, 5㎎, 25㎎을 함유하는 정제
Figure 112017129121042-pat00048
활성 물질, 예를 들면, 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 결정 형태의 화합물(I.9X)을 스크린에 통과시키고, 블렌더 또는 고전단 과립화기에 가한다. 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스카멜로오스 나트륨을 스크린에 통과시키고 약물 물질에 첨가하고 혼합한다. 과립내 부분의 미세결정성 셀룰로오스를 고전단 과립화기 내에서 스크린에 통과시키고, 약물 물질 예비혼합물과 혼합한다. 이후, 과립화기 내에서 재료를 스크린에 통과시키고 혼합함에 의해 락토오스를 가한다. 수득된 블렌드를 정제수와 함께 과립화한다. 더 큰 배치를 위해, 필요에 따라, 사용된 배치 크기 및 장치에 따라, 개별 정제 배치를 위한 복수개의 과립화 하위부분들을 제조할 수 있다.
과립화물을 건조기 트레이 상에 배출시키고 건조시킨다. 이후, 과립화물을 블렌더 내에서 밀에 통과시킨다. 콜로이드성 이산화규소를 과립외 미세결정성 셀룰로오스 일부와 함께 예비혼합한다. 이 예비혼합물을 블렌더 내에서 밀에 통과시킨 후, 나머지 과립외 미세결정성 셀룰로오스를 분쇄된 과립화물과 혼합한다. 스테아르산마그네슘을 블렌드 일부와 예비혼합하고, 나머지 과립화물을 밀에 통과시키고, 혼합한다. 최종 정제 블렌드를 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축시킨다. 후처리된 정제를 적합한 용기 밀폐 장치를 사용하여 포장한다.
약제학적 조성물 및 약제학적 용량형의 특성들에 관한 시험 실시예
1. 붕해 시험
붕해 시험은 USP31-NF26 S2, 제701장(붕해)에 기술된 바와 같이 수행하였다. 아래의 정제들은 정제의 제조 실행 초기, 중간 및 종료시에 제조된 정제에 대한 평균 붕해 시간(단위: 분)을 나타낸다. 정제 중의 활성 물질은 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
1.1. 실시예 10(제형화 실시예 항목)의 정제의 붕해
Figure 112017129121042-pat00049
1.2. 실시예 11(제형화 실시예 항목)의 정제의 붕해
Figure 112017129121042-pat00050
Figure 112017129121042-pat00051
2. 용해 시험
표준 용해 시험은 USP31-NF26 S2, 제711장(용해)에 기술되어 있다. 50rpm의 교반 속도를 갖는 패들 방법(장치 2)을 사용하였다. 용해 매질은 온도 37℃의 0.05M 인산칼륨 또는 인산나트륨 완충액(pH 6.8) 900㎖였다. 45분 이하의 시간 후에 시료를 채취하였다. HPLC를 통해 시료를 분석하였다. 정제 중의 활성 물질은 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I.9X)이다.
교반 속도가 75rpm인 것을 제외하고는 항목 2.3의 실시예에서와 동일한 방법을 사용하였다.
2.1. 실시예 10(제형화 실시예 항목)의 정제의 용해
Figure 112017129121042-pat00052
Figure 112017129121042-pat00053
2.2. 실시예 11(제형화 실시예 항목)의 정제의 용해
Figure 112017129121042-pat00054
2.3. 실시예 5(제형화 실시예 항목)의 정제의 용해
Figure 112017129121042-pat00055
3. 레이저 회절에 의한 입자 크기 분포 측정
입자 크기 분포 측정은, 예컨대 광 산란 또는 레이저 회절 기술을 통해 수행하였다. 입자 크기를 측정하기 위해 분말을 예컨대 분산 유닛에 의해 레이저 회절 분광계에 공급하였다. 시험 방법을 아래에 상세히 기술한다:
장치: 레이저 회절 분광계 Sympatec HELOS 입도 분석기
렌즈: R31 (0.5/0.9㎛ 내지 175㎛)
시료 분산 유닛: 건식 분산기 RODOS/M
진공: Nilfisk
공급기: ASPIROS
공급 속도: 60.00㎜/s
일차 압력: 2.00bar
주입기 압축: 최대화 (mbar)2
표준 측정: 10초
주기 시간: 100msec
촉발 조건: 광학 농도 ≥ 1% 후 0.0초 개시가 항상 유효함.
