DE4019892A1

DE4019892A1 - Neue xanthinderivate

Info

Publication number: DE4019892A1
Application number: DE4019892A
Authority: DE
Inventors: Ulrike Dipl Chem Kuefner-Muehl; Werner Dipl Chem Dr Stransky; Gerhard Dipl Chem Dr Walther; Karl-Heinz Dipl Chem Dr Weber; Helmut Dipl Chem Dr Ensinger; Franz Josef Dr Kuhn; Guenter Dr Schingnitz; Erich Dr Lehr
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 1992-01-02
Also published as: CA2064742A1; US5641784A; JPH05501265A; EP0487673A1; KR920000662A; WO1992000297A1; KR0186008B1

Description

Die Erfindung betrifft neue Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R³ einen N-verknüpften, gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus, der als weitere Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder einen substituierten Stickstoff, bevorzugt N-C₁-C₄-Alkyl, enthalten kann, wobei der Heterocyclus einen der folgenden Reste tragen kann, C₁ bis C₆, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, OR⁴, OR⁷; =O, -(CH₂)₁₋₄OR⁴, -(CH₂)₁₋₄OR⁷;
R³ ein Monosaccharid, bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring mit einem, bevorzugt mehreren Resten aus der Gruppe OR⁴, bevorzugt OH, OR⁷, (CH₂)₁₋₄OR⁴ oder (CH₂)₁₋₄OR⁷, bevorzugt CH₂OH;
R³ ein gegebenenfalls substituierter C₄-C₈-, bevorzugt C₅- oder C₆-Cycloalkan, Cycloalkanon- oder Cycloalkanolrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch C₁-C₆- bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, SR⁴, OR⁷, -(CH₂)₁₋₄CONR⁵R⁶, C₁-C₄-Alkyl-S-R⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁴, bevorzugt CH₂OR⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁷, bevorzugt CH₂OR⁷, C₁-C₄-Alkyl-COOR⁴, bevorzugt CH₂-COOR⁴, -(CH₂)₁₋₄-NR⁵R⁶, NHR⁷, -(CH₂)₁₋₄-NHR⁷, bevorzugt NHCO-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl;
R³ ein Ketal der allgemeinen Formel

worin A Sauerstoff oder Schwefel, m, n=0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, m+n=2, 3, 4, 5 oder 6,
Ra C₁-C₄-Alkyl,
R^b C₁-C₄-Alkyl bedeuten können,
oder Ra und R^b bilden zusammen eine C₂- oder C₃-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅-Alkyloxycarbonyl oder Hydroxy-C₁-C₅-Alkyl, bevorzugt Hydroxymethyl substituiert ist, wobei der carbocyclische Ring des Ketals durch einen oder mehrere der nachfolgenden Reste substituiert sein kann:
C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, SR⁴, OR⁷, -(CH₂)₁₋₄CONR⁵R⁶, C₁-C₄-Alkyl-S-R⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁴, bevorzugt CH₂OR⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁷, bevorzugt CH₂OR⁷, C₁-C₄-Alkyl-COOR⁴, bevorzugt CH₂-COOR⁴, -(CH₂)₁₋₄-NR⁵R⁶, NHR⁷, -(CH₂)₁₋₄-NHR⁷, bevorzugt NHCO-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl;
R³ einen Rest der allgemeinen Formel

worin
A=CH₂, O, S; n, m=0, 1, 2, 3 oder 4 und n+m 2, 3 oder 4 bedeuten können und einer oder beide Ringe ein- oder mehrfach durch C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, SR⁴, OR⁷, -(CH₂)₁₋₄-NR⁵R⁶, -(CH₂)₁₋₄CONR₅R₆, C₁-C₄-Alkyl-S-R⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁴, =O, bevorzugt CH₂OR⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁷, bevorzugt CH₂OR⁷, C₁-C₄-Alkyl-COOR⁴, bevorzugt CH₂-COOR⁴, NHR⁷, bevorzugt NHCO-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl;
R³ einen Rest der allgemeinen Formel

R³ einen Rest der Formel

mit A=O, CH₂, -CH₂-CH₂-, wobei das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₆-, bevorzugt C₂ und C₃-Alkenyl, C₂-C₆-, bevorzugt C₂- und C₃-Alkinyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, OR⁷, SR⁴, =O, CH₂OR⁴, CH₂OR⁷, CH₂COOR⁴, CH₂CONR⁵R⁶, bevorzugt einen Rest der allgemeinen Formel

R⁴ Wasserstoff, C₁-C₈-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₄-Alkylphenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
R⁶ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formel -(CH₂)_n-NR⁵R⁵ (R⁵ gleich oder verschieden), -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-OR⁴, -(CH₂)_n-OR⁷, -(CH₂)_n-NHR⁷ mit n=2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
oder R⁵ und R⁶ bilden zusammen einen gegebenenfalls substituierten, bevorzugt durch C₁- bis C₄-Alkyl substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei das Stickstoffatom durch den Rest R⁴ substituiert sein kann;
R⁷ ein über die Carbonylfunktion verknüpfter Aminosäurerest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, CO-C₁-C₁₃-Alkyl, bevorzugt CO-C₂-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes CO-C₁-C₁₃-Alkylphenyl;
R⁸ Wasserstoff, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
oder R⁸ und R⁸ bilden zusammen mit der CH₂-Gruppe einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6gliedrigen carbocyclischen Ring,
bedeuten können,
als Racemat, als optisch aktive Verbindung, als reine Diastereomere oder als Diastereomerengemisch wie auch gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Propargylgruppe;
R² eine Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Propenylgruppe oder eine Propargylgruppe;
R³ ein N-verknüpfter gesättigter 5- oder 6gliedriger Ring, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann - bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidinon - der einen oder mehrere der folgenden Reste tragen kann, C₁-C₄-Alkyl, OR⁴, OR⁷, =O;
R³ ein 2,3,4-Trihydroxy-tetrahydrofuran-5-yl, ein 2,3,4,5-Tetrahydroxy-tetrahydropyran-6-yl, ein 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-tetrahydropyran-6-yl,
R³ ein Cyclopentan oder Cyclohexan oder Cyclopentanon oder Cyclopentanol oder Cyclohexanon oder Cyclohexanol oder ein Ethylenketal des Cyclopentanons oder des Cyclohexanons, die ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₃-Alkyliden, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, OR⁴, OR⁷, CH₂-COOR⁴, CH₂OR⁷, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, NHR⁷, CH₂OR⁴ substituiert sein können, wobei R⁴ Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten können;
R³ Norbonan oder Norbonen, 7-Oxabicyclo[2,2,1]heptan oder -hepten, 3-Oxo-2,7-dioxatricyclo-[4,2,1,0⁴^.⁸]nonan, gegebenenfalls substituiert durch CH₃, OR⁴, OR⁷;
R³ ein Bicyclo[3,3,0]octan oder Oxa- bzw. Thiabicyclo[3,3,0]octan, gegebenenfalls substituiert durch OR⁴, =O, OR⁷;
R⁴ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl;
R⁵ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, -(CH₂)_nNH₂, (CH₂)_n-CN, (CH₂)_n-OR⁴, (CH₂)_n-OR⁷, (CH₂)_nNR⁵R⁵, (CH₂)_nNHR⁷, (n=2-8);
R⁷ Prolinoyl, CO-(CH₂)₀-CH₃, Benzoyl bedeuten können, sowie gegebenenfalls deren optisch aktive Verbindungen wie auch deren Säureadditionssalze.

Als Alkylgruppen werden beispielsweise - auch als Bestandteile anderer Substituenten - Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, iso-Hexyl und als Beispiele für längerkettige Alkylreste Dekanyl, Undecanyl, Dodecanyl und Tridecanyl sowie deren Isomere genannt. Als Alkenylreste werden beispielsweise Allyl (soweit sie keine Enamine bilden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl und iso-Butenyl genannt (Et=Ethyl).

Alkyl, Alkenyl- und Alkinylgruppen, wie sie erfindungsgemäß definiert sind, können ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Hydroxy, Halogen (Fluor, Chlor, Brom oder Jod), Nitro, Cyano, Amino, C₁-C₄-Alkyl- bzw. C₁-C₄-Dialkylamino, SH, S-C₁-C₄-Alkyl und Cyclopropyl.

Als Beispiele für substituierte Alkylgruppen werden genannt CF₃, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Cyanomethyl, Benzyl, Ethylphenyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl.

Als Cycloalkylreste werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein können. Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₄-Alkylamino und/oder C₁-C₄-Dialkylamino substituiert sein kann, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Ein Benzylrest wie auch eine Phenylgruppe können ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl -, durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methoxy -, Hydroxy und/oder Halogen - wie z. B. Fluor, Chlor oder Brom - Trifluormethyl, Halogen - bevorzugt Chlor oder Brom, CN, NO₂, Cyano, COH, COOH, COOC₁- C₄-Alkyl, CONH₂, CON(C₁-C₄-Alkyl)₂, Cyclopropyl, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxymethyl, SO₂-C₁-C₄-Alkyl, SO₂-C₁-C₄-, Hydroxyalkyl, Hydroxy, SH, S-C₁-C₄-Alkyl substituiert sein.

Aralkyl steht für eine durch C₁-C₆ verknüpfte Arylgruppe, bevorzugt Phenyl.

Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt: 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluormethyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl.

Als Beispiele für cyclische Reste der allgemeinen Formel NR⁵R⁶ seien genannt: Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C₁-C₄-Alkyl ein- oder mehrfach substituiert -, Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-(n-Propyl)-piperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können.

Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Tetrahydropyran genannt, wobei der Heterocyclus, wie in den Definitionen angegeben, substituiert sein kann.

Als heterocyclische Reste, die über ein N-Atom verknüpft sein können und ein Stickstoffatom enthalten, werden beispielsweise genannt: Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiomorpholin, Pyrrolidinon - wobei die genannten Heterocyclen auch durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, OR⁴ oder =O substituiert sein können.

Als Beispiele für natürlich vorkommende Aminosäuren gelten beispielsweise Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Methionin, Glycin, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Histidin, Arginin, Lysin.

Bezüglich der Definition der Monosaccharide wird auf "Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie, 21. Auflage" verwiesen.

Die Definition -(CH₂)₁₋₄ umfaßt auch verzweigte Brückenglieder, wie z. B. -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Adenosinantagonisten; sie besitzen insbesondere hohe Affinität zum A₁-Rezeptor und hohe Selektivität für diesen Rezeptor-Subtyp.

Die Substanzen antagonisieren in Hippocampusschnitten die Adenosin-induzierte Unterdrückung des Summenspikes nach elektrischer Stimulation. In vivo kann im Gehirn der Ratte ein erhöhter Acetylcholingehalt festgestellt werden.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß die beschriebenen Xanthinderivate die natürliche Zellaktivität cholinerger Neurone im Gehirn verstärken und sich somit als funktionelle Cholinomimetika mit zentralem Angriff erweisen. EEG-Untersuchungen an Katzen zeigen eine deutliche Vigilanzsteigerung an.

Derartige Substanzen sind für die symptomatische Therapie degenerativer Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie z. B. Dementia senilis und Morbus Alzheimer, von großem Interesse.

Die hohe Rezeptoraffinität sollte es erlauben, mit niedrigen Dosen zu therapieren, so daß kaum mit Nebenwirkungen zu rechnen ist, die nicht auf die Blockade von Adenosinrezeptoren zurückzuführen sind. Gleichermaßen sollten aufgrund der hohen A₁-Selektivität der Verbindungen A₂-abhängige Nebeneffekte ausbleiben. Über ihre Verwendung als Gerontopsychopharmaka und Nootropica hinaus könnten die beschriebenen Adenosinantagonisten zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen von Nutzen sein.

Weitere mögliche Indikationen sind degenerative Erkrankungen wie z. B. organisches Hirnsyndrom, Parkinson, traumatische ZNS-Schädigungen, post stroke neurological deficit, respiratory depression (intoxication, post op), frühkindliches Hirntrauma, Dyslexie.

Pharmakologische Ergebnisse sind in der Tabelle Ia dargestellt. Die Untersuchungsmethoden entsprechen denen den in den nachfolgenden Literaturzitaten angegebenen:
Lohse, M. J., V. Lenschow and U. Schwabe (1984), Mol. Pharmacol. 26, 1-9;
Virus, M. R., T. Baglajewski and M. Rachelovacki (1984), Neurotiology of Agenig 5, 61-62;
Daly, J. W., W. Padgett, M. T. Shamin, P. Butts-Lamb and J. Waters (1985), J. Med. Chem. 28, 487-492;
Bruns, R. F., G. H. Lu and T. A. Pugsley (1986), Mol. Pharmacol. 29, 331-346.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Analogieverfahren hergestellt werden.

Darstellung der Verbindungen

Im allgemeinen werden 8-substituierte 1,3-Dialkylxanthine durch Umsetzung von 1,3-Dialkyl-5,6-diaminouracilen mit Aldehyden oder Carbonsäuren oder durch Umsetzung von 1,3-Dialkyl-6-amino-5-nitrosouracilen mit Aldehyden in Gegenwart von Dimethylhydrazin erhalten.

5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil ist käuflich; mit anderen Resten substituierte Derivate werden durch Reaktion des entsprechenden Dialkylharnstoffs mit Cyanessigsäure, nachfolgende Nitrosierung und gegebenenfalls Hydrierung oder Reduktion mit Dithionit zum Diamin hergestellt (J. Org. Chem. 16, 1879 [1951], und Can. J. Chem. 46, 3413 [1968]).

Alle Carbonsäuren oder Aldehyde, die zur Umsetzung mit den 5,6-Diamino-1,3-dialkyluracilen benötigt werden, können im Handel erworben, nach literaturbekannten Verfahren hergestellt bzw. durch einfache, jedem Chemiker geläufige Methoden aus literaturbekannten Vorläufern synthetisiert werden. Einzelne Beispiele sind in den folgenden Abschnitten angegeben.

1) Mehrfach mit Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituierte Tetrahydrofurane oder Tetrahydropyrane als Reste R³ werden aus geeigneten Kohlenhydratderivaten erhalten, bei denen nach üblichen Methoden die primäre Hydroxygruppe trityliert wird und die verbleibenden Alkoholfunktionen alkyliert werden. Die saure Hydrolyse des Triethylethers und Oxidation des Alkohols, beispielsweise mit Pyridiniumdichromat in Dimethylformamid, führt zu der entsprechenden Carbonsäure, die nach den allgemeinen Vorschriften in die Xanthinsynthese eingesetzt werden können. Wählt man bei der Alkylierung Benzylgruppen, so können diese vom fertigen Xanthin hydrogenolytisch entfernt und die freien Hydroxyfunktionen acyliert werden.

2) Tetrahydrofurane bzw. Tetrahydropyrane, die neben Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen auch Hydroxymethylen-, Alkoxymethylen- oder Acyloxymethylenreste tragen, erhält man aus geeignet geschützten Halogenosen, bei denen das Halogenatom in 1-Position durch Cyanid substituiert und dieses dann über das Thioimidat in ein Dithioacetat umgewandelt wird. Derartige Verbindungen ergeben bei der Umsetzung mit 5,6-Diamino-1,3-dialkyluracilen direkt Xanthine (s. z. B. Carbohydrate Research 153, 271-283 [1986]), bei denen nach Abspaltung der Schutzgruppen die Hydroxygruppen auf übliche Weise acyliert werden können.

3) Heterocyclische Reste R³, die über ein Stickstoffatom mit dem Xanthin verknüpft sind, erhält man, indem man die entsprechenden N-Formylheterocyclen mit 6-Amino-1,3-dialkyl-5-nitrosouracilen unter Zusatz von POCl₃ umsetzt (s. auch J. Chem. Soc., Chem. Com. 1972, 606). Die benötigten N-Formylverbindungen können käuflich erworben oder aus käuflichen freien Basen mit Ameisensäure und Acetanhydrid hergestellt werden (s. z. B. Organic Synthese III, 813).

R = H, Alkyl, OR⁴, OR⁷, CH₂OR⁴, CH₂OR⁷, =O
A = O, S, CH₂, N-C₁-C₆-Alkyl,
n, m=1, 2, 3, 4 und n+m=3, 4, 5.

4) 8-(2- oder 3-Oxocycloalkyl)-substituierte Xanthinderivate werden ausgehend von 2- oder 3-Oxocycloalkan-1-carbonsäureestern hergestellt, indem man die Ketofunktion als Ethylenketal schützt, den Ester verseift und die entstandene Carbonsäure nach der allgemeinen Vorschrift umsetzt. Die Ketalfunktion kann danach sauer gespalten werden. Das freigesetzte Keton kann - z. B. mit komplexen Hydriden - zum Alkohol reduziert und dieser nach den jeweiligen Erfordernissen acyliert werden. Über das Oxim sind durch Hydrierung Amine zugänglich, die alkyliert oder acyliert werden können.

Weiterhin kann man - nach Schützen des 7-N-Atoms im Xanthin durch Benzylierung - die Ketone mit dem Lithiumsalz des 2-Trimethylsilyl-1,3-dithians zum Ketendithioacetal umwandeln, aus dem sich - z. B. durch Behandlung mit Quecksilber- oder Kupfersalzen - Carbonsäure- oder Esterfunktionen freisetzen lassen (z. B. analog Tetrahedron Lett. 29, 1493 [1988], bzw. J. Chem. Res. (S) 1989, 320). Durch Reduktion der Ester erhält man primäre Alkohole, die alkyliert und acyliert werden können. Die Carbonsäuren ergeben bei der Umsetzung mit geeigneten Aminen die entsprechenden Amidderivate. Die 7-N-Benzylgruppe wird nach beendeter Funktionalisierung des in 8-Stellung befindlichen Restes hydrogenolytisch wieder abgespalten.

5) 2-Alkyl-3-oxocycloalkylreste führt man in die 8-Stellung der Xanthine ein, indem man - nach J. Org. Chem. 54, 5003 (1989) - Cycloalkenone mit dem Lithiumsalz des Methoxy-phenylthio-trimethylsilylmethans in Gegenwart des gewünschten Alkylhalogenids zur Reaktion bringt, das Reaktionsprodukt desilyliert und durch oxidative Hydrolyse die entsprechende Carbonsäure herstellt; diese wird entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt, die Ketofunktion kann dann, wie unter 4. beschrieben, verschiedenen Folgereaktionen unterzogen werden.

Einen Spezialfall bildet die Herstellung von 2-Methyl-3-oxo-5-(2-propenyl)carbonsäure, die - entsprechend Heterocycles 26, 1491 (1987) - aus Carvon erfolgt. Nach Umsetzung zum Xanthin nach der allgemeinen Methode werden Folgeverbindungen durch Hydrierung oder Hydroborierung/Oxidation der Doppelbindung und/oder nach den unter 4. beschriebenen Verfahren erhalten.

6) Die für die Synthese von 8-(5-Alkyl- oder 5-Aryl)-3- oxocyclopentylxanthinderivaten benötigten Carbonsäuren stellt man entsprechend Liebigs Ann. Chem. 728, 21 (1969) her. Die weitere Funktionalisierung erfolgt wie unter 4. beschrieben.

7) Zur Synthese von 1-Alkyl-2-Hydroxycycloalkan-1-carbonsäuren geht man analog Helv. Chim. Acta 72, 690 (1989) von den entsprechenden 2-Oxocycloalkancarbonsäureestern aus, die nach Hefereduktion, Ringschluß mit t-Butyraldehyd und Alkylierung die benötigten Carbonsäuren in geschützter Form ergeben. Nach saurer Abspaltung der Schutzgruppe wird die Hydroxyfunktion mit der t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe blockiert und dann nach der allgemeinen Methode das Xanthin aufgebaut. Desilylierung mit Fluorid führt zum Alkohol, der alkyliert, acyliert oder zum Keton oxidiert werden kann. Daran können sich weitere Folgereaktionen wie unter 4. beschrieben anschließen.

8) Mehrfach mit Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen sowie gegebenenfalls zusätzlichen C-Substituenten funktionalisierte Cyclopentan- oder Cyclohexanbausteine lassen sich auf vielfältige Weise aus Kohlenhydraten herstellen. Als ein Beispiel sei hier J. Org. Chem. 54, 2268 (1989) genannt.

9) Der Zugang zu 1-Alkyl-2-alkyl- oder 1-Alkyl-2-arylcycloalkan-1-carbonsäuren eröffnet sich über Aldehyde, die analog Tetrahydron Lett. 30, 2465 (1989) aus den t-Leucin-t-butylesteriminen der entsprechenden 1-Cycloalkencarboxaldehyden hergestellt und entsprechend der allgemeinen Vorschrift umgesetzt werden können.

10) Ausgehend von 3-Cyclopenten-1-carbonsäure (J. Heterocycl. Chem. 26, 451 [1989]) erhält man nach der allgemeinen Vorschrift das entsprechende Xanthinderivat, bei dem die Doppelbindung durch Oxidation mit N-Methylmorpholin-N-Oxid/Osmiumtetroxid cis-hydroxyliert oder durch Epoxidation mit Persäuren und Hydrolyse des Epoxids zum trans-Diol umgewandelt werden kann. Die Hydroxygruppen können dann acyliert werden; bei der Umsetzung mit 1,n-Dicarbonsäurechloriden entstehen dabei cyclische Diester, mit Ketonen erhält man cyclische Ketane.

11) Aus Cycloalkenonen erhält man durch DIBAH-Reduktion des Ketons zum Alkohol und nachfolgende Sharpless-Epoxidation des Allylalkohols ein Hydroxyepoxid. Die anschließende Epoxidöffnung mit Trimethylsilylcyanid, Schutz oder Alkylierung der Hydroxyfunktionen und Verseifung des Nitrils führen zum entsprechenden Carbonsäurebaustein, der entsprechend der allgemeinen Vorschrift zum jeweiligen Xanthin umgesetzt wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppen lassen sich die Alkoholgruppen wiederum acylieren.

12) Pulegonsäure (5-Methyl-2-(2-propyliden)-1-cyclopentancarbonsäure) läßt sich auf dem Weg der Favorski-Umlagerung aus Pulegondibromid herstellen (J. Org. Chem. 30, 41 [1964]) und nach der allgemeinen Vorschrift zum Xanthin umsetzen. Die Doppelbindung kann zum Propylrest hydriert oder ozonolytisch zum Keton gespalten werden, das den unter 4. beschriebenen Folgereaktionen zugänglich ist.

13) 1-Alkyl- oder 1-Arylcycloalkancarbonsäuren können käuflich erworben werden oder nach literaturbekannten Vorschriften, z. B. entsprechend Liebigs Ann. Chem. 618, 251, 261, 264, 266 (1952), oder Org. Synth. 46, 72 (1966), hergestellt und nach der allgemeinen Vorschrift zu Xanthinen umgewandelt werden. 2-Alkylcycloalkancarbonsäuren synthetisiert man beispielsweise nach Liebigs Ann. Chem. 491, 189, 207 (1931), oder J. Am. Chem. Soc. 71, 81 (1949), bzw. J. Chem. Soc. 1949, 1011; die 2,5-Dialkyl-derivate erhält man analog J. Am. Chem. Soc. 72, 256ff (1950); 2,3-Dialkyl-1-cyclopentancarbonsäuren werden entsprechend Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 199ff, hergestellt.

14) Die Synthese von 3-Oxa- bzw. 3-Thiabicyclo[3,3,0]octan-7-carbonsäure erfolgt ausgehend von der entsprechenden 7-Oxo-Verbindung (s. Tetrahedron 40, 761 [1984), bzw. J. Org. Chem. 114, 177 [1984]) durch Umsetzung mit dem Lithiumsalz des 2-Trimethylsilyl-1,3-dithians zum entsprechenden Ketendithioacetal und Spaltung des Acetals zur Carbonsäure (s. Abschnitt 4.). Analog der allgemeinen Vorschrift erhält man die jeweiligen Xanthinderivate.

15) Ausgehend von Bicyclo[3,3,0]octan-2,7-dion wird mit 1,2-Dimercaptoethan das Monothioketal synthetisiert. Die zweite Ketofunktion wird - wie oben beschrieben - zur Carbonsäure umgewandelt, die nach der allgemeinen Vorschrift zum Xanthin reagiert. Folgeumsetzungen an der Ketogruppe können wie unter 4. beschrieben durchgeführt werden.

16) Die Darstellung von 2-Ethoxycarbonyl-7,7-ethylen dioxybicyclo[3,3,0]octan-3-on ist in Tetrahedron Lett. 1978, 3743, Tetrahedron Lett. 1979, 433, und J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 1067, beschrieben. Die Ketalisierung auch der zweiten Ketofunktion, anschließende Verseifung des Esters und Umsetzung analog der allgemeinen Vorschrift führt zum entsprechenden Xanthinderivat, dessen freie Ketogruppen durch saure Hydrolyse erhalten werden können. Erfolgt dagegen der Schutz der zum Ester alpha-ständigen Ketogruppe mit 1,2-Dimercaptoethan zum Dithioketal, kann man nach analog durchgeführter Xanthinsynthese die beiden Ketalschutzgruppen unabhängig voneinander abspalten (das Ketal mit Säure, das Thioketal durch Behandlung mit Quecksilbersalzen) und die jeweils freie Ketogruppe - wie unter 4. beschrieben - weiter umwandeln. Zuletzt wird die Thioketalfunktion ebenfalls abgespalten.

17) Gemäß J. Am. Chem. Soc. 111, 6691 (1989), erhält man die Ester weiterer Bicyclo[3,3,0]octanone, Bicyclo[4,3,0]nonanone und Bicyclo[5,3,0]decanone, die teilweise noch mit mehreren geschützten Hydroxygruppen substituiert sind und in Konjugation zur Estergruppe eine Doppelbindung besitzen. Nach Hydrierung dieser Doppelbindung und Verseifung der Ester entstehen weitere bicyclische Carbonsäurebausteine, die nach der allgemeinen Vorschrift zu Xanthinen umgesetzt werden können. Abspaltung der Schutzgruppen nach üblichen Methoden erlaubt die Freisetzung der Alkoholfunktionen.

18) Durch Cycloaddition von Cyclopentadien mit 2-Methylacrolein, Crotonaldehyd oder 2-Methylcrotonaldehyd ergeben sich substituierte Norbornenaldehyde und daraus - entsprechend der allgemeinen Vorschrift - 8-Norbornenyl-substituierte Xanthine. Diese Cycloadditionen können auch in Gegenwart optisch aktiver Lewissäurekatalysatoren durchgeführt werden (s. z. B. J. Org. Chem. 54, 1481 [1989]) und führen dann zu Produkten mit teilweise hohem Diastereomeren- und/oder Enantiomerenüberschuß. Durch Hydrierung der Doppelbindung erhält man entsprechende Norbornanylderivate, cis-Dihydroxylierung der Doppelbindung mit N-Methylmorpholin-N-oxid/Osmiumtetroxid ergibt die entsprechenden cis-Diole, die - wie unter 10. beschrieben - weiter umgesetzt werden können. Epoxidierung der Doppelbindung unter nucleophile Öffnung des Oxirans führt zu weiteren Substitutionsmustern.

19) Aus Furan lassen sich durch Cycloaddition mit Acrylsäureestern unter Lewissäurekatalyse die entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-7-oxabicyclo[2,2,1]hept-5-ene herstellen, aus denen nach dem Verseifen des Esters entsprechend der allgemeinen Vorschrift Xanthine synthetisiert werden können. An der Doppelbindung lassen sich dann, wie unter 19. beschrieben, weitere Folgereaktionen durchführen. 8-(7-Oxabicyclo[2,2,1]heptan-2-yl)xanthine stellt man zweckmäßigerweise in der Weise her, daß man bei gleichem Vorgehen bereits vor der Verseifung der Estergruppe die Doppelbindung hydriert.

20) Bei der Cycloaddition von Fumarsäuredichlorid mit Furan und basischer Hydrolyse des Rohproduktes entsteht 7-Oxabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-endo-3-exo-dicarbonsäure. Durch Reaktion mit Ameisensäure/Wasserstoffperoxid erhält man daraus 9-exo-Hydroxy-3-oxo-2,7-dioxatricyclo [4,2,1,0⁴'⁸]nonan-5-exo-carbonsäure; nach Silylierung der Alkoholfunktion mit t-Butyldimethylsilylchlorid kann der Carbonsäurebaustein zur Xanthinsynthese nach der allgemeinen Vorschrift eingesetzt werden. Abspaltung der Silylgruppe mit Fluorid führt zum freien Alkohol, der nachfolgend alkyliert oder acyliert werden kann.

Beispiel 1 8-(4-Morpholinyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion

7,9 g (0,033 Mol) 6-Amino-5-nitroso-1,3-dipropyluracil und 5,0 g (0,049 Mol) N-Formylmorpholin werden in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Man tropft bei Raumtemperatur 7,5 g (0,049 Mol) Phosphoroxychlorid zu, erwärmt eine Stunde auf Rückflußtemperatur und läßt das Gemisch ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das an der Oberfläche abgeschiedene Öl wird abgetrennt, in 50 ml Dichlormethan gelöst und zusammen mit der auf die Hälfte eingeengten restlichen Lösung auf Eis gegeben. Nach Neutralisation der wässerigen Phase wird die organische Phase abgetrennt, die wässerige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man nach Trocknen und Einengen die Titelverbindung als kristallinen Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird.
Man erhält 1,7 g (16% d. Th.) als farblose Kristalle vom Schmp.: 251-252°C.

Beispiel 2 7-Benzyl-8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropylpurin-2,6-dion

10,0 g (0,031 Mol) 8-(3-Oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion werden in 30 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 4,6 g (0,033 Mol) Kaliumcarbonat 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropft 5,7 g (0,033 Mol) Benzylbromid zu, rührt 40 Minuten nach und beendet die Reaktion durch Wasserzugabe. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen ergeben nach dem Trocknen und Einengen einen öligen Rückstand, der an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 99 : 1 gereinigt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert wird.
Man erhält 9,4 g (73,3% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 145°C.

Beispiel 3 7-Benzyl-8-(3-(1,3-dithian-2-yliden)-cyclopentyl)-1,3- dipropylpurin-2,6-dion

Zu 4,0 g 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian (0,021 Mol) in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -75°C 14,37 ml (0,023 Mol) einer 1,6-M-Lösung von Butyllithium in n-Hexan zu und rührt 30 Minuten bei -70°C nach. Anschließend wird bei derselben Temperatur eine Lösung von 8,0 g (0,020 Mol) 7-Benzyl-8-(3- oxocyclopentyl)-1,3-dipropylpurin-2,6-dion in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Es wird 2 Stunden bei -70°C und anschließend 2 Stunden bei -30°C gerührt, dann bei -30°C vorsichtig mit Wasser versetzt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Lösung getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel im Verhältnis 3 : 1.
Man erhält 3,55 g (35,5% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl, das beim Stehenlassen kristallisiert.

Beispiel 4 7-Benzyl-8-(3-methyloxycarbonyl-cyclopentyl)-1,3- dipropylpurin-2,6-dion

Zu einer Lösung von 1,1 g (2,2 Mol) 7-Benzyl-8-(3-(1,3- dithian-2-yliden)-cyclopentyl)-1,3-dipropylpurin-2,6-dion in 30 ml Methanol und 6 ml Dichlormethan gibt man nacheinander 1,2 ml 6 N Salzsäure, 0,55 ml Trifluoressigsäure und 2,38 g (8,8 mMol) Quersilber(II)-chlorid. Die Mischung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über Celite abgesaugt. Das Filtrat versetzt man bei -5°C vorsichtig mit 90 mg Natriumborhydrid, rührt 30 Minuten bei 0°C nach, saugt über Celite ab und engt ein. Zur Reinigung wird der verbliebene Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 97 : 3 an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält 0,72 g (72% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl.

Beispiel 5 8-(3-Methyloxycarbonyl-cyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H- purin-2,6-dion

2,29 g (5,1 mMol) 7-Benzyl-8-(3-methyloxycarbonyl- cyclopentyl)-1,3-dipropylpurin-2,6-dion werden in 40 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g trockenem Pearlman-Katalysator bis zu Beendigung der Wasserstoffaufnahme bei 20°C und 5,0 bar hydriert. Nach Filtration über Kieselgur wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert.
Man erhält 1,54 g (83,2% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 188-194°C.

Beispiel 6 8-(3-Carboxycyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion

1,41 g (3,9 mMol) 8-(3-Methyloxycarbonyl-cyclopentyl)- 1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion werden in 10 ml Ethanol und 1 ml Wasser suspendiert, mit 0,77 g Kaliumhydroxyd versetzt und 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wird der Ansatz angesäuert, die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und das Filtrat mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt; der Rückstand wird mit den abfiltrierten Kristallen vereinigt.
Man erhält auf diese Weise 1,27 g (93,4% d. Th.) der Titelverbindung als beigefarbene Kristalle.

Beispiel 7 8-(3-(5-Cyanopentyl-amino-carbonyl)-cyclopentyl)-1,3- dipropyl-7H-purin-2,6-dion

Zu einer Suspension von 0,67 g (1,9 mMol) 8-(3-Carboxy cyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion in 20 ml Dichlormethan und 1 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,3 g (1,9 mMol) Carbonyldiimidazol und rührt 35 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach Zugabe von 0,21 g (1,9 mMol) 6-Aminocapronitril rührt man weitere 24 Stunden, säuert an und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird eingeengt, der Rückstand in 5%iger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen und diese Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der organischen Extrakte erhält man die Titelverbindung in Form von Kristallen, die nach Lösen und Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methanol im Verhältnis von 95 : 5 gereinigt werden.
Man erhält 0,67 g (79,8% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Beispiel 8 8-(3,4-cis-Dihydroxycyclopentyl)-1,3-dipropyl-7H-purin- 2,6-dion

Eine Lösung von 800 mg (2,66 mMol) 8-(3-Cyclopentenyl)- 1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion in 200 ml einer Mischung aus Aceton und Wasser im Verhältnis 5 : 1 wird bei 0°C mit 330 mg (2,76 mMol) N-Methyl-morpholin-N-oxid und 2 ml einer 1 proz. Lösung von Osmiumtetroxyd in tert.-Butanol versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 0°C, läßt den Ansatz dann innerhalb eines Zeitraumes von 4 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, versetzt nacheinander mit 150 mg Natriumhydrogensulfit, ca. 5 g Kieselgur und 15 ml Wasser und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Es wird von den Feststoffen abfiltriert und das Aceton abdestilliert. Die Wasserphase wird gründlich mit Dichlormethan ausgeschüttelt, dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Soxhlet-Extraktor mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt; der Rückstand wird mit einer Mischung aus Chloroform/Methanol im Verhältnis 90 : 10 an Kieselgel chromatographiert und das Produkt mit Ether verrieben und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 190 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 232-233°C.

Beispiel 9 7-Oxo-(spiro-(cis-bicyclo[3,3,0]octan)-3,2′- 1,3-dithiolan)

14,0 g (0,101 Mol) cis-Bicyclo[3,3,0]octan-3,7-dion, 8,54 ml (0,101 Mol) 1,2-Dimercaptoethan, 150 ml Toluol und 0,19 g p-Toluolsulfonsäure-Hydrat werden gemischt und 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man verdünnt mit 140 ml Toluol, wäscht die organische Phase zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung, trocknet und engt ein. Nach Chromatographie mit Dichlormethan an Kieselgel können 8,8 g Di-dithioketal isoliert werden. Die erneute Chromatographie des Restgemisches mit Ethylacetat und Petrolether im Verhältnis 7 : 3 ergibt neben 1,65 g sauberer Ausgangsverbindung 5,83 g (27% d. Th.) des gewünschten Mono-dithioketals als gelbliche Kristalle. Aus dem Di-dithioketal können durch Behandlung mit Quecksilber(II)chlorid - analog Beispiel 4 - nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 - weitere 2,03 g Mono-dithioketal gewonnen werden.

Beispiel 10 7-(1,3-Dithian-2-yliden)-(spiro-(cis-bicyclo[3,3,0] octan)-3,2′-1,3-dithiolan)

Analog Beispiel 3 werden 5,8 g (27 mMol) 7-Oxo-(spiro-(cis-bicyclo[3,3,0]octan)-3,2′- 1,3-dithiol) in Tetrahydrofuran mit dem Lithiumsalz aus 5,39 g (28 mMol) 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian und 18,77 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan umgesetzt. Die Reinigung erfolgt an einer mit Kieselgel gefüllten Säule mit Dichlormethan als Elutionsmittel. Das Produkt wird mit Petrolether verrieben und abgesaugt.
Man erhält 2,57 g (30% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Beispiel 11 7-Methyloxycarbonyl-(spiro-(cis-bicyclo[3,3,0]octan)- 3,2′-1,3-dithiolan)

2,0 g (6,32 mMol) 7-(1,3-Dithian-2-yliden)- (spiro-(cis-bicyclo[3,3,0]octan)-3,2′-1,3-dithiolan) werden analog Beispiel 4 mit Quecksilber(II)chlorid behandelt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 gereinigt.
Man erhält auf diese Weise 1,12 g (69% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Beispiel 12 7-Carboxy-(spiro-(cis-bicyclo[3,3,0]octan)-3,2′- 1,3-dithiolan)

1,27 g (4,9 mMol) 7-Methyloxycarbonyl-(spiro-(cis- bicyclo[3,3,0]octan)-3,2′-1,3-dithiolan) und 0,97 g (17,3 mMol) Kaliumhydroxyd werden mit 1,4 ml Wasser und 2,8 ml Ethanol 20 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wird unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 1,1 g (92% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Beispiel 13 8-[(Spiro-(cis-bicyclo[3,3,0]octan)-3,2′-(1,3- dithiolan))-7-yl]-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion

0,5 g (2,05 mMol) 7-Carboxy-(spiro-(cis-bicyclo[3,3,0] octan)-3,2′-(1,3-dithiolan)) und 0,32 g (2,05 mMol) Carbonyldiimidazol werden zusammen mit 10 ml absolutem Dichlormethan 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,47 g (2,05 mMol) 5,6-Diamino-1,3- dipropyluracil wird weitere 4,5 Stunden gerührt, eingeengt und der Rückstand in 10,3 ml Wasser aufgenommen. Man gibt 0,66 g Cacliumhydroxyd und 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Stunden bei 80°C. Dann versetzt man mit 7,4 ml 50%iger Natronlauge, rührt erneut 1 Stunde bei 80°C und läßt den Ansatz anschließend abkühlen. Unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch neutralisiert und anschließend mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5. Man erhält 0,51 g (57% d. Th.) der Titelverbindung.

Beispiel 14 8-(7-Oxo-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-yl)-1,3-dipropyl-7H- purin-2,6-dion

0,30 g (0,69 mMol) 8-[(Spiro-(cis-bicyclo[3,3,0] octan)-3,2′-(1,3-dithiolan))-7-yl]-1,3-dipropyl-7H-purin- 2,6-dion werden in 7 ml Methanol und 3 ml Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 0,29 ml 6 N Salzsäure, 0,39 g Quecksilber(II)chlorid und 0,13 ml Trifluoressigsäure versetzt. Der Ansatz wird 6 Stunden bei 40°C gerührt, dann gibt man weitere 0,43 g Quecksilber(II)chlorid zu und rührt 14 h bei 40°C nach. Die Suspension wird über Celite abgesaugt, der Filterkuchen mit Methanol und Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat bei 0°C mit 23 mg Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach erneuter Filtration über Celite wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5 gereinigt.
Man erhält 230 mg (93,1% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 161-181°C.

Beispiel 15 8-(7-Hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-yl)-1,3-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion

0,09 g (0,25 mMol) 8-(7-Oxo-cis-bicyclo[3,3,0]octan- 3-yl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion werden in 2 ml Ethanol suspendiert und bei 0°C nach Zugabe von 50 mg Natriumborhydrid 1 Stunde gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, auf 5 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert wird auf 2 eingestellt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Aus den getrockneten und eingeengten organischen Extrakte erhält man ein kristallines Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5 gereinigt werden kann. Dabei gelingt die Abtrennung der beiden Hauptisomeren.
Diese erhält man in einer Gesamtausbeute von 80 mg (89% d. Th.) als farblose Kristalle.
Das polare Isomere besitzt einen Schmp. von 230-232°C.

Beispiel 16 7-(1,3-Dithian-2-yliden)-3-oxabicyclo[3,3,0)octan

Zu einer Lösung von 2,41 ml (12,6 mMol) 2-Trimethylsilyl-1,3-dithian in 10 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei -72°C 9,49 ml (15,14 Mol) einer 6 M Lösung von Butyllithium in n-Hexan, rührt 30 Minuten bei -70°C nach und tropft daraufhin eine Lösung von 1,54 g (12,17 mMol) 7-Oxo-3-oxabicyclo[3,3,0]octan in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Man rührt 2,5 Stunden bei -70°C, 1 Stunde bei -70 bis -60°C, 1,5 Stunden bei -30°C und 30 Minuten bei -30 bis -10°C nach. Nach Zugabe von 5 ml Wasser werden die Phasen getrennt und die organische Phase eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Dichlormethan auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis von 99 : 1 gereinigt.
Man erhält 1,3 g (47% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Beispiel 17 3-Oxabicyclo[3,3,0]octan-7-carbonsäuremethylester

2,15 g (9,46 mMol) 7-(1,3-Dithian-2-yliden)- 3-oxabicyclo[3,3,0]octan werden - wie in Beispiel 3 beschrieben - mit Quecksilber(II)chlorid behandelt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 97 : 3.
Man erhält 960 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung als hellgelbes Öl.

Beispiel 18 3-Oxabicyclo[3,3,0]octan-7-carbonsäure

1,06 g (6,13 mMol) 3-Oxabicyclo[3,3,0]-7-carbonsäure methylester werden in 1,6 ml Wasser und 3,2 ml Ethanol gelöst und mit 1,21 g (21,6 mMol) Kaliumhydroxyd versetzt. Man erhitzt 30 Minuten lang auf Rückflußtemperatur, säuert bei 0°C auf einen pH-Wert von 4 an und extrahiert mit Dichlormethan. Trocknen und Einengen der vereinigten organischen Extrakte ergibt 0,62 g (65% d. Th.) der Titelverbindung als kristallines Produkt.

Beispiel 19 8-(3-Oxabicyclo[3,3,0]octan-7-yl)-1,3-dipropyl-7H- purin-2,6-dion

Die Titelverbindung wurde entsprechend der allgemeinen Vorschrift hergestellt und durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis von 95 : 5 gereinigt und anschließend aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 0,64 g (47% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 226-230°C.

Beispiel 20 8-((1S,2R,5R)-2-Methyl-3-oxo-5-iso-propenyl-cyclopent- 1-yl)-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion

1,23 g (6,8 mMol) (1S,2R,5R)-2-Methyl-3-oxo-5-iso- propenyl-1-cyclopentancarbonsäure werden in 35 ml absolutem Dichlormethan zusammen mit 1,1 g (6,8 mMol) Carbonyldiimidazol 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 1,24 g (5,4 mMol) 5,6-Diamino-1,3- dipropyluracil zu, rührt erneut 4 Stunden und engt die Lösung anschließend ein. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5 filtriert, die eingeengten Produktfraktionen werden mit 0,5 ml Tetrahydrofuran angelöst und mit 35 ml Wasser versetzt. Man erhitzt die Mischung auf 50°C, gibt 2,34 g Calciumhydroxyd zu, rührt 4 Stunden bei 80°C nach und läßt abkühlen. Nach Zugabe von 25,6 ml 50%iger Natronlauge wird der Ansatz dann angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt; das erhaltene Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 95 : 5 gereinigt. Das Produkt wird mit Ether verrieben und abgesaugt.
Man erhält auf diese Weise 600 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 136-137°C; (1%, Methanol) = -8,1°.

Beispiel 21 8-((5S)-5-endo-Methyl-bicyclo[2,2,1]hept-2-en-5-yl)-1,3- dipropyl-7H-purin-2,6-dion

2,45 g (18,0 mMol) (5S)-5-endo-Methyl-bicyclo[2,2,1]- hept-2-en-5-carbaldehyd, 4,08 g (18 mMol) 5,6-Diamino- 1,3-dipropyluracil, 6,5 ml Eisessig und 58 ml absolutes Ethanol werden zusammen 4 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend - nach Zugabe von Molekularsieb (0,3 nm) - 3 Stunden bei 50°C ca. 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf gibt man 2,83 ml Diethylazodicarboxylat zu, rührt bei Raumtemperatur 1,5 Stunden nach und saugt darauf das Reaktionsgemisch ab. Das Filtrat wird eingeengt und kristallisiert beim Stehenlassen. Der Kristallbrei wird mit Methanol verrieben und abgesaugt, das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 97 : 3 gereinigt.Man erhält 2,22 g (36% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 133-135°C, (1%, Methanol) = - 30,1°.

Beispiel 22 8-(1-Phenyl-1-cyclopentyl-1,3-dipropyl-7H-purin-2,6-dion

2,5 g (13 mMol) 1-Phenyl-cyclopentancarbonsäure werden mit 2,1 g (13 mMol) Carbonyldiimidazol in 52 ml absolutem Methylenchlorid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 3,0 g (13 mMol) 5,6-Diamino-1,3- dipropyluracil zu, rührt weitere 16 h und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird mit 65 ml H₂O und 4,2 g Calciumhydroxyd versetzt und 30 Minuten bei 80°C gerührt. Zu der abgekühlten Mischung gibt man 46 ml 40%ige Natronlauge und rührt erneut 1 Stunde bei 80°C. Unter Eiskühlung säuert man den Ansatz auf einen pH-Wert von 2 an und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Kieselgelsäule mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 97 : 3, das Produkt wird aus einer Mischung aus Isopropylether und Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 600 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 164-165°C.

Beispiel 23 7-Oxabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-carbonsäureethylester

Unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung versetzt man 10,0 g (0,147 Mol) Furan bei 10-20°C mit 6,5 g (49 mMol) Aluminium(III)chlorid. Die Temperatur wird zwischen 15°C und 35°C gehalten, während man 15,0 g (0,147 Mol) Acrylsäuremethylester zutropft. Man rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nach, versetzt unter Eiskühlung mit Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung von Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 als Elutionsmittel.
Man erhält 12,2 g (40% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl.

Beispiel 24 7-Oxabicyclo[2,2,1]heptan-2-carbonsäureethylester

5,0 g (29,7 mMol) exo-7-Oxabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2- carbonsäureethylester werden in 50 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 0,5 g Palladium auf Kohle (5%ig, E10N) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme bei 30°C und 5 bar hydriert. Der Ansatz wird filtriert und eingeengt. Man erhält 4,5 g (89% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl.

Beispiel 25 7-Oxabicyclo[2,2,1]heptan-2-carbonsäure

6,1 g (35,8 mMol) 7-Oxabicyclo[2,2,1]heptan-2- carbonsäureethylester werden in 15 ml Wasser und 30 ml Ethanol gelöst und vorsichtig mit 7,0 g (0,125 Mol) Kaliumhydroxyd versetzt. Man erwärmt die Mischung eine Stunde auf Rückflußtemperatur, destilliert das Ethanol ab, stellt die wäßrige Lösung sauer und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man erhält 5,0 g (98,2% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes, kristallisierendes Öl.

Beispiel 26 7-Oxabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-carbonsäure

3,0 g (17,8 mMol) 7-Oxabicyclo[2,2,1]hept-5-en- 2-carbonsäureethylester werden in 10 ml Wasser und 20 ml Ethanol suspendiert. Die Temperatur wird durch Eiskühlung unterhalb von 20°C gehalten, während man 3,5 g (62,3 mMol) Kaliumhydroxyd zugibt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Ethanol bei 30°C Badtemperatur ab und extrahiert die wäßrige Lösung mit Ethylacetat. Die wäßrige Phase wird unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Man erhält 0,8 g (32% d. Th.) der Titelverbindung als braunes Öl.

Beispiel 27 8-(2-exo-7-Oxabicyclo[2,2,1]heptanyl)-1,3-dipropyl-7H- purin-2,6-dion

Die Titelverbindung wird entsprechend der allgemeinen Vorschrift erhalten und durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle in einer Ausbeute von 17% d. Th. vom Schmp. 215-216°C.

Beispiel 28 8-(exo-7-Oxabicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-yl)-dipropyl- 7H-purin-2,6-dion

Die Titelverbindung wird entsprechend der allgemeinen Vorschrift hergestellt und durch Chromatographie an Kieselgel mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol im Verhältnis 99 : 1 gereinigt. Durch Flash-Chromatographie mit demselben Laufmittelgemisch wird nochmals nachgereinigt. Das Produkt wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Man erhält die Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, die bei 160°C unter Zersetzung schmelzen.

Allgemeine Vorschrift zur Synthese von 8-substituierten Xanthinderivaten aus 5,6-Diamino-1,3-dialkyluracilen und Carbonsäuren

Die Carbonsäure wird mit equimolaren Mengen Carbonyldiimidazol in absolutem Dichlormethan - gegebenenfalls unter Zusatz von absolutem Tetrahydrofuran - 1 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man eine equimolare Mengen an 5,6-Diamino-1,3-dialkyluracil zu und rührt bei Raumtemperatur 1-24 Stunden nach (DC-Kontrolle). Der Ansatz wird am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit der 4,5fachen molaren Menge Calciumhydroxyd versetzt. Falls sich die Suspension nicht rühren läßt, gibt man etwas Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird 1 bis 6 Stunden bei 80°C gerührt, abgekühlt und nach Zusatz der 30fachen molaren Menge 50%iger Natronlauge erneut bei 80°C gerührt, bis das Dünnschichtchromatogramm die vollständige Umsetzung des Amids anzeigt. Unter Eiskühlung wird angesäuert und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die neutral gewaschenen, vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt und das Produkt durch Chromatographie oder Umkristallisieren gereinigt.

In Analogie zu den beschriebenen Beispielen können die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele hergestellt werden.

Verzeichnis der dargestellten Verbindungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:

Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff\|100 mg
Milchzucker	140 mg
Maisstärke	240 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Magnesiumstearat	5 mg
	500 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.

B) Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff\|80 mg
Maisstärke	190 mg
Milchzucker	55 mg
Mikrokristalline Cellulose	35 mg
Polyvinylpyrrolidon	15 mg
Natrium-carboxymethylstärke	23 mg
Magnesiumstearat	2 mg
	400 mg

Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.

Claims

1. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel worin
R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R² eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen;
R³ einen N-verknüpften gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus, der als weitere Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder einen substituierten Stickstoff, bevorzugt N-C₁-C₄-Alkyl, enthalten kann, wobei der Heterocyclus einen der folgenden Reste tragen kann, C₁ bis C₆, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, OR⁴, OR⁷; =O, -(CH₂)₁₋₄OR⁴, -(CH₂)₁₋₄OR⁷;
R³ ein Monosaccharid, bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring mit einem, bevorzugt mehreren Resten aus der Gruppe OR⁴, bevorzugt OH, OR⁷, (CH₂)₁₋₄OR⁴ oder (CH₂)₁₋₄OR₇, bevorzugt CH₂OH;
R³ ein gegebenenfalls substituierter C₄-C₈-, bevorzugt C₅- oder C₆-Cycloalkan, Cycloalkanon- oder Cycloalkanolrest, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch C₁-C₆, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, SR⁴, OR⁷, -(CH₂)₁₋₄CONR⁵R⁶, C₁-C₄-Alkyl-S-R⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁴, bevorzugt CH₂OR⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁷, bevorzugt CH₂OR⁷, C₁-C₄-Alkyl-COOR⁴, bevorzugt CH₂-COOR⁴, -(CH₂)₁₋₄-NR⁵R⁶, NHR⁷, -(CH₂)₁₋₄-NHR⁷, bevorzugt NHCO-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl;
R³ ein Ketal der allgemeinen Formel worin A Sauerstoff oder Schwefel, m, n=0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, m+n=2, 3, 4, 5 oder 6,
Ra C₁-C₄-Alkyl,
R^b C₁-C₄-Alkyl bedeuten können,
oder Ra und R^b bilden zusammen eine C₂- oder C₃-Alkylenbrücke, die gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₅- Alkyloxycarbonyl oder Hydroxy-C₁-C₅-Alkyl, bevorzugt Hydroxymethyl substituiert ist, wobei der carbocyclische Ring des Ketals durch einen oder mehreren der nachfolgenden Reste substituiert sein kann:
C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, SR⁴, OR⁷, -(CH₂)₁₋₄CONR⁵R⁶, C₁-C₄-Alkyl-S-R⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁴, bevorzugt CH₂OR⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁷, bevorzugt CH₂OR⁷, C₁-C₄-Alkyl-COOR⁴, bevorzugt CH₂-COOR⁴, -(CH₂)₁₋₄-NR⁵R⁶, NHR⁷, -(CH₂)₁₋₄-NHR⁷, bevorzugt NHCO-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl;
R³ einen Rest der allgemeinen Formel worin A=CH₂, O, S; n, m=0, 1, 2, 3 oder 4 und n+m 2, 3 oder 4 bedeuten können und einer oder beide Ringe ein- oder mehrfach durch OR⁴, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkinyl, C₁-C₄-Alkyliden, Phenyl, substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, SR⁴, OR⁷, -(CH₂)₁₋₄-NR⁵R⁶, -(CH₂)₁₋₄CONR₅R₆, C₁-C₄-Alkyl-S-R⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁴, =O, bevorzugt CH₂OR⁴, C₁-C₄-Alkyl-OR⁷, bevorzugt CH₂OR⁷, C₁-C₄-Alkyl-COOR⁴, bevorzugt CH₂-COOR⁴, NHR⁷, bevorzugt NHCO-C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl;
R³ einen Rest der allgemeinen Formel R³ einen Rest der Formel mit A=0, CH₂, -CH₂-CH₂-, wobei das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist durch ein oder mehrere C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₆-, bevorzugt C₂ und C₃-Alkenyl, C₂-C₆-, bevorzugt C₂- und C₃-Alkinyl, NR⁵R⁶, COOR⁴, CONR⁵R⁶, OR⁴, OR⁷, SR⁴, =O, CH₂OR⁴, CH₂OR⁷, CH₂COOR⁴, CH₂CONR⁵R⁶, bevorzugt einen Rest der allgemeinen Formel R⁴ Wasserstoff, C₁-C₈-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes C₁-C₄-Alkylphenyl, C₃-C₆-, bevorzugt C₃- oder C₄-Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
R⁵ Wasserstoff, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
R⁶ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, bevorzugt eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, einen Rest der allgemeinen Formel -(CH₂)_n-NR⁵R⁵ (R⁵ gleich oder verschieden), -(CH₂)_n-CN, -(CH₂)_n-OR⁴, -(CH₂)_n-OR⁷, -(CH₂)_n-NHR⁷ mit n=2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
oder R⁵ und R⁶ bilden zusammen einen gegebenenfalls substituierten, bevorzugt durch C₁- bis C₄-Alkyl substituierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthalten kann, wobei das Stickstoffatom durch den Rest R⁴ substituiert sein kann;
R⁷ ein über die Carbonylfunktion verknüpfter Aminosäurerest einer natürlich vorkommenden Aminosäure, CO-C₁-C₁₃-Alkyl, bevorzugt CO-C₂-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes CO-C₁-C₁₃-Alkylphenyl;
R⁸ Wasserstoff, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
R⁹ Wasserstoff, C₁-C₆-, bevorzugt C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl;
oder R⁸ und R⁹ bilden zusammen mit der CH₂-Gruppe einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring,
bedeuten können,
als Racemat, als optisch aktive Verbindung, als reine Diastereomere oder als Diastereomerengemisch wie auch gegebenenfalls deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

2. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel.

3. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel mit adenosinantagonistischer Wirkung.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.