EA003925B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA003925B1
EA003925B1 EA199900953A EA199900953A EA003925B1 EA 003925 B1 EA003925 B1 EA 003925B1 EA 199900953 A EA199900953 A EA 199900953A EA 199900953 A EA199900953 A EA 199900953A EA 003925 B1 EA003925 B1 EA 003925B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
pyrazol
aryl
methyl
group
Prior art date
Application number
EA199900953A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900953A1 (ru
Inventor
Ашок Анантанараян
Майкл Клэр
Пол В. Коллинз
Джойс Зову Крич
Раджеш Деврадж
Даньел Л. Флинн
Лифенг Дженг
Гуннар Дж. Хэнсон
Фрэнсис Дж. Козик
Шуюань Ляо
Ричард А. Партис
Шашидхар Н. Рао
Шон Радж Селнесс
Майкл С. Саут
Майкл А. Стили
Ричард М. Уэйер
Ксянгдонг Ксу
Иш К. Ханна
И Ю
Original Assignee
Дж.Д.Сирл Энд Ко
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж.Д.Сирл Энд Ко filed Critical Дж.Д.Сирл Энд Ко
Publication of EA199900953A1 publication Critical patent/EA199900953A1/ru
Publication of EA003925B1 publication Critical patent/EA003925B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описан класс производных пиразола для использования при лечении расстройств, опосредованных р38 киназой. Соединения, представляющие особый интерес, определены формулой (I)где R, R, Rи Rсоответствуют приведенному описанию.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Настоящая заявка претендует на приоритет по временной заявке США № 60/047,570, поданной 22 мая 1997 года.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой группе пиразолов, композиций и способов лечения расстройств, опосредованных р38 киназой.
Предпосылки создания изобретения
Митогенактивированные протеинкиназы (МАР) представляют собой семейство пролинориентированных серин/треонинкиназ, активирующих свои субстраты посредством двойного фосфорилирования. Упомянутые киназы активируются разнообразными сигналами, в том числе пищевым и осмотическим стрессом, ультрафиолетовым облучением, факторами роста, эндотоксинами и воспалительными цитокинами. Упомянутая группа р38 МАР киназ представляет собой семейство МАР различных изоформ, включающее р38а, р38в и р38у, которая отвечает за фосфорилирование и активирование факторов транскрипции (например, АТР-2, СНОР и МЕБ2С), а также других киназ (например, МАРКАР-2 и МАРКАР-3). Упомянутые р38 изоформы активируются бактериальными липополисахаридами, физическим и химическим стрессом, а также предвоспалительными цитокинами, в том числе фактором некротизации опухолевых клеток (ΤΝΡ-α) и интерлейкином-1 (1Ь-1). Продукты фосфорилирования р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитокинов, в том числе ΤΝΡ и 1Ь-1, и циклооксигеназы-2.
ΤΝΡ-α представляет собой цитокин, продуцируемый, главным образом, активированными моноцитами и макрофагами. Полагают, что целый ряд заболеваний опосредуется избыточным либо неконтролируемым продуцированием ΤΝΡ. Результаты недавно проведенных исследований указывают на то, что ΤΝΡ играет причинную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Результаты дополнительных исследований показывают, что угнетение ΤΝΡ найдет широкое применение при лечении воспалительных процессов, воспалительного заболевания прямой кишки, рассеянного склероза и астмы.
Предполагают, что ΤΝΡ играет роль при вирусных инфекциях, вызываемых, например, наряду с прочими, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гриппа и вирусом герпеса, включая вирус герпеса типа 1 (Н8У-1), вирус герпеса типа 2 (Н8У-2), цитомегаловирус (СМУ), вирусом ветряной оспы (У2У), вирусом Эпштейна-Барра, вирусом герпеса-6 человека (ННУ-6), вирусом герпеса-7 человека (ННУ-7), вирусом герпеса-8 человека (ННУ-8), вирусом псевдобешенства (болезни Ауески) и ринотрахеита.
1Ь-8 представляет собой еще один предвоспалительный цитокин, продуцируемый мононуклеарными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами, и связанный с условиями, включающими воспаление.
1Ь-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и принимает участие в воспалительной реакции. 1Ь-1 играет роль во многих патофизиологических реакциях, в том числе ревматоидных артритах, лихорадочном состоянии и снижении резорбции костной ткани.
ΤΝΡ, 1Ь-1 и 1Ь-8 оказывают воздействие на разнообразные клетки и ткани и являются важными медиаторами воспаления при различных болезненных состояниях. Угнетение этих цитокинов посредством угнетения р38 киназы оказывает благотворное действие в процессе купирования, снижения и облегчения многих упомянутых болезненных состояний.
Ранее были описаны различные пиразолы. В патенте США № 4,000,281, который был выдан на имя Бейлера (Вейет) и Байнона (Βίηοη), описаны 4,5-арил/гетероарилзамещенные пиразолы с антивирусной активностью против РНКи ДНК-вирусов, например, миксовирусов, аденовирусов, риновирусов и различных вирусов герпетической группы. В АО 92/19615, опубликованной 12 ноября 1992 г, пиразолы описаны в качестве новых фунгицидов. В патенте США № 3,984,431, который был выдан на имя Кереми (Сиетешу) и Рено (ВепаиН), описаны производные пиразол-5-уксусной кислоты как обладающие противовоспалительной активностью. Описана, в частности, [1-изобутил-3,4-дифенил-1Нпиразол-5-ил]уксусная кислота. В патенте США № 3,245,093, который был выдан на имя Хинсгена (Ншкдеп) и других, описан способ получения пиразолов. В АО 83/00330, опубликованной 3 февраля 1983 г., описан новый способ получения производных дифенил-3,4-метил-5-пиразола. В АО 95/06036, опубликованной 2 марта 1995 г., описан способ получения производных пиразола. В патенте США № 5,589,439, который был выдан на имя Т. Гото (Т. Со Ιο) и других, описаны производные тетразола и их использование в качестве гербицидов. В ЕР 515041 описаны пиримидилзамещенные производные пиразола как новые сельскохозяйственные фунгициды. В патенте Японии № 4145081 описаны производные пиразолкарбоновой кислоты как гербициды. В патенте Японии № 5345772 описаны новые производные пиразола как вещества, угнетающие ацетилхолинэстеразу.
Было описано применение пиразолов для лечения воспаления. В патенте Японии № 5017470 описан синтез производных пиразола как противовоспалительных, противоревматических, антибактериальных и антивирусных лекарственных препаратов. В ЕР 115640, опубликованном 30 декабря 1983 года, описаны про изводные 4-имидазолилпиразола как ингибиторы синтеза тромбоксана. Описан, в частности, 3(4-изопропил-1 -метилциклогекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол. В АО 97/01551, опубликованной 16 января 1997 г., пиразолы описаны, как антагонисты аденозина. Описан, в частности, 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)-3фенилпиразол. В патенте США № 5,134,142, который был выдан на имя Мацуо (Макио) и других, описаны 1,5-диарилпиразолы как обладающие противовоспалительной активностью.
В патенте США № 5,559,137, который был выдан на имя Адамса (Абапъ) и других, описаны новые (1,3,4-замещенные) пиразолы как ингибиторы цитокинов, используемые при лечении заболеваний, опосредованных цитокинами. Описан, в частности, 3-(4-фторфенил)-1-(4метилсульфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол. В АО 96/03385, опубликованной 8 февраля 1996 года, описаны 3,4-замещенные пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. Описан, в частности, 4-[1-этил-4-(4пиридил)-5-трифторметил-1Н-пиразол-3-ил] бензолсульфамид.
Установлена пригодность пиразолов, соответствующих настоящему изобретению, как ингибиторов р38 киназы.
Описание изобретения
Класс замещенных пиразолилов, пригодных для лечения расстройств, опосредованных р38, определяется формулой I
где Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбо ниларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен, и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или Я1 имеет формулу я25° ι гИ / — с—сснр с-м
Н(II), где ί - целое число от 0 до 9;
Я25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
Я26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
Я27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и цианогрупп; либо
Я27 - -СНЯ28Я29, где Я28 - алкоксикарбонил, а Я29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
Я26 и Я27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил; где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкини ламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо Я2 имеет формулу
где
_) - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
Я30 и Я31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
Я32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
Я33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)Я35, -С(О)ОЯ35, -8О2Я36, -С(О)ЫЯ37Я38 и -8О2ЫЯ39Я40, где Я35, Я36, Я37, Я38, Я39 и Я40 неза висимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
Я34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо Я2 - -СЯ41Я42, где Я41 - арил, Я42 - гидрокси; и
Я3 выбирают из группы, включающей пи ридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
(V) (IV) и где Я43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, ал кеноксиалкил и арилоксиалкил; и где Я3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбокси алкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероцикли лалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкени ламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -ЫЯ44Я45, где Я44 - алкилкарбонил либо амино, Я45 - алкил либо аралкил; и
Я4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где Я4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
при условии, что Я3 не является 2пиридинилом в том случае, когда Я4 -фенильное кольцо, включающее 2-гидрокси заместителя, и когда Я1 - гидрид; и дополнительно при условии, что Я2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда Я4 - гидрид; и дополнительно при условии, что Я4 не является метилсульфонилфенилом; либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Соединения формулы I будут пригодны (этим, однако, не ограничиваясь) для лечения любого расстройства либо болезненного состояния человека либо иного млекопитающего, которое обостряется либо вызывается избыточным либо неконтролируемым продуцированием у такого млекопитающего ΤΝΕ либо р38 киназы. В соответствии с этим настоящим изобретением предоставляется способ лечения цитокинопосредованного заболевания, который включает введение эффективного, ограничивающего воздействие цитокина, количества соединения формулы I либо его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы I могут быть пригодны (этим, однако, не ограничиваясь) для лечения воспаления у субъекта и для использования в качестве жаропонижающих средств для лечения лихорадочного состояния. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть пригодны для лечения артритов, включая, однако, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и болезнь Стилла-Шоффара и другие относящиеся к артриту состояния. Такие соединения могут быть пригодны для лечения легочных заболеваний либо воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, саркоидоз легких, астму, силикоз и хроническое воспаление легких. Упомянутые соединения пригодны также для лечения вирусных и бактериальных инфекций, включая сепсис, септический шок, грамотрицательный сепсис, малярию, менингит, кахексию, вызванную инфекцией либо развитием злокачественной опухоли, кахексию, вызванную синдромом при обретенного иммунодефицита (СПИД), СПИДассоциированный комплекс, пневмонию и герпетические инфекции. Упомянутые соединения пригодны также для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костной ткани, например, остеопороза, эндотоксинового бактериальнотоксического шока, синдрома токсического шока, повреждений, вызванных реперфузией, аутоиммунных заболеваний, включая реакцию «трансплантат против хозяина» и отторжения аллотрансплантатов, заболеваний сердечнососудистой системы, включая атеросклероз, тромбоз, застойную сердечную недостаточность и повреждения сердца вследствие реперфузии, повреждения почек вследствие реперфузии, заболеваний печени и нефрита, а также миалгий, обусловленных инфекцией. Упомянутые соединения пригодны также для лечения гриппа, рассеянного склероза, рака, диабета, системной красной волчанки (8ЬЕ), кожных заболеваний, например, псориаза, экземы, ожогов, дерматита, образования келоида, образования рубцовой ткани и расстройств, связанных с развитием кровеносных сосудов. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, например, воспалительного заболевания прямой кишки, гранулематозной болезни, гастрита, синдрома раздраженной толстой кишки и язвенного колита. Упомянутые соединения могут быть также пригодны для лечения офтальмологических заболеваний, например, ретинита, ретинопатий, увеита, фотофобии и острого повреждения ткани глаза. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для лечения нарушений развития кровеносных сосудов, включая неоплазии; метастазов; офтальмологических заболеваний, например, отторжения трансплантатов роговицы, реваскуляризации глаза, реваскуляризации сетчатки, включая посттравматическую либо постинфекционную реваскуляризацию, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию и реваскуляризационную глаукому; язвенных заболеваний, например, язвы желудка; патологических состояний, не связанных, однако, с развитием злокачественных опухолей, например, гемагином, в том числе, гемагином детского возраста, ангиофибром носоглотки и бессосудистого некроза костной ткани; диабетической нефропатии и кардиомиопатии; а также расстройств женских органов размножения, например, эндометрита. Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для предотвращения продуцирования циклооксигеназы-2.
Наряду с пригодностью для лечения людей, эти соединения пригодны также для ветеринарного лечения домашних, экзотических и сельскохозяйственных животных, в том числе, млекопитающих, грызунов и т.п. К числу более предпочтительных животных относятся лошади, собаки и кошки.
Упомянутые соединения могут использоваться также при совместном лечении, частично либо полностью, вместо других традиционных противовоспалительных лекарственных средств, например, вместе со стероидными препаратами, ингибиторами циклооксигеназы-2, химиопрепаратами для лечения респираторного дистресссиндрома взрослых, иммуносупрессорными препаратами, средствами нестероидной противовоспалительной терапии, ингибиторами 5липоксигеназы, антагонистами ЬТВ4 и ингибиторами ЬТЛ4 гидролаз.
Упомянутый термин «расстройство, опосредованное фактором некротизации опухолевых клеток (ТЫЕ)», используемый в настоящем описании, обозначает любые и все расстройства и болезненные состояния, в которых ТЫЕ принимает участие, и возникновение которых обусловлено либо регулированием уровня содержания самого ТЫЕ, либо тем, что ТЫЕ вызывает выделение другого монокина, например, (им, однако, не ограничиваясь), 1Ь-1, 1Ь-6 либо 1Й-8. Таким образом болезненное состояние, при котором, например, основным компонентом является 1Ь-1, продуцирование либо действие которого усиливается или же он секретируется в ответ на ТЫЕ, рассматривается как расстройство, опосредованное ТЫЕ.
Упомянутый термин «расстройство, опосредованное р38», используемый в настоящем описании, обозначает любые и все расстройства и болезненные состояния, в которых р38 принимает участие, и возникновение которых обусловлено либо регулированием уровня содержания самого р38, либо тем, что р38 вызывает выделение другого фактора, например, (им, однако, не ограничиваясь), ГС-1, 1Ь-6 либо 1Й-8. Таким образом болезненное состояние, при котором, например, основным компонентом является 1Ь-1, продуцирование либо действие которого усиливается или же он секретируется в ответ на р38, рассматривается как расстройство, опосредованное р38.
Поскольку ТЫЕ-β в структурном отношении весьма напоминает ТЫЕ-α (известный также как кахектин), и поскольку каждый из них индуцирует сходные биологические реакции и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, а синтез как ТЫЕ-α, так и ТЫЕ-β угнетается соединениями, соответствующими настоящему изобретению, посему они обобщенно упоминаются в настоящем описании, как ТЫЕ, если иное особо не оговаривается.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы I, где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил, низший гетероциклил, низший циклоалкилалкилен, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший аралкил, низший алкоксиалкил, низший меркаптоалкил, низший алкилтиоалкилен, амино, низ ший алкиламино, низший ариламино, низший алкиламиноалкилен и низший гетероциклилалкилен; либо
К1 имеет формулу
где
- 0, 1 либо 2; и
К25 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксиалкилен, низший феноксиалкилен, низший аминоалкил, низший алкиламиноалкил, низший феноксиаминоалкил, низший алкилкарбонилалкилен, низший феноксикарбонилалкилен и низший гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К26 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший циклоалкилалкилен, низший фенилалкил, низший алкоксикарбонилалкилен и низший алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший алкинил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший циклоалкилалкилен, низший циклоалкенилалкилен, низший циклоалкиларилен, низший циклоалкилциклоалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкилфенилалкил, низший фенилалкилфенилен, низший алкилгетероциклил, низший алкилгетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший фенилалкилгетероциклил, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксифенилалкил, низший алкоксигетероциклил, низший алкоксиалкоксифенилен, низший феноксифенилен, низший фенилалкоксифенилен, низший алкоксигетероциклилалкилен, низший феноксиалкоксифенилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилгетероциклил, низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен , низший аминоалкил, низший алкиламиноалкилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший алкоксифениламинокарбонилалкилен, низший аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, низший алкиламинокарбонилалкилен, низший фенилкарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший алкилфеноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилфенилкарбонилфенилен, низший алкоксикарбонилгетероциклилфенилен, низший алкоксикарбонилалкоксифенилен, низший гетероциклилкарбонилалкилфенилен, низший ал килтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, низший алкилтиофенилен, низший фенилалкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен, низший фенилсульфониламиноалкилен, низший алкилсульфонилфенилен, низший алкиламиносульфонилфенилен; где упомянутые низший алкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший алкоксифенилен, низший феноксифенилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен и низший алкилсульфонилфенилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, низший галогеналкил, низший алкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
В27 - -СНВ46В47, где В46 - низший алкоксикарбонил, а В47 выбирают из группы, включающей низший фенилалкил, низший фенилалкоксиалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкилтиоалкилен и низший фенилалкилтиоалкилен; где упомянутые фенилалкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила и нитро; либо
В26 и В27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, арила, выбранного из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший феноксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкилфеноксиалкилен, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший фенилалкоксикарбонил, низший алкиламино и низший алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, выбранный из фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклилалкилен и низший феноксиалкиленовый радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил и низший алкокси; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, 5- либо 6членный гетероциклил, низший алкилгетероциклил, низший гетероциклилалкил, низший алкиламино, низший алкиниламино, фениламино, низший гетероциклиламино, низший гетеро циклилалкиламино, низший фенилалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкоксикарбонилалкил, низший циклоалкенил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксикарбонил, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил, низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилсульфонил, низший гетероциклилокси и низший гетероциклилтио;
где арильная, гетероциклильная, гетеро циклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, низший алкил, низший алкинил, фенил, 5либо 6-членный гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший эпоксиалкил, карбокси, низший алкокси, низший арилокси, низший фенилалкокси, низший галогеналкил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший алкиниламино, низший амино(гидроксиалкил), низший гетероциклилалкиламино, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший фенил алкилсульфонил и фенилсульфонил; либо В2 имеет формулу
где ί - 0, 1 либо 2; и т - 0;
В30 и В31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
В32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
В33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)В35,-С(О)ОВ35, -8О2В36, -С(О)1МВ37В38 и -8Θ2ΝΒ39Β40;
где В35 независимо выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, арил, гетероциклил, аралкил, арилциклоалкил, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкилгетероциклил, ариларилен, арилгетероциклил, алкокси, алкенокси, алкоксиалкилен, алкоксиаралкил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, аралкоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, алкоксикарбо нилалкилен, алкоксикарбониларилен, аралкоксикарбонилгетероциклил, алкилкарбонилгетероциклил, арилкарбонилоксиалкиларилен и алкилтиоалкилен;
где упомянутые арильная, гетероциклильная, аралкильная, алкилариленовая, арилгетероциклильная, алкоксиариленовая, арилоксиалкиленовая, циклоалкоксиалкиленовая, алкоксикарбонилалкиленовая и алкилкарбонилгетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
К35 - -СНК48К49, где К48 - арилсульфониламино либо алкиларилсульфониламино, а К49 выбирают из аралкила, амино, алкиламино и аралкиламино; либо
К35 - -ΝΚ50Κ51, где К50 - алкил, а К51 - арил; и где К16 выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, алкиларилен, алкениларилен, ариларилен, аралкил, аралкенил, гетероциклилгетероциклил, карбоксиарилен, алкоксиарилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбониламиноарилен, алкилкарбониламиногетероциклил, арилкарбониламиноалкилгетероциклил, алкиламиноарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсульфониларилен, алкилсульфониларалкил и арилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная, гетероциклильная, циклоалкилалкиленовая, аралкильная, алкилкарбониламиногетероциклильная и алкилсульфонилариленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К37 выбирают из водорода и алкила; и где К38 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, арил, гетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилциклоалкил, ариларилен, циклоалкилалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбонилкарбонилалкилен, алкиламиноалкилен, алкиламиноаралкил, алкилкарбониламиноалкилен, алкилтиоарилен, алкилсульфониларалкил и аминосульфониларалкил; где упомянутые арильная, гетероциклильная, аралкильная и гетероциклилалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
К38 - -СК52К53, где К52 - алкоксикарбонил, а К53 - алкилтиоалкилен; либо
К37 и К38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и
К39 и К40 имеют то же самое определение, что и К26 и К27 в п.1; либо
К2 - -СК41К42, где К41 - фенил, а К42 - гидрокси; либо
К2 выбирают из группы, состоящей из
сснр, (VI) (VII) (VIII) и где к - целое число от 0 до 3; и
К56 - водород либо низший алкил; и
К57 - водород либо низший алкил; либо
К56 и К57 образуют низший алкиленовый мостик; и
К58 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, -С(О)К59,-8О2К60 и -^Ο)ΝΗΒ.61; где
К59 выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкиларилен, аралкил, алкилгетероциклил, алкокси, алкенокси, аралкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил; где упомянутые арильная, гетероциклильная и аралкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, алкиларилен, алкилгетероциклил, аралкил, гетероциклилгетероциклил, алкоксиарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсульфониларилен и арилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная, гетероциклильная и аралкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К61 выбирают из группы, включающей алкил, арил, алкиларилен и алкоксиарилен; где упомянутая арильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано;
и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил и к..
О (IV) где К43 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший аминоалкил, низший алкоксиалкил, низший алкеноксиалкил и низший арилоксиалкил; и где Я3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкилтио, галоген, низший алкил, низший аралкил, низший фенилалкенил, низший фенилгетероциклил, карбокси, циано, низший алкоксикарбонил, аминокарбонил, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил, гидрокси, низший алкокси, амино, низший циклоалкиламино, низший алкиламино, низший алкениламино, низший алкиниламино, низший аминоалкил, ариламино, низший аралкиламино, нитро, галогенсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксифенилалкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гидроксиалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший фенилалкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксифенилалкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил либо -№Я62Я63, где Я62 - низший алкилкарбонил либо амино, Я63 - низший алкил либо низший фенилалкил; и
Я4 выбирают из группы, включающей гидрид, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, и 5- либо 6-членный гетероциклил; где низшая циклоалкильная, низшая циклоалкенильная, арильная и 5-10-членная гетероциклильная группы Я4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкилтио, галоген, низший алкил, низший алкинил, низший алкокси, низший арилокси, низший аралкокси, низший гетероциклил, низший галогеналкил, амино, циано, нитро, низший алкиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где
Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, бензил, фенилэтил, морфолинилметил, морфолинилэтил, пирролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, меркаптометил и метилтиометил; и
Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, фенил, дифенил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, пиридинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, Ν-метилпиперазинил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-η-пропиламино, Ν,Ν-диметиламино, №метил-И-фениламино, Νфениламино, пиперидиниламино, Ν-бензиламино, Ν-пропаргиламино, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, Ν,Ν-диметиламиноэтиламино, Ν,Ν-диметиламинопропиламино, морфолинилэтиламино, морфолинилпропиламино, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбониламиноэтиламино, 1,1-диметилэтоксикарбониламинопропиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтоксикарбонилпиперазинилкарбонил; где арильная, гетероарильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, изопропила, третбутила, изобутила, бензила, карбокси, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, фторметила, дифторметила, диметиламино, метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1диметилэтилкарбонила; либо
Я2 - -СЯ54Я55, где Я54 - фенил, а Я55 - гидрокси; и
Я3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил и пуринил; где Я3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, гидрокси, фторфенилметил, фторфенилэтил, хлорфенилметил, хлорфенилэтил, фторфенилэтенил, хлорфенилэтенил, фторфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, этокси, пропилокси, η-бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоэтил, Ы-метил-Ы-фениламино, фениламино, дифениламине, бензиламино, фенэтиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсульфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолилэтиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, гидразинил, 1-метилгидразинил либо -ΝΚ62Κ63, где К62 - метилкарбонил либо амино, К63 - метил, этил либо фенилметил; и
К4 выбирают из группы, включающей гидрид, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циюгопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, дифенил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пилеридинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где упомянутые циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, этинил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, циано, нитро, диметиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемую соль либо таутомер.
Другой класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где
К1 - гидрид, метил, этил, пропаргил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил либо морфолинилэтил;
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, метоксикарбонилэтил, Ν,Ν-диметиламино, Νфениламино, пиперидинил, пиперазинил, пиридинил, Ν-метилпиперазинил и пиперазиниламино; где фенил, пиперидинил и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила и трифторметила;
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил либо хинолинил; где К3 факультативно замещен одним либо нескольки ми радикалами, независимо выбранными из фтора, брома, метила, циано, метоксикарбонила, аминокарбонила, бензила, фенетила, ацетила, гидроксила, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометила, амино, гидрокси и метилкарбонила;
К4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы I, где
К1 - гидрид либо метил;
К2 выбирают из гидрида, метила либо этила;
К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, гидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил;
К4 выбирают из фенила, который факультативно замещают одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где:
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, 1пропинил, 2-пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилэтил, морфолинилметил, морфолинилэтил, пирролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогек силметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, меркаптометил и метилтиометил; и К2 имеет формулу
где
_) - 0, 1 либо 2; и т - 0; и
К30 и К31 независимо выбирают из водорода и низшего алкила;
К32 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, низший алкиламиноалкил, низший фениламиноалкил, низший алкилкарбонилалкилен, низший фенилкарбонилалкилен и низший гетероциклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)К35,-С(О)ОК35, -8О;1Г. -С(О)ИК37К38 и -8О2ИК39К40;
где К35 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший галогеналкил, низший алкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший фенилциклоалкил, низший циклоалкенилалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкилгетероциклил, фенилфенилен, низший фенилгетероциклил, низший алкокси, низший алкенокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилалкил, низший алкоксифенилен, низший феноксиалкилен, низший фенилалкоксиалкилен, низший циклоалкилоксиалкилен, низший алкоксикарбонил, низший гетероциклилкарбонил, низший алкилкарбонилоксиалкилен, низший алкилкарбонилоксифенилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший фенилалкоксикарбонилгетероциклил, низший алкилкарбонилгетероциклил, низший фенилкарбонилоксиалкилфенилен и низший алкилтиоалкилен; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая фенилалкильная, низшая алкилфениленовая, низшая фенилгетероциклильная, низшая алкоксифениленовая, низшая феноксиалкиленовая, низшая циклоалкоксиалкиленовая, низшая алкоксикарбонилалкиленовая и низшая алкилкарбонилгетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
К35 - -СНК48К49, где К48 - фенилсульфониламино либо низший алкилфенилсульфониламино, а К49 выбирают из низшего фенилалкила, амино, низшего алкиламино и низшего фенилалкиламино; либо
К35 - -ИК50К51, где К50 - низший алкил, а К51 - арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила; и где К36 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший циклоалкилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкенилфенилен, фенилфенилен, низший фенилалкил, низший фенилалкенил, низший гетероциклилгетероциклил, карбоксифенилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший алкилкарбониламинофенилен, низший алкилкарбониламиногетероциклил, низший фенилкарбониламиноалкилгетероциклил, низший алкиламинофенилен, низший алкиламино, низший алкилсульфонилфенилен, низший алкилсульфонилфенилалкил и низший фенилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая циклоалкилалкиленовая, низшая фенил алкильная, низшая алкилкарбониламиногетероциклильная и низшая алкилсульфонилфениленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К37 выбирают из водорода и низшего алкила; и где К38 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший алкилфенилен, низший фенилциклоалкил, фенилфенилен, низший циклоалкилалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший фенилалкилгетероциклил, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший феноксифенилен, фенилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший алкилкарбонилкарбонилалкилен, низший алкиламиноалкилен, низший алкиламинофенилалкил, низший алкилкарбониламиноалкилен, низший алкилтиофенилен, низший алкилсульфонилфенилалкил и низший аминосульфонилфенилалкил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая фенилалкильная и низшая гетероциклилалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
К38 - -СК52К53, где К52 - низший алкоксикарбонил, а К53 - низший алкилтиоалкилен; либо
К37 и К38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл;
К39 и К40 имеют то же самое определение, что и К26 и К27 в п.2; либо
К2 выбирают из группы, состоящей из
ССНг5| (VI) (VII) (VIII) и где к - целое число от 0 до 2; и
К56 - водород либо низший алкил; и К57 - водород либо низший алкил; и
К58 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, низший фенилалкилсульфонил, низший фенилсульфонил, -С(О)К59, -§О2К60 и -С(О)ЫНК61;
где К59 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший фенилалкил, низший алкилгетероциклил, низший алкокси, низший алкенокси, низший фенилалкокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксифенил алкил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная и низшая фенилалкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший алкилгетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилгетероциклил, низший алкоксифенилен, низший алкиламино, низший алкиламинофенилен, низший алкилсульфонилфенилен и низший фенилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная и низшая фенилалкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К61 выбирают из низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, низшего алкилфенилена и низшего алкоксифенилена; где упомянутая арильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и
К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила и пуринила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бугил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, гидрокси, фторфенилметил, фторфенилэтил, хлорфенилметил, хлорфенилэтил, фторфенилэтенил, хлорфенилэтенил, фторфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, этокси, пропилокси, η-бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоэтил, Ν-метил-Ы-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсульфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолилэтиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, гидразинил, 1метилгидразинил либо -ЫК62К63, где К62 - метилкарбонил либо амино, К63 - метил, этил либо фенилметил; и
К4 выбирают из группы, включающей гидрид, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, дифенил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, этинил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, циано, нитро, диметиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где:
Я1 - гидрид, метил, этил, пропаргил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил либо морфолинилэтил;
Я2 имеет формулу рЭО ι- н “|
I I / — с—ССК-).- с -Ν где
_) - 0, 1 либо 2; и т - 0; и
Я30 - водород; и
Я31 выбирают из водорода и низшего алкила; и Я32 выбирают из водорода и низшего алки ла; и
Я33 выбирают из низшего алкила, -С(О)Я35, -С(О)ОЯ35, -80-1%. -С(О)ИЯ37Я38 и
-8О2ХЯ39Я40;
где Я35 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший алкокси, низший алкенокси, низший алкоксиалкилен, низший феноксиалкилен и низший фенилалкоксиалкилен; где упомянутые фенильная и низшая феноксиалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранны ми из низшего алкила, галогена и низшего гало геналкила; и где Я36 выбирают из группы, включающей низший алкил, фенил, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, фенилфенилен, низший фенилалкил, низший алкилгетероциклил, низший гетероциклилгетероциклил, низший алкоксифенилен и низший алкиламино; где упомянутые фенильная и низшая гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низ шего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где Я37 - водород; и где Я38 выбирают из низшего алкила, фенила и низшего алкилфенилена;
где Я39 и Я40 имеют то же самое определение, что и Я26 и Я27 в п.2; либо Я2 выбирают из группы, состоящей из
ССН2з (VI) (VII) (VIII) и где к - целое число от 0 до 1; и Я56 - водород; и
Я57 - водород; и
Я58 выбирают из -С(О)Я59 и -8О2Я60;
где Я59 выбирают из низшего алкила, низшего циклоалкила, фенила, низшего алкилфенилена и низшего алкоксиалкилена; где упомянутая фенильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где Я60 выбирают из низшего алкила; и
Я3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где Я3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, гидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил; и
Я4 выбирают из фенила, хинолила, дифенила, пиридинила, тиенила, фурила, дигидропиранила, бензофурила, дигидробензофурила и бензодиоксолила; где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы Я4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы I, где
Я1 - гидрид либо метил; и
Я3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где Я3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, гидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил; и
Я4 выбирают из фенила, который факультативно замещают одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения упомянутые соединения формулы I удовлетворяют одному либо нескольким из представленных далее условий:
Я1 - гидрид либо низший алкил; в более предпочтительном варианте Я1 - гидрид либо метил; в еще более предпочтительном варианте К1 - гидрид;
Я2 - гидрид либо низший алкил; в более предпочтительном варианте Я2 - гидрид либо метил; в еще более предпочтительном варианте Я2- гидрид;
Я3 - замещенный либо незамещенный пиридинил; и, в предпочтительном варианте, упомянутым пиридинилом является 4-пиридинил; либо
Я4 - замещенный либо незамещенный фенил; и в предпочтительном варианте Я4 - фенил, замещенный галогеном.
