DK169720B1 - Fluorerede 1-(alfa-phenylalkyl)-1H-1,2,3-triazolforbindelser samt deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser - Google Patents

Description

i DK 169720 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte fluorerede l-(a-phenylalk-yl)-lH-l,2,3-triazolforbindelser med den almene formel g Ph-alk-N^ ^ (I) ki kz 10 hvori pH betyder en i o-stillingen med fluor og eventuelt yderligere med mindst ét yderligere halogenatom substitueret phenylgruppe, alk betyder methylen eller lavalkyliden, betyder hydrogen, lavalkyl eller en usubstitueret eller med lavalkanoyl eller lavalkyl substitueret carbamylgruppe, og 15 R2 betyder en usubstitueret eller med lavalkanoyl eller lavalkyl substitueret carbamoylgruppe, en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen (I).

20 Som yderligere halogensubstituenter i Ph kan eksempelvis nævnes halogenatomer med et atomnummer på højst 35, såsom fluor, chlor eller i anden række brom. I alt kan der forekomme 5 halogensubstituenter, foruden o-fluorsubstituenten eksempelvis 1 eller 2 chloratomer, 1 chlor- og 1 fluoratom 25 eller 1-3, f.eks. 1 eller 2 fluoratomer. Et enkelt yderligere halogenatom er eksempelvis bundet i 4-, 5 eller især 6-stil-1ingen.

Lavalkyliden er eksempelvis methylen eller C2-4-alkyliden, 30 især methylen, ethyliden, 1,1-propyliden, 2,2-propyliden (isopropyliden) eller 1,1-butyliden.

Lavalkyl er eksempelvis C^-alkyl, såsom methyl eller i anden række ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-35 butyl eller tert-butyl, men kan også være en C5_7-alkylgrup-pe, f.eks. pentyl, hexyl eller heptyl.

2 DK 169720 B1

Carbamyl substitueret med lavalkanoyl eller lavalkyl er især monosubstitueret med lavalkanoyl eller disubstitueret med lavalkyl og betyder eksempelvis N-Ci_7-alkanoylcarbamyl, i første række N-C2-5~alkanoylcarbamoyl, såsom acetyl- eller 5 pivaloylcarbamoyl, eller først og fremmest N,N-di-C1.4-alk-ylcarbamyl, såsom Ν,Ν-dimethylcarbamyl eller Ν,Ν-diethylcarbamyl.

Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 114.347 kendes chlorerede 10 l-phenyllavalkyl-lH-l,2,3-triazolforbindelser med antikon-vulsiv virkning. De fluorerede forbindelser med formlen (I) har en overraskende bedre antikonvulsiv virkning end de nært beslægtede kendte chlorerede forbindelser, hvilket fremgår af nedenstående farmakologiske data.

15

Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske egenskaber, især en udtalt antikonvulsiv virkning, der eksempelvis kan påvises på mus ved hjælp af en tydelig metrazol-antagonisme i et dosisområde fra ca. 30 til ca.

20 300 mg/kg p.o. samt på mus og rotter ved hjælp af en udtalt beskyttelsesvirkning mod konvulsioner udløst af elektrochok i et dosisområde fra ca. 1 til ca. 50, i de fleste tilfælde fra ca. 1 til ca. 25 mg/kg p.o. Med denne model opnås eksempelvis følgende værdier for den effektive dosis ED,-q i 25 mg/kg p.o. (1 times forapplikation): 1-(2,6-Difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamidi 17 (mus) og 8 (rotte) , 1-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid: 17 (mus, rotte), 30 1-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid: 4 (mus, rotte), 1-(6-chlor-2-fluor- benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid: 7 (mus) og 10 (rotte), 1-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid: 6 (mus) 35 og 10 (rotte), 1-(6-chlor-2-fluor- benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid: 11 (mus) og 1-(2,5-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid: 6 (mus).

3 DK 169720 B1

De omhandlede fluorerede l-(a-phenylalkyl)-lH-l,2,3-triazol-forbindelser med formlen (I) har som nævnt ovenfor en bedre antikonvulsiv virkning end de fra EP offentliggærelsesskrift nr. 114.347 kendte analoge chlorforbindelser med antikonvul-5 siv virkning. Med de kendte analoge chlorforbindelser fås ved anvendelse af ovenstående model eksempelvis følgende ED5o~værdier: l-(o-chlorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid: 26 (mus) 10 og 25 (rotte) og 1- (o-chlorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid: 40 (mus) og 43 (rotte).

Forbindelserne ifølge opfindelsen er således særdeles vel-15 egnede til behandling af konvulsioner af forskellig art, eksempelvis til behandling af epilepsi, og de kan anvendes som antikonvulsive, eksempelvis antiepileptiske, lægemidler.

Opfindelsen angår i første række forbindelser med formlen 20 I, hvori Ph betyder en i o-stilling med fluor og eventuelt yderligere med op til 3 halogenatomer med et atomnummer på op til 35 substitueret phenylgruppe, alk betyder methylen eller C2-4-alkyliden, betyder hydrogen, C1_4~alkyl, carb- amyl, N-C^.y-alkanoylcarbamyl eller N,N-di-Ci_4-alkylcarb-25 amyl, og R2 betyder carbamyl, N-C^.y-alkanoylcarbamyl eller N,N-di-C1_4-alkylcarbamyl.

Opfindelsen angår fortrinsvis forbindelser med formlen I, hvori Ph betyder en i o-stilling med fluor og eventuelt 30 yderligere med op til 2 chloratomer, 1 fluor- og l chloratom eller op til 2 fluoratomer substitueret phenylgruppe, såsom o-fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- eller 2,6-difluorphenyl, 2- chlor-6-fluorphenyl, endvidere 2,4,6-trifluorphenyl, alk betyder methylen, ethyliden eller 2,2-propyliden, Rj betyder 35 hydrogen, C1_4-alkyl, såsom methyl, carbamyl, N-C2_5-alkan-oylcarbamyl, såsom acetyl- eller pivaloylcarbamyl, eller 4 DK 169720 B1 N,N-di-Ci_4-alkylcarbamyl, såsom dimethylcarbamyl, og R2 betyder carbamyl, N-C2_5-alkanoylcarbamyl, såsom acetyleller pivaloylcarbamyl, eller N,N-di-Ci_4-alkylcarbamyl, såsom dimethylcarbamyl.

5

Opfindelsen angår først og fremmest forbindelser med formlen I, hvori Ph betyder en i o-stilling med fluor og eventuelt yderligere med 1 chloratom, 1 fluoratom og 1 chloratom eller op til 2 fluoratomer substitueret phenyl, såsom o-fluor-10 phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- eller 2,6-difluorphenyl, 2-chlor-6-fluorphenyl, endvidere 2,4,6-trifluorphenyl, alk betyder methylen eller C2-4-alkyliden, især methylen, R]_ betyder hydrogen, C^^-alkyl, såsom methyl, eller en gruppe R2, og R2 betyder carbamyl eller i anden række N-C2_5-alkanoylcarb-15 amyl, såsom acetylcarbamyl, eller N,N-di-C1_4-alkylcarbamyl, såsom dimethylcarbamyl, eksempelvis forbindelser med formlen I, hvori Ph betyder o-fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- eller 2,6-difluorphenyl eller 6-chlor-2-fluor-phenyl, alk betyder methylen, R^ betyder hydrogen eller usubstitueret carbamyl, 20 og R2 betyder usubstitueret carbamyl.

Opfindelsen angår især forbindelser med formlen I, hvori Ph betyder o-fluorphenyl eller 2,6-difluorphenyl, alk betyder methylen, R^ betyder hydrogen eller usubstitueret 25 carbamyl, og R2 betyder usubstitueret carbamyl.

Opfindelsen angår fortrinsvis forbindelser med formlen I, hvori Ph betyder 2,6-difluorphenyl, alk betyder methylen, R^ betyder hydrogen, C^_^-alkyl, såsom methyl, eller en 20 gruppe R2/ og R2 betyder carbamyl eller i anden række N-C2_5“alkanoylcarbamyl, såsom acetylcarbamyl, eller N,N-di-C^_4-alkylcarbamyl, såsom dimethylcarbamyl.

Opfindelsen angår i allerførste række forbindelser med 35 formlen I, hvori Ph betyder o-fluorphenyl, 2,5-difluor-phenyl, 2,6-difluorphenyl eller 2-chlor-6-fluor-phenyl, alk betyder methylen,og R-j^ og R2 begge betyder carbamyl, DK 169720 Bl s samt forbindelser med formlen I, hvori Ph betyder 2,6-di-fluorphenyl, alk betyder methylen, betyder hydrogen eller carbamyl, og R2 betyder carbamyl.

5 Forbindelserne med formlen I kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen 10 Ph - alk - N3 (II) med en forbindelse med formlen

Ri - I = I - r2 (iii) 15 hvori Y1 betyder hydroxy, og Y2 betyder hydrogen, eller Y1 og Y2 saitimen betyder en yderligere binding, eller et salt og/eller en tautomer deraf eller b) omsætter en forbindelse med formlen 20

Ph - alk - Z (IV) hvori Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, med et 1H-1,2,3-triazolderivat med formlen 25 ]=*-Rz 30 eller et salt deraf eller c) i en forbindelse med formlen

Ph-alk-<H (VI) ·=·-Υι* 35 i, 0 DK 169720 B1 6 hvori Y^ betyder en gruppe YA, som kan omdannes til usubsti-tueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, og betyder en gruppe R^ eller en gruppe Υβ, som kan omdannes til usub-stitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, eller Y4 be-5 tyder en gruppe R2, og Y^ betyder en gruppe Υβ, som kan omdannes til usubstitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, omdanner Y^ og/eller Υβ til usubstitueret eller lavalkylsubsti tueret carbamyl, om nødvendigt adskiller en dannet isomer-blanding i komponenterne og isolerer isomeren med formlen I 10 og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse til en anden forbindelse med formlen I og/eller adskiller en fremstillet enantiomer- eller diastereomerblanding i komponenterne.

Som udgangsforbindeiser med formlen III ved fremgangsmåde a) 15 og tautomerer deraf kan eksempelvis anvendes forbindelser med formlerne R1-C5C-R2 (Illa) og R^-C (=0)-CH2~R2 (Hib).

Salte deraf er eksempelvis alkalimetalsalte, f.eks. natriumsalte af forbindelserne med formlen Illa, som kan dannes ud fra disse forbindelser og alkalimetalalkanolater, f.eks.

20 natriummethanolat.

Omsætningen af forbindelser med formlen II med forbindelser med formlen III gennemføres på sædvanlig måde, fordelagtigt i et indifferent opløsningsmiddel, om nødvendigt i nærværel-25 se af et kondensationsmiddel og/eller ved forhøjet temperatur. Indifferente opløsningsmidler er eksempelvis aromatiske eller araliphatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller ethere, såsom tert-butoxymethan, tetrahydrofuran eller dioxan.

30

Foretrukne udførelsesformer for denne fremgangsmåde er eksempelvis omsætningen af et azid med formlen II med en forbindelse med formlen Illa i benzen eller dioxan ved temperaturer på fra ca. 60-120°C, fortrinsvis ved kogetemperatur.

35 0 7 DK 169720 B1

Udgangsforbindelserne med formlen III og delvis også udgangsforbindelserne med formlen II er kendte forbindelser. Hidtil ukendte udgangsforbindelser med formlen II kan fremstilles analogt med de kendte forbindelser, f.eks. ved omsætning af 5 en forbindelse med formlen Ph-alk-Z (IV), hvori Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, såsom halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller sulfonyloxy, såsom lavalkan-sulfonyloxy, eventuelt substitueret benzensulfonyloxy, såsom methan-, ethan-, benzen-, p-toluen- eller p-brombenzen-10 sulfonyloxy, eller fluorsulfonyloxy, med et alkalimetalazid, f.eks. med natriumazid, eksempelvis i dimethylsulfoxid eller dimethylformamid, eller ved,at man omsætter en alkohol (Z = hydroxy) i nærværelse af triphenylphosphin og en azodicarboxyl-syreester, f.eks. azodicarboxylsyrediethylester, med hydrogen-15 azidsyre, f.eks. i toluen.

I udgangsforbindelser med formlen IV ved fremgangsmåde b) betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy eksempelvis halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller sulfonyloxy, 20 såsom lavalkansulfonyloxy, eventuelt substitueret benzensulf onyloxy, såsom methan-, ethan-, benzen-, p-toluen-eller p-brombenzensulfonyloxy, eller fluorsulfonyloxy.

Salte af forbindelser V er eksempelvis alkalimetalsalte 25 eller jordalkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium- eller calciumsalte.

Omsætningen gennemføres på sædvanlig måde, f.eks. i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel eller fordelagtigt, 30 idet man anvender forbindelsen med formlen V som salt, om nødvendigt under opvarmning, fortrinsvis i et opløsningseller fortyndingsmiddel. Basiske kondensationsmidler er eksempelvis sådanne, som danner salte med forbindelsen med 35 DK 169720 B1 8 0 formlen V, såsom alkalimetalalkoholater, f.eks. natrium-methanolat eller natriumethanolat, alkalimetal- eller jord-alkalimetalamider, f.eks. natriumamid eller lithiumdiiso-propylamid. Som nævnt foretages omdannelsen af forbindelsen 5 med formlen V til et salt deraf fordelagtigt forud for reaktionen, f.eks. ved omsætning med en af de nævnte baser. Opløsningsmidler er ved gennemførelse af omsætningen i nærværelse af et alkoholat fortrinsvis tilsvarende alkoholer og ved gennemførelse i nærværelse af amider eksempelvis apro-10 tiske organiske opløsningsmidler, såsom phosphorsyrelav-alkylamider, f.eks. hexamethylphosphorsyretriamid, alkan-syreamider, f.eks. dimethylfomamid, eller dilavalkylsulfoxider, f.eks. dimethylsulfoxid. Isomerer dannet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen som biprodukter kan eventuelt adskilles 15 fra de ønskede forbindelser med formlen I.

Såfremt udgangsforbindelserne med formlerne IV og V ikke er kendte forbindelser, kan de fremstilles på i og for sig kendt måde. Forbindelserne med formlen IV kan eksempelvis 20 fremstilles ved, at man foretager reaktionsdygtig forestring af en tilsvarende alkohol (IV, Z = hydroxy), f.eks. ved hjælp af thionylchlorid, phosphortribromid eller et sulfonyl-chlorid. Forbindelser med formlen V kan fremstilles ved, at man omsætter trimethylsilylazid eller hydrogenazidsyre med 25 en forbindelse med formlen

Ri-C=C-R2 (Illa) eller Ri-C(*0)-CH2-R2 (Hib) hvori Rj, især betyder usubstitueret eller med lavalkyl sub-30 stitueret carbamyl, og i et eventuelt dannet 1-trimethyl- silyltriazolderivat fraspalter silylgruppen, om ønsket efter lavalk(ano)ylering af carbamyl R2 og/eller R1 som anført nedenfor for forbindelser med formlen I, ved mild hydrolyse.

Man kan imidlertid også omsætte trimethylsilylazid med en 35 forbindelse med formlen 0 9 DK 169720 B1 Y5-C=C-Yi* (Vila) eller Ri-C(=0)-CH2-Yi, (Vllb) hvori Y4 betyder en gruppe YA, som kan omdannes til usub-5 stitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, f.eks. for-estret carboxy, såsom lavalkoxycarbonyl, eller cyano, og Y5 betyder hydrogen eller fortrinsvis en gruppe Υβ, som kan omdannes til usubstitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, og som fortrinsvis er identisk med Y , og omdan-

A

10 ner Y_ og/eller Y_ til usubstitueret eller lavalkylsubsti-tueret carbamyl, i tilfælde af forestret carboxy eksempelvis ved ammonolyse (omsætning med ammoniak) eller i tilfælde af cyano eksempelvis ved hydrolyse, hvorved også trimethyl-silylgruppen fraspaltes.

15

Grupper YA og/eller Υβ, som ifølge fremgangsmåde c) kan omdannes til usubstitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, er eksempelvis frie eller på en saltform eller anhydridform foreliggende carboxylgrupper, usubstituerede eller lavalkyl- 20 substituerede amidinogrupper eller forestrede carboxygrupper, endvidere cyanogrupper.

Forestrede carboxygrupper er eksempelvis carboxygrupper forestret med en lavalkanol eller en lavalkylmercaptan, dvs.

25 lavalkoxy- eller lavalkylthiocarbonylgrupper, men de kan også være forestret med en vilkårlig anden alkohol eller mercaptan, f.eks. med en eventuelt substitueret phenol eller thiophenol.

30 på saltform foreliggende carboxygrupper er eksempelvis på en af ammoniak eller en dilavalkylamin afledt ammoniumsaltform foreliggende carboxygruppe, endvidere på metalsal tf orm, f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalsaltform, foreliggende carboxygruppe.

35 o 10 DK 169720 B1 På anhydridform foreliggende carboxygrupper er eksempelvis på en halogenidform foreliggende carboxygruppe, såsom chlor-carbonyl, men kan også være anhydridiseret med en reaktiv carboxylsyre og eksempelvis betyde alkoxycarbonyloxycarbonyl 5 eller trifluoracetoxycarbonyl.

Omdannelsen af de nævnte grupper og/eller Υβ til eventuelt lavalkyleret carbamyl gennemføres på sædvanlig måde ud fra frie, forestrede eller på anhydridform forelig-10 gende carboxygrupper og usubstituerede eller lavalkylsubsti-tuerede amidinogrupper ved solvolyse, dvs. hydrolyse eller ammonolyse eller aminolyse (omsætning med ammoniak eller en dilavalkylamin).

15 Ved hydrolyse kan man eksempelvis omdanne cyanogrupper til carbamyl eller usubstituerede eller lavalkylsubstituerede amidinogrupper Y og/eller Y_ til usubstitueret eller lav- A i3 alkylsubstitueret carbamyl. Hydrolysen af cyanogrupper gennemføres eksempelvis i nærværelse af basiske hydrolyse-20 midler, såsom alkalimetalhydroxider, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, om nødvendigt i nærværelse af peroxyforbin-delser, f.eks. hydrogenperoxid. Hydrolysen af amidinogrupper gennemføres eksempelvis i et surt hydrolysemiddel, såsom en mineralsyre, en sulfonsyre eller en carboxylsyre, f.eks.

25 svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre eller en anden hydrogen- halogenidsyre, p-toluensulfonsyre eller en anden organisk sulfonsyre, eller en lavalkansyre, såsom eddikesyre, fortrinsvis i katalytiske mængder.

30 Ved ammonolyse eller aminolyse kan man eksempelvis omdanne frie eller på saltform eller anhydridform foreliggende eller forestrede carboxygrupper til usubstitueret eller lav-alkylsubstitueret carbamyl. Omdannelsen gennemføres om nødvendigt i nærværelse af et kondensationsmiddel, fordelagtigt 35 i et indifferent opløsningsmiddel. Som kondensationsmidler DK 169720 B1 11 o kan anvendes basiske kondensationsmidler/ først og fremmest ammoniak eller til aminolysen anvendte aminer i overskud, ud fra på anhydridform foreliggende carboxy endvidere alkali-metalhydroxider eller -carbonater eller tertiære organiske 5 nitrogenbaser, såsom trilavalkylaminer eller tertiære hetero-aromatiske nitrogenbaser, såsom triethylamin eller pyridin. Frie carboxygrupper kan omdannes til carbamyl under dehydra-tisering af de intermediært dannede ammoniumsalte, f.eks. ved opvarmning eller indvirkning af vandfjernende midler, 10 såsom syreanhydrider, f.eks. phosphorpentoxid, og lignende, eller carbodiimider, f.eks. l^N'-dicyclohexylcarbodiimid.

En særligt foretrukken udførelsesform for denne fremgangsmåde er karakteriseret ved, at man omsætter en forbindelse med formlen VI, hvori betyder forestret carboxy, og Y^ 15 betyder hydrogen, lavalkyl eller eventuelt forestret carboxy, med overskud af ammoniak eller en dilavalkylamin og, om ønsket, i en fremstillet forbindelse, hvori R2 og eventuelt betyder usubstitueret carbamyl, lavalkanoylerer R2 og eventuelt R^.

20

Udgangsforbindelserne med formlen VI kan i det tilfælde, at de er hidtil ukendte forbindelser, fremstilles på sædvanlig måde, eksempelvis ved, at man omsætter et azid med formlen 25 Ph - alk - N3 (II) med en forbindelse med formlen

Ys-CsC-Yu (Vila) eller Ri-C(«0)-CH2-Yi, (Vllb) 30 eksempelvis på samme måde som beskrevet under fremgangsmåde a). Om nødvendigt kan primært dannede estere eller nitriler med formlen VI (Y^ og eventuelt Υβ = forestret carboxy eller cyano) hydrolyseres under basiske betingelser, f.eks. ved 35 hjælp af vandig-alkoholi.sk natriumhydroxidopløsning, til den 12 0 DK 169720 B1 tilsvarende syre, og primært eller ved hydrolyse af tilsvarende estere eller nitriler dannede syrer med formlen VI (Y^ og eventuelt Υβ = carboxy) omdannes til syrechloridet, f.eks. med thionylchlorid.

5

Som omdannelsesreaktioner for fremstillede forbindelser med formlen I til andre forbindelser med formlen I kan især nævnes substitutionsreaktioner ved N-usubstituerede eller N-monolavalkylerede carbamylgrupper R2 og/eller samt adskil-10 leisen af fremstillede isomerblandinger.

I forbindelser med formlen I kan man således ved behandling med et lavalkanoyleringsmiddel omdanne N-usubstitueret carbamyl til N-lavalkanoylcarbamyl eller ved behandling med et lavalkyle-15 ringsmiddel omdanne usubstitueret carbamyl til N,N-dilavalkyl-carbamyl og/eller N-monolavalkylcarbamyl til N,N-dilavalkyl-carbamyl. N-MonolavalkyIderivater af forbindelser med formlen I kan eksempelvis fremstilles ud fra tilsvarende udgangsforbindelser med formlerne III, V eller VI, især VI.

20

Som eksempler på lavalkanoyleringsmidler kan nævnes lavalkan-carboxylsyreanhydrider, såsom eddikesyreanhydrid eller det blandede anhydrid af myresyre og eddikesyre, eller lavalkan-carboxylsyrechlorider, såsom acetylchlorid. Omsætningen med 25 disse gennemføres på sædvanlig måde, om nødvendigt i nærværelse af en base, f.eks. triethylamin eller pyridin, eller i tilfælde af omsætning med syreanhydrider i nærværelse af en mineralsyre, f.eks. svovlsyre.

30 som eksempler på lavalkyleringsmidler kan nævnes reaktive estere, såsom hydrogenhalogenidsyreestere, svovlsyreestere eller sulfonsyreestere, af lavalkanoler, såsom lavalkyl-halogenider, f.eks. methyliodid, dilavalkylsulfater, f.eks. dimethylsulfat, eller lavalkylestere af aliphatiske eller 35 aromatiske sulfonsyrer, især af lavalkansulfonsyrer eller DK 169720 Bl 13 0 eventuelt substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. lavalkyl-methansulfonater, lavalkylethansulfonater, lavalkylbenzen-sulfonater eller lavalkyl-p-toluensulfonater. Lavalkylerin-gen gennemføres på sædvanlig måde, eksempelvis under basiske 5 betingelser, såsom i nærværelse af et alkalimetalhydroxid, f.eks. kaliumhydroxid, samt fordelagtigt en faseoverføringskatalysator, f.eks. tetrabutylammoniumbromid eller benzyl-trimethy lammoniumchlorid.

10 Adskillelsen af isomerblandinger, der eksempelvis kan være enantiomer- eller diastereomerblandinger af forbindelser med formlen I med mindst ét asymmetrisk carbonatom samt blandinger af forbindelser med formlen I og isomerer deraf dannet ved fremgangsmåden, gennemføres på sædvanlig måde. Dia-15 stereoisomerblandinger samt blandinger af forbindelser med formlen I og isomerer deraf dannet ved fremgangsmåden kan eksempelvis adskilles på grund af komponenternes forskellige fysiske egenskaber ved hjælp af sædvanlige fysiske adskillelsesmetoder, f.eks. ved fraktioneret krystallisa-20 tion, kromatografifremgangsmåder og lignende. Til adskillelsen af enantiomerblandinger er eksempelvis fraktioneret krystallisation fra et optisk aktivt opløsningsmiddel eller kromatografi på en optisk aktiv stationær og/eller mobil fase egnet. Man kan imidlertid også omdanne en enantiomer-25 blanding, f.eks. ved omsætning med et optisk aktivt syre-chlorid, til de tilsvarende diastereomere acylderivater, som adskilles i komponenterne, hvorfra de rene enantiomerer frigøres, f.eks. ved mild syrebehandling.

30 Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I kan eksempelvis anvendes i fom af farmaceutiske præparater, som indeholder en terapeutisk virksom mængde af den aktive forbindelse, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige bærestoffer, 35 som er egnede til enteral, f.eks. oral, eller parenteral indgift. Man anvender således tabletter eller gelatinekapsler, 14 o DK 169720 B1 som indeholder det aktive stof sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol.

6

Tabletter kan endvidere indeholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilic.at, stivelse, såsom majs-, hvede-, ris- eller pileurtstivelse, gelatine, traganth, methyl-cellulose, natriumcarboxylmethylcellulose og/eller poly-vinylpyrrolidon, og, om ønsket, desintegreringsmidier, 10 f.eks. stivelse, agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Endvidere kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i form af præparater til parenteral indgift eller i form af infusions- 16 opløsninger. Sådanne opløsninger er fortrinsvis isotoniske. vandige opløsninger eller suspensioner, idet disse kan fremstilles inden brugen, f.eks. ved lyofiliserede præparater, som indeholder det aktive stof alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitol. De farmaceutiske præpa- 20 rater kan være steriliserede og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsfrem-mende stoffer, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De omhandlede farmaceutiske præparater, der om ønsket kan indeholde andre farmakologisk virksomme forbindelser, fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blandings-, granulerings-, dragerings-, opløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåder, ' og de indeholder fra ca. 0,1 til 100%, især fra ca. 1 til

uO

ca. 50%, lyofilisater op til 100% aktivt stof.

Opfindelsen angår ligeledes farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med formlen I sammen med gængse hjælpe-35 stoffer. Doseringen kan afhænge af forskellige faktorer, såsom applikationsmåde, art alder og/eller individuel tilstand.

DK 169720 B1 0 15

Dagsdosis ligger ved oral applikation mellem ca. l og ca.

50 mg/kg i enkeltdoser på fra ca. 1 til 25 mg/kg og for mennesker eller varmblodede dyr med en legemsvægt på ca. 70 kg fortrinsvis i dagsdoser på fra ca. 0,070 g til ca. 3,5 g.

5

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 10 73,5 g (0,25 mol) 1-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5- dicarboxylsyredimethylester opløses i 1000 ml methanol. Opløsningen sættes til en autoklave, hvori der under tryk indføres 250 g ammoniak, og autoklaven henstår i 24 timer ved 100°C. Derefter foretages afkøling, det udkrystallise-15 rede produkt frasuges, vaskes med methanol og omkrystalliseres fra dioxan/toluen. Man får l-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp. 197-199°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende 20 måde: Til en til 90°C opvarmet opløsning af 41,5 g (0,275 mol) o-fluor-benzylazid i 50 ml toluen sættes dråbevis en opløsning af 40 g (0,282 mol) acetylendicarboxylsyredimethylester i 500 ml toluen. Efter yderligere 5 timer ved 90°c fjernes toluenet, og efter afkøling frasuges det udkrystalliserede 25 stof. Efter omkrystallisation fra en blanding af diethyl-ether og petroleumsether (lsl) får man således l-(o-fluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxylsyredimethylester med smp. 49-51°C.

30

Eksempel 2 59 g (0,26 mol) 1-(o-fluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxylsyre opvarmes med 300 ml thionylchlorid i 1 time 35 til tilbagesvaling. Overskud af thionylchlorid afdestille- 0 16 DK 169720 B1 res i vakuum, det tilbageblevne 1-(o-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylsyrechlorid opløses i 500 ml toluen, og denne opløsning sættes dråbevis ved 5-10°C til 500 ml koncentreret vandig ammoniakopløsning. Det udfældede produkt 5 frasuges, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol.

På denne måde fremstilles 1- (o-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol~ 4-carboxamid med smp. 220-222°C.

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende 10 måde: En opløsning af 50 g (0,33 mol) o-fluorbenzylazid, 23,1 g (0,33 mol) propyncarboxylsyre og 400 ml toluen omrøres i 24 timer ved 70°C. Det udfældede produkt frasuges efter afkøling til stuetemperatur, hvorpå der vaskes med toluen og derpå med diethylether. På denne måde fremstilles 15 1-(o-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylsyre med smp.

151°C (sønderdeling).

Eksempel 3

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde 20 fremstilles ud fra 2,6-difluorbenzylazid og acetylendi-carboxylsyredimethylester over 1-(2,6-difluorbenzyl)-lH- 1.2.3- triazol-4,5-dicarboxylsyredimethylester (smp. 62-65°C) 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp. 203-205°C (fra methanol).

25

Eksempel 4

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 2,6-difluorbenzylazid over 1-(2,6-difluor-30 benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylsyre med smp. 160-162°C (fra acetonitril, sønderdeling) 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H- 1.2.3- triazol-4-carboxamid med smp. 237-240°C (fra ethanol).

35

Eksempel 5 17 DK 169720 B1

Analogt med den ovenfor i eksempel 1-4 beskrevne fremgangsmåde kan endvidere fremstilles følgende forbindelser: 1-(2,3-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, 5 1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid og 1-(2,5-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol“4-carboxamid.

Eksempel 6

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-1H-1,2,3-10 triazol-4-carboxylsyre 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid med smp. 274-276°C (fra iseddike).

Udgangsmaterialet kan eksempelvis fremstilles på følgende måde: En blanding af 98 g (0,678 mol) 6-chlor-2-fluor-toluen, 91,5 g (0,678 mol) sulfurylchlorid og 0,2 g dibenzoylperoxid 15 omrøres i 3 timer ved 100-110°C, hvorpå den destilleres. På denne måde får man 6-chlor-2-fluor-benzylchlorid, kp.^ = 78-82°C.

Til en suspension af 47 g (0,722 mol) natriumazid i 400 ml dimethylsulfoxid sættes dråbevis ved 20-40°C 123 g (0,687 20 mol) 6-chlor-2-fluor-benzylchlorid. Efter omrøring i 4 timer ved stuetemperatur fortyndes blandingen med 1 liter isvand, og der ekstraheres med cyclohexan. Efter afdestilla-tion af opløsningsmidlet destilleres remanensen. På denne måde får man 6-chlor-2-fluor-benzylazid, kp15 = 99-100°C.

25 27,5 g (0,15 mol) 6-chlor-2-fluor-benzylazid og 10,5 g (0,15 mol) propyncarboxylsyre i 300 ml toluen opvarmes i 3 timer til 90°C. Efter afkøling frasuges krystallerne, som omkrystalliseres fra acetonitril. På denne måde får man 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxyl-30 syre med smp. 182°C (sønderdeling).

DK 169720 B1 18

Eksempel 7

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 6-chlor-2-fluor-benzylazid og acetylendi-carboxylsyredimethylester over 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-1H-5 l,2,3-triazol-4,5-dicarboxylsyredimethylester (smp. 88-90°C) 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp. 214-216°C (fra iseddike).

Eksempel 8

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde 10 fremstilles ud fra 2,5-difluorbenzylazid (kp^,. = 82-84°C) over 1-(2,5-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxyl-syredimethylester 1- (2,5-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp. 191-192°C (fra dioxan/toluen).

Eksempel 9 15 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 2,4-difluorbenzylazid (kp^ = 80-83°C) over 1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxyl-syredimethylester med smp. 75-76°C (fra cyclohexan) 1-(2,4-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp.

20 183-185°C (fra dioxan/toluen).

Eksempel 10

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ved omsætning med dimethylamin 1-(2,6-difluorbenzyl) -1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxylsyredi(Ν,Ν-dimethyl)-25 amid med smp. 130-133°c (fra tert-butoxymethan).

Eksempel 11

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 2,3-difluorbenzylazid og acetylendicarboxyl-syredimethylester over 1-(2,3-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-30 4,5-dicarboxylsyredimethylester 1-(2,3-difluorbenzyl)-1H- 1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp. 183-185°C (fra ethylacetat/benzen).

DK 169720 B1 19

Eksempel 12

Analogt med den ovenfor i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 1-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-lH-l,2,3-triazol-4-carboxylsyre 1- (2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-lH-5 l,2,3-triazol-4-carboxamid med smp. 208-210°C (fra methanol).

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 2,53 g (0,11 mol) natrium opløses i 60 ml alkohol, hvorpå der tilsættes en blanding af 16,9 g (0,1 mol) 2,6-difluorbenzylazid og 14,3 g (0,11 mol) aceteddikesyreester i 60 ml alkohol, og blandin-10 gen opvarmes i 18 timer til tilbagesvaling. Efter tilsætning af 120 ml 1 N natriumhydroxidopløsning koges blandingen i yderligere 2 timer med tilbagesvaling, hvorpå den fortyndes med 200 ml vand og syrnes under afkøling med saltsyre til pH-værdien 1. Det udfældede produkt frasuges, vaskes med 15 vand, derpå med ether og tørres. Man får således 1-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-lH-l,2,3-triazol-4-carboxylsyre med smp. 166-167°C.

Eksempel 13

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde 20 fremstilles ud fra 1-[1-(2,6-difluorphenyl)-ethyl]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylsyreethylester 1-[1-(2,6-difluorphenyl)-ethyl]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid med smp. 205-207°C (fra methanol).

Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: Ved reduktion 25 af 10,2 g(66 mmol) 2>6-difluoracetophenon med 2,5 g (65 mmol) lithiumaluminiumhydrid i ether får man 1-(2,6-difluorphenyl)-ethanol i fom af en farveløs olie.

10 g (63 mmol) 1-(2,6-difluorphenyl)ethanol opløses i 150 ml hydrogenazidsyreopløsning (1,2 N i toluen), der tilsættes 30 22,8 g (200 mmol) trifluoreddikesyre, hvorpå blandingen hen står i 24 timer ved stuetemperatur. Efter fortynding med 300 ml hexan vaskes først med vand, derpå med natriumhydrogen- DK 169720 B1 20 carbonatopløsning til syrefri reaktion, hvorpå opløsningen tørres med natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes under fomindsket tryk ved 40-50°c. Remanensen opløses i 100 ml hexan, opløsningen filtreres gennem 50 g kiselgel, hvorpå 5 der på ny inddampes. På denne måde får man 1-(2,6-difluor-phenyl)ethylazid i form af en farveløs olie.

6,5 g (35 mmol) 1-(2,6-difluorphenyl)ethylazid og 2,45 g (35 mmol) propyncarboxylsyre opvarmes i 50 ml toluen i 24 timer til 60-70°C. Efter afkøling ekstraheres blandingen 10 med 100 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, og efter syrning med saltsyre får man 1-[1-(2,6-difluorphenyl)ethyl]-1H- 1.2.3- triazol-4-carboxylsyre med smp. 135-138°c (sønderdeling) .

7,1 g (26,6 mmol) 1-[1-(2,6-difluorphenyl)ethyl]-lH-l,2,3-15 triazol-4-carboxylsyre opvarmes med 150 ml ethanol og 1 ml svovlsyre i 10 timer til tilbagesvaling. Efter oparbejdning får man 1-[1- (2,6-difluorphenyl)ethyl]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxylsyreethylester med smp. 118-121°C.

Eksempel 14 20 Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 1-{2-[2-(2,6-difluorphenyl)propyl]}-1Η- 1.2.3- triazol-4-carboxylsyreethylester l-{2- [2- (2,6-difluorphenyl) propyl]}-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid med smp. 203-205°C (fra methanol).

25 ' Udgangsmaterialet fremstilles på følgénde måde: Til 28 g (150 mmol) 2,6-difluorbenzoesyreethylester i 200 ml ether sættes dråbevis og langsomt 120 ml 3-M opløsning af methyl-magnesiumchlorid i tetrahydrofuran. Efter 1 times tilbagesvaling og oparbejdning med 10%'s ammoniumchloridopløsning 30 får man 2- (2,6-dif luorphenyl) -propan-2-ol med kp^ = 74-76°C.

20,6 g (120 mmol) 2-(2,6-difluorphenyl)-propan-2-ol opløses i 300 ml hydrogenazidsyreopløsning (1 N i benzen), hvorpå DK 169720 B1 21 der tilsættes 22,8 g (200 mmol) trifluoreddikesyre. Efter 24 timer ved stuetemperatur fortyndes med 500 ml hexan, hvorpå der vaskes med vand og derpå med natriumhydrogen-carbonatopløsning til syrefri reaktion, hvorefter der 5 tørres med natriumsulfat, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen destilleres. På denne måde får man 2-(2,6-difluor-phenyl)-2-azido-propan med kp^5 = 85-87°C.

10 g (51 mmol) 2-(2,6-difluorphenyl)-2-azido-propan omsættes med 3,6 g (51 mmol) propyncarboxylsyre i 100 ml toluen, 10 og reaktionsblandingen oparbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 12. Man får l-{2-[2-(2,6-difluorphenyl)propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4-carboxylsyre med smp. 173°C (sønderdeling).

Efter forestring af denne syre med 50 ml ethanol og 0,5 ml koncentreret svovlsyre får man 1-{2-[2-(2,6-difluorphenyl)-15 propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4-carboxylsyreethylester som en lysegul tyktflydende olie, som uden yderligere rensning kan anvendes til omsætning med ammoniak.

Eksempel 15

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde 20 fremstilles ud fra 2-(2,6-difluorphenyl)-2-azido-propan og acetylendicarboxylsyredimethylester over l-{2-[2-(2,6-difluorphenyl) propyl]}-1Η-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxylsyre-dimethylester (smp. 100-102°c) l-{2-[2-(2,6-difluorphenyl)-propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp.

25 177-178°C (fra ethylacetat/hexan).

Eksempel 16 16,9 g (0,1 mol) 2,6-difluorbenzylazid og 8,3 g (0,1 mol) but-2-in-carboxamid opvarmes i 20 ml dioxan i 16 timer til 100°C. Efter afdampning af dioxanet isoleres den ønskede 30 isomer ved søjlekromatografi. På denne måde får man 1-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid med smp. 208-210°C (fra methanol).

Eksempel 17 DK 169720 B1 22 2,81 g (10 mmol) 1-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid, 20 ml eddikesyreanhydrid og 2 dråber svovlsyre opvarmes til 80°c i 3 timer. Efter afkøling udrøres blandin-5 gen med 100 ml vand i 1 time ved 20-25°c, det udfældede produkt frasuges og vaskes med vand. Efter omkrystallisation fra 75 ml methanol får man 1-(2,6-difluorbenzyl)-IH-1,2,3-triazol-4,5-di(N-acetyl)carboxamid med smp. 136-138°c.

Eksempel 18 10 Analogt med den ovenfor i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåde fremstilles endvidere 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol- 4-(N-acetyl)carboxamid med smp. 205-207°c (fra dioxan/toluen).

Eksempel 19 1,4 g (12,5 mmol) acetylendicarboxylsyrediamid opløses ved 15 60°C i 10 ml dimethylsulfoxid. Der tilsættes 1,69 g (10 mmol) 2,6-difluorbenzylazid, og blandingen omrøres i 16 timer ved 80°C. Derefter fortyndes blandingen med 25 ml vand, hvorpå der sugefiltreres, produktet udrøres med 50 ml vand, omrøringen fortsættes i 30 minutter ved 50-60°C, hvorpå der på 20 ny frasuges, og produktet tørres og omkrystalliseres fra dioxan/ethanol. Man får 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid med smp. 203-205°C.

Eksempel 20

Tabletter indeholdende 50 mg 1-(o-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-25 triazol-4-carboxamid pr. tablet kan fremstilles på følgende måde:

Sammensætning (10.000 tabletter)

Aktivt stof 500,0 g

Lactose 500,0 g 30 Kartoffelstivelse 352,0 g

Gelatine 8,0 g

Talkum 60,0 g DK 169720 B1 23

Magnesiumstearat 10,0 g • Siliciumdioxid (højdispers) 20,0 g

Ethanol q.s.

Det aktive stof blandes med lactose og 292 g kartoffel-5 stivelse, blandingen fugtes med en alkoholisk opløsning af gelatinen, hvorpå den granuleres gennem en sigte. Efter tørring tilblandes resten af kartoffelstivelsen, talkummet, magnesiumstearatet og det højdisperse siliciumdioxid, og den dannede blanding presses til tabletter på 145,0 mg 10 med et indhold af aktivt stof på 50,0 mg. Tabletterne kan om ønsket forsynes med delekærv til finere tilpasning af doseringen.

Eksempel 21

Laktabletter indeholdende 100 mg 1-(o-fluorbenzyl)-1H-15 1,2,3-triazol-4-carboxamid pr. tablet kan fremstilles på følgende måde:

Sammensætning (for 1000 tabletter)

Aktivt stof 100,00 g

Lactose 100,00 g 20 Majsstivelse 70,00 g

Talkum 8,50 g

Calciumstearat 1,50 g

Hydroxypropyl-methylcellulose 2,36 g

Schellak 0,64 g 25 Vand q.s.

Methylenchlorid q.s.'

Det aktive stof, lactosen og 40 g majsstivelse blandes, og blandingen befugtes med et klister fremstillet af 15 g majsstivelse og vand (under opvarmning), hvorpå blandingen gra-30 nuleres. Granulatet tørres, resten af majsstivelsen, talkummet og calciumstearatet tilsættes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vægt: 280 mg), som lakeres med en opløsning af hydropropylmethylcellulosen og schellak DK 169720 B1 24 i methylenchlorid. Den færdige laktablet har en slutvægt på 283 mg.

Eksempel 22 På samme måde som beskrevet i eksemplerne 20 og 21 kan der 5 også fremstilles tabletter eller laktabletter indeholdende en anden forbindelse ifølge eksemplerne 1-19.

Claims (12)

1. Fluorerede l-(a-phenylalkyl)-lH-l,2,3-triazolforbin-delser, kendetegnet ved, at de har den almene 5 formel Ph-alk-N^ | (χ) k k 10 hvori Ph betyder en i o-stillingen med fluor og eventuelt yderligere med mindst ét yderligere halogenatom substitueret phenylgruppe, alk betyder methylen eller lavalkyliden, betyder hydrogen, lavalkyl eller en usubstitueret eller med lavalkanoyl eller lavalkyl substitueret carbamylgruppe, og 15 R2 betyder en usubstitueret eller med lavalkanoyl eller lavalkyl substitueret carbamylgruppe.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ph betyder en i o-stillingen med fluor og eventuelt 20 yderligere med op til 3 halogenatomer med et atomnummer på højst 35 substitueret phenylgruppe, alk betyder methylen eller C2-4-alkyliden, R^ betyder hydrogen, C1_4-alkyl, carb-arnyl, N-C^-y-alkanoylcarbamyl eller N,N-di-C1_4-alkylcarb-amyl, og R2 betyder carbamyl, N-Ci^-alkanoylcarbamyl eller 25 N,N-di-Ci_4-alkylcarbamyl.

3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ph betyder en i o-stillingen med fluor og eventuelt yderligere med op til 2 chloratomer, 1 fluor- og 1 chloratom 30 eller op til 2 fluoratomer substitueret phenylgruppe, alk betyder C2_^-alkyliden, R^ betyder hydrogen, Cj^-alkyl, carbamyl, N-C^^-alkanoylcarbamyl eller N,N-di-C^_^-alkyl-carbamyl, og R2 betyder carbamyl, N-C2_cj-alkanoylcarbamyl eller N,N-di-C1_4-alkylcarbamyl. 35

4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ph betyder en i o-stillingen med fluor og eventuelt DK 169720 B1 yderligere med 1 chloratom, 1 fluor- og 1 chloratom eller op til 2 fluoratomer substitueret phenylgruppe, alk betyder C2_4-alkyliden, betyder hydrogen, C^_4-alkyl eller en 5 gruppe R2/ og R2 betyder carbamyl eller N,N-di-C1_4-alkyl-carbamyl.

5. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ph betyder o-fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- eller 10 2,6-difluorphenyl eller 6-chlor-2-fluorphenyl, alk betyder methylen, R^ betyder hydrogen eller carbamyl, og R2 betyder carbamyl.

6. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at Ph betyder o-fluorphenyl, 2,5-di-fluorphenyl, 2,6- difluorphenyl eller 2-chlor-6-fluorphenyl, alk betyder methylen, og R^ og R2 begge betyder carbamyl.

7. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at den er 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5- dicarboxamid.

8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er l-(2,6-difluorbenzyl)-lH-l,2,3-triazol-4-25 carboxamid.

9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 1-(o-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid, 30 i-(o-fluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, 1-(6-chlor-2-fluor-benzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid, 1-(2,5-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid, 1-[1-(2,6-difluorphenyl)ethyl]-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamid, 35 DK 169720 B1 1- (2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid, 1-(2,6-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-di(Ν,Ν-dimethyl)-carboxamid, 5 1- [1- (2,6-difluorphenyl)ethyl]-lH-l,2,3-triazol-4-carboxamid, l-{2-[2-(2,6-difluorphenyl)propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4-carbox-amid, l-{2- [2-(2,6-difluorphenyl)propyl]}-lH-l,2,3-triazol-4,5-di-carboxamid, 10 1~ (2,6-difluorbenzyl)-1H-1, 2,3-triazol-4- (N-acetyl)carboxamid/ 1- (2,6-difluorbenzyl)-1H-1/2,3-triazol-4,5-di(N-acetyl)carboxamid, 1-(2,3-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid eller 1- (2,4-difluorbenzyl)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxamid. 15

10. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge et af kravene 1-9 foruden gængse farmaceutiske hjælpestoffer og/eller bærestoffer. 20

11. Fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-(a-phenyllavalkyl)-lH-l,2,3-triazolforbindelser med den almene formel

25 Ph-alk-N^1 I <I) hvori Ph betyder en i o-stillingen med fluor og eventuelt 30 yderligere med mindst ét yderligere halogenatom substitueret phenylgruppe, alk betyder methylen eller lavalkyliden, betyder hydrogen, lavalkyl eller en usubstitueret eller med lavalkanoyl eller lavalkyl substitueret carbamylgruppe, og R2 betyder en usubstitueret eller med lavalkanoyl eller med 35 lavalkyl substitueret carbamylgruppe, kendetegnet ved, at man 0 DK 169720 B1 a) omsætter en forbindelse med formlen Ph - alk - N3 (II) 5 med en forbindelse med formlen Ri - i = i - R2 (III) hvori Y1 betyder hydroxy,og Y2 betyder hydrogen, eller Y^ 10 og Y^ sammen betyder en yderligere binding, eller et salt og/eller en tautomer deraf eller b) omsætter en forbindelse; med formlen Ph - alk - Z (IV) 15 hvori Z betyder reaktionsdygtigt forestret hydroxy, med et 1H-1,2,3-triazolderivat med formlen «Π <v) Y=i-r2 20 1 eller et salt deraf eller c) i en forbindelse med formlen Ph-alk-N^J (VI) 25 »«i-Yi» Ϊ5 hvori Y^ betyder en gruppe Y^, som kan omdannes til usubsti-tueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, og Y^ betyder en gruppe ^ eller en gruppe Υβ, som kan omdannes til usub-30 stitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, eller Y^ betyder en gruppe R2, og Y5 betyder en gruppe Υβ, som kan omdannes til usubstitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, omdanner Y^ og/eller Υβ til usubstitueret eller lavalkylsubstitueret carbamyl, om nødvendigt adskiller 35 en dannet isomerblanding i komponenterne og isolerer isomeren med formlen I og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbin- 0 DK 169720 B1 delse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I . og/eller adskiller en fremstillet enantiomer- eller diastereo-merblanding i komponenterne, idet fremgangsmåden især er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med formlen VI, 5 hvori Y4 betyder forestret carboxy, og Y,. betyder hydrogen, lavalkyl eller eventuelt forestret carboxy, med et overskud af ammoniak eller en dilavalkylamin og, om ønsket, lavalkanoylerer og eventuelt R^ i en fremstillet forbindelse, hvori R^ og eventuelt R^ betyder usubstitueret carbamyl. 10 15 20 25 30 35