CN105796515A - 一种依帕列净口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依帕列净口崩片及其制备方法，此依帕列净口崩片所含的主药为依帕列净，其辅料包含乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和阿斯巴甜，通过直接压片法制备出依帕列净口崩片。该方法具有操作简单，计量准确和生物利用度高的特点，直接压片制备的口崩片孔隙率高，渗透性好。该口崩片服药后在口腔迅速崩解，不用水即可吞咽，无砂砾感，均能在40s以内崩解完全并通过80目筛，5分钟在水中和磷酸缓冲溶液中的溶出度能达到90%以上。本发明制备工艺简单、节省时间、所制备的口崩片，表面光滑，口崩完全，溶出度高，适合工业化生产。

Description

一种依帕列净口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及SGLT2抑制剂药物依帕列净领域，具体来说涉及依帕列净口崩片及其制备方法，属于药物制剂研究领域。

背景技术

依帕列净（empagliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SCLT2）抑制剂类药物，它能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。

目前我国对此药物并无研发生产，主要靠国外特别是欧洲进口。

欧洲上市的剂型为普通片剂，通过将依帕列净原料药和药用辅料，如微晶纤维素，羟丙基纤维素和硬脂酸镁等经过湿法制粒后压片而成。由于其在制剂过程中需要加入有机溶剂或水进行制粒，然后再依次通过干燥、整粒、压片等工艺流程，因此耗时长，药物容易被空气污染。同时，为了取得更好的溶出效果，有时还需要加入二次制粒步骤，使得整个工艺繁复、耗损大，成本高。

发明内容

本发明的发明人根据研究调查，发现欧洲市场上市的普通片剂在临床应用中首次用药剂量过大，并且吞咽困难，这给老人、儿童和吞咽困难的患者带来困难，依从性差。同时在缺水条件下依帕列净片剂的使用也受到了严重限制。

因此，本发明的发明人试图寻找一种新的阿依帕列净剂型，从而克服依帕列净产品在使用中存在的问题。

为了实现这一目的，我们公开了一种依帕列净口崩片，所述依帕列净口崩片主要是又处方量的依帕列净和乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成。

进一步地，我们优选其中各组分重量份为乳糖1~50份，甘露醇1~50份，交联羧甲基纤维素钠1~40份，羧甲基淀粉钠0.5~60份，羟丙基纤维素1~10份，硬脂酸镁0.01~5份，阿斯巴甜0.01~5份。

更为优选地，我们还公开了各组分重量份为乳糖15~45份，甘露醇10~30份，交联羧甲基纤维素钠15~24份，羧甲基淀粉钠5~30份，羟丙基纤维素3~5份，硬脂酸镁0.5~1份，阿斯巴甜1.5~3份。

同时，在本发明中我们还进一步公开了一种依帕列净口崩片的制备方法，包括以下步骤：

（1）将处方量的乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、阿斯巴甜以等量递加法直接混匀，得混合物A；

（2）将处方量的依帕列净原料药以等量递加法均匀混入混合物A中,得混合物B；

（3）将硬脂酸镁加入混合物B中，混匀，压片。

其中处方量的依帕列净占总量22~28份，乳糖1~50份，甘露醇1~50份，交联羧甲基纤维素钠1~40份，羧甲基淀粉钠0.5~60份，羟丙基纤维素1~10份，硬脂酸镁0.01~5份，阿斯巴甜0.01~5份。

优选地，乳糖15~45份，甘露醇10~30份，交联羧甲基纤维素钠15~24份，羧甲基淀粉钠5~30份，羟丙基纤维素3~5份，硬脂酸镁0.5~1份，阿斯巴甜1.5~3份。

进一步地，我们公开所述制备温度为10℃~30℃，优选地，这一温度为15~28℃。

作为一种优选的压片方式，我们优选公开所述压片采用粉末直接压片法压片。

本发明所公开的依帕列净口崩片表面形态光滑，可以在40秒内完全崩解，崩解物全部可以通过80目筛，同时本发明所公开的依帕列净口崩片在水/磷酸盐缓冲溶液中5分钟溶出度达到90%以上。相较于欧洲上市的依帕列净片其具有速崩、速溶、起效快等特点。

本发明所公开的制备方法耗时短、工艺简单、工序少，无需特殊设备、特殊监控和特殊监护，适合于工业化生产。同时本发明所公开的制备方法劳动力成本低，产品品质高，工业化应用前景好。

具体实施方式

为进一步理解本发明，下面结合实施对本发明所公开的技术方案进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

以下实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所涉及试剂和材料，如无特殊说明，均为商业途径的市售产品。

实施例1：

原料处方：依帕列净25g

甘露醇25g

乳糖42g

交联羧甲基纤维素钠16g

羧甲基淀粉钠10g

羟丙基纤维素4g

硬脂酸镁0.785g

阿斯巴甜2.215g

制成100片

制备工艺：将处方量乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和阿斯巴甜以等量递加法混匀，再将处方量的依帕列净与上述已混匀的粉末以等量递加法混匀，最后加入处方量的硬脂酸镁混匀，确定片重和硬度，直接压片，即得依帕列净口崩片。整个制备工艺是在20℃下完成。

外观：本法所制备的依帕列净口崩片为类白色，表面形态光滑。

崩解时限：取所制备的依帕列净口崩片1片，置于2ml纯水中，在37℃条件下，40秒全部崩解并通过80目筛。

溶出度：取本依帕列净口崩片6片以水为溶出介质，5分钟的溶出度为94.67%。另取本依帕列净口崩片6片以磷酸缓冲溶液为溶出介质（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），5分钟的溶出度为93.82%。

实施例2：

原料处方：依帕列净25g

甘露醇25g

乳糖42g

交联羧甲基纤维素钠15g

羧甲基淀粉钠11g

羟丙基纤维素4g

硬脂酸镁0.785g

阿斯巴甜2.215g

制成100片

制备工艺：将处方量乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和阿斯巴甜以等量递加法混匀，再将处方量的依帕列净与上述已混匀的粉末以等量递加法混匀，最后加入处方量的硬脂酸镁混匀，确定片重和硬度，直接压片，即得依帕列净口崩片。整个制备工艺是在20℃下完成。

外观：本法所制备的依帕列净口崩片为类白色，表面形态光滑。

崩解时限：取所制备的依帕列净口崩片1片，置于2ml纯水中，在37℃条件下，40秒全部崩解并通过80目筛。

溶出度：取本依帕列净口崩片6片以水为溶出介质，5分钟的溶出度为95.89%。另取本依帕列净口崩片6片以磷酸缓冲溶液为溶出介质（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），5分钟的溶出度为93.56%。

实施例3：

原料处方：依帕列净25g

甘露醇25g

乳糖42g

交联羧甲基纤维素钠17g

羧甲基淀粉钠9g

羟丙基纤维素4g

硬脂酸镁0.785g

阿斯巴甜2.215g

制成100片

制备工艺：将处方量乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素和阿斯巴甜以等量递加法混匀，再将处方量的依帕列净与上述已混匀的粉末以等量递加法混匀，最后加入处方量的硬脂酸镁混匀，确定片重和硬度，直接压片，即得依帕列净口崩片。整个制备工艺是在20℃下完成。

外观：本法所制备的依帕列净口崩片为类白色，表面形态光滑。

崩解时限：取所制备的依帕列净口崩片1片，置于2ml纯水中，在37℃条件下，40秒全部崩解并通过80目筛。

溶出度：取本依帕列净口崩片6片以水为溶出介质，5分钟的溶出度为95.91%。另取本依帕列净口崩片6片以磷酸缓冲溶液为溶出介质（中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法），5分钟的溶出度为92.17%。

实施例4

依帕列净口崩片稳定性研究

（1）试验样品：本发明实施例1制备的依帕列净口崩片（批号：140707）。

（2）按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行影响因素考察，供试样品分别在60℃，RH95±5%，4500±500Lx条件下放置10天，于0,5,10天取样品测定，与0天比较，结果见表1。

表1依帕列净口崩片稳定性考察结果

（3）按照《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行加速试验考察，供试样品按模拟上市包装于温度40±2℃，相对湿度RH75±5%的恒温恒湿条件下放置，分别于0,1,2,3,6个月取样品检查，结果见表2。

表2依帕列净口崩片加速试验考察结果

实施例5

依帕列净口崩片与欧洲进口依帕列净片剂对血糖和体重的对比试验

取50只wister雄性大鼠，体重为180-220g，按体重随机分为5组，每组10只，分为空白组，依帕列净口崩片低剂量、高剂量，依帕列净片低剂量、高剂量组，给药前大鼠禁食不禁水16h，按照1.0ml/100g体重，将空白组给予蒸馏水，给药组给予受试药品，在30min，60min和180min于尾静脉采血，测定SerumGlu值，计算各组血糖平均值和标准差，并分别与空白组比较，进行t检验，同时观察大鼠的体重变化，结果见表3、4。

表3依帕列净口崩片与欧洲进口依帕列净片剂对正常大鼠血糖的影响（X±D）

注：与空白组比较**P＜0.01

表4依帕列净口崩片与欧洲进口依帕列净片剂对正常大鼠体重的影响

结果：依帕列净口崩片和依帕列净片均能显著降低大鼠血糖值，与空白组比较具有极显著差异（P＜0.01），依帕列净口崩片和依帕列净片均能降低大鼠体重。

Claims (7)

1.一种依帕列净口崩片，其特征在于，所述依帕列净口崩片主要是由处方量的依帕列净和乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成。

2.根据权利要求1所述的依帕列净口崩片，其特征在于：各组分重量份为乳糖1~50份，甘露醇1~50份，交联羧甲基纤维素钠1~40份，羧甲基淀粉钠0.5~60份，羟丙基纤维素1~10份，硬脂酸镁0.01~5份，阿斯巴甜0.01~5份。

3.根据权利要求2所述的依帕列净口崩片，其特征在于：各组分重量份为乳糖15~45份，甘露醇10~30份，交联羧甲基纤维素钠15~24份，羧甲基淀粉钠5~30份，羟丙基纤维素3~5份，硬脂酸镁0.5~1份，阿斯巴甜1.5~3份。

4.一种权利要求1~3中任意一项所述的依帕列净口崩片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将处方量的乳糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、阿斯巴甜以等量递加法直接混匀，得混合物A；

（2）将处方量的依帕列净原料药以等量递加法均匀混入混合物A中,得混合物B；

（3）将硬脂酸镁加入混合物B中，混匀，压片。

5.根据权利要求4所述的依帕列净口崩片的制备方法，其特征在于：所述制备温度为10℃~30℃。

6.根据权利要求5所述的依帕列净口崩片的制备方法，其特征在于：所述制备温度为15~28℃。

7.根据权利要求5所述的依帕列净口崩片的制备方法，其特征在于：粉末直接压片法压片。