В дополнение к этому, в том случае, когда Я3 - замещенный пиримидинил, в предпочтительном варианте как минимум один заместитель Я3 связан с атомом углерода, находящимся между двумя атомами азота упомянутого пиримидинильного кольца.
Семейство специфических соединений, представляющих особый интерес и имеющих формулу I, включает представленные далее соединения, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-метил-3 -(4-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
4-[5-метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
4-[5-(2,5 -диметилфенил)-3 -метил-1 Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-[(1,1 '-дифенил)-4-ил]-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -метил-5 -[3 -(феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3 -метил-5 -[3 -(фенилмето кси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
2- [3 -метил-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-4ил]фенол;
3- [3 -метил-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-4ил]фенол;
1-гидрокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридинил;
5- (4-фторфенил)-Ы,М-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
5-(4-фторфенил)-Ы-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
4-[5-(4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]пиридин;
4-(5-циклогексил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
4-[5-(3 -фтор-5-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиридин;
4-[3,5-бис(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[4-метил-2-(2-трифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5 -(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,5-диметилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
Ы,М-диметил-4-[5-метил-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-4-ил]бензоламин;
4-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3 -метил-5 -[3 -(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-(3 -этил-4-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -этил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-этоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[3 -метил-5 -[4-(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -метил-5-(3-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-(3 -хлор-4-метоксифенил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин;
этил 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-пропаноат;
4- [3-(4-фторфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиримидин-2-амин;
5-[3 -метил-5 -(3 -метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиримидин-2 -амин;
5-[3 -метил-5 -(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиримидин-2 -амин;
5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-5 -[3-метил-5 -(3 -метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(3-метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(2-метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
4- [5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(4-метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-метанамин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-метанамин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил] пиридин-2 -метанамин;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил] пиридин-2 -метанамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-метанамин;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-метанамин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил] пиридин-2 -карбоксамид;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил] пиридин-2 -карбоксамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлор-3 -метоксифенил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(бензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -фтор-5-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлор-5 -метоксифенил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(1 -циклогексен-1 -ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-( 1,3-циклогексадиен-1 -ил)-3 -метил1 Н-пиразол-4 -ил] пиридин;
4-[5-(5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-циклогексил-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-(3-метокси-4-метилфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-(3 -метокси-5 -метилфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-(3-фурил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксилат;
4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид;
1-[4-(3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин-2-ил]этанон;
Н^диметил-4-(3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин;
3- метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
3- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-карбоксилат;
4- (3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
1- [4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин-3-ил]этанон;
3- бром-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
Н^диметил-4-(3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-3-амин;
2- метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин;
4- (3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
Н^диметил-4-(3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
4-(5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-5фенил-1Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(3 -тиенил)-1Н-пиразол;
4- (3-фурил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(2-тиенил)-1Н-пиразол;
4- (2-фурил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
4-(3-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
4-(3-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
4-(5-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
4-(5-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
3-метил-5-фенил-4-(5-тиазолил)-1Нпиразол;
3- метил-4-(5-оксазолил)-5-фенил-1Нпиразол;
4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[3-(3 -метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
4-(1-метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
2-метил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2метилпиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-(3-хлорфенил)-1-метилпиразол-4-ил]2-метилпиридин;
5- (4-хлорфенил)-№фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-№метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-^№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина дигидрат;
5-(3-фторфенил)-^№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
^№диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
№метил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
№этил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-амин;
^№диэтил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-^№диэтил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
4- [5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин;
5- (4-хлорфенил)-№пропил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-№(фенилметил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина гидрат (2:1);
5-(4-хлорфенил)-№(2-метоксиэтил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина моногидрат;
1.1- диметилэтил-4 -[5-(4 -хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
1.1- диметилэтил-4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-[2-(фенилметил) амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-3-ил]-1,3пропандиамина тригидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(фенилметил)пиперазин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(1-пиперазинил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина дигидрохлорид;
1,1-диметилэтил [3 -[[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил]амино]пропил] карбамат;
Ы-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]- 1,3-пропандиамина тригидрохлорида моногидрат;
1,1-диметилэтил [2- [ [5 -(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]этил]карбамат;
1,1-диметилэтил 4-[5-(4-хлорфенил)-1-(2гидроксиэтил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1-диметилэтил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиримидинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1-диметилэтил [3 - [ [5 -(4-хлорфенил)-4-(2фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино] пропил]карбамат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-этилпиперазин;
Ы-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразо л-3-ил] - 1,2-этандиамин;
4-[3-(2,6-дифторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-этилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-5-этил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-этил-5-(3-этилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-циклопропил-5-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4- [5-(циклопропил-3 -(4-(фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- циклопропил-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
3- (4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинон;
1- ацетил-4-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон;
этил 2-[3 -(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат;
2- [3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновая кислота;
3- (4-фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [3-(4-хлор-3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-карбоновая кислота;
5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-метанол;
1- [[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазин;
1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил]карбонил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин;
4-(1,3-диметил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3 -(4-хлорфенил)- 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5 -(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5 -этил-1 -метил-3 -(З-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -этил-1 -метил-5-(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -(4-хлорфенил)- 1-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-2-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
3- (4-фторфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1-этанол;
4- [3 -(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
2- [[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] амино] - 1-бутанол;
4-[5-бром-3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбонитрил;
4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1 -ил]этил]морфолин;
3- (4-фторфенил)- 1-метил-а-фенил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол;
Ы-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамин;
4- [3 -(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиридинона гидразон;
4-[3 -(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилметил)-2-пиридинамин;
4-[3 -(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилэтил)-2-пиридинамин;
4-[3 -(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыэтил-2-пиридинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоксамид;
метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилат;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыметил-2-пиридинкарбоксамид;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоновая кислота;
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[3-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2 -метилпиридин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2 -метилпиридин;
4-[3-(3 -хлорфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
2-метил-4-[1-метил-3 -(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[1-метил-5-(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
4-[1 -метил-3 -[3 -(трифторметил) фенил]-1 Н пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторпиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,4-дифторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
(Е)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-(2-фенилэтенил)пиридин;
(8)-4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]N-(2 -метилбутил)-2 -пиридинамин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№ [(4-метоксифенил)метил]-2-пиридинамин;
№[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-2-пиридинметанамин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-2-пиридинметанамин;
2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[1 -метил-3 -[4-(трифторметил) фенил]-1 Н пиразол-4-ил]пиридин;
№[1-(4-фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
№[(3-фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразо л-4 -ил]-2-пиридинамин;
4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]-2-(1-метилгидразино)пиридин;
2- фтор-4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-фторпиридин;
4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3 метилпиридин;
4-[3 -(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-3 -метилпиридин;
4-[3 -(3,4-дифторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторпиридин;
3- (4-фторфенил)-^№диметил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
2- [2-(4-фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] -N-(1(фенилметил)-4-пиперидинил]-2-пиридинамин;
№-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил |ХХ-диметил-1.2-этандиамин;
2,4-бис[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-4-морфолинэтанамин;
3- (4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-
Н-пиразол-1-этанол;
4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[2(1Н-имидазол-1-ил)этил]-2-пиридинамин;
4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]этил]морфолин;
(Е)-3-(4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этенил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)^№диметил-1Н-пиразол-1 -этанамин;
3- (4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [1-[2-(диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4 -ил] ХХ-диметил-2-пиридинамин;
4-[1-[2-(диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин;
3- (4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил] -^№диметил-1Н-пиразол-1этанамин;
№[(4-фторфенил)метил]-4-[3 (или 5)-(4фторфенил)-1-[[2-(4-морфолинил)этил]-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№4пиперадинил-2-пиридинамин;
^№диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
4-[1-[2-(диэтиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин;
2-[[4-[3-(4-(фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]этанол;
2-[[4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]этанол;
3-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] амино] - 1-пропанол;
3-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
5-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
Л^диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
№[(4-фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинамин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинпропанамин;
№-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразо л-3-ил] ШЛ-диметил-1,3-пропандиамин;
5-(4-фторфенил)Ш-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
3- (4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
5-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [3-[(4-фторфенил-1Н-пиразол-4-ил]хинолин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] глицина метиловый эфир;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] глицин;
4-[3-(4-фторфенил)- 1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4,4'-(1Н-пиразол-3,4-диил)бис[пиридин];
4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамин;
2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиримидин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиримидинона гидразон;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]ШЛдиметил-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Шметил-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ш(фенилметил)-2-пиримидинамин;
№циклопропил-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ш[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинил |-Ν -(фенилметил)ацетамид;
этил[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2 -пиримидинил] карбамат;
4-[3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин и
4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиримидин.
Среди соединений формулы I имеется еще один подкласс соединений, представляющий большой интерес, представленных формулой IX
где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аралкил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
В2 выбирают из гидрида, низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членного гетероциклила, выбранного из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкиламино, низшего алкиламиноалкила, фениламино, низшего аралкила, низшего аралкиламино, низшего алкиламиноалкиламино, низшего аминоалкила, низшего аминоалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклиламино, низшего гетероциклилалкила, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилгетероциклила, низшего карбоксициклоалкила, низшего карбоксиалкиламино, низшего алкоксиалкиламино, низшего алкоксикарбониламиноалкиламино, низшего гетероциклилкарбонила, низшего алкоксикарбонилгетероциклила и низшего алкоксикарбонилгетероциклилкарбонила; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
В2 - -СВ54В55, где В54 - фенил, В55 - гидрокси; и
В4 выбирают из группы, включающей гидрид, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, низший циклоалкилдиенил, 5- либо 6членный гетероциклил и арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил, нафтил; где В4 факультативно замещен в положении замещения одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший ами ноалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ЫК62К63, где К62 - низший алкилкарбонил либо амино, и К63 - низший алкил либо низший фенилалкил;
или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы IX, где
К1 выбирают из гидрида, метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ы-метиламино, Ы,Ы-диметиламино, Ы-этиламино, Ы,Ы-диэтиламино, Ыпропиламино, Ы-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1диметил)этоксикарбонила; и
К4 выбирают из группы, включающей циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
К5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил и 1-метилгидразинил, либо -ЫК62К63, где К62 - метилкарбонил либо амино, и К63 - метил либо бензил; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Среди соединений формулы I имеется еще один подкласс соединений, представляющий большой интерес, представленных формулой X
где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
К1 выбирают из низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкинила, низшего аминоалкила и низшего алкиламиноалкила; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
К2 - -СК54К55, где К54 - фенил, К55 - гидрокси; и
К4 выбирают из 5- либо 6-членного гетероарила и арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего галогеналкила, низшего алкилтио, низшего алкиламино, нитро, гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ΝΒ62Β63, где В62 - низший алкилкарбонил либо амино, и В63 - низший алкил либо низший фенилалкил;
или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы X, где
В1 выбирают из метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила; и
В2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, пиперидиниламино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, Ν-метилпиперазинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1диметил)этоксикарбонила; и
В4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где В4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, пропаргиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил и 1метилгидразинил, либо -ΝΒ62Β63, где В62 - метилкарбонил либо амино, и В63 - метил либо бензил; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Среди соединений формулы I имеется еще один подкласс соединений, представляющий большой интерес, представленных формулой XI
где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
В1 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
В2 - -СВ54В55, где В54 - фенил, В55 - гидрокси; и
Я4 выбирают из 5- либо 6-членного гетероарила и арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила; где Я4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси; и
Я5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ΝΚ.62Κ.63. где Я62 - низший алкилкарбонил либо амино, и Я63 - низший алкил либо низший фенилалкил; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы XI, где
Я1 выбирают из метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила; и
Я2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1 -диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1 -диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила;
Я4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где Я4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
Я5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил и 1-метилгидразинил, либо -ΝΚ.62Κ.63. где Я62 - метилкарбонил либо амино, и Я63 - метил либо бензил; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
Я2 - -СЯ54Я55, где Я54 - фенил, Я55 - гидрокси; и
Я4 - фенил, факультативно замещенный одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилок43 си, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси; и
К5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ЛК^К63, где К62 - низший алкилкарбонил либо амино, и К63 - низший алкил либо низший фенилалкил; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
К1 выбирают из гидрида, метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
К2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1-диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила;
К4 - фенил, факультативно замещенный одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
К5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, гидразинил и 1метилгидразинил, либо -ИК62К63, где К62 метилкарбонил либо амино, и К63 - метил либо бензил; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Другой класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
К1 выбирают из гидрида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила и низшего алкинила; и
К2 выбирают из гидрида и низшего алкила; и
К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими галогеновыми радикалами; и,
К5 выбирают из гидрида, галогена и алкилгидразинила; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода; и
К1 выбирают из гидрида, метила, гидроксиэтила, пропаргила; и
К2 - гидрид; и
К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, которые независимо выбирают из хлора, фтора и брома; и
К5 выбирают из гидрида, фтора и 1метилгидразинила; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода; и К1 выбирают из гидрида и метила; и К2 - гидрид; и
К4 выбирают из фенила, который факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, которые независимо выбирают из хлора, фтора и брома; и
К5 выбирают из гидрида и фтора; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Упомянутый термин «гидрид» обозначает одиночный атом водорода (Н). Этот гидридный радикал может присоединяться, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала либо два гидридных радикала могут присоединяться к атому углерода с образованием метиленового (-СН2-) радикала. В случае использования, самостоятельно либо в составе других терминов, таких, например, как галогеналкил, алкилсульфонил, алкоксиалкил и гидроксиалкил, цианоалкил и меркаптоалкил, упомянутый термин алкил обозначает неразветвленные либо разветвленные радикалы, имеющие от одного до приблизительно двадцати атомов углерода либо, в предпочтительном варианте - от одного до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, η-пропил, изопропил, η-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Упомянутый термин алкенил обозначает неразветвленные либо разветвленные радикалы, имеющие, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь в числе от двух до приблизительно двадцати атомов углерода или же, в предпочтительном варианте, от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются низшие алкенильные радикалы, имеющие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Упомянутые термины алкенил и низший алкенил обозначают радикалы, имеющие цис и транс ориентации, либо, в соответствии с альтернативным вариантом, Е и Ζ ориентации. Упомянутый термин алкинил обозначает неразветвленные либо разветвленные радикалы, имеющие, как минимум, одну тройную углерод-углеродную связь в числе от двух до приблизительно двадцати атомов углерода или же, в предпочтительном варианте, от двух до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от двух до приблизительно шести атомов углерода. Примерами алкинильных радикалов являются пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2бутенил и 1-пентинил. Упомянутый термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются низшие циклоалкильные радикалы, имеющие от трех до приблизительно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Упомяну тый термин циклоалкилалкилен обозначает алкильные радикалы, замещенные циклоалкильным радикалом. Более предпочтительными циклоалкилалкиленовыми радикалами являются низшие циклоалкилалкиленовые радикалы, которые обозначают низшие алкильные радикалы, замещенные низшим циклоалкильным радикалом в соответствии с ранее приведенным определением. Примерами таких радикалов являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. Упомянутый термин циклоалкенил обозначает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до двенадцати атомов углерода. Циклоалкенильные радикалы, представляющие собой частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, включающие две двойные связи (которые могут быть либо могут не быть сопряженными), могут называться циклоалкилдиенил. Более предпочтительными циклоалкенильными радикалами являются низшие циклоалкенильные радикалы, имеющие от четырех до приблизительно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Упомянутый термин галоген обозначает галогены, например, фтор, хлор, бром либо иод. Упомянутый термин галогеналкил обозначает радикалы, у которых любой либо несколько атомов алкилуглерода замещены галогеном в соответствии с ранее приведенным определением. Этим термином, в частности, обозначаются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы.
Моногалогеналкильный радикал, в качестве одного из примеров, может иметь в своем составе атом иода, брома, хлора либо фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или несколько одинаковых атомов галогена либо комбинацию различных галогеновых радикалов. Упомянутый термин низший галогеналкил означает радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. К примерам галогеналкильных радикалов относятся фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Упомянутый термин гидроксиалкил обозначает неразветвленные либо разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним либо несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и один либо несколько гидроксильных радикалов. К примерам таких радикалов относятся гидроксиметил, гидроксиэтил, гидрокси пропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Упомянутые термины алкокси и алкилокси обозначают неразветвленные либо разветвленные кислородсодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные составляющие, включающие от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются низшие алкоксильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Упомянутый термин алкоксиалкил обозначает алкильные радикалы, имеющие один либо несколько алкоксильных радикалов, связанных с упомянутым алкильным радикалом с образованием моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкильных радикалов. Упомянутые алкоксильные радикалы могут дополнительно замещаться одним либо несколькими атомами галогена, например, фтора, хлора либо брома, с образованием галогеналкоксильных радикалов. Упомянутый термин арил, самостоятельно либо в сочетании, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, включающую одно, два либо три кольца, причем упомянутые кольца могут соединяться подвесным способом либо сливаться. Упомянутый термин арил обозначает ароматические радикалы, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и дифенил. Арильные составляющие могут также замещаться в положениях замещения одним либо несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, в состав которой входят галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкилен, ацил, карбокси и аралкоксикарбонил. Упомянутый термин гетероциклил обозначает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатом кольцеобразные радикалы, которые могут также называться гетероциклил, гетероциклоалкенил и гетероарил, соответственно, где упомянутые гетероатомы могут выбираться из группы, включающей азот, серу и кислород. К примерам насыщенных гетероциклильных радикалов относятся насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т. п.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 ато мов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, морфолинил и т.п.); насыщенная 36-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, тиазолидинил и т. п.). Примерами частично ненасыщеннных гетероциклильных радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Гетероциклильные радикалы могут включать пятивалентный азот, например, в радикалах тетразолия и пиридиния. Упомянутый термин гетероарил обозначает ненасыщенные гетероциклильные радикалы. Примерами гетероарильных радикалов являются ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-
1.2.4- триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил и т.п.), тетразолил (например, 1Нтетразолил, 2Н-тетразолил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная гетероциклильная группа с конденсированными ароматическими кольцами, включающая от 1 атома до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая атом кислорода, например, пиранил, фурил и т.п.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая атом серы, например, тиенил и т.п.; ненасыщенная 3-6членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная гетероциклильная группа с конденсированными ароматическими кольцами, включающая от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т. п.);
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например,
1.2.4- тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная гетероциклильная группа с конденсированными ароматическими кольцами, включающая от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.п.) и т.п. Упомянутый термин гетероцикл также обозначает радикалы, где гетероциклильные радикалы слиты с арильными либо циклоалкильными радикалами. Примерами таких слитых бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и т.п. Упомянутая гетероциклильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, например, алкил, гидроксил, галоген, алкокси, оксо, амино, алкилтио и алкиламино. Упомянутый термин гетероциклилалкилен обозначает гетероциклилзамещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклилалкиленовыми радикалами являются низшие гетероциклилалкиленовые радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода и гетероциклильные радикалы. Упомянутый термин алкилтио означает радикалы, включающие неразветвленный либо разветвленный алкильный радикал, в состав которого входит от одного до приблизительно десяти атомов углерода, связанных с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительными алкилтиорадикалами являются низшие алкилтио радикалы, включающие алкильные радикалы, в состав которых входит от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиорадикалов являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио. Упомянутый термин алкилтиоалкилен обозначает радикалы, включающие алкилтиорадикал, связанный через двухвалентный атом серы с алкильным радикалом, в состав которого входит от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкилтиоалкиленовыми радикалами являются низшие алкилтиоалкиле новые радикалы, включающие алкильные радикалы, в состав которых входит от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиоалкиленовых радикалов является метилтиометил. Упомянутый термин алкилсульфинил обозначает радикалы, включающие неразветвленный либо разветвленный алкильный радикал, в состав которого входит от одного до приблизительно десяти атомов углерода, связанный с двухвалентным -8(=0)- радикалом. Более предпочтительными алкилсульфинильными радикалами являются низшие алкилсульфинильные радикалы, включающие алкильные радикалы, в состав которых входит от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфинильных радикалов являются метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил. Упомянутый термин сульфонил, используемый самостоятельно либо связанный с другими терминами, например, алкилсульфонил, галогенсульфонил, обозначает двухвалентный радикал -802-. Упомянутый термин алкилсульфонил обозначает алкильные радикалы, связанные с сульфонильным радикалом, где алкил соответствует ранее приведенному определению. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются низшие алкилсульфонильные радикалы, имеющие от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Упомянутые алкилсульфонильные радикалы мо гут дополнительно замещаться одним либо несколькими атомами галогена, например, фтора, хлора либо брома, с образованием галогеналкилсульфонильных радикалов. Упомянутый термин галогенсульфонил обозначает галогеновые радикалы, связанные с сульфонильным радикалом. Примерами таких галогенсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и бромсульфонил. Упомянутые термины сульфамил, аминосульфонил и сульфонамидил обозначают ΝΗ2028-. Упомянутый термин ацил ообозначает радикал, получаемый из остатка после удаления гидроксила из органической кислоты. Примерами таких ацильных радикалов являются алканоильные и ароильные радикалы. Примерами таких алканоильных радикалов являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и радикалы, полученные из янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, миндальной, пантотеновой, βоксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислот. Упомянутый термин карбонил, употребляемый самостоятельно либо с другими терминами, например, алкоксикарбонил, обозначает -(С=0)-. Упомянутый термин карбокси либо карбоксил, употребляемый самостоятельно либо с другими терминами, например, карбоксиалкил, обозначает -СО2Н. Упомянутый термин карбоксиалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные карбоксильным радикалом. Более предпочтительным термином является низший карбоксиалкил, который обозначает низшие алкильные радикалы, соответствующие приведенному ранее определению, и которые могут дополнительно замещаться на упомянутом алкильном радикале галогеном. Примерами таких низших карбоксиалкильных радикалов являются карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил. Упомянутый термин алкоксикарбонил обозначает радикал, включающий алкоксильный радикал, соответствующий приведенному ранее определению, связанный через атом кислорода с карбонильним радикалом. Более предпочтительными являются низшие алкоксикарбонильные радикалы с алкильными составляющими, имеющими от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкоксикарбонильных (эфирных) радикалов являются замещенные либо незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Упомянутый термин алкоксикарбонилалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные алкоксикарбонильным радикалом в соответствии с ранее приведенным определением. Более предпочтительными являются низшие алкоксикарбонилалкильные радикалы с алкильными составляющими, имеющими от одного до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкоксикарбонилалкильных радикалов являются замещенные либо незамещенные метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил. Упомянутый термин алкилкарбонил включает радикалы, имеющие алкильные, гидроксиалкильные радикалы, соответствующие ранее приведенному определению, соединенные с карбонильным радикалом. Примерами таких радикалов являются замещенные либо незамещенные метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил. Упомянутый термин аралкил обозначает арилзамещенные алкильные радикалы, например, бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Упомянутый арил в упомянутом аралкиле может быть дополнительно замещен одним либо несколькими заместителями, выбираемыми независимо из группы, включающей галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, амино и нитро. Упомянутые термины бензил и фенилметил являются взаимозаменяемыми. Упомянутый термин гетероциклилалкилен обозначает насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклилзамещенные алкильные радикалы (которые могут называться, соответственно, гетероциклоалкилалкилен и гетероциклоалкенилалкилен), например, пирролидинилметил, и гетероарилзамещенные алкильные радикалы (которые также могут называться гетероарилалкилен), например, пиридилметил, хинолилметил, тиенилметил, фурилэтил и хинолилэтил. Упомянутый гетероарил в упомянутом гетероаралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси. Упомянутый термин арилокси обозначает арильные радикалы, соединенные через атом кислорода с другими радикалами. Упомянутый термин аралкокси обозначает аралкильные радикалы, соединенные через атом кислорода с другими радикалами. Упомянутый термин аминоалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные аминогруппами. Более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил и т.п. Упомянутый термин алкиламино обозначает аминогруппы, замещенные одним либо двумя алкильными радикалами. Предпочтительными являются низшие алкиламино радикалы, имеющие алкильные составляющие, включающие от одного до шести атомов углерода. Подходящими низшими алкиламино могут быть монозамещенные Νалкиламино либо дизамещенные Ν,Νалкиламино, например, Ν-метиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино или т.п. Упомянутый термин ариламино обозначает аминогруппы, замещенные одним либо двумя арильными радикалами, например, Νфениламино. Упомянутые ариламино радика лы могут быть дополнительно замещены на участке арильного кольца упомянутого радикала. Упомянутый термин аминокарбонил обозначает амидную группу формулы -С(=О^Н2. Упомянутый термин алкиламинокарбонил обозначает аминокарбонильную группу, замещенную одним либо двумя алкильными радикалами на атоме аминного азота. Предпочтительными являются Ν-алкиламинокарбонильный и Ν,Ν-диалкиламинокарбонильный радикалы. Более предпочтительными являются низший Ν-алкиламинокарбонильный и низший Ν,Νдиалкиламинокарбонильный радикалы с низшими алкильными составляющими, соответствующими приведенному ранее определению. Упомянутый термин алкилкарбониламино обозначает аминогруппы, замещенные одним алкилкарбонильным радикалом. Более предпочтительными алкилкарбониламинорадикалами являются низшие алкилкарбониламино, имеющие низшие алкилкарбонильные радикалы, соответствующие приведенному ранее определению, связанные с аминорадикалами. Упомянутый термин алкиламиноалкилен обозначает радикалы, имеющие один либо несколько алкильных радикалов, связанных с аминоалкильным радикалом.
Упомянутые углеводородные составляющие, описание которых приведено, представляют собой органические соединения либо радикалы, состоящие, исключительно, из элементов углерода и водорода. В число этих составляющих входят алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные составляющие. К их числу относятся также алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные составляющие, замещенные другими алифатическими либо циклическими углеводородными группами, например, алкарил, алкенарил и алкинарил. В предпочтительном варианте эти составляющие включают от 1 до 20 атомов углерода.
Упомянутые гетерозамещенные углеводородные составляющие, описание которые приведено, представляют собой углеводородные составляющие, замещенные как минимум одним атомом, кроме углерода, включающие составляющие, в которых атом углеродной цепи замещен гетероатомом, например атомом азота, кислорода, серы либо галогена. К числу этих заместителей относятся низший алкокси, например метокси, этокси, бутокси; галоген, например хлор либо фтор; эфиры; ацетали; кетали; эфиры; гетероциклил, например фурил либо тиенил; алканокси; гидрокси; защищенные гидрокси; ацил; ацилокси; нитро; циано; амино и амидо.
Дополнительные термины, использованные для описания заместителей пиразольного кольца, конкретное определение которых в данном описании не приведено, определяются таким же образом, как приведено в качестве иллюстрации в представленных ранее определени ях. Подобно тому, как указывалось ранее, более предпочтительными заместителями являются заместители, включающие низшие радикалы. При отсутствии иных отличающихся определений упомянутый термин низший, используемый в настоящем описании, означает, что каждый алкильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько алкильных радикалов, имеет от одного до приблизительно шести атомов углерода; каждый алкенильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько алкенильных радикалов, имеет от двух до приблизительно шести атомов углерода; каждый алкинильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько алкинильных радикалов, имеет от двух до приблизительно шести атомов углерода; каждый циклоалкильный либо циклоалкенильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько циклоалкильных и/или циклоалкенильных радикалов, представляет собой 3-8-членный кольцевой циклоалкильный либо циклоалкенильный радикал, соответственно; каждый арильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько арильных радикалов, представляет собой моноциклический арильный радикал; и каждый гетероциклильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько гетероциклильных радикалов, представляет собой 4-8-членнный кольцевой гетероциклил.
Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений формул I и IX. Как показано далее, упомянутые пиразолы формулы I и I' являются магнитно и структурно эквивалентными по причине прототропной таутомер-
Настоящее изобретение включает также соединения формул I, IX, Х и XI, имеющие один либо несколько асимметричных атомов углерода. Специалистам в данной области известно, что пиразолы, соответствующие настоящему изобретению и имеющие асимметричные атомы углерода, могут существовать в диастереоизомерной, рацемической либо оптически активной формах. Все упомянутые формы предусматриваются объемом настоящего изобретения. В частности, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и иные их смеси.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения расстройства, опосредованного ТЫЕ, расстройства, опосредованного р38 киназой, воспаления и/либо артрита, в состав которой входит терапевтически эффективное количество соединения формулы I либо его терапевтически приемлемая соль или таутомер, в сочетании с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом либо разбавителем.
Настоящим изобретением дополнительно предусматриваются замещенные пиразолы, которые непосредственно связываются с сайтом связывания АТФ р38 киназы. Не придерживаясь определенных теоретических положений, заявители предполагают, что упомянутые замещенные пиразолы взаимодействуют с р38 киназой, как указывается далее. При приближении упомянутого заместителя в 3 положении пиразольного кольца к сайту связывания АТФ р38 киназы, вокруг упомянутого заместителя в 3 положении сайта связывания р38 киназы образуется гидрофобное углубление. Как полагают, упомянутое гидрофобное углубление образуется вследствие связывания упомянутого заместителя с определенной пептидной последовательностью упомянутого фермента. Предполагают, в частности, что он связывается с боковыми цепями Ьук52, С1и69. Ьеи73, Пе82, Ьеи84, Ьеи101 и метильной группой боковой цепи Тйг103 р38 киназы на сайте связывания АТФ (где цифровая схема соответствует цифровой схеме, традиционно используемой для ЕКК-2). В случае, если заместителем в 3 положении является арил либо гетероарил, упомянутый арил либо гетероарил может подвергаться дополнительному замещению. Предполагают, что подобные заместители кольца могут способствовать предотвращению гидроксилирования либо дополнительных метаболических превращений упомянутого кольца.
Заместитель в 4 положении упомянутого пиразольного кольца частично напоминает адениновое кольцо АТФ, хотя он может подвергаться дополнительным превращениям. В предпочтительном варианте он представляет собой плоскостной заместитель, завершающийся соответствующей функциональной группойакцептором водородной связи. Предполагают, что упомянутая функциональная группаакцептор водородной связи соединяется с Ы-Н основой Ме!106 остатка, в то время как один конец этого заместителя соприкасается с объемным растворителем.
