ES2247690T3 - Composiciones para administrar taxanos por via oral a pacientes humanos y su uso. - Google Patents

Abstract

Los agentes antineoplásicos de taxano, que han exhibido hasta el momento una baja o inexistente biodisponibilidad oral, se administran por vía oral a pacientes humanos que padecen estados patológicos sensibles al taxano y se hacen suficientemente biodisponibles para conseguir niveles terapéuticos en la sangre. En una realización preferida, el taxano, preferiblemente paclitaxel, se coadministra al paciente con un agente potenciador oral de la ciclosporina, preferiblemente ciclosporina A. Mediante un procedimiento preferido, se administra una dosis del potenciador oral aproximadamente 0,5-72 horas antes del taxano, y se administra una segunda dosis del potenciador inmediatamente antes, junto con o inmediatamente después del taxano. Se proporciona también un procedimiento de tratamiento de pacientes humanos que padecen afecciones patológicas sensibles al taxano, así como un procedimiento para proporcionar dicho tratamiento previniendo o reduciendo la hipersensibilidad y las reacciones alérgicas sin la necesidad de premedicación.

Description

Composiciones para administrar taxanos por vía oral a pacientes humanos y su uso.

Fundamento de la invención

La invención se refiere al uso de taxanos con agentes potenciadores de la biodisponibilidad oral para el tratamiento por vía oral de pacientes humanos sin premedicación para impedir reacciones de hipersensibilidad o alérgicas.

Muchos valiosos compuestos farmacológicamente activos no pueden ser administrados eficazmente por vía oral a pacientes humanos debido a la mala o inconsistente absorción general desde el tracto gastrointestinal. Por consiguiente, todos estos agentes farmacéuticos se administran, generalmente por vía intravenosa (a veces abreviadamente IV en lo sucesivo), requiriendo la intervención de un médico u otro profesional sanitario, comportando molestias considerables y traumas locales potenciales al paciente y requiriendo incluso la administración en un establecimiento hospitalario con intervención quirúrgica en el caso de ciertas infusiones por vía IV.

Una de las más importantes clases de agentes citotóxicos que normalmente no están biodisponibles cuando se administran por vía oral a pacientes humanos son los taxanos, que incluyen paclitaxel, sus derivados y análogos. El paclitaxel (actualmente comercializado como TAXOL® por Bristol-Myers Squibb Oncology Division) es un producto diterpénico natural aislado del árbol tejo del Pacífico (Taxus brevifolia). Es un miembro de la familia del taxano de tipo terpénico. Se aisló primeramente en 1971 por Wani et al. (J. Am. Chem. Soc., 93.:2325, 1971), quien caracterizó su estructura por métodos químicos y cristalográficos de rayos X. Un mecanismo de su actividad se refiere a la capacidad del paclitaxel de unirse a la tubulina, inhibiendo con ello el crecimiento de las células cancerosas. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256: 10435-10441 (1981).

El paclitaxel ha sido aprobado en EE.UU. para uso clínico en el tratamiento de cáncer de ovario persistente (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntern. Med., 111:273, 1989). Es eficaz para quimioterapia para diversos tipos de neoplasmas incluyendo de pecho (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991) y también ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer de pecho. Es un candidato potencial para el tratamiento de neoplasmas en la piel (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) y cáncer de pulmón y carcinomas de cabeza y cuello (Forastire et al. Sea. Oncol., 20:56, 1990). El compuesto también muestra potencial para el tratamiento de la enfermedad poliquística renal (Woo et al., Nature, 368:750, 1994) y malaria.

El paclitaxel es sólo ligeramente soluble en agua y esto ha creado problemas significativos en el desarrollo de formulaciones adecuadas inyectables y de infusión útiles para la quimioterapia anticáncer. Se han desarrollado algunas formulaciones de paclitaxel para infusión IV utilizando CREMOPHOR E® (aceite de ricino polietoxilado) como vehículo del fármaco debido a la insolubilidad en agua del paclitaxel. Por ejemplo, el paclitaxel usado en pruebas clínicas bajo el amparo del NCI (Nacional Cancer Institute de EE.UU.) ha sido formulado en CREMOPHOR EL® al 50% y alcohol deshidratado al 50%. Sin embargo, el CREMOPHOR EL® cuando se administra por vía intravenosa, es por si mismo tóxico y produce vasodilatación, respiración fatigosa, letargia, hipotensión y muerte en perros. También se cree responsable de reacciones de tipo alérgico observadas durante la administración del paclitaxel, aunque hay cierta evidencia de que el paclitaxel por si mismo puede provocar reacciones agudas incluso en ausencia de Cremophor.

En un intento de aumentar la solubilidad del paclitaxel y desarrollar formulaciones clínicas más seguras, se han realizado estudios dirigidos a sintetizar análogos del paclitaxel en donde la posición 2' y/o 7 se derivatiza con grupos que podrían aumentar la solubilidad en agua. Estos esfuerzos han proporcionado compuestos pro-fármacos que son más solubles en agua que el compuesto precursor y que por activación exhiben actividades citotóxicas. Un importante grupo de dichos pro-fármacos incluye las sales de 2'-onio de paclitaxel y docetaxel, particularmente las sales mesilato de 2'-metilpiridinio (2'-MPM).

El paclitaxel se absorbe muy malamente cuando se administra por vía oral (menor que 1%); véase Eiseman et al., Second NCI Workshop on Taxol and Taxus (Sept. 1992); Stuffness et al. in Taxol Science and Applications (CRC Press 1995). Eiseman et al. indican que el paclitaxel tiene una biodisponibilidad de 0% tras la administración por vía oral, y Stuffness et al. informan que la dosificación por vía oral con paclitaxel no parecía posible, puesto que no se encontró evidencia de actividad antitumoral tras la administración por vía oral de hasta 160 mg/kg/día. Además, no se ha desarrollado un método eficaz para facilitar la administración eficaz de paclitaxel por vía oral (es decir, un método de aumentar la biodisponibilidad oral de paclitaxel) o de otros taxanos o análogos del paclitaxel por vía oral, tales como docetaxel que exhiben actividad antitumoral. Por esta razón, el paclitaxel no ha sido administrado hasta ahora por vía oral a pacientes humanos, y ciertamente no en el curso de tratar enfermedades sensibles al paclitaxel.

El docetaxel (N-desbenzoil-N-terc.butoxicarbonil-10-desacetil-paclitaxel) ha llegado a estar comercialmente disponible como TAXOTERE® (Rhone-Poulenc-Rorer S.A.) en forma parenteral para el tratamiento de cáncer de pecho. Hasta la fecha no hay referencias en la bibliografía científica a la absorción por vía oral de docetaxel en animales o pacientes.

Se ha especulado sobre el hecho de que, en algunos casos, la mala o no existente biodisponibilidad de un fármaco, tal como paclitaxel, después de la administración por vía oral es el resultado de la actividad de un transportador de multifármacos, una P-glicoproteína unida a membrana, que actúa como una bomba de transporte o flujo saliente (en lo sucesivo eflujo) dependiente de energía para disminuir la acumulación intracelular del fármaco extruyendo los compuestos xenobióticos desde la célula. Esta P-glicoproteína ha sido identificada en los tejidos normales del endotelio secretor, tales como el revestimiento biliar, el borde en cepillo del túbulo próximo en el riñón y la superficie luminal del intestino, y las células endoteliales vasculares que revisten la barrera hematoencefálica, la placenta y los testículos.

Se cree que la bomba de eflujo de la P-glicoproteína evita que ciertos compuestos farmacéuticos atraviesen las células de la mucosa del intestino delgado y, por consiguiente, sean absorbidos en la circulación general. Se ha demostrado que cierto número agentes farmacológicos conocidos no citotóxicos inhiben la P-glicoproteína, incluyendo la ciclosporina A (conocida también como ciclosporina), verapamilo, tamoxifeno, quinidina y fenotiazinas entre otros. Muchos de estos estudios estaban destinados a conseguir mayor acumulación de fármacos citotóxicos administrados por vía oral en el interior de las células tumorales. En efecto, se han realizado pruebas clínicas para estudiar los efectos de la ciclosporina sobre la farmacocinética y toxicidad del paclitaxel (Fisher et al., Proc Am. Soc. Clin. Oncol., 13: 143, 1994); doxorubicina (Bartlett et al., J. Clin. Onc. 12:835-842, 1994); y etopósido (Lum et al., J. Clin. Onc. 10:1635-42, 1992), todos los cuales son agentes anti-cáncer que se sabe que están sometidos a multirresistencia a fármacos (abreviadamente MDR por la expresión inglesa multidrug resistence). Estas pruebas mostraron que los pacientes que recibieron ciclosporina por vía intravenosa antes de, o junto con, los fármacos anti-cáncer tenían mayores niveles en sangre de estos fármacos, debido presumiblemente a la eliminación reducida en el organismo, y presentaban la toxicidad esperada a niveles de dosificación sustancialmente menores. Estos hallazgos tendían a indicar que la administración concomitante de ciclosporina suprimía la acción de MDR de la P-glicoproteína, permitiendo mayores acumulaciones intracelulares de los agentes terapéuticos. Para un estudio general de las implicaciones farmacológicas para el uso clínico de los inhibidores de la P-glicoproteína, véase Lum et al., Drug Resist. Clin. Onc. Hemat., 9: 319-336 (1995); Schinkel et al., Eur. J. Cancer, 31A: 1295-1298 (1995).

En los estudios antes citados referentes al uso de ciclosporina para aumentar los niveles en sangre de agentes farmacéuticos, los agentes anti-tumorales activos y la ciclosporina se administraron por vía intravenosa. No se hacía ninguna sugerencia en estas publicaciones a que la ciclosporina pudiera ser administrada por vía oral para aumentar sustancialmente la biodisponibilidad de los fármacos anti-cáncer administrados por vía oral y otros agentes farmacéuticos que son mal absorbidos por si mismos desde el intestino sin producir efectos secundarios altamente tóxicos. En realidad, en el artículo de revisión de 1995 antes citado, Lum et al. mostraron que la administración por vía IV concomitante de inhibidores de MDR y agentes quimioterapéuticos sometidos a MDR aumentó los niveles de toxicidad y agravó los efectos secundarios graves de los pacientes. Schinkel et al. advirtieron brevemente que MDR1 y P-glicoproteína son abundantes en las células de la mucosa intestinal, y que esto puede afectar a la biodisponibilidad oral de los fármacos sustratos de P-glicoproteína, pero ni sugerían ni ello implicaba que la administración por vía oral de agentes supresores de la MDR podía mejorar la biodisponibilidad de los agentes no disponibles por vía oral. Además, igual que Lum et al., Schinkel et al. advirtieron que los inhibidores de la P-glicoproteína pueden aumentar drásticamente la toxicidad en pacientes con quimioterapia y por consiguiente, deben usarse con precaución.

En una publicación anterior, Schinkel et al. mostraron que se aumentó la absorción de ivermectina ingerida por vía oral en ratones homocigóticos durante la rotura del gen MDR1 en comparación con ratones normales, lo que demuestra que la P-glicoproteína desempeñaba un papel importante en la reducción de la biodisponibilidad de este agente (Cell, 77: 491-502, 1994). Además, este estudio también mostró que la penetración de vinblastina en diversos tejidos aumentó en ratones mutantes.

Ninguno de los estudios publicados proporcionó un régimen para implementar la administración eficaz por vía oral a seres humanos de fármacos malamente biodisponibles, tales como paclitaxel, por ejemplo, indicando los respectivos intervalos de dosificación y la programación de la administración para fármacos dianas y agentes potenciadores de la biodisponibilidad específicos que son más adecuados para promover la absorción por vía oral de cada fármaco diana o clase de fármacos.

Los métodos descritos en la técnica para aumentar la absorción desde el intestino de fármacos que hasta ahora han sido sólo administrados por vía parenteral, se centra generalmente en el uso de agentes potenciadores de la permeación y de la solubilidad como agentes promotores, o la co-administración por perfusión intraluminal en el intestino delgado o por vía intravenosa de inhibidores de P-glicoproteína, por ejemplo, Leu et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 35: 432-436, 1995 (la perfusión o infusión intravenosa de quinidina suprime el eflujo de etopósido al lumen del tracto G.I. desde la sangre). Pero estos métodos adolecen de numerosos inconvenientes. Los agentes potenciadores de la solubilidad y de la permeabilidad son con frecuencia poco prácticos o ineficaces para la administración por vía oral en las dosis requeridas y pueden interferir con la actividad farmacológica del fármaco diana. La administración por vía parenteral de los inhibidores de P-glicoproteína en dosis terapéuticas (o casi-terapéuticas) a seres humanos puede tener graves consecuencias clínicas. En el caso de la quinidina, por ejemplo, la administración por vía intravenosa puede provocar arritmias, vasodilatación periférica, trastorno gastrointestinal y similares. Lo más importante es que no enseñan cómo administrar agentes antitumorales por vía oral a seres humanos.

En la solicitud PCT WO 95/20980 publicada (publicada el 10 de agosto de 1995) Benet et al. describen un método propuesto para aumentar la biodisponibilidad de compuestos farmacéuticos hidrófobos administrados por vía oral. Este método comprende administrar por vía oral dichos compuestos al paciente conjuntamente con un biopotenciador que comprende un inhibidor de una enzima citocromo P450 3A o un inhibidor del transporte por membrana mediado por P-glicoproteína. Benet et al., sin embargo, no proporcionan prácticamente medios para identificar que agentes potenciadores de la biodisponibilidad aumentarán la disponibilidad de compuestos farmacéuticos "diana" específicos, ni indican las cantidades de dosificación, programas o regímenes de administración específicos de los agentes potenciadores o dianas. En efecto, aunque la solicitud de Benet recoge docenas de potenciales agentes potenciadores (inhibidores de P450 3A) y fármacos dianas (sustratos de P450 3A), la única combinación de agente potenciador y diana apoyada por cualquier prueba experimental en la solicitud es ketoconazol como potenciador y ciclosporina A como fármaco diana.

Cuando se describen las características generales de los compuestos que pueden usarse como biopotenciadores por reducción de la actividad del transporte de P-glicoproteína, Benet et al. indican que son compuestos hidrófobos que general, pero no necesariamente, comprenden dos anillos aromáticos co-planares, un grupo nitrogenado cargado positivamente o un grupo carbonilo - una clase que incluye un enorme número de compuestos, la mayoría de los cuales no proporciona la actividad potenciadora de la absorción deseada en el caso de agentes dianas específicos. Además, las clases de agentes dianas descritas por Benet et al. incluyen la gran mayoría de los agentes farmacéuticos recogidos en Physicians' Desk Reference. Estos criterios de inclusión no tienen ningún valor para los profesionales de la medicina que buscan métodos seguros, prácticos y eficaces para la administración por vía oral de agentes farmacéuticos específicos.

Otro defecto del estudio de Benet et al. es la norma aplicada para determinar si ha sido mejorada la biodisponibilidad de un fármaco que es mal absorbido por administración por vía oral. Benet et al. indican que cualquier agente inhibidor de la P-glicoproteína que, cuando está presente en el intestino a una concentración dada, reduce el transporte transmembranal de rodamina 123 por P-glicoproteína en las vesículas de la membrana con bordes en cepillo o en las células que contienen P-glicoproteína en un 10% o más, puede ser considerado un agente biopotenciador a dicha concentración y puede usarse en la práctica de su invención. Pero un aumento de sólo 10% de la absorción desde el intestino de un agente no absorbible de otro modo es inadecuado para que este agente sea terapéuticamente valioso para cualquier fin. En realidad, bajo las directrices de la Federal Food and Drug Administration, dos formulaciones farmacéuticas que contienen el mismo ingrediente activo, pero difieran en sus niveles de biodisponibilidad en -20%/+25%, son consideradas todavía bioequivalentes debido a que para la mayoría de los fármacos una diferencia de -20%/+25% en la concentración del ingrediente activo en la sangre no es clínicamente significativa. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Dept of HHS, 14th ed. 1994). Cuando la FDA establece que dos formulaciones farmacéuticas son bioequivalentes, los médicos y farmacéuticos las consideran sustituibles unas por otras.

En general, Benet et al. no proporcionan enseñanzas que pudieran ser seguidas por personas expertas en las técnicas médica y farmacéutica para identificar combinaciones de fármacos biopotenciadores/diana adecuados ni para diseñar regímenes y programas de tratamiento específicos que hicieran que los agentes dianas fueran terapéuticamente eficaces tras la administración por vía oral a seres humanos. Benet et al. en ningún caso proporcionan una dirección de como el paclitaxel y otros taxanos pudieran ser administrados por vía oral a seres humanos con eficacia terapéutica y toxicidad aceptable.

Por tanto, se requiere, y no ha sido proporcionado por la técnica anterior, un método seguro y eficaz para aumentar la disponibilidad general por administración por vía oral de los fármacos que se administran normalmente sólo por vía parenteral debido a que no son absorbidos suficiente o consistentemente cuando se administran por la vía oral.

El documento WO 97/15269 describe que se aumentó la biodisponibilidad de un taxano por administración oral a ratas por co-administración con un agente potenciador de la biodisponibilidad oral, tal como ciclosporina A.

Sorprendentemente, se ha descubierto ahora y verificado experimentalmente que la clase taxano de agentes antineoplásticos, particularmente el paclitaxel, puede ser administrada por vía oral a seres humanos consiguiéndose niveles en sangre sustanciales y terapéuticos, y sin toxicidad indebida o los efectos secundarios adversos observados incluso sin pre-administración de medicaciones para impedir reacciones adversas.

La presente invención proporciona el uso de un taxano y un agente potenciador de la biodisponibilidad oral para la fabricación de un medicamento para la co-administración oral del taxano con un agente potenciador de la biodisponibilidad oral a un paciente para proporcionar al paciente con terapia de taxano el tratamiento de una enfermedad sensible al taxano, en donde el paciente es un ser humano a quien antes no se había administrado medicación para impedir reacciones de hipersensibilidad o alérgicas a la terapia con taxano.

La presente invención se refiere en su aspecto principal a la administración por vía oral de uno o una combinación de taxanos a pacientes humanos que sufren estados morbosos sensibles a dichos agentes. Una realización preferida de la invención se refiere a un método de aumentar la biodisponibilidad oral en seres humanos de taxanos, que son malamente absorbidos o no absorbidos en absoluto desde el tracto gastrointestinal o intestino, pre-administrando y/o administrando simultáneamente a un ser humano por vía oral uno o una combinación de agentes ("agentes potenciadores") eficaces en inhibir la multirresistencia celular a fármacos. Si se usa pre-administración, el agente o agentes potenciador(es) de la biodisponibilidad debe(n) ser administrados en cantidades suficientes y dentro de un periodo de tiempo suficientemente corto antes de la administración de taxano cuya biodisponibilidad ha de aumentarse (el "fármaco diana" o "agente diana") de modo que un nivel suficiente de agente potenciador permanezca en el sitio de la absorción en el momento de la administración del agente diana para suprimir eficazmente la actividad de las sustancias transportadoras de las multirresistencia a fármacos, las enzimas metabólicas y/o otros factores que impiden o inhiben la absorción del agente diana.

Un segundo aspecto o realización de la invención pertenece a un método de tratar pacientes que sufren enfermedades sensibles al taxano a través de la administración por vía oral de taxanos que hasta ahora sólo estaban disponibles por administración parenteral. Todavía otra aspecto o realización se refiere a un método de impedir o reducir las reacciones de hipersensibilidad y alérgicas en pacientes que reciben terapia de taxanos.

La Figura 1 es una gráfica que refleja los niveles circulantes de paclitaxel en muestras tomadas de: (a) curva inferior - durante un periodo de 6-8 horas de un grupo de ratas a las que se administró sólo paclitaxel por vía oral, y (b) curva superior - durante un periodo de 24 horas de un segundo grupo de ratas a las que se administró por vía oral una hora antes a la co-administración de ciclosporina A por vía oral y paclitaxel por vía oral.

La Figura 2 es una gráfica que refleja los niveles de paclitaxel en muestras de plasma de un paciente humano al que se administró paclitaxel por vía oral después de dos dosis de ciclosporina A por vía oral, la primera administrada una hora antes de la dosis del paclitaxel y la segunda administrada inmediatamente antes del paclitaxel.

La Figura 3 es una gráfica que refleja los niveles de paclitaxel en muestras de plasma de un segundo paciente humano al que se administró paclitaxel por vía oral por el mismo régimen que el descrito con respecto a la Figura 2.

Fig. 4 es una gráfica que refleja una comparación de las curvas de niveles en plasma de paclitaxel determinados durante 24 horas en ratas (Figura 1) y en seres humanos (Figuras 2 y 3) a los que se administró paclitaxel por vía oral después de dos dosis de ciclosporina A por vía oral.

La presente invención pertenece en su aspecto principal a la administración por vía oral de la clase taxano de agentes antineoplásticos, en particular paclitaxel y sus derivados, análogos y pro-fármacos, y el análogo semi-sintético del paclitaxel denominado docetaxel (N-desbenzoil-N-terc.butoxicarbonil-10-desacetil-paclitaxel), a pacientes humanos que sufren estados morbosos sensibles al taxano. Las realizaciones o aspectos preferidos de la invención se refieren (a) métodos para la administración por vía oral de taxanos hasta ahora administrados sólo por vía parenteral con suficiente biodisponibilidad para conseguir niveles terapéuticos en sangre; (b) métodos de tratar pacientes humanos que sufren enfermedades sensibles al taxano a través de la administración por vía oral de taxanos; y (c) métodos de impedir o reducir las reacciones de hipersensibilidad y alérgicas en pacientes que reciben terapia de taxa-
nos.

El término "biodisponibilidad" tal como se usa en la presente memoria se refiere a la disponibilidad general (es decir, niveles en sangre/plasma) de una cantidad dada de fármaco administrada a un paciente.

Se ha descubierto ahora que los taxanos, que tienen malos perfiles de absorción por vía oral, pueden administrarse por vía oral a seres humanos con suficiente absorción general y biodisponibilidad oral conseguidas para mostrar niveles en plasma en el intervalo terapéutico. De hecho, hemos administrado realmente el taxano paclitaxel por vía oral a pacientes humanos que sufren cánceres y hemos verificado que los niveles terapéuticos de paclitaxel en sangre se consiguieron en estos pacientes durante periodos prolongados de tiempo.

Hemos observado en estudios en animales que ciertos agentes, tales como ciclosporina A, cuando se administran por vía oral inmediatamente después y/o antes de fármacos, tales como paclitaxel, aumentan la absorción de éstos últimos fármacos desde el intestino hasta un grado inesperado y sorprendente que da como resultado los niveles terapéuticos que se consiguen. Sin embargo, no está absolutamente claro, que estos resultados observados sean debidos a la supresión de la bomba de la P-glicoproteína.

Se pone énfasis en que la presente invención no está limitada al uso de cualesquiera agentes potenciadores de la biodisponibilidad oral particular para co-administración con un taxano por vía oral para hacer a éste último biodisponible a pacientes humanos. La invención reside ampliamente en la administración por vía oral de taxanos a pacientes humanos, y no está restringida a ninguno de potenciadores, cantidades o regímenes específicos de dosificación o a la utilización de mecanismos biológicos o técnicas farmacéuticas particulares para hacer que los taxanos estén disponibles para administración por vía oral a seres humanos.

La realización preferida de los métodos a los que se refiere la invención para administración por vía oral a seres humanos de paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos, y otros taxanos comprende la administración por vía oral de un agente potenciador de la absorción o biodisponibilidad oral a un paciente humano simultáneamente con, o antes de, o ambos simultáneamente y antes de la administración por vía oral para aumentar la cantidad de absorción del agente diana intacto en la corriente sanguínea.

Los agentes administrados por vía oral que pueden usarse de acuerdo con la invención incluyen los siguientes:

Ciclosporinas, incluyendo ciclosporinas A a Z, pero particularmente ciclosporina A (ciclosporina), ciclosporina F, ciclosporina D, dihidro-ciclosporina A, dihidro-ciclosporina C, acetil-ciclosporina A, PSC-833, SDZ-NIM 811^{1} (ambos de Sandoz Pharmaceutical Corp.). Las estructuras de las ciclosporinas A-Z se describen en la Tabla 1 más adelante.

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La clase de agentes terapéuticos dianas administrados por vía oral cuya absorción por vía oral se aumenta por los agentes potenciadores incluye, pero sin limitación, los siguientes:

Paclitaxel, otros taxanos, docetaxel y derivados y profármacos de todos los anteriores, particularmente sus sales 2'-MPM y otras sales de 2'-metilpiridinio.

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TABLA 1 Ciclosporinas A-Z

1

Las ciclosporinas son un grupo de oligopéptidos cíclicos no polares (algunas de las cuales tienen actividad inmunosupresora) producidas por el género Tolypocladium, incluyendo, por ejemplo Tolypycladium inflatum Gams, (anteriormente denominada Trichoderma polysporum), Tolypocladium terricola y otros hongos imperfectos. El constituyente principal, la ciclosporina A (ciclosporina o CsA) ha sido identificado junto con otros varios metabolitos más pequeños, por ejemplo, ciclosporinas B a Z, algunas de las cuales exhiben sustancialmente menos actividad inmunosupresora que la ciclosporina A. También se han preparado cierto número de análogos sintéticos y semisintéticos. Véase generalmente Jegorov et al., Phytochemistry, 38: 403-407 (1995). La presente invención comprende análogos de ciclosporinas naturales, semi-sintéticos y sintéticos.

Las ciclosporinas son undecapéptidos cíclicos neutros, lipófilos con pesos moleculares de aproximadamente 1200. Se usan por vía intravenosa u oral como inmunosupresores, principalmente para trasplantes de órganos y otros determinados estados. Las ciclosporinas, particularmente la ciclosporina (ciclosporina A) son inhibidores conocidos de la bomba de eflujo la P-glicoproteína, así como de ciertas enzimas degradantes P450, pero hasta la fecha no se han desarrollado regímenes eficaces para aplicar esta propiedad clínicamente hasta el punto de factibilidad clínica y comercial o aprobación reglamentaria.

Uno de los descubrimientos sorprendentes de la invención es que la inmunosupresión observada con ciertas ciclosporinas no está inextricablemente asociada a una mejora en la biodisponibilidad oral de agentes terapéuticos. Así, la ciclosporina F aumenta la biodisponibilidad oral de paclitaxel aún cuando, de acuerdo con los informes de la bibliografía, no presenta actividad inmunosupresora. Stewart et al., Transplantation Proceedings, 20:(Supp. 3) 989-992 (1988); Granelli-Piperno et al., Transplantation, 46:53S-60S (1988).

Otra posible explicación para el aumento de biodisponibilidad observado del paclitaxel es que puede haber interacción al nivel de las enzimas metabolizantes del fármaco para la ciclosporina y paclitaxel. Se sabe que ambos agentes son altamente metabolizados por el sistema citocromo P-450 (por ejemplo, P450 3A), que está concentrado en el hígado, así como en el intestino delgado. Es concebible que la ciclosporina que se administró primeramente pueda haber inhibido estas enzimas de modo que el paclitaxel, que es no polar y lipófilo, pudo ser absorbido. En ausencia de esta inhibición local, el paclitaxel sería metabolizado a metabolitos más polares que no atravesarían las células de la mucosa.

Esta inhibición teorizada del metabolismo intestinal del agente diana tendría poco o ningún efecto en aumentar los niveles generales en sangre cuando el agente diana se administra por vía intravenosa. Además, puesto que el efecto primario del agente potenciador de la absorción oral puede ser un efecto local en el lúmen del intestino, las dosis que son subterapéuticas (por ejemplo en términos de inmunosupresión) debe ser eficaces en conseguir el efecto deseado. Esto es una consideración importante en el caso de agentes potenciadores, tales como las ciclosporinas que tienen una potente actividad inmunosupresora y pueden presentar problemas de toxicidad si se administran a altos niveles de dosis. Nuestra observación de que las ciclosporinas no inmunosupresoras, tales como la ciclosporina F, todavía pueden funcionar como potenciador de la biodisponibilidad oral es de gran valor clínico.

Es importante advertir que aunque aportamos hipótesis en lo que se refiere a los mecanismos de acción que subyacen a nuestra invención, realmente no sabemos el(los) mecanismo(s) responsables de los hallazgos sorprendentes descritos en la presente memoria; y esto no impide a un experto en la técnica llevar a la práctica la invención descrita. Bien puede ocurrir que ninguno de los mecanismos sugeridos, algunos de ellos o todos ellos desempeñen una parte en la mejora de la biodisponibilidad oral de los taxanos (específicamente paclitaxel) experimental y clínicamente verificada.

El intervalo de dosificación del agente potenciador que ha de ser co-administrado con el agente diana de acuerdo con la invención es aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del paciente. La "co-administración" del agente potenciador comprende la administración sustancialmente simultánea con el agente diana (menos que 0,5 horas antes, menos que 0,5 horas después o conjuntamente), desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 72 horas antes de la administración del agente diana, o ambos, es decir, con una o más dosis del mismo o de diferentes agentes potenciadores administrados al menos 0,5 horas antes y una dosis dada sustancial y simultáneamente con (junto con o inmediatamente antes o después) el agente diana. Adicionalmente, la "co-administración" comprende administrar más de una dosis de agente diana en las 72 horas después de una dosis de agente potenciador. En otras palabras, el(los) agente(s) potenciador(es) no necesitan administrarse de nuevo antes o con cada administración de agente diana, sino que puede(n) ser administrado(s) intermitentemente durante el curso del trata-
miento.

El intervalo de dosificación de los agentes dianas táxanicos administrados por vía oral puede variar de compuesto a compuesto basándose en su índice terapéutico, los requerimientos del estado que se trate, el estado del sujeto y similares. El método de la invención hace posible administrar paclitaxel u otros taxanos por vía oral variando desde aproximadamente 20 mg/m^{2} a aproximadamente 1000 mg/m^{2} (basado el área superficial del cuerpo del paciente) o aproximadamente 2-30 mg/kg (basado en el peso corporal del paciente) en forma de una dosis diaria única o dividida (2-3), y mantener los niveles en plasma de paclitaxel en seres humanos en el intervalo de 50-500 ng/ml durante períodos prolongados de tiempo (por ejemplo, 8-12 horas) después de cada dosis por vía oral. Estos niveles son al menos comparables a los conseguidos con terapia de infusión por vía IV de taxol de 96 horas (que causa al paciente gran inconveniente, malestar, pérdida de tiempo, infección potencial, etc.). Además, dichos niveles en plasma de paclitaxel son más que suficientes para proporcionar las actividades farmacológicas deseadas del fármaco diana, por ejemplo, inhibición del desensamblamiento de la tubulina (que ocurre a niveles de aproximadamente 0,1 \muM, o aproximadamente 85 ng/ml) e inhibición de la isoprenilación de proteínas (que ocurre a niveles de aproximadamente 0,03 \muM, o aproximadamente 25 ng/ml) que están directamente relacionados con sus efectos antitumorales inhibiendo las funciones de los oncogenes y otras proteínas transductoras de señal que desempeñan un papel importante en la regulación del crecimiento celular.

Las cantidades de dosificación por vía oral preferidas para paclitaxel y otros taxanos administrados de acuerdo con la invención son aproximadamente 50-200 mg/m^{2} o aproximadamente 2-6 mg/kg.

En algunos casos puede ser adecuado administrar al sujeto una dosis de carga inicial superior del agente diana para conseguir los máximos niveles en sangre, seguido por dosis de mantenimiento inferiores.

Pueden administrarse conjuntamente dos o más agentes potenciadores diferentes y/o dos o más agentes dianas diferentes, alternativa o intermitentemente en todos los diversos aspectos del método de la invención.

La presente invención también comprende métodos de tratar pacientes mamíferos afligidos con cánceres, tumores, sarcoma de Kaposi, malignidades, proliferación incontrolada de tejidos o células secundaria a daño de tejidos, y cualesquiera otras enfermedades sensibles a paclitaxel, taxanos, docetaxel, profármacos y derivados de todos los anteriores, tales como paclitaxel 2'-MPM, y docetaxel 2'-MPM con formas farmacéuticas administradas por vía oral que comprenden uno o más de dichos agentes. Entre los tipos de carcinoma que pueden tratarse particularmente de un modo eficaz con paclitaxel, docetaxel, otros taxanos y sus profármacos por vía oral están carcinoma hepatocelular y metástasis de hígado, y cánceres del tracto gastrointestinal, de páncreas y de pulmón y sarcoma de Kaposi. Ejemplos de estados morbosos no cancerosos que pueden tratarse eficazmente con estos agentes activos administrados por vía oral de acuerdo con la presente invención están la proliferación incontrolada de tejidos o células secundaria a daño de tejidos, enfermedad poliquística renal, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis) y malaria, incluyendo parásitos de malaria resistentes a cloroquina y pirimetamina (Pouvelle et al., J. Clin. Invest., 44: 413-417, 1994).

Los agentes antitumorales que hasta ahora se administraban a pacientes humanos sólo por vía parenteral pueden ser administrados ahora de acuerdo con la invención por vía oral con suficiente biodisponibilidad para proporcionar concentraciones farmacológicamente activas en sangre que serán particularmente eficaces en el tratamiento de pacientes con tumores primarios y metástasis. Los ingredientes activos penetrarán en el intestino como resultado de la administración anterior y/o concomitante de los potenciadores de ciclosporina y serán absorbidos rápidamente por la circulación portal, proporcionando una mayor concentración local inicial de los agentes quimioterapéuticos en el hígado (una concentración local mayor que la que se consigue corrientemente con la terapia de infusión por vía intravenosa) que en la circulación general o en muchos otros órganos en uno a siete días. Además, debe advertirse que niveles superiores de paclitaxel en el hígado después de la administración por vía oral pueden no reflejarse en aumento de niveles en plasma debido al alto efecto del primer paso del hígado. El método de la invención, al producir selectivamente altas concentraciones en sangre de agentes antitumorales, es particularmente valioso en el tratamiento de cánceres de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular y metástasis de hígado), cánceres gastrointestinales (por ejemplo, de colon, rectal) y cánceres de pulmón.

Los niveles en plasma de los agentes diana activos administrados por vía oral con los agentes potenciadores adecuados como se proporciona en la presente invención son notable y sorprendentemente similares a los observados tras administración por vía IV. Una serie de estudios con animales experimentales mostró que se consiguieron niveles de paclitaxel en plasma en estado estacionario tras la co-administración por vía oral con CsA en el tercer día del régimen. Los niveles del agente diana conseguidos en estado estacionario fueron comparables con los conseguidos en pacientes por una infusión de paclitaxel por vía IV de 96 horas. Se encontró una tasa de respuesta de 27% en pacientes que fracasaban con taxano con cáncer metastásico de pecho tratado con una infusión continua de 96 horas cada tres semanas (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14:1877, 1996). Se cree que pueden conseguirse resultados similares con métodos de tratamiento de la presente invención, sin el malestar, inconvenientes y riesgos de las infusiones prolongadas por vía IV.

Los datos reflejados en las Figuras 1-4 son especialmente dignos de tener en consideración y sorprendentes. Como se describe con más detalle en los Ejemplos que se exponen más adelante, los datos reflejados en la Figura 1 se generaron a partir de estudios de administración de paclitaxel a ratas, pero los datos reflejados en las Figuras 2 y 3 reflejan niveles reales de concentración de paclitaxel frente al tiempo en el plasma de dos pacientes humanos a los que se había administrado paclitaxel por vía oral de acuerdo con la presente invención, es decir, con co-administración por vía oral de un agente potenciador de la ciclosporina. Los datos humanos son notables no solo porque reflejan por primera vez, en la extensión encontrada en la bibliografía, que el paclitaxel se administró por vía oral a seres humanos que requerían terapia de paclitaxel, sino también porque se consiguieron concentraciones en plasma de niveles terapéuticos y se mantuvieron durante un periodo de aproximadamente 24 horas; realmente, los niveles del fármaco observados en el plasma de los pacientes humanos fueron comparables con los niveles conseguidos por administración por vía IV y los métodos usados no produjeron importantes efectos secundarios locales o
sistémicos.

Aparte de los datos de ensayos en animales (ratas) recogidos en los Ejemplos que siguen y reflejados en las Figuras 1 y 4, realizamos una serie extensiva de estudios en ratas en donde se administraron por vía oral paclitaxel y otros taxanos junto con ciclosporina A y otras ciclosporinas C, D, F y G potenciadoras de la biodisponibilidad, y los resultados de estos estudios se ilustraron y recogieron en la solicitud de patente principal de EE.UU. en tramitación junto con la presente Nº de serie 08/733.142. Además, los efectos de la administración por vía oral de taxanos, particularmente paclitaxel, a animales sometidos concomitantemente a dosis de ciclosporinas por vía oral se compara en la solicitud de patente principal con la administración de los mismos agentes diana solos, por vías IV y oral, y la administración de otros potenciales pero menos eficaces agentes potenciadotes de la biodisponibilidad oral junto con los fármacos dianas.

Se ha demostrado ahora que el perfil farmacocinética en ratas de paclitaxel co-administrado con ciclosporina A por vía oral es bastante comparable con el perfil de pacientes humanos que reciben el mismo régimen. Realmente, la Figura 4 refleja una superposición en la misma gráfica de las curvas de concentración en plasma para el paclitaxel durante un periodo de 24 horas seguido por la co-administración por vía oral de dos dosis de potenciador (ciclosporina A) espaciadas una hora con paclitaxel administrado por vía oral después de la segunda dosis de potenciador, derivándose dichos datos del estudio en ratas durante 24 horas reflejado a su vez en la Figura 1 y de los estudios en pacientes humanos reflejados en las Figuras 2 y 3. Puede observarse que las tres curvas de la gráfica de la Figura 4 (una para rata y dos para seres humanos) son de configuración muy similar, lo que indica que los resultados en seres humanos son una confirmación de los resultados de ensayos en animales.

La aplicación real ni disminuye ni pone en entredicho la importancia y relevancia de los datos obtenidos en ratas. La rata es un modelo aceptado para determinar los perfiles farmacocinéticos y de absorción de agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, debido a variaciones conocidas de especie a especie ningún profesional clínico o médico podría administrar paclitaxel u otros taxanos por vía oral a seres humanos con confianza basándose sólo en los datos de animales sin ninguna experiencia clínica humana. Contrariamente al conocimiento convencional en la técnica, hemos enseñado y realmente proporcionado un método mediante el cual los taxanos pueden administrarse por vía oral de un modo seguro y eficaz a seres humanos. Desde el punto de vista de un médico, la actual invención es una mejora importantísima sobre la técnica anterior, y enseña que las propiedades farmacológicas de un taxano, tal como paclitaxel pueden utilizarse en la práctica clínica sin la necesidad de catéteres intravenosos y el tiempo consumido en un hospital o clínica de quimioterapia, sin los consiguientes gastos, inconvenientes y riesgos de infección al paciente, e incluso sin pre-medicación para evitar las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas, y potenciales efectos adversos de las premedicaciones por si mismas.

Las formas farmacéuticas para vía oral de los agentes diana cuya biodisponibilidad se aumenta por la co-administración de los agentes potenciadores puede estar en las formas convencionales de comprimidos, cápsulas (de gelatina blanda o dura), comprimidos en forma de cápsulas, cápsulas de gelatina, píldoras, líquidos (por ejemplo, soluciones, suspensiones o elixires), polvos, pastillas para chupar, partículas micronizadas o sistemas de suministro osmóticos y cualesquiera otras formas farmacéuticas para vía oral conocidas en las técnicas farmacéuticas. Las preparaciones liquidas pueden incluir, por ejemplo, paclitaxel u otro taxano en un vehículo que comprende CREMOPHOR EL u otro aceite de ricino polietoxilado, alcohol y/o un monooleato de sorbitán polioxietilado (por ejemplo, TWEEN® 80, ICI Americas, Inc.) con o sin aromatizante. Cada forma farmacéutica incluye una cantidad eficaz de un agente diana taxano e ingredientes farmacéuticamente inertes, por ejemplo, excipientes convencionales, vehículos, cargas, aglutinantes, disgregantes, disolventes, agentes solubilizantes, edulcorantes, agentes colorantes y cualesquiera otros ingredientes inactivos que están regularmente incluidos en las formas farmacéuticas de dosificación para administración por vía oral. Se exponen muchas de tales formas farmacéuticas y vehículos inmediatamente después del listado de ingredientes inactivos para las mismas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition(1985).

Las cantidades precisas de cada uno de los fármacos dianas en las formas farmacéuticas para vía oral dependerán de la edad, peso, enfermedad y estado del paciente. Por ejemplo, el paclitaxel u otras formas farmacéuticas con taxano pueden contener cantidades suficientes del agente diana para proporcionar una dosis diana de de aproximadamente 20-1000 mg/m^{2} (basado en el área superficial del cuerpo del paciente) o aproximadamente 2-30 mg/kg (basado en el peso corporal del paciente) en forma de una dosis diaria sola o dividida (2-3). Las cantidades de dosificación preferidas son aproximadamente 50-200 mg/m^{2} o aproximadamente 2-6 mg/kg.

Los programas de dosificación para los métodos de tratamiento a los que se refiere la presente invención, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades sensibles al paclitaxel con formas farmacéuticas de dosificación por vía oral co-administradas con agentes potenciadores, pueden ajustarse análogamente para tener en cuenta las características del paciente y el estado de la enfermedad. Los programas de dosificación preferidos para la administración de paclitaxel por vía oral son: (a) la administración diaria a un paciente que lo necesite de 1-3 dosis igualmente divididas que proporcionan aproximadamente 20-1000 mg/m^{2} (basado en el área de la superficie del cuerpo), y preferiblemente aproximadamente 50-200 mg/m^{2}, siendo continuada dicha administración diariamente durante 1-4 días consecutivos durante 2-3 semanas, o (b) administración durante aproximadamente una día cada semana. El programa anterior es comparable al uso de una infusión de paclitaxel de 96 horas cada 2-3 semanas, que se considera por algunos el régimen de tratamiento por vía IV preferido.

La administración de taxanos por vía oral de acuerdo con la invención realmente puede disminuir los efectos secundarios tóxicos en muchos casos en comparación con la terapia IV actualmente utilizada. En lugar de producir niveles de concentración en sangre repentinos y elevados como sucede habitualmente con la infusión IV, la absorción del agente a través de la pared intestinal (favorecida por los agentes potenciadores), proporciona una aparición más gradual en los niveles de sangre y un mantenimiento estable en estado estacionario de dichos niveles en el intervalo ideal o próximo a dicho intervalo durante prolongados periodos de tiempo.

Según otro aspecto de la invención, se proporcionan formas farmacéuticas para vía oral en combinación que contienen cantidades fijas de al menos un agente potenciador y al menos un agente diana. Por ejemplo, dichas formas de dosificación pueden consistir en comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma de cápsulas, cápsulas de gelatina, píldoras, líquidos, pastillas para chupar y cualesquiera otras formas farmacéuticas para vía oral que contienen como ingredientes activos una cantidad potenciadora de la biodisponibilidad oral eficaz de un agente antitumoral o anti-neoplástico, así como ingredientes inactivos adecuados. Uno de tales productos en combinación incluye desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de uno o más de ciclosporinas A, D, C, F y G, dihidro-CsA, dihidro-CsC y acetil-CsA junto con aproximadamente 20 a aproximadamente 1000 mg/m^{2} (basado en el área superficial media del cuerpo del paciente), y preferiblemente 50-200 mg/m^{2}, de paclitaxel, docetaxel, otros taxanos o derivados de paclitaxel o docetaxel, tales como paclitaxel 2'-MPM o docetaxel 2'-MPM.

La co-administración de agentes potenciadores con los fármacos dianas favorece no solamente la biodisponibilidad oral de estos agentes sino que también facilita su uso en el tratamiento de tumores en sitios altamente protegidos por la MDR, por ejemplo, los testículos y el cerebro. Otro aspecto de la presente invención, por tanto, se refiere a métodos de administrar fármacos antitumorales a sitios de tumor protegidos por MDR a través de la co-administración por vía oral de agentes potenciadores y los agentes antitumorales, haciendo posible tratar tumores cerebrales, tales como glioblastoma multiforme.

Otras ventajas de la presente invención se encuentran en el área de la seguridad. Debido a sus propiedades físico-químicas, el paclitaxel debe solubilizarse en una mezcla de Cremophor/etanol y ese vehículo puede ser responsable de al menos algunas de las reacciones de tipo alérgico experimentadas por pacientes con terapia de paclitaxel. Se han usado otros agentes solubilizantes pero ninguno ha sido tan adecuados como Cremophor/etanol. El paclitaxel debe darse lentamente a los pacientes, con el personal médico en estado de constante vigilancia de las graves reacciones de hipersensibilidad. Para regímenes intravenosos estándares se requieren generalmente regímenes de pre-medicación de bloqueadores H-1 y H-2 más esteroides. Sin embargo, incluso cuando no se usa solubilización con Cremophor/etanol, los taxanos por vía intravenosa todavía pueden producir reacciones graves después del uso intravenoso. Por tanto, la administración de docetaxel está asociada con anasarca y otras reacciones. Serían clínicamente muy valiosas terapias con el potencial de eliminar o disminuir la necesidad de pre-medicación en estos establecimientos clínicos.

La presente invención, en una de sus realizaciones, se refiere a un método de prevenir o reducir las reacciones de hipersensibilidad y alérgicas en pacientes humanos que reciben terapia de taxanos. El método comprende la administración por vía oral del taxano a los pacientes. La administración por vía oral por el método descrito en la presente invención es mucho menos probable que produzca dichas reacciones adversas que la terapia intravenosa. Realmente, hemos administrado paclitaxel a pacientes humanos (véanse los Ejemplos 3 y 4) sin pre-medicación (es decir, con bloqueadores o esteroides H-1 o H-2), y no se observaron reacciones de hipersensibilidad al mismo tiempo que se conseguían niveles circulantes terapéuticos.

Además, el uso de paclitaxel está asociado a una variedad de toxicidades y efectos secundarios. Dos de las toxicidades más destacadas son neutropenia y neuropatía. Una variedad de datos clínicos han mostrado que sería deseable mantener las concentraciones circulantes en plasma dentro de una cierta "ventana" con el fin de maximizar la actividad antitumoral y minimizar los efectos secundarios, especialmente la neutropenia. Para muchos tipos de tumores, se cree que una baja, pero de largo duración, exposición de las células tumorales al fármaco en el cuerpo da como resultado mejores resultados clínicos. Por tanto, se esperaría que niveles en plasma de aproximadamente 0,03 micromolar inhibieran los niveles de isoprenilación de las proteínas de las células cancerosas de aproximadamente 0,1 micromolar bloqueando el desensamblamiento de los microtúbulos. Hay datos clínicos que muestran que la administración intravenosa constante durante varios días para conseguir una "ventana" de aproximadamente 0,05 a 0,1 micromolar en la circulación puede minimizarlas toxicidades y causar regresiones de tumores, algunas veces incluso en pacientes cuyos tumores no respondían a regímenes de infusión de 3 horas. Los regímenes de infusión de 3 horas corrientemente aprobados de paclitaxel conseguían máximas concentraciones ene plasma que excedían mucho estos
niveles.

La presente invención también hace posible dar paclitaxel en dosis diarias relativamente infrecuentes (por ejemplo, alrededor de dos veces al día) y de acuerdo con programas que por otra parte no serían posibles o prácticos con la vía intravenosa. El uso del potenciador (por ejemplo, ciclosporina A) favorece la absorción oral de paclitaxel para la primera dosis y si más tarde ha de darse una segunda dosis de paclitaxel en el mismo día, incluso puede no ser necesario el uso de más ciclosporina A. Por tanto, el paclitaxel podría darse intermitentemente como una sola dosis en un programa fijo (una vez a la semana, dos veces a la semana, etc.) o crónicamente, durante un periodo de días consecutivos (por ejemplo, 4 días) cada 2-4 semanas con el objetivo de mantener los niveles dentro de una "ventana" segura y eficaz.

Los siguientes ejemplos ilustran los diversos aspectos de la invención y demuestran los aumentos muy sustanciales e inesperados conseguidos en la absorción por vía oral de paclitaxel. Estos ejemplos no han de entenderse, sin embargo, como limitativos de la invención o de agentes potenciadotes o dianas, intervalos de dosificación, métodos de ensayo u otros parámetros que deben usarse exclusivamente para practicar la invención.

Ejemplo 1

Ejemplo de referencia

Seis (6) ratas Sprague Dawley sanas, que pesaban todas 225-275 gramos y de una edad aproximada de ocho semanas, recibieron una sola dosis de paclitaxel por vía oral de 9 mg/kg. Se recogieron muestras de sangre de la vena caudal de cada rata 0,5, 1, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosis de paclitaxel. Las muestras individuales se centrifugaron y se separó el suero. Para cada intervalo de tiempo se reunieron las seis muestras para producir una sola muestra representativa. En todas las muestras se analizó por cromatografía de líquidos/espectro de masas (CL/EM) el paclitaxel inalterado con el límite inferior de cuantificación de 50 pg/ml.

Los resultados del estudio se ilustran gráficamente en la curva inferior de la Figura 1, que indica que la biodisponibilidad del paclitaxel administrado por vía oral en sueros fue menor que 1%.

Ejemplo 2

Ejemplo de referencia

Diez (10) ratas Sprague Dawley sanas con las mismas características que las usadas en el estudio descrito en el Ejemplo 1 se trataron con 5 mg/kg de ciclosporina A por vía oral seguido 1 hora más tarde con otra dosis de 5 mg/kg de ciclosporina A por vía oral y 9 mg/kg de paclitaxel por vía oral.

Se recogieron muestras de sangre de la vena caudal de cada rata a 0,25, 0,5, 1, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de paclitaxel. Después del tratamiento apropiado de las muestras y la creación de una sola muestra por grupo, se analizó el paclitaxel inalterado en cada muestra.

Los resultados de este estudio se ilustran gráficamente en la curva superior de la Figura 1. Puede observarse que los niveles en plasma de paclitaxel en este grupo de animales era varias veces mayor durante las primeras seis horas que en las ratas del Ejemplo 1 que recibieron solo paclitaxel, y que esos niveles se mantuvieron en el valor "diana" o superior durante ocho (8) horas después de la dosificación y que se mantuvieron niveles significativos en plasma a través del periodo de 24 horas.

Ejemplo 3

Un hombre de 76 años con cáncer de próstata durante tres años accedió a recibir una dosis de paclitaxel por vía oral y un potenciador en la forma de ciclosporina A. El área de su superficie corporal era 2,04 metros cuadrados y su peso era aproximadamente 84 kilogramos. Después de ayuno durante la noche, recibió por vía oral dos dosis de ciclosporina A (Sandimmune 5 mg/kg) espaciadas una hora. Justo después de la segunda dosis, el paciente bebió una solución a base de Cremophor/alcohol-dosis de paclitaxel que contenía 180 mg disueltos en 120 ml de dextrosa al 5% en agua, es decir, aproximadamente 2,0 mg/kg peso corporal o aproximadamente 90 mg/m^{2} de área del cuerpo. No se dieron premedicaciones estándares, como las que se usarían para las infusiones a corto plazo de taxanos. Después de beber la solución, el paciente advirtió que el sabor no era agradable. Experimentó algunas deposiciones sueltas durante unas pocas horas. También informó de algunos sofocos varias horas después de la dosificación que puede haber estado relacionados con el cese temporal de su medicación anti-hipertensiva. Su evolución clínica no fue por otra parte notable.

Se obtuvieron muestras de plasma a intervalos frecuentes después de la administración de paclitaxel y se analizaron por CL/EM. Los resultados de lo niveles en plasma durante el tiempo se muestran en la Figura 2. El máximo se alcanzó aproximadamente 4 horas después de la dosificación y se consiguieron niveles superiores a 0,07 micromolar desde alrededor de una a cinco horas. Durante aproximadamente 10-12 horas estuvieron presentes niveles comparables a los encontrados en pacientes con cáncer de pecho que recibían infusiones intravenosas de 96 horas de paclitaxel (0,05 micromolar) (Seidman et al., J. Clin. Oncol., 14:1877, 1996).

Ejemplo 4

Un hombre de 75 años con cáncer de próstata durante varios años accedió a recibir una dosis de paclitaxel por vía oral y ciclosporina A. El área de su superficie corporal era 1,82 metros cuadrados y su peso era aproximadamente 72 kilogramos. Después de ayuno durante la noche, recibió el mismo régimen de ciclosporina A (Sandimmune 5 mg/kg) y paclitaxel por vía oral (180 mg) que el paciente del Ejemplo 1, lo que equivale a aproximadamente 2,5 mg/kg o aproximadamente 100 mg/m^{2} de paclitaxel en este paciente. De nuevo, no se le dieron premedicaciones estándares como sería el uso de de infusiones de taxanos a corto plazo. Después de beber la solución, el paciente advirtió que el sabor no era agradable. Experimentó algunas deposiciones sueltas durante unas pocas horas. También tuvo una modesta disminución en la presión arterial después de la dosificación que pudiera haber estado relacionada con una reacción vasovagal secundaria al estado de ayuno y extracciones de sangre. Como precaución el paciente recibió aproximadamente 100 ml de solución salina por vía intravenosa. Después de almorzar se sintió mucho mejor y el resto de su evolución clínica no fue por otra parte notable.

Se obtuvieron muestras de plasma a intervalos frecuentes después de la administración de paclitaxel y se analizaron por CL/EM. Los resultados de lo niveles en plasma durante el tiempo se muestran en la Figura 3. El máximo fue casi 0,3 micromolar y ocurrió a las 4 horas después de la dosificación. Se consiguieron niveles superiores a 0,07 micromolar alrededor de una a diez horas. Durante aproximadamente 10-15 horas estuvieron presentes niveles comparables a los encontrados en pacientes con cáncer de pecho que recibían infusiones intravenosas de 96 horas de paclitaxel.

Como se ha notado previamente, la Figura 4 representa una muestra reunida de los niveles de concentración de paclitaxel determinados frente al tiempo en ratas (curva superior de la Figura 1) y en seres humanos (curvas de la Figuras 2 y 3) del paclitaxel administrado por vía oral después de dos dosis de ciclosporina por vía oral espaciadas una hora, de acuerdo con la presente invención. Se observará que los niveles de concentración conseguidos en seres humanos no simplemente confirman la eficacia de la presente invención en hacer al paclitaxel por vía oral biodisponible por primera vez, sino que superan los niveles de concentración conseguidos con el modelo de ratas. Estos resultados son inesperados y sorprendentes y, no podían haber sido predichos hasta que mostramos la eficacia clínica de los presentes métodos en seres humanos, basándonos en descripciones de la técnica anterior referentes a ciclosporinas u otros potenciales agentes potenciadores o referentes al paclitaxel, sus derivados, análogos y profármacos u otros taxanos.

Por tanto se ha demostrado que se proporcionan métodos que consiguen los diversos objetivos de la invención y que están bien adaptados para conseguir las condiciones de uso práctico.

Claims (11)

1. Uso de un taxano y un agente potenciador de la biodisponibilidad oral para la fabricación de un medicamento para la co-administración por vía oral del taxano y el agente potenciador de la biodisponibilidad oral a un paciente para proporcionar al paciente terapia de taxano para el tratamiento de una enfermedad sensible al taxano, en donde el paciente es un ser humano a quien previamente no se ha administrado medicación para impedir reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en la terapia con taxanos.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el taxano es para la administración por vía oral al paciente en una preparación líquida que incluye el taxano en un vehículo que comprende CREMOPHOR EL u otro aceite de ricino polietoxietilado, alcohol y/o un monooleato de sorbitán polietoxilado.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el vehículo comprende un alcohol.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el taxano es paclitaxel.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el taxano es docetaxel.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad oral se selecciona de ciclosporinas A a Z, (Me-lle-4)-ciclosporina, dihidro-ciclosporina A, dihidro-ciclosporina C y acetil-ciclosporina A.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente potenciador de la biodisponibilidad oral es ciclosporina A.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el taxano el agente potenciador de la biodisponibilidad oral son para administración en formas farmacéuticas separadas para vía oral.

9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la enfermedad sensible al taxano se selecciona de cánceres, tumores, sarcoma de Kaposi, malignidades, proliferación incontrolada de tejido o celular secundaria a daño de tejidos, enfermedad poliquística renal y malaria.

10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad sensible al taxano se selecciona de cánceres de hígado, cánceres gastrointestinales y cánceres de pulmón.

11. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la medicación para impedir las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas a la terapia con taxanos comprende un bloqueador H-1 o H-2 o un esteroide.