CN104478674B - 一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途 - Google Patents

一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类烷氧苯基丙二醇结构的II型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、以及在制备治疗糖尿病药物中的应用。，其中，R1选自C1-C3的烷基；R2选自C1-C3的烷基。

Description

一类烷氧苯基丙二醇衍生物和用途
技术领域
本发明涉及与II型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一类对II型糖尿病有治疗作用的烷氧苯基丙二醇结构的2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)抑制剂、制备方法、以及在医药上的用途。
背景技术
全球糖尿病患者呈现逐渐增加的趋势，其中约绝大多数为II型糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类、二肽基肽酶-IV抑制剂类和胰岛素类药物。这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在较为严重的副作用；且由于存在耐药性，在有些情况下及时联合用药都难以控制患者的血糖。
2型钠依赖性葡萄糖转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度。当SGLT2功能受到抑制时，更多的葡萄糖将会从尿液中分泌，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n＝0-3。
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n＝1-3。
本发明公开了一类烷氧苯基丙二醇衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是II型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯作在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，R1选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基。
优选以下通式I化合物，
本发明所述通式I化合物通过以下路线合成：
化合物IV亲核加成得到V；化合物V经过选择性还原同时脱去异丙叉保护基得到I；得到所述芳基锂选自n-BuLi、sec-BuLi和t-BuLi。其中，R1、R2的定义如前所述。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。
本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-700mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1I-1的制备
3.05g(10mmol)化合物II-1加入一只100mL的干燥圆底烧瓶中，加入干燥磁子一枚和30mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇中冷却到-78℃，启动搅拌。用注射器慢慢滴加6.25mL(10mmol)1.6M的n-BuLi正己烷溶液。滴加完毕后，该温度下继续搅拌1小时。而后通过注射器滴加1.44g(10mmol)化合物IV溶于5mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后慢慢升温至室温，继续搅拌1小时。
反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过中性氧化铝柱柱层析，得到产物V-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝379([M+Na]+)。
1.78g(5mmol)化合物V-1溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入2.33g(20mmol)Et3SiH，搅拌，冰水浴冷却下慢慢滴加1.42g(10mmol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在氮气保护下回流过夜。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到产物I-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝323([M+Na]+)。
实施例2I-2的制备
3.19g(10mmol)化合物II-2加入一只100mL的干燥圆底烧瓶中，加入干燥磁子一枚和30mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇中冷却到-78℃，启动搅拌。用注射器慢慢滴加7.7mL(10mmol)1.3M的sec-BuLi正己烷溶液。滴加完毕后，该温度下继续搅拌1小时。而后通过注射器滴加1.44g(10mmol)化合物IV溶于5mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后慢慢升温至室温，继续搅拌1小时。
反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过中性氧化铝柱柱层析，得到产物V-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝393([M+Na]+)。
1.85g(5mmol)化合物V-2溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入2.33g(20mmol)Et3SiH，搅拌，冰水浴冷却下慢慢滴加1.42g(10mmol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在氮气保护下回流过夜。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到产物I-2，白色固体，ESI-MS,m/z＝337([M+Na]+)。
实施例3I-3的制备
2.91g(10mmol)化合物II-3加入一只100mL的干燥圆底烧瓶中，加入干燥磁子一枚和30mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇中冷却到-78℃，启动搅拌。用注射器慢慢滴加6.25mL(10mmol)1.6M的t-BuLi正己烷溶液。滴加完毕后，该温度下继续搅拌1小时。而后通过注射器滴加1.44g(10mmol)化合物IV溶于5mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后慢慢升温至室温，继续搅拌1小时。
反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过中性氧化铝柱柱层析，得到产物V-3，白色固体，ESI-MS,m/z＝365([M+Na]+)。
1.72g(5mmol)化合物V-3溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入2.33g(20mmol)Et3SiH，搅拌，冰水浴冷却下慢慢滴加1.42g(10mmol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在氮气保护下回流过夜。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到产物I-3，白色固体，ESI-MS,m/z＝309([M+Na]+)。
实施例4I-4的制备
3.05g(10mmol)化合物II-4加入一只100mL的干燥圆底烧瓶中，加入干燥磁子一枚和30mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇中冷却到-78℃，启动搅拌。用注射器慢慢滴加6.25mL(10mmol)1.6M的n-BuLi正己烷溶液。滴加完毕后，该温度下继续搅拌1小时。而后通过注射器滴加1.44g(10mmol)化合物IV溶于5mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后慢慢升温至室温，继续搅拌1小时。
反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过中性氧化铝柱柱层析，得到产物V-4，白色固体，ESI-MS,m/z＝379([M+Na]+)。
1.78g(5mmol)化合物V-4溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入2.33g(20mmol)Et3SiH，搅拌，冰水浴冷却下慢慢滴加1.42g(10mmol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在氮气保护下回流过夜。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到产物I-4，白色固体，ESI-MS,m/z＝323([M+Na]+)。
实施例5参比化合物D-1的制备
为了进一步说明本发明化合物的药效，本发明记载了尚未公开且同为本申请人设计的化合物D-1。
其制备方法如下：
2.76g(10mmol)化合物II-5加入一只100mL的干燥圆底烧瓶中，加入干燥磁子一枚和30mL干燥的THF，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇中冷却到-78℃，启动搅拌。用注射器慢慢滴加7.7mL(10mmol)1.3M的sec-BuLi正己烷溶液。滴加完毕后，该温度下继续搅拌1小时。而后通过注射器滴加1.44g(10mmol)化合物IV溶于5mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时，而后慢慢升温至室温，继续搅拌1小时。
反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物经过中性氧化铝柱柱层析，得到产物V-5，白色固体，ESI-MS,m/z＝349([M+Na]+)。
1.63g(5mmol)化合物V-5溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入2.33g(20mmol)Et3SiH，搅拌，冰水浴冷却下慢慢滴加1.42g(10mmol)BF3·Et2O。滴加完毕后，反应混合物在氮气保护下回流过夜。
反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，100mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。抽滤除去干燥剂后滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物柱层析纯化，得到产物D-1，白色固体，ESI-MS,m/z＝293([M+Na]+)。
实施例7
本发明所述的化合物及相关化合物对SGLT2抑制的IC50值参照文献记载方法测定。
使用稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞作为转运分析的载体，使用[14C]-α-D-甲基葡萄糖苷([14C]-AMG)作为转运分析的底物。将稳定表达了人源化SGLT2的CHO细胞接种到96孔板上，并在37℃下孵育12小时，每孔用200μL的KRH-Na+洗液(含有120mMNaCl,4.7mMKCl,1.2mMMgCl2,2.2mMCaCl2,10mMHEPESand1mMTris(pH＝7.4))洗涤3次，然后每孔中加入含有待测化合物或者空白的KRH-Na+洗液，每个待测化合物设置10个浓度，最后每个孔加入100μL含有[14C]-AMG(10μCi/mL)的洗液。96孔板随后在37℃下孵育1小时，然后每孔加入100μL冰冷的终止液(含有120mMNaCl,4.7mMKCl,1.2mMMgCl2,2.2mMCaCl2,10mMHEPES,1mMTrisand10mM根皮苷(pH＝7.4))，随后再用此终止液洗涤5次，每次每孔100μL。每孔中再加入20μL的冰冷的细胞溶解液(100mMNaOH)，然后以600rpm的速率震荡5分钟，然后再在每孔中加入80μL的Microscint40液闪液，然后以600rpm的速率震荡5分钟。最后，该96孔板在MicroBetaTrilux液闪计数仪(PerkinElmer)上计数。响应曲线使用经验四参数模型测定半抑制浓度，表示为IC50。
结果如下列表所示。
本发明的部分化合物对SGLT2的IC50值
化合物编号 IC50(hSGLT2,nM)
参比化合物D-1 19.5
I-1 12.8
I-2 15.7
I-3 16.1
I-4 17.4
上述IC50的测定结果表明，本发明的化合物为强的SGLT2抑制剂，可以用来制备治疗II型糖尿病的药物。

Claims (3)

1.具有通式I结构的化合物，
其中，R1选自C1-C3的烷基；
R2选自C1-C3的烷基。
2.权利要求1所定义的通式I化合物，选自下列化合物，
3.权利要求1-2之一所定义的通式I化合物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
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