광학 농도 ≤ 1% 5.0초 후 또는 30초 실시간 후에 중지
광학 농도: 대략 3 내지 12% 범위
평가: HRLD
시료 크기: 대략 100㎎
측정 회수: 2 (이중)
제조업자의 추천에 따라 및 제조업자 제공 소프트웨어를 사용하여 장치를 설정한다. 시료 일부를 취하기 전에 시료 용기를 잘 혼합하고 흔들어서 대표 샘플이 시험되는 것을 보장한다. 스패튤라를 사용하여 대략 100㎎의 시료를 ASPIROS 유리 바이알로 옮겨서 이중 시료를 제조하고, 바이알을 마개로 막는다. 마개로 막힌 바이알을 공급기에 넣는다.
4. 정제 경도 및 마손도
정제 경도 및 마손도 시험은 USP31-NF26 S2, 제1217장(정제 파단력)에 기술된 바와 같이 수행하였다.
5. 약동학적 파라미터
건강한 지원자 집단과 환자 집단에서 약제학적 조성물 및 약제학적 용량형의 약동학적 파라미터들을 평가한다. 아래에 나타낸 연구에서, 참여자들은 달리 언급이 없다면(예컨대 연구 3 참조), 시료 채취일에 절식한다. 하기 연구에서 활성 물질은 화학식 I.9의 화합물, 바람직하게는 이의 결정 형태(I.9X)이고, 활성 성분의 용량은 mg 단위로 표시된다. 활성 성분의 혈장 농도를 정량화하기 위해, 혈액 2.7㎖를 수집하고 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)-항응고성 채혈 관으로 옮겼다. EDTA-항응고된 혈액 시료를 수집 직후 원심분리하였다. 원심분리는 4 내지 8℃에서 약 10분 동안(약 2,000×gf 내지 4,000×gf에서) 지속하거나, 또는 얼음 상에 보관하면서 30분 내로 지속하였다. EDTA 사람 혈장 시료 중의 활성 물질의 농도를 HPLC/MS/MS 방법을 사용하여 정량화하였다. 분석 방법은 추출 시료의 HPLC/MS/MS 측정과 커플링된, 사람 혈장의 고체상 지지된 액체-액체 추출을 포함하였다. HPLC/MS/MS 분석은 사람 혈장 중 1.11 내지 1,110nM 범위에 대해 승인되었다.
연구 .1: N = 72의 건강한 지원자 집단에서의 단일 용량 연구. 실시예 10(제형화 실시예 항목)에 기술된 바와 같은 정제를 건강한 지원자들에게 투여하였다.
연구 .2: N = 48의 당뇨병 환자 집단에서의 다중 증가 용량 실험. 8일간 1일 1회 투여. 실시예 10(제형화 실시예 항목)에 기술된 바와 같은 정제를 환자들에게 투여하였다.
연구 .3: N = 14의 건강한 지원자 집단에서의 단일 용량, 교차, 식이 영향 연구. 실시예 10(제형화 실시예 항목)에 기술된 바와 같은 정제를 건강한 지원자들에게 투여하였다.
연구 .4: N = 78의 당뇨병 환자 집단에서의 4주간 치료. 4주간 1일 1회 투여. 실시예 10(제형화 실시예 항목)에 기술된 바와 같은 정제를 환자들에게 투여하였다.
연구 .5: N = 48의 건강한 지원자(일본인 지원자) 집단에서의 단일 용량 연구. 실시예 11(제형화 실시예 항목)에 기술된 바와 같은 정제를 건강한 지원자들에게 투여하였다.
AUC0 - inf: 0시로부터 무한대까지 외삽된 시간 간격에 걸친 혈장내 분석물의 농도-시간 곡선하 면적.
Cmax: 혈장내 분석물의 최대 농도.
Tmax: 투여시부터 최대 농도까지의 시간.
AUCτ,ss: 정상 상태에서 0시로부터 24시까지의 시간 간격에 걸친 혈장내 분석물의 농도-시간 곡선하 면적.
Cmax ,ss: 균일한 투여 간격에 걸친 정상 상태에서의 혈장내 분석물의 최대 농도.
tmax ,ss: 정상 상태에서 투여시부터 최대 농도까지의 시간.
5.1. 약동학적 파라미터, 단일 용량
표: 약동학적 파라미터: 0시로부터 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0-inf)
Figure 112017129121042-pat00056
표: 약동학적 파라미터: 최대 혈장 농도(Cmax)
Figure 112017129121042-pat00057
Figure 112017129121042-pat00058
표: 약동학적 파라미터: 최대 혈장 농도에 도달하기까지의 시간(tmax)
Figure 112017129121042-pat00059
5.2. 약동학적 파라미터, 정상 상태
표: 약동학적 파라미터: 정상 상태에서의 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUCτ,ss)
Figure 112017129121042-pat00060
표: 약동학적 파라미터: 정상 상태에서의 최대 혈장 농도(Cmax ,ss)
Figure 112017129121042-pat00061
표: 약동학적 파라미터: 정상 상태에서 최대 혈장 농도에 도달하기까지의 시간(tmax,ss)
Figure 112017129121042-pat00062
5.3. 약동학적 파라미터, 단일 용량, 용량-정규화
표: 약동학적 파라미터: 0시로부터 무한대까지의 용량-정규화된 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC0 - inf , norm) 및 용량-정규화된 최대 혈장 농도(Cmax , norm)
Figure 112017129121042-pat00063
5.4. 약동학적 파라미터, 정상 상태
표: 약동학적 파라미터: 정상 상태에서의 투여 간격에 걸친 용량-정규화된 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUCτ,ss, norm) 및 정상 상태에서의 용량-정규화된 최대 혈장 농도(Cmax ,ss, norm)
Figure 112017129121042-pat00064

Claims (23)

  1. 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사 질환을 치료하기 위한 고체 약제학적 제형으로서, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고,
    화학식 I.9
    Figure 112018040193729-pat00076

    상기 화학식 I.9의 화합물의 입자 크기 분포가 X90 ≥ 1㎛ 및 X90 < 200㎛이고, 여기서 X90 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 90%가 당해 값 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미하고, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 0.5% 내지 25%의 양으로 존재하고, 상기 화학식 I.9의 화합물의 양이 10mg 또는 25mg이고, 상기 조성물이 붕해제 및 결합제를 포함하고, 상기 붕해제 대 상기 결합제의 비율이 1.5:3.5 내지 1:1(중량/중량)이고, 상기 약제학적 조성물 중의 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨이고, 상기 약제학적 조성물 중의 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스이고,
    상기 조성물이 다음의 것들을 포함하는, 고체 약제학적 제형:
    Figure 112018040193729-pat00081
    .
  2. 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병으로 구성된 군으로부터 선택되는 대사 질환을 치료하기 위한 고체 약제학적 제형으로서, 화학식 I.9의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하고,
    화학식 I.9
    Figure 112018040193729-pat00082

    상기 화학식 I.9의 화합물의 입자 크기 분포가 X90 ≥ 1㎛ 및 X90 < 200㎛이고, 여기서 X90 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 90%가 당해 값 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미하고, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 0.5% 내지 25%의 양으로 존재하고, 상기 화학식 I.9의 화합물의 양이 10mg 또는 25mg이고, 상기 조성물이 붕해제 및 결합제를 포함하고, 상기 붕해제 대 상기 결합제의 비율이 1.5:3.5 내지 1:1(중량/중량)이고, 상기 약제학적 조성물 중의 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨이고, 상기 약제학적 조성물 중의 결합제가 하이드록시프로필 셀룰로오스이고,
    상기 조성물이 다음의 것들을 포함하는, 고체 약제학적 제형:
    Figure 112018040193729-pat00080
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는, 고체 약제학적 제형.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 활택제를 추가로 포함하는, 고체 약제학적 제형.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 I.9의 화합물이 상기 조성물 중량의 1.0% 내지 20%의 양으로 존재하는, 고체 약제학적 제형.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 상기 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I.9X)를 포함하고, 여기서 상기 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I.9X)는 18.84, 20.36 및 25.21도 2θ(±0.1도 2θ)에서의 피크들을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 작성되는 것인, 고체 약제학적 제형.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I.9의 화합물의 50중량% 이상이 화학식 I.9의 화합물의 결정 형태(I.9X)를 갖는, 고체 약제학적 제형.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 내의 화학식 I.9의 화합물의 입자 크기 분포가 5㎛ ≤ X90 ≤ 150㎛이고, 여기서 X90 값은 용적 분포를 기준으로 입자량의 90%가 당해 값 이하에서 발견되는 입자 크기를 의미하는, 고체 약제학적 제형.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 고전단 습식 과립화에 의해 수득되고, 희석제의 5 내지 20%(중량 기준)는 상기 습식 과립화 후 건조 첨가물(dry add)로서 상기 조성물에 첨가되는 것인, 고체 약제학적 제형.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제형이 정제, 캡슐 또는 필름-피복된 정제인, 고체 약제학적 제형.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
KR1020177037278A 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도 KR101921934B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15231709P 2009-02-13 2009-02-13
US61/152,317 2009-02-13
US25403309P 2009-10-22 2009-10-22
US61/254,033 2009-10-22
PCT/EP2010/051737 WO2010092126A1 (en) 2009-02-13 2010-02-11 Pharmaceutical composition comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivatives, pharmaceutical dosage form thereof, process for their preparation and uses thereof for improved glycemic control in a patient

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036950A Division KR20170005156A (ko) 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180004295A KR20180004295A (ko) 2018-01-10
KR101921934B1 true KR101921934B1 (ko) 2018-11-26

Family

ID=42078871

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117018672A KR20110126614A (ko) 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
KR1020177037278A KR101921934B1 (ko) 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
KR1020167036950A KR20170005156A (ko) 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117018672A KR20110126614A (ko) 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036950A KR20170005156A (ko) 2009-02-13 2010-02-11 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20110014284A1 (ko)
EP (2) EP2395968B1 (ko)
JP (1) JP5600328B2 (ko)
KR (3) KR20110126614A (ko)
CN (2) CN105147662A (ko)
AP (1) AP2011005780A0 (ko)
AR (1) AR075423A1 (ko)
AU (1) AU2010212868B2 (ko)
BR (1) BRPI1013638A2 (ko)
CA (1) CA2752435C (ko)
CL (1) CL2011001966A1 (ko)
CO (1) CO6410279A2 (ko)
DK (1) DK2395968T3 (ko)
EA (1) EA024072B1 (ko)
EC (1) ECSP11011278A (ko)
ES (1) ES2982194T3 (ko)
FI (1) FI2395968T3 (ko)
GE (1) GEP20146145B (ko)
HR (1) HRP20240365T1 (ko)
HU (1) HUE066463T2 (ko)
IL (1) IL213722A0 (ko)
LT (1) LT2395968T (ko)
MA (1) MA33044B1 (ko)
MX (1) MX345494B (ko)
NZ (1) NZ594024A (ko)
PE (1) PE20120250A1 (ko)
PL (1) PL2395968T3 (ko)
PT (1) PT2395968T (ko)
RS (1) RS65252B1 (ko)
SG (1) SG173032A1 (ko)
SI (1) SI2395968T1 (ko)
TN (1) TN2011000416A1 (ko)
TW (1) TWI471320B (ko)
UA (1) UA105033C2 (ko)
UY (1) UY32456A (ko)
WO (1) WO2010092126A1 (ko)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA011158B1 (ru) * 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP1926720B1 (en) * 2005-09-08 2010-12-15 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2008020011A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) * 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びcns障害の治療のためのpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CA2730734C (en) 2008-07-15 2017-04-25 Theracos, Inc. Deuterated 2,3,4-trihydroxy-tetrahydropyranyl-benzylbenzene compounds having sodium glucose cotransporter inhibitory activity
EP2334684B1 (en) 2008-09-08 2017-08-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
WO2010092125A1 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
MA33152B1 (fr) 2009-03-31 2012-03-01 Boehringer Ingelheim Int Dérivés 1-hétérocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one et leur utilisation en tant que modulateurs de pde9a
EP2483286B1 (en) 2009-09-30 2016-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
KR101918909B1 (ko) 2010-08-12 2018-11-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 6­사이클로알킬­1,5­디하이드로­피라졸로[3,4­d]피리미딘­4­온 유도체 및 이의 pde9a 억제제로서의 용도
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CA2837627A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR102092002B1 (ko) * 2012-04-27 2020-03-23 메르크 파텐트 게엠베하 코팅이 있는 정제 및 이의 제조
CA2812016A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) * 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
HRP20220365T1 (hr) * 2013-04-18 2022-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmaceutski pripravak, postupci za liječenje i njegove uporabe
CN109503591B (zh) 2013-05-29 2022-03-01 西格诺药品有限公司 二氢吡嗪并吡嗪化合物的药物组合物、其固体形式和它们的用途
LT3087989T (lt) * 2013-12-27 2019-02-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Kietos kompozicijos, apimančios tofoglifloziną, ir jų gamybos būdas
WO2015101916A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN105769782A (zh) * 2014-12-23 2016-07-20 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 恩格列净片及其制备方法和用途
CN105796515A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 江苏万邦生化医药股份有限公司 一种依帕列净口崩片及其制备方法
CN104478674B (zh) * 2015-01-15 2016-03-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
CN104478675B (zh) * 2015-01-15 2016-01-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含烷氧苯基和三氟甲苯基丙二醇结构的衍生物和用途
CN104623684B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 浙江华海药业股份有限公司 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法
WO2017064193A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
US20170247356A1 (en) * 2015-11-09 2017-08-31 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of empagliflozin
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
MA46742A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Boehringer Ingelheim Int Composition pharmaceutique, méthodes de traitement et leurs utilisations
WO2019201752A1 (en) 2018-04-17 2019-10-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2018188A3 (cs) 2018-04-18 2019-10-30 Zentiva, K.S. Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek
ES2929994T3 (es) 2018-06-06 2022-12-05 Poxel Sa Métodos de tratamiento de sujetos que padecen diabetes con enfermedad renal crónica
BR112020025112A2 (pt) 2018-06-14 2021-03-23 Poxel comprimido revestido por película e processo para a fabricação do comprimido revestido por película
EP3826642A1 (en) 2018-07-25 2021-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Empagliflozin for use in treating alport syndrome
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
EP3852730A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
CN110141555A (zh) * 2019-06-21 2019-08-20 江苏豪森药业集团有限公司 一种恩格列净片及其制备方法
WO2021123165A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
WO2021204756A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
WO2022180444A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 DWIVEDI, Dr. Jayesh Lactose free formulation of empagliflozin using direct compression process
EP4299054A1 (en) 2022-06-29 2024-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet comprising empagliflozin
EP4342459A1 (en) 2022-09-20 2024-03-27 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions of empagliflozin
EP4378455A1 (en) 2022-11-29 2024-06-05 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising empagliflozin
EP4420658A1 (en) 2023-02-24 2024-08-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin
EP4442254A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Film coated tablets comprising empagliflozin
EP4442253A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising empagliflozin and surfactant
EP4442252A1 (en) 2023-04-04 2024-10-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A tablet formulation of a solid dispersion comprising empagliflozin

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) * 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
UA71994C2 (en) * 1999-08-31 2005-01-17 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives, a pharmaceutical composition containing these derivatives and intermediate compounds for the preparation thereof
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
UA73606C2 (en) * 2000-09-29 2005-08-15 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal compositions containing them
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Jsr株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
DE60209343T2 (de) * 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
US20030087843A1 (en) * 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
TWI254635B (en) * 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003299966A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Methods of producing c-aryl glucoside sglt2 inhibitors
PL1980560T3 (pl) * 2003-03-14 2011-11-30 Astellas Pharma Inc Pochodne C-glikozydowe do leczenia cukrzycy
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
CN1835962A (zh) * 2003-06-03 2006-09-20 加利福尼亚大学董事会 利用乙酰化二糖治疗疾病的组合物与方法
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EA011158B1 (ru) * 2004-03-16 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещённые глюкопиранозилом бензольные производные, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2008508213A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング D−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2314743T3 (es) * 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
ES2334940T3 (es) * 2005-02-23 2010-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de ((hetero)ariletinilbencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo y uso de los mismos como inhibidores del cotransportador 2 de glucosa dependiente de sodio (sglt2).
DE602006011453D1 (de) * 2005-04-15 2010-02-11 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy-benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1910390B1 (en) * 2005-07-27 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalyklethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
EP1924571B1 (en) 2005-08-30 2010-10-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP1926720B1 (en) 2005-09-08 2010-12-15 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORMS OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-(4-ETHYNYL-BENZYL)-BENZENE, METHODS FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
JP2009531291A (ja) 2006-02-15 2009-09-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンゾニトリル誘導体、それらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及び製造方法
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
EP2086991A1 (en) 2006-10-27 2009-08-12 Boehringer Ingelheim International GmbH CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
EP2079753A1 (en) * 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
MX2009004104A (es) * 2006-11-09 2009-06-16 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada con inhibidores de sglt-2 y sus composiciones farmaceuticas.
AR065033A1 (es) * 2007-01-26 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Metodos para prevenir y tratar trastornos neurodegenerativos
JP2010519273A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Sglt2阻害剤の結晶構造およびその製造方法
PE20090603A1 (es) * 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
WO2010092125A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CA2751833C (en) * 2009-02-13 2018-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabete mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010212868B2 (en) 2013-07-25
NZ594024A (en) 2013-08-30
CA2752435C (en) 2017-01-17
HRP20240365T1 (hr) 2024-06-07
AU2010212868A1 (en) 2011-09-08
CN105147662A (zh) 2015-12-16
EP4327867A2 (en) 2024-02-28
WO2010092126A1 (en) 2010-08-19
EA201101192A1 (ru) 2012-03-30
US20220193045A1 (en) 2022-06-23
EA024072B1 (ru) 2016-08-31
HUE066463T2 (hu) 2024-08-28
FI2395968T3 (fi) 2024-02-27
CA2752435A1 (en) 2010-08-19
UY32456A (es) 2010-09-30
PL2395968T3 (pl) 2024-06-24
PE20120250A1 (es) 2012-03-28
UA105033C2 (uk) 2014-04-10
LT2395968T (lt) 2024-02-26
SI2395968T1 (sl) 2024-04-30
EP2395968A1 (en) 2011-12-21
JP5600328B2 (ja) 2014-10-01
IL213722A0 (en) 2011-07-31
DK2395968T3 (da) 2024-03-04
CO6410279A2 (es) 2012-03-30
TWI471320B (zh) 2015-02-01
EP2395968B1 (en) 2024-01-17
PT2395968T (pt) 2024-03-05
AP2011005780A0 (en) 2011-08-31
TW201040165A (en) 2010-11-16
CN102387783A (zh) 2012-03-21
KR20180004295A (ko) 2018-01-10
GEP20146145B (en) 2014-08-25
KR20110126614A (ko) 2011-11-23
RS65252B1 (sr) 2024-03-29
CL2011001966A1 (es) 2012-03-23
MA33044B1 (fr) 2012-02-01
KR20170005156A (ko) 2017-01-11
JP2012523375A (ja) 2012-10-04
SG173032A1 (en) 2011-08-29
MX2011008340A (es) 2011-09-01
US20180289678A1 (en) 2018-10-11
EP4327867A3 (en) 2024-05-29
US20110014284A1 (en) 2011-01-20
AR075423A1 (es) 2011-03-30
TN2011000416A1 (en) 2013-03-27
BRPI1013638A2 (pt) 2020-08-04
MX345494B (es) 2017-02-02
ECSP11011278A (es) 2011-09-30
ES2982194T3 (es) 2024-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101921934B1 (ko) 글루코피라노실 디페닐메탄 유도체를 포함하는 약제학적 조성물, 이들의 약제학적 용량형, 이들의 제조방법 및 환자에서의 개선된 당 조절을 위한 이들의 용도
US20220313716A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2395984T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPREHENSIVE linagliptin AND A SGLT2 INHIBITOR AND USE THEREOF
AU2018202278B2 (en) SGLT-2 inhibitor for treating type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance or hyperglycemia

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant