DE69316067T2

DE69316067T2 - Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von Parkinsonismus

Info

Publication number: DE69316067T2
Application number: DE69316067T
Authority: DE
Inventors: Shunji Ichikawa; Akio Ishii; Junichi Shimada; Fumio Suzuki
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 1992-04-08
Filing date: 1993-04-08
Publication date: 1998-07-02
Anticipated expiration: 2013-04-09
Also published as: BR1100636A; EP0565377B1; ATE161723T1; JPH0616559A; JP2613352B2; GR3026233T3; DK0565377T3; NO931317L; CA2093403A1; DE69316067D1; NO303265B1; NO931317D0; EP0565377A1; CA2093403C; ES2112386T3; HK1001835A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft verschiedene Xanthin-Derivate und Salze davon, von denen jetzt festgestellt wurde, das sie zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendbar sind. Von verschiedenen Xanthin-Derivaten ist bekannt, daß sie pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, wie zum Beispiel die Verbindungen der Formeln A und B:
Zum Beispiel sind Verbindungen der Formel (A), in denen R1b und R2b jeweils Propylgruppen sind, R3b ein Wasserstoffatom ist und R4b eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe, ein Cycloalkylrest, eine Styryl- oder Phenylethylgruppe ist, als Adenosin-Antagonisten bekannt [J. Med. Chem. 34 (1991), 1431], wohingegen Verbindungen der Formel (B), in denen R1c und R2c unababhängig voneinander Methyl- oder Ethylgruppen sind, R3c eine Methylgruppe ist, Y1c und Y2c Wasserstoffatome sind und Zc eine Phenyl- oder 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe ist, als Stimulanzien der Hirntätigkeit bekannt sind [JP-A-26516/72].
Verbindungen der Formel (B), in denen R1c und R2c unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Propyl-, Butyl- oder Allylgruppen sind, R3c ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist, Y1c und Y2c unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind und Zc eine unsubstituierte oder mit 1 bis 3 Substituenten, wie Niederalkylresten, Hydroxylgruppen, Niederalkoxyresten, Halogenatomen, Amino- und Nitrogruppen substituierte Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Furyl- oder Thienylgruppe ist, sind ebenfalls als Adenosin-A&sub2;-Rezeptorantagonisten bekannt [WO 92/06976]. Es sind ebenfalls andere Verbindungen der Formel (B) bekannt, jedoch ohne Hinweise auf eine möglicherweise vorhandene pharmakologische Wirkung. Zum Beispiel wird 8-Styrylcoffein, das eine Verbindung der Formel (B) ist, in der R1c, R2c und R3c Methylgruppen sind, Y1c und Y2c Wasserstoffatome sind und Zc eine Phenylgruppe ist, in Chem. Ber. 119 (1986), 1525 offenbart, wohingegen die Verbindung der Formel (B), in der R1c, R2c und R3c Methylgruppen sind, Y1c und Y2c Wasserstoffatome sind und Zc eine Pyridyl-, Chinolyl- oder eine mit Methoxyresten substituierte oder unsubstituierte Benzothiazolylgruppe ist, in Chem. Abst. 60 (1964), 1741h offenbart wird.
Zusätzlich zu dem Vorstehenden wird angenommen, daß Xanthin-Derivate der Formel A ebenfalls bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendbar sind, siehe EP-A- 0374808, WO 92/00297 und EP-A-0389282.
Im Einklang mit der vorliegenden Erfindung wurde eine Gruppe von Xanthinverbindungen gefunden, die ausgezeichnete therapeutische Eigenschaften bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit aufweisen. Dieses sind Xanthin-Derivate der Formel (I):
wobei R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder Allylgruppen sind; und R&sup4; ein Rest
ist, wobei Y¹ und Y² unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind; und Z ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest oder ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Rest ist und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet und dasselbe gilt für die Verbindungen der anderen Formelnummern.
Bei den Definitionen der Reste in Formel (I) bedeutet der Niederalkylrest einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl- und Hexylgruppen. Der Arylrest bedeutet einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl- und Naphthylgruppen. Beispiele für heterocyclische Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyranyl-, Thiopyranyl-, Pyridyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrimidyl-, Triazinyl-, Indolyl-, Chinolyl-, Purinyl und Benzothiazolylgruppen. Der substituierte Arylrest, wie die substituierte Naphthylgruppe, und der substituierte heterocyclisehe Ring weisen jeweils 1 bis 3 unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten auf. Beispiele für die Substituenten sind Niederalkylreste, Hydroxylgruppen, Niederalkoxyreste, Halogenatome, Nitro- und Aminogruppen. Die Niederalkylreste und die Alkyleinheiten der Niederalkoxyreste haben dieselbe Bedeutung wie die vorstehend definierten Niederalkylreste. Die Halogenatome schließen Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome ein.
Die vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminadditionssalze und Aminosäureadditionssalze ein.
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat und organische Säureadditionssalze, wie Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat und Citrat. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Metallsalze sind Alkalimetallsalze, wie Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesiumsalz und Calciumsalz, Aluminiumsalz und Zinksalz.
Beispiele pharmazeutisch verträglicher Ammoniumsalze sind Ammoniumsalz und Tetramethylammoniumsalz, Beispiele pharmazeutisch verträglicher organischer Aminadditionssalze sind Salze mit Morpholin und Piperidin. Beispiele pharmazeutisch verträglicher Aminosäureadditionssalze sind Salze mit Lysin, Glycin und Phenylalanin.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) sind nachstehend beschrieben. Die Verbindungen (I) können ebenfalls entsprechend den Verfahren, die zum Beispiel in der japanischen ungeprüften veröffentlichten Patentanmeldung Nr. 26516/72, J. Med. Chem. 34 (1991), 1431, Chem. Ber. 119 (1986), 1525 und Chem. Abst. 60 (1964), 1741h beschrieben sind, hergestellt werden.

Verfahren 1

Verbindung (I-b) [Verbindung (I) in der R³ ein Wasserstoffatom ist] kann durch die folgenden Reaktionsschritte hergestellt werden: Schritt Schritt
(In den Formeln haben R¹, R² und R&sup4; dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)

(Schritt 1)

Ein Uracil-Derivat (II), das durch ein bekanntes Verfahren (zum Beispiel: japanische veröffentlichte, ungeprüfte Patentanmeldung Nr. 42383/84) erhalten wurde, wird entweder mit einer Carbonsäure (III) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt, wodurch Verbindung (IV) erhalten wird. Beispiele für reaktive Derivate der Carbonsäure (III) sind Säurehalogenide, wie Säurechlorid und Säurebromid, aktive Ester, wie p-Nitrophenylester und N-Oxysuccinimid, käuflich erhältliche Säureanhydride, Säureanhydride, die unter Verwendung von Carbodiimiden, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Diisopropylcarbodiimid und Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden und gemischte Säureanhydride mit Monoethylcarbonat oder Monoisobutylcarbonat.Wenn die Carbonsäure (III) verwendet wird, ist die Umsetzung in 10 Minuten bis 5 Stunden bei 50 bis 200ºC ohne Verwendung eines Lösungsmittels beendet.
Wenn ein reaktives Derivat der Carbonsäure (III) verwendet wird, kann die Umsetzung entsprechend einem in der Peptidchemie üblichen Verfahren durchgeführt werden. Das heißt, daß Verbindung (II) und ein Derivat der Carbonsäure (III) in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, bevorzugt in Gegenwart eines Zusatzmittels oder einer Base, wodurch Verbindung (IV) erhalten wird. Beispiele für das Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Ethylendichlorid, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Wasser. Ein Beispiel für das Zusatzmittel ist 1-Hydroxybenzotriazol. Beispiele für Basen sind Pyridin, Triethylamin, 4- Dimethylaminopyridin und N-Methylmorpholin. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 24 Stunden bei -80 bis 50ºC beendet. Das reaktive Derivat kann im Umsetzungssystem gebildet werden und dann, ohne abgetrennt zu werden, verwendet werden.

(Schritt 2)

Verbindung (I-b) kann durch Umsetzen von Verbindung (IV) in einer der folgenden Weisen erhalten werden: in Gegenwart einer Base (Verfahren A); durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel (Verfahren B); oder durch Erhitzen (Verfahren C). In Verfahren A wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid (z.B., Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid) durchgeführt. Als Lösungsmittel können Wasser, niedere Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen allein oder in Kombination miteinander verwendet werden. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 6 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.
Im Verfahren B wird die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie einem Thionylhalogenid (z.B., Thionylchlorid) und einem Phosphoroxyhalogenid (z.B., Phosphoroxychlorid) durchgeführt. Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Ethandichlorid, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 12 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.
Im Verfahren C wird die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Dowtherm A (Dow Chemicals) durchgeführt. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 5 Stunden bei 50 bis 200ºC beendet.

(Schritt 3)

Verbindung (II) wird mit einem Aldehyd (V) umgesetzt, wodurch eine Schiffsche Base (VI) erhalten wird. Als ein Rektionslösungsmittel können Gemische aus Essigsäure und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol verwendet werden. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 12 Stunden bei -20 bis 100ºC beendet.

(Schritt 4)

Verbindung (VI) wird in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels oxidativ cyclisiert, wodurch Verbindung (I-b) erhalten wird. Beispiele für das Oxidationsmittel sind Sauerstoff, Eisen(III)-chlorid, Cerammoniumnitrat und Diethylazodicarboxyl, Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Nitrobenzol. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 12 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.

Verfahren 2

Verbindung (I-c) [Verbindung (I), in der R³ ein Niederalkylrest oder eine Allylgruppe ist] kann durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
Verbindung (I-c) wird aus Verbindung (I-b) durch Verfahren 1 erhalten. Alkylierung
(In den Formeln bedeutet R3d einen Niederalkylrest oder eine Allylgruppe in der Definition von R³; und R¹, R² und R&sup4; haben dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)
Verbindung (I-c) kann durch Umsetzen von Verbindung (I-b) mit einem Alkylierungsmittel erhalten werden, falls es notwendig ist in Gegenwart einer Base. Beispiele für das Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, wie Methyliodid und Allylbromid, Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Sulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureallylester und Diazoalkane, wie Diazomethan. Beispiele für die Base sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Alkyalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid und Natriumethoxid. Die Umsetzung ist in 0,5 bis 24 Stunden bei 0 bis 180ºC beendet.

Verfahren 3

Verbindung (I-e) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit (einer) Hydroxylgruppe(n) als Substituent(en) ist] kann alternativ durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden. Alkylierung
(In den Formeln bedeutet R&sup6; einen Niederalkylrest; p und q sind ganze Zahlen von 1 bis 3 und p ≥ q; und R¹, R², R³, Y¹ und Y² haben dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)
Der Niederalkylrest in der Definition von R&sup6; hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
Verbindung (I-e) kann durch Umsetzen von Veibindung (I-d) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit (einem) Niederalkoxyrest(en) als Substituent(en) ist], die durch Verfahren 1 oder Verfahren 2 erhalten wurde, mit einem Dealkylierungsmittel erhalten werden. Beispiele für das geeignete Dealkylierungsmittel sind Bortribromid und der Komplex davon mit Dimethyldisulfid, Bortrichlorid, Iodtrimethylsilan, Natriumethanthiolat, Natriumbenzolthiolat und Bromwasserstoffsäure. Es wird ein Reaktionslösungsmittel verwendet, das abhängig von der Art des verwendeten Dealkylierungsmittel ausgewählt ist aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Toluol und Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan, Dimethylformamid, Essigsäure, etc.. Die Umsetzung ist in 10 Minuten bis 120 Stunden bei -30 bis 140ºC beendet.

Verfahren 4

Verbindung (I-f) [Verbindung (I), in der Z eine Phenylgruppe mit (einem) Niederalkoxyrest(en) als Substituent(en) ist] kann alternativ durch den folgenden Reaktionsschritt hergestellt werden. Alkylierung
(In den Formeln bedeutet R&sup7; einen Niederalkylrest; r ist eine ganze Zahlen von 1 bis 3 und q ≥ r; und R¹, R², R³, R&sup6;, Y¹, Y², p und q haben dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.)
Der Niederalkylrest in der Definition von R&sup7; hat dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert.
Verbindung (I-f) kann aus Verbindung (I-e) entsprechend der Verfahrensweise von Verfahren 2 erhalten werden.
Die gewünschten Verbindungen in den vorstehend beschriebenen Verfahren können durch übliche in der synthetischen organischen Chemie verwendete Reinigungsverfahren, wie zum Beispiel Filtration, Extraktion, Waschen, Trocknen, Einengen, Umkristallisieren und verschiedene Chromatographiearten abgetrennt und gereinigt werden.
Wenn ein Salz von Verbindung (I) gewünscht wird und sie in der Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann es als solches einer Reinigung unterworfen werden. Wenn Verbindung (I) im freiem Zustand hergestellt wird und ihr Salz gewünscht wird, wird Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert, gefolgt von der Zugabe einer Säure oder einer Base, wodurch ein Salz gebildet wird.
Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, können in Form von Additionsprodukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, die ebenfalls als erfindungsgemäßes therapeutisches Mittel verwendet werden können.
Beispiele für die Verbindungen (I) sind in Tabelle 1 und die Strukturen davon sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1-1 Tabelle 1-2 Tabelle 1-3 Tabelle 1-4 Tabelle 2-1 Tabelle 2-2 Tabelle 2-3
*: Ein etwa 6:4 Gemisch mit Verbindung 1 Tabelle 2-4
Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen (I) werden nachstehend in den Versuchsbeispielen gezeigt.

Versuchsbeispiel 1

Wirkung auf die Bewegungsaktivität des Parkinsonschen Krankheitsmodells bei der Maus

1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) ruft beim Menschen Symptome der Parkinsonschen Krankheit hervor [Science 219 (1983), 979]. Es wird berichtet, daß durch Verabreichen von MPTP an Mäuse ein experimentelles Parkinsonsches Krankheitsmodell erhalten wird [Science 224 (1984), 1451]. Wenn eine Verbindung auf das experimentelle Parkinsonsche Krankheitsmodell bei der Maus wirkt, kann angenommen werden, das die Verbindung eine therapeutische Wirkung auf die Parkinsonsche Krankheit hat.
Der Versuch wurde unter Verwendung von mehreren Gruppen sieben Wochen alter männlicher C57BL/6 Mäuse (Gewicht: 20 bis 21 g, Japan SLC) durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 8 Mäusen bestand. MPTP (Aldrich Chemical Co., Inc.) wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) gelöst und jeder Maus einmal am Tage an fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 30 mg/kg intraperitoneal verabreicht. Eine Versuchsverbindung wurde in destilliertem Wasser zur Injektion (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat] enthält, suspendiert. L-Dopa (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) wurde in 0,3% CMC (Natriumcarboxymethylcellulose) suspendiert. Dreißig Minuten nach der Endverabreichung von MPTP wurden die Suspensionen der Versuchsverbindung und die Kontrollsuspension [destilliertes Wasser zur Injektion (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 enthält], die keine Versuchsverbindung enthält, getrennten Gruppen der Mäuse oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). Die Anzahl der aktiven Bewegungen (horizontale Aktivität) jeder Maus wurde unter Verwendung von Automex-II (Columbus Instruments International Corp.) über einen Zeitraum von 30 Minuten, beginnend 30 Minuten nach der Verabreichung der Versuchsverbindung, gemessen. Die Wirkungen der Verbindungen wurden durch Vergleich der durchschnittlichen Anzahl der aktiven Bewegungen der Gruppen, denen die Versuchsverbindung verabreicht wurde mit denen der Kontrollgruppen bewertet. Ein signifikanter Differenzversuch wurde unter Verwendung des Student's t-Tests durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3-1 bis 3-5 gezeigt. Tabelle 3-1
* p < 0,05 Tabelle 3-2
* p < 0,05 Tabelle 3-3 Tabelle 3-4
* p < 0,05 Tabelle 3-5

Versuchsbeispiel 2

Wirkung auf Haloperidol-induzierte Katalepsie

Der Versuch wurde unter Verwendung von mehreren Gruppen fünf Wochen alter männlicher ddY Mäuse (Gewicht: 22 bis 24 g, Japan SLC) durchgeführt, wobei jede Gruppe aus 5 Mäusen bestand. In 0,3% CMC suspendiertes Haloperidol (Janssen Pharmaceutica) wurde jeder Maus in einer Dosis von 1,0 mg/kg intraperitoneal verabreicht: Die Versuchsverbindungen wurden in 0,3% CMC oder in destilliertem Wasser zur Injektion (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 enthält, suspendiert. L-Dopa (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) und Benserazidhydrochlorid (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) wurden in 0,3% CMC suspendiert. Eine Stunde nach der Verabreichung von Haloperidol wurden die Suspensionen der Versuchsverbindung und die Kontrollsuspension [0,3% CMC oder destilliertes Wasser zur Injektion (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), das Tween 80 enthält], die keine Versuchsverbindung enthält getrennten Gruppen der Mäuse oral verabreicht (0,1 ml pro 10 g Körpergewicht). Eine Stunde nach der Verabreichung der Versuchsverbindung wurden die vorderen Gliedmaße jeder Maus und danach die hinteren Gliedmaße derselben Maus auf eine 4,5 cm hohe und 1,0 cm breite Stange plaziert und die Katalepsie bewertet. Alle Versuchsverbindungen wurden in einer Dosis von 10 mg/kg oral verabreicht und L-Dopa (100 mg/kg) und Benserazid (25 mg/kg) wurden zusammen intraperitoneal als ein Kontrollversuch verabreicht. Das Auftreten von Katalepsie und der Beurteilungsstandard werden nachstehend gezeigt.
Die Wirkung der Verbindungen wurde an Hand der kataleptischen Gessmtpunktzahl von fünf Mäusen je Gruppe (25 Punkte beim Maximum) bewertet. Die Gruppen bei denen die Gesamtpunktzahl nicht mehr als 20 Punkte betrug, wurden als wirksam bewertet. Die Anzahl der Tiere mit einer Remission der Katalepsie, ist die Anzahl der Mäuse, bei denen die Punktzahl der Katalepsie nicht mehr als 4 betrug. Die Remissionsrate zeigt den Grad der Abnahme der Gesamtpunktzahl, bezogen auf die der Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4-1 Tabelle 4-2

Versuchsbeispiel 3

Akuter Toxizitätsversuch

Die Versuchsverbindungen wurden Gruppen männlicher Mäuse vom dd-Stamm (Gewicht 20 +/- 1 g) oral verabreicht, wobei jede Gruppe aus drei Mäusen bestand. Sieben Tage nach der Verabreichung wurde die minimale lethale Dosis (MLD) jeder Verbindung durch Beobachten der Sterblichkeit bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5
Wie in Tabelle 5 gezeigt, sind die MLD-Werte aller Verbindungen größer als 300 mg/kg, wodurch angezeigt wird, daß die Toxizität der Verbindungen gering ist. Daher können diese Verbindungen in einem weiten Dosisbereich sicher verwendet werden.
Wie vorstehend beschrieben, zeigen die Verbindungen (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon Wirkungen gegen das Parkinsonsche Syndrom. Daher sind sie als Heilmittel für die Parkinsonsche Krankheit wirksam. Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können so wie sie sind oder in Form verschiedener Arzneimittel verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können durch gleichmäßiges Mischen einer wirksamen Menge von Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, als Wirkstoff, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden. Es wird gewünscht, daß solche Arzneimittel in einer Einheitsdosisform, die zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Injektion geeignet ist, hergestellt werden.
Zur Herstellung eines Arzneimittels zur oralen Verabreichung kann jeder verwendbere pharmazeutisch verträgliche Träger verwendet werden. Zum Beispiel können flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie Suspensionen oder Sirup unter Verwendung von Wasser, Zucker, wie Rohrzucker, Sorbit und Fruktose, Glykole, wie Polyethylenglykol und Propylenglykol, Öle, wie Sesamöl, Olivenöl und Soyabohnenöl, Konservierungsstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, Geschmacksmittel, wie Erdbeergeschmack und Pefferminze, und dergleichen hergestellt werden. Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten können unter Verwendung von Excipienten, wie Lactose, Glukose, Rohrzucker und Mannit, Sprengmittel, wie Stärke und Natriumalginat, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat und Talk, Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und Gelatine, oberflächenaktive Mittel, wie Fettsäureester, Weichmacher, wie Glycerin, und dergleichen hergestellt werden. Tabletten und Kapseln sind bedingt durch die Schnelligkeit ihrer Verabreichung die nützlichsten Einheitsdosisformen. Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln werden feste pharmzeutische Träger verwendet.
Injizierbare Zubereitungen können unter Verwendung von einem Träger, wie destilliertem Wasser, einer Salzlösung, einer Glukoselösung oder einem Gemisch einer Salzlösung und einer Glukoselösung hergestellt werden. Die Zubereitungen können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Dispersionen nach einem üblichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Zusatsmittels hergestellt werden.
Die Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können in diesen Dosierungsfomen oral oder als Injektionen parenteral verabreicht werden. Die wirksame Dosis und der Verabreichungsplan variiert abhängig von der Art der Verabreichung, dem Alter, Körpergewicht und Zustand eines Patienten, etc.. Im allgemeinen wird Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon jedoch in einer täglichen Dosis von 0,01 bis 25 mg/kg in 3 bis 4 Teilen verabreicht.
Bestimmte Ausführungsformen der Erfindung werden in den folgenden Beispielen erläutert, einschließlich der getrennt numerierten Serie der "Vergleichs"beispiele.

Beispiel 1

(E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 16)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,35 g (5,96 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 1,35 g (6,55 mmol) 3-(1,4- Benzodioxan-6-yl)acrylsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,54 g (Ausbeute 65%) von Verbindung 16 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: > 275ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,62; H: 6,10; N: 14,13
Gefunden (%): C: 63,57; H: 6,24; N: 14,36
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1636, 1582, 1511
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 12,52 (1H, br.), 7,63 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,10- 7,06 (2H, m), 6,95-6,86 (2H, m), 4,29 (4H, s), 4,15-4,10 (4H, m), 1,90-1,65 (4H, m), 1,05-0,95 (6H, m).

Beispiel 2

(E)-8-[2-(1,4-Benzodioxan-6-yl)vinyl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 17)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,0 g (2,52 mmol) von Verbindung 16, die in Beispiel 1 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B, wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 840 mg (Ausbeute 81%) von Verbindung 17 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 181,9-182,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,37; H: 6,38; N: 13,64
Gefunden (%): C: 64,56; H: 6,63; N: 13,92
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1651, 1510, 1288
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,67 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,10 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,30 (4H, m), 4,13-3,95 (4H, m), 4,03 (3H, s), 1,88-1,65 (4H, m), 1,03-0,94 (6H, m)

Beispiel 3

(E)-8-(3,4-Methylendioxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 18)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 4,25 g (18,8 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 4,33 g (22,6 mmol) 3,4- Methylendioxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan umkristallisiert, wodurch 4,92 g (Ausbeute 69%) von Verbindung 18 als weißgelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: > 270ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4; * 0,75 H&sub2;O
Berechnet (%): C: 60,50; H: 5,72; N: 14,43
Gefunden (%): C: 60,67; H: 5,98; N: 14,15
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1688, 1648, 1499
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,49 (1H, br.), 7,56 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97-6,89 (2H, m), 6,07 (2H, s), 3,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,75-1,35 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)

Beispiel 4

(E)-7-Methyl-8-(3,4-Methylendioxystyryl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 19)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (7,85 mmol) von Verbindung 18, die in Beispiel 3 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B, wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2,33 g (Ausbeute 75%) von Verbindung 19 als blaßgrünes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 151,7-155,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4; * 0,25 H&sub2;O
Berechnet (%): C: 62,91; H: 6,16; N: 13,97
Gefunden (%): C: 62,88; H: 6,25; N: 13,72
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1689, 1650, 1498, 1443
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,70 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,10-6,95 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,02 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,04 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,90-1,65 (4H, m), 1,05-0,90 (6H, m)

Beispiel 5

(E)-8-[2-(4-Methoxynaphthyl)vinyl]-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 61)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,33 g (14,6 mmol) 3-(4- Methoxynaphthyl)acrylsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 3,12 g (Ausbeute 56%) von Verbindung 61 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: > 280ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 68,88; H: 6,26; N: 13,39
Gefunden (%): C: 68,90; H: 6,38; N: 13,49
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1699, 1649, 1486, 1273
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,58 (1H, br.), 8,43 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70-7,54 (2H, m), 7,12-7,06 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,02-3,86 (4H, m), 1,79-1,56 (4H, m), 0,92 (3H, s), 0,89 (3H, s)

Beispiel 6

(E)-8-[2-(4-Methoxynaphthyl)vinyl]-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 62)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,6 g (3,82 mmol) von Verbindung 61, die in Beispiel 5 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B, wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,25 g (Ausbeute 76%) von Verbindung 62 als weißgelbe Platten erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 212,6-213,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 69,43; H: 6,52; N: 12,95
Gefunden (%): C: 69,46; H: 6,68; N: 12,95
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1650, 1486, 1439, 1267
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 8,52 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66-7,52 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,18-4,11 (2H, m), 4,07 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,02-3,97 (2H, m), 1,95-1,64 (4H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Beispiel 7

Tabletten

Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden nach einem üblichen Verfahren hergestellt.
Verbindung 1 (40 g) wurde mit 286,8 g Lactose und 60 g Kartoffelstärke gemischt, gefolgt von der Zugabe von 120 g einer wässrigen 10%igen Hydroxypropylcelluloselösung. Das erhaltene Gemisch wurde geknetet, granuliert und dann nach einem üblichen Verfahren getrocknet. Das Granulat wurde gemahlen, wodurch ein Granulat erhalten wurde, das zum Herstellen von Tabletten verwendet wird. Nachdem das Granulat mit 1,2 g Magnesiumstearat gemischt worden war, wurde das Gemisch unter Verwendung einer Tablettiermaschine (Modell RT-15, Kikusui), die Stempel mit 8 mm Durchmesser aufwies, zu Tabletten geformt, die jeweils 20 mg des Wirkstoffs enthielten. Die Zusammensetzung jeder so hergestellten Tablette wird in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6 Zusammensetzung einer Tablette

Beispiel 8

Feingranulat

Feingranulat der folgenden Zusammensetzung wurde nach einem üblichen Verfahren hergestellt.
Verbindung 2 (20 g) wurde mit 655 g Lactose und 285 g Maisstärke gemischt, gefolgt von der Zugabe von 400 g einer wässrigen 10%igen Hydroxypropylcelluloselösung. Das erhaltene Gemisch wurde geknetet, granuliert und dann nach einem üblichen Verfahren getrocknet, wodurch ein Feingranulat erhalten wurde, das 20g des Wirkstoffs in 1000 g enthielt. Die Zusammensetzung einer Packung des Feingranulats wird in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7 Zusammensetzung einer Packung des Feingranulats

Beispiel 9

Kapseln

Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden nach einem üblichen Verfahren hergestellt.
Verbindung 1 (200 g) wurde mit 995 g Avicel und 5 g Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Kapselfüllgerätes (Modell LZ-64, Zanashi) in Hartkapseln Nr. 4 gefüllt, die jeweils ein Füllvermögen von 120 mg aufwiesen, wodurch Kapseln erhalten wurden, die jeweils 20 mg des Wirkstoffs enthielten. Die Zusammensetzung einer Kapsel wird in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8 Zusammensetzung einer Kapsel

Beispiel 10

Injektionen

Injektionen der folgenden Zusammensetzung wurden nach einem üblichen Verfahren hergestellt.
Verbindung 2 (1 g) wurde in 100 g gereinigtem Soyabohnenöl gelöst, gefolgt von der Zugabe von 12 g gereinigtem Lecithin aus Eigelb und 25 g Gylcerin zur Injektion. Das erhaltene Gemisch wurde mit destilliertem Wasser zur Injektion auf 1000 ml aufgefüllt, gründlich gemischt und nach einem üblichen Verfahren emulgiert. Die erhaltene Dispersion wurde unter Verwendung von 0,2 µm Einmal-Membranfiltern aseptisch filtriert und dann aseptisch in in 2ml Anteilen in Glasampullen gefüllt, wodurch Injektionen erhalten wurden, die 2 mg des Wirkstoffs pro Ampulle enthielten. Die Zusammensetzung einer Injektionsampulle wird in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 Zusammensetzung einer Injektionsampulle

Vergleichsbeispiel 1

(E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 1)

3,4-Dimethoxyzimtsäure (2,03 g, 9,74 mmol) und 3-(3-Diethylaminopropyl)-1- ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,54 g, 13,3 mmol) wurden zu einem Gemisch aus Wasser (60 ml) und Dioxan (30 ml), das 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil (U.S. Patent Nr. 2 602 795) (2,00 g, 8,85 mmol) enthielt, hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur bei pH 5,5 gerührt. Nach der Neutralisation wurde die Reaktionslösung dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: 2% Methanol/Chloroform), wodurch 3,47 g (Ausbeute 94%) (E)-6-Amino-5-(3,4-dimethoxycinnamoyl)amino-1,3-dipropyluracil (Verbindung A) als amorphe Substanz erhalten wurde.
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,84 (1H, br.), 7,50 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10-6,65 (3H, m), 6,53 (1H, d, J = 15,9 Hz), 5,75 (2H, br.), 4,00-3,50 (4H, m), 3,85 (6H, br.), 2,00-1,40 (4H, m), 1,10-0,80 (6H, m)
Zu 3,38 g (8,13 mmol) von Verbindung A wurden 40 ml Dioxan und 80 ml einer wässrigen 1 N Natronlauge hinzugefügt, gefolgt von 10 minütigem Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Dann wurden die vereinigten Kristalle aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert, wodurch 2,49 g (Ausbeute 77%) (E)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung B) als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 260-263,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,30; H: 6,57; N: 14,06
Gefunden (%): C: 63,29; H: 6,79; N: 14,21
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1640
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,39 (1H, br.), 7,59 (1H, d, J = 16,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,7 Hz), 3,99 (2H, t), 4,00-3,85 (2H, t), 3,83 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)
Verbindung B (1,20 g, 3,02 mmol) wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 1,04 g (7,55 mmol) Kaliumcarbonat und nachfolgend 0,38 ml (6,04 mmol) Methyliodid hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert und dem Fitrat wurden 400 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: 1% Methanol/Chloroform), gefolgt von einer Umkristallisation aus Propanol/Wasser, wodurch 1,22 g (Ausbeute 98%) von Verbindung 1 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 164,1-166,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,06; H: 6,84; N: 13,58
Gefunden (%): C: 64,06; H: 6,82; N: 13,80
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1692, 1657
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,60 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,02 (3H, s), 3,99 (2H, t), 3,90-3,80 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 1,80- 1,55 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 2

(E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-styrylxanthin (Verbindung 3)

5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil (U.S. Patent Nr. 2 602 795) (6,0 g, 26,5 mmol) wurde langsam zu einem Gemisch aus Methanol (360 ml) und Essigsäure (15 ml), das Zimtaldehyd (3,34 ml, 26,5 mmol) enthielt, unter Eiskühlung hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck, wodurch 6,30 g (Ausbeute 70%) von (E)-6-Amino-5-(3-phenyl-3-propenyliden)-1,3- dipropyluracil (Verbindung C) als eine amorphe Substanz erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 159,5-161,0ºC
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1687, 1593
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 9,75-9,60 (1H, m), 7,60-7,25 (5H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 5,70 (br., 2H), 4,00-3,70 (4H, m), 2,00-1,40 (4H, m), 1,10-0,75 (6H, m)
MS: m/e (relative Intensität): 340(100, M&spplus;), 130(86)
Zu 6,30 g (18,5 mmol) von Verbindung C wurden 240 ml Ethanol hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden in Gegenwart von 4,32 g (26,5 mmol) Eisen(III)-chlorid unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, wodurch 3,61 g (Ausbeute 61%) von (E)-1,3-Dipropyl-8-styrylxanthin (Verbindung D) als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 259,3-261,0ºC (umkristallisiert aus Ethanol)
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;
Berechnet (%): C: 67,43; H: 6,55; N: 16,56
Gefunden (%): C: 67,40; H: 6,61; N: 16,71
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1700, 1650, 1505
NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 13,59 (1H, br.), 7,70-7,55 (3H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,06 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,99 (2H, t), 3,86 (2H, t), 2,80-2,50 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)
Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von Verbindung D an Stelle von Verbindung B wiederholt, wodurch 1,75 g (Ausbeute 84%) von Verbindung 3 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 162,8-163,2ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;
Berechnet (%): C: 68,16; H: 6,86; N: 15,90
Gefunden (%): C: 67,94; H: 6,96; N: 16,15
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1690, 1654, 1542, 1450, 1437
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,65-7,55 (2H, m), 7,48-7,35 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,11 (2H, t), 4,06 (3H, s), 3,98 (2H, t), 2,00-1,60 (4H, m), 1,08-0,95 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 3

(E)-1,3-Dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 9)

3,4,5-Trimethoxyzimtsäure (5,78 g, 24,3 mmol) und 6,36 g (33,2 mmol) 3-(3- Diethylaminopropyl)-1-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden zu einem Gemisch aus Dioxan (150 ml) und Wasser (75 ml), das 5,00 g (22,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil enthielt, hinzugefügt. Die erhaltenen Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur bei pH 5,5 gerührt. Nach der Umsetzung wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: 3% Methanol/Chloroform), wodurch 8,06 g (Ausbeute 82%) (E)-Amino-1,3-dipropyl-5-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)aminouracil (Verbindung E) als amorphe Substanz erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,85 (1H, br.), 7,48 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,67 (2H, s), 6,56 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,80 (2H, br.), 4,00-3,70 (4H, m), 3,89 (9H, s), 1,80- 1,45 (4H, m), 1,15-0,80 (6H, m)
Zu 10,02 g (22,5 mmol) von Verbindung E wurden 100 ml Dioxan und 100 ml einer wässrigen 2 N Natronlauge hinzugefügt und die Lösung wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Dann wurden die vereinigten Kristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 6,83 g (Ausbeute 91%) (E)-1,3-Dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 9) als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 161,8-162,6ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,66; H: 6,58; N: 13,07
Gefunden (%): C: 61,73; H: 6,37; N: 13,08
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1702, 1643
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 12,87 (1H, br.), 7,72 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,81 (2H, s), 4,30-3,95 (4H, m), 3,92 (6H, s), 3,90 (3H, s), 2,10- 1,50 (4H, m), 1,02 (2H, t), 0,90 (2H, t)

Vergleichsbeispiel 4

(E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 5)

Es wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von Verbindung 9 an Stelle von Verbindung B wiederholt, wodurch 1,75 g (Ausbeute 84%) von Verbindung 5 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 168,4-169,1ºC (umkristallisiert aus Ethanol/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,42; H: 6,83; N: 12,66
Gefunden (%): C: 62,48; H: 6,60; N: 12,70
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1698, 1659
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,71 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,86 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,30-3,95 (4H, m), 4,07 (3H, s), 3,93 (6H, s), 3,90 (3H, s), 2,05-1,50 (4H, m), 1,20-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 5

(E)-8-(4-Methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 6)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 1,73 g (9,74 mmol) 4- Methoxyzimtsäure wiederholt, wodurch 2,29 g (Gesamtausbeute 68%) von Verbindung 6 erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 159,8-161,3ºC (umkristallisiert aus Ethanol/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 65,94; H: 6,85; N: 14,64
Gefunden (%): C: 65,92; H: 6,90; N: 14,88
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1695, 1658
NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,05-3,95 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,83 (2H, t), 3,80 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 6

(E)-1,3-Diallyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 11)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 3 unter Verwendung von 3,0 g (13,5 mmol) 1,3-Diallyl-5,6-diaminouracil und 3,55 g (14,9 mmol) 3,4,5- Trimethoxyzimtsäure wiederholt, wodurch 4,48 g (Ausbeute 75%) (E)-1,3-Diallyl-6-amino-5- (3,4,5-trimethoxycinnamoyl)aminouracil (Verbindung F) als amorphe Substanz erhalten wurden.
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,90 (1H, br.), 7,56 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,71 (2H, s), 6,57 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,15-5,60 (4H, m), 5,50-5,05 (4H, m), 4,75-4,45 (4H, m), 3,90 (9H, s)
Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 3 unter Verwendung von 4,34 g (9,82 mmol) von Verbindung F an Stelle von Verbindung E wiederholt, wodurch 2,81 g (Ausbeute 68%) von Verbindung 11 als blaßes gelblichgrünes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 253,1-255,4ºC (umkristallisiert aus Dioxan)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5; 1/2 H&sub2;O
Berechnet (%): C: 60,96; H: 5,81; N: 12,93
Gefunden (%): C: 61,05; H: 5,60; N: 12,91
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1704, 1645, 1583, 1510
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 12,94 (1H, br.), 7,73 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,05 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,81 (2H, s), 6,12-5,92 (2H, m), 5,37-5,22 (4H, m), 4,83-4,76 (4H, m), 3,91 (6H, s), 3,90 (3H, s)

Vergleichsbeispiel 7

(E)-1,3-Diallyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 7)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,13 g (2,67 mmol) Verbindung 11 an Stelle von Verbindung B wiederholt, wodurch 620 mg (Ausbeute 53%) von Verbindung 7 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 189,0-191,1ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 63,00; H: 5,97; N: 12,77
Gefunden (%): C: 63,00; H: 6,05; N: 12,85
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1699, 1660
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,85 (2H, s), 6,84 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,30-5,75 (2H, m), 5,45-5,10 (4H, m), 4,85-4,55 (4H, m), 4,07 (3H, s), 3,92 (6H, s), 3,90 (3H, s)

Vergleichsbeispiel 8

(E)-1,3-Dibutyl-7-methyl-8-(3,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 8)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 4,75 g (18,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dibutyluracil und 4,90 g (20,6 mmol) 3,4,5- Trimethoxyzimtsäure wiederholt, wodurch 5,49 g (Gesamtausbeute 63%) von Verbindung 8 als blaßgrünes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 136,8-137,3ºC (umkristallisiert aus Ethanol/Wasser)
Elementaranalyse: C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 63,81; H: 7,28; N: 11,91
Gefunden (%): C: 63,63; H: 6,93; N: 11,99
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1692, 1659
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,68 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,80 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,30-3,90 (4H, m), 4,03 (3H, s), 3,95 (6H, s), 3,91 (3H, s), 1,90-1,10 (8H, m), 1,05-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 9

(E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 12)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,31 g (10,24 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,42 g (15,4 mmol) 4-Methoxy- 2,3-dimethylzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,96 g (Ausbeute 48%) von Verbindung 12 als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 270,7-271,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 66,64; H: 7,11; N: 14,13
Gefunden (%): C: 66,68; H: 7,20; N: 14,04
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1704, 1650, 1591, 1269
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,93 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,81 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 0,95- 0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 10

(E)-8-(4-Methoxy-2,3-dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 13)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 4,00 g (5,10 mmol) von Verbindung 12, die im Vergleichsbeispiel 9 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt, wodurch 1,73 g (Ausbeute 83%) von Verbindung 13 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 171,0-173,5ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 67,29; H: 7,36; N: 13,64
Gefunden (%): C: 66,87; H: 7,67; N: 13,51
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1697, 1659, 1593, 1493
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 8,07 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,03 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,05-0,90 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 11

(E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 14)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,25 g (5,52 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 1,35 g (6,08 mmol) 2,4- Dimethoxy-3-methylzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,14 g (Ausbeute 50%) von Verbindung 14 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 255,2-256,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,06; H: 6,84; N: 13,58
Gefunden (%): C: 63,77; H: 7,01; N: 13,42
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1694, 1650, 1594, 1495
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,54 (1H, br.), 7,76 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,80- 1,55 (4H, m), 0,95-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 12

(E)-8-(2,4-Dimethoxy-3-methylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 15)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,10 g (2,67 mmol) von Verbindung 14, die im Vergleichsbeispiel 11 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/2- Propanol umkristallisiert, wodurch 620 mg (Ausbeute 55%) von Verbindung 15 als weißgelbe Körner erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 191,4-191,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,76; H: 7,08; N: 13,13
Gefunden (%): C: 64,84; H: 7,30; N: 12,89
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1695, 1654, 1274, 1107
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,91 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,11 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,03 (3H, s), 4,03-3,95 (2H, m), 3,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 2,19 (3H, s), 1,85-1,55 (4H, m), 1,03-0,94 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 13

(E)-1,3-Dipropyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 20)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,32 g (9,73 mmol) 2,3,4- Trimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,84 g (Ausbeute 49%) von Verbindung 20 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 246,5-246,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,66; H: 6,58; N: 13,07
Gefunden (%): C: 61,50; H: 6,89; N: 13,06
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1703, 1651, 1504
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 12,72 (1H, br.), 7,92 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,25-4,10 (4H, m), 3,95 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,00-1,65 (4H, m), 1,10-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 14

(E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(2,3,4-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 21)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,50 g (5,84 mmol) von Verbindung 20, die in Vergleichsbeispiel 13 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 1,70 g (Ausbeute 66%) von Verbindung 21 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 153,5-153,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,42; H: 6,83; N: 12,66
Gefunden (%): C: 62,77; H: 7,25; N: 12,65
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1699, 1657, 1590, 1497, 1439
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,88 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,9 Hz), 4,25-3,95 (4H, m), 4,03 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,00-1,65 (4H, m), 1,10-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 15

(E)-1,3-Dipropyl-8-(2,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 22)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,00 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,32 g (9,73 mmol) 2,4,5- Trimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 870 mg (Ausbeute 23%) von Verbindung 22 als weißgelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 254,5-255,7ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 61,66; H: 6,58; N: 13,07
Gefunden (%): C: 61,94; H: 6,97; N: 13,06
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1650, 1517
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 12,53 (1H, br.), 7,97 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,10 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,54 (1H, s), 4,25-4,10 (4H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (6H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Vergleichsbeispiel 16

(E)-7-Methyl-1,3-dipropyl-8-(2,4,5-trimethoxystyryl)xanthin (Verbindung 23)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 0,5 g (1,17 mmol) von Verbindung 22, die in Vergleichsbeispiel 15 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol/Hexan umkristallisiert, wodurch 200 mg (Ausbeute 39%) von Verbindung 23 als weißgelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 195,5-196,2ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 62,42; H: 6,83; N: 12,66
Gefunden (%): C: 62,14; H: 7,12; N: 12,56
IR(KBr) vmax (cm&supmin;¹): 1688, 1653, 1515, 1439, 1214
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,93 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,05 (1H, s), 6,94 (1H, d, J= 15,8 Hz), 6,54 (1H, s), 4,15-3,90 (4H, m), 4,04 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,03-0,94 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 17

(E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 24)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,04 g (14,60 mmol) 2,4- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,26 g (Ausbeute 24%) von Verbindung 24 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 273,1-273,7ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,30; H: 6,57; N: 14,06
Gefunden (%): C: 62,94; H: 6,78; N: 14,03
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1645, 1506
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,39 (1H, br.), 7,78 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 4,01-3,85 (4H, m), 3,89 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,79-1,50 (4H, m), 0,93-0,87 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 18

(E)-8-(2,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 25)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 600 mg (1,51 mmol) von Verbindung 24, die im Vergleichsbeispiel 17 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 556 mg (Ausbeute 90%) von Verbindung 25 als braune Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 167,6-167,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,06; H: 6,84; N: 13,58
Gefunden (%): C: 63,98; H: 6,94; N: 13,61
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1691, 1653, 1603, 1437
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,92 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,50 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,14-3,95 (4H, m), 4,02 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,86 (3H, s), 1,91-1,65 (4H, m), 1,03- 0,94 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 19

(E)-8-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 26)

Ein Gemisch aus 5,0 g (22,3 mmol) 4-Hydroxy-3,5-dimethoxyzimtsäure, 8,0 ml (66,9 mmol) Benzylbromid und Kaliumcarbonat wurde 2 Stunden bei 70ºC in 50 ml Dimethylformamid gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden abfiltriert und das Filtrat wurde in 500 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde dreimal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser und zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Dem Rückstand wurden 50 ml einer wässrigen 2 N Natronlauge und 50 ml Ethanol hinzugefügt, gefolgt von 15 minütigem Erhitzen unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit konzentrierter Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wodurch 5,4 g (Ausbeute 77%) von (E)-4-Benzyloxy-3,5- dimethoxyzimtsäure (Verbindung G) als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 101,8-102,3ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub5;
Berechnet (%): C: 68,77; H: 5,77
Gefunden (%): C: 68,95; H: 5,79
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 2900 (br.), 1683, 1630, 1579, 1502, 1281, 1129
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,80 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55-7,20 (5H, m), 6,80 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 5,08 (2H, s)
Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,30 g (14,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 5,0 g (15,9 mmol) von Verbindung G wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/2-Propanol umkristallisiert, wodurch 5,44 g (insgesamt: Ausbeute 74%) von Verbindung 26 als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 221,1-221,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 66,65; H: 6,39; N: 11,10
Gefunden (%): C: 66,65; H: 6,51; N: 11,01
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1704, 1637, 1582, 1505
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,69 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55-7,20 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (2H, s), 5,08 (2H, s), 4,25-3,95 (4H, m), 3,88 (6H, s), 2,10- 1,65 (4H, m), 1,20-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 20

(E)-8-(4-Benzyloxy-3,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 27)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 8,20 g (14,5 mmol) von Verbindung 26, die in Vergleichsbeispiel 19 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus 2-Propanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 4,78 g (Ausbeute 64%) von Verbindung 27 als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 164,7-165,1ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5;
Berechnet (%): C: 67,16; H: 6,60; N: 10,80
Gefunden (%): C: 67,01; H: 6,61; N: 10,70
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1695, 1659, 1580, 1542, 1505, 1455, 1335
NMR (CDCl&sub3;; 90 MHz) δ (ppm): 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,55-7,20 (5H, m), 6,78 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 16 Hz), 5,07 (2H, s), 4,25-3,95 (4H, m), 4,07 (3H, s), 3,89 (6H, s), 2,10-1,65 (4H, m), 1,20-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 21

(E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 28)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,0 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,2 g (10,6 mmol) 2,3- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Chloroform/Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 1,26 g (Ausbeute 36%) von Verbindung 28 als gelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 236,0-236,5ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,30; H: 6,57; N: 14,06
Gefunden (%): C: 62,99; H: 6,71; N: 13,83
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1652, 1271
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,63 (1H, br.), 7,84 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,1-7,05 (3H, m), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,88-3,78 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 0,93-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 22

(E)-8-(2,3-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 29)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,5 g (3,77 mmol) von Verbindung 28, die im Vergleichsbeispiel 21 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 1,22 g (Ausbeute 79%) von Verbindung 29 als blaßbraune Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 163,5-163,7ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,06; H: 6,84; N: 13,58
Gefunden (%): C: 64,03; H: 7,12; N: 13,42
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1695, 1657, 1272
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,88 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,17-7,06 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,02-3,98 (2H, m), 3,86-3,81 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,79 (3H, s), 1,80-1,65 (2H, m), 1,65-1,50 (2H, m), 0,93-0,84 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 23

(E)-8-(3,4-Dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 30)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 5,90 g (26,0 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 5,5 g (31,3 mmol) 3,4- Dimethylzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 7,70 g (Ausbeute 81%) von Verbindung 30 als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 252,7-254,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;
Berechnet (%): C: 68,83 H: 7,15; N: 15,29
Gefunden (%): C: 68,43; H: 7,22; N: 15,22
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1700, 1648, 1490
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,40 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,37 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 16,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,25 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,90 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 24

(E)-8-(3,4-Dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 31)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 6,50 g (17,8 mmol) von Verbindung 30, die im Vergleichsbeispiel 23 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 5,62 g (Ausbeute 83%) von Verbindung 31 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 169,3-170,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;
Berechnet (%): C: 69,45; H: 7,42; N: 14,72
Gefunden (%): C: 69,33; H: 7,42; N: 14,86
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1656
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,59 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,58 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,02 (3H, s), 4,05-3,90 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,27 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,85-1,50 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 25

(E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 32)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,95 g (17,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 4,0 g (19,2 mmol) 3,5- Dimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wodurch 3,78 g (Ausbeute 54%) von Verbindung 32 als weißes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 248,7-250,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 63,30; H: 6,58; N: 14,06
Gefunden (%): C: 63,02; H: 6,71; N: 14,06
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1687, 1631, 1588, 1494
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,56 (1H, d, J = 16,6 Hz), 7,08 (1H, d, J = 16,6 Hz), 6,78 (2H, d, J = 2,0 Hz), 6,50 (1H, t, J = 2,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,79 (6H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 0,92-0,84 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 26

(E)-8-(3,5-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 33)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,23 g (8,27 mmol) von Verbindung 32, die im Vergleichsbeispiel 25 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 2,96 g (Ausbeute 87%) von Verbindung 33 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 178,0-178,2ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,06; H: 6,84; N: 13,58
Gefunden (%): C: 63,87; H: 7,11; N: 13,66
IR (KBr) vmax (cm&supmin;¹): 1692, 1657, 1592
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,59 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (2H, d, J = 2,9 Hz), 6,51 (1H, t, J= 2,9 Hz), 4,04 (3H, s), 4,10-3,95 (2H, m), 3,90-3,75 (2H, m), 3,80 (6H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 27

(E)-8-(3-Nitrostyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 34)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 4,0 g (17,7 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,8 g (19,5 mmol) 3-Nitrozimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol umkristallisiert, wodurch 3,86 g (Ausbeute 57%) von Verbindung 34 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 256,5-256,8ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub4; * 0,25 C&sub6;H&sub5;CH&sub3;
Berechnet (%): C: 61,32; H: 5,70; N: 17,23
Gefunden (%): C: 61,64; H: 5,94; N: 17,29
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1649, 1529, 1355
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 8,42 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,80-7,65 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 28

(E)-7-Methyl-8-(3-nitrostyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 35)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,20 g (8,36 mmol) von Verbindung 34, die im Vergleichsbeispiel 27 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol/Cycylohexan umkristallisiert, wodurch 2,41 g (Ausbeute 73%) von Verbindung 35 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 218,2-218,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;
Berechnet (%): C: 60,44; H: 5,83; N: 17,62
Gefunden (%): C: 59,94; H: 5,97; N: 17,43
IR (KBr) vmax (cm&supmin;¹): 1699, 1662, 1521
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 8,70 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,08 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,85-1,55 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Vergleichsbeispiel 29

(E)-8-(3-Fluorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 36)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,95 g (17,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,19 g (19,2 mmol) 3- Fluorzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wodurch 4,67 g (Ausbeute 75%) von Verbindung 36 als weißgelbes Pulver erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 265,0-265,9ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;F
Berechnet (%): C: 64,03; H: 5,94; N: 15,72
Gefunden (%): C: 64,02; H: 5,96; N: 15,46
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1646
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,63 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,53-7,41 (3H, m), 7,23-7,15 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,50 (4H, m), 0,93-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 30

(E)-8-(3-Fluorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 37)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,92 g (8,19 mmol) von Verbindung 36, die im Vergleichsbeispiel 29 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol/Cyclohexan umkristallisiert, wodurch 2,67 g (Ausbeute 88%) von Verbindung 37 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 161,9-162,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;F
Berechnet (%): C: 64,85; H: 6,26; N: 15,12
Gefunden (%): C: 64,61; H: 6,40; N: 14,86
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1656, 1544
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,80-7,60 (3H, m), 7,50-7,38 (2H, m), 7,19 (1H, dt, J = 2,3, 8,3 Hz), 4,04 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 31

(E)-8-(3-Chlorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 38)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,95 g (17,5 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,51 g (19,2 mmol) 3- Chlorzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, wodurch 4,44 g (Ausbeute 67%) von Verbindung 38 als weißgelbe Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 258,9-259,4ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;Cl
Berechnet (%): C: 61,21; H: 5,68; N: 15,03
Gefunden (%): C: 61,52; H: 5,73; N: 14,79
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1700, 1644, 1588, 1494
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,7 (1H, br.), 7,71-7,52 (3H, m), 7,48-7,39 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,80-1,50 (4H, m), 0,93-0,84 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 32

(E)-8-(3-Chlorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 39)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,85 g (7,66 mmol) von Verbindung 38, die im Vergleichsbeispiel 31 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 2,69 g (Ausbeute 91%) von Verbindung 39 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 167,7-167,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;Cl
Berechnet (%): C: 62,09; H: 5,99; N: 14,48
Gefunden (%): C: 62,00; H: 6,08; N: 14,27
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1691, 1657, 1543
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,99 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,50-7,30 (3H, m), 4,05 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 33

(E)-8-(2-Chlorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 40)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,00 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,67 g (14,6 mmol) 2- Chlorzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Toluol umkristallisiert, wodurch 3,72 g (Ausbeute 82%) von Verbindung 40 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 269,4-269,9ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;Cl
Berechnet (%): C: 61,21; H: 5,68; N: 15,03
Gefunden (%): C: 60,94; H: 5,69; N: 14,68
IR (KBr) vmax (cm&supmin;¹): 1695, 1645, 1493
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 8,00-7,80 (2H, m), 7,55-7,50 (1H, m), 7,45-7,37 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 34

(E)-8-(2-Chlorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 41)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,37 g (6,37 mmol) von Verbindung 40, die im Vergleichsbeispiel 33 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,88 g (Ausbeute 77%) von Verbindung 41 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 159,0-159,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;Cl
Berechnet (%): C: 62,09; H: 5,99; N: 14,48
Gefunden (%): C: 61,75; H: 6,14; N: 14,45
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1696, 1650, 1544
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 8,10 (1H, dd, J = 2,3, 7,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,55-7,50 (1H, m), 7,46-7,35 (3H, m), 4,05 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 35

(E)-8-(2-Fluorstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 42)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,00 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,43 g (14,6 mmol) 2- Fluorzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 3,23 g (Ausbeute 68%) von Verbindung 42 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 258,8-259,2ºC
Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub4;O&sub2;F
Berechnet (%): C: 64,03; H: 5,94; N: 15,72
Gefunden (%): C: 64,01; H: 6,11; N: 15,52
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1702, 1648
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,85-7,77 (2H, m), 7,46-7,32 (1H, m), 7,29-7,23 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 36

(E)-8-(2-Fluorstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 43)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,50 g (9,83 mmol) von Verbindung 42, die im Vergleichsbeispiel 35 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,23 g (Ausbeute 34%) von Verbindung 43 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 155,5-155,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;F
Berechnet (%): C: 64,85; H: 6,26; N: 15,12
Gefunden (%): C: 65,00; H: 6,44; N: 15,34
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1694, 1660
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 8,02 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,47-7,40 (2H, m), 7,40-7,25 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,80 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 37

(E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 44)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,5 g (11,1 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,51 g (12,17 mmol) 4-Methoxy- 2,5-dimethylzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,98 g (Ausbeute 45%) von Verbindung 44 als weiße Kristalle erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 268,0-269,2ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 66,65 H: 7,11; N: 14,13
Gefunden (%): C: 66,82; H: 7,34; N: 14,14
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1694, 1644, 1506, 1261
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 12,95 (1H, br.), 7,95 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,66 (1H, s), 4,19-4,07 (4H, m), 3,86 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,91-1,74 (4H, m), 1,02 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,93 (3H, t, J = 6,9 Hz)

Vergleichsbeispiel 38

(E)-8-(4-Methoxy-2,5-dimethylstyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 45)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 973 mg (2,45 mmol) von Verbindung 44, die im Vergleichsbeispiel 37 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus 2- Propanol/Wasser umkristallisiert, wodurch 966 mg (Ausbeute 96%) von Verbindung 45 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 245,3-246,3ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 67,30; H: 7,36; N: 13,65
Gefunden (%): C: 67,37; H: 7,51; N: 13,69
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1690, 1655, 1508, 1261
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,96 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,41 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,66 (1H, s), 4,14-4,09 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,01-3,95 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,22 (3H, s), 1,91-1,77 (2H, m), 1,74-1,63 (2H, m), 1,03-0,94 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 39

(Z)-8-(3,4-Dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 46) (ein etwa 6:4 Gemisch von Verbindung 46 und Verbindung 1)

Die in Vergleichsbeispiel 1 erhaltene Verbindung 1 (2,00 g, 4,85 mmol) wurde in 180 ml Chloroform gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden mit Sonnenlicht bestrahlt. Nach dem vorsichtigen Einengen des Reaktionsgemischs wurde Methanol hinzugefügt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 1,72 g (Ausbeute 86%) eines Gemsichs aus Verbindung 46 und Verbindung 1 als weißgelbes Pulver erhalten wurde (Das Verhältnis von Verbindung 46 zu Verbindung 1 betrug auf Grund von NMR-Analyse etwa 6:4.).
Schmelzpunkt: 115,2-119,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 64,06; H: 6,84; N: 13,58
Gefunden (%): C: 64,02; H: 6,82; N: 13,46
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1695, 1656, 1521
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 7,60 (1x4/10H, d, J = 15,8 Hz), 7,40 (1x4/10H, d, J = 2,0 Hz), 7,32-7,17 (2x4/10H + 2x6/10H, m), 6,99 (1x4/10H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1x6/10H, d, J = 12,7 Hz), 6,92 (1x6/10H, d, J = 8,2 Hz), 6,39 (1x6/10H, d, J = 12,7 Hz), 4,02 (3x4/10H, s), 4,10-3,80 (4H, m), 3,85 (3x4/10H, s), 3,80 (3x4/10H, s), 3,77 (6x6/10H, s), 3,64 (3x6/10H, s), 1,80-1,55 (4H, m), 1,00-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 40

(E)-8-(4-Ethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 47)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,80 g (14,6 mmol) 4- Ethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan umkristallisiert, wodurch 3,57 g (Ausbeute 70%) von Verbindung 47 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 261,6-262,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 65,96; H: 6,85; N: 14,65
Gefunden (%): C: 65,93; H: 7,13; N: 14,65
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1635, 1516, 1261
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,37 (1H, br.), 7,59 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,34 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Vergleichsbeispiel 41

(E)-8-(4-Ethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 48)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,0 g (5,23 mmol) von Verbindung 47, die im Vergleichsbeispiel 40 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,72 g (Ausbeute 83%) von Verbindung 48 als blaßgrune Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 174,7-175,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 66,65; H: 7,11; N: 14,13
Gefunden (%): C: 66,60; H: 7,20; N: 14,27
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1702, 1660, 1515, 1252
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,08 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,04 (3H, s), 3,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Vergleichsbeispiel 42

(E)-8-(4-Propoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 49)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,01 g (14,6 mmol) 4- Propoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 1,71 g (Ausbeute 33%) von Verbindung 49 als blaßbraune Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 248,3-248,7ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 66,65; H: 7,11; N: 14,13
Gefunden (%): C: 66,50; H: 7,48; N: 14,25
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1694, 1649, 1514, 1253
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,34 (1H, br.), 7,58 (1H, d, J = 16,5 Hz), 7,5 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,01-3,95 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,78-1,70 (4H, m), 1,62-1,54 (2H, m), 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Vergleichsbeispiel 43

(E)-7-Methyl-8-(4-propoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 50)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,0 g (2,52 mmol) von Verbindung 49, die im Vergleichsbeispiel 42 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 863 mg (Ausbeute 83%) von Verbindung 50 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 172,6-173,5ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 67,30; H: 7,36; N: 13,65
Gefunden (%): C: 67,15; H: 7,65; N: 13,58
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1699, 1658, 1514, 1252
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,13-3,94 (6H, m), 4,04 (3H, s), 1,90-1,62 (6H, m), 1,08-0,94 (9H, m)

Vergleichsbeispiel 44

(E)-8-(4-Butoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 51)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,21 g (14,6 mmol) 4- Butoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 3,47 g (Ausbeute 64%) von Verbindung 51 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 237,3-238,9ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 67,30; H: 7,36; N: 13,65
Gefunden (%): C: 67,39; H: 7,45; N: 13,59
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1697, 1644, 1514, 1257
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,37 (1H, br.), 7,58 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 16,2 Hz), 4,04-3,96 (4H, m), 3,86 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-1,37 (8H, m), 0,97-0,84 (9H, m)

Vergleichsbeispiel 45

(E)-8-(4-Butoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 52)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,0 g (4,87 mmol) von Verbindung 51, die im Vergleichsbeispiel 44 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung 8 wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 1,56 g (Ausbeute 75%) von Verbindung 52 als blaßgrüne Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 134,8-135,6ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;
Berechnet (%): C: 67,90; H: 7,59; N: 13,20
Gefunden (%): C: 68,22; H: 7,88; N: 13,49
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1696, 1651, 1513, 1247
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,13-3,95 (6H, m), 4,04 (3H, s), 1,88-1,44 (8H, m), 1,03-0,94 (9H, m)

Vergleichsbeispiel 46

(E)-8-(3,4-Dihydroxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 53)

Die in Vergleichsbeispiel 1 erhaltene Verbindung 1 (770 mg, 1,87 mmol) wurde in 15 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung wurden 5,6 ml (5,6 mmol) Bortribromid (1,0 M Methylenchloridlösung) unter Eiskühlung unter einer Argonatmosphäre hinzugefügt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Methanol hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Chloroform-wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 550 mg (Ausbeute 77%) von Verbindung 53 als gelber Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde dann mit Ether verrieben, wodurch ein gelbes Pulver erhalten wurde.
Schmelzpunkt: 250,1-251,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 62,49; H: 6,29; N: 14,57
Gefunden (%): C: 62,27; H: 6,48; N: 14,74
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1680, 1640, 1543, 1306
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 9,31 (1H, br.), 8,95 (1H, br.), 7,49 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 7,9, 2,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (3H, s), 3,84 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,73 (2H, m), 1,57 (2H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Vergleichsbeispiel 47

(E)-8-(3,4-Diethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 54)

Die in Vergleichsbeispiel 46 erhaltene Verbindung 53 (390 mg, 1,01 mmol) wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 0,20 ml (2,50 mmol) Ethyliodid und 420 mg (3,04 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zum Lösen des Kaliumcarbonats hinzugefügt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die vereinigten Rohkristalle wurden aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 237 mg (Ausbeute 53%) von Verbindung 54 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 173,8-174,0ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub4;
Berechnet (%): C: 65,44; H: 7,32; N: 12,72
Gefunden (%): C: 65,42; H: 7,48; N: 12,62
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1694, 1653, 1508, 1268
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,71 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,5 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08-3,95 (4H, m), 4,05 (3H, s), 1,91 1,76 (2H, m), 1,76-1,62 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,00 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,6 Hz)

Vergleichsbeispiel 48

(E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 55)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 3,0 g (13,3 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 3,75 g (14,6 mmol) 3-Brommethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan umkristallisiert, wodurch 3,43 g (Ausbeute 58%) von Verbindung 55 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 279,8-280,6ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub3;Br
Berechnet (%): C: 53,70; H: 5,18; N: 12,52
Gefunden (%): C: 53,77; H: 5,20; N: 12,49
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1685, 1633, 1599, 1503, 1279
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,42 (1H, br.), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,89 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 1,80-1,52 (4H, m), 0,89 (6H, q, J = 7,4 Hz)

Vergleichsbeispiel 49

(E)-8-(3-Brom-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 56)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 750 mg (1,68 mmol) von Verbindung 55, die im Vergleichsbeispiel 48 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 588 mg (Ausbeute 76%) von Verbindung 56 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 209,4-210,8ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub3;Br
Berechnet (%): C: 54,67; H: 5,46; N: 12,14
Gefunden (%): C: 54,47; H: 5,51; N: 11,91
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1693, 1656, 1542, 1500, 1264
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,83 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,4, 2,0 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,13-4,07 (2H, m), 4,06 (3H, s), 4,01-3,97 (2H, m), 3,95 (3H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Vergleichsbeispiel 50

(E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 57)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 2,0 g (8,85 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,80 g (9,75 mmol) 2-Brom-4,5- dimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan umkristallisiert, wodurch 2,38 g (Ausbeute 56%) von Verbindung 57 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 248,2-249,5ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub4;Br
Berechnet (%): C: 52,84; H: 5,28; N: 11,74
Gefunden (%): C: 52,73; H: 5,31; N: 11,45
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1697, 1643, 1506, 1263
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,75 (1H, br.), 7,81 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,39 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,09 (1H, d, J = 16,3 Hz), 4,00-3,82 (4H, m), 3,86 (3H, s), 3,82 (3H, s), 1,76-1,54 (4H, m), 0,92-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 51

(E)-8-(2-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 58)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 800 mg (1,68 mmol) von Verbindung 57, die im Vergleichsbeispiel 50 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung 13 wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan umkristallisiert, wodurch 766 mg (Ausbeute 93%) von Verbindung 58 als gelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 228,8-229,4ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub4;Br
Berechnet (%): C: 53,78; H: 5,54; N: 11,40
Gefunden (%): C: 53,76; H: 5,67; N: 11,16
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1688, 1650, 1509, 1266
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 8,01 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,11 (1H, s), 7,09 (1H, s), 6,75 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,15-3,92 (4H, m), 4,08 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,92 (3H, s), 1,91-1,77 (2H, m), 1,74-1,63 (2H, m), 1,03-0,94 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 52

(E)-8-(3-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 59)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,5 g (6,64 mmol) 5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil und 2,10 g (7,31 mmol) 3-Brom-4,5- dimethoxyzimtsäure wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Dioxan/Wasser umkristallisiert, wodurch 2,11 g (Ausbeute 67%) von Verbindung 59 als weiße Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 276,7-277,5ºC
Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub4;Br
Berechnet (%): C: 52,84; H: 5,28; N: 11,74
Gefunden (%): C: 52,72; H: 5,16; N: 11,56
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1701, 1650, 1562, 1498
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 13,44 (1H, br.), 7,55 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,99 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,78 (3H, s), 1,77-1,52 (4H, m), 0,93-0,85 (6H, m)

Vergleichsbeispiel 53

(E)-8-(3-Brom-4,5-dimethoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 60)

Im wesentlichen wurde dasselbe Verfahren wie in Vergleichsbeispiel 1 unter Verwendung von 1,0 g (2,10 mmol) von Verbindung 59, die im Vergleichsbeispiel 52 erhalten wurde, an Stelle von Verbindung B wiederholt. Dann wurden die erhaltenen Rohkristalle aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, wodurch 952 mg (Ausbeute 93%) von Verbindung 60 als weißgelbe Nadeln erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 180,9-181,6ºC
MS-EI: m/e: 490, 492
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1691, 1648, 1542, 1493
NMR (CDCl&sub3;; 270 MHz) δ (ppm): 7,68 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 4,13-3,95 (4H, m), 4,08 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 1,90-1,65 (4H, m), 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz)

Vergleichsbeispiel 54

(E)-8-(3-Hydroxy-4-methoxystyryl)-7-methyl-1,3-dipropylxanthin (Verbindung 63)

Die in Vergleichsbeispiel 46 erhaltene Verbindung 53 (500 mg, 1,30 mmol) wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 0,40 ml (6,43 mmol) Methyliodid und 400 mg (6,50 mmol) Lithiumcarbonat hinzugefügt und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Zum Lösen des Lithiumcarbonats wurde Wasser hinzugefügt und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert. Die vereinigten Kristalle wurden in Chloroform gelöst, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Eluent: Chloroform), wodurch 162 mg (Ausbeute 31%) von Verbindung 63 als gelbe Körner erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 200,3-203,6ºC
IR (Kbr) vmax (cm&supmin;¹): 1683, 1642, 1512, 1278
NMR (DMSO-d&sub6;; 270 MHz) δ (ppm): 8,98 (1H, br.), 7,52 (1H, d, J = 15,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,06 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,02-3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 3,84-3,82 (2H, m), 3,82 (3H, s), 1,80-1,50 (4H, m), 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)

Claims

1. Verwendung eines Xanthin-Derivats der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit:

wobei R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste oder Allylgruppen sind; und R&sup4; ein Rest

ist, wobei Y¹ und Y² jeweils Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind und Z ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei diese gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- und Aminogruppen, substituiert sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der Formel (I) Y¹ und Y² jeweils Wasserstoffatome sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der Formel (I) Y¹ und Y² jeweils Wasserstoffatome sind und Z einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest, bevorzugt eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der Formel (I) Y¹ und Y² jeweils Wasserstoffatome sind und Z wie in Anspruch 3 definiert ist und R³ ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest, bevorzugt eine Methylgruppe ist und wobei R¹ und R² bevorzugt C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste oder Allylgruppen sind.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der Formel (I) R¹ und R² jeweils C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste oder Allylgruppen, bevorzugt Allyl-, Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppen sind, R³ eine Methylgruppe ist, Y¹ und Y² jeweils Wasserstoffatome sind und Z eine substituierte Phenylgruppe ist, die 1 bis 3 C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxysubstituenten, bevorzugt Methyl-, Methoxy- oder Ethoxygruppen enthält.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der Formel (I) R¹, R², R³ und Y¹, Y² und Z wie in Anspruch 5 definiert sind und wobei die Konfiguration an der 8-Stellung des Xanthinrings die (E)-Form ist.

7. Verbindung der Formel (I-a):

wobei R1a und R2a jeweils Wasserstoffatome, Propyl-, Butyl- oder Allylgruppen sind;

R3a ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Allylgruppe ist;

Za eine Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten enthält, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkylresten, Hydroxylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten, Halogenatomen, Nitro- und Aminogruppen, oder eine Gruppe

ist,

wobei m die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat; und

Y¹ und Y² jeweils Wasserstoffatome oder CH&sub3;-Gruppen sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 7, wobei in Formel (I-a) Za eine Gruppe

ist, wobei m die Bedeutung von 1, 2 oder 3 hat; R3a eine CH&sub3;-Gruppe ist und R1a und R2a jeweils Propylgruppen sind.

9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, wobei m die Bedeutung von 2 hat.