JPH0616559A - パーキンソン病治療剤 - Google Patents
パーキンソン病治療剤Info
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Abstract
される塩を有効成分とするパーキンソン病治療剤。
Description
はその薬理的に許容される塩を有効成分とするパーキン
ソン病治療剤に関する。
ル、R3bが水素、R4bが置換もしくは非置換のフェニ
ル、芳香族複素環基、シクロアルキル、スチリルまたは
フェニルエチルである化合物がアデノシン拮抗作用を有
することが知られている[ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(J. Med. Chem. )、34巻、14
31頁、1991年]。また、式(B)において、R1c
及びR2cが同一または異なってメチルまたはエチルを表
し、R3cがメチルを表し、Y1c及びY2cが水素を表し、
Zc がフェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニ
ルである化合物が、特公昭47−26516号公報に大
脳刺激剤として、R1c及びR2cが同一または異なって水
素、プロピル、ブチルまたはアリルを表し、R3cが水素
または低級アルキルを表し、Y1c及びY2cが同一または
異なって水素またはメチルを表し、Zc が置換数1〜3
の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、アミノ、ニトロ等で置換されたもしくは非置換のフ
ェニル、ピリジル、イミダゾリル、フリルまたはチエニ
ルである化合物が、WO92/06976号にアデノシ
ンA2 受容体拮抗剤として開示されている。さらに、式
(B)においてR1c、R2c及びR3cがメチル、Y1c及び
Y2cが水素である化合物の内、Zc がフェニルである化
合物(8−スチリルカフェイン)[ケミッシェ・ベリヒ
テ(Chem. Ber.)、119巻、1525頁、1986
年]及びZc がピリジル、キノリルあるいはメトキシ置
換もしくは非置換のベンゾチアゾリルである化合物[ケ
ミカル・アブストラクト(Chem. Abst. )、60巻、17
41h 、1964年]が知られているが、その薬理作用に
関する記載はない。
ンチン骨格を有する優れたパーキンソン病治療剤を提供
することにある。
異なって水素、低級アルキルまたはアリルを表し、R4
はシクロアルキル、−(CH2)n −R5 (式中、R5 は
置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置
換の複素環基を表し、nは0〜4の整数を表す)または
て水素またはメチルを表し、Zは置換もしくは非置換の
アリール、または置換もしくは非置換の複素環基を表
す)を表す〕で表されるキサンチン誘導体[以下、式
(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式
番号の化合物についても同様である]またはその薬理的
に許容される塩を有効成分とするパーキンソン病治療剤
に関する。また、本発明により、式(I−a)
て水素、プロピル、ブチルまたはアリルを表し、R3aは
水素、低級アルキルまたはアリルを表し、Za は置換も
しくは非置換のナフチルまたは
し、Y1 及びY2 は前記と同義である〕で表されるキサ
ンチン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供す
ることができる。
において、低級アルキルとは、直鎖または分岐状の炭素
数1〜6の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を表し、ア
リールは、炭素数6〜10のフェニルまたはナフチルを
表し、シクロアルキルとは炭素数3〜8のシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等を表し、複素環基と
はフリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニ
ル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジ
ル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、
ベンゾチアゾリル等を表し、アリール、複素環基及びナ
フチルの置換基としては、同一または異なって置換数1
〜3の、例えば低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ等があげられる。低級
アルキル、低級アルコキシのアルキル部分は、前記低級
アルキルの定義と同じであり、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素の各原子が包含される。
的に許容される塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金
属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付
加塩等を包含する。
的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬
理的に許容される金属塩としてはナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等
があげられ、薬理的に許容されるアンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理的に許容される有機アミン付加塩としては
モルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理的に許容され
るアミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニル
アラニン等の付加塩があげられる。
るが、化合物(I)は以下に示す製造法以外に、前述の
特公昭47−26516号公報;J. Med. Chem. 、34
巻、1431頁、1991年;Chem. Ber.、119巻、
1525頁、1986年およびChem. Abst. 、60巻、
1741h、1964年等を参考にして製造することが
できる。
b)は、次の反応工程により得られる。
である)
−42383号公報)に準じて得られるウラシル誘導体
(II)とカルボン酸(III)あるいはその反応性誘
導体とを反応させることにより化合物(IV)を得るこ
とが出来る。ここで化合物(III)の反応性誘導体と
しては、酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド類、p
−ニトロフェニルエステル、N−オキシコハク酸イミド
等の活性エステル類、市販の酸無水物あるいは1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミド等のカルボジイミドを用い生成される酸
無水物類、炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチ
ルエステル等との混合酸無水物類等があげられる。反応
は、化合物(III)を用いる場合は、無溶媒、50〜
200℃で10分〜5時間で終了する。
導体を用いる場合は、ペプチド化学で常用される方法に
準じて実施することが出来る。すなわち、化合物(I
I)を化合物(III)の反応性誘導体と、好ましくは
添加剤または塩基の存在下に反応させることにより化合
物(IV)が得られる。反応溶媒としては、塩化メチレ
ン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及び
必要により水等が適宜選択され、添加剤としては1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等がまた塩基としてはピリ
ジン、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、N−メチルモルホリン等があげられる。反応は、−
80〜50℃で、0.5〜24時間で終了する。また反応
性誘導体は、反応系中に生成させた後単離せずに用いて
も良い。
(A法)、脱水剤での処理(B法)または加熱下(C
法)反応させて化合物(I−b)を得ることが出来る。
A法では、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物が用いられ、反応溶媒
は、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が単独
もしくは混合して用いられる。反応は、0〜180℃
で、10分〜6時間で終了する。
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキ
シハロゲン化リンが用いられ、反応溶媒として、無溶媒
あるいは、塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン
等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒が使用され
る。反応は、0〜180℃で、0.5〜12時間で終了す
る。
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ダウサーモA(ダウ
ケミカル社製)等の極性溶媒が用いられる。反応は、5
0〜200℃で、10分〜5時間で終了する。
(V)を反応させることによりシッフ塩基(VI)を得
ることが出来る。反応溶媒は、酢酸とメタノール、エタ
ノール等の低級アルコール類との混合溶媒が用いられ
る。反応は、−20〜100℃で、0.5〜12時間で終
了する。
下、酸化的環化反応に付す事により化合物(I−b)を
得ることが出来る。酸化剤としては、例えば酸素、塩化
第二鉄、硝酸セリウムアンモニウム、ジエチルアゾジカ
ルボキシレート等が例示される。反応溶媒としては、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、塩化メチ
レン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類等
の反応に不活性な溶媒が用いられる。反応は、0〜18
0℃で、10分〜12時間で終了する。
ルである化合物(I−c)は、次の反応工程により得ら
れる。化合物(I−c)は、製造法1で得られる化合物
(I−b)より得ることが出来る。
ルまたはアリルを表し、R1 、R2 及びR4 は前記と同
義である)
アルキル化剤とを、必要により塩基の存在下に反応させ
ることにより得ることが出来る。適当なアルキル化剤と
しては、ヨウ化メチル、臭化アリル等のアルキルハライ
ド類、ジメチル硫酸等のジアルキル硫酸類、p−トルエ
ンスルホン酸アリル等のスルホン酸エステル類、ジアゾ
メタン等のジアゾアルカン類等が例示される。塩基とし
ては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金
属及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等
のアルカリ金属アルコキシド等があげられる。反応は、
0〜180℃で、0.5〜24時間で終了する。
するフェニルである化合物(I−e)は、次の反応工程
によっても得られる。
びqはp≧qでありそれぞれ1〜3の整数を表し、R
1 、R2 、R3 、Y1 及びY2 は前記と同義である)R
6 の定義における低級アルキルは、前記と同義である。
法2により得られる化合物(I−d)[化合物(I)に
おいてZが低級アルコキシを置換基として有するフェニ
ルである化合物]に、脱アルキル化剤を作用させること
により得ることが出来る。適当な脱アルキル化剤として
は、三臭化ほう素及びそのジメチルジスルフィド錯体、
三塩化ほう素、ヨードトリメチルシラン、ナトリウムエ
タンチオラート、ナトリウムベンゼンチオラート、臭化
水素酸等が例示される。反応溶媒としては、使用される
脱アルキル化剤により異なるが、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、二
塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルム
アミド、酢酸等があげられる。反応は、−30〜140
℃で、10分〜120時間で終了する。
て有するフェニルである化合物(I−f)は、次の反応
工程によっても得られる。
q≧rであり1〜3の整数を表し、R 1 、R2 、R3 、
R6 、Y1 、Y2 、p及びqは前記と同義である) R7 の定義における低級アルキルは、前記と同義であ
る。
ら製造法2の方法に準じて得ることが出来る。
機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。
(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成さ
せればよい。
される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤とし
て用いることができる。
表に構造を第2表に示す。
例で説明する。 試験例1 マウスパーキンソン病モデルの自発運動量に
対する作用 1−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン(MPTP)がヒトでパーキンソン病の症
状を示すことから[サイエンス(Science )、219
巻、979頁、1983年]、マウスにおいてもMPT
P投与による実験的パーキンソン病モデルが作成された
[サイエンス(Science )、224巻 1451頁、1
984年]。従って、以下のMPTP投与によるマウス
実験的パーキンソン病モデルに有効な化合物は、パーキ
ンソン病治療効果を持つと期待される。
g,日本SLC )を1群8匹用いて実験を行った。MPTP
(Aldrich社製) を生理食塩液(大塚製薬社製)に溶解
し、30mg/kg を1日1回5日間連続してマウス腹腔内に
投与した。試験化合物は、Tween80[ポリオキシ
エチレン(20)ソルビタンモノオレエート]を添加し
た後、注射用蒸留水(大塚製薬社製)で懸濁液として用
いた。また、L−ドーパ(L−DOPA;協和発酵工業
社製)は 0.3%CMC(カルボキシメチルセルロースナ
トリウム)懸濁液として用いた。MPTP最終投与30分
後に、試験化合物を含む懸濁液または試験化合物を含ま
ない懸濁液[Tween80を添加した注射用蒸留水
(大塚製薬社製);対照]をそれぞれ経口投与(マウス
体重10g当り0.1ml )し、試験化合物投与30分後から30
分間、マウスの自発運動量を1匹ずつオートメックス−
II(Columbus 社製)により測定した。効果の判定は対照
群と試験化合物投与群の値を比較した。有意差検定はス
チューデントのt検定(Student's t-test)により検定
した。
ーに対する作用 5週齢の雄性ddY マウス(体重22〜24g,日本SLC )を1
群5匹用いて実験を行った。ハロペリドール(Janssen社
製) を 0.3%CMCに懸濁し、1.0mg/kgをマウス腹腔内
に投与した。試験化合物は、0.3 %CMC懸濁液とし
て、またはTween80を添加した後注射用蒸留水
(大塚製薬社製)で懸濁液として用いた。また、L−ド
ーパ(L−DOPA;協和発酵工業社製)及び塩酸ベン
セラジド(benserazide HCl;協和発酵工業社製)は 0.3
%CMC懸濁液として用いた。ハロペリドール腹腔内投
与1時間後に試験化合物を含む懸濁液または試験化合物
を含まない懸濁液[0.3 %CMC懸濁液またはTwee
n80を添加した注射用蒸留水(大塚製薬社製);対
照]をそれぞれ経口投与(マウス体重10g当り0.1ml )
し、試験化合物投与1時間後に、1匹ずつ、高さ4.5cm
、幅1.0cm の台にマウスの両前肢のみ、両後肢のみを
順次懸け、カタレプシーを測定した。試験化合物は全て
10mg/kg 経口投与し、また、対照薬はL−ドーパ100mg/
kgおよびベンセラジド25mg/kg 併用とし腹腔内投与し
た。カタレプシースコアと判定基準を下記に示す。
間 0: 前肢を懸けた場合、後肢を懸けた場合共に、台に
懸けたままその姿勢の持続時間が5秒未満 1: 前肢を台に懸けたままその姿勢を5秒以上、10秒
未満保ち、後肢は持続時間が5秒未満 2: 前肢を台に懸けたままその姿勢を10秒以上保ち、
後肢は持続時間が5秒未満 3: 前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時
間が5秒以上、10秒未満 前肢を台に懸けたままその姿勢の持続時間が5秒未満か
つ後肢の持続時間が10秒以上 4: 前肢を台に懸けたままその姿勢を10秒以上保ち、
後肢は持続時間が5秒以上、10秒未満 前肢を台に懸けたままその姿勢を5秒以上、10秒未満保
ち、後肢は持続時間が10秒以上 5: 前肢、後肢共に台に懸けたままその姿勢の持続時
間が10秒以上
アを合計し判定した(満点25点)。合計スコアが20点以
下になった場合を作用ありと判定した。カタレプシー緩
解反応動物数は、5例中のカタレプシースコアが4点以
下となった例数を示した。カタレプシー緩解率は、対照
群の合計スコアに対する試験化合物投与群の合計スコア
の百分率として示した。
化合物を経口で投与した。投与後7日目の死亡状況を観
察し最小致死量(MLD)値を求めた。結果を第5表に
示した。
0mg/kgあるいは>300mg/kgであり、毒性
が弱く幅広い投与容量範囲で安全に用いることが出来
る。
る塩は、抗パーキンソン病様作用を示し、パーキンソン
病治療剤として有用である。化合物(I)またはその薬
理的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態
で使用することが出来る。本発明の製薬組成物は、活性
成分として、有効な量の化合物(I)またはその薬理的
に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に混合
して製造できる。これらの製薬組成物は、経口的または
注射による投与に対して適する単位服用形態にあること
が望ましい。
は、何らかの有用な薬理的に許容される担体が使用でき
る。例えば懸濁剤及びシロップ剤の様な経口液体調製物
は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース
等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等
の油類、p−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐
剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレ
ーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセ
ル剤及び錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロ
ース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソ
ーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の
表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造でき
る。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるという理由
で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル
剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
ース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る
担体を用いて調製することが出来る。この際、常法に従
い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液とし
て調製される。
れる塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤として
非経口的に投与することができ、その有効容量及び投与
回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異
なるが、通常1日当り、0.01〜25mg/kgを3〜4
回に分けて投与する。
態様を説明する。
3-ジプロピルキサンチン(化合物16) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル1.35g(5.96 ミ
リモル) 及び3-(1,4-ベンゾジオキサン-6- イル) アク
リル酸1.35g(6.55 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ
同様の操作を行った。得られる粗結晶をエタノール/水
より再結晶することにより、化合物16を1.54g (収率
65%)白色針状晶として得た。
(1H,d,J=16.2Hz), 7.10〜7.06(2H,m), 6.95〜6.86(2H,
m), 4.29(4H,s), 4.15〜4.10(4H,m), 1.90〜1.65(4H,
m), 1.05〜0.95(6H,m)
メチル-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物17) 化合物Bの代わりに実施例1で得られた化合物16の1.
0 g(2.52 ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をエタノールより再結晶す
ることにより、化合物17を840mg(収率81%)薄黄色針状
晶として得た。
7.10(2H,m), 6.88(1H,d,J=8.3Hz), 6.74(1H,d,J=15.5H
z), 4.30(4H,m), 4.13〜3.95(4H,m), 4.03(3H,s),1.88
〜1.65(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)
ルキサンチン (化合物18) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル4.25g(18.8 ミ
リモル) 及び3,4-メチレンジオキシ桂皮酸4.33g(22.6
ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行っ
た。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶することに
より、化合物18を4.92g (収率69%)薄黄色粉末として
得た。
(1H,d,J=16.3Hz), 7.30(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz),
6.97〜6.89(2H,m), 6.07(2H,s), 3.98(2H,t,J=7.2Hz),
3.85(2H,t,J=7.3Hz), 1.75〜1.35(4H,m), 0.95〜0.80(6
H,m)
ジプロピルキサンチン (化合物19) 化合物Bの代わりに実施例3で得られた化合物18の3.
0 g(7.85 ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をトルエン/シクロヘキサ
ンより再結晶することにより、化合物19を2.33g (収
率75%)薄緑色粉末として得た。
7.10 〜6.95(2H,m), 6.84(1H,d,J=7.9Hz), 6.72(1H,d,J
=15.6Hz), 6.02(2H,s), 4.10(2H,t,J=7.3Hz), 4.04(3H,
s), 3.97(2H,t,J=7.3Hz), 1.90 〜1.65(4H,m), 1.05〜
0.90(6H,m)
ルキサンチン (化合物61) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 g(13.3 ミ
リモル) 及び3-(4- メトキシナフチル) アクリル酸3.33
g(14.6 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作
を行った。得られる粗結晶をジオキサン/水より再結晶
することにより、化合物61を3.12g (収率56%)黄色針
状晶として得た。
(1H,d,J=16.5Hz), 8.36(1H,d,J=8.6Hz), 8.24(1H,d,J=
8.6Hz), 7.98(1H,d,J=7.8Hz), 7.70〜7.54(2H,m),7.12
〜7.06(2H,m), 4.03(3H,s), 4.02〜3.86(4H,m), 1.79〜
1.56(4H,m), 0.92(3H,s), 0.89(3H,s)
- ジプロピルキサンチン(化合物62) 化合物Bの代わりに実施例5で得られた化合物61の1.
6 g(3.82 ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶を酢酸エチルより再結晶す
ることにより、化合物62を1.25g (収率76%)薄黄色板
状晶として得た。
8.34(1H,d,J=8.3Hz), 8.23(1H,d,J=8.6Hz), 7.77(1H,d,
J=8.3Hz), 7.66 〜7.52(2H,m), 6.89(1H,d,J=15.5Hz),
6.87(1H,d,J=8.3Hz), 4.18 〜4.11(2H,m), 4.07(3H,s),
4.06(3H,s), 4.02〜3.97(2H,m), 1.95〜1.64(4H,m),
1.03(3H,t,J=7.3Hz), 0.98(3H,t,J=7.3Hz)
1,40g、ラクトース286.8gおよび馬鈴薯でんぷ
ん60gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの1
0%水溶液120gを加えた。この混合物を常法により
練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とし
た。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混
合し、径8mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT−1
5型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20
mgを含有する)を得た。以下に該錠剤1錠あたりの組
成を第6表に示す。 第6表 錠剤1錠あたりの組成 化合物1 20 mg ラクトース 143.4 mg 馬鈴薯でんぷん 30 mg ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg 200 mg
2,20g、ラクトース655g及びとうもろこしでん
ぷん285gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース
の10%水溶液400gを加えた。この混合物を常法に
より練合し、造粒した後乾燥させて、細粒剤(細粒剤1,
000gあたり活性成分20gを含有する)を得た。以
下に該細粒剤1包あたりの組成を第7表に示す。 第7表 細粒剤1包あたりの組成 化合物2 20 mg ラクトース 655 mg とうもろこしでんぷん 285 mg ヒドロキシプロピルセルロース 40 mg 1,000 mg
合物1,200g、アビセル995g及びステアリン酸
マグネシウム5gを常法により混合した。この混合物を
カプセル充填機(ザナシ社製、LZ−64型)により、
ハードカプセル4号(1カプセルあたり120mg容
量)に充填し、カプセル剤(1カプセルあたり活性成分
20mgを包含する)を得た。以下にカプセル剤1錠あ
たりの組成を第8表に示す。 第8表 カプセル剤1錠あたりの組成 化合物1 20 mg アビセル 99.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg 120 mg
2,1gを精製ダイズ油100gに溶解し、精製卵黄レ
シチン12g及び注射用グリセリン25gを加えた。こ
の混合物を常法により注射用蒸留水で1,000mlとし
て練合・乳化した。得られた分散液を0.2μmのディス
ポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過
後、ガラスバイアルに2mlずつ無菌的に充填して、注
射剤(1バイアルあたり活性成分2mgを包含する)を
得た。以下に注射剤1バイアルあたりの組成を第9表に
示した。 第9表 注射剤1バイアルあたりの組成 化合物2 2 mg 精製ダイズ油 200 mg 精製卵黄レシチン 24 mg 注射用グリセリン 50 mg 注射用蒸留水 1.72 ml 2.00 ml
ロピルキサンチン (化合物1) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル (米国特許第2,
602,795 号公報)2.00g(8.85 ミリモル) のジオキサン3
0ml−水60ml混合溶液に、3,4-ジメトキシ桂皮酸2.03g
(9.74 ミリモル) 及び3-(3- ジエチルアミノプロピル)-
1-エチルカルボジイミド塩酸塩2.54g(13.3 ミリモル)
を加えた。該溶液をpH5.5 に調節しながら室温で2時間
攪拌した。反応液を中和し、クロロホルム50mlで3回抽
出した。合わせた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒;2%
メタノール/クロロホルム) で分離・精製し、(E)-6-ア
ミノ-5-(3,4-ジメトキシシンナモイルアミノ)-1,3-ジプ
ロピルウラシル (化合物A) を3.47g (収率94%)不定形
状晶として得た。
s), 7.50(1H,d,J=15.9Hz), 7.10 〜6.65(3H,m), 6.53(1
H,d,J=15.9Hz), 5.75(2H,brs), 4.00 〜3.50(4H,m), 3.
85(6H,brs), 2.00〜1.40(4H,m), 1.10〜0.80(6H,m)
キサン40ml、1N水酸化ナトリウム水溶液80mlを加え、
10分間加熱還流した。冷却後中和し、析出した結晶を濾
取し、これをジメチルスルホキシド/水より再結晶する
ことにより、(E)-8-(3,4- ジメトキシスチリル)-1,3-ジ
プロピルキサンチン (化合物B) を2.49g (収率77%)白
色結晶として得た。
(1H,d,J=16.7Hz), 7.26(1H,d,J=1.8Hz), 7.13(1H,dd,J=
1.8,8.6Hz), 6.98(1H,d,J=8.6Hz), 6.95(1H,d,J=16.7H
z), 3.99(2H,t), 4.00〜3.85(2H,t), 3.83(3H,s), 3.80
(3H,s), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.85(6H,m)
チルホルムアミド20mlに溶解した。これに炭酸カリウム
1.04g(7.55 ミリモル) 次いでヨウ化メチル0.38ml(6.0
4 ミリモル) を加え、50℃で30分間攪拌した。冷却後、
不溶物を濾過により除き、濾液に水400ml を加えた。ク
ロロホルム100ml で3回抽出後、抽出液を水で2回飽和
食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶出溶媒;1%メタノール/クロロホル
ム) で分離・精製し、プロパノール/水より再結晶する
ことにより、化合物1を1.22g (収率98%)白色針状晶と
して得た。
7.40(1H,d,J=2.0Hz), 7.28(1H,dd,J=2.0,8.4Hz), 7.18
(1H,d,J=15.8Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 4.02(3H,s),
3.99(2H,t), 3.90 〜3.80(2H,m), 3.85(3H,s), 3.80(3
H,s), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.85(6H,m)
(化合物3) 桂皮アルデヒド3.34ml(26.5 ミリモル) のメタノール36
0ml −酢酸15ml混合溶液に5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピ
ルウラシル6.0 g(26.5 ミリモル) を氷冷下ゆっくり加
えた。混合液を室温で30分攪拌後、減圧下溶媒を留去
し、(E)-6-アミノ-5-(3-フェニル-3- プロペニリデン)-
1,3-ジプロピルウラシル (化合物C) を6.30g (収率70
%)不定形状晶として得た。
7.25(5H,m), 7.00〜6.80(2H,m), 5.70(2H,brs), 4.00〜
3.70(4H,m), 2.00〜1.40(4H,m), 1.10〜0.75(6H,m) MS m/e (相対強度) : 340(100,M + ), 130(86)
ノール 240mlを加え塩化第二鉄 4.32 g(26.5 ミリモ
ル) と共に2時間加熱還流した。冷却後析出した結晶を
濾取し、(E)-1,3-ジプロピル-8- スチリルキサンチン
(化合物D) を3.61g (収率61%)白色結晶として得た。
H,m), 7.50〜7.30(3H,m), 7.06(1H,d,J=16.5Hz), 3.99
(2H,t), 3.86(2H,t), 2.80 〜2.50(4H,m), 0.95〜0.80
(6H,m)
は参考例1と同様の方法により化合物3を1.75g (収率
84%)白色針状晶として得た。
55(2H,m), 7.48〜7.35(3H,m), 6.92(1H,d,J=15.8Hz),
4.11(2H,t), 4.06(3H,s), 3.98(2H,t), 2.00 〜1.60(4
H,m), 1.08〜0.95(6H,m)
キサンチン (化合物9) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル5.00g(22.1 ミ
リモル) のジオキサン150ml −水75ml混合溶液に、3,4,
5-トリメトキシ桂皮酸5.78g(24.3 ミリモル)及び3-(3-
ジエチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩
酸塩6.36g(33.2 ミリモル) を加えた。該溶液をpH5.5
に調節しながら室温で 1時間攪拌した。反応終了後溶液
のpHを7としてクロロホルムで3回抽出した。合わせた
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (溶出溶媒;3%メタノール/クロ
ロホルム) で分離・精製し、(E)-6-アミノ-1,3- ジプロ
ピル-5-(3,4,5-トリメトキシシンナモイルアミノ) ウラ
シル (化合物E) を8.06g (収率82%)不定形状晶として
得た。
s), 7.48(1H,d,J=15.6Hz), 6.67(2H,s),6.56(1H,d,J=1
5.6Hz), 5.80(2H,brs), 4.00〜3.70(4H,m), 3.89(9H,
s), 1.80〜1.45(4H,m), 1.15〜0.80(6H,m)
オキサン100ml 、2N水酸化ナトリウム水溶液 100mlを
加え、10分間加熱還流した。冷却後中和し、析出した結
晶を濾取し、これをジオキサン/水より再結晶すること
により、化合物9を6.83g (収率91%)白色結晶として得
た。
d,J=16.3Hz), 6.96(1H,d,J=16.3Hz), 6.81(2H,s), 4.30
〜3.95(4H,m), 3.92(6H,s), 3.90(3H,s), 2.10〜1.50
(4H,m), 1.02(2H,t), 0.90(2H,t)
スチリル) キサンチン (化合物5) 化合物Bの代わりに化合物9を用いる以外は参考例1と
同様の方法により化合物5を1.75g (収率84%)白色針状
晶として得た。
6(2H,s), 6.78(1H,d,J=15.8Hz), 4.30〜3.95(4H,m), 4.
07(3H,s), 3.93(6H,s), 3.90(3H,s), 2.05〜1.50(4H,
m), 1.20〜0.85(6H,m)
ルキサンチン (化合物6) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.00g(8.85 ミ
リモル) 及び4-メトキシ桂皮酸1.73g (9.74ミリモル)
を用い、参考例1とほぼ同様の操作により化合物6を2.
29g (通算収率68%)得た。
d,J=15.8Hz), 7.16(1H,d,J=15.8Hz), 4.05〜3.95(2H,
m), 4.00(3H,s),3.83(2H,t), 3.80(3H,s), 1.85 〜1.50
(4H,m), 1.00〜0.85(6H,m)
サンチン (化合物11) 1,3-ジアリル-5,6- ジアミノウラシル3.0 g(13.5 ミリ
モル) 及び3,4,5-トリメトキシ桂皮酸3.55g(14.9 ミリ
モル) を用い、参考例3とほぼ同様の操作により(E)-1,
3-ジアリル-6- アミノ-5-(3,4,5-トリメトキシシンナモ
イルアミノ) ウラシル (化合物F) を4.48g (収率75%)
不定形状晶として得た。
s), 7.56(1H,d,J=16.0Hz), 6.71(2H,s),6.57(1H,d,J=1
6.0Hz), 6.15〜5.60(4H,m), 5.50〜5.05(4H,m), 4.75〜
4.45(4H,m), 3.90(9H,s)
2 ミリモル) を用い、参考例3とほぼ同様の操作により
化合物11を2.81g (収率68%)薄黄緑色粉末として得
た。 融点 : 253.1〜255.4 ℃ (ジオキサンより再結晶) 元素分析値 : C22H24N4O5 1/2H2Oとして 理論値(%) : C 60.96, H 5.81, N 12.93 実測値(%) : C 61.05, H 5.60, N 12.91 IR(KBr)νmax(cm-1) : 1704, 1645, 1583, 1510 NMR(CDCl3)δ(ppm) : 12.94(1H,brs), 7.73(1H,d,J=16.
3Hz), 7.05(1H,d,J=16.3Hz), 6.81(2H,s), 6.12 〜5.92
(2H,m), 5.37〜5.22(4H,m), 4.83〜4.76(4H,m),3.91(6
H,s), 3.90(3H,s)
チリル) キサンチン (化合物7) 化合物Bの代わりに化合物11の1.13g(2.67 ミリモ
ル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作により化合物7
を620mg(収率53%)薄黄色針状晶として得た。
5(2H,s), 6.84(1H,d,J=16.0Hz), 6.30〜5.75(2H,m), 5.
45〜5.10(4H,m), 4.85〜4.55(4H,m), 4.07(3H,s), 3.92
(6H,s), 3.90(3H,s)
チリル) キサンチン (化合物8) 5,6-ジアミノ-1,3- ジブチルウラシル4.75g(18.7 ミリ
モル) 及び3,4,5-トリメトキシ桂皮酸4.90g(20.6 ミリ
モル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作により化合物
8を5.49g (通算収率63%)薄緑色粉末として得た。
0(2H,s), 6.79(1H,d,J=15.8Hz), 4.30〜3.90(4H,m), 4.
03(3H,s), 3.95(6H,s), 3.91(3H,s), 1.90〜1.10(8H,
m), 1.05〜0.80(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物12) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.31g(10.24ミ
リモル) 及び4-メトキシ-2,3- ジメチル桂皮酸2.42g(1
5.4 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行
った。得られる粗結晶をジオキサン/水より再結晶する
ことにより、化合物12を1.96g (収率48%)白色粉末と
して得た。
7.57(1H,d,J=8.9Hz), 6.88(1H,d,J=8.9Hz), 6.82(1H,
d,J=16.3Hz), 3.98(2H,t,J=7.1Hz), 3.86(2H,t,J=7.3H
z), 3.81(3H,s), 2.32(3H,s), 2.09(3H,s), 1.80〜1.55
(4H,m), 0.95〜0.80(6H,m)
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物13)
合物12の4.00g(5.10 ミリモル)を用い、参考例1と
ほぼ同様の操作により化合物13を1.73g (収率83%)黄
色針状晶として得た。
7.46(1H,d,J=8.4Hz), 6.77(1H,d,J=8.4Hz), 6.67(1H,d,
J=15.3Hz), 4.12(2H,t,J=7.3Hz), 4.03(3H,s), 3.98(2
H,t,J=7.3Hz), 3.86(3H,s), 2.39(3H,s), 2.26(3H,s),
1.85〜1.50(4H,m),1.05〜0.90(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物14) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル1.25g(5.52 ミ
リモル) 及び2,4-ジメトキシ-3- メチル桂皮酸1.35g
(6.08 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を
行った。得られる粗結晶をジオキサン/水より再結晶す
ることにより、化合物14を1.14g (収率50%)白色針状
晶として得た。
(1H,d,J=16.5Hz), 7.59(1H,d,J=8.9Hz), 6.99(1H,d,J=1
6.5Hz), 6.84(1H,d,J=8.9Hz), 3.99(2H,t,J=7.4Hz), 3.
85(2H,t,J=7.3Hz), 3.83(3H,s), 3.70(3H,s), 2.09(3H,
s), 1.80 〜1.55(4H,m), 0.95〜0.80(6H,m)
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物15) 化合物Bの代わりに参考例11で得られた化合物14の
1.10g(2.67 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール/2-プロパ
ノールより再結晶することにより、化合物15を620mg
(収率55%)薄黄色粒状晶として得た。
7.42(1H,d,J=8.6Hz), 6.98(1H,d,J=15.8Hz), 6.69(1H,
d,J=8.6Hz), 4.11(2H,t,J=7.4Hz), 4.03(3H,s), 4.03〜
3.95(2H,m), 3.87(3H,s), 3.77(3H,s), 2.19(3H,s), 1.
85〜1.55(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)
キサンチン (化合物20) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.00g(8.85 ミ
リモル) 及び2,3,4-トリメトキシ桂皮酸2.32g(9.73 ミ
リモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。
得られる粗結晶を2-プロパノール/水より再結晶するこ
とにより、化合物20を1.84g (収率49%)薄黄色針状晶
として得た。
H,d,J=16.5Hz), 7.31(1H,d,J=8.7Hz), 7.09(1H,d,J=16.
5Hz), 6.71(1H,d,J=8.7Hz), 4.25 〜4.10(4H,m),3.95(3
H,s), 3.91(3H,s), 3.90(3H,s), 2.00〜1.65(4H,m), 1.
10〜0.85(6H,m)
スチリル) キサンチン (化合物21) 化合物Bの代わりに参考例13で得られた化合物20の
2.50g(5.84 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノールより再結晶
することにより、化合物21を1.70g (収率66%)黄色針
状晶として得た。
7.28(1H,d,J=8.9Hz), 7.02(1H,d,J=15.8Hz), 6.71(1H,
d,J=8.9Hz), 4.25〜3.95(4H,m), 4.03(3H,s), 3.97(3H,
s), 3.91(3H,s), 3.90(3H,s), 2.00〜1.65(4H,m), 1.10
〜0.85(6H,m)
キサンチン (化合物22) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.00g(8.85 ミ
リモル) 及び2,4,5-トリメトキシ桂皮酸2.32g(9.73 ミ
リモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。
得られる粗結晶を2-プロパノール/水より再結晶するこ
とにより、化合物22を870mg(収率23%)薄黄色粉末とし
て得た。
H,d,J=16.5Hz), 7.10(1H,s), 6.99(1H,d,J=16.5Hz), 6.
54(1H,s), 4.25 〜4.10(4H,m), 3.95(3H,s), 3.90(6H,
s), 1.90〜1.65(4H,m), 1.01(3H,t,J=7.6Hz), 0.86(3H,
t,J=7.6Hz)
スチリル) キサンチン (化合物23) 化合物Bの代わりに参考例15で得られた化合物22の
0.5 g(1.17 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン/ヘキサンよ
り再結晶することにより、化合物23を200mg(収率39%)
薄黄色粉末として得た。
7.05(1H,s), 6.94(1H,d,J=15.8Hz), 6.54(1H,s), 4.15
〜3.90(4H,m), 4.04(3H,s), 3.95(3H,s), 3.93(3H,s),
3.91(3H,s), 1.90〜1.65(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)
ンチン (化合物24) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 g(13.3 ミ
リモル) 及び2,4-ジメトキシ桂皮酸3.04g(14.60ミリモ
ル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジオキサン/水より再結晶することによ
り、化合物24を1.26g (収率24%)白色結晶として得
た。
(1H,d,J=16.5Hz), 7.54(1H,d,J=8.2Hz), 6.95(1H,d,J=1
6.5Hz), 6.63(1H,d,J=2.3Hz), 6.00(1H,dd,J=8.2,2.3H
z), 4.01〜3.85(4H,m), 3.89(3H,s), 3.82(3H,s), 1.79
〜1.50(4H,m), 0.93〜0.87(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物25) 化合物Bの代わりに参考例17で得られた化合物24の
600mg(1.51ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチルよ
り再結晶することにより、化合物25を556mg(収率90%)
茶色針状晶として得た。
7.48(1H,d,J=8.6Hz), 6.98(1H,d,J=15.8Hz), 6.54(1H,d
d,J=8.6,2.3Hz), 6.50(1H,d,J=2.3Hz), 4.14 〜3.95(4
H,m), 4.02(3H,s), 3.93(3H,s), 3.86(3H,s), 1.91〜1.
65(4H,m), 1.03〜0.94(6H,m)
1,3-ジプロピルキサンチン (化合物26) 4-ヒドロキシ-3,5- ジメトキシ桂皮酸5.0 g(22.3 ミリ
モル) 、臭化ベンジル8.0ml(66.9ミリモル) 及び炭酸カ
リウムの混合物を、ジメチルホルムアミド50ml中、70℃
で2時間攪拌した。不溶物を濾過により除き、濾液を水
500ml にあけた。クロロホルム100ml で3回抽出し、抽
出液を水で2回次いで飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に
2N水酸化ナトリウム水溶液50ml及びエタノール50mlを
加え、15分間加熱還流した。冷却後、濃塩酸で反応液の
pHを3とし、クロロホルム50mlで3回抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンより再結晶する
ことにより、(E)-4-ベンジルオキシ-3,5- ジメトキシ桂
皮酸 (化合物G) を5.4 g (収率77%)薄黄色針状晶とし
て得た。
1502, 1281, 1129 NMR(CDCl3;90MHz) δ(ppm) : 7.80(1H,d,J=16Hz), 7.5
5 〜7.20(5H,m), 6.80(2H,s), 6.30(1H,d,J=16Hz), 5.0
8(2H,s)
30g(14.5 ミリモル) 及び化合物Gの5.0 g(15.9 ミリ
モル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得
られる粗結晶をエタノール/2-プロパノールより再結晶
することにより、化合物26を5.44g (収率74%)白色粉
末として得た。
5 〜7.20(5H,m), 6.96(1H,d,J=16Hz), 6.80(2H,s), 5.0
8(2H,s), 4.25 〜3.95(4H,m), 3.88(6H,s), 2.10〜1.65
(4H,m), 1.20〜0.80(6H,m)
7-メチル-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物27) 化合物Bの代わりに参考例19で得られた化合物26の
8.20g(14.5 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶を2-プロパノール/水よ
り再結晶することにより、化合物27を4.78g (収率64
%)白色粉末として得た。
5, 1455, 1335 NMR(CDCl3;90MHz) δ(ppm) : 7.70(1H,d,J=16Hz), 7.5
5 〜7.20(5H,m), 6.78(2H,s), 6.72(1H,d,J=16Hz), 5.0
7(2H,s), 4.25 〜3.95(4H,m), 4.07(3H,s), 3.89(6H,
s), 2.10〜1.65(4H,m), 1.20〜0.85(6H,m)
ンチン (化合物28) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.0 g(8.85 ミ
リモル) 及び2,3-ジメトキシ桂皮酸2.2 g(10.6 ミリモ
ル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をクロロホルム/シクロヘキサンより再結晶
することにより、化合物28を1.26g (収率36%)黄色結
晶として得た。
(1H,d,J=16.8Hz), 7.28(1H,d,J=6.8Hz), 7.14〜7.05(3
H,m), 4.00(2H,t,J=7.3Hz), 3.88〜3.78(2H,m), 3.83(3
H,s), 3.79(3H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 0.93〜0.85(6H,
m)
ロピルキサンチン (化合物29) 化合物Bの代わりに参考例21で得られた化合物28の
1.5 g(3.77 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン/シクロヘキ
サンより再結晶することにより、化合物29を1.22g
(収率79%)薄茶色針状晶として得た。
7.50(1H,dd,J=1.7,7.6Hz), 7.32(1H,d,J=15.8Hz), 7.1
7 〜7.06(2H,m), 4.02(3H,s), 4.02〜3.98(2H,m), 3.86
〜3.81(2H,m), 3.84(3H,s), 3.79(3H,s), 1.80〜1.65(2
H,m), 1.65〜1.50(2H,m), 0.93〜0.84(6H,m)
チン (化合物30) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル5.90g(26.0 ミ
リモル) 及び3,4-ジメチル桂皮酸5.5 g(31.3 ミリモ
ル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジオキサン/水より再結晶することによ
り、化合物30を7.70g (収率81%)白色粉末として得
た。
7.37(1H,s), 7.29(1H,d,J=7.2Hz), 7.14(1H,d,J=7.2H
z), 6.95(1H,d,J=16.2Hz), 3.95(2H,t,J=7.2Hz),3.83(2
H,t,J=7.4Hz), 2.25(3H,s), 2.23(3H,s), 1.80〜1.55(4
H,m), 1.00〜0.90(6H,m)
ピルキサンチン (化合物31) 化合物Bの代わりに参考例23で得られた化合物30の
6.50g(17.8 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール/水より再
結晶することにより、化合物31を5.62g (収率83%)白
色針状晶として得た。
7.58(1H,s), 7.49(1H,d,J=7.6Hz), 7.26(1H,d,J=15.8H
z), 7.19(1H,d,J=7.6Hz), 4.02(3H,s), 4.05〜3.90(2H,
m), 3.84(2H,t,J=7.4Hz), 2.27(3H,s), 2.25(3H,s), 1.
85〜1.50(4H,m),1.00〜0.85(6H,m)
ンチン (化合物32) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.95g(17.5 ミ
リモル) 及び3,5-ジメトキシ桂皮酸4.0 g(19.2 ミリモ
ル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジメチルホルムアミド/水より再結晶する
ことにより、化合物32を3.78g (収率54%)白色粉末と
して得た。
7.08(1H,d,J=16.6Hz),6.78(2H,d,J=2.0Hz), 6.50(1H,
t,J=2.0Hz), 3.98(2H,t,J=7.3Hz), 3.85(2H,t,J=7.3H
z), 3.79(6H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 0.92〜0.84(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物33) 化合物Bの代わりに参考例25で得られた化合物32の
3.23g(8.27 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をアセトニトリルより再
結晶することにより、化合物33を2.96g (収率87%)白
色針状晶として得た。
7.35(1H,d,J=15.9Hz),6.98(2H,d,J=2.9Hz), 6.51(1H,
t,J=2.9Hz), 4.04(3H,s), 4.10〜3.95(2H,m), 3.90〜3.
75(2H,m), 3.80(6H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 1.00〜0.80
(6H,m)
(化合物34) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル4.0 g(17.7 ミ
リモル) 及び3-ニトロ桂皮酸3.8 g(19.5 ミリモル) を
用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる粗
結晶をトルエンより再結晶することにより、化合物34
を3.86g (収率57%)薄黄色針状晶として得た。
d,J=8.0Hz), 8.12(1H,d,J=7.6Hz), 7.80〜7.65(2H,m),
7.25(1H,d,J=16.5Hz), 4.00(2H,t,J=7.2Hz), 3.86(2H,
t,J=7.3Hz), 1.80 〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)
サンチン (化合物35) 化合物Bの代わりに参考例27で得られた化合物34の
3.20g(8.36 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン/シクロヘキ
サンより再結晶することにより、化合物35を2.41g
(収率73%)黄色針状晶として得た。
d,J=7.9Hz), 8.19(1H,dd,J=1.6,7.6Hz), 7.78(1H,d,J=1
5.9Hz), 7.71(1H,t,J=7.9Hz), 7.61(1H,d,J=15.9Hz),
4.08(3H,s), 4.01(2H,t,J=7.3Hz), 3.85(2H,t,J=7.3H
z), 1.85 〜1.55(4H,m), 0.91(3H,t,J=7.5Hz), 0.87(3
H,t,J=7.4Hz)
ン (化合物36) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.95g(17.5 ミ
リモル) 及び3-フルオロ桂皮酸3.19g(19.2 ミリモル)
を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジメチルホルムアミド/水より再結晶すること
により、化合物36を4.67g (収率75%)を薄黄色粉末と
して得た。
7.53 〜7.41(3H,m), 7.23〜7.15(1H,m), 7.12(1H,d,J=
16.3Hz), 3.99(2H,t,J=7.0Hz), 3.86(2H,t,J=7.3Hz),
1.80 〜1.50(4H,m), 0.93〜0.85(6H,m)
ルキサンチン (化合物37) 化合物Bの代わりに参考例29で得られた化合物36の
2.92g(8.19 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をトルエン/シクロヘキ
サンより再結晶することにより、化合物37を2.67g
(収率88%)薄黄色針状晶として得た。
50〜7.38(2H,m), 7.19(1H,dt,J=2.3,8.3Hz), 4.04(3H,
s), 4.00(2H,t,J=7.3Hz), 3.84(2H,t,J=7.5Hz), 1.80
〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)
(化合物38) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.95g(17.5 ミ
リモル) 及び3-クロロ桂皮酸3.51g(19.2 ミリモル) を
用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる粗
結晶をジメチルホルムアミド/水より再結晶することに
より、化合物38を4.44g (収率67%)を薄黄色結晶とし
て得た。
7.52(3H, m), 7.48 〜7.39(2H,m), 7.12(1H,d,J=16.3H
z), 3.99(2H,t,J=7.0Hz), 3.86(2H,t,J=7.0Hz), 1.80
〜1.50(4H,m), 0.93〜0.84(6H,m)
キサンチン (化合物39) 化合物Bの代わりに参考例31で得られた化合物38の
2.85g(7.66 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノールより再結晶
することにより、化合物39を2.69g (収率91%)白色針
状晶として得た。
d,J=6.6Hz), 7.63(1H,d,J=15.8Hz), 7.50 〜7.30(3H,
m), 4.05(3H,s), 4.00(2H,t,J=7.5Hz), 3.84(2H,t,J=7.
4Hz), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H, m)
(化合物40) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.00g(13.3 ミ
リモル) 及び2-クロロ桂皮酸2.67g(14.6 ミリモル) を
用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる粗
結晶をトルエンより再結晶することにより、化合物40
を3.72g (収率82%)白色針状晶として得た。
55〜7.50(1H,m), 7.45〜7.37(2H,m), 7.12(1H,d,J=16.5
Hz), 3.99(2H,t,J=7.3Hz), 3.86(2H,t,J=7.4Hz),1.80
〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)
キサンチン (化合物41) 化合物Bの代わりに参考例33で得られた化合物40の
2.37g(6.37 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール/水より再
結晶することにより、化合物41を1.88g (収率77%)黄
色針状晶として得た。
Hz), 7.97(1H,d,J=15.5Hz), 7.55〜7.50(1H,m), 7.46〜
7.35(3H,m), 4.05(3H,s), 4.00(2H,t,J=7.3Hz),3.84(2
H,t,J=7.3Hz), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)
ン (化合物42) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.00g(13.3 ミ
リモル) 及び2-フルオロ桂皮酸2.43g(14.6 ミリモル)
を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジオキサン/水より再結晶することにより、化
合物42を3.23g (収率68%)白色針状晶として得た。
46〜7.32(1H,m), 7.29〜7.23(2H,m), 7.16(1H,d,J=16.5
Hz), 3.99(2H,t,J=7.1Hz), 3.86(2H,t,J=7.3Hz),1.80
〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)
ルキサンチン (化合物43) 化合物Bの代わりに参考例35で得られた化合物42の
3.50g(9.83 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をエタノール/水より再
結晶することにより、化合物43を1.23g (収率34%)白
色針状晶として得た。
7.75(1H,d,J=15.5Hz), 7.47 〜7.40(2H,m), 7.40〜7.25
(2H,m), 4.03(3H,s), 4.00(2H,t,J=7.4Hz), 3.84(2H,t,
J=7.4Hz), 1.80〜1.55(4H,m), 1.00〜0.80(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物44) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.5 g(11.1 ミ
リモル) 及び4-メトキシ-2,5- ジメチル桂皮酸2.51g(1
2.17ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行
った。得られる粗結晶をエタノール/水より再結晶する
ことにより、化合物44を1.98g (収率45%)白色結晶と
して得た。
(1H,d,J=15.8Hz), 7.42(1H,s), 6.89(1H,d,J=15.8Hz),
6.66(1H,s), 4.19 〜4.07(4H,m), 3.86(3H,s), 2.48(3
H,s), 2.21(3H,s), 1.91〜1.74(4H,m), 1.02(3H,t,J=6.
9Hz), 0.93(3H,t,J=6.9Hz)
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物45) 化合物Bの代わりに参考例37で得られた化合物44の
973mg(2.45ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶を2-プロパノール/水より
再結晶することにより、化合物45を966mg(収率96%)薄
黄色針状晶として得た。
7.41(1H,s), 6.70(1H,d,J=15.8Hz), 6.66(1H,s), 4.14
〜4.09(2H,m), 4.05(3H,s), 4.01〜3.95(2H,m),2.48(3
H,s), 2.22(3H,s), 1.91〜1.77(2H,m), 1.74〜1.63(2H,
m), 1.03〜0.94(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物46)(化合物1との約6:4
の混合物) 参考例1で得られた化合物1の2.00g(4.85 ミリモル)
をクロロホルム180mlに溶解し、太陽光を24時間照射し
た。反応混合物を注意深く濃縮後、メタノールを加えて
析出する結晶を濾取し、次いで減圧下乾燥することによ
り、化合物46および化合物1の混合物を1.72g (収率
86%)薄黄色粉末として得た (化合物46と化合物1の比
は、NMR分析により約6:4であった) 。
5.8Hz), 7.40(1 ×4/10H,d,J=2.0Hz), 7.32〜7.17(2×4
/10H +2 ×6/10H,m), 6.99(1×4/10H,d,J=8.4Hz), 6.9
4(1×6/10H,d,J=12.7Hz), 6.92(1 ×6/10H,d,J=8.2Hz),
6.39(1×6/10H,d,J=12.7Hz), 4.02(3 ×4/10H,s), 4.1
0〜3.80(4H,m), 3.85(3×4/10H,s), 3.80(3×4/10H,s),
3.77(6×6/10H,s), 3.64(3×6/10H,s), 1.80〜1.55(4
H,m), 1.00〜0.85(6H,m)
ン (化合物47) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 g(13.3 ミ
リモル) 及び4-エトキシ桂皮酸2.80g(14.6 ミリモル)
を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジオキサンより再結晶することにより、化合物
47を3.57g (収率70%)薄黄色針状晶として得た。
(1H,d,J=16.5Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz) ,6.96(2H,d,J=
8.6Hz), 6.88(1H,d,J=16.5Hz), 4.07(2H,q,J=6.9Hz),
3.99(2H,t,J=7.3Hz), 3.86(2H,t,J=7.3Hz), 1.73(2H,
m), 1.58(2H,m), 1.34(3H,t,J=6.9Hz), 0.90(3H,t,J=7.
3Hz), 0.87(3H,t,J=7.3Hz)
ルキサンチン (化合物48) 化合物Bの代わりに参考例40で得られた化合物47の
2.0 g(5.23 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物48を1.72g (収率
83%)薄緑色針状晶として得た。
7.52(2H,d,J=8.6Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 6.76(1H,d,
J=15.8Hz), 4.09(2H,t,J=7.6Hz), 4.08(2H,q,J=6.9Hz),
4.04(3H,s), 3.99(2H,t,J=7.6Hz), 1.44(3H,t,J=6.9H
z), 1.00(3H,t,J=7.6Hz), 0.97(3H,t,J=7.6Hz)
チン (化合物49) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 g(13.3 ミ
リモル) 及び4-プロポキシ桂皮酸3.01g(14.6 ミリモ
ル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得ら
れる粗結晶をジオキサン/水より再結晶することによ
り、化合物49を1.71g (収率33%)薄茶色針状晶として
得た。
(1H,d,J=16.5Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 6.99(2H,d,J=
8.6Hz), 6.88(1H,d,J=16.5Hz), 4.01 〜3.95(4H,m), 3.
86(2H,t,J=7.3Hz), 1.78〜1.70(4H,m), 1.62〜1.54(2H,
m), 0.98(3H,t,J=7.3Hz), 0.90(3H,t,J=7.6Hz), 0.87(3
H,t,J=7.6Hz)
ルキサンチン (化合物50) 化合物Bの代わりに参考例42で得られた化合物49の
1.0 g(2.52 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物50を863mg(収率83
%)薄黄色針状晶として得た。
7.52(2H,d,J=8.9Hz), 6.92(2H,d,J=8.9Hz), 6.76(1H,d,
J=15.8Hz), 4.13〜3.94(6H,m), 4.04(3H,s), 1.90〜1.6
2(6H,m), 1.08〜0.94(9H,m)
ン (化合物51) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 g(13.3 ミ
リモル) 及び4-ブトキシ桂皮酸3.21g(14.6 ミリモル)
を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行った。得られる
粗結晶をジオキサン/水より再結晶することにより、化
合物51を3.47g (収率64%)白色針状晶として得た。
(1H,d,J=16.2Hz), 7.55(2H,d,J=8.6Hz), 6.97(2H,d,J=
8.6Hz), 6.88(1H,d,J=16.2Hz), 4.04 〜3.96(4H,m), 3.
86(2H,t,J=7.3Hz), 1.80〜1.37(8H,m), 0.97〜0.84(9H,
m)
ルキサンチン (化合物52) 化合物Bの代わりに参考例44で得られた化合物51の
2.0 g(4.87 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物52を1.56g (収率
75%)薄緑色針状晶として得た。
7.52(2H,d,J=8.6Hz), 6.92(2H,d,J=8.6Hz), 6.76(1H,d,
J=15.5Hz), 4.13〜3.95(6H,m), 4.04(3H,s), 1.88〜1.4
4(8H,m), 1.03〜0.94(9H,m)
プロピルキサンチン (化合物53) 参考例1で得られた化合物1の770mg(1.87ミリモル) を
塩化メチレン15mlに溶解し、これに、氷冷、アルゴン気
流下、三臭化ホウ素(1.0M塩化メチレン溶液)5.6ml(5.6
ミリモル) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液にメタ
ノールを加え、クロロホルム−重曹水で分液した後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、化合物53を550mg(収
率77%)黄色固体として得、さらにエーテルにより微粉化
することにより黄色粉末を得た。
H,brs), 7.49(1H,d,J=15.8Hz), 7.15(1H,d,J=2.0Hz),
7.04(1H,dd,J=7.9,2.0Hz), 6.98(1H,d,J=15.8Hz),6.78
(1H,d,J=7.9Hz), 3.99(2H,t,J=7.6Hz), 3.98(3H,s), 3.
84(2H,t,J=7.4Hz),1.73(2H,m), 1.57(2H,m), 0.90(3H,
t,J=7.4Hz), 0.87(3H,t,J=7.4Hz)
ロピルキサンチン (化合物54) 参考例46で得られた化合物53の390mg(1.01ミリモ
ル) をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これにヨウ
化エチル0.20ml(2.50 ミリモル) 及び炭酸カリウム420m
g(3.04ミリモル) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液
に水を加え、炭酸カリウムを溶解させ、析出した結晶を
濾取した。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチルより
再結晶することにより、化合物54を237mg(収率53%)薄
黄色針状晶として得た。
7.15(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.10(1H,d,J=2.0Hz), 6.89
(1H,d,J=8.3Hz), 6.74(1H,d,J=15.5Hz), 4.16(2H,q,J=
6.9Hz), 4.14(2H,q,J=6.9Hz), 4.08 〜3.95(4H,m), 4.0
5(3H,s), 1.91〜1.76(2H,m), 1.76〜1.62(2H,m), 1.49
(3H,t,J=6.9Hz), 1.48(3H,t,J=6.9Hz), 1.00(3H,t,J=7.
6Hz), 0.97(3H,t,J=7.6Hz)
ルキサンチン (化合物55) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル3.0 g(13.3 ミ
リモル) 及び3-ブロモ-4- メトキシ桂皮酸3.75g(14.6
ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を行っ
た。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶することに
より、化合物55を3.43g (収率58%)黄色針状晶として
得た。
(1H,d,J=2.0Hz), 7.61(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 7.55(1H,
d,J=16.3Hz), 7.15(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=16.3H
z), 3.98(2H,t,J=7.4Hz), 3.89(3H,s), 3.86(2H,t,J=7.
4Hz), 1.80〜1.52(4H,m), 0.89(6H,q,J=7.4Hz)
- ジプロピルキサンチン(化合物56) 化合物Bの代わりに参考例48で得られた化合物55の
750mg(1.68ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチルよ
り再結晶することにより、化合物56を588mg(収率76%)
薄黄色針状晶として得た。
68(1H,d,J=15.8Hz), 7.48(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 6.92(1
H,d,J=8.4Hz), 6.78(1H,d,J=15.8Hz), 4.13 〜4.07(2H,
m), 4.06(3H,s), 4.01〜3.97(2H,m), 3.95(3H,s), 1.90
〜1.65(4H,m), 1.00(3H,t,J=7.4Hz), 0.97(3H,t,J=7.4H
z)
ロピルキサンチン (化合物57) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル2.0 g(8.85 ミ
リモル) 及び2-ブロモ-4,5- ジメトキシ桂皮酸2.80g
(9.75 ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操作を
行った。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶するこ
とにより、化合物57を2.38g (収率56%)薄黄色針状晶
として得た。
(1H,d,J=16.3Hz), 7.39(1H,s), 7.20(1H,s), 7.09(1H,
d,J=16.3Hz), 4.00 〜3.82(4H,m), 3.86(3H,s), 3.82(3
H,s), 1.76〜1.54(4H,m), 0.92〜0.85(6H,m)
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物58) 化合物Bの代わりに参考例50で得られた化合物57の
800mg(1.68ミリモル)を用い、参考例1とほぼ同様の操
作を行った。得られる粗結晶をジオキサンより再結晶す
ることにより、化合物58を766mg(収率93%)黄色針状晶
として得た。
7.11(1H,s), 7.09(1H,s),6.75(1H,d,J=15.8Hz), 4.15〜
3.92(4H,m), 4.08(3H,s), 3.95(3H,s), 3.92(3H,s), 1.
91〜1.77(2H,m), 1.74〜1.63(2H,m), 1.03〜0.94(6H,m)
ロピルキサンチン (化合物59) 5,6-ジアミノ-1,3- ジプロピルウラシル1.5 g(6.64 ミ
リモル) 及び3-ブロモ-4,5- ジメトキシ桂皮酸2.10g
(7.31 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の操作を
行った。得られる粗結晶をジオキサン/水より再結晶す
ることにより、化合物59を2.11g (収率67%)白色針状
晶として得た。
(1H,d,J=16.3Hz), 7.39(1H,d,J=2.0Hz), 7.36(1H,d,J=
2.0Hz), 7.07(1H,d,J=16.3Hz), 3.99(2H,t,J=7.4Hz),
3.91(3H,s), 3.86(2H,t,J=7.4Hz), 3.78(3H,s), 1.77
〜1.52(4H,m), 0.93〜0.85(6H,m)
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物60) 化合物Bの代わりに参考例52で得られた化合物59の
1.0 g(2.10 ミリモル) を用い、参考例1とほぼ同様の
操作を行った。得られる粗結晶をヘキサン/酢酸エチル
より再結晶することにより、化合物60を952mg(収率93
%)薄黄色針状晶として得た。
7.42(1H,d,J=2.0Hz), 7.02(1H,d,J=2.0Hz), 6.80(1H,d,
J=15.8Hz), 4.13〜3.95(4H,m), 4.08(3H,s), 3.94(3H,
s), 3.90(3H,s), 1.90〜1.65(4H,m), 1.01(3H,t,J=7.4H
z), 0.97(3H,t,J=7.4Hz)
-1,3- ジプロピルキサンチン (化合物63) 参考例46で得られた化合物53の500mg(1.30ミリモ
ル) をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これにヨウ
化メチル0.40ml(6.43 ミリモル) 及び炭酸リチウム400m
g(6.50ミリモル) を加え、80℃で5時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、炭酸リチウムを溶解させ、析出
した結晶を濾取した。得られる粗結晶をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム)で精製
し、ヘキサン/酢酸エチルより再結晶することにより、
化合物63を162mg(収率31%)黄色粒状晶として得た。
H,d,J=15.5Hz), 7.22(1H,d,J=2.0Hz), 7.15(1H,dd,J=8.
3,2.0Hz), 7.06(1H,d,J=15.5Hz), 6.96(1H,d,J=8.3Hz),
4.02 〜3.97(2H,m), 4.00(3H,s), 3.84〜3.82(2H,m),
3.82(3H,s), 1.80〜1.50(4H,m), 0.90(3H,t,J=7.3Hz),
0.87(3H,t,J=7.3Hz)
療剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 〔式中、R1 、R2 及びR3 は同一または異なって水
素、低級アルキルまたはアリルを表し、R4 はシクロア
ルキル、−(CH2)n −R5 (式中、R5 は置換もしく
は非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環
基を表し、nは0〜4の整数を表す)または 【化2】 (式中、Y1 及びY2 は同一または異なって水素または
メチルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリール、ま
たは置換もしくは非置換の複素環基を表す)を表す〕で
表されるキサンチン誘導体またはその薬理的に許容され
る塩を有効成分とするパーキンソン病治療剤。 - 【請求項2】 式(I−a) 【化3】 〔式中、R1a及びR2aは同一または異なって水素、プロ
ピル、ブチルまたはアリルを表し、R3aは水素、低級ア
ルキルまたはアリルを表し、Za は置換もしくは非置換
のナフチルまたは 【化4】 (式中、mは1〜3の整数を表す)を表し、Y1 及びY
2 は前記と同義である〕で表されるキサンチン誘導体ま
たはその薬理的に許容される塩。
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