Замещение в 5 положении пиразольного кольца хорошо переносится и может обеспечивать дополнительную активность и избирательность. Предполагают, что такие заместители вытягиваются в направлении объемного растворителя, и что соответствующая полярная функциональная группа, находящаяся на его конце, может взаимодействовать с боковой цепью Акр109, следствием чего является повышенная активность и избирательность.
Подобным же образом замещение на атоме азота в 1 либо 2 положении пиразольного кольца хорошо переносится и может обеспечивать повышенную активность. Предполагают, что водородный заместитель, присоединенный к одному из атомов азота кольца, связывается через атом водорода с А§р165. В предпочтительном варианте атом азота во 2 положении имеет двойную связь с атомом углерода в 3 положении пиразола, в то время как атом азота в 1 положении пиразола доступен для замещения водородом либо другими заместителями.
Заместитель 5 положения и заместитель 1либо 2 положения пиразола может выбираться таким образом, чтобы улучшить физические характеристики, в частности, растворимость в воде и доставку лекарственного препарата упомянутым замещенным пиразолом. В предпочтительном варианте, однако, каждый из этих заместителей имеет молекулярную массу меньше приблизительно 360 атомных единиц массы. В более предпочтительном варианте каждый из этих заместителей имеет молекулярную массу меньше приблизительно 250 атомных единиц массы. В еще более предпочтительном варианте общая молекулярная масса этих заместителей составляет менее приблизительно 360 атомных единиц массы.
Класс замещенных пиразолов, представляющий особый интерес, включает соединения, имеющие формулу:
где В1 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы; и
В2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, который связывается с р38 киназой на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы; и
В3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи; и
В4 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы;
при условии, что В3 не является 2пиридинил в том случае, когда В4 -фенильное кольцо, включающее 2-гидрокси заместителя, и когда В1 - гидрид; и дополнительно при условии, что В2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда В4 - гидрид; и дополнительно при условии, что В4 не является метилсульфонилфенилом;
либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Класс замещенных пиразолов, представляющий особый интерес, включает соединения формулы XI, где
В1 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы; и
В2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, где упомянутый радикал связывается с боковыми цепями Ьу852, С1и69, Ьеи73, 11е82, Ьеи84, Ьеи101 и Т11Г|03 на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы, причем упомянутый радикал, по сути, размещается в гидрофобной полости, образующейся в процессе упомянутого связывания р38 киназой на сайте связывания АТФ; и
В3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи, которой она связана с Ν-Н группой основной цепи Ме1106 р38 киназы; и
В4 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы.
Настоящее изобретение включает также терапевтический способ лечения расстройства, опосредованного ΤΝΕ. расстройства, опосредованного р38 киназой, воспаления и/либо артрита у субъекта, причем упомянутый способ включает воздействие субъекта, имеющего либо восприимчивого к таким расстройствам либо состоянию, терапевтически эффективным количеством соединения формулы I
где В1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкокси карбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен, и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или
Я1 имеет формулу
где ΐ - целое число от 0 до 9;
Я25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
Я26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
Я27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен , аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, аралкилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероцик алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, лилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
Я27 - -СНЯ28Я29, где Я28 - алкоксикарбонил, а Я29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
Я26 и Я27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил; где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
Я2 имеет формулу
где _| - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероцик лил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей во дород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, ал коксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35,-С(О)ОК35, -ЗО2К36, -С(О)МК?7К38 и -ЗО^МК^К40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо К2 - -СК41К42, где К41 - арил,
К42 - гидрокси; и
К3 выбирают из группы, включающей пи ридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
(IV)
(V) где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкени ламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -КК^К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 -фенильное кольцо, включающее 2-гидрокси заместителя, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид; и дополнительно при условии, что К4 не является метилсульфонилфенилом; либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В упомянутое семейство соединений формулы I включены также их фармацевтически приемлемые соли. Упомянутый термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначает соли, традиционно используемые для получения солей щелочных металлов и комплексные соли свободных кислот или свободных оснований. Природа упомянутой соли не является критической, при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, получаемые добавлением кислоты, могут быть получены из неорганической либо из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Соответствующие органические кислоты могут выбираться из числа органических кислот алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероцик61 лического, карбонового и сульфонового классов, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, метилсульфонильная, стеариновая, салициловая, р-оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, альгиновая, β-оксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислоты. К числу соответствующих фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I, получаемых добавлением основания, относятся соли металлов и органические соли. Более предпочтительными солями металлов являются, однако ими не ограничиваются, соответствующие соли щелочных металлов (группа й), соли щелочноземельных металлов (группа На) и других физиологически приемлемых металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли могут быть получены из третичных аминов и четвертичных солей аммония, включая, частично, трометамин, диэтиламин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Ν-метилглукамин) и прокаин. Все эти соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения формул ЫП посредством реагирования, например, соответствующей кислоты либо основания с соединением формул ИЛ.
Общие методы синтеза
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены в соответствии с процедурами, представленными на приведенных далее схемах ЬХУШ, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Аг1 соответствуют приведенным ранее определениям для соединений формул I, IX, Х и XI, за исключением особо оговоренных случаев.
Ьазе ог Ьазе/асИ - основание либо основание/кислота;
Ьазе - основание;
Ьеа1 - нагревание; асИ ог Ьазе - кислота либо основание.
На схеме I представлены два пути синтезирования пиразола 5. Посредством конденсации пиридилметилкетона 1 с альдегидом 2 в присутствии основания, например, пиперидина, в растворителе, например, толуоле либо бензоле, в присутствии либо при отсутствии уксусной кислоты при температуре перегонки, получают α, β-ненасыщенный кетон 3. Согласно пути реакции 1, кетон 3 вначале превращают в эпоксидное соединение 4, например, посредством обработки раствором пероксида водорода при комнатной температуре, в присутствии основания, например, гидроксида натрия. Посредством обработки эпоксидного соединения 4 гидразином в этаноле либо ином подходящем растворителе при температуре, доходящей до температуры перегонки, получают пиразол 5. Согласно пути реакции 2, кетон 3 конденсируют непосредственно с тозилгидразидом в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, при температуре перегонки, с получением пиразола 5. Согласно альтернативному варианту, может быть выделен промежуточный продукт, тозилгидразон 6. Превращение упомянутого продукта в пиразол 5 осуществляют посредством обработки основанием, например, гидроксидом калия, в подходящем растворителе, например, этиленгликоле, при температуре, изменяющейся в пределах от 25°С до 150°С.
Ьа1одепа11оп - галогенирование.
На схеме II представлен синтез пиразола 12, соответствующего настоящему изобретению. Посредством обработки производного 7 пиридина эфиром 8 в присутствии основания, например, бис(триметилсилил)амида натрия, в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, получают кетон 9. В результате обработки кетона 9 либо галогенводородной соли кетона 9 галогенирующим агентом, например, бромом, Ν-бромсукцинимидом либо Ν-хлорсукцинимидом, в подходящих растворителях, например, уксусной кислоте, метиленхлориде, метаноле либо их смесях, получают α-галогенизированный кетон 10 (где Х - галоген). Примерами подходящих галогенводородных солей являются хлористо-водородная и броми сто-водородная соли. Вследствие реакции галогенкетона 10 с тиосемикарбазидом 11 (где К6 и К7 могут относиться к группе, включающей гидрид, низший алкил, фенил, гетероциклил и т.п., либо К6 и К7 образуют гетероциклильное кольцо, факультативно включающее дополнительный гетероатом) получают пиразол 12. Примерами подходящих растворителей для этой реакции являются этанол и диметилформамид. Упомянутая реакция может осуществляться в присутствии либо при отсутствии основания либо кислоты при температуре, изменяющейся в пределах от комнатной до 100°С.
Коммерчески недоступные тиосемикарбазиды могут быть без труда получены специалистом в данной области следующим образом. Вначале необходимо осуществить реакцию соответствующего амина с дисульфидом углерода в присутствии основания, затем произвести обработку полученного продукта с помощью алкилирующего агента, например, метилиодида. Вследствие обработки полученного алкилдитиокарбамата гидразином будет получен необходимый тиосемикарбазид. Дополнительное описание упомянутых химических реакций приведено в работе Е. Либера (Е. ЫеЬег) и Р. К. Орловски (К.С. Ог1о^зк1), 1. Огд. СЬет., том 22, стр. 88 (1957). Альтернативный подход заключается в добавлении гидразина к соответствующим образом замещенным тиоцианатам, как описано Й. Номото (Υ. ΝοιηοΙο) и другими, СЬет.РЬагт. Ви11., том 39, стр. 86 (1991). Упомянутые публикации Либера и Номото включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Схема III
“У’Ч О [ пеах 0180·-200Ό
гои1е - путь реакции;
Ьеа! - нагревание.
На схеме III показан синтез пиразола 19 в более общем виде тремя путями. Согласно пути реакции 1, кетон 13 конденсируют с гидразином 14 с получением замещенного гидразида 16, который в последующем реагирует с галогенацилом либо ангидридом 17 при низкой температуре с получением ацилгидразона 18. При нагревании при температуре до 200°С упомянутый ацилгидразон 18 превращается в пиразол 19. Согласно пути реакции 2, ацилгидразон 18 получают непосредственно путем реагирования кетона 13 с ацилгидразидом 15, полученным посредством реагирования гидразина с эфиром карбоновой кислоты, при комнатной температуре. Путем последующего нагревания ацилгидразона 18, как указывалось перед тем, получают пиразол 19. Согласно пути реакции 3, кетон 13 обрабатывают ацилгидразидом 15 при соответствующей температуре, изменяющейся в пределах от комнатной до приблизительно 200°С, с непосредственным получением пиразола 19. Согласно альтернативному варианту, упомянутая конденсация может осуществляться в кислотном растворителе, например, уксусной кислоте, либо в растворителе, содержащем уксусную кислоту.
гои!е - путь реакции;
Ьазе - основание;
Ьеа! - нагревание;
асМ ог Ьазе - кислота либо основание.
Схема синтеза IV описывает получение пиразола 19.
Схема V
Х=галил, алкил;
К1=Ме, СН2СН2ОН;
К4=циклопропил, 4-пиридил, 4-имидазолил; зоКеп! - растворитель.
На схеме V представлен двухэтапный синтез 3-замещенных 4-пиридил-5-арилпиразолов 33, соответствующих настоящему изобретению, посредством циклизации дианионов гидразона с карбоксилатами. На этапе 1, в результате реакции замещенных пиридилметилкетонов 31 (полученных, например, как будет описано позднее на схеме IX) с гидразинами в присутствии растворителей, например этанола, получают кетогидразоны 32. Примерами подходящих гидрази нов являются, однако ими не ограничиваются, фенилгидразин и р-метоксифенилгидразин. На этапе 2, упомянутые гидразоны 32 обрабатывают двумя эквивалентами основания, например, бис(триметилсилил)амида натрия, в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране, с получением дианионов. Эта реакция может осуществляться при температуре приблизительно 0°С либо ниже. В последующем, на этом же этапе, упомянутые дианионы конденсируют с эфирами, например, метилизоникотинатом, метилциклопропанкарбоксилатом, с получением необходимых пиразолов 33. В некоторых случаях, для получения целевого пиразола, может возникнуть необходимость обработки упомянутого продукта этого этапа с помощью осушителя, например, минеральной кислоты.
Схема VI
Ьазе - основание; К3=гетероарил, К4=замещенный либо незамещенный фенил,
Х=низший алкил, низший алкенил либо арил;
1)\[Г. Й1те1йу1 аее1а1 - диметилформамид, диметил ацеталь.
На схеме VI показан альтернативный способ синтезирования пиразолов, незамещенных в 5 положении кольца. В соответствии с этим способом гетероарилметилкетон 34 синтезируют посредством первоначальной обработки гетероарилметана сильным основанием, например, гексаметилдисилазидом лития либо диизопропиламидом лития. Примерами подходящих гетероарилметанов являются 4-метилпиридин, 4-метилпиримидин, 2,4-диметилпиридин, 2хлор-4-метилпиримидин, 2-хлор-4-метилпиридин и 2-фтор-4-метилпиридин. В последующем полученные в результате упомянутой обработки разновидности гетероарилметиллития реагируют с замещенным бензоатным эфиром с образованием кетона 34. Примерами подходящих бензоатных эфиров являются р-фторбензоат метила и этила и р-хлорбензоат метила и этила. Кетон 34 превращают в упомянутое аминометиленовое производное 35 путем реагирования с аминометиленирующим агентом, например диметилформамиддиметилацеталем либо третбутоксибис(диметиламино)метаном. Кетон 35 превращают в пиразол 36 посредством обработки гидразином.
Модификация упомянутого пути синтеза обеспечивает возможность региоселективного синтезирования пиразола 38, в состав которого, в положении 1 кольца, входит замещенный азот.
Кетон 34 вначале, посредством реагирования с соответствующим замещенным гидразином, превращают в гидразон 37. Примерами соответствующих гидразинов являются Ν-метилгидразин и N-(2-гидроксиэтил)гидразин. В результате реакции гидразона 37 с аминометиленирующим агентом получают пиразол 38. Примерами подходящих аминометиленирующих агентов являются диметилформамиддиметилацеталь и трет-бутоксибис(диметиламино)метан.
В случаях, когда К3 заместитель пиразолов 36 и 38 несет отщепляемую группу, например, вытесняемый галоген, в результате последующей обработки амином получают аминозамещенное гетероароматическое производное. Примерами таких аминов являются бензиламин, циклопропиламин и аммиак. Упомянутая отщепляемая группа может также замещаться другими нуклеофилами, например, меркаптидами и алкоксидами. Примерами замещаемых К3 групп являются, однако, ими не ограничиваются, 2хлорпиридинил и 2-бромпиридинильная группы.
Схема VII
ЕОС^О^Т
Схема VII описывает получение производных пиразола 5 (полученных в соответствии со схемой I) в случае, когда К2=СН3. Посредством окисления пиразола 5 получают карбоновую кислоту 39, которая в последующем восстанавливается до гидроксиметилового соединения 40 либо соединяется с амином ЫК10К11 (где К10 и К11 независимо выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и арил, либо, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное кольцо, которое может включать один либо несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот либо серу) с образованием амида 41 с последующим восстановлением с получением аминопроизводного 42.
6Ί
Схема VIII иллюстрирует синтез пиразолов 44 и 45 из пиразола 43. Алкилирование атомов азота кольца пиразола 43 может осуществляться посредством традиционных методов. Посредством обработки пиразола 43 с помощью соответствующего основания (например, гидрида натрия), с последующей обработкой алкилгалогенидом (например, СНД), получают смесь изомеров 44 и 45.
ШЫит Ьехате1Ьу1д1811а71де, ТеТгаЬубгоГигап, ЯТ - гексаметилдисилазид лития, тетрагидрофуран, комнатная температура;
безохуЬеп/ош - деоксибензоин;
ФтеТЬуИогтатИе Фте1Ьу1 асеТа1 (4 Го1б ехсезз), ТеТгаЬубгоГигап (1 уо1ите), ЯТ - диметилформамиддиметилацеталь (4-кратный избыток), тетрагидрофуран (1 объем), комнатная температура;
Ьубгагте ЬубгаТе - гидрат гидразина;
еШапо1 - этанол.
Схема IX иллюстрирует синтез 3-арил-4пиридил-пиразолов, соответствующих настоящему изобретению. Бензоат 46 реагирует с пиридином 47 в присутствии сильного основания, например, гексаметилдисилазида щелочного металла (в предпочтительном варианте, гексаметилдисилазида натрия либо гексаметилдисилазида лития) в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране, с получением деоксибензоина 48. После этого деоксибензоин 48 превращают в кетон 49 посредством обработки избытком диметилформамиддиметилацеталя. Далее кетон 49 реагирует с гидратом гидразина в соответствующем растворителе, например, этаноле, с получением пиразола 50. На схеме IX, Я12 представляет один либо несколько радикалов, независимо выбираемых из числа факультативных заместителей, ранее определенных для Я4. В предпочтительном варианте, Я12 - водород, алкил, галоген, трифторметил, метокси либо циано, или представляет собой метилендиокси.
3-Арил-4-пиримидинилпиразолы, соответствующие настоящему изобретению, могут быть синтезированы согласно схеме IX посредством замещения пиридина 47 соответствующим пиримидином. Подобным же образом схемы Χ-ΧνΉ могут быть использованы для синтезирования 3 -арил-4-пиримидинилпиримидинов, соответствующих упомянутым 3-арил-4пиримидинилпиразолам, показанным на упомянутых схемах.
ФтеТЬуИогтатИе Фте1Ьу1 асеТа1 - диметилформамиддиметилацеталь.
Схема X иллюстрирует один из вариантов схемы IX, который может быть использован для синтезирования 3 -арил-4-пиридилпиразолов, которые, в последующем, замещаются на атоме азота в положении 1 упомянутого пиразолового кольца. Если деоксибензоин 48 (полученный в соответствии со схемой IX) вместо этого вначале превращают в гидразон 51 посредством обработки гидразином, после чего полученный гидразон 51 обрабатывают диметилформамиддиметилацеталем, полученным в результате продуктом в этом случае оказывается пиразол 52.
Схемы XI-XVIII иллюстрируют дополнительные модификации, которым может подвергаться схема IX, для синтезирования других 3арил-4-пиридилпиразолов, имеющих альтернативные заместители.
Схема XI
е1йапо1 — этанол;
такт ргойис1 - основной продукт; πιϊηοτ рго<1ис1 - второстепенный продукт.
СХЕМА XII
На схеме XII Х представляет собой хлор, фтор либо бром; К13, -например, водород, алкил, фенил, аралкил, гетероарилалкил, амино либо алкиламино; и К20, - например, водород либо алкил.
Схема XIII
Ьготте - бром;
ЭМГ, асейс асМ - диметилформамид, уксусная кислота;
Схема XIV
1пте1йу1811у1 суапИе - триметилсилилцианид
тейзапе 8п1Гопу1 сЫогМе - метансульфонилхлорид.
На схеме XV п - 1, 2, 3, 4 или 5; К14 и К15 независимо выбирают из группы, включающей, например, водород, алкил либо арил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное кольцо, которое может включать один либо несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот либо серу.
На схеме XVI К16 выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и фенил.
Схема XVII
бб №сЫого8иссш1тМе - Ν-хлорсукцинимид; 01те1Ьу1Гогтат1де - диметилформамид.
На схеме XVII К17 выбирают, например, из группы, включающей алкил, фенилалкил и гетероциклилалкил.
Схема XVIII
С02м
ЭМГ 41те1Ьу1 асе1а1 - диметилформамиддиметилацеталь;
заропйу - омылить.
Соединения, в которых 2-положение пиридинового кольца замещается карбоксильной группой либо карбоксильным производным, могут синтезироваться по методу, представленному на схеме XVIII. Исходный пиридилпиразол 67 превращают в 2-цианопроизводное 68 посредством превращения его вначале в Νоксид пиридина в результате реакции с окислителем, например, т-хлорпероксибензойной кислотой. Посредством обработки упомянутого Νоксида пиридина вначале триметилсилилцианидом, потом диметилкарбамоилхлоридом, получают соединение 2-циано 68. Соединение 68 превращают в карбоксамид 69 посредством реакции с пероксидом водорода в присутствии соответствующего основания. Примерами соот ветствующих оснований являются карбонат калия и бикарбонат калия. Карбоксамид 69 превращают в метиловый эфир 70 посредством реакции с диметилформамиддиметилацеталем в метаноле. Полученный эфир 70 превращают в карбоновую кислоту 71 посредством омыления. Типичные условия омыления включают реакцию с основанием, например, гидроксидом натрия либо гидроксидом калия, в подходящем растворителе, например, этаноле либо этаноле и воде, либо метаноле и воде и т.п. Эфир 70 также превращают в замещенный амид 72 посредством обработки необходимым амином, например, метиламином, при соответствующей температуре. Температура может колебаться от комнатной до 180°С. На Схеме XVIII Я18 и Я19 независимо выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и арил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8членное кольцо, которое может включать один либо несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот либо серу.
Приведенные далее примеры включают подробное описание методов получения соединений формул I, IX, Х и XI. Подробное описание входит в объем изобретения и служит пояснением вышеописанных общих методов синтеза, которые составляют часть настоящего изобретения. Упомянутое подробное описание представлено исключительно с иллюстративной целью и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения. Все части представлены в массовых частях, температура выражена в градусах Цельсия, при отсутствии иных указаний. ЯМР-спектры всех соединений соответствовали предполагаемой структуре. В некоторых случаях предполагаемая структура экспериментально подтверждалась ядерным эффектом Оверхаузера (НОЕ).
Используются следующие сокращения: НС1 - хлористо-водородная кислота; Мд8О4 - сульфат магния;
№ь8О4 - сульфат натрия; Ν^θ,ι - периодат натрия; №1Н8О3 - бисульфит натрия; №1ОН - гидроксид натрия; КОН - гидроксид калия; Р2О5 - пентоксид фосфора; Ме - метил;
Е1 - этил;
МеОН - метанол;
ЕЮН - этанол;
НОАс (либо АсОН) - уксусная кислота; ЕЮАс - этилацетат;
Н2О - вода;
Н2О2 - пероксид водорода;
СН2С12 - метиленхлорид;
К2СО3 - карбонат калия; КМпО4 - перманганат калия; №1НМЭ8 - гексаметилдисилазид натрия; ЭМЕ - диметилформамид;
ЕЭС - 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;
тСРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота;
Τδ - тозил;
ΤΜΞΤ'Ν - триметилсилилцианид;
Ме^СОС - Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид
8ЕМ-С1 - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид
- часы;
Иг - часы;
тт - минуты;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
Э8С - дифференциальная сканирующая калориметрия;
Ь.р. - точка кипения;
т.р. - точка плавления;
ед - эквивалент;
ЯТ - комнатная температура;
Пример А-1
4-[5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2-она.
Раствор 4-пиридилацетона (1,0 г, 7,4 ммоль), 3-фтор-р-анисового альдегида (1,25 г, 8,1 ммоль) и пиперидина (0,13 г, 1,5 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником до температуры перегонки. Через 18 ч упомянутую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт (3,0 г) очищали хроматографированием на колонках (силикагель, смесь (65:35) этилацетата/гексана) с получением 4-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-пиридил3-бутен-2-она в виде твердого вещества бледножелтого цвета (1,60 г, 80%).
Этап 2. Получение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
К раствору 3-пиридил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-бутен-2-она (этап 1) (0,99 г, 3,65 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли ртолуолсульфонилгидразид (0,68 г, 3,65 моль). Полученный реакционный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником до температуры перегонки в течение 6 ч. Уксусную кислоту из упомянутого реакционного раствора удаляли путем дистилляции. Полученный остаток разбавляли СН2С12 (150 мл), промывали Н2О (2х100 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт (1,5 г) очищали хроматографированием (силикагель, этилацетат) с получением 4-[5-(3фтор-4-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4 ил] пиридина в виде твердого вещества бледножелтого цвета (213 мг, 20,7%).
Аналитически вычислено для С1бН14ЫзОЕ· 0,1Н2О: С 67,41; Н 5,02; N 14,74. Установлено: С 67,37; Н 4,88; N 14,35.
Пример А-2
4-(3 -Метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Этап 1. Получение пиридилацетона.
4-Пиридилацетон был получен по методу Ипполито (Ιρροΐίΐο) и других, патент США № 4,681,944.
Этап 2. Получение 4-фенил-3-(4-пиридил)-
3- бутен-2-она.
Используя процедуру примера А-1, этап 1,
4- пиридилацетон (этап 1) (1 г, 7,4 ммоль) конденсировали с бензальдегидом (790 мг, 7,4 ммоль) в бензоле (15 мл), содержавшем пиперидин (50 мг), при температуре перегонки. Необходимый 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он (1,3 г, 78%) был получен в виде кристаллического твердого вещества: точка плавления 101103°С.
Аналитически вычислено для С15Н13ЛО (223.28) : С 80,69; Н 5,87; N 6,27. Установлено: С 80,59; Н 5,79; N 6,18.
Этап 3. Получение 4-фенил-3-(4-пиридил)3,4-эпокси-2-бутанона.
Используя процедуру примера А-1, этап 2, раствор 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она (этап 2) (1,25 г, 5,6 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали 30% водным раствором пероксида водорода (1 мл) в присутствии гидроксида натрия (230 мг, 5,7 ммоль). Полученный неочищенный продукт очищали хроматографированием (силикагель, смесь (1:1) этилацетата/ гексана) с получением 4-фенил-3-(4-пиридил)-3,4эпокси-2-бутанона (270 мг, 20%).
Этап 4. Получение 4-(3-метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридина.
Используя процедуру примера А-1, этап 3, раствор 4-фенил-3-(4-пиридил)-3,4-эпокси-2бутанона (этап 3) (250 мг, 1 ммоль) в этаноле (15 мл) обрабатывали безводным гидразином (50 мг, 1,5 ммоль) и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографированием (силикагель, смесь (1:1) ацетона/гексана) с получением 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (81 мг, 35%) в виде кристаллического твердого вещества: точка плавления 212-214°С.
Аналитически вычислено для С15Н13Л3 (235.29) : С 76,57; Н 5,57; N 17,86. Установлено: С 76,49; Н 5,42; N 17,39.
Пример А-3
4-[5-Метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-(2-метилфенил)-3-(4пиридил)-3-бутен-2-она.
Раствор 4-пиридилацетона (пример А-5, этап 1) (0,75 г, 5,56 ммоль), о-толуолальдегида (0,73 г, 5,56 ммоль) и пиперидина (100 мг) в толуоле (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки. Воду, полученную в процессе реакции, удаляли с помощью каплеуловителя Дина и Старка. После нагревания в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 5 ч, полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную смесь концентрировали до получения маслянистого остатка оранжевого цвета. Полученный неочищеный кетон очищали хроматографированием с получением 4-(2-метилфенил)-
3- (4-пиридил)-3 -бутен-2-она.
Аналитически вычислено для С16Н15NО (237,30): С 80,98; Н 6,37; N 5,90. Установлено: С 80,78; Н 5,79; N 5,85.
Этап 2. Получение 4-(2-метилфенил)-3-(4пиридил)-3,4-эпокси-2-бутанона.
К раствору 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она (этап 1) (1,0 г, 4,2 ммоль) в метиловом спирте (18 мл) добавляли раствор Н2О2 (30% (мас.) (0,95 г, 8,4 ммоль) и гидроксида натрия (0,18 г, 4,6 ммоль) в воде (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. После удаления метилового спирта добавляли воду (25 мл) и этилацетат (100 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученные слои разделяли, водный слой промывали этилацетатом (100 мл). Смешанный органический слой сушили с помощью Ш28О4, фильтровали и концентрировали с получением масла. 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3,4эпокси-2-бутанон выделяли из масляного остатка путем хроматографирования.
Этап 3. Получение 4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
Раствор 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)3,4-эпокси-2-бутанона (этап 2) (0,11 г, 0,434 ммоль) и гидрата гидразина (0,043 г, 0,868 ммоль) в этиловом спирте (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 20 ч. Упомянутый растворитель удаляли и полученный остаток очищали хроматографированием с получением
4- [5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридина.
Аналитически вычислено для С16Н15Ыз (249,32): С 77,08; Н 6,06; N 16,85. Установлено: С 76,66; Н 5,91; N 16,84.
Пример А-4
4-[5-Метил-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-3 и заменив отолуолальдегид р-фторбензальдегидом, получили целевое соединение.
Аналитически вычислено для ί.'|5Η|2Ν3Ε+ 0,1Н2О (249,32): С 70,63; Н 4,82; N 16,47. Установлено: С 70,63; Н 4,78; N 16,40.
Пример А-5
4-[5-Метил-3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-3 (с одной незначительной модификацией: на этапе 2 получение промежуточного эпоксидного соединения осуществляли при температуре 0-10°С в течение 1 ч и реакционную смесь резко охлаждали посредством распределения между водой, содержавшей 2 эквивалента бисульфита натрия, и этилацетатом) и заменив о-толуолальдегид рфторбензальдегидом, выделили целевой продукт. Аналитически вычислено для С16Н15’Н3 (249,32): С 77,08; Н 6,06; N 16,85. Установлено: С 76,97; Н 6,09; N 16,90.
Пример А-6
4-[5 -Метил-3 - [4-(метилтио)фенил]-1Нпиразол-4-ил] пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид 4-(метилтио)бензальдегидом, получили целевой продукт.
Аналитически вычислено для С16Н15^8 (281,38): С 68,30; Н 5,37; N 14,93. Установлено: С 68,34; Н 5,09; N 14,78.
Пример А-7
4-[3-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Используя метод Примера А-5 и заменив р-толуолальдегид р-хлорбензальдегидом, получили целевой продукт.
Аналитически вычислено для С15Н12^С1 (269,77): С 66,79; Н 4,48; N 15,58. Установлено: С 66,43; Н 4,44; N 15,78.
Пример А-8
4-[3 -Метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид т-толуолальдегидом, получили целевой продукт.
Аналитически вычислено для С'иН15Х3+0.2 Н2О: С 75,98; Н 6,14; N 16,61. Установлено: С 76,06; Н 6,05; N 16,38.
Пример А-9
4-[5-(2,5-Диметилфенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид 2,5-диметилбензальдегидом, получили целевой продукт.
Аналитически вычислено для Сз-Ц-ХА
0,1Н2О: С 77,01; Н 6,54; N 15,58. Установлено: С 76,96; Н 6,81; N 15,51.
Пример А-10
4-[5-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
4-Пиридилацетон (1,5 г, 12 ммоль), пиперонал (1,6 г, 10,6 ммоль), уксусную кислоту (110мг, 1,8 ммоль) и пиперидин (110мг, 1,3 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и нагревали в течение 2 ч при температуре перегонки в колбе, оборудованной каплеуловителем Дина и Старка. Упомянутый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат для осаждения твердого вещества, которое собирали на фильтровальной пластине (1,25 г). Пробу (500 мг) этого твердого вещества нагревали с р-толуолсульфонилгидразидом (348 мг, 1,81 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при температуре 80°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 1 ч. Упомянутую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали 5% водным раствором карбоната калия и водой. Полученный органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением твер77 дого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с метиленхлоридом с получением 4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина, который собирали на фильтровальной пластине (220 мг, 42% выход).
Аналитически вычислено для С16Н1зЫзО2: С 68,81; Н 4,69; N 15,04. Установлено: С 68,02; Н 4,54; N 14,76. Масс-спектроскопия (М+Н): 280 (основной пик).
Пример А-11
4-[3-Метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
4-Пиридилацетон (1,5 г, 12 ммоль), 4феноксибензальдегид (92,1 г, 10,6 ммоль), уксусную кислоту (110мг, 1,8 ммоль) и пиперидин (110мг, 1,3 ммоль) растворяли в толуоле (30мл) и нагревали в течение 2 ч при температуре перегонки в колбе, оборудованной каплеуловителем Дина и Старка. Упомянутый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат для осаждения твердого вещества, которое собирали на фильтровальной пластине. Пробу (223 мг) этого твердого вещества нагревали с р-толуолсульфонилгидразидом (348 мг, 1,81 ммоль) в этиленгликоле с гидроксидом калия (77 мг) при температуре 110°С в течение 0,5 ч. Процедура обработки соответствовали примененной в примере А-10. Получили 4-[3метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин (100 мг, 66% выход).
Аналитически вычислено для ^Η17Ν3Ο+ 0,1Н2О: С 2; Н 5,27; N 12,76. Установлено: С 76,37; Н 5,19; N 12,64.
Масс-спектроскопия (М+Н): 328 (основной пик).
Пример А-12
4-[5-[(1,1'-Дифенил)-4-ил]-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Для получения 4-[5-[(1,1'-дифенил)-4-ил]3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде твердого вещества белого цвета была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 4формилдифенилом.
Масс-спектроскопия (М+Н): 312 (основной пик).
Пример А-13
4-[3 -Метил-5 - [3-(феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Для получения 4-[3-метил-5-[3-(феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде твердого вещества белого цвета была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 3феноксибензальдегидом.
Пример А-14
4-[3-Метил-5-[3-(фенилметокси)фенил]1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Для получения 4-[3-метил-5-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде твердого вещества белого цвета была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 3-бензилоксибензальдегидом. Массспектроскопия (М+Н): 342 (основной пик).
Пример А-15
4-[3-Метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Для получения 4-[3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридина была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 2-бензилоксибензальдегидом.
Масс-спектроскопия (М+Н): 342 (основной пик).
Пример А-16
2-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4ил]фенол.
Для получения 2-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]фенола была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 2гидроксибензальдегидом.
Масс-спектроскопия (М+Н): 252 (основной пик).
Пример А-17
3-[3-Метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол4-ил]фенол.
Для получения 3-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]фенола была использова на та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 3гидроксибензальдегидом.
Масс-спектроскопия (М+Н): 252 (основной пик).
Пример А-18
1-Гидрокси-4-[3-метил-5 -фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридиний.
К раствору 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (пример А-2) (2,06 г, 8,76 ммоль) в смеси СН2С12 (10 мл) и МеОН (20 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (57~86%) (2,65 г, 8,76 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, резко охлаждали раствором К2СО3 (25%, 15 мл) и концентрировали. Полученный остаток распределяли между Е1ОАс (2,0 л) и Н2О (500 мл). Полученный органический слой отделяли, промывали Н2О (500 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 1-гидрокси-4-[3-метил5-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридиния (1,12 г, 54,5%).
Масс-спектроскопия (М'Н): 252 (основной пик).
Пример А-19
5-(4-Фторфенил)-Ы,Ы-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Этап 1. Получение 1-фтор-4-(4-пиридилацетил)бензола.
К раствору бис(триметилсилил)амида натрия (200 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С добавляли раствор 4-пиколина (18,6 г, 0,20 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 010°С в течение следующих 30 мин, после чего добавляли к раствору этил 4-фторбензоата (16,8 г, 0,10 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) с такой скоростью, при которой внутренняя температура реакционной смеси не поднималась выше 15°С. После завершения добавления полученную суспензию желтого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду (600 мл) и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Смешанные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали ίη уасио с получением 1-фтор-4-(4'пиридилацетил)бензола (19,9 г, 92%) в виде масла, которое отверждалось в процессе отстаивания: точка плавления 90-91°С.
Аналитически вычислено для СВН10ЕЫО: С 72,55; Н 4,68; Ы 6,51. Установлено: С 72,07; Н 4,66; Ы 6,62.
Этап 2. Получение 1-фтор-4-(4-пиридилбромацетил)бензола.
К раствору 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил) бензола (этап 1) (10,0 г, 0,046 моль) в уксусной кислоте (200 мл) прикапывали раствор брома (8,2 г, 0,052 моль) в уксусной кислоте (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя полученный остаток смешивали с этилацетатом. Получали твердое вещество желтого цвета, которое отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 1фтор-4-(4'-пиридилбромацетил)бензола (14,5 г). Полученное соединение использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3. Получение 5-(4-фторфенил)-Ы,Ыдиметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина.
Смесь 1-фтор-4-(4'-пиридилбромацетил) бензола (этап 2) (3,8 г, 0,01 моль) и 4,4диметиламино-3-тиосемикарбазида (1,2 г, 0,01 моль) в этаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 30 мин. Полученный раствор темно-зеленого цвета охлаждали и выливали в воду (100 мл). Полученную водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Смешанные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографированием (силикагель, этилацетат) с получением 0,3 г 5-(4-фторфенил)Ы,Ы-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амина (0,3 г, 11%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: точка плавления 245247°С.
Аналитически вычислено для С16Н15ЕЫ4: С 68,07; Н 5,36; Ы 19,84. Установлено: С 68,00; Н 5,37; Ы 19,61.
Пример А-20
5-(4-Фторфенил)-Ы-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Для получения 5-(4-фторфенил)-Ы-фенил4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина была использована та же процедура, что и описанная для примера А-19: точка плавления 218-219°С.
Аналитически вычислено для С20Н15ЕЫ4+ 0,1 Н2О: С 72,33; Н 4,61; Ы 16,87. Установлено: С 72,16; Н 4,56; Ы 16,77.
Пример А-21
4-[5-(4-Фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 1-фтор-4-(4-пиридилацетил)бензол Ν-бензоилгидразона.
К раствору бензгидразида (1,36 г, 0,01 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) одной порцией добавляли 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил) бензол (2,15 г, 0,011 моль), затем каплю концентрированной НС1. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок белого цвета отфильтровывали, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением 1-фтор-4-(4'пиридилацетил)бензол Ν-бензоилгидразона (2,90 г, 79%) в виде смеси цис и транс (соотношение 1:9) изомеров.
Этап 2. Получение 4-[5-(4-фторфенил)-3фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
1-Фтор-4-(4'-пиридилацетил)бензол Νбензоилгидразон (этап 1) (0,50 г, 1,5 ммоль) нагревали при температуре 180°С в атмосфере Ν2 в течение 15 мин, после чего охлаждали. Полученное твердое вещество очищали хроматографированием (силикагель, смесь (1:1) этилацетата/гексана) с получением 4-[5-(4-фторфенил)-3фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (0,25 г, 53%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: точка плавления: 265-267°С. Аналитически вычислено для С20Н14Е^+0,25 Н2О: С 75,10; Н 4,57; Ν 13,14. Установлено: С 74,98; Н 4,49; Ν 12,87.
Пример А-22
4-[5-(3 -Метилфенил)-3 -(трифторметил)1Н -пиразол-4 -ил] пиридин.
Этап 1. Получение 3-(4-пиридилацетил) толуола.
3-(4'-пиридилацетил)толуол получали тем же методом, что и описанный для примера А-19, этап 1, с 70% выходом.
Этап 2. Получение трифторацетилгидразида.
Смесь этилтрифторацетата (14,2 г, 0,10 моль) и гидрата гидразина (5,54 г, 0,11 моль) в этаноле (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток сушили в вакууме с получением трифторацетилгидразида (12,3 г, 96%) в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании.
Этап 3. Получение 4-[5-(3-метилфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
Смесь 3-(4'-пиридилацетил)толуола (2,11 г, 0,01 моль) и трифторацетилгидразида (этап 2) (1,0 г, 0,01 моль) нагревали при температуре 200°С в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Полученный неочищенный остаток очищали хроматографированием (силикагель, смесь (34:65) этилацетата/гексана) с получением 4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридина (0,56 г) в виде твердого вещества белого цвета: точка плавления 237-239°С.
Аналитически вычислено для С16Н12Р3Л3: С 63,36; Н 3,99; Ν 13,85. Установлено: С 63,6; Н 4,00; Ν 13,70.
Пример А-23
4-[3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]пиридин.
Смесь 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил)бензола (1,0 г, 4,6 моль) и изоникотингидразида (0,63 г,
4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) нагревали до растворения, после чего упаривали до сухости. Полученное твердое вещество вначале нагревали до температуры 140°С, что вызвало фазовое превращение, потом расплавляли нагреванием до температуры 180°С, в результате чего твердое вещество выкристаллизовывалось. Упомянутую реакционную смесь немедленно охлаждали, разбавляли 10% раствором НС1 (50 мл) и промывали хлороформом. Полученный водный слой нейтрализовали бикарбонатом; в осадок выпадало твердое вещество рыжеватокоричневого цвета. Полученное твердое вещество очищали с помощью активированного угля (Оагсо®) в кипящем МеОН (100 мл) с последующей фильтрацией и концентрацией с получением 4-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]пиридина (1,05 г, 69%) в виде блестящего твердого вещества рыжеватокоричневого цвета: точка плавления 304°С (дифференциальная сканирующая калориметрия). Массовая (МН+) 137 (100%).
Аналитически вычислено для С19Н13Ы4Е· 1/4 Н2О: С 71,13; Н 4,24; Ν 17,46. Установлено: С 70,88; Н 3,87; Ν 17,38.
Пример А-24
4-(5-Циклогексил)-3 -метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин.
Этап 1. Получение 4-циклогексил-3-пиридил-3-бутен-2-она 4-циклогексил-3-пиридил-3бутен-2-он получали методом примера А-1, этап 1, посредством замены циклогексанкарбоксальдегида 3-фтор-р-анисовым альдегидом.
Этап 2. Получение 4-(5-циклогексил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина 4-(5-циклогексил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин получали методом примера А-1, этап 2, посредством замены 4-циклогексил-3-пиридил-3-бутен2-он (этап 1) 4-(3-фтор-4-метоксифенил)-3пиридил-3-бутен-2-оном.
Аналитически вычислено для С15Н19^: С 73,56; Н 7,98; Ν 17,16. Установлено: С 73,72; Н 7,91; Ν 19,98.
Пример А-25
4-[5-(3-Фтор-5-метоксифенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
4-{5-(3 -Фтор-5-метоксифенил)-3-метил-3метил-1Н-пиразол-4-ил}пиридин получали методом примера А-1, этапы 1 и 2, посредством замены 3-фтор-р-анисового альдегида 3-фторт-анисовым альдегидом.
Аналитически вычислено для С16Н14Н3ОЕ: С 67,83; Н 4,98; Ν 14,83. Установлено: С 67,68; Н 4,92; Ν 14,92.
Последующие примеры (№ 26-55), перечисленные в табл. 1, были получены описанными ранее методами:
№ А- К.1 к2 к3 К4 Точка плавления либо дифференциальная сканиру ющая калориметрия (°С) Аналитически вычисленная формула Аналитически вычислено (вычислено/ установлено)
С Н N
26 н 185-186 ϋΙ8Ηι9Ν3 77,95/ 77,51 6,90/ 6,93 15,15/ 14,73
27 н Цен, па 142-144 С1бН15М3 75,71/ 75,69 6,16/ 6.11 16,55/ 16.49
28 н па 240-242 С22Н19Ц3 •0,25 Н2О 80,09/ 79,74 5,96/ 5,90 12,74/ 13,01
29 н па Цен, 228,8 С!8Н19К3Рз 63,36/ 63,28 3,99/ 3,73 13,85/ 13,69
30 н 4 СВ, па 189,6 С15Н12К3С1 •0,15 Н2О 66,13/ 65,98 4,55/ 4,31 15,42/ 15,74
31 н Цен, па X 171,6 С17Н17М3 0,2 Н2О 76,49/ 76,69 6,57/ 6,53 15,74/ 15,61
32 Цен, па X 88,6 С1бН14М3С1 67,72/ 67,35 4,97/ 5,29 14,81/15 ,02
33 н Цен, па -ч 188,8 СкЛиТЧзР 71,89/ 71,72 5,28/ 5,45 15,72/ 15.77
34 н Цен, па 215,7 С17Н171Ч3 77,54/ 77,24 6,51/ 6,80 15,96/ 15,71
35 н Ц си, па <·· 201,4 С17Н17К3О2 0,25 Н2О 68,10/ 67,92 5,88/ 5,65 14,01/ 13,65
36 н Х па '4. 210,7 ©υΗι2Ν4Ο2 •0,25 Н2О 63,26/ 63,59 4,42/ 4,39 19,67/ 19,31
37 н Цен, па X 252,5 73,35/ 72,61 6,52/ 6,79 20,13/ 19,59
38 н С©4' па |сн, 196,3 ε17Ηι5Ν3ο 73,63/ 73,43 5,45/ 5.46 15,15/ 15,19
39 н ^Вг па •|ск, 252,8 Οι5Ηι2Ν3ΒΓ 57,34/ 57.09 3,85/ 3,79 13,37/ 13,06
40 н ЙЭ па •1сн, 198,5 С15Н12Н3Р 71,13/ 71,23 4,78/ 5,01 16,59/ 16,76
41 н Цен, па 225,6 С15Н|2ЬГ3Р3 71,13/ 70,74 4,78/ 4,66 16,59/ 16,44
42 н |сн, па •х 219,5 С1бН12Р3Н3 63,36/ 63,19 3,99/ 4,07 13,85/ 13,38
43 н •|ауя, па •1® 227,7 Οΐ6Ηι5Ν3 •0,1 Н2О 76,53/ 76,53 6,Ю/ 6,20 16,73/ 16,49
44 н Цен, па X 175,6 С1бН15ЦзО •0,15 Н2о 71,70/ 71,92 5,75/ 5,76 15,68/ 15,29
45 н ЦСН^Я, па — С17Н19Ц3 77,54/ 77,13 6,51/ 6,28 15,96/ 15,69
46 Н Цен, па 412,1 СцНиИзРг 66,42/ 66,12 4,09/ 3,86 15,49/ 15,25
47 н Цен, па 168,5 Οι7Ηι7Ν3Ο -0,15 Н2О 72,40/ 72,39 6,18/ 5,87 14,90/ 14,50
48 н •|сн, па X, 211,2 Ο16ΗΙ2Ν3Ρ3 •0,2 Н2О 62,62/ 62,64 4,07/ 4,06 13,69/ 13,35
49 н Цен, па - С13НцК38 64,71/ 64,44 4,59/ 4,58 17,41/ 17.27
50 н Цен, па ж 189,2 С15НцМ3С12 59,23/ 59,22 3,65/ 3,24 13,81/ 13,81
51 н Цен, па X 211,7 СвНиИзС! •0,15 Н2О 66,13/ 66,33 4,55/ 4,62 15,42/ 15,05
52 н Цен, па 219,8 СкНиИзС! 64,11/ 63,85 4,74/ 4,69 14,02/ 13,93
53 н па X 163,4 С19Н]71Ч3О2С1 64,32/ 63,98 4,83/ 5,08 11,84/ 11,80
54 Цен, X па н — С13Н12К3Р •0,2 Н2О 70,15/ 70,18 4,86/ 4,60 16,35/ 16,47
55 н X па н — СмНюИзР 70,28/ 69,97 4,21/ 3.84 17,56/ 17,53
Приведенные далее пиразолы могут быть получены методами, описание которых было представлено ранее.
Пример А-56. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
Пример А-57. 5-[3-Метил-5-(3-металфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
Пример А-58. 5-[3-Метил-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
Пример А-59. 5-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
Пример А-60. 5-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
Пример А-61. 5-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин.
Пример А-62. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-63. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-64. 4-[5-(3-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-65. 4-[5-(2-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-66. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-67. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-68. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Пример А-69. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин.
Пример А-70. 2-Метокси-5-[3-метил-5-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-71. 2-Метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-72. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин.
Пример А-73. 2-Метокси-4-[3-метил-5-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-74. 2-Метокси-4-[3-метил-5-(2метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-75. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин.
Пример А-76. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин.
Пример А-77. 2-Метокси-4-[3-метил-5-(4метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-78. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-79. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-80. 4-[5-(3-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-81. 4-[5-(2-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-82. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-83. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-84. 4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол.
Пример А-85. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4 -ил] пиридин-2-метанамин.
Пример А-86. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4 -ил] пиридин-2-метанамин.
Пример А-87. 4-[5-(3-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин.
Пример А-88. 4-[5-(2-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин.
Пример А-89. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин.
Пример А-90. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин.
Пример А-91. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин.
Пример А-92. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-93. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-94. 4-[5-(3-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-95. 4-[5-(2-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-96. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-97. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-98. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-99. 4-[5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-100. 4-[5-(4-Фтор-3-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-101. 4-[5-(4-Хлор-3-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-102. 4-[5-(2,3-Дигидробензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-103. 4-[5-(Бензофуран-6-ил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-104 4-[5-(3-Фтор-5-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-105. 4-[5-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-106. 4-[5-(1-Циклогексен-1-ил)3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-107. 4-[5-(1,3-Циклогексадиен1-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-108. 4-[5-(5,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-109. 4-(5-Циклогексил-3-метил1 Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-110. 4-[5-(4-Метокси-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-111. 4-[5-(3-Метокси-4-метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-112. 4-[5-(3-Метокси-5-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-113. 4-[5-(3-Фуранил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-114. 2-Метил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-115. 2-Метокси-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-116. Метил 4-(3-метил-5-фенил1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат.
Пример А-117. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид.
Пример А-118. 1-[4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этанон.
Пример А-119. N,N-Диметил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин.
Пример А-120. 3-Метил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-121. 3-Метокси-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-122. Метил 4-(3-метил-5-фенил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксилат.
Пример А-123. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид.
Пример А-124. 1-[4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3-ил]этанон.
Пример А-125. 3-Бром-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-126. N,N-Диметил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-3-амин.
Пример А-127. 2-Метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин.
Пример А-128. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин.
Пример А-129. 2-Метокси-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин.
Пример А-130. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амин.
Пример А-131. N,N-Диметил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин.
Пример А-132. 4-(5,6-Дигидро-2Н-пиран-
4- ил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
Пример А-133. 3-Метил-5-фенил-4-(3тиенил)-1Н-пиразол.
Пример А-134. 4-(3-Фуранил)-3-метил-5фенил-1Н-пиразол.
Пример А-135. 3-Метил-5-фенил-4-(2тиенил)-1Н-пиразол.
Пример А-136. 4-(2-Фуранил)-3-метил-5фенил-1Н-пиразол.
Пример А-137. 4-(3-Изотиазолил)-3-метил-
5- фенил-1Н-пиразол.
Пример А-138. 4-(3-Изоксазолил)-3-метил5-фенил-1Н-пиразол.
Пример А-139. 4-(5-Изотиазолил)-3-метил5-фенил-1Н-пиразол.
Пример А-140. 4-(5-Изоксазолил)-3-метил5-фенил-1Н-пиразол.
Пример А-141. 3-Метил-5-фенил-4-(5тиазолил)-1Н-пиразол.
Пример А-142. 3-Метил-4-(5-оксазолил)-5фенил-1Н-пиразол.
Пример А-143. 2-Метил-4-[3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-144. 4-(1-Метил-3-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-145. 4-(3-Фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин.
Пример А-146. 2-Метил-4-(3-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин.
Пример А-147. 4-[3-(3-Хлорфенил)-1метилпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-148. 4-[3-(4-Хлорфенил)-1метилпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-149. 4-[3-(3-Хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-150. 4-[3-(4-Хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-151. 4-[3-(3-Хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-метилпиридин.
Пример А-152. 4-[3-(3-Фторфенил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-153. 4-[3-(3-Фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин; и
Пример А-154. 4-[3-(3-Хлорфенил)-1метилпиразол-4-ил]-2-метилпиридин.
Соединения примеров А-155-А-172 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, схема II), и иллюстрированы многими из ранее раскрытых примеров посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-155
5-(4-Хлорфенил)-Ы-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 261°С. Аналитически вычислено для С2ОН15С1Х4+0,25 Н2О (молекулярная масса 351,32): С 68,38; Н 4,30; N 15,95. Установлено: С 68,25; Н 4,41; N 15,74.
Пример А-156
5-(4-Хлорфенил)-Ы-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 260°С. Аналитически вычислено для С|5Н|3С1М|+0.125 Н2О (молекулярная масса 287,00): С 62,77; Н 4,57; N 19,52. Установлено: С 62,78; Н 4,33; N 19,22.
Пример А-157
5-(4-Хлорфенил)-ЫА-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина дигидрат.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 230°С. Аналитически вычислено для С1бН15С1Ы4+2 Н2О (молекулярная масса 334,81):
С 57,40; Н 4,52; N 16,73. Установлено: С 57,72; Н 4,85; N 16,54.
Пример А-158
5-(3-Фторфенил)-ЫА-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 227°С. Аналитически вычислено для С16Н15Е^+0,125 Н2О (молекулярная масса 284,57): С 67,53; Н 4,57; N 19,69. Установлено: С 67,60; Н 5,20; N 19,84.
Пример А-159
^№Диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 222°С. Аналитически вычислено для С17Н1^4+0,25Н2О (молекулярная масса 282,86): С 72,19; Н 6,41; N 19,81. Установлено: С 71,99; Н 6,46; N 19,90.
Пример А-160
№Метил-5 -(3 -метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 226°С. Аналитически вычислено для С16Н1&Ы4+0,125Н2О (молекулярная масса 266,58): С 72,09; Н 6,05; N 21,02. Установлено: С 72,12; Н 6,12; N 20,83.
Пример А-161
№Этил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 227°С. Аналитически вычислено для С17Н18^+0,125Н2О (молекулярная масса
280,61): С 72,77; Н 6,47; N 19,97. Установлено: С 72,63; Н 6,40; N 19,73.
Пример А-162
Ν,Ν-Диэтил-5 -(3-метилфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 234°С. Аналитически вычислено для С19Н22Н!+0,125Н2О (молекулярная масса 306,41): С 74,48; Н 7,24; N 18,29. Установлено: С 74,12; Н 7,18; N 18,13.
Пример А-163
5-(4-Хлорфенил)Ш,№диэтил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Точка плавления 260-261°С. Аналитически вычислено для С18Н19СШ4 (молекулярная масса 326,83): С 66,15; Н 5,86; N 17,14. Установлено: С 66,03; Н 5,72; N 17,23.
Пример А-164
4-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 279°С. Аналитически вычислено для С18Н17СШ4О+0,25Н2О (молекулярная масса 345,32): С 62,61; Н 4,96; N 16,23. Установлено: С 62,52; Н 4,77; N 16,53.
Пример А-165
5-(4-Хлорфенил)Ш-пропил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 244°С. Аналитически вычислено для С.’|-Н|-С1М|+0.125Н;О (молекулярная масса 315,06): С 64,81; Н 5,44; N 17,78. Установлено: С 64,94; Н 5,43; N 17,78.
Пример А-166
РЪ
Выделено в виде 5-(4-хлорфенил)Ш-(фенилметил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина гидрата (2:1).
Дифференциальная сканирующая калориметрия 237°С. Аналитически вычислено для С21Н17СШ4+0,5Н2О (молекулярная масса 369,86): С 68,20; Н 4,63; N 15,15. Установлено: С 68,09; Н 4,55; N 15,15.
Пример А-167
Выделено в виде 5-(4-хлорфенил)Ш-(2метоксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амина моногидрата.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 223°С. Аналитически вычислено для С17НПСШ4О+Н2О (молекулярная масса 346,82): С 58,87; Н 4,94; N 16,15. Установлено: С 58,59; Н 4,79; N 16,02.
Пример А-168
1,1-Диметилэтил-4- [5 -(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -1 -пиперазинкарбоксилат.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 251°С. Аналитически вычислено для С23Н26СШ5О (молекулярная масса 439,95): С 62,79; Н 5,96; N 15,92. Установлено: С 62,40; Н 5,82; N 15,82.
Пример А-169
Выделено в виде 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорида.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 99°С. Аналитически вычислено для С!8Н18СШ4+3НС1 (молекулярная масса 449,21): С 48,13; Н 4,71; N 15,59. Установлено: С 47,76; Н 5,07; N 15,51.
Пример А-170
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Точка плавления 247-249°С. Аналитически вычислено для С19Н20СШ5+0,75 Н2О (молеку91 лярная масса 367,33): С 62,12; Н 4,49; N 19,06. Установлено: С 62,45; Н 5,86; N 19,32.
Пример А-171
Пример А-173
1,1-Диметилэтил-4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] -1 -пиперазинкарбоксилат.
Точка плавления 243-244°С. Аналитически вычислено для С23Н26ЕН5О2+0,5СН3СН2СО2 СН2СН3 (молекулярная масса 467,55): С 64,22; Н 6,47; N 14,98. Установлено: С 63,90; Н 6,61; N 14,88.
N-[5-(4-Хлорфенил)-4-[2-(фенилметил) амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-3-ил]-1,3пропандиамина тригидрохлорид.
Пример А-174
Пример А-172
1-[5-(4 -Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(фенилметил)пиперазин.
Пример А-175
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорид.
Точка плавления 204-206°С. Аналитически вычислено для С18Н18ΕN5+3НС1+0,5Н2О (молекулярная масса 441,77): С 48,94; Н 4,79; N 15,85. Установлено: С 48,66; Н 4,88; N 15,50.
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазин.
Точка плавления 264-265°С. Аналитически вычислено для С18Н18СШ5+0,125Н2О (молекулярная масса 342,08): С 63,20; Н 5,30; N 20,47. Установлено: С 63,04; Н 5,36; N 20,33.
Дополнительные соединения, синтезированные в соответствии с химическим методом, описанным на схеме II, посредством подбора соответствующих исходных реактивов, дополнительно включают соединения, раскрытые в табл. 2.
н
Выделено в виде 4-[3-(4-фторфенил)-5-(1пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина дигидрохлорида.
Пример А-176
Таблица 2
Пример Общая информация Микроанализ Диффе>енциальная сканиру халориметрия
Метод Формула С вычислено С установ лево Н Н лено N вычислено N установ градусы Цельсия
А-173 Схема II С24Н25С1К6ЗНС11,5Н2О 50,63 50,58 4,96 5,03 14,76 14,68 182
А-174 Схема II С25НМС^5· 0,125Н,О 69,47 69,33 5,60 5,56 16,20 16,11 259
А-175 Схема II ^ρΗρΡΝβ· 1.25Н>О 48,64 48,45 4,56 4,86 20,02 20,24 82
А-176 Схема II ο22Η26αΝ5ο2 61,75 61,57 6,12 6,04 16,37 16,34 217
А-177 Схема II С17Н18С1М5· ЗНС1Н2О 44,85 44,96 4,65 4,87 15,38 15,17 220
А-178 Схема II ϋ21Η24αΝ5ο2· 0,125Н7О 60,61 60,51 5,81 5,81 16,83 16,64 232
Α-Ι79 Схема II СиНзоС^зОз 62,04 61,76 6,25 6,25 14,47 14,37 220
А-180 Схема II С22Н25^бО2· 0,5Н?О 60,96 60,86 5,81 6,21 19,39 19,47 Ν.ϋ.
А-181 Схема II С22Н25С1РК5О2 59,26 58,98 5,65 5,55 15,71 15,36 210
А-182 Схема 11 ο2οΗ22εΐΝ5· 0,75Н,О 62,98 62,97 5,81 5,64 18,36 17,83 271
А-183 Схема I] ЗНС1 45,41 45,37 4,53 4,74 120
ЫНвос
1,1-диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]пропил] карбамат.
Пример А-177
νη2
Выделено в виде N-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] - 1,3-пропандиамина тригидрохлорида моногидрата.
Пример А-178
оАоА
1,1-Диметилэтил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4(4-пиридинил)- 1Н-пиразол-3 -ил] амино] этил] карбамат.
Пример А-179
гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)- 1Н-пиразол-3 ил] -1 -пиперазинкарбоксилат.
Пример А-180 ров посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-184
4-[3-(2,6-Дифторфенил)-5-метил-1Н-пиразо л-4 -ил] пиридин.
Аналитически вычислено для С15НцР2Ы3: С 66,42; Н 4,09; N 15,19. Установлено: С 66,20; Н 3,94; N 15,16; точка плавления 236,67°С.
Пример А-185
1,1-Диметилэтил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиримидинил)- 1Н-пиразол-3 -ил] -1 -пиперазинкарбоксилат.
Пример А-181
1,1-Диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино] пропил] карбамат.
Пример А-182
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н- пиразол-3 -ил] -4-этилпиперазин.
Пример А-183
1\[-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3 -ил] -1,2-этандиамин.
Соединения примеров А-184-А-189 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схемах I и IV), и иллюстрированы многими из ранее раскрытых приме4-[3 -(3 -Этилфенил)-5-метил- 1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Аналитически вычислено для ΟπΗπΝγ С 77,54; Н 6,51; N 15,96. Установлено: С 77,16; Н 6,27; N 15,69. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 189,25°С.
Пример А-186
4-[3 -(3 -Хлорфенил)-5-этил- 1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Аналитически вычислено для С1бН14С1М3· 0,1 моль Н2О: С, 67,15; Н 4,91; N 14,33. Установлено: С 66,95; Н 5,00; N 14,36. Дифференциальная сканирующая калориметрия: 176,18°С.
Пример А-187
4-[3 -Этил-5-(3 -этилфенил)- 1Н-пиразол-4ил]пиридин. Аналитически вычислено для Οι8Η19Ν3·0,1 моль Н2О: С 77,44; Н 6,93; N 15,05. Установлено: С 77,39; Н 6,94; N 14,93.
Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 192,66°С.
Пример А-188
4-[3-(4-Хлорфенил)-5-(1-метилэтил)-1Нпиразо л-4 -ил] пиридин.
Аналитически вычислено для С17Н16СШ2·
0,4М ЕЮАс: С 67,08; Н 5,81; N 12,62. Установлено: С 67,40; Н 6,15; N 12,34.
Пример А-189
4-[3-Циклопропил-5-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил] пиридин.
Аналитически вычислено для С17Н14Е^: С 73,1; Н 5,05; N 15,04. Установлено: С 73,23; Н 4,89; N 14,63; точка плавления: 239-240°С.
Соединение примера А-190 было синтезировано в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме III), и иллюстрировано ранее раскрытыми примерами посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-190
4-[3-(4-Фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Это соединение было получено с помощью той же процедуры, что и описанная для примера А-22 посредством замещения 3-(4'-пиридилацетил)толуола 1 -фтор-4-(4'-пиридилацетил)бензолом (полученным, как указывалось в примере А-19).
Аналитически вычислено для С15Н9Е^3: С 58,64; Н 2,95; N 13,68. Установлено: С 58,57; Н 3,07; N 13,31. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 281,94°С.
Соединения примеров А-191-А-198 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме V), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-191
4-[5-(Циклопропил-3 -(4-(фторфенил)-1 метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4пиридинил)этанонметилгидразона.
1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанонметилгидразон.
К раствору 4-фторбензоил-4'-пиридинилметана (8,60 г, 0,04 моль) и метилгидразина (2,14 г, 0,044 моль) в 50 мл этанола добавляли две капли концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Полученный фильтрат концентрировали и неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гексана с получением 7,5 г твердого продукта желтого цвета (77% выход), 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанонметилгидразона.
Этап 2. Получение 4-[5-(циклопропил-3-(4(фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (5,5 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прикапывали раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 (0,67 г, 0,0028 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор метилциклопропанкарбоксилата (0,34 г, 0,0034 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/ гексана/ацетона, 10:9:1) с получением 0,45 г продукта, 4-[5-(циклопропил-3-(4-(фторфенил)1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (55% выход): точка плавления:
129-130°С; Ή ЯМР (СОС13): δ 8,53 (мультиплет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,14 (мультиплет, 2Н), 6,97 (мультиплет, 2Н), 4,00 (синглет, 3Н), 1,83 (мультиплет, 1Н), 0,95 (мультиплет, 2Н), 0,36 (мультиплет, 2Н). Аналитически вычислено для С18Н16Е^: С 73,70; Н 5,50; N 14,32. Установлено: С 73,63; Н 5,57; N 14,08.
Пример А-192
5-Циклопропил-3 -(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
Этап 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразона.
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразон.
В колбу с гидроксиэтилгидразином (3,4 г, 0,04 моль) при температуре 80°С порциями добавляли 4-фторбензоил-4'-пиридинилметан (8,6 г, 0,04 моль). Масло желтого цвета перемешивали при этой температуре в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь растворяли горячим этилацетатом, после чего смешивали с гексаном с получением 8,9 г продукта, 1-(4фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразона, в виде кристаллического вещества желтого цвета (81%), точка плавления: 122-123°С.
Этап 2. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4пиридинил)этанон [2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]гидразона.
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон [2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил] гидразон.
К раствору 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразона, полученного на этапе 1 (2,73 г, 0,01 моль) и (1,1диметилэтил)диметилсилилхлорида (1,5 г, 0,01 моль) в 25 мл диметилформамида порциями добавляли имидазол. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 3,8 г неочищенного продукта, 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил) этанон [2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]этил]гидразона, в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3. Получение 5-циклопропил-1-[2[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]3,4-дифенил-1Н-пиразола.
5-Циклопропил-1-[2-[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил]окси]этил]-3,4-дифенил-1Нпиразол.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (4,2 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прикалывали раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 2 (0,78 г, 0,002 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор метилциклопропанкарбоксилата (0,27 г, 0,0026 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 3:7) с получением 0,30 г продукта, 5циклопропил-1-[2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил] -3,4-дифенил-1Н-пиразола, в виде масла светло-желтого цвета (35% выход):
Ή ЯМР (СПС13): δ 8,53 (мультиплет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,14 (дублет, 5,6 Гц, 2Н), 6,97 (мультиплет, 2Н), 4,47 (триплет, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,14 (триплет, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,93 (мультиплет, 1Н), 0,95 (мультиплет, 2Н), 0,87 (синглет, 9Н), 0,41 (мультиплет, 2Н).
Аналитически вычислено для
С25Н32Е№,О81: С 68,61; Н 7,37; N 9,60. Установлено: С 68,39; Н 7,81; N 9,23.
Этап 4. Получение 5-циклопропил-3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола.
К раствору упомянутого соединения, полученного на этапе 3 (0,27 г, 0,00062 моль) в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли фторид тетрабутиламмония (1,9 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране). Через 1 ч добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 9:1) с получением 0,16 г продукта, 5-циклопропил-3-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанола, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: точка плавления: 155-157°С;
'Н ЯМР (СЭС13): δ 8,53 (широкий синглет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,14 (дублет, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,97 (мультиплет, 2Н), 4,42 (триплет, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,14 (триплет, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,83 (мультиплет, 1Н), 0,93 (мультиплет, 2Н), 0,35 (мультиплет, 2Н). Аналитически вычислено для С19Н18Г^О: С 70,57; Н 5,61; N 12,99. Установлено: С 70,46; Н 5,87; N 12,84.
Пример А-193
3-(4-Фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (7,4 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прикапывали раствор упомянутого
100 соединения, полученного на этапе 2 примера А192 (1,25 г, 0,0034 моль) в 15 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темнокоричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор метил 4-(2-метокси)пиридинкарбоксилата (0,59 г, 0,0035 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 1:1) с получением 0,28 г продукта, 3-(4-фторфенил)-5(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-1-этанола, в виде твердого вещества желтого цвета, точка плавления: 168-169°С; 1Н ЯМР (СИС13): δ 8,42 (мультиплет, 2Н), 8,20 (двойной дублет, 1=0,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,37 (мультиплет, 2Н), 7,02 (мультиплет, 2Н), 6,95 (мультиплет, 2Н), 6,71 (двойной дублет, 1=1,4, 5,2 Гц, 1Н), 6,66 (триплет, 1=0,7 Гц, 1Н), 4,20 (мультиплет, 2Н), 4,14 (мультиплет, 2Н), 3,95 (синглет, 3Н).
Аналитически вычислено для С22Н19Г^О2: С 66,86; Н 4,91; N 14,35. Установлено: С 67,46; Н 5,08; N 14,03.
4-[1-[2-[[(1,1 -диметилэтил) диметилсилил] окси]этил]-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-5-ил]-2-метоксипиридин.
Из вышеупомянутой реакционной смеси посредством хроматографирования было выделено также второе соединение, 4-[1-[2-[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]-3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-
2-метоксипиридин, в виде масла желтого цвета.
Ή ЯМР (СИС13): δ 8,45 (мультиплет, 2Н), 8,20 (мультиплет, 1Н), 7,40 (мультиплет, 2Н), 7,04 (мультиплет, 2Н), 6,93 (мультиплет, 2Н), 6,81 (мультиплет, 2Н), 4,24 (мультиплет, 2Н), 4,14 (мультиплет, 2Н), 3,98 (синглет, 3Н), 0,83 (синглет, 9Н), 0,02 (синглет, 6Н).
Пример А-194 ίΐ 'шр [ ХчХ'^ХчОн н
4-[3-(4-Фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинон.
К раствору 3-(4-фторфенил)-5-(2-метокси-
4- пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола (0,28 г, 0,0006 моль) в 5 мл уксусной кислоты добавляли 3 мл 48% раствора бромисто-водородной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3 ч. После этого охлажденную смесь обрабатывали водой, повышали ее основность с помощью гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (МеОН/СН2С12/ИН4ОН, 5:94:1) с получением 0,07 г продукта, 4-[3-(4-фторфенил)-1(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-
5- ил]-2(1Н)-пиридинона, в виде твердого вещества желтого цвета (32% выход), точка плавления 250-251°С:
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-й6): δ 11,74 (синглет, 1Н), 8,45 (дублет, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,35 (мультиплет, 3Н), 7,16 (мультиплет, 2Н), 7,03 (дублет, 1=5,0 Гц, 2Н), 6,37 (синглет, 1Н), 6,05 (дублет, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,0 (мультиплет, 1Н), 4,13 (мультиплет, 2Н), 3,81 (мультиплет, 2Н);
Аналитически вычислено для С^Ц-ЕШО» 0,2Н2О: С 66,06; Н 4,65; N 14,67. Установлено: С 66,31; Н 4,49; N 14,27.
Пример А-195
1-Ацетил-4-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон.
1-Ацетил-4-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон был получен в качестве побочного продукта реакции примера А-194 в виде твердого вещества желтого цвета (38% выход), точка плавления: 220-221°С;
Ίΐ ЯМР (СОС13): δ 8,50 (мультиплет, 2Н), 7,39 (мультиплет, 3Н), 7,02 (мультиплет, 4Н), 6,59 (мультиплет, 1Н), 6,08 (двойной дублет, 1=1,4, 5,2 Гц, 1Н), 4,52 (триплет, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,43 (триплет, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,04 (синглет, 3Н);
Аналитически вычислено для С23Н19Е^О3· 0,3 Н2О: С 65,46; Н 4,63; N 13,28. Установлено: С 65,09; Н 4,64; N 12,99.
Пример А-196
101
102
Этил 2-[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (17,0 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прикапывали раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 примера А192 (1,37 г, 0,005 моль) в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темнокоричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор диэтил 1,2-циклопропандикарбоксилата (1,12 г, 0,006 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 8:2) с получением 0,18 г продукта, этил 2-[3-(4фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилата, в виде масла светло-желтого цвета (35% выход).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,55 (мультиплет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,11 (мультиплет, 2Н), 6,97 (мультиплет, 2Н), 4,38 (мультиплет, 2Н), 4,16 (мультиплет, 4Н), 2,47 (мультиплет, 1Н), 1,53 (мультиплет, 2Н), 1,26 (триплет, 1=7,0 Гц, 3Н), (мультиплет, 2Н), 0,90 (мультиплет, 2Н);
Аналитически вычислено для СггН^Е^Оу 0,25Н2О: С 66,07; Н 5,67; Ν 10,51. Установлено: С 65,89; Н 5,80; Ν 9,95.
Пример А-197
2-[3-(4-Фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору этил 2-[3-(4-фторфенил)-1-(2гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5ил]циклопропанкарбоксилата, полученному согласно примеру А-196, (0,21 г, 0,00054 моль) в 10 мл метанола, добавляли раствор гидроксида натрия (0,09 г, 0,0022 моль) в 2 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре перегонки в течение 6 ч. После удаления растворителя полученный остаток растворяли в 10 мл 1Ν НС1 и перемешивали в течение 30 мин. После этого рН, посредством добавления 1Ν раствора гидроксида натрия, доводили до уровня 5-6 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали путем перекристаллизации из этанола и эфира с получением 0,1 г продукта, 2[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, в виде твердого вещества белого цвета (60% выход), точка плавления: 253-255°С;
1Н ЯМР (СП3ОЭ): δ 8,46 (мультиплет, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,25 (мультиплет, 2Н), 7,04 (мультиплет, 2Н), 4,39 (триплет, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,03 (мультиплет, 2Н), 2,60 (мультиплет, 1Н), 1,51 (мультиплет, 2Н), 0,97 (мультиплет, 2Н).
Аналитически вычислено для С^Н^Е^О^ С 65,39; Н 4,94; Ν 11,44. Установлено: С 64,92; Н 4,77; Ν 11,20.
Пример А-198
3-(4-Фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
Этап 1. Получение метил 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиррол-3-карбоксилата.
Метил 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
К суспензии гидрида натрия (1,0 г, 0,025 моль) в 50 мл диметилформамида порциями при комнатной температуре добавляли метил 4имидазолкарбоксилат (2,95 г, 0,023 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого в течение 5 мин прикапывали 8ЕМ-С1 (4,17 г, 0,025 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и резко охлаждали добавлением воды. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 8:2) с получением 4,0 г основного региоизомера в виде прозрачного масла.
Этап 2. Получение 4-[1-[2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]-3-(4-фторфенил5-[1-[[(2-триметилсилил)этокси)метил-1Нимидизол-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
о-У
ТМ5'
103
104
4-[1-[2-[[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] окси]этил]-3 -(4-фторфенил-5-[1-[[(2-триметилсилил)этокси)метил-1Н-имидизол-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (4,5 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С в атмосфере Аг прикапывали раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 2 примера А-192 (0,8 г, 0,002 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 настоящего примера (0,54 г, 0,0021 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 8:2) с получением 0,98 г продукта в виде масла светложелтого цвета, которое отверждалось при отстаивании (91% выход), точка плавления: 7980°С.
Ή ЯМР (СБС13): δ 8,48 (дублет, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,68 (дублет, 1= 1,3Гц, 1Н), 7,38 (дублет, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,10 (мультиплет, 2Н), 7,00 (мультиплет, 2Н), 6,93 (дублет, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,25 (синглет, 2Н), 4,53 (триплет, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,12 (триплет, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,84 (триплет, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,92 (триплет, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,84 (синглет, 9Н), 0,021 (синглет, 18Н).
Аналитически вычислено для С1бН44ЕЫ5 О2812: С 62,70; Н 7,47; Ы 11,79. Установлено: С 62,98; Н7,74; Ы 11,88.
Этап 3. Получение 3-(4-фторфенил)-5-(4имидазолил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола.
К раствору упомянутого соединения, полученного на этапе 2 настоящего примера (0,54 г, 0,001 моль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0М в тетрагидрофуране). После нагревания упомянутой смеси при температуре перегонки в течение 3 ч, упомянутый растворитель удаляли и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гель-хроматографированием (смесь метиленхлорида/метанола, 95:5) с получением 0,22 г продукта, 3-(4-фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанола, в виде твердого вещества белого цвета (63% выход), точка плавления: 227-228°С;
'Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6): δ 8,45 (мультиплет, 2Н), 7,83 (синглет, 1Н), 7,35 (мультиплет, 2Н), 7,15 (мультиплет, 4Н), 7,09 с1ё, 5,20 (широкий синглет, 1Н), 4,32 (синглет, 2Н), 3,81 (мультиплет, 2Н).
Аналитически вычислено для С19Н16ЕЫ5О: С 65,32; Н 4,62; Ы 20,05. Установлено: С 64,98; Н 4,55; Ы 19,79.
Соединение примера А-199 было синтезировано в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме VI), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-199
4-[3 -(4-Хлор-3 -метилфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин.
Аналитически вычислено для С15Н12Ы3С1 (269,74): С 66,79; Н 4,48; Ы 15,58. Установлено: С 66,57; Н 4,15; Ы 15,54. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 198,17°С.
Соединения примеров А-200-А-202 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме VII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-200.
5-(4 -Фторфенил)-4-(4 -пиридинил)-1Нпиразол-3-карбоновая кислота.
Смесь 4-[3-(4-фторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридина, полученного согласно описанию в примере А-4 (5,83 г, 24,0909 ммоль), и перманганата калия (7,6916 г, 48,1818 ммоль) в воде (7,5 мл) и трет-бутаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч (либо до полного израсходования перманганата калия). После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего разбавляли водой (150 мл). Диоксид марганца из упомянутой смеси отфильтровывали. Полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом для удаления непрореагировавшего исходного материала. Полученный водный слой подкисляли с помощью 1Ы НС1 для повышения рН до приблизительно 6. Полученный осадок белого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты (выделенной в виде моногидратной соли) (2,9777 г, 43,7%). Аналитически вычислено для С15Н10Ы3ЕО2-Н2О
105
106 (283+18): С 59,80; Н 4,01; N 13,95. Установлено: С 59,48; Н 3,26; N 13,65. Масс-спектроскопия (МН+): 284 (основной пик).
5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-метанол.
К суспензии моногидрата 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером А-200 (0,526 г, 2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при температуре перегонки в атмосфере азота в течение 15 мин прикапывали раствор Ш алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (4,0 мл, 4,0 ммоль). Образовался осадок. Полученную смесь дополнительно кипятили в течение часа. Избыток алюмогидрида лития подвергали разложению посредством осторожного добавления раствора 4N гидроксида калия в воде (0,5 мл). Вследствие гидролиза в осадок выпала соль белого цвета. После завершения добавления упомянутую смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 15 мин. Горячий раствор фильтровали с отсасыванием через воронку Бюхнера; оставшийся продукт экстрагировали из осадка путем нагревания в колбе с обратным холодильником с тетрагидрофураном (15 мл) в течение 1 ч с последующей фильтрацией с отсасыванием. Смешанные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4 с получением неочищенного продукта (0,45 г). В результате перекристаллизации упомянутого неочищенного продукта из метанола получили 5-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3метанол (0,2808 г, 56,5%).
Дифференциальная сканирующая калориметрия: 260,26°С. Аналитически вычислено для С^Нп^ГО (269): С 66,91; Н 4,49; N 15,60. Установлено: С 66,07; Н 4,63; N 15,20. Массспектроскопия (МН+): 270 (основной пик).
Пример А-202
1-[[5-(4 -Фторфенил)-4-(4 -пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазин.
Этап 1. Получение 1,1-диметилэтил 4-[[5(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил]-1 -пиперазинкарбоксилата
К раствору моногидрата 5-(4-фторфенил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером А-200 (0,9905 г, 3,5 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,4824 г, 3,57 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляли гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,6984 г, 3,57 ммоль, компания А1бпс11 С’Непнса1 Со.). Упомянутый раствор перемешивали при температуре 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч, после чего добавляли вначале 1бутоксикарбонилпиперазин (0,6585 г, 3,5 ммоль), потом №метилморфолин (0,40 мл, 3,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной в течение ночи. Через 19 ч упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NаНСО3, водой и рассолом и сушили над Мд§О4. После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,7595 г). 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил] карбонил] -1 -пиперазинкарбоксилат (1,2372 г, 78,4%) получили посредством хроматографирования.
Аналитически вычислено для С24Н2&М5О3Е (451): С 63,85; Н 5,80; N 15,51. Установлено: С 63,75; Н 5,71; N 15,16. Масс-спектроскопия (МН+): 452 (основной пик).
Этап 2. Получение бис(трифторацетат) моногидрата 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]пиперазина.
Раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 (0,1804 г, 0,4 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и трифторуксусной кислоте (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении, трифторуксусную кислоту вытесняли метиленхлоридом и метанолом. Полученный бесцветный маслянистый остаток сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 1[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-
3-ил]карбонил]пиперазина (выделенного в виде бис(трифторацетат)моногидратной соли) (0,2400 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета.
Аналитически вычислено для
С19Н18К5ОЕ-2СТ3СООН-Н2О (351+228+18): С 46,24; Н 3,71; N 11,72. Установлено: С 45,87; Н 3,43; N 11,45. Масс-спектроскопия (МН+): 352 (основной пик).
Соединения примеров А-203-А-206 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме VIII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
10Ί
108
Пример А-203
4-(1,5 - Диметил-3 -фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин.
4-(1,3 - Диметил-5 -фенил-1Н-пиразол-4ил] пиридин.
60% дисперсию гидрида натрия (41 мг, 0,00172 ммоль) (предварительно промытую гексаном) в минеральном масле (69 мг) добавляли с 5 мл диоксана к перемешиваемому раствору 4(3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (200 мг, 0,00086 моль) (полученного, как описано в примере А-2) в 50 мл диоксана. Через 3 ч добавляли раствор СНзI (122 мг, 0,00086 моль) в 10 мл диоксана и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Упомянутую смесь концентрировали до получения твердого вещества. Полученные продукты распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (50 мл). Полученный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали до получения твердого вещества. Полученные продукты очищали и разделяли посредством радиального хроматографирования. Данные ЯМР (эксперименты с ядерным эффектом Оверхаузера) показали, что первым компонентом, вышедшим из колонки (второстепенный компонент), был 4-(1,3-диметил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин, в то время как вторым вышедшим из колонки материалом был 4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Основной изомер (4-(1,5-диметил-3-фенил1Н-пиразол-4-ил]пиридин).
Точка плавления: 94-99°С. Аналитически вычислено для С1бН15^-0,1М Н2О: С 77,08; Н 6,06; N 16,85. Установлено: С 76,59; Н 5,70; N 16,62.
Пример А-204
4-[3-(4-Хлорфенил)-1,5-диметил-1Нпиразол-4-ил]пиридин
4-[5-(4-Хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (соединение примера А-32).
4-[3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин и 4-[5-(4-хлорфенил)-1,3 диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин были получены посредством той же самой процедуры, что и описанная для примера А-203 посредством замены 4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридина 4-(3-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридином (полученным, как описано в примере А-7).
Основной изомер (4-[3-(4-хлорфенил)-1,5диметил-1Н-пиразол-4 -ил] пиридин). Аналитически вычислено для С16Н14^С1 (283,76): С 67,72; Н 4,97; N 14,81. Установлено: С 67,45; Н 4,71; N 14,63. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 190,67°С.
Второстепенный изомер (4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин): точка плавления: 82-88°С.
Аналитически вычислено для С16Н14^С1: С 67,72; Н 4,97; N 14,81. Установлено: С 67,56; Н 4,96; N 14,73.
Пример А-205
4-[5 -Этил-1 -метил-3 -(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
4-[3 -Этил-1 -метил-5 -(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
4-[5 -этил-1 -метил-3 -(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин и 4-[3-этил-1-метил-5-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин были получены посредством той же самой процедуры, что и описанная для примера А-203 посредством замены 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол4-ил)пиридина 4-(3-(4-метилфенил)-5-этил-1Нпиразол-4-ил)пиридином (полученным, как описано в примере А-45).
Основной изомер (4-[5-этил-1-метил-3-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин). Аналитически вычислено для С18Н19NОз·0,45М Н2О: С 75,73; Н 7,03; N 14,77. Установлено: С 76,03; Н 6,87; N 14,28.
Второстепенный изомер (4-[3-этил-1метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин).
Аналитически вычислено для С18Н19NОз· 0,30М Н2О: С 76,46; Н 6,99; N 14,86. Установлено: С 76,58; Н 6,98; N 14,63.
Пример А-206.
4-[3 -(4-Хлорфенил)-1 -этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
109
110
Аналитически вычислено для СГН16Х,С1 (297,79): С 68,57; Н 5,42; N 14,11. Установлено: С 68,33; Н 5,27; N 14,08; точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия) 164,36°С.
Пример А-207.
4-[3-(4-Хлорфенил)-2-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Аналитически вычислено для С16НИХ3С1 (297,79): С 68,57; Н 5,42; N 14,11. Установлено: С 68,25; Н 5,36; N 13,74; точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия) 153,46°С.
Соединения примеров А-208 и А-209 были получены в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме IX):
Пример А-208
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-фторбензоил-4пиридилметана.
К смеси 4-пиколина (32,6 г, 0,35 моль) и этил-4-фторбензоата (50,45 г, 0,3 моль), температура которой поддерживалась на уровне 20°С, непрерывным, однако, быстрым потоком добавляли бис(триметилсилиламид) лития (600 мл (1 М)) таким образом, чтобы сохранялась температура окружающей среды. Исходный раствор желтого цвета превращался в суспензию, которую в последующем дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Добавляли толуол (250 мл) и полученную смесь охлаждали до температуры 0°С. Упомянутую реакционную смесь резко охлаждали концентрированной НС1 при температуре 0°С со снижением рН до приблизительно 7. Полученный органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали толуолом (100 мл). Полученный органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета, которое, при смешивании с гексанами (200 мл), давало чистый деоксибензоин, 4-фторбензоил-4'пиридилметан, с 90% выходом (58 г). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Этап 2. К суспензии деоксибензоина, полученного на этапе 1 (30 мг, 0,14 моль) в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли диметилформамиддиметилацеталь (50 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. После это го полученный раствор концентрировали до сухости и полученную твердую пасту смешивали с гексанами (150 мл) с получением твердого вещества желтого цвета, которое было достаточно чистым (по результатам ЯМР) и использовалось для следующего этапа без дополнительной очистки. Выход: 33,9 г (90%). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Этап 3.
Виниламин, полученный на этапе 2 (33,9 г, 0,1255 моль) растворяли в 125 мл этанола и охлаждали до температуры 0°С. После этого одной порцией добавляли гидрат гидразина (8,0 г безводного либо 16,0 г гидрата, 0,25 моль). Полученную смесь тщательно перемешивали и выдерживали до нагревания до температуры окружающей среды (полный период протекания реакции=3 ч). Упомянутую смесь концентрировали и растворяли в 200 мл хлороформа. После промывки водой (100 мл), полученный органический слой экстрагировали 150 мл 10% НС1. Полученный водяной слой обрабатывали 0,5 г активированного угля при температуре 70°С в течение 10 мин, фильтровали через целит и осторожно нейтрализовали до рН 7-8 с энергичным перемешиванием и охлаждением (использовали 20% гидроксид натрия). Мелкозернистый осадок грязно-белого цвета отфильтровывали и сушили с получением 4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина. Выход: 27,3 г (91%). Масс-спектр: т//=240. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для ЦдНюТЩ: С 70,28; Н 4,21; N 17,56. Установлено: С 70,11; Н 4,33; N 17,61.
Пример А-209
4-[3-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Это соединение было получено с помощью той же самой процедуры, что и описанная для примера А-208, с использованием соответствующих исходных реактивов.
Аналитически вычислено для С14Н10СШ3: С 65,76; Н 3,94; N 16,43. Установлено: С 65,22; Н 3,91; N 16,50. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 208,46°С.
Соединения примеров А-210 и А-211 были получены в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме X).
Пример А-210
111
112
3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
Упомянутый деоксибензоин, полученный на этапе 1 примера А-208, 4-фторбензоил-4'пиридилметан, (12,7 г, 0,059 моль), смешивали с 90% гидроксиэтилгидразином (5,3 г, 0,062 моль) в 30 мл этанола, содержащего 0,5 мл уксусной кислоты, в 500 мл колбе Эрленмейера. После осторожного кипячения (1 ч), пробу небольшого объема отбирали под высоким вакуумом и определяли ЯМР-спектр для подтверждения завершения образования гидразона. При охлаждении до температуры окружающей среды упомянутая реакционная масса отверждалась до образования лепешки желтого цвета. После этого добавляли диметилформамиддиметилацеталь (36 мл, 0,27 моль) и полученную смесь нагревали до температуры 8°С в течение 10 мин. При этом все твердые вещества растворялись и получали прозрачный вязкий раствор желтого цвета. Полученную реакционную смесь выдерживали с медленным охлаждением до температуры 25°С и с перемешиванием прикапывали воду (20 мл). Получали мутную маслянистую суспензию желтого цвета. Полученный раствор нагревали до температуры приблизительно 50-60°С; при этом упомянутый раствор становился прозрачным и приобретал желтый цвет. При медленном охлаждении до температуры окружающей среды с перемешиванием (затравочный кристалл, в случае наличия, ускоряет процесс) происходило обильное образование кристаллов. Посредством фильтрования с отсасыванием, с последующей промывкой 10% смесью этанола-воды (50 мл) и с последующим высушиванием, получали 3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанол в виде кристаллического твердого вещества светло-желтого цвета. Повторное нагревание полученного фильтрата до прозрачности, как ранее, с последующим охлаждением, обеспечивало получение дополнительного количества продукта. При третьем и четвертом выделении из маточного раствора при отстаивании в течение ночи был получен остаток 3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола. Общий выход: {12,3+3,3+
0,4+0,4}=16,4 г. Масс-спектр: т//=284. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С16Н14ЕГЛ3О+ Н2О: С 63,78; Н 5,35; Ν 13,95. Установлено: С 63,55; Н 5,07; Ν 13,69.
Пример А-211
3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1-этанол.
Это соединение было получено с помощью той же самой процедуры, что и описанная для примера А-210, за исключением того, что 4 пиколин, использованный для синтезирования деоксибензоина, был заменен 4-метилпиримидином.
Соединение примера А-212 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XI.
Пример А-212
4-[3 -(4-Фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин.
Виниламин, полученный на этапе 2 примера А-208 (5,0 г, 0,0185 моль) растворяли в этаноле (75 мл) и охлаждали до температуры 0°С. После этого одной порцией добавляли метилгидразин (1,7 г, 0,037 моль) в этаноле (75 мл), поддерживая температуру на уровне 0-10°С. Через 3 ч при температуре окружающей среды упомянутый растворитель удаляли и полученный остаток растворяли в метиленхлориде (150 мл) и воде (100 мл). Полученный органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением неочищенной региоизомерной смеси в виде твердого вещества светло-рыжеватокоричневого цвета (80:20 по данным ЯМР в пользу целевого соединения). Упомянутую смесь изомеров растворяли в 10% НС1 (100 мл) и промывали метиленхлоридом (100 мл); полученный водный слой обрабатывали активированным углем (0,5 г). После фильтрования через целит полученный раствор нейтрализовали гидроксидом натрия (20%) до рН 8 с тщательным перемешиванием и охлаждением. Полученный осадок кремового цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили. Полученное твердое вещество (5 г) растворяли в горячей 10% смеси гептана/толуола (70 мл) и выдерживали с медленным охлаждением вначале до температуры окружающей среды, затем до температуры 15°С. Царапанием стенок колбы инициируется процесс кристаллизации. После 2 ч отстаивания образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают вначале холодной 50% смесью толуола/гептана (25 мл), затем гексаном (25 мл) и высушивают с получением чистого целевого соединения. Данные ЯМР подтверждают структуру (включая региохимические характеристики с использованием экспериментов с ядерным эффектом Оверхаузера). Выход: 2,1 г. Масс спектр, ш/х= 254 (основной пик). Аналитически вычислено для С15Н12Е^+0,2 Н2О: С 70,15; Н 4,86; Ν 16,4. Установлено: С 70,18; Н 4,6; Ν 16,47.
Соединение примера А-213 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XII.
113
114
Пример А-213
2-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] амино] - 1-бутанол.
Однородную смесь 2-фторпиридинилпиразола (0,2 г) (полученного посредством той же самой процедуры, что и описанная для примера А-210, за исключением того, что 4-пиколин, использованный для синтезирования деоксибензоина, был заменен 2-фтор-4-метилпиридином) и (К,З)-2-амино-1-бутанола (4-кратный мольный избыток) нагревали до температуры 210-220°С в герметически закрытой пробирке в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры 100°С, упомянутую пробирку осторожно открывали, добавляли 5 мл толуола и 5 мл воды и содержимое тщательно перемешивали в течение 1 часа. Полученное твердое вещество, 2-[[4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил] амино]-1-бутанол, фильтровали с отсасыванием, промывали вначале дополнительными 5 мл воды, затем толуолом и сушили. Выход: 190 мг (71%). Масс-спектр, ш/х=343. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Соединение примера А-214 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XIII.
Пример А-214
4-[5 -Бром-3 -(4-фторфенил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил]пиридин.
К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридина (2,7 г, 10,67 ммоль) (полученного в соответствии с примером А-212) в уксусной кислоте (30 мл) и диметилформамиде (13 мл) добавляли бром (19,5 г, 122,0 ммоль). Полученный раствор нагревали при температуре 80°С в течение ночи. Данные тонкослойного хроматографирования засвидетельствовали завершение реакции. Полученную смесь медленно охлаждали с помощью К2СО3 (25 г). При рН приблизительно 5 началось образование осадка. Полученный осадок промывали водой (50 мл х 5) с получением 4-[5-бром-3-(4-фторфенил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (1,24 г, 35%): точка плавления 174,38°С. Масс-спектр, ш/х= 332, 334. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С15Н11ЧРВг-0,2Н2О: С 53,66; Н 3,42; Ν 12,51. Установлено: С 53,58; Н 3,12; Ν 12,43.
Соединение примера А-215 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XIV.
Пример А-215
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбонитрил.
Этап 1. К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридина (4,3 г, 17,97 ммоль) (полученного в соответствии с примером А-208) в метаноле (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,44 г при 57% чистоте, 17,97 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре 25°С в течение ночи. Упомянутую смесь концентрировали. К остатку добавляли К2СО3 (10%, 100 мл). Полученный остаток отфильтровывали и промывали водой (30 мл х 3) с получением соответствующего Νоксида (3,764 г, 81,66%).
Этап 2. К суспензии упомянутого Νоксида, полученного на этапе 1 (0,40 г, 1,567 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли триметилсилилцианид (0,3 мл, 2,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 25°С. Добавляли диметилкарбамилхлорид (0,8 мл, 8,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 ч. Данные тонкослойного хроматографирования показали израсходование исходных материалов. Упомянутую смесь распределяли между этилацетатом:водой (100 мл:20 мл), полученный органический слой промывали К2СО3 (10%, 20 мл), водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила (0,23 г, 56% выход): точка плавления 209,22°С: Массспектр (химическая ионизация): ш/х=265. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для ^5Η9Ν4Ρ·θ,2 Н2О: С 67,26; Н 3,54; Ν 20,92. Установлено: С 67,44; Н 3,40; Ν 20,69.
Соединение примера А-216 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XV:
Пример А-216
4-[2-[3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1 -ил] этил] морфолин.
Этап 1. 3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1-этанол (полученный в соответствии с примером А-210) (10,0 г, 0,0353 моль) суспендировали в пиридине (100 мл) и охлаж
115
116 дали до температуры 0°С. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (4,4 г, 0,0388 моль), поддерживая температуру на уровне 0°С. После перемешивания в течение ночи при температуре 10°С, добавляли охлажденную воду (100 мл) и метиленхлорид (150 мл) и два полученных слоя разделяли. Полученный водяной слой повторно экстрагировали 100 мл метиленхлорида, полученный органический слой сушили и концентрировали до получения пасты. После высушивания при высоком разрежении была получена лепешка светло-рыжевато-коричневого цвета, которую смешивали с эфиром (75 мл), фильтровали и сушили с получением твердого вещества кремового цвета с 79% выходом (10,1 г). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Упомянутое соединение было использовано на этапе 2 в том виде, в котором было получено.
Этап 2. Мезилат, полученный на этапе 1 (5,0 г, 0,0138 моль) растворяли в восьмикратном избытке морфолина (9,6 г, 0,11 моль) в метаноле (50 мл) и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3-4 ч. После того, как данными ЯМР отобранной пробы было подтверждено завершение реакции, упомянутую смесь концентрировали, растворяли в метиленхлориде (150 мл), вначале промывали водой (100 мл), затем 75 мл 5% НС1. Полученный водяной слой нейтрализовали до рН 8 и экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). После высушивания и концентрации получили твердое пастообразное вещество светложелтого цвета, которое смешивали с 25 мл эфира с получением твердого вещества. Путем перекристаллизации из смеси толуола/гексана получили 4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин в виде твердого вещества. Выход: 4,5 г (86%). Масс-спектр, ιη/ζ=353. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С20Н21РЛО: С 68,16; Н 6,01; N 15,90. Установлено: С 68,20; Н 6,21; N 15,80.
Соединение примера А-217 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XVI.
Пример А-217
3-(4-Фторфенил)-1 -метил-а-фенил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол. К твердому магнию (60 мг, 5 ммоль) в атмосфере азота добавляли раствор 4-[5-бром-3-(4-фторфенил)-1метил- 1Н-пиразол-4-ил] пиридина (450 мг, 1,35 ммоль) (полученного в соответствии с примером А-214) в тетрагидрофуране (7 мл). Полу ченную смесь нагревали при температуре 40°С в течение 2 ч. Добавляли бензальдегид (1 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 45°С в течение 2 ч. Упомянутую смесь резко охлаждали НС1 (10 мл, Ш) и промывали этилацетатом. Полученный водный кислотный слой подщелачивали и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Упомянутый остаток очищали гель-хроматографированием на колонках с получением упомянутого целевого соединения (59 мг, 12% выход). Масс-спектроскопия: ιη/ζ= 360 (М+1); Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С22Н1^2ОР-0,6 ЕЮАс: С 71,1; Н 5,6; N 10,2. Установлено: С 70,9; Н 5,47; N 10,2.
Соединение примера А-218 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XVII.
Пример А-218
№[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамин.
Упомянутый исходный деоксибензоин, полученный на этапе 1 примера А-208, 4фторбензоил-4'-пиридилметан, (1,0 г, 0,0046 моль), растворяли в 10 мл диметилформамида и охлаждали до температуры -10°С (смесь сухого льда и водного раствора изопропанола). Одной порцией добавляли №хлорсукцинимид (0,62 г, 0,0046 моль), поддерживая температуру на уровне -10°С. Через 5 мин одной порцией при температуре 0°С добавляли тиосемикарбазид (0,0046 моль) и полученную смесь выдерживали с медленным нагреванием до температуры окружающей среды в течение 1 ч. После перемешивания в течение ночи, упомянутый растворитель удаляли при высоком разрежении, добавляли воду и толуол (по 25 мл) и тщательно перемешивали. Полученный толуоловый слой отделяли, полученный водяной слой (начальный рН 5,5) обрабатывали бикарбонатом до рН 8. Полученный мелкозернистый осадок отфильтровывали и промывали водой, толуолом и эфиром. Завершающее смешивание с эфиром (25 мл) обеспечило получение твердого вещества грязно-белого цвета, №[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамина, которое повторно отфильтровывали и сушили.
Масс-спектроскопия, т/ζ: 368 (основной пик). Аналитически вычислено для С20Н22Р^О: С 65,38; Н 6,04; N 19,06. Установлено: С 64,90; Н 5,92; N 18,67.
117
118
Пример А-219
ι
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиридинона гидразон.
Этап 1. Получение (Е)-2-(2-бром-4пиридинил)-^№диметилэтенамина.
4-Метил-2-бромпиридин (1,0 г, 5,8 ммоль) и 1-бутоксибис-(диметиламино)метан (5 мл) нагревали до температуры 150°С в течение 16 ч. 4Метил-2-бромпиридин был получен, как описано в работе Б. Эджера (В. Абде г) и других, 1. СЬет. 8ос., Регкт Тгапз. 1, стр. 2791-2796 (1988), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Содержимое испаряли и полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли ίη уасио с получением 1,0 г (Е)-2(2-бром-4-пиридинил)-Ц№диметилэтенамина в виде масла, пригодного для использования на этапе 2.
Этап 2. Получение Х)-2-(2-бром-4пиридинил)-1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)-
Упомянутый продукт этапа 1 (1,0 г, 4,4 моль) растворяли в метиленхлориде (15 мл). При температуре 0°С вначале добавляли триэтиламин (900 мг, 8,8 ммоль), затем 3хлорбензоилхлорид (350 мг, 4,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель выпаривали ίη уасио, полученный остаток растворяли в эфире (25 мл), смешивали с сульфатом магния (500 мг) и силикагелем (500 мг) и фильтровали. Эфир выпаривали, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смесей ацетона и метиленхлорида в качестве элюентов с получением 670 мг упомянутого продукта, ^)-2-(2-бром-4-пиридинил)-1-(3хлорфенил)-3-(диметиламино)-2-пропен-1-она, в вице стекла, который использовали на этапе 3 без дополнительной очистки.
Этап 3. Получение 2-бром-4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4 -ил] пиридина.
Раствор продукта этапа 2 (650 мг, 1,8 ммоль) и моногидрата гидразина (100 мг) в этаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смесей этилацетата и толуола в качестве элюентов с получением 2бром-4-[3-(3 -хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (190 мг, 31%) в виде масла:
Аналитически вычислено для С14Н9ВгСШ3: С 50,25; Н 2,71; N 12,56. Установлено: С 50,10; Н 2,60; N 12,40.
При дальнейшем элюировании смесями этилацетата и метанола получили 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(1Н)-пиридинона гидразон (190 мг, 36%) в виде кристаллического твердого вещества: точка плавления 163-164°С; Масс-спектроскопия (М+Н): 286. Аналитически вычислено для С14Н12^С1: С 58,85; Н 4,23; N 24,51. Установлено: С 58,53; Н 4,28; N 24,87.
Пример А-220
ι
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№ (фенилметил)-2-пиридинамин.
Раствор бромпиридинового соединения, полученного на этапе 3 примера А-219 (150 мг, 0,5 ммоль) в бензиламине (5 мл) нагревали при температуре 175°С в течение шести часов. После охлаждения избыточное количество бензиламина удаляли перегонкой под высоким вакуумом и к полученному остатку добавляли этилацетат. После промывания полученной органической фазы водой и высушивания над сульфатом магния, упомянутый растворитель удаляли ίη уасио и полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смесей этилацетата и толуола с получением 4-[3 -(3 -хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№ (фенилметил)-2-пиридинамина (110мг, 61%) в виде твердого вещества, точка плавления 179180°С.
Аналитически вычислено для С21Н17СШ4: С 69,90; Н 4,75; N 15,53. Установлено: С 69,69; Н 4,81; N 15,11.
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№ (фенилэтил)-2-пиридинамин.
Раствор бромпиридинового соединения, полученного на этапе 3 примера А-219 (250 мг, 0,75 ммоль) в фенэтиламине (5 мл) нагревали при температуре 175°С в течение шести часов в атмосфере азота. Избыточное количество амина
119
120 удаляли перегонкой под высоким вакуумом и полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. После высушивания над сульфатом магния и удаления упомянутого растворителя, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смесей этилацетата и толуола с получением 4[3 -(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-(фенилэтил)-2-пиридинамина (230 мг, 81%) в виде твердого вещества, точка плавления 185-186°С.
Аналитически вычислено для С22Н19С1Ы4: С 70,49; Н 5,11; N 14,95. Установлено: С 70,29; Н 5,15; N 14,66.
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыэтил-2-пиридинамин.
Раствор бромпиридинового соединения, полученного на этапе 3 примера А-219 (300 мг, 0,9 ммоль) в этиламине (3,5 мл) и этаноле (5 мл) нагревали при температуре 150°С в герметизированной пробирке в течение 9 ч. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смеси этилацетата (70)/толуола (30) с получением 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-этил-2-пиридинамина (125 мг, 46%) в виде твердого вещества, точка плавления 186187°С.
Аналитически вычислено для СкзН^СШ^ С, 64,32 Н, 7,06 18,75. Установлено: С 64,42; Н 7,01; N 18,45.
Соединения примеров А-223-А-226 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме XVIII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-223
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоксамид.
Этап 1. К суспензии 4-[3-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридина (полученного, как описано в примере А-208) (8,8 г, 0,037 моль) в метиленхлориде одной порцией при комнатной температуре добавляли т-хлорпероксибензойную кислоту (тСРВА). После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляли и полученный остаток обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали, сушили на воздухе с получением 8,2 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (87%), точка плавления: 207-209°С.
Этап 2. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила.
К раствору упомянутого продукта этапа 1 (5,1 г, 0,02 моль) в 20 мл диметилформамида вначале добавляли триметилсилилцианид (2,5 г, 0,025 моль), затем раствор НХ-диметилкарбамоилхлорида (2,7 г, 0,025 моль) в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи основность полученной реакционной смеси повышали с помощью 200 мл 10% водного раствора карбоната калия. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали, полученный неочищенный продукт смешивали с гексаном и фильтровали с получением 4,3 г 4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила (90%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, точка плавления: 238-239°С.
Этап 3. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамида.
К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила из этапа 2 (0,45 г, 0,0017 моль) в 10 мл диметилсульфоксида добавляли пероксид водорода (0,24 мл 30% водного раствора, 1,7 ммоль) и карбоната калия (0,04 г, 0,4 ммоль) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч с выдерживанием до нагревания до комнатной температуры. Добавляли воду, полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 0,32 г 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (67% выход), точка плавления 230-231°С. Аналитически вычислено для С^НцР^О: С 63,83; Н 3,93; N 19,85. Установлено: С 63,42; Н 3,66; N 19,58.
Пример А-224
Метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилат.
К суспензии 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамида, полученного в соответствии с примером А-223 (2,9 г, 0,01 моль) в 50 мл метанола прикапывали диметилформамиддиметилацеталь (3,67 г, 0,03 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч. После охлаждения полученный осадок отфильт
121
122 ровывали и сушили на воздухе с получением 2,0 г метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (69% выход), точка плавления: 239-241°С.
Аналитически вычислено для С^Н^Е^О^ С 64,64; Н 4,07; Ν 14,13. Установлено: С 64,36; Н 4,10; Ν 14,27.
Пример А-225
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыметил-2-пиридинкарбоксамид.
Смесь 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилата, полученного в соответствии с примером А-224 (0,45 г, 1,5 ммоль) и 20 мл метиламина (40% водный раствор) нагревали при температуре 120°С в герметизированной пробирке в течение 16 ч. После охлаждения добавляли воду, полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением 0,4 г 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]N-метил-2-пиридинкарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, точка плавления 8889°С. Аналитически вычислено для С16Н13ЕN4О· 0,1+0,4 Н2О: С 63,32; Н 4,58; Ν 18,46. Установлено: С 63,10; Н 4,62; Ν 18,35.
Пример А-226
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоновая кислота.
К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилата, полученного в соответствии с примером А-224 (0,90 г, 0,003 моль) в 10 мл этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,24 г, 0,006 моль) в 5 мл воды. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 10 ч. После удаления растворителя полученный остаток растворяли в воде и подкисляли раствором лимонной кислоты до рН 5. После этого полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный неочищеный продукт очищали посредством обработки эфиром с получением 0,62 г 4-[3-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (73% выход), точка плавления: 245°С (с разложением). Аналитически вычислено для С15Н10ЕN3О+ 0,2 Н2О: С 62,80; Н 3,65; Ν 14,65. Установлено: С 62,77; Н 3,42; Ν 14,58.
В табл. 3 представлены дополнительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, которые были получены согласно одной либо нескольким из вышеприведенных реакционных схем (в частности, схем ГХ-ХМП). В табл. 3 представлены также конкретная либо конкретные схемы синтеза, а также результаты масс-спектроскопии и элементного анализа каждого соединения.
Таблица 3
Пример Общая Массспектроскопия Микроанализ
Проце- дура М+1 С вычис- лено С установлено Н вычис- лено Н установлено Ν вычислено Ν установлено добавлена вода добавлен ЕЮАс
А-227 IX 240 69 69 4,3 4,6 17,2 16,8 0,25
А-228 IX 266 65,69 65,69 4,41 4,33 15,32 14,98
А-229 XI 254 70,6 70,6 4,8 4,5 16,5 16,3
А-230 IX 256 65,76 65,48 3,94 3,78 16,43 16,52
А-231 XI 280 64,18 63,95 4,39 4,31 13,86 13,90
А-232 XI 271 66,79 66,79 4,48 4,24 15,58 15,32
А-233 XI 284 66,9 66,8 5 5 14,6 14,9 0,2
А-234 XI 270 65,9 65,6 4,6 4,6 15,4 15,4 0,2
А-235 XI 264 77 76,7 6,5 6,5 15,8 15,7 0,1
А-236 IX 221 75,38 75,44 5,06 5,1 18,84 19 0,1
А-237 IX 290 61,52 61,67 3,58 3,51 14,35 14,32
А-238 XI 304 63,36 63,28 3,99 3,91 13,85 13,83
А-239 IX 258 65,37 65,39 3,53 3,52 16,33 16,31
А-240 IX 274 61,44 61,14 3,31 3,01 15,35 14,95
А-241 IX 300 56,02 55,99 3,36 3,26 14,00 14,01
А-242 XI 272 66,42 66,41 4,09 4,04 15,49 15,32
А-243 XI 314 57,34 57,22 3,85 3,68 13,37 13,27
А-244 IX 342 76,39 76,16 4,81 4,51 12,31 12,05 0,25
А-245 XII 341 64,89 64,65 6,36 6,17 15,93 15,82 0,6
А-246 XII 391 66,08 66,18 5,04 5,56 14,01 12,26 0,5
А-247 XII 362 64,46 64,16 4,65 4,34 18,79 18,65 0,6
А-249 XII 258 64,91 64,84 3,58 3,63 16,22 15,98 0,1
123
124
А-250 IX 348 48,44 48,07 2,9 2,82 12,1 12,01
А-251 XI 362 49,88 49,89 3,35 3,51 11,63 11,54
А-252 XI 304 63,36 63,34 3,99 3,96 13,85 13,81
А-253 XII 377 68,24 68,17 5 4,71 14,47 14,34 0,6
А-254 XII 363 66,31 66,12 4,77 4,31 14,73 14,6 1
А-215 XIV 265 67,3 67,4 3,5 3,4 20,9 20,7 0,2
А-255 XII 298 64,63 64,64 5,42 5,41 23,55 23,32
А-256 XI 272 66,42 66,58 4,09 4,26 15,49 14,78
А-257 IX 276 60,11 60,4 3,06 3,18 15,02 14,73 0,25
А-258 IX 254
А-259 XI 268 71,89 71,63 5,28 5,24 15,72 15,84
А-260 X 290 62,28 62,41 3,48 3,48 14,53 14,51
А-261 X,XV 311 69,26 69,2 6,2 6,25 17,95 17,89 0,1
А-262 XI 376 72,71 72,5 5,17 4,98 11,06 10,99 0,25
.А-263 XII 428 70,81 70,59 6,28 6,45 15,88 15.08 0,75
А-264 XII 326 63,79 63,76 6,39 6,09 20,66 20,45 0,75
А-265 IX 400 66,18 66,77 4,1 4,23 16,78 15,83 1
А-266 XII 368 62,32 62,38 6,28 6,5 18,17 17,56 1
А-267 XI 302 62,66 62,85 4,47 4,34 13,7 13,53 0,4
А-268 XII 349 62,9 63,2 5,2 4,8 22,7 22,5 0,75 0,1
А-269 XI, XV 371 61,85 61,84 5,71 5,24 14,42 14,17 1
А-270 XI, XV 404 70,66 70,7 4,82 4,61 10,3 10,15 0,25
А-271 XI, XV 329 65,8 65,3 5,5 5,6 17,1 16,8
А-272 XI 406 69,95 70,13 5,35 5,28 10,14 9,89 0,5
А-273 XI 354 66,9 67,2 6,9 6,6 19,1 18,7 0,2 0,1
А-274 XI, XII, XV 434 63,6 63,1 6,3 5,8 14,4 14 2 0,2
А-275 XI, XV 433 70,44 70,74 6,18 6,3 12,64 12,05 0,6
А-276 XI, 476 65,9 66,2 6,1 6,1 13,3 13,6 0,5 0,5
А-277 XII 338 61,11 63,02 6,48 6,39 18,75 16,61
А-278 XI, XV 357 64,2 63,8 6,5 6 15 14,8 1
А-279 XI, XII, XV 462 67,4 67,1 6,7 6,2 13,6 13,7 0,6 0,5
А-280 XII 299 61,27 61,47 5,37 5,11 17,86 17,21 0,9
А-281 XII 313 64,63 64,94 5,55 5,63 17,73 17,48 0,2
А-282 XII 313 64,63 64,81 5,55 5,43 17,73 17,38 0,3
А-283 XI, XII 407 67,2 67 5 5,2 13,6 13,2 0,25
А-284 XI, XV 339 70 70,3 6,9 6,9 16,3 16,2 0,25
А-285 XI, XII, XV 476 68,2 68,5 5,7 6,2 14,7 13,6
А-286 XVII 382 59,77 59,69 6,81 6,56 16,6 16,65 2,25
А-287 XVII 340 56,07 56,26 7,31 7,1 17,21 17,27 3,75
А-288 XVII 293 69,42 69,4 4,52 4,6 19,05 19,09 0,1
А-289 XI. XII 407 68 67,5 5 4,5 13,8 13,5
А-290 XI, XII 407 64 64,5 5,3 4,9 13 12,4 1,4
А-291 IX 290 74,7 74,9 4,2 4,2 14,5 14,5
А-292 XVII 326 61,22 61,46 4,77 4,53 16,8 16,97 0,4
А-293 XVII 313 55,75 55,98 4,85 4,02 16,25 16,37 1,8
А-294 XI 278 73,6 73,2 4,4 4,2 15,2 15
А-295 XI 278 67,9 67,7 4,9 4,3 14 13,7 1,3
А-296 IX 70,3 70,4 4,5 4,7 25,2 25,4
А-297 IX 57,9 57,7 3,1 2,9 14,5 14,5
Пример А-227
4-[3-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
Пример А-228
4-[3-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин
Пример А-229
4-[3 -(3-Фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин.
Пример А-230
125
126
4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-231
4-[3-( 1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-232
4-[3 -(4-Хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-233
С I
ОФ«1
СН,
Цотег - изомер
4-[3 -(3 -Хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метилпиридин и 4-[5-(3-хлорфенил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин.
Пример А-234
С I
Цотег - изомер
4-[3 -(3 -Хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин и 4-[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-235
2-Метил-4-[1 -метил-3-(или 5)-(3 -метилфенил)-1 Н-пиразо л-4 -ил] пиридин.
Пример А-236
4-(3 -Фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-237
4-[3-[3 -(Трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил] пиридин.
Пример А-238
4-[1 -Метил-3 - [3-(трифторметил)фенил]1Н -пиразол-4 -ил] пиридин.
Пример А-239
4-[3 -(3,4-Дифторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-240
4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторпиридин.
Пример А-241
4-[3-(4-Бромфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-242
4-[3 -(3,4-Дифторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин.
Пример А-243
4-[3 -(4-Бромфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-244
(Е)-4- [3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-(2-фенилэтенил)пиридин.
127
128
Пример А-245
(8)-4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ν-(2 -метилбутил)-2-пиридинамин.
Пример А-246
4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[(4-метоксифенил)метил]-2-пиридинамин.
Пример А-247
№[4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-2-пиридинметанамин.
Пример А-248
Ν-[4-[3-(4 -Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-2-пиридинметанамин.
Аналитически вычислено: С 41,12; Н 3,58; Ν 9,22. Установлено: С 41,74; Н5,05; Ν 11,11.
Пример А-249
2-Фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-250
4-[3-(4-Иодфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-251
4-[3-(4-Иодфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин.
Пример А-252
4-[1 -Метил-3-[4-(трифторметил)фенил]1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-253 ₽ —
₽ ' СН3 №[1-(4-Фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин.
Пример А-254
№[(3-Фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин. Пример А-255
4-[3 -(4-Фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-(1-метилгидразино)пиридин.
Пример А-256
2-Фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-257
4-[3 -(3,4-Дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-фторпиридин.
Пример А-258
129
130
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3метилпиридин.
Пример А-259
4-[3 -(4-Фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-3 -метилпиридин.
Пример А-260
4-[3 -(3,4-Дифторфенил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил]-2-фторпиридин.
3-(4-Фторфенил)-Ы,Ы-диметил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1 -этанамин. Пример А-262
2-[2-(4-Фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин. Пример А-263
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(1 -(фенилметил)-4 -пиперидинил]-2 -пиримидин.
Пример А-264
ΗΝ
Пример А-265
2,4-бис[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-266
Ы-[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-4-морфолинэтанамин.
Пример А-267
3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)1Н-пиразол-1-этанол.
Пример А-268 ₽
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[2-(1Н-имидазол-1 -ил)этил]-2-пиридинамин.
4-[2-[3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]этил]морфолин.
Пример А-270
Ы'-[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] -Ы,Ы-диметил-1,2-этандиамин.
(Е)-3-(4-Фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этенил]-4-пиридинил]-1 Н-пиразол-1-этанол.
131
132
Пример А-271
3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)^№диметил-1Н-пиразол-1 -этанамин.
Пример А-272
3-(4-Фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол. Пример А-273
4-[1-[2-( Диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-^№диметил-2-пиридинамин.
4-[1-[2-( Диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин.
3-(4-Фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4 -пиридинил] - ^№диметил-1Н-пиразол-1этанамин.
№[(4-Фторфенил)метил] -4-[3 (или 5)-(4фторфенил)-1-[[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин.
Пример А-277
Ό4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№4пиперадинил-2-пиридинамин.
Пример А-278
^№Диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин.
Пример А-279
4-[1-[2-( Диэтиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]-№[(4-фторфенил) метил]-2-пиридинамин.
Пример А-280
ΗΝ ’Ои
2-[[4-[3-(4-(Фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]2-пиридинил]амино]этанол.
Пример А-281
2-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1 -метил-1 Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]этанол.
133
134
Пример А-282
3-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
Пример А-283
3(либо 5)-(4-Фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1 этанол.
Пример А-284
N,N-Диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин.
Пример А-285
N-[(4-Фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинамин.
Пример А-286
N-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинпропанамин.
Пример А-287
N'-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразо л-3-ил] - Ы^-диметил-к 3 -пропандиамин. Пример А-288
5-(4-Фторфенил)-И-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин.
Пример А-289
3-(4-Фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол.
Пример А-290
5-(4-Фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол. Пример А-291
4-[3-[(4-Фторфенил-1Н-пиразол-4-ил]хи нолин.
Пример А-292
С02м«
N-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] глицина метиловый эфир.
Пример А-293
соан
N-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]глицин.
Пример А-294
4-[3-(4-фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-295
4-[5-(4-Фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
135
136
Пример А-296
4,4'-(1Н-Пиразол-3,4-диил)бис[пиридин].
Пример А-297
С1
4-[3-(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-298
№[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамин.
Пиримидинзамещенные соединения примеров А-299-А-312 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах I-XVIII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-299
2-Хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиримидин.
Этап 1
Смесь 2,6-дихлор-4-метилпиримидина (5,0 г, 0,031 моль), триэтиламина (6,23 г, 0,062 моль) и каталитического количества 5% Рб/С в 100 мл тетрагидрофурана гидрогенизировали в аппарате Парра при давлении 40 фунтов/дюйм2 (2,812 кг/см2) при комнатной температуре. Через 0,5 ч упомянутый катализатор отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали. Полученный неочищеный продукт очищали гельхроматографированием (смесь этилацетата/ гексана, 3:7) с получением 2,36 г продукта в виде кристаллов бледно-желтого цвета (50% выход); точка плавления 47-49°С.
Этап 2. Получение 2-(2-хлор-4-пиримидинил)-1-(4-фторфенил)этанона.
с I
2-(2-Хлор-4-пиримидинил)-1-(4-фторфенил)этанон.
К раствору диизопропиламида лития (полученного из ВиЬ1 (0,045 моль) и диизопропиламина (0,048 моль) в тетрагидрофуране) при температуре -78°С медленно в течение 30 мин добавляли раствор соединения, полученного на этапе 1, (5,5 г, 0,037 моль), в тетрагидрофуране. Через 1 ч добавляли раствор этил 4-фторбензоата (7,62 г, 0,045 моль) в тетрагидрофуране, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи и выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гельхроматографированием (смесь этилацетата/ гексана, 3:7) с получением 4,78 г твердого вещества желтого цвета (51% выход), точка плавления: 112-113°С.
Этап 3. Получение (Е)-2-(2-хлор-4-пиримидинил)-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)-2пропен-1-она.
С I (Е)-2-(2-Хлор-4-пиримидинил)-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)2-пропен-1-он.
Смесь соединения, полученного на этапе 2 (4,7 г, 0,017 моль), в 100 мл диметилформамиддиметилацеталя перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток диметилформамиддиметилацеталя удаляли под вакуумом с получением 4,5 г неочищенного продукта в виде густого масла коричневого цвета, которое использовалось без дополнительной очистки.
Этап 4. Получение 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина.
Раствор соединения, полученного на этапе 3 (4,4 г), и гидрата гидразина (0,82 г, 0,014 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок желтого цвета отфильтровывали, собирали и сушили на воздухе с получением 1,85 г 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина в виде твердого вещества желтого цвета, точка плавления: 204205°С;
137
138
Аналитически вычислено для С|3Н8С1ЕМ|:
С 56,84; Н 2,94; Ν 20,40; С1 12,91. Установлено:
С 56,43; Н 2,76; Ν 20,02; С1 12,97.
Пример А-300
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиримидинона гидразон.
Раствор соединения, полученного на этапе 3 примера А-299 (1,5 г), и гидрата гидразина (5 мл) в этаноле нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси упомянутый растворитель удаляли. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана с получением 0,5 г продукта, 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2(1Н)-пиримидинона гидразона, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (38% выход), точка плавления: 149-150°С. Аналитически вычислено для С^НцЕН: С 57,77; Н 4,10; Ν 31,10. Установлено: С 57,70; Н 4,31; Ν 30,73.
Пример А-301
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-ЧХдиметил-2-пиримидинамин.
Этап 1. Получение
Раствор соединения, полученного на этапе 2 примера А-299 (3,0 г, 0,02 моль), и третбутилбис(диметиламино)метана (10,45 г, 0,06 моль) в 40 мл диметилформамида перемешивали при температуре 110°С в течение ночи. После удаления под вакуумом упомянутого растворителя добавляли воду и осуществляли экстрагирование этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана с получением 1,23 г твердого продукта желтого цвета (32% выход), точка плавления: 76-77°С.
Аналитически вычислено для С10Н16Ч: С 62,47; Н 8,39; Ν 29,14. Установлено: С 62,19; Н 8,58; Ν 29,02.
Этап 2. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразо л-4-ил] -N,N-диметил-2-пиримидинамина.
К раствору соединения, полученного на этапе 1 настоящего примера (1,2 г, 0,0064 моль), и триэтиламина (0,65 г, 0,0064 моль) в 10 мл толуола прикапывали 4-фторбензоилхлорид. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 10 ч и упомянутый растворитель удаляли. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт (1,6 г) растворяли в 50 мл этанола. Раствор обрабатывали гидратом гидразина (0,36 г, 0,006 моль) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. После удаления этанола полученный остаток распределяли между водой и этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гельхроматографированием (смесь этилацетата/ гексана, 1:1) с получением 0,6 г продукта, 4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4 -ил]-N,N-диметил-2пиримидинамина, в виде твердого вещества желтого цвета (33% выход), точка плавления: 155-156°С. Аналитически вычислено для С15Н4ЕН: С 63,59; Н 4,98; Ν 24,72. Установлено: С 63,32; Н 4,92; Ν 24,31.
Пример А-302
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Иметил-2-пиримидинамин.
Суспензию 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299 (0,3 г, 0,0011 моль), в 10 мл метиламина (40% водный раствор) нагревали в герметизированной пробирке при температуре 100°С в течение ночи. После этого полученную смесь охлаждали при комнатной температуре, полученный осадок фильтровали и сушили на воздухе с получением 0,2 г продукта, 4-[3-(4фторфенил)-1 Н-пиразол-4 - ил |-Ν -метил-2-пиримидинамина, в виде твердого вещества белого цвета (68% выход), точка плавления: 217-218°С; Аналитически вычислено для С14Н12ГК5: С 62,45; Н 4,49; Ν 26,01. Установлено: С 62,58; Н 4,36; Ν 25,90.
139
140
Пример А-303
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилметил)-2-пиримидинамин.
Это соединение было синтезировано посредством нагревания 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299, с бензиламином в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. Упомянутый продукт, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ш(фенилметил)-2-пиримидинамин, был получен в виде твердого вещества белого цвета с 95% выходом: точка плавления: 216-217°С.
Аналитически вычислено для С^Н^Е^: С 69,55; Н 4,67; N 20,28. Установлено: С 69,73; Н 4,69; N 19,90.
Пример А-304
_
ШЦиклопропил-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамин.
Это соединение было синтезировано путем перемешивания 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299, с излишком циклопропиламина в метаноле при температуре 50°С в течение 12 ч. Упомянутый продукт, Шциклопропил4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамин, был получен в виде твердого вещества белого цвета с 26% выходом, точка плавления: 203-204°С.
Аналитически вычислено для С16Н14КН5: С 65,07; Н 4,78; N 23,71. Установлено: С 64,42; Н 4,82; N 23,58.
Пример А-305
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин.
Это соединение было синтезировано посредством нагревания 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299, в 4-метоксибензиламине в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи.
Упомянутый продукт, 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-Ы-[(4-метоксифенил)метил]-2пиримидинамин, был получен в виде твердого вещества грязно-белого цвета с 80% выходом, точка плавления: 183-185°С.
Аналитически вычислено для С^Н^Е^: С 67,19; Н 4,83; N 18,66. Установлено: С 67,01; Н 5,11; N 18,93.
Пример А-306
νη2
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамин.
Раствор 4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-Ы - [(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамина, полученного согласно примеру А-305 (0,35 г, 0,00093 моль), в 15 мл трифторуксусной кислоты нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 16 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток распределяли между этилацетатом и Ш гидроксидом аммиака. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (этилацетат) с получением 0,14 г продукта, 4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамина, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (59% выход), точка плавления: 273-274°С.
Аналитически вычислено для С13Н10ЕК5· 0,25 Н2О: С 60,11; Н 4,07; N 26,96. Установлено: С 60,15; Н 3,82; N 26,38.
Пример А-307
Ш[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиримидинил]-Ы-(фенилметил)ацетамид.
К смеси 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-Ы-(фенилметил)-2-пиримидинамина, полученного согласно примеру А-303 (0,15 г, 0,00043 моль), 4-диметиламинопиридина (0,027 г,
0,00022 моль) и уксусного ангидрида (0,066 г, 0,00066 моль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли триэтиламин (0,053 г, 0,00052 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором NаНСО3, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали.
141
142
Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт смешивали с эфиром с получением 0,1 г продукта, №[4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]^(фенилметил)ацетамида, в виде твердого вещества белого цвета (60% выход), точка плавления: 176-178°С.
Аналитически вычислено для С22Н18Р^5: С 68,21; Н 4,68; N 18,08. Установлено: С 67,67; Н 4,85; N 17,79.
Пример А-308
Этил [4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиримидинил]карбамат.
К суспензии 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамина, полученного согласно примеру А-306 (0,26 г, 0,001 моль), в 5 мл пиридина прикапывали этилхлороформиат. После завершения добавления полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт смешивали с эфиром с получением 0,15 г продукта, этил [4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол4-ил]-2-пиримидинил]карбамата, в виде твердого вещества белого цвета (46% выход), точка плавления: 163165°С.
Аналитически вычислено для С^Н^Р^Оу С 58,71; Н 4,31; N 21,04. Установлено: С 59,22; Н 4,51; N 21,66.
Пример А-309
4-[3-(3-Метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
Это соединение было получено посредством такой же самой процедуры, что и описанная для примера А-208, за исключением того, что вместо 4-фторбензоил-4-пиридинилметана использовали 1-метил-3-(4'-пиримидинилацетил) бензол (полученный, как описано на этапе 1 примера А-19 из 4-метилпиримидина и метил 3метилбензоата).
Аналитически вычислено для С14Н12^ (236,27): С 71,17; Н 5,12; N 23,71. Установлено: С 70,67; Н 5,26; N 23,53.
Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 151,67°С.
Пример А-310
4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
Это соединение было получено в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах VI и IX, посредством отбора соответствующего пиримидинового исходного материала вместо пиридинового исходного материала.
Аналитически вычислено для С13Н9^С1· 0,25М Н2О: С 59,78; Н 3,67; N 21,45. Установлено: С 59,89; Н 3,32; N 21,56.
Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 218,17°С.
Пример А-311
4-[3-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
Это соединение было получено в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах VI и IX, посредством отбора соответствующего пиримидинового исходного материала вместо пиридинового исходного материала.
Аналитически вычислено для С13Н9^Р (240,24): С 64,99; Н 5,02; N 23,22. Установлено: С 64,78; Н 3,75; N 23,31.
Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 168,58°С.
Пример А-312
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
Это соединение было получено в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах VI и IX, посредством отбора соответствующего пиримидинового исходного материала вместо пиридинового исходного материала.
Аналитически вычислено для С13Н15^Р (240,24): С 64,99; Н 3,78; N 23,32. Установлено: С 64,94; Н 3,56; N 23,44. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 191,47°С.
К числу дополнительных соединений, соответствующих настоящему изобретению, которые могут быть получены с помощью одной либо нескольких реакционных схем, представленных в данной заявке, относятся, однако, ими не ограничиваются, следующие:
143
144
4-[3 -(4-Хлорфенил)-5-(1-пиперазинил)-1Нпиразол-4-ил] пиримидин.
1-[5-(4-Бромфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазин.
Ы-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамин.
3-(4-Фторфенил)-5-(4-пиперазинил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
3-(4-Хлорфенил)-5-(1-пиперазинил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
1-[4-(4-Пиридинил)-5-[4-(трифторметил) фенил]-1Н-пиразол-3-ил]пиперазин.
4-(2-Аминоэтил)-2-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидро-3 -(4-пиридинил)пиразоло [1,5-а] пи-
4-[5-(1 -Пиперазинил-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] бензонитрил.
1-[5-(4-Этинилфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3 -ил] пиперазин.
5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-Ы-3пирролидинил-1Н-пиразол-3-амин.
5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-Ы-3пирролидинил-1Н-пиразол-3-амин.
4-(2-Аминоэтил)-2-(4-хлорфенил)-4,5,6,7тетрагидро-3 -(4-пиридинил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ол.
3-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1-этанол.
5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-3-этанамин.
5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-3-этанамин.
145
146
4-[3-(4-Фторфенил)-5-(4-пиперидинил)1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
N-[4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиримидинил]-Ы-(фенилметил)ацетамид.
4-[3-(4-Хлорфенил)-5-(4-пиперидинил)1Н -пиразол-4 -ил] пиримидин.
Ή-|4-|3-(4 -Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиримидинил]ацетамид.
N-[4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиримидинил]ацетамид.
N-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинилпропанамид.
6-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Нпурин.
6-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Нпурин.
N-[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиримидинил]-Ы-(фенилметил)пропанамид.
N-[4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиримидинил]-Ы-(фенилметил)пропанамид.
Биологическая оценка
Анализ р38 киназы Клонирование человеческой р38а. Кодирующая область кДНК р38а человека была получена амплификацией посредством полимеразно-цепьевой реакции из РНК, выделенной из линии ТНР.1 моноцитов человека.
Первая нить кДНК была синтезирована из полной ДНК следующим образом: 2 мкг РНК ренатурировали до 100 нг произвольных гексамерных праймеров в 10 мкл реакционной среде посредством нагревания до температуры 70°С в течение 10 мин с последующими 2 мин на льду. После этого кДНК синтезировали путем добавления 1 мкл араназина (компания Рготеда, Медисон, штат Висконсин), 2 мкл 50 мМ дезоксинуклеозид-5'-трифосфата, 4 мкл буфера 5Х, 2 мкл 100 мМ дитиотреитола и 1 мкл (200 Ед.) ревертазы ^ирегаспрТ II™ ΑΜν. Все реактивы, в том числе, произвольный праймер, дезоксинуклеозид-5'-трифосфат и ревертаза ЗирегаспрТ II™, были закуплены от компании Е1£е-Тесйпо1од1е8, баййегкЬигд, штат Массачусетс. Полученную реакционную смесь инкубировали при температуре 42°С в течение 1 ч. Амплификацию кДНК р38 осуществляли посредством добавления 5 мкл аликвот ревертазной реакционной смеси к 100 мкл полимеразно-цепьевой реакционной смеси, в состав которой входило следующее: 80 мкл ДН2О, 2 мкл 50 мМ дезоксинуклеозид-5'трифосфата, по 1 мкл прямого и обратного праймеров (50 пмоль/мкл), 10 мкл буфера 10Х и 1 мкл полимеразы Ехрапб ТМ (компания Воейппдег МаппНет). Упомянутые праймеры полимеразно-цепьевой реакции включали сайты Ват НТ на 5' и 3' конце амплифицированного
147
148 фрагмента и были закуплены от компании Сепокук. Последовательности упомянутых прямого и обратного праймеров выглядели следующим образом:
5'-САТССАССАТТСАТСТСТСАССАСАСССССА-3' и 5'САТССАССАТТСТСАССАСТССАТСТСТТС-3', соответственно. Амплификацию посредством полимеразно-цепьевой реакции осуществляли в термоблоке для проведения реакций (^NА Т11егта1 Сус1ег компании Регкт Е1тег) 30 последовательными циклами при температуре 94°С в течение 1 мин, при температуре 60°С в течение 1 мин и при температуре 68°С в течение 2 мин. После завершения амплификации избыток праймеров и невключенного дезоксинуклеозид-5'-трифосфата удаляли из амплифицированного фрагмента с помощью набора \νίζ;πάτ™ РСВ ргер (компания Рготеда) и расщепляли Ват Ш (компания №\ν Епд1апб Вю1аЬк).
Полученный Ват Ш-расщепленный фрагмент лигировали в ВатШ-расщепленный рСЕХ ДНК плазмиды 2Т (компания РйагтаааВ1о1есй) с помощью ДНК-лигазы фага Т-4 (компания №\ν ЕпДапб В1о1аЬк), как описано Т. Маниатисом (Т. Матабк), Мо1еси1аг С1ошпд: А ЬаЬога1огу Мапиа1, 2-е издание (1989). Упомянутую реакцию лигирования осуществляли в химически компетентных клетках ЭН10В Е.сой, закупленных от компании Ьйе-ТесйпоЫДек Рготеда, в соответствии с инструкциями изготовителя. Плазмидную ДНК выделяли из полученных бактериальных колоний с помощью набора ^^ζа^ά™ ттргер кй компании Рготеда. Плазмиды, включавшие подходящие Ват Ш фрагменты, секвенировали в термоблоке для проведения реакций (Тйегта1 Сус1ег) компании Регкт Е1тег с помощью Ргйт™ (компания Аррйеб Вюкуйетк Ыс.). Идентифицировали клоны кДНК, кодировавшие обе изоформы человеческой р38а (Ли (Ьее) и другие, №11иге 372, 739). Один из клонов, содержавший кДНК для р38а-2 (С8ВР-2), вставленную в область клонирования СЕХ 2Т, 3' кодирующей области С8Т, был обозначен рМОN 35802. Последовательность, полученная для этого клона, точно соответствует клону кДНК, о котором сообщал Ли (Ьее) и другие. Эта экспрессирующая плазмида обеспечила возможность продуцирования слитого белка С8Т-р38а.
Экспрессия человеческой р38а.
Слитый белок С8Т/р38а экспрессировали из упомянутой плазмиды рМОN 35802 в Е.сой, штамм ОН 10В (компания ЫЕе Тесйпо1од1ек, С1Ьсо-ВВЬ). Культуры выращивали в течение ночи в среде Луриа (ЪВ), включавшей 100 мг/мл ампициллина. На следующий день к 10 мл культуры, выращивавшейся в течение ночи, добавляли 500 мл свежей среды и культивирование в 2-литровой колбе при температуре 37°С при постоянном взбалтывании продолжали до тех пор, пока оптическая плотность упомянутой культуры не достигла уровня 0,8 при 600 нм.
Экспрессия слитого белка индуцировалась добавлением изопропил Ь-О-тиогалактозидазы (ГРТС) до конечной концентрации 0,05 мМ. Упомянутые культуры взбалтывались в течение трех часов при комнатной температуре и клетки собирали центрифугированием. Полученный дебрис хранили в замороженном виде до очистки белка.
Очистка р38 киназы-α.
Все химикаты, если особо не оговорено, закупались от компании 8щта Сйетка1 Со. Двадцать граммов дебриса Е.сой, собранные после сбраживания из пяти 1 л качалочных колб, ресуспендировали в объеме забуференного фосфатом физраствора (140 мМ №С1, 2,7 мМ КС1, 10 мМ №12НРО4, 1,8 мМ КН2РО4, рН 7,3) до 200 мл. Концентрацию дитиотреитола в полученной клеточной суспензии с помощью 2М раствора дитиотреитола доводили до уровня 5 мМ, после чего суспензию равными порциями распределяли по пяти 50 мл коническим пробиркам компании Ра1соп. Клетки обрабатывали ультразвуком (ультразвуковой дезинтегратор ИЙгакошск, модель ^375) 1 см зондом в течение 3 раз по 1 мин (импульсная обработка) на льду. Лизированный клеточный материал удаляли посредством центрифугирования (12000хд, 15 мин), осветленную надосадочную жидкость вносили в колонку с глутатион-сефарозной смолой (компания Рйагтааа).
Глутатион-сефарозная аффинная хроматография.
Двенадцать мл 50% суспензии глутатионсефарозной смолы в забуференном фосфатом физрастворе добавляли к 200 мл осветленной надосадочной жидкости и порционно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Упомянутую смолу собирали посредством центрифугирования (600дх, 5 мин) и промывали вначале смесью забуференного фосфатом физраствора/1% Тритона Х100 (2х150 мл), затем забуференным фосфатом физраствором (4х40 мл). Для отщепления р38 киназы от слитого белка С8Т-р38, упомянутую глутатионсефарозную смолу ресуспендировали в 6 мл забуференного фосфатом физраствора, содержащего 250 единиц тромбинпротеазы (компания Рйагтааа, удельная активность>7500 единиц/мг), и аккуратно перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Упомянутую глутатион-сефарозную смолу удаляли посредством центрифугирования (600дх, 5 мин) и промывали забуференным фосфатом физраствором (2х6 мл). Полученные смывные фракции забуференного фосфатом физраствора и гидролизатную надосадочную жидкость, содержащую р38 киназу, смешивали и концентрацию фенилметилсульфонилфторида доводили до 0,3 мМ.
Анионообменная хроматография на колонке Мопо О.
Отщепленную тромбином р38 киназу подвергали дополнительной очистке посредством
149
150 быстрой анионообменной хроматографии белков (полипептидов и полинуклеотидов) высокого разрешения. Отщепленный тромбином образец разбавляли до двойного объема Буфером А (25 мМ ГЕПЕС-буфера, рН 7,5, 25 мМ бетаглицерофосфата, 2 мМ дитиотреитола, 5% глицерина) и вводили в анионообменную колонку Мопо О НК 10/10 (компания РЬагтас1а), уравновешенную Буфером А. Упомянутую колонку элюировали 160 мл градиентной смеси 0,1-0,6М №1С1/Буфер А (скорость потока 2 мл/мин). Пик р38 киназы, элюировавшийся при 200 мМ №1С1 собирали и концентрировали до 3-4 мл с помощью концентратора Е1Игоп 10 (компания ЕШгоп Согр.).
Гель-хооматография на колонке 8ерйасгу1 8100.
Концентрированный образец р38 киназы, очищенный на колонке Мопо О· очищали посредством гель-хроматографирования (компания РЬагтааа, колонка НгРгер 26/60 8ерйасгу1 8100, уравновешенная Буфером В (50 мМ ГЕПЕС-буфера, рН 7,5, 50 мМ №С1, 2 мМ дитиотреитола, 5% глицерина)). Белок элюировали из упомянутой колонки Буфером В при скорости потока 0,5 мл/мин; упомянутый белок обнаруживали по оптической плотности при 280 нм. Фракции, содержащие р38 киназу (обнаруженные электрофорезом в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия), смешивали и замораживали при температуре -80°С. Типичный выход очищенного белка после сбраживания Е.соН в 5 л качалочных колбах составлял 35 мг р38 киназы.
Анализ ίη νίΙΐΌ
Способность соединений к угнетению человеческой р38 киназы альфа оценивали с помощью двух методов анализа ίη νίΐΐΌ. Согласно первому методу, активированная человеческая р38 киназа альфа фосфорилирует биотинилированный субстрат, РНА84 (индуцируемый инсулином фосфорилированный термо- и кислотостойкий белок), в присутствии гамма 32Р-АТФ (32Р-АТФ). РНА84 биотинилировали перед проведением анализа и были предусмотрены средства захвата субстрата, фосфорилированного в процессе проведения анализа. р38 киназу активировали с помощью МКК6. Соединения испытывали в 10-кратных серийных разведениях в диапазоне от 100 мкМ до 0,001 мкМ с использованием 1% диметилсульфоксида. Каждая концентрация ингибитора испытывалась трижды.
Все реакции осуществляли на 96-луночных полипропиленовых планшетах. В каждой реакционной лунке находилось 25 мМ ГЕПЕСбуфера, рН 7,5, 10 мМ ацетата магния и 50 мкМ немеченого АТФ. Активация р38 была необходима для обеспечения достаточно сильного сигнала при проведении анализа. Биотинилированный РНА84 использовали в концентрации 1-2 мкг на 50 мкл реакционного объема, с конечной концентрацией 1,5 мкМ. Активированную чело веческую р38 киназу альфа использовали в концентрации 1 мкг на 50 мкл реакционного объема, с конечной концентрацией 0,3 мкМ. Для отслеживания процесса фосфорилирования РНА84 использовали 32Р-АТФ. 32Р-АТФ, имеющий удельную активность 3000 Кюри/ммоль, использовали из расчета 1,2 мкКюри/50 мкл реакционного объема. Реакция проходила в течение одного часа либо в течение ночи при температуре 30°С.
После завершения инкубирования 20 мкл реакционной смеси переносили на высокоэффективную фильтровальную пластину, покрытую стрептавидином (8АМ-з1гер1ау1бт-та1пх, компания Рготеда), предварительно увлажненную забуференным фосфатом физраствором. Перенесенная реакционная смесь контактировала со стрептавидиновой мембраной фильтровальной пластины компании Рготеда в течение 1-2 минут. После захвата биотинилированного РНА84 с включенным 32Р, каждую лунку для удаления невключенного 32Р-АТФ трижды промывали 2 М №С1, трижды 2М №1С1 с 1% фосфорной, кислоты, трижды дистиллированной водой и, наконец, один раз 95% этанолом. Фильтровальные пластины сушили на воздухе и добавляли 20 мкл сцинтиллятора. Упомянутые пластины герметизировали и производили подсчет. Результаты представлены в табл. 4.
Использовали также второй формат анализа, основанный на индуцированном р38 киназой альфа фосфорилировании ЕСЕКР (рецепторный пептид эпидермального фактора роста, 21членный) в присутствии 33Р-АТФ. Соединения испытывали в 10-кратных серийных разведениях в диапазоне от 100 мкМ до 0,001 мкМ с использованием 1% диметилсульфоксида. Каждая концентрация ингибитора испытывалась трижды. Соединения оценивали в 50 мкл реакционных объемах в присутствии 25 мМ ГЕПЕСбуфера, рН 7,5 10 мМ ацетата магния, 4% глицерина, 0,4% сывороточного альбумина КРС, 0,4 мМ дитиотреитола, 50 мкМ немеченого АТФ, 25 мкг ЕСЕКР (200 мкМ) и 0,05 мкКюри гамма 33Р-АТФ. Реакции инициировались посредством добавления 0,09 мкг активированной очищенной человеческой С8Т-р38 киназы альфа. Активирование осуществляли с помощью С8Т-МКК6 (5:1, р38:МКК6) в течение 1 ч при температуре 30°С в присутствии 50 мкМ АТФ. После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре, реакцию останавливали посредством добавления 150 мкл смолы АС 1Х8 в 900 мМ натрийформиатного буфера, рН 3,0 (1 объем смолы к 2 объемам буфера). Полученную смесь трижды смешивали с пипетированием и смолу осаждали. Из реакционных лунок на планшеты М1сго1йе-2 осветленный раствора переносили общим объемом 50 мкл. После этого в каждую лунку планшетов М1сго1йе добавляли по 150 мкл сцинтиллятора Мюгозсш! 40,
151
152 упомянутые планшеты герметизировали, перемешивали и производили подсчет.
Таблица 4
>имер ϋ38 киназа: 1С™ (мкМ1
1 4,6
2 1,5
8 <0,1
16 3,8
23 1,5
25 2,6
26 0,7
28 0,3
33 2,5
34 8,0
36 12,1
38 0,8
39 1,1
40 1,3
42 0,3
43 <0,1
44 <0,1
45 <0,1
46 <0,1
47 3,2
48 1,8
50 2,3
51 <0,1
52 0,1
53 0,9
54 0,7
55 6,4
143 <0,1
Анализ ΤΝΕ
Метод выделения мононуклеарных клеток периферической крови человека.
Цельную человеческую кровь собирали в пробирки Уаси1ашег с этилендиаминтетрауксусной кислотой в качестве антикоагулянта. Пробу крови (7 мл) аккуратно наносили на 5 мл среды для выделения клеток РМИ (компания ВоЬЫпк 8с1епбйс) в 15 мл круглодонной центрифужной пробирке. Упомянутую пробу центрифугировали при 450-500дх в течение 30-35 мин в бакет-роторе при комнатной температуре. После завершения центрифугирования верхний слой клеток удаляли и трижды промывали забуференным фосфатом физраствором с кальцием либо магнием. Полученные клетки центрифугировали при 400дх в течение 10 мин при комнатной температуре. Упомянутые клетки ресуспендировали в бессывороточной макрофагальной среде (компания 61Ьсо ВВЬ) с концентрацией 2 миллиона клеток/мл.
Липополисахаридная стимуляция мононуклеарных клеток периферической крови человека.
Мононуклеарные клетки периферической крови (0,1 мл, 2 миллиона/мл) коинкубировались с 0,1 мл соединения (10-0,41 мкМ, конечная концентрация) в течение 1 ч в плоскодонных 96-луночных титрационных микропланшетах. Соединения первоначально растворяли в диметилсульфоксиде, после чего разбавляли кондиционированной тимоцитами среде до конечной концентрации 0,1% диметилсульфоксида. После этого добавляли липополисахарид (компания Са1ЫосНет, конечная концентрация 20 нг/мл) в объеме 0,010 мл. Культуры инкуби ровали в течение ночи при температуре 37°С. После этого удаляли надосадочную жидкость и осуществляли твердофазный иммуноферментный анализ (ЕЫ8А) на ΤΝΕ-а и ГО 1 -Ь. Анализ на жизнеспособность осуществляли с помощью метотрексата. После сбора 0,1 мл надосадочной жидкости к оставшемуся объему (0,1 мл) клеток добавляли 0,020 мл метотрексата. Клетки инкубировали при температуре 37°С в течение 2-4 ч, после чего производили измерение оптической плотности при 490-650 нм.
Сохранение и дифференциация линии клеток гистиоцитарной лимфомы человека И937.
Клетки И937 (АТСС (Американская коллекция типовых культур)) размножали в среде ΒРМI 1640, содержащей 10% сыворотки зародыша КРС, 100 МЕд./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (компания 61Ьсо). Конечная дифференциация пятидесяти миллионов моноцитов в 100 мл питательной среды индуцировалась 24-часовым инкубированием с 20 нг/мл форбол 12-миристат 13-ацетата (компания 81дта). Полученные клетки промывали центрифугированием (200дх в течение 5 мин) и ресуспендировали в 100 мл свежей питательной среды. Через 24-48 ч клетки собирали, центрифугировали и ресуспендировали в культуральной среде с концентрацией 2 миллиона клеток/мл.
Липополисахаридная стимуляция продуцирования ΤΝΕ клетками И937.
Клетки И937 (0,1 мл, 2 миллиона/мл) инкубировали с 0,1 мл соединения (0,004-50 мкМ, конечная концентрация) в течение 1 ч в 96луночных титрационных микропланшетах. Соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в диметилсульфоксиде и разбавляли в культуральной среде до конечной концентрации 0,1% диметилсульфоксида при анализе клеток. После этого добавляли липополисахарид (Е.соН, конечная концентрация 100 нг/мл) в объеме 0,02 мл. После 4-часового инкубирования при температуре 37°С с помощью твердофазного иммуноферментного анализа производили количественное определение ΤΝΕ-α, выделенного в культуральную среду.
Ингибирующая активность выражается в виде (мкМ). Результаты анализов ΤΝΕ представлены в табл. 5.
153
154
Таблица 5
Пример Анализ мононуклеарных клеток периферической крови человека 1С™ (мкМ) Анализ клеток 1Д937 (мкМ)
1 0,5
2 1,6 0,578
4 0,1 0,222
5 ' 0,274
7 0,2 0,201
8 <0,1
9 0,4
10 0,7 1,687
12 8,5
13 4,8
14 1,2
17 1,1
19 0,3 . 0,484
20 1,089
21 0,077
22 3,2
24 8,2
26 <0,1 0,029
27 2,7
28 0,1
29 2,2
30 2,6
31 0,8 1,053
32 2,696
33 0,4
34 0,5
35 0,7
36 1,4
37 1,5 0,099
38 0,2 0,208
39 0,7 0,244
40 0,4
41 1,0
42 0,7
43 <0,1 0,243
44 0,4 0,477
45 <0,1 0,04
46 0,329
47 2,359
48 2,2 0,522
49 6,8
50 0,9
51 0,074
54 0,2 0,13
55 <0,1 0,228
143 0,301
Проба на крысах
Эффективность блокирования продуцирования ТИЕ новыми соединениями оценивалась также на модели с использованием крыс, которым вводили липополисахарид. В этой модели были использованы крысы-самцы линии Наг1еп Ье^18 [компания 8ргадие Эа\\'1еу Со.]. Масса каждой крысы составляла приблизительно 300 г; перед проведением испытаний крысы не получали корма в течение ночи. Соединения, как правило, вводили с помощью желудочного зонда (хотя в нескольких случаях введение осуществляли внутрибрюшинным, подкожным и внутривенным путем) за 1-24 ч до введения липополисахарида. Крысам внутривенно (через хвостовую вену) вводили 30 мкг/кг липополисахарида [ка1топе11а (урНока, компания 81дта Со.]. Пробы крови отбирали сердечной пункцией через 1 ч после введения липополисахарида. Пробы сыворотки хранили при температуре 20°С до проведения количественного анализа ТНЕ-а посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) [компания Вюкоигсе]. Дополнительные подробности упомянутого анализа изложены в работе Перретти М. (РеггеШ М.) и других, Вг. I. РНагтасоЕ (1993), 110, 868-874, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки.
Проба на мышах
Мышиная модель индуцированного липополисахаридами продуцирования Т№ альфа:
Продуцирование Т№ альфа у 10-12недельных мышей-самок линии ВАЬВ/с индуцировали посредством впрыскивания в хвосто вую вену 100 нг липополисахарида (из 8.1ур1ю5а) в 0,2 мл физраствора. Через один час мышей обескровливали через ретроорбитальный синус и с помощью иммуноферментного твердофазного анализа производили количественное определение концентрации ТХЕ в сыворотке свернувшейся крови. Максимальные уровни сывороточного Т№ через час после введения липополисахарида составляли, обычно, от 2 нг/мл до 6 нг/мл.
Соединения, подвергавшиеся испытанию, вводили голодным мышам с помощью желудочного зонда в виде суспензии в 0,2 мл 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% Твин 20 в воде за 1 либо 6 ч до введения липополисахарида. Протокол введения за 1 ч позволял оценить активность соединения по Стах уровням в плазме, в то время, как протокол введения за 6 часов позволял оценить продолжительность действия соединения. Эффективность определяли в каждой временной точке в виде выраженного в процентах снижения уровней содержания ЮТ в сыворотке по сравнению с мышами, которым вводился липополисахарид и которые получили только носитель.
В представленной далее табл. 6 приведены дополнительные результаты, полученные с использованием вышеизложенных аналитических методов. Результаты анализа р38 и результаты анализа клеток И937 выражены в виде Κ.'50 (мкм). Результаты анализа ингибирования на мышах с введением липополисахарида представлены в процентном выражении.
Таблица 6
Пример р381 р382 Ό937 тЬР8 тЬР8 тЬР8
8 ч 6-ч доза 1 ч, 30 мг/кг
А-212 0,49 0,74 0,0967 20 10 93
А-208 0,104 0,049 0,1896 98 30 97
А-227 0,06 96
А-228 0,76 0,339 0,4173 32 30 92
А-229 1,4 0,4622 76 91
А-230 0,42 0,178 96
А-231 0,174 0,3225 86 30 94
А-232 0,048 96
А-233 0,044 53
А-234 0,103
А-235 0,104 56
А-236 0,237 94
А-237 0,093 0,087 60
А-238 0,177 0,4016
А-239 0,034 51 30 87
А-240 0,961 78 30 85
А-241 0,338 79 30 87
А-242 0,047 95 30 87
А-243 0,729 82
А-244 0,099
А-245 <,001 0,0337 65
А-246 0,403 0,592 0,4952
А-247 <0,01 0,166
А-249 0,432 73 30 86
А-250 2,873
А-251 0,637 32 87
А-252 0,774 1,197 48 30 75
А-253 <,001 0,0044 61
А-254 0,081 0,1411
155
156
А-215 2,34 0,2976 38 30 80
А-256 0,813 0,4562
А-257 1,081 <,01 0,5167
А-213 0,22 57
А-258 0,48 1,2083 68
А-259 0,17 0,7574 62
А-210 0,16 0,1983 85 30 93
А-260 0,23 1,2821 47 30 79
А-214 0,06 1,4006 70
А-261 0,008 0,2542 48 30 92
А-216 0,018 1,8287 27 30 91
А-262 <0,1 0,3267 45
А-263 <0,01 <0,1 0,5434 49
А-264 0,2594 61
А-265 <0,1 0,6016 32
А-266 0,5393 0
А-267 0,43 2,6681 80
А-268 <0,01 0,0074 11
А-217 0,697 0,3486 9
А-269 >10иМ 51
А-270 0,015 0,3466 53
А-271 0,216 4,2144 68
А-272 0,073 0,583 -8
А-273 6,98 >10 43
А-274 <0,1 0,92 21 30
А-275 10,14 2 >10
А-276 0,176 0,45 -24 30
А-277 0,026 33 30
А-278 0,285 2,3 62 30
А-279 0,005 0,7 64 30
А-280 0,134 15 30
А-281 0,053 22 30
А-218 0,044 18 30
А-282 0,045 0,0973 30 30
А-283 <0,1 0,7998 -20 30
А-284 0,98 0,5088 -1
А-285 <0,1 0,1795 11 30
А-286 0,057 0,09 29 30
А-287 0,041 0,27 -24 30
А-288 0,017 0,3 40 30
А-289 <0,1 0,14 44 30
А-290 6,0191 4 30
А-291 0,388 1,1309 36 30
А-292 1,15 >10
А-293 0,73
А-294 0,015 0,5 61 30
А-295 7,66 >10 94 30
А-296 26
А-297 0,52 0,17 89 30
1 результаты анализа р38а ίη νίΐΓΟ основаны на аналитической методике РНА84;
ли СИ в неполном адъюванте Фрейнда (объем 100 мкл). Животных осматривали еженедельно по несколько раз с целью обнаружения признаков артрита. Любое животное с покраснением либо припуханием лапки считалось артритным. Оценка артритных лапок в баллах осуществлялась по методике, изложенной в работе Вули (\Уоо1еу) и других, Сепейс Соп!го1 о£ Туре II Со11адеп Шбисеб Агйибк ш М1се: Еас1огк !пПцепсшд Э^еаке ЗиксербЬйбу апб Е\абепсе £ог Ми1бр1е МНС Аккоаа1еб Сепе Соп1го1., Тгапк. Ргос., 15:180 (1983). Оценка тяжести поражения в баллах производилась по 3-балльной шкале для каждой лапки (максимальное количество баллов=12/мышь). Животные с любым покраснением либо припуханием пальцев либо лапки получали 1 балл. Значительное опухание либо деформация всей лапки оценивалась 2 баллами. Анкилоз суставов оценивался 3 баллами. Оценка состояния животных производилась в течение 8 недель. Было использовано 8-10 животных/группу.
Получение и введение соединений.
Соединения, испытывавшиеся на мышах, имеющих индуцированный коллагеном артрит, готовили в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе (компания 81дта, Сент-Луис, штата Миссури), 0,025% Твин 20 (компания 81дта). Упомянутые суспензии соединений вводили с помощью желудочного зонда в объеме 0,1 мл дважды в день. Введение суспензий начинали на 20 день после введения коллагена и продолжали ежедневно до конечной оценки, осуществлявшейся на 56 день. Оценка лапок, пораженных артритом, осуществлялась по вышеизложенной методике. Результаты испытаний представлены в табл. 7.
Соединение
А-210
А-172
А-189
А-208
А-208
Таблица 7 % ингибирования артрита
58.5 @ 15мг/кг
49,3 @ 100 мг/кг
51.6 @ 30 мг/кг
97,5 @ 60 мг/кг 75,0 @ 60 мг/кг 2 результаты анализа р38а ίη νίίτο основаны на аналитической методике ЕОЕК.Р.
Индуцирование и оценка коллагениндуцированного артрита у мышей.
Артрит у мышей был индуцирован по методике, изложенной в работе Дж.М. Стюарта (.ЕМ. §1иаг1), Со11адеп Аи1о1ттипе Агйгбгк, Аппиа1 Яеν. Тттипо1. 2:199 (1984), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В частности, артрит индуцировали у 8-12недельных мышей-самцов линии ЭВАЛ путем впрыскивания в основание хвоста в день 0 50 мкг куриного коллагена типа II (СИ) (предоставленного д-ром Мери Гриффитс (Мапе СИ£Πί1ΐ5). университет штата Юта, Солт Лейк Сити, штат Юта) в полном адъюванте Фрейнда (компания 81дта). Объем впрыскивания составлял 100 мкл. На 21 день животным повторно вводиВ объем настоящего изобретения входит также класс фармацевтических композиций, включающих активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, в сочетании с одним либо несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями и/либо разбавителями и/либо адъювантами (которые, в целом, именуются в данном описании, как носители) и, в случае необходимости, другими активными ингредиентами. Упомянутые активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться любым подходящим путем, в предпочтительном варианте, в форме фармацевтической композиции, приспособленной к такому пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Упомянутые активные соединения и композиции могут, на
15Ί
158 пример, вводиться перорально, внутривенно (IV), внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно (ГМ) либо локально. Для перорального введения упомянутая фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, твердой либо мягкой капсулы, коржика, расфасованных порошков, суспензии либо жидкости. Упомянутая фармацевтическая композиция, в предпочтительном варианте, выполняется в виде стандартной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки либо капсулы. Упомянутый активный ингредиент может вводиться также посредством впрыскивания (внутривенного, внутримышечного, подкожного либо безыгольного) в виде композиции, в которой, в качестве приемлемого носителя, может быть использован физраствор, декстроза либо вода. рН упомянутой композиции, в случае необходимости, может регулироваться с помощью подходящей кислоты, основания либо буфера. В состав упомянутой композиции могут входить также подходящие заполняющие, диспергирующие, увлажняющие либо суспендирующие вещества, в том числе, маннит и полиэтиленгликоль 400 (РЕС 400). В состав соответствующей парентеральной композиции может входить также соединение в виде стерильного твердого вещества, включающего лиофилизированный порошок, в ампулах для инъекций. Для растворения упомянутого соединения перед впрыскиванием может добавляться водный раствор. Количество терапевтически активных соединений, предназначенное для введения, и схема приема лекарственного средства для лечения заболевания с помощью соединений и/или композиций, соответствующих настоящему изобретению, зависят от ряда факторов, в том числе, возраста, массы, пола и медицинского состояния субъекта, тяжести воспаления либо расстройств, связанных с воспалительным процессом, пути и частоты введения, а также от конкретного используемого соединения, и, следовательно, могут изменяться в широких пределах. Активные ингредиенты могут входить в состав упомянутых фармацевтических композиций в пределах от приблизительно 0,1 до 1000 мг, в предпочтительном варианте, в пределах от приблизительно 7,0 до 350 мг. Соответствующей может быть суточная доза, составляющая от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела, в предпочтительном варианте от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела и в наиболее предпочтительном варианте от приблизительно 0,5 до 30 мг/кг массы тела. Упомянутая суточная доза может вводиться в виде однойчетырех доз/день. В случае кожных заболеваний, предпочтение может быть отдано нанесению местного препарата, включающего соединения, соответствующие настоящему изобретению, на пораженный участок от двух до четы рех раз в день. При заболеваниях глаз либо других наружных тканей, например, рта и кожи, лекарственные формы, в предпочтительном варианте, применяются в виде геля, спрея, мази либо крема для местного употребления или же в виде суппозитория, включающего упомянутые активные ингредиенты в общем количестве, составляющем, например, от 0,075 до 30% (мас.), в предпочтительном варианте от 0,2 до 20% (мас.) и в наиболее предпочтительном варианте от 0,4 до 15% (мас.). В случае лекарственной формы в виде мази, упомянутые активные ингредиенты могут использоваться с парафиновой либо смешивающейся с водой мазевой основой. В альтернативном варианте, упомянутые активные ингредиенты могут вводиться в состав крема, основу которого составляет эмульсионный крем типа масло/вода. В случае необходимости, водная фаза упомянутого эмульсионного крема может включать, например, как минимум 30% (мас.) многоатомного спирта, например, пропиленгликоля, бутан-1,3диола, маннита, сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля либо их смесей. Местная лекарственная форма может, желательно, включать соединение, усиливающее абсорбирование либо проникновение упомянутого активного ингредиента через кожу либо другие пораженные участки. Примерами таких веществ, усиливающих проникновение через кожу, являются диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться также с помощью чрескожного устройства. Местное введение в предпочтительном варианте может осуществляться с помощью пластыря резервуарного и пористомембранного типа либо его твердоматричной разновидности. В любом случае активный агент непрерывно поставляется из резервуара либо микрокапсул через мембрану в клейкий материал, проницаемый для упомянутого активного вещества, который соприкасается с кожей либо слизистой реципиента. Если активное вещество абсорбируется через кожу, реципиенту вводится регулируемый и предопределенный поток упомянутого активного вещества. В случае микрокапсул, упомянутое инкапсулирующее вещество может также выполнять роль мембраны. Чрескожный пластырь может включать упомянутое соединение в соответствующей смеси растворителей с клейкой системой, например, акриловой эмульсией, и полиэфирный пластырь. Маслянистая фаза эмульсий, соответствующих настоящему изобретению, может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Наряду с тем, что упомянутая фаза может представлять собой только эмульгатор, она может включать смесь как минимум одного эмульгатора с жиром либо маслом или же с жиром и маслом. В предпочтительном варианте гидрофильный эмульгатор включается вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качест159
160 ве стабилизатора. В предпочтительном варианте включают также как масло, так и жир. Упомянутый эмульгатор(-ы) с/без стабилизатора(-ов) образуют так называемый эмульгирующий воскообразный препарат, тогда как воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, образующую маслянистую диспергированную фазу кремовидных лекарственных форм. К числу эмульгаторов и стабилизаторов эмульсии, пригодных для использования в лекарственных формах, соответствующих настоящему изобретению, относятся, среди прочих, Твин 60 (Тетееп 60), Спен 80 (8рап 80), цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел либо жиров для лекарственной формы основывается на достижении необходимых косметических свойств, поскольку растворимость упомянутого активного соединения в большинстве масел, с наибольшей вероятностью используемых в фармацевтических эмульсионных лекарственных формах, крайне низка. Таким образом, крем в предпочтительном варианте должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом, имеющим подходящую консистенцию, позволяющую избежать утечек из туб либо других емкостей. Могут использоваться одно- либо двухосновные алкильные эфиры с неразветвленной либо разветвленной цепью, например, диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмириста, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2этилгексилпальмитат либо смесь эфиров с разветвленной цепью. Они могут использоваться самостоятельно либо в сочетании в зависимости от необходимых свойств. Согласно альтернативному варианту, могут использоваться липиды с высокой точкой плавления, например, бесцветный мягкий парафин и/либо вазелиновое масло или другие минеральные масла. К числу лекарственных форм, пригодных для местного введения в глаз, относятся также глазные капли, в которых упомянутые активные ингредиенты растворяются либо суспендируются в соответствующем носителе, в частности, водном растворителе для упомянутых активных ингредиентов. В составе таких лекарственных форм, в предпочтительном варианте, присутствуют противовоспалительные активные ингредиенты в концентрации от 0,5 до 20% (мас.), в более предпочтительном варианте от 0,5 до 10% (мас.) и в особо предпочтительном варианте приблизительно 1,5% (мас.). Для терапевтических целей, упомянутые активные соединения, соответствующие настоящему комбинированному изобретению, сочетаются, как правило, с одним либо несколькими адъювантами, пригодными для указанного пути введения. В случае введения рег о5. упомянутые соединения могут смешиваться с лактозой, сахарозой, крахмальной пудрой, целлюлозными эфирами алкановых кислот, целлюлозными алкильными эфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми либо кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатиной, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, с последующим таблетированием либо инкапсулированием для удобного введения. Такие капсулы либо таблетки могут включать лекарственную форму с контролируемым выделением, которая может представлять собой дисперсию активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Лекарственные формы для парентерального введения могут выполняться в виде водных либо неводных изотонических стерильных растворов либо суспензий для инъекций. Упомянутые растворы и суспензии могут изготовляться из стерильных порошков либо гранул, включающих один либо несколько носителей либо разбавителей, которые были упомянуты, как пригодные для использования при изготовлении лекарственных форм для перорального введения. Упомянутые соединения могут растворяться в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. В фармации хорошо и широко известны другие адъюванты и способы введения.
Все перечисленные в данном описании патентные документы включены в качестве ссылки.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описывается со ссылкой на конкретные варианты осуществления, подробности упомянутых вариантов осуществления не должны рассматриваться как ограничения.
Описание методики синтеза в реакционных блоках с параллельным расположением реакционных сосудов, используемой для получения соединений примеров В-ί, Β-ίί и Β-ίίί.
На схеме В-1 изображены реакционные блоки с параллельным расположением реакционных сосудов, которые использовались для получения соединений примеров В-0001-В1574, и, по аналогии, могут также использоваться для получения соединений примеров В-1575В-2269. В многокамерных реакционных блоках могут осуществляться параллельные реакции. Типичный реакционный блок обеспечивает возможность осуществления 48 параллельных реакций, в то время как в каждом реакционном сосуде В1, факультативно, может быть получено отдельное соединение. Каждый реакционный сосуд В1 изготовлен из полипропилена либо пирексового стекла; основание каждого из упомянутых реакционных сосудов представляет собой фритту В2. Каждый реакционный сосуд связан с клапанной доской В3 реакционного блока с помощью затворного приспособления
161
162 либо посредством резьбового патрубка. Клапан В4 каждого реакционного сосуда может быть открыт либо закрыт посредством изменения положения упомянутого затворного приспособления либо путем открытия или закрытия рычагов В5 в соответствующем ряду клапанной доски. Факультативно, растворы могут сливаться либо их уровень может поддерживаться выше фритт реакционных сосудов при открытом положении упомянутых клапанов, либо путем регулирования противодавления под клапанной доской посредством регулирования потока инертного газа через впускной клапан В6 инертного газа.
Прохождение параллельных реакций, осуществляемых в упомянутых реакционных блоках, обеспечивается инкубированием на вибрационной станции с регулируемой температурой, снабженной теплоизолирующей рубашкой. Регулирование температуры реакционных камер обеспечивается пропусканием жидкоститеплоносителя через алюминиевые пластины, снабженные теплоизолирующими рубашками, которые соприкасаются с кожухом упомянутого реакционного блока. Смешивание осуществляется на вибрационной станции посредством вертикального кругового взбалтывания вертикального реакционного блока либо возвратнопоступательного взбалтывания наклонно расположенного упомянутого реакционного блока.
В каждый реакционный сосуд В1 в процессе реакции либо при ее завершении, факультативно, добавляют смолы с функциональными группами. Упомянутые смолы с функциональными группами обеспечивают ускоренную очистку продукта в каждом реакционном сосуде. Фильтрация под вакуумом упомянутого реакционного блока посредством открытия вакуумного клапана В8 обеспечивает отделение очищенных продуктов от связанных смолой разновидностей, не являющихся продуктом. Клапан В8 размещен в днище камеры В 10 реакционного блока, в которой располагаются квадрантные штативы В11 сборных пробирок. Необходимые продукты получают в виде фильтратов в специальных сборных пробирках В9. Необходимый продукт получают посредством удаления растворителя из упомянутых сборных пробирок.
Схема В-1
В2: фритта; В6: впускной клапан инертного газа; В8: вакуумный клапан; В9: факультативный вкладыш, обеспечивающий возможность установки штативов В11 сборных пробирок в нижней камере В10 реакционного блока.
На схеме В-2 представлены варианты использования смол с функциональными группами для очистки продуктов В22 реакционных сосудов перед фильтрацией из реакционных сосудов В1 с фриттой в сборные пробирки В9. Упомянутые смолы с функциональными группами выполняют роль 1) связанных со смолой реактивов В12, которые обеспечивают образование побочных продуктов В13 реактивов, связанных со смолой; 2) связывающих агентов В14 или В15 избытка реагирующих веществ В16 либо В17 в фазе раствора, соответственно. Реагирующие вещества В16 и В17 в фазе раствора включают неотъемлемые реакционноспособные функциональные группы -гГ, и -гГ2, которые обеспечивают их хемоизбирательное связывание добавочными реакционноспособными функциональными группами -СгГ| и -СгГ2, связанными со смолами В14 и В15; 3) связывающих агентов В18 побочных продуктов В19 в фазе раствора. Побочный продукт В19 включает молекулярную распознающую функциональную группу -тг2, которая обеспечивает его хемоизбирательное связывание добавочной функциональной группой -Стг2, связанной со смолой В18; 4) смол В20, подавляющих реакцию, которые обеспечивают образование истощенных смол В21. Смола В20 включает функциональную группу -О, которая опосредует подавление реакции (например, перенос протонов) продукта В22 с образованием необходимой изолируемой формы продукта В22. После осуществления подавления реакции, упомянутая смола В20 превращается в смолу В21, где -ц представляет собой истощенную функциональную группу на смоле В21; 5) связывающих агентов В23 химически меченых реактивов В24 и соответствующих побочных продуктов В25 упомянутых реактивов. Растворимый реактив В24 включает бифункциональную химическую группу, -1ад, которая остается инертной при условиях реагирования, однако, используется для обеспечения послереакционного связывания В24 добавочной функциональной группой -С1ад, связанной со смолой В23. Наряду с этим, упомянутый растворимый побочный продукт В25 реактива, образовавшийся в ходе реакции, включает такую же химическую функциональную группу -1ад, которая также обеспечивает его связывание смолой В23. Наряду с этим, некоторые реагирующие вещества В16, в частности, стерически заторможенные реагирующие вещества и/или электроннонедостаточные нуклеофилы, включают слабосвязываемую функциональную группу (гГ1 в данном случае представляет собой слабосвязываемую функциональную группу). Упомянутые слабосвязываемые реагирующие веще
163
164 ства В16 могут преобразовываться ίη Ши в более активно связываемые разновидности В27 посредством реагирования с реактивами В26, обеспечивающими связывание. В26 включают высокоактивные добавочные функциональные группы СгГ|. которые реагируют с В16 с образованием В27 ίη κίίη. Упомянутая бифункциональная молекулярная распознающая функциональная группа, тг, входящая в состав В26, присутствует также на упомянутом дериватизованном ίη кйи В27. Как В26, так и В27 связываются добавочной молекулярной распознающей функциональной группой, связанной со смолой В28. По аналогии, некоторые реакционные смеси содержат слабосвязываемые побочные продукты В19, где упомянутая молекулярная распознающая функциональная группа тг2 в этом случае не способна опосредовать прямое связывание В19 добавочной функциональной группой, связанной со смолой В18. Подобное использование бифункционального обеспечивающего связывание реактива В29 преобразует В19 в более активно связываемую разновидность В30. Приданная молекулярная распознающая функциональная группа, тг, присутствующая у В30, легко связывается добавочной функциональной группой, Стг, связанной со смолой В31. В некоторых реакционных смесях для осуществления очистки упомянутых смесей одновременно используются многочисленные связывающие смолы. Одновременно могут быть использованы даже смолы, содержащие несовместимые (взаимореагирующие) функциональные группы, поскольку эти смолы удаляют из растворенной фазы реагирующие вещества, реактивы либо побочные продукты, наделенные добавочными функциональными группами, быстрее, чем происходит перекрестная нейтрализация упомянутых смол.
Подобным же образом смолы, включающие взаимореактивные либо нейтрализующие подавляющие реакцию функциональные группы, способны подавлять реагирующие вещества, продукты либо побочные продукты растворенной фазы быстрее, чем происходит перекрестная нейтрализация упомянутых смол.
Схема В-2
Эепо1е8 тзо1иЫе гезт - обозначает нерастворимую смолу
На схеме В3 представлена модульная роботизированная лаборатория, которая была использована для получения соединений примеров В0001-Вхххх. Химикаты, используемые в упомянутой роботизированной лаборатории, взвешиваются и далее растворяются либо суспендируются в растворителях на станции № 1 (Ли!ота1еб СНетЫгу Ргер 81а11оп (Автоматизированная станция приготовления химических препаратов)). Таким образом, на этой станции получают растворы либо суспензии известной молярности, предназначенные для использования на других роботизированных рабочих местах. Кроме того, на станции № 1 каждый химический раствор, факультативно, получает штрихкодовую этикетку, благодаря чему идентичность упомянутого химического раствора может определяться путем сканирования штрих-кода на этом и других роботизированных рабочих местах. Реакции инициируются на модульных станциях № 2 и № 2ΌυΡ. Станция № 2ΌυΡ определяется как станция-дублер станции № 2 и используется для повышения производительности роботизированной лаборатории. Реакционный блок устанавливается на станции № 2 либо № 2ΌυΡ. Кроме того, на станции № 2 либо № 2ΌυΡ устанавливаются также штативы, содержащие реагирующие вещества, реактивы, растворители и суспензии смол. Под контролем файла картирования химической информации, реакции инициируются посредством переноса растворов реагирующих веществ, растворов реактивов, растворителей и/или суспензий смол в каждый установленный реакционный сосуд реакционного блока. Перенос известных объемов растворов, суспензий либо растворителей осуществляется шприцами, каждый из которых снабжен одной прокалывающей перегородку/продуваемой аргоном канюлей, ширококанальной канюлей для распределения суспензии смолы либо шестиканальной канюлей, которая может одновременно поставлять известный объем растворов суспензий либо растворителей в ряд из шести реакционных сосудов. Во время операций переноса химических растворов реакционный блок и/или штативы с химическим раствором могут, факультативно, охлаждаться ниже комнатной температуры. После завершения переноса химических растворов либо растворителей на станции № 2 либо № 2, реакционный блок может подвергаться инкубированию, оставаясь на той же самой роботизированной станции. В предпочтительном варианте, однако, упомянутый реакционный блок удаляется после завершения переноса всех объемов и нагревания его до температуры окружающей среды. Упомянутый реакционный блок автономно переносится на вертикальную либо возвратно-поступательную вибрационную инкубаторную станцию № 5.
На автоматизированной станции взвешивания/архивирования № 3 осуществляется
165
166 взвешивание пустых сборных пробирок (для определения массы тары сборных пробирок), а также взвешивание сборных пробирок, содержащих отфильтрованные очищенные продукты (для определения массы брутто сборных пробирок). После завершения взвешивания содержащих продукт сборных пробирок (определения массы брутто) на рабочей станции № 3, продукты, находящиеся в сборных пробирках, факультативно, повторно растворяются в органическом растворителе на той же самой рабочей станции № 3. Перенос растворителей осуществляется с помощью шприцов, снабженных одной прокалывающей перегородку/продуваемой аргоном канюлей. В каждой содержащей продукт сборной пробирке получают раствор известной молярности, согласно указаниям, который регистрируется упомянутой системой химической информации. Упомянутые растворы продуктов могут далее переноситься на станцию № 2 либо № 2ΌυΡ для осуществления дальнейших этапов реакции либо перемещаться на станцию № 7 либо № 7ΌυΡ для аналитической обработки.
Ускоренное испарение растворителя из содержащих продукт сборных пробирок осуществляется посредством установки сборных штативов на автоматизированных станциях испарения растворителя (Аи1ота1еб 8о1уеп1 Еуарогайоп 81аРопз) № 4, № 4ΌυΡ либо № 4ТШР компании 8ауап1, где станции № 4ΌυΡ и № 4ТШР определяются, как станции-дублеры станции № 4, предназначенные для повышения производительности при удалении растворителя в упомянутой роботизированной лаборатории. Коммерчески доступные станции удаления растворителя были закуплены от компании 8ауаШ (блок 8реебуас, модель 8С210Л, снабженный конденсационным горшком (уарог 1гар, модель КУТ4104) и крионасосом (уарогпе! сгуоритр, модель 'У№00)).
Станции № 7 и № 7ΌυΡ осуществляют функции аналитической обработки. Станция № 7ΌυΡ определяется, как дублер станции № 7, и предназначена для повышения производительности упомянутой роботизированной лаборатории. Содержащие продукт сборные штативы устанавливаются на любой из упомянутых станций. Далее, в каждой содержащей продукт сборной пробирке получают раствор известной молярности, согласно указаниям, который регистрируется упомянутым файлом картирования химической информации. Факультативно, упомянутая функция растворения осуществляется посредством предшествующей обработки упомянутого штатива сборных пробирок на станции № 3, как описывалось ранее. Станция № 7 либо № 7ΌυΡ, под контролем упомянутого файла картирования химической информации, переносит аликвоты из каждой пробирки с продуктом в отдельные идентифицированные лунки титрационных микропланшетов, которые используются для осуществления аналитиче ских определений. Один из таких титрационных микропланшетов готовится на станции № 7 либо № 7ΌυΡ для последующего использования на автоматизированной станции высокоэффективного жидкостного хроматографирования/ масс-спектрометрирования (Аи1ота1еб ЭТЬС/ Мазз 8рес1готе1ег 81айоп) № 8 либо № 8ΌυΡ. Станция № 8 является дублером станции № 8 и предназначена для повышения аналитической производительности упомянутой роботизированной лаборатории. Станции № 8 и № 8ΌυΡ представляют собой коммерчески доступные настольные установки жидкостного хроматографирования и масс-спектроскопирования, закупленные от компании Не\\'1е11 Ρаска^ά (высокоэффективный жидкостной хроматограф, модель НР1100, связанный с масс-спектрометром, модель НР1100 Μ8Ό (модель № С1946А); этот блок снабжен также аппаратом для дегазации растворов, модель № С1322А, двойным насосом, модель № С1312А, подогревателем колонки, модель № С1316 А и диодным детектором, модель № С1315А). Упомянутый блок № связан также с коммерчески доступной стойкой для автоматического отбора проб (автоматический пробоотборник № 215 компании Сйззоп). Станция № 8 либо № 8ΌυΡ используется для определения чистоты и идентичности продукта посредством осуществления высокоэффективного жидкостного хроматографирования (НΡ^С) и сопутствующей масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении (АΡСI) либо с электрораспыливанием для определения молекулярной массы.
Следующий титрационный микропланшет готовится на станции № 7 либо № 7ΌυΡ для последующего использования на коммерчески доступном спектрометре ядерного магнитного резонанса с проточным пробоотборником Vа^^аη (проточный пробоотборник компании Vа^^аη ШзйитеЫз, 300 МГц, связанный с коммерчески доступным автоматическим пробоотборником Сйзоп 215) станции № 10. На упомянутой станции № 10 определяют спектр протонного магнитного резонанса и спектры ядерного магнитного резонанса 13углерода и/или 19фтора.
Другие титрационные микропланшеты факультативно устанавливаются на станции № 7 либо № 7ΌυΡ для получения содержащих продукт планшетов для биологических испытаний. Аликвоты из содержащих продукт сборных пробирок переносятся на упомянутые титрационные микропланшеты для биологических испытаний под контролем упомянутого файла картирования химической информации. Идентичность и количество каждого перенесенного продукта регистрируется упомянутой системой химической информации для использования биологами, осуществляющими биологические испытания продуктов.
Станция № 11 ИК-эмиссионной спектроскопии с преобразованием Фурье (ЕТ4К) ис
167
168 пользуется для анализа смол с целью идентифицирования органических функциональных групп, химически связанных с этими смолами. Упомянутые смолы, как упоминалось ранее, включают химические функциональные группы, используемые в качестве реактивов, хемоизбирательных связывающих агентов либо агентов подавления реакций для обработки и очистки смесей неочищенных продуктов, находящихся в реакционных сосудах реакционных блоков. Упомянутая роботизированная лаборатория использует коммерчески доступный ИКэмиссионный спектрометр с преобразованием Фурье, закупленный от компании №со1е1 61к!гцтеп1к (модель МадпаТК 560, связанная с ИКмикроскопом ШкресПК для размещения и позиционирования смолы).
Схема В-3
Линии, взаимосвязывающие модульные станции, обозначают перемещение химических стоек, реакционных блоков и/или штативов сборных пробирок с одной модульной станции на другую.
Система СНетЫЬ II представляет собой комбинацию выполнения программы на настольном ПК клиента и на удаленном сервере.
Система СНетЫЬ ГГ представляет собой
еигомлизнрованная станши аналитических определений № 7 — сташтя аналитических определений № 7ЭЦР , автоматизированная станция высокоэффективного жидкостного хроматографи· рования/масс-спектро· метрирозакхя N6 8
1
станция ИКэмиссионной спектроскопии с преобразованием Фурье № 11 станция спектрометра ядерного магнитного резонанса проточным пробоотборником N1 10 ' автоматизированная станция высокоэффективного жидкост· 1 ною хроматстрафирования/масс-спектромет- , рированхя Νβ 8ϋϋΡ
вариант прикладного использования программного обеспечения клиентом/сервером для поддержки и документирования потока обработки данных в вышеописанной роботизированной лаборатории. Упомянутая система РТ связывает химика с роботизированной лабораторией син теза и управляет данными, получаемыми при этом процессе.
Программа, выполняемая сервером, хранит все электронные данные для роботизированной химической лаборатории. Этот сервер, 8Шсоп СгарН1ск ИКК к!а!юп ν6.2, прогоняет программные средства базы данных, Огас1е 7 ν7.3.3.5.0, в которых хранятся упомянутые данные. Связь клиента с сервером обеспечивается адаптером Огас1е ТСРЛР ν2.2.2.1.0 и сетью языка структурирования 8рь*№! ν2.2.2.1.0Α. Сеть 8рь*№! представляет собой сетевой интерфейс Огас1е, который обеспечивает доступ клиента к базе данных Огас1е. Программным обеспечением клиента является Мюгокой \6тбо\\'5 95. Программа системы СНетЫЬ БТ клиента включает Оттк7 ν3.5 и Мюгокой ^киа1 С++ ν5.0. Именно этот состав со стороны клиента именуется в этом описании СНетЫЬ. СНетЫЬ связывается с сервером для получения данных посредством РЫ8ОЬ программы Огас1е ν2.3.3.4.0. Эти запросы РЫ8ОЬ в СНетЫЬ создают сетевое подключение к драйверу 8ОЬ*№1 Огас1е и адаптеру ТСРЛР, благодаря чему обеспечивается доступ к данным на сервере.
Термин библиотека определяется, как составное число ячеек, где каждая ячейка представляет отдельное соединение. СНетЫЬ определяет библиотеку в модуле, называемом Е1есйошс ЗргеабкНее!. Таким образом, упомянутый Е1есйошс ЗргеабкНее! представляет собой составное число п-ного количества лунок, содержащих компоненты, которые необходимы для синтезирования соединения, существующего в каждой из этих лунок.
Химик начинает с внесения упомянутых компонентов, необходимых для синтеза соединения, в упомянутый Е1ес1гошс ЗргеабкНее!. Идентичность и доступность этих компонентов определяются в модуле СНетЫЬ Вш1бшд В1оск Са!а1од. Упомянутый ВшИшд В1оск Са!а1од представляет собой перечень всех реактивов, растворителей, периферийного оборудования, имеющегося в упомянутой роботизированной лаборатории. После отбора компонентов для каждого соединения мы указываем также используемое количество каждого компонента. Количество каждого компонента может идентифицироваться его молярностью, объемными количествами (мкл) либо его твердой формой (мг). Таким образом, лунка в Е1ес1гошс ЗргеабкНее! определяет соединение, идентифицируемое его компонентами и количеством каждого из этих компонентов.
Сбор либо синтез этих компонентов для каждого соединения в Е1есйошс ЗргеабкНее! определяется в модуле XV8 Зесщепсе СНетЫЬ. Модуль ЭеГте ν8 8ес.|иепсе идентифицирует этапы синтеза, подлежащие осуществлению на роботизированных рабочих станциях, и любую операцию, выполняемую вручную либо за пределами роботизированной рабочей станции. С помощью этого модуля мы идентифицируем необходимые компоненты из Е1ес!гошс 8ргеабкНее! и операцию, которая должна быть осуществлена с этим компонентом в роботизированной лаборатории. В модуле ЭеГте ν8 8ес.|иепсе химик выбирает из перечня операции, которые должны быть выполнены в роботизированной лаборатории и объединяет их в порядке, в котором они должны осуществляться. Система СНетЫЬ принимает этот набор идентифицированных операций с данными, касающимися компонентов в Е1есйошс ЗргеабкНее!, собирает и преобразовывает эти инструкции в терминологию для использования на роботизированных
169
170 рабочих станциях. Эта робототехническая терминология хранится в файле последовательности на сервере, доступном для роботизированных рабочих станций.
Роботизированная рабочая станция осуществляет синтез в реакционном блоке в соответствии с описанием. Каждая лунка в Е1ес!гошс ЗргеайзНее! отслеживается и соотносится с определенным местоположением в реакционном блоке на роботизированной рабочей станции. Соединение либо продукт, синтезированный на роботизированной рабочей станции в реакционном блоке, переносится в сборные пробирки.
На роботизированной рабочей станции вначале определяется масса сборных пробирок, затем после сбора продуктов из реакционного блока масса брутто сборных пробирок. Эти массы (тары и брутто) регистрируются в системе СНетЫЬ модулем Таге/Сгокк ЗеЫоп. После этого упомянутый модуль Таге/Сго55 Зеккюп вычисляет выход продукта либо соединения и его конечную массу.
Подготовка соединения для аналитического анализа и скрининга определяется в СНетЫЬ модулем Апа1уйса1 νδ 8е1ир. Упомянутый модуль Апа1уйса1 \У8 8е1ир определяет коэффициент разбавления для каждой лунки Е1ес!гошс 8ргеаЙ511ее1, исходя из выхода соединения и необходимой молярной концентрации. Этим определяется количество, в мкл, предназначенное для переноса на роботизированной рабочей станции в определенное место на титрационном микропланшете (МТР) для отправки на анализ и/или биологическое испытание. Массспектрометрические и хроматографические результаты по каждой лунке регистрируются в системе СНетЫЬ и производится их оценка в баллах.
Модуль П11и!е/АгсН1уе \У8 дополнительно идентифицирует каждое соединение путем отображения лунки с соединением из Е1ес!гошс ЗргеабкНее! на ячейке блока памяти запоминающего устройства для долговременного хранения и архивирования, как части процесса регистрации.
Вся связь между СНетЫЬ и роботизированными рабочими станциями осуществляется файлами А8СП. Эти файлы заносятся системой СНетЫЬ в сервер, доