JPS61243068A - フッ素化１―ベンジル―１ｈ―１，２，３―トリアゾール化合物及びそれを含有する抗痙攣剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ）： 式中、ｐｈは〇−位においてフッ素化され場合により更
に少なくとも１個の更なるハロゲン原子で置換されたフ
ェニル残基を表し、ａｌｋは低級アルキリデンを表し、
Ｒ１は水素、低級アルキル、又は非置換又は低級アルカ
ノイルもしくは低級アルキルで置換されたカルバミル基
を表し、Ｒ２は非置換又は低級アルカノイルもしくは低
級アルキルで置換されたカルバミル基を表す、 の新規なフッ素化１−（α−７エニルアルキル）−１Ｈ
−１，２，３−）リアゾール化合物、並びに前記新規化
合物の製造方法、それらを含有する薬学的製剤及びそれ
らの使用に関する。

ｐｈの更なるハロゲン置換基としては、例えば、原子番
号３５以下のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素又は
第二番目に臭素が挙げられる。全部で５個以下のハロゲ
ン置換基が存在しうるが、〇−フッ素置換基に加えて、
例えば、１又は２個の塩素原子、１個の塩素原子及び１
個のフッ素原子、場合によっては１から３以下の、例え
ば、１又は２個のフッ素原子が存在しうる。各々の更な
るハロゲン原子は従って、例えば、４−１５−又は特に
６−位に結合している。

低級アルキリデンとしては、例えば、Ｃ１−０４−アル
キリデン、特にメチレン、更にエチリデン、１．１−プ
ロピリデン、２．２−プロピリデン（インプロピリデン
）又は１，１−ブチリデンがある。

低級アルキルとしては、例えば、Ｃ，−Ｃ４−アルキル
、例えば、メチル又は第二番目にエチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、　５ｅＣ−ブチルも
しくはｔｅｒｔ−ブチルがあり、またＣ３−Ｃ，−アル
キル、例えば、ペンチル。

ヘキシルもしくはヘプチル基がある。

低級アルカノイル又は低級アルキルで置換されたカルバ
ミルは特に低級アルカノイルでモノ置換されているか又
は低級アルキルでジ置換されており、例えば、Ｎ−Ｃ，
−Ｃ，−アルカノイルカルバミル、第一にＮ−Ｃ２−Ｃ
，−アルカノイルカルバミル、例えば、アセチルカルバ
ミルもしくはピバロイルカルバミル、又はとりわけＮ、
Ｎ−ジーＣ，−Ｃ４−アルキルカルバミル、例えば。

Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミルもしくはＮ、Ｎ−ジエチル
カルバミルを意味する。

この新規化合物は貴重な薬理学７Ｍ性、特に顕著な鎮痙
半性活性を有し、これは、例えば、マウスにおいては明
白なメトラゾール拮抗作用に基づいて、約３０ないし３
００　ｍｇ／　ｋｇ　　ｐ、ｏ、の用量範囲で、また同
様にマウス及びラットにおいては電気ショックにより誘
起された痙彎に対する顕著な保護作用に基づいて、約１
ないし５０　ｍｇ／　ｋｇｐ、０．の用量範囲で、多く
の場合的１ないし２５ｍｇ／ｋｇ　　ｐ、ａ、の用量範
囲で実証される。この試験においては、例えば、ｍｇ／
　ｋｇ経口で表わした有効用量ＥＤｓｏについて次の値
が得られた（試験１時間前に投与）。

１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド：１７（マウス
）又は８（ラット）； １−（ｏ−フルオロベンジル）　−１Ｈ−１、２。

３−トリアゾール−４−カルボキサミド：１７（マウス
、ラット）； １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジヵルポキサミド＝４（マ
ウス、ラット）； １−　（６−りｏａ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド
：７（マウス）又は１０（ラット）　。

１−（ｏ−フルオロベンジル）　−１Ｈ−１、２。

３−トリアゾール−４，５−ジヵルポキサミド：６（マ
ウス）又は１０（ラット）： １−　（６−〕｝ｏロー２−フルオロベンジル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド：１
１（マウス）： １−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド：６（マ
ウス） 本発明により調製される式（Ｉ）のフッ素化１−（α−
フェニルアルキル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
化合物は、鎮痙彎性活性を有する公知の塩素化類縁体の
ようなものと比較して活性が改良されているという長所
がある。すなわち上記試験において、例えば、次のＥＤ
ＳＯ−値が得られた。

１−（ｏ−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボキサミド：２６（マウス）又は２
５（ラット）及び １−（ｏ−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４，５−ジカルボキサミド：４０（マウス）
又は４３（ラット）。

本発明により調製される化合物は、様々な原因に由来す
る痙彎の治療、例えば、癲利の治療にそれ故に極めてふ
されしく、鎮痙彎性、例えば、鎮痒同性薬理作用剤とし
て用いられる。

本発明は先ず第一に、式（Ｉ）（式中、ｐｈが〇−位に
おいてフッ素化され場合により更に原子番号３５以下の
３個以下のハロゲン原子で置換されたフェニルを表し、
ａｌｋがＣ１−Ｃ４−アルキリデンを表し、Ｒ，が水素
、Ｃ，−Ｃ４−アルキル、カルバミル、Ｎ　　Ｃ１−Ｃ
７−アルカノイルカルバミル又はＮ、Ｎ−ジーＣ１Ｃａ
−アルキルカルバミルを表し、Ｒ２がカルバミル、Ｎ−
Ｃ１−Ｃ，−アルカノイルカルバミル又はＮ、Ｎ−ジー
Ｃ１−ｃ４−アルキルカルバミルを表す）の化合物に関
する。

本発明は、好ましくは式（Ｉ）（式中、ｐｈが〇−位に
おいてフッ素化され場合により更に２個以下の塩素原子
、１債のフッ素原子と１個の塩素原子、又２個以下のフ
ッ素原子で置換されたフェニル、例えばｏ−フルオロフ
エニル、２，３−１２．４−１２，５−もしくは２，６
−ジフルオロフエニル、２−クロロ−６−フルオロフエ
ニル、更に２，４．６−）リフルオロフェニルを表し、
ａｌｋがｃ、−Ｃａ−アルキリデン、例えば、メチレン
、更にエチリデン又は２．２−プロピリデンを表し、Ｒ
，が水素；Ｃ，−Ｃ４−アルキル、例えば、メチル；カ
ルバミル、Ｎ−Ｃ２−ｃ、−アルカノイルカルバミル、
例えば、アセチル−もしくはピバロイルカルバミル；又
はＮ、Ｎ−ジーＣ，−Ｃ４−アルキルカルバミル、例え
ば、ジメチルカルバミルを表し、Ｒ２がカルバミル；Ｎ
−Ｃ２−Ｃ，−アルカノイルカルバミル、例えば。

アセチル−もしくはピバロイルカルバミル；又はＮ、Ｎ
−ジーＣ□−Ｃ４−アルキルカルバミル、例えば、ジメ
チルカルバミルを表す）の化合物に関する。

本発明は、とりわけ式（Ｉ）（式中、ｐｈが〇−位にお
いてフッ素化され場合により更に１個の塩素原子、１個
のフッ素原子と１個の塩素原子又は２個以下のフッ素原
子で置換されたフェニル、例えば、ｏ−フルオロフエニ
ル、２．３−．２．４−．２．５−もしくは２．６−ジ
フルオロフエニル、２−クロロ−６−フルオロフエニル
、更に２．４．ロートリフルオロフェニルを表し、　ａ
ｌｋがＣ，−Ｃ４−アルキリデン、特に１　、　ｔ−ｃ
ｌ−Ｃ４−アルキリデン、例えば、メチレンを表し、Ｒ
１が水素、Ｃ□−０４−アルキル、例えば、メチル、又
は残基Ｒ２を表し、Ｒ２がカルバミル又は第二にＮ−Ｃ
２−ｃ、−アルカノイルカルバミル、例えば、アセチル
カルバミル：又はＮ、Ｎ−ジーｃ、−ｃ４−アルキルカ
ルバミル、例えば、ジメチルカルバミルを表す）の化合
物、例えば、式（Ｉ）（式中、ｐｈがｏ−フルオロフエ
ニル、２．３−．２．４−．２．５−もしくは２．６−
ジフルオロフエニル又は６−クロロ−２−フルオロフエ
ニルを表し、　　ａｌｋがメチレンを表し、Ｒ１が水素
又は非置換カルバミルを表し、Ｒ２が非置換カルバミル
を表す）の化合物に関する。

本発明は、特に式（Ｉ）（式中、ｐｈがｏ−フルオロフ
エニル又は２．６−ジフルオロフエニルを表し、　ａｌ
ｋがメチレンを表し、Ｒ□が水素又は非置換カルバミル
を表し、Ｒ２が非置換カルバミルを表す）の化合物に関
する。

本発明は、好ましくは式（■）（式中、ｐｈが２．６−
ジフルオロフエニルを表し、　ａｌｋがメチレンを表し
、Ｒ１が水素、ｃ、−Ｃａ−アルキル、例えば、メチル
、又は残基Ｒ２を表し、Ｒ２がカルバミル；又は第二に
Ｎ−Ｃ２−Ｃ３−アルカノイルカルバミル、例えば、ア
セチルカルバミル；又はＮ、Ｎ−ジーＣ，−Ｃ，−アル
キルカルバミル、例えば、ジメチルカルバミルを表す）
の化合物に関する。

本発明は、先ず第一に式（Ｉ）（式中、ｐｈが〇−フル
オロフエニル、２，５−ジフルオロフエニル、２．６−
ジフルオロフエニル又は２−クロロ−６−フルオロフエ
ニルを表し、　ａｌｋがメチレンを表し、Ｒ１及びＲ２
が共にカルバミルを表す）の化合物、更に式（Ｉ）（式
中、ｐｈが２，６−ジフルオロフエニルを表し、　ａｌ
ｋがメチレンを表し、Ｒ１が水素又はカルバミルを表し
、Ｒ２がカルバミルを表す）の化合物に関する。

式（Ｉ）の化合物は、それ自身公知の方法、例えば、 ａ）Ｐｈ　−ａｌｋ　−Ｎ　３（ＩＩ　）を式（■）： Ｙ、Ｙ２ 式中、Ｙｌはヒドロキシを、Ｙ２は水素を表すか、又は
Ｙｌ及びＹ２は協働して更なる結合を表す。

の化合物、又はその塩及び／又はその互変異性体と反応
させるか、又は ｂ）式（■）： Ｐｈ　−ａｌｋ　−Ｚ　　　　　　　　（ＩＴ）式中、
Ｚは反応性エステル化ヒドロキシを表す、 の化合物を、式（Ｖ）： の１Ｈ−１，２，３−）リアゾール誘導体又はその塩と
反応させるか、又は Ｃ）式（■）： 式中、Ｙ４は非置換もしくは低級アルキルで置換された
カルバミルに変換しうる残基ＹＡを。

Ｙ５は基Ｒ１又は非置換もしくは低級アルキルで置換さ
れたカルバミルに変換しうる残基ＹＢを、又はＹ４は基
Ｒ２をＹ５は非置換もしくは低級アルキルで置換された
カルバミルに変換しうる残基ＹＢを表す、 の化合物において、Ｙ　及び／又はＹＢを非置換もしく
は低級アルキルで置換されたカルバミルに変換し、必要
に応じて、得られた異性体混合物を各成分に分離し１式
（Ｉ）の異性体を単離し、望ましい場合には、各方法に
より得られた化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換し及
び／又は各方法により得られた対掌体混合物もしくはジ
アステレオマー混合物を各成分に分割する方法により製
造することができる。

変」Ｌ３つ−のための式（ｍ）の出発原料及びその互変
異性体としては、例えば、式：Ｒ□−Ｃ−ａＣ−Ｒ２（
Ｈａ）及式：　ＲＩ　Ｃ（＝Ｏ）　　ＣＨ２−Ｒ２（ｍ
ｂ）の化合物が挙げられる。それらの塩は１例えば、式
（ｍａ）の化合物のアルカリ金属塩類、例えば、ナトリ
ウム塩類であり、式（Ｈａ）の化合物及びアルカリ金属
アルカノラード類１例えば、ナトリウムメタノラードか
ら得られる。

化合物（ＩＩ　）と化合物（ＩＩ［）の反応は常法で。

フッ素活性溶媒中で有利に、必要ならば縮合剤の存在下
に及び／又は加温下に行う。不活性溶媒は、例えば、芳
香族又は芳香脂肪族炭化水素類、例えば、ペンゾールも
しくはドルオール、又はエーテル、例えば、ｔｅｒｔ−
ブトキシメタン、テトラヒドロフランもしくはジオキサ
ンである。

この方法の好ましい実施態様においては、例えば、式（
ＩＩ）のアジドを式（ｍａ）の化合物とペンゾール又は
ジオキサン中で約６０〜１２０℃、好ましくは沸点で反
応させる。

式（ｍ）の出発原料、及び式（ＩＩ　）の一部は公知で
ある。式（ＩＩ　）の新規な出発原料は公知物質の製造
方法と類似の方法、例えば、式Ｐｈ−ａｌｋ−Ｚ（ＩＶ
）（式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシ、例えば、
ハロゲン、例えば、塩素、臭素もしくはヨウ素、又はス
ルホニルオキシ、例えば、低級アルカンスルホニルオキ
シ、場合によっては置換されたベンゼンスルホニルオキ
シ、例えば、メタン−、エタン−、ベンゼン−１ｐ−ト
ルエン−もしくはｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ
、又はフルオロスルホニルオキシを表す）の化合物をア
ルカリメタルアジド類、例えば、アジ化ナトリウムと、
例えば、ジメチルスルホキシドもしくはジメチルホルム
アミド中で反応させるか、又はアルコール類（２＝ヒド
ロキシ）をトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン
酸エステル類、例エバ、アゾジカルボン酸ジエチルエス
テルの存在下に、アジ化水素酸と例えばドルオール中で
反応させる方法で得ることができる。

変」Ｌ上つ−のための出発原料■において、反応性エス
テル化ヒドロキシは、例えば、ハロゲン、例えば、塩素
、臭素もしくはヨウ素、又はスルホニルオキシ、例えば
、低級アルカンスルホニルオキシ、場合により置換され
たベンゼンスルホニルオキシ、例えば、メタン−、エタ
ン−１べ、ンゼンー、Ｐ−）ルエンーもしくはＰ−／’
ロモベンゼンスルホニルオキシ、又はフルオロスルホニ
ルオキシを意味する。

化合物（Ｖ）の塩は、例えば、それらのアルカリ−もし
くはアルカリ土類金属塩類、例えば、ナトリウム−、カ
リウムもしくはカルシウム塩類である。

この反応は、常法で、例えば、塩基性縮合剤の存在下に
、有利には式（Ｖ）の成分を塩として、必要ならば加温
下に、好ましくは溶媒又は希釈剤中で行う。塩基性縮合
剤は、例えば、式（Ｖ）の成分と塩を形成する塩基性縮
合剤、例えば、アルカリ金属アルコラード類、例えば、
ナトリウムメタノラードもしくはナトリウムエタノラー
ド；アルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属アミド類
、例えば、ナトリウムアミドもしくはリチウムジイソプ
ロピルアミドである。上述のように、式（Ｖ）の成分と
その塩に変換するには前もって、例えば、前述の塩基の
１つと反応させることにより行うことが有利である。溶
媒としては、アルコラード類の存在下での反応を行うた
めには好ましくは相当するアルコール類であり、アミド
類の存在下で行う場合は、例えば、非プロトン性有機溶
媒、例えば、リン酸の低級アルキルアミド類、例えば、
ヘキサメチルリン酸トリアミド；アルカン酸アミド類１
例えば、ジメチルホルムアミド；又はジ低級アルキルス
ルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシドである。

各方法により、副生成物として形成される異性体は必要
ならば所望の式（Ｉ）の化合物から分離する。

出発原料（ｒＶ）及び（Ｖ）は、既に知られているもの
ではない場合には常法で製造することができる。すなわ
ち式（ＩＶ）の化合物は、例えば、相当するアルコール
類（■；Ｚ＝ヒドロキシ）を、例えば、塩化チオニル、
三臭化リンもしくは塩化スルホニル類を用いて反応性エ
ステル化物にすることにより得る。化合物（Ｖ）は、ト
リメチルシリルアジドもしくはアジ化水素酸を式：％式
％） 式中、Ｒ，は特に非置換又は低級アルキルで置換された
カルバミルを表す、 の化合物と反応させ、ついで場合により得られる１−ト
リメチルシリルトリアゾール誘導体のシリル基を、望ま
しい場合には後述する式（ＩＩ）の化合物の場合のよう
にカルバミルＲ２及び／又はＲ１の低級アルキル化（低
級アルカノイル化）の後に穏やかな加水分解により除去
することにより製造することができる。トリメチルシリ
ルアジドを式： ％式％） 式中、Ｙ４は非置換もしくは低級アルキルで置換された
カルバミルに変換しうる残基ＹＡ、例えば、エステル化
カルボキシ、例えば、低級アルコキシカルボニル、又は
シアノを表し、Ｙ５は水素、又は好ましくは非置換もし
くは低級アルキルで置換されたカルバミルに変換しうる
残基Ｙ　で、好ましくはＹＡと同一のものを表す、の化
合物と反応させ、ついでエステル化カルボキシの場合に
は、例えば、アンモリシス（アンモニアとの反応）によ
り、又はシアンの場合には、例えば、加水分解により、
Ｙ　及び／又はＹＢを非置換もしくは低級アルキルで置
換されたカルバミルに変換もすることもでき、その際ト
リメチルシリル基も又除去される。

変」（Ｓつ−のための、非置換もしくは低級アルキルで
置換されたカルバミルに変′換しうる残基ＹＡ及び／又
はＹＢは、例えば、遊離の又は塩もしくは無水物の形で
存在するカルボキシル基、非置換もしくは低級アルキル
で置換されたアミジノ基又はエステル化カルボキシ基、
更にシアノ基である。

エステル化カルボキシ基は１例えば、低級アルカノール
類もしくは低級アルキルメルカプタン類でエステル化さ
れたカルボキシ基、すなわち低級アルコキシ−もしくは
低級アルキルチオカルボニル基であり、しかし又任意の
他のアルコールもしくはメルカプタン、例えば、場合に
より置換されたフェノール類もしくはチオフェノール類
でエステル化されていてもよい。

塩の形で存在するカルボキシ基は、例えば、アンモニア
又はジ低級アルキルアミン類から誘導されるアンモニウ
ム塩の形で存在するカルボキシ基、更に金属−１例えば
、アルカリ−もしくはアルカリ土類金属塩類の形で存在
するカルボキシ基である。

無水物の形で存在するカルボキシ基は１例えば、ハロゲ
ン化物の形で存在するカルボキシ基、例えば、クロロカ
ルボニルであり、しかし又反応性カルボン酸類で無水化
されていてもよく、例えば、アルコキシカルボニルオキ
シカルボニルもしくはトリフルオロアセトキシカルボニ
ルを意味する。

前述の基Ｙ　及び／又はＹＢの、場合による低級アルキ
ル化カルバミルへの変換は、常法で、遊離の、エステル
化されたもしくは無水物の形で存在するカルボキシ基及
び非置換もしくは低級アルキルで置換されたアミジノ基
から出発して、加溶媒分解、すなわち、加水分解、又は
アンモノリシスもしくはアミツリシス（アンモニアもし
くはジ低級アルキルアミン類との反応）により行う。

加水分解により、例えば、カルバミル又は非置換もしく
は低級アルキルで置換されたアミジノ基ＹＡ及び／又は
ＹＢ中のシアノ基を非置換もしくは低級アルキルで置換
されたカルバミルに変換することができる。シアノ基の
加水分解は、例えば、塩基性加水分解剤、例えば、アル
カリ金属水酸化物類、例えば、水酸化ナトリウムもしく
は水酸化カリウムの存在下に、必要ならば過酸化物化合
物、例えば、過酸化水素の存在下で行う、アミジノ基の
加水分解は、例えば、酸性加水分解剤、例えば、鉱酸、
スルホン酸もしくはカルボン酸、例えば、硫酸、リン酸
、塩酸もしくは他のハロゲン化水素酸、ｐ−）シアンス
ルホン酸もしくは他の有機スルホン酸類、又は低級アル
カン酸類、例えば、酢酸の存在下、好ましくは触媒量の
存在下で行われる。

アンモリシス又はアミツリシスにより１例えば、遊離の
又は塩−もしくは無水物の形で存在する又はエステル化
されたカルボキシ基を非置換もしくは低級アルキルで置
換されたカルバミルに変換することができる。その際、
必要ならば、縮合剤の存在下で、不活性溶媒中で有利に
行う、縮合剤は塩基性縮合剤であり、とりわけアンモニ
ア、又はアミツリシスに用いられる過剰のアミンであり
、無水物の形で存在するカルボキシから出発して更にア
ルカリ金属水酸化物類もしくはアルカリ金属炭酸化物類
又はｔｅｒｔ−有機窒素塩基類、例えば、トリ低級アル
キルアミン類又はｔｅｒｔ−複素芳香族窒素塩基類、例
えば、トリエチルアミン又はピリジンである。遊離カル
ボキシ基は中間的に生成されるアンモニウム塩の脱水、
例えば、加熱又は脱水剤、例えば酸無水物類、例えば、
五酸化リン等、もしくはカルボジイミド類、例えば、Ｎ
。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドの作用により、
カルバミルに変換することができる。各変法の特に好ま
しい実施態様は１式■（式中、Ｙ４はエステル化カルボ
キシを表し、Ｙ５は水素、低級アルキル又同様にエステ
ル化カルボキシを表す）の化合物を、過剰のアンモニア
又はジ低級アルキルアミン類と反応させついで望ましい
場合には各方法により得られた化合物（式中、Ｒ２及び
場合によりＲ８は非置換カルバミルを表す）においてＲ
２及び場合によりＲ１を低級アルカノイル化することを
特徴とする。

式（ＶＩ）の出発原料は、それが知られていない場合に
は、常法で、例えば、式（ＩＩ）：Ｐｈ　−ａｌｋ−Ｎ
ｓ　　　　　　　（ＩＩ）のアジドを式（■ａ）又は（
■ｂ）： ｙ５−ｃ＝ｃ−ｙ４　（■ａ）又はＲ，−Ｃ（＝０）　
　ＣＨ２−Ｙａ　　（■ｂ）の化合物と、例えば、変法
ａ）において述べたのと同様の方法で反応させることに
より製造することができる。必要ならば、最初から、得
られた式（■）（式中、ＹＡ及び場合によりＹｎはエス
テル化カルボキシ又はシアン）のエステル類又はニトリ
ル類を塩基性條件で、例えば、アルコール性苛性ソーダ
水溶液を用いて、相当する酸に加水分解しついで最初か
ら、又は相当するエステル類又はニトリル類の加水分解
により得られた式（■）（式中、ＹＡ及び場合によりＹ
Ｂはカルボキシ）の酸を、例えば、塩化チオニルでその
酸クロリドに変換することができる。

・によ番　　れたヒ　　　　　エ　の　のヒ　　ヘ　　
させる　・とじては、特にＮ−非置換もしくはＮ−モノ
低級アルキル化カルバミル基Ｒ２及び／又はＲ１での置
換並びに各方法により得られた異性体混合物の分離が挙
げられる。

すなわち、式（Ｉ）の化合物において、低級アルカノイ
ル化剤で処理することによりＮ−非置換力ルバミルをＮ
−低級アルカノイルカルバミルに、又は低級アルキル化
剤で処理することにより非置換カルバミルをＮ、Ｎ−ジ
低級アルキルカルバミルに及び／又はＮ−モノ低級アル
キルカルバミルをＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバミルに
変換することができる０式（Ｉ）の化合物のＮ−モノ低
級アルキル誘導体は、例えば、相当する式（ｍ）、（Ｖ
）又は（■）、特に（ＶＩ）の出発原料から出発して得
ることができる。

低級アルカノイル化剤は、例えば、低級アルカンカルボ
ン酸無水物類、例えば、無水酢酸もしくはギ酸及び酢酸
の混合無水物、又は低級アルカンカルボン酸クロリド類
、例えば、塩化アセチルである二これらとの反応は常法
で、望ましい場合には塩基、例えば、トリエチルアミン
もしくはピリジンの存在下で、又酸無水物類との反応の
場合には鉱酸類、例えば、硫酸の存在下で行う。

低級アルキル化剤は、例えば、反応性エステル、例えば
、低級アルカノールのハロゲン化水素酸−１硫酸−もし
くはスルホン酸エステル類、例えば、低級アルキルハロ
ゲン化物類、例えば、ヨウ化メチル、ジ低級アルキルサ
ルフェート類、例えば、ジメチルサルフェート、又は脂
肪族もしくは芳香族スルホン酸の低級アルキルエステル
類、特に低級アルカンスルホン酸類もしくは場合により
置換されたベンゼンスルホン酸のエステル類、例えば、
低級アルキルメタンスルホン酸エステル類、低級アルキ
ルエタンスルホン酸エステル類、低級アルキルベンゼン
スルホン酸エステル類もしくは低級アルキル−Ｐ−トル
エンスルホン酸エステル類である。この低級アルキル化
は、常法で、例えば、塩基性条件下、例えば、アルカリ
金属水酸化物類、例えば、水酸化カリウムの存在下で、
並びに望ましい場合には相聞移動触媒、例えば、テトラ
ブチルアンモニウムプロミドもしくはベンジルトリメチ
ルアンモニウムクロリドの存在下で行う。

異性体混合物として、例えば、少くとも１個の不斉炭素
を有する式（Ｉ）の化合物の対掌体混合物又はジアステ
レオマー混合物並びに式（Ｉ）の化合物と各方法により
形成されたそれらの異性体の混合物が挙げられるが、そ
れら異性体混合物の分離は常法によって行われる。ジア
ステレオ異性体並びに式（Ｉ）の化合物と各方法により
形成されたそれらの異性体の混合物は、例えば、成分の
様々な物理的性質に基づき、常用の物理的分離法、例え
ば、分別結晶、クロマトグラフィ法等により分離するこ
とができる。対常体混合物の分離のためには１例えば、
光学活性溶媒からの分別結悶η１１立＾ご址田つ相１１
ピ／Ｔ７１↓「−相４　ｆＲ１，−スクロマトグラフフ
ィが適切である。また対掌体混合物を、例えば、光学活
性酸クロリド類との反応により相当するジアステレオマ
ーアシル誘導体に変換し、各成分に分離し、ついでそれ
らから、例えば、穏和な酸処理により純粋な対常体に単
離させることができる。

例えば、不発明の化合物を製造するために特に開発され
たものである式（Ｖ）及び（ＶＴ）の新規出発原料、特
に、好ましいものとしての式（Ｉ）の化合物を製造する
ための出発原料、それらの製造方法並びに中間生成物と
してのそれらの使用も同様に本発明の目的となるもので
ある。

式（Ｉ）の新規化合物は、例えば、治療上有効な量の活
性成分を、場合により、腸内投与、例えば、経口投与、
又は腸管外投与に適切な、無機もしくは有機の、固体状
もしくは液体状の薬学的に許容しうる担体と共に含有す
る薬学的組成物の形で用いることができる。従って用い
られる組成物は有効成分を希釈剤、例えば、ラクトース
、デキストリン、サッカロース、マンニット、ソルビタ
ン、セルロース及び／又はグリシン；及び／又は潤滑剤
１例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその
塩類、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステ
アリン酸カルシウム；及び／又はポリエチレングリコー
ルと共に含有する錠剤又はゼラチンカプセルである。錠
剤は又結合剤例えば、ケイ酸アルミニウムアグネシウム
、デン粉類、例えば、トウモロコシ、小麦、米もしくは
クズウコンのデン粉；ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース；
及び／又はポリビニルピロリドン及び、望ましい場合に
は崩壊剤、例えば、デン粉類、寒天、アルギン酸もしく
はその塩類、例えば、アルギン酸ナトリウム；及び／又
は発泡性混合物：又は吸着剤；着色剤；調味料及び甘味
料も含有する。式（Ｉ）の新規化合物は又腸管外投与用
の組成物もしくは注射液の組成物の形で用いることがで
きる。上記溶液は好ましくは等浸透圧の水溶液又は懸濁
液であり、これらは、例えば、有効成分を単独でもしく
は担体例えば、マンニア　）と共に含有する凍結乾燥調
製物の場合には使用前に調製することができる。この薬
学的組成物は殺菌することができ及び／又はアジュバン
ト、例えば、防腐剤、安定化剤、潤滑剤及び／又は乳化
剤、可溶化剤、浸透圧を調整するための塩及び／又は緩
衝剤を含有してもよい。本発明の薬学的組成物は、望ま
しい場合には更に薬理的に活性な物質を含有し、それ自
身公知の方法、例えば、常用の混合法、顆粒化法、製菓
法、溶解法又は凍結乾燥法により製造され、約０．１か
ら１００％の、好ましくは約１から５０％（Ｉ００％ま
で凍結乾燥されたもの）の有効成分を含有する。

本発明は又、好ましくは薬学的組成物の形の、式（Ｉ）
の化合物の使用に関する。投与量は種々の因子、例えば
、投与方法、種、患者の年令及び／又は個々の状態に依
る。経口投与の場合の１日の用量は、約１〜５０　ｍｇ
／　ｋｇの範囲で、１回の用量は約１〜２５　ｍｇ／　
ｋｇであり、約７０ｋｇの体重の温血動物の場合には、
好ましくは１日の用量は約０．０７０〜３．５ｇである
。

次の実施例は本発明を説明するためのものである。温度
は摂氏で示されている。

実ｍ１−　（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチル’７
３．５ｇ（ｏ，２５モル）をメタノール１０００＋ｒＪ
に溶解した。次にアンモニア２５０ｇを加圧下でオート
クレーブに導入し、ついで反応混合物を２４時間１００
℃に保った。

パッチを次に冷却し、結晶化した生成物を吸引ろ過し、
メタノールで洗浄しついでジオキサン／トルエンから再
結晶したところ、融点１９７〜１９９℃の１−（ｏ−フ
ルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４，５−ジカルボキサミドが得られた。

出発原料は次のようにして製造することができる： アセチレンジカルポン酸ジメチル４０ｇ（ｏ，２８２モ
ル）のトルエン（５００ｍＪ）溶液を、９０℃に加熱し
ておいた０−フルオロベンジ、１−ツ・、１−、Ｌ’Ａ
ｌＣ−＃／ｌ’１ＱＣ−Ｃ−１−１−）／Ｆ％Ｌ＋１、
〒ン（５０ｍ／）溶液に滴加した。９０℃に更に５時間
保った後、トルエンを除去し、反応混合物を冷却しつい
で結晶性生成物を吸引ろ化した。ジエチルエーテル／石
油エーテルの１：１混合物から再結晶すると融点４９〜
５１℃の１−（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルが
得られた。

突】目１−」１−１−（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４，５−カルボン酸５９
ｇ（ｏ，２６ｇ）及び塩化チオニル３００−を１時間加
熱して還流させた。過剰の塩化チオニルを真空中で留去
し、残渣１−（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−カルボン酸クロリドをトルエ
ン５００−に溶解した。この溶液を５〜１０℃で濃アン
モニア水溶液５００−に滴加した。沈澱生成物を吸引ろ
過し、水洗しついでエタノールから再結晶させたところ
、融点２２０〜２２２℃の１−（ｏ−フルオロベンジル
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミ
ドが得られた−出発原料は次のようにして製造すること
ができる： ０−フルオロベンジルアジド５０ｇ（ｏ，３３モル）、
プロピンカルボン酸２３．１ｇ（ｏ，３３モル）及びト
ルエン４００−を２４時間７０°Ｃで撹拌した。反応混
合物を室温まで冷却した後、沈澱生成物を吸引ろ過しつ
いで先ずトルエンで次にジエチルエーテルで洗浄したと
ころ融点１５１℃（分解）の１−（ｏ−フルオロベンジ
ル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン
酸が得られた。

塞」１例−一ユ１−実施例１において述べた操作により
、２．６−シフルオロベンジルアジド及びアセチレンジ
カルボン酸ジメチルから、１−　（２、６−ジフルオロ
ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５
−ジカルボン酸ジメチルを経て、融点２０３〜２０５℃
（メタノールから再結晶）の１−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５
−ジカルボキサミドが得られた。

実」１例−一生二−実施例２において述べた操作により
、２，６−シフルオロベンジルアジドから、融点１６０
〜１６２℃（アセトニトリルから再結晶；分解）の１−
（２，６−ジフルオロベンジル）１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−カルボン酸を経て、融点２３７〜２４
０℃（エタノールから再結晶）の１−（２，６−ジフル
オロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４
−カルボキサミドが得られた。

実」１例１−５」−次の化合物も又実施例１〜４におい
て述べた操作に従って製造することができる：１−（２
，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボキサミド。

１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド及び １−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボキサミド。

実」１例１−灸」一実施例２において述べた操作によＩ
Ｊ、１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸から、融
点２７４〜２７６°Ｃ（氷酢酸から再結晶）の１−（６
−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−カルボキサミドが得られた。

出発原料は次のようにして製造することができる： ６−クロロー２−フルオロトルエン９８ｇ（ｏ，６７８
モル）、塩化スルフリル９１　、５ｇ（ｏ，６７８モル
）及び過酸化ジベンゾイル０．２ｇの混合物を３時間ｉ
ｏｏ〜１１０℃で撹拌し次に蒸留したところ、Ｓｄｐ、
　（沸点１５）＝７８〜８２℃の６−クロロ−２−フル
オロベンジルクロリドが得られた。

６−クロロ−２−フルオロベンジルクロリド１２３ｇ（
ｏ，６８７モル）をアジ化ナトリウム４７ｇ　（ｏ，７
２２モル）のジメチルスルホキシド（４００ｄ）懸濁液
に２０〜４０℃で滴加した。この混合物を４時間室温で
撹拌し、次に氷水で希釈しついでシクロヘキサンで抽出
した。溶媒を留去しついで残渣を蒸留したところ６−ク
ロロ−２−フルオロベンジルアジド（ｂＰ１ｓ＝９９〜
１００”Ｃ）が得られた。

６−クロロ−２−フルオロベンジルアジド２７．５ｇ（
ｏ，１５モル）及びプロピンカルボン酸１０−５ｇ　（
ｏ，１５モル）のトルエン（３００＋Ｊ）溶液を３時間
９０″Ｃで加熱した。冷却後、結晶を吸引ろ過しついで
アセトニトリルから再結晶したところ、融点１８２°Ｃ
（分解）の１−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸が
得られた。

実ｊＥ例−−ヱ」一実施例１において述べた操作により
、６−クロロ−２−フルオロベンジルアジド及びアセチ
レンジカルボン酸ジメチルから、１−（６−クロロ−２
−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４，５−ジカルボン酸ジメチルを経て、融点２１４
〜２１６℃（氷酢酸から再結晶）の１−（６−クロロ−
２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−４，５−ジカルボキサミドが得られた。

１１ＪＬ一旦二−実施例１において述べた操作により、
２，５−ジフルオロベンジルアジド（ｂ、ｐ弓５＝８２
〜８４℃）から、１−（２，５−ジフルオロベンジル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボ
ン酸ジメチルを経て、融点１９１〜１９２℃（ジオキサ
ン／トルエンから再結晶）の１−（２，５−ジフルオロ
ベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５
−ジカルボキサミドが得られた。

実」１例−一旦二−実施例１において述べた操作により
、２．４−ジフルオロベンジルアジド（ｂＰｔｓ＝８０
〜８３℃）から、融点７５〜７６°Ｃ（シクロヘキサン
から再結晶）の１−（２，４−ジフルオロベンジル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボン
酸ジメチルを経て、融点１８３〜１８５℃（ジオキサン
／トルエンから再結晶）の１−（２，４−ジフルオロベ
ンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−
ジカルボキサミドが得られた。

笈１史ユ副二実施例１において述べた操作により、ジメ
チルアミンとの反応により、融点１３０〜１３３°０　
（ｔｅｒｔ−ブトキシメタンから再結晶）のＮ、Ｎ−ジ
メチル１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミドが
得られた。

実」１例」−１一実施例１において述べた操作により、
２．３−ジフルオロベンジルアジド及びアセチレンジカ
ルボン酸ジメチルから、１−（２，３−ジフルオロベン
ジル）　−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−
ジカルボン酸ジメチルを経て、融点１８３〜１８５°Ｃ
（酢酸エチル／ベンゼンから再結晶）の１−（２，３−
ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−４゜５−ジカルボキサミドが得られた。

ＬＬ例１２三−実施例２において述べた操作により、１
−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４−カルボン酸から、融点２０８〜２
１０℃の１−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メ
チル−１Ｈ−１，２゜３−トリアゾール−４−カルボキ
サミドが得られた。

出発原料は次のようにして製造される：ナトリウム２．
５３ｇ（ｏ，１１モル）をアルコール６０＋ｎｌに溶解
し、次に２，６−シフルオロベンジルアジド１６．９ｇ
（ｏ，１モル）及び酢酸エチル１４．３ｇ（ｏ，１１モ
ル）のアルコール（６０ｄ）溶液を添加しついでバッチ
を１６時間加熱して還流させた。ｌ規定の水酸化ナトリ
ウム溶液を１２０−を添加後、反応混合物を更に２時間
還流させ、次に水２００−で希釈しついで冷却しながら
塩酸でＰＨ１まで酸性化した。沈澱生成物を吸引ろ過し
、先ず水で次にエーテルで洗浄して乾燥したところ、融
点１６６〜１６７℃の１−（２、６−ジフルオロベンジ
ル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−カルボン酸が得られた。

実」１例」１且」一実施例１において述べた操作により
、１−（Ｉ−（２，６−ジフルオロベンジル）エチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エ
チルから、融点２０５〜２０７℃（メタノールから再結
晶）の１−　（Ｉ−（２、６＝ジフルオロベンジル）エ
チル）−１Ｈ−１゜２．３−トリアゾール−４−カルボ
キサミドが得られた。

出発原料は次のようにして製造される：２．６−シフル
オロアセトフエノン１０．２ｇ（６６ミリモル）をエー
テル中の水素化アルミニウムリチウム２．５ｇ（６５ミ
リモル）を用いて還元すると１−（２，６−ジフルオロ
フエニル）エタノールが無色油状物質として得られる。

１−（２，６−ジフルオロフエニル）エタノール１０ｇ
（６３ミリモル）をアゾ水素酸１５〇−（トルエン中で
１．２Ｎ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸２
２．８ｇ（２００ミリモル）を添加しついで反応混合物
を２４時間室温に放鐙した。ヘキサン３００ＷＪで希釈
後、反応溶液を先ず水で、次に炭酸水素ナトリウム溶液
で酸がなくなるまで洗浄しついで硫酸ナトリウム上で乾
燥した。続いて溶媒を４０〜５０°Ｃで減圧下で除去し
た。残渣をヘキサン１００−に溶解しついでこの溶液を
シリカゲル５０ｇでろ過しついでもう１度蒸発濃縮した
ところ、１−（２，６−ジフルオロフエニル）エチルア
ジドが無色油状物質として得られた。

１（２，６−ジフルオロフエニル）エチルアジド６．５
ｇ（３５ミリモル）及びプロピンカルボン酸２．４５ｇ
（３５ミリモル）のトルエン（５０ｒｎり溶液を２４時
間６０〜７０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＩＮ
水酸化ナトリウム１００ｍ！で抽出しついでこの抽出物
を塩酸で酸性化すると融点１３５〜１３８°Ｃ（分解）
の１−（Ｉ−（２，６−ジフルオロフエニル）エチル〕
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸が
得られた。

１−（Ｉ−（２，６−ジフルオロフエニル）エチル）−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸７．
１ｇ（２６，６ミリモル）、エタノール１５０＋Ｊ及び
硫酸１−を１０時間加熱して還流させた。後処理を施こ
したところ、融点１１８〜１２１℃の１−　（Ｉ−（２
，６−ジフルオロフエニル）エチル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルが得られた。

ｍユに実施例１の操作により、ｌ−（２−（２−（２，
６−ジフルオロフエニル）プロピル〕｝　−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルから融点
２０３〜２０５℃（ヌタノールから再結晶）の１−　（
２−（２−（２。

６−ジフルオロフエニル）フロビル〕｝−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−カルボキサミドが得られた。

出発原料は次のようにして製造される：塩化メチルマグ
ネシウムのテトラヒドロフラン３モル溶液１２０−を２
．６−ジフルオロ安息香酸エチル２８ｇ　（Ｉ５０ミリ
モル）のエーテル（２００ａ／）溶液に徐々に滴加した
。還流下に１時間ついで１０％塩化アンモニウム溶液で
の１！処理を施こすと、ｂｐ１２＝　７４〜７６℃の沸
点の２−（２、６−ジフルオロフエニル）プロパン−２
−オールが得られた。

２−（２，６−ジフルオロフエニル）プロパン−２−オ
ール２０．６ｇ（Ｉ２０ミリモル）をアゾ水素酸溶液（
ＩＮ、ベンゼン中）３００ｄに溶解しついでトリフルオ
ロ酢酸２２．８ｇ　（２００ミリモル）をこの溶液に添
加した。室温に２４時間放置後、反応液をヘキサン５０
０−で希釈し、水でついで炭斂水素ナトリウムで酸がな
くなるまで洗浄しついで硫酸ナトリウム上で乾燥した。

溶媒を蒸発除去しついで残渣を蒸留したところ１）Ｐｔ
ｓ　＝　８５〜８７℃の２−（２，６−ジフルオロフエ
ニル）−２−アジドプロパンが得られた。

２−（２，６−ジフルオロフエニル）−２−アジドプロ
パンＬｏｇ（５１ミリモル）をプロピンカルボン酸３．
６ｇ（５１ミリモル）のトルエン（Ｉ００ａ／）溶液と
反応させついで後処理を実施例１２において述べたよう
に実施したところ、融点１７３℃（分解）の１−　（２
−（２−（２，６−ジフルオロフエニル）プロピル〕｝
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸が
得られた。

上記酸をエタノール５０−及び濃硫酸０．５−を用いて
エステル化すると１−　（２−（２−（２，６−ジフル
オロフエニル）プロピル〕）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチルが淡黄色粘稠油状物質
として得られ、この物質は更に精製することなしにアン
モニアとの反応に用いることができた。

実ＪＬ例」１旦」一実施例１において述べた操作により
、２−（２，６−ジフルオロフエニル）−２−アジドプ
ロパン及びアセチレンジカルボン酸ジメチルから１−　
（２−（２−（２，６−ジフルオロフエニル）プロピル
〕｝　−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジ
カルボン酸ジメチル（ｍ、ｐ、　＝　１００〜１０２℃
）を経て、融点１７７〜１７８°Ｃ（酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶）の１−　（２−（２−（２，６−ジフ
ルオロフエニル）プロピル〕｝−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４，５−ジカルボキサミドが得られた。

７二２，６−ジフルオロベンジルアジド１６．９ｇ（ｏ
，１モル）及びブチ−２−インカルボキサミド８．３ｇ
（ｏ，１モル）をジオキサン２０−中で１６時間１００
℃で加熱した。ジオキサンを蒸発除去した後、所望の異
性体をカラムクロマトグラフィにより分離したところ、
融点２０８〜２１０℃（メタノールから再結晶）の１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−力ルポキサミドが得ら
れた。

実ＩＬ上７−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４゜５−ジカルボキサ
ミド２．８１ｇ（Ｉ０ミリモル）、無水酢酸２〇−及び
硫酸２滴を３時間８０℃で加熱した。冷却後、混合物を
水１００−と共に１時間２０〜２５℃で撹拌しついで沈
澱生成物を吸引ろ過しついで水洗した。メタノール７５
ｗＪから再結晶すると、融点１３６〜１３８℃の１−（
２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１゜２．３−ト
リアゾール−４，５，−ジー（Ｎ−アセチル）カルボキ
サミドが得られた。

実ｊ１例」一旦二−実施例１７において述べた操作によ
り、融点２０５〜２０７°Ｃ（ジオキサン／トルエンか
ら再結晶）の１−（２，６−ジフルオロベンジル）　−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−（Ｎ−アセチル
）カルボキサミドも又同様に得られた。

ｍユユニアセチジンジカルポン酸ジアミド１．４ｇ（Ｉ
２，５ミリモル）を６０℃でジメチルスルホキシドＩｏ
ｎ／に溶解した。２．６−シフルオロベンジルアジド１
．６９ｇ（Ｉ０ミリモル）をこれに添加しついで１６時
間８０℃で撹拌した。次に水２５−で希釈し、吸引ろ過
し、水５０−と共に撹拌し３０分間５０〜６０℃で撹拌
し、再び吸引ろ過し、乾燥しついでジオキサン／エタノ
ールから再結晶したところ、融点２０３〜２０５℃の１
−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミドが得られた
。

２０１−それぞれ１−（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド５０
ｍｇを含有する錠剤を次のようにして製造した： 紅戚−（Ｉ０，０００錠剤に対して） 有効成分　　　　　　　　　５００．０ｇ乳糖　　　　
　　　　　　　５００．０ｇじゃがいもでん粉　　　　
　３５２．０ｇゼラチン　　　　　　　　　　　８．０
ｇタルク　　　　　　　　　　　　６０．０ｇステアリ
ン酸マグネシウム　　１０．０ｇシリカ（高分散化物）
　　　　　２０．０ｇエタノール　　　　　　　　　　
十分な量有効成分を乳糖及びじゃがいもでん粉２９２ｇ
と混合しついでこの混合物をゼラチンのアルコール溶液
で湿潤させついで篩を通して顆粒化した。

乾燥後、顆粒化物を残りのじゃがいもでん粉、タルク、
ステアリン酸マグネシウム及び高度に分散化したシリカ
と混合しついでこの混合物を圧縮してそれぞれ重さ１４
５．０ｇで有効成分５０．０ｍｇを含有する錠剤を形成
した。望ましい場合にはより適切に用量を調整するため
に、錠剤に割目を施してもよい。

実ｍ−それぞれ１−（ｏ−フルオロベンジル）　−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−４−力ルポキサミド１０
０ｍｇを含有するフィルム被覆錠剤を次のようにして製
造することができる二組成（Ｉ０００錠剤に対して） 有効成分　　　　　　　　　１００．００ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　１００．ＯＯｇコーンデン粉　　　　
　　　　７０．００ｇタルク　　　　　　　　　　　　
８．５０ｇステアリン酸カルシウム　　　　１．５０ｇ
ヒドロキシプロピル メチルセルロース　２．３６ｇ セラック　　　　　　　　　　　０．６４ｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　十分な事項化メチレン　　　　
　　　　　　十分な量有効成分、乳糖及びコーンデン粉
４０ｇを混合しついでコーンデン粉１５ｇと水から製造
した（加熱して）ペーストで湿潤させついでこの混合物
を顆粒化した。顆粒化物を乾燥しついで残りのコーンデ
ン粉、タルク及びステアリン酸カルシウムと混合した。

この混合物を圧縮して重さ２８０ｇの錠剤を形成した。

錠剤を次にヒドロキシプロピルメチルセルロースとセラ
ックの塩化メチレン溶液で被覆した。錠剤の最終重量は
２８３ｇであった。

Ｗ−実施例１〜１９の別の化合物を含有する錠剤及び被
覆錠剤も又実施例２０及び２１において述べたようにし
て製造することができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｐｈはｏ−位においてフッ素化され場合により更
   に少なくとも１個の更なるハロゲン原子で置換されたフ
   エニル残基を表し、ａｌｋは低級アルキリデンを表し、
   Ｒ＿１は水素、低級アルキル、又は非置換又は低級アル
   カノイルもしくは低級アルキルで置換されたカルバミル
   （カルバモイル）基を表し、Ｒ＿２は非置換又は低級ア
   ルカノイルもしくは低級アルキルで置換されたカルバミ
   ル基を表す、 の新規なフッ素化１−（α−フエニルアルキル）−１Ｈ
   −１，２，３−トリアゾール化合物。 ２、Ｐｈがｏ−位においてフッ素化され場合により更に
   原子番号３５以下の３個以下のハロゲン原子で置換され
   たフエニルを表し、ａｌｋがＣ＿１−Ｃ＿４−アルキリ
   デンを表し、Ｒ＿１が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル
   、カルバミル、Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿７−アルカノイルカル
   バミル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカル
   バミルを表し、Ｒ＿２がカルバミル、Ｎ−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７−アルカノイルカルバミル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキルカルバミルを表す特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、Ｐｈがｏ−位においてフッ素化され場合により更に
   ２個以下の塩素原子、１個のフッ素原子及び１個の塩素
   原子、又は２個以下のフッ素原子で置換されたフエニル
   を表し、ａｌｋがＣ＿１−Ｃ＿４−アルキリデンを表し
   、Ｒ＿１が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル、カルバミ
   ル、Ｎ−Ｃ＿２−Ｃ＿５−アルカノイルカルバミル又は
   Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルバミルを表
   し、Ｒ＿２がカルバミル、Ｎ−Ｃ＿２−Ｃ＿５−アルカ
   ノイルカルバミル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−ア
   ルキルカルバミルを表す特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４、Ｐｈがｏ−位においてフッ素化され場合により更に
   １個の塩素原子、１個のフッ素原子と１個の塩素原子又
   は２個以下のフッ素原子で置換されたフエニルを表し、
   ａｌｋがＣ＿１−Ｃ＿４−アルキリデンを表し、Ｒ＿１
   が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル又は残基Ｒ＿２を表
   し、Ｒ＿２がカルバミル又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキルカルバミルを表す特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５、Ｐｈがｏ−フルオロフエニル、２，３−、２，４−
   、２，５−もしくは２，６−ジフルオロフエニル又は６
   −クロロ−２−フルオロフエニルを表し、ａｌｋがメチ
   レンを表し、Ｒ＿１が水素又はカルバミルを表し、Ｒ＿
   ２がカルバミルを表す特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、Ｐｈがｏ−フルオロフエニル、２，５−ジフルオロ
   フエニル、２，６−ジフルオロフエニル又は２−クロロ
   −６−フルオロフエニルを表し、ａｌｋがメチレンを表
   し、Ｒ＿１及びＲ＿２が共にカルバミルを表す特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７、１−（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３
   −トリアゾール−４，５−ジカルボキサミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，
   ２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド、 １−（ｏ−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ト
   リアゾール−４−カルボキサミド、 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４−カルボキサミド、１−（６−ク
   ロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−ト
   リアゾール−４−カルボキサミド、 １−（６−クロロ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−１
   ，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド、 １−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド、 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−１
   Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４，５−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）−ジ
   カルボキサミド。 １−〔１−（２，６−ジフルオロフエニル）エチル〕−
   １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
   、 １−｛２−〔２−（２，６−ジフルオロフエニル）プロ
   ピル〕｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カル
   ボキサミド、 １−｛２−〔２，６−ジフルオロフエニル）プロピル〕
   ｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカル
   ボキサミド、 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４−（Ｎ−アセチル）カルボキサミ
   ド、 １−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４，５−（Ｎ−アセチル）ジカルボ
   キサミド、 １−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミド又は １−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，
   ３−トリアゾール−４，５−ジカルボキサミドである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、特許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれか１項
   において特許請求した化合物を、常用の薬学的助剤及び
   ／又は担体と共に含有する薬学的組成物。 １０、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｐｈはｏ−位においてフッ素化され場合により更
   に少なくとも１個の更なるハロゲン原子で置換されたフ
   エニル残基を表し、ａｌｋは低級アルキリデンを表し、
   Ｒ＿１は水素、低級アルキル、又は非置換又は低級アル
   カノイルもしくは低級アルキルで置換されたカルバミル
   基を表し、Ｒ＿２は非置換又は低級アルカノイルもしく
   は低級アルキルで置換されたカルバミル基を表す、 の新規なフッ素化１−（α−フエニルアルキル）−１Ｈ
   −１，２，３−トリアゾール化合物の製造方法であつて
   、 ａ）Ｐｈ−ａｌｋ−Ｎ＿３（II） を式（III）： Ｒ＿１−Ｃ＝Ｃ−Ｒ＿２（III） 式中、Ｙ＿１はヒドロキシを、Ｙ＿２は水素を表すか、
   又はＹ＿１及びＹ＿２は協働して更なる結合を表す、 の化合物、又はその塩及び／又はその互変異性体と反応
   させるか、又は ｂ）式（IV）： Ｐｈ−ａｌｋ−Ｚ（IV） 式中、Ｚは反応性エステル化ヒドロキシを表す、 の化合物を、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール誘導体又はその塩と
   反応させるか、又は ｃ）式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｙ＿４は非置換もしくは低級アルキルで置換され
   たカルバミルに変換しうる残基Ｙ＿Ａを、Ｙ＿５は基Ｒ
   ＿１又は非置換もしくは低級アルキルで置換されたカル
   バミルに変換しうる残基Ｙ＿Ｂを、又はＹ＿４は基Ｒ＿
   ２をＹ＿５は非置換もしくは低級アルキルで置換された
   カルバミルに変換しうる残基Ｙ＿Ｂを表す、 の化合物において、Ｙ＿Ａ及び／又はＹ＿Ｂを非置換も
   しくは低級アルキルで置換されたカルバミルに変換し、
   必要に応じて、得られた異性体混合物を各成分に分離し
   、式（ I ）の異性体を単離し、望ましい場合には、各
   方法により得られた反応生成物を式（ I ）の他の化合
   物に変換し及び／又は各方法により得られた対掌体混合
   物もしくはジアステレオマー混合物を各成分に分割する
   方法、特に式（VI）（式中、Ｙ＿４はエステル化カルバ
   ミルであり、Ｙ＿５は水素、低級アルキル又はエステル
   化カルボキシである）の化合物を過剰のアンモニア又は
   ジ−低級アルキルアミンと反応させ、望ましい場合には
   、各方法により得られた化合物（式中、Ｒ＿２及び、場
   合によりＲ＿１は非置換カルバミルを表す）においてＲ
   ＿２及び、場合によりＲ＿１を低級アルカノイル化する
   ことを特徴とする製造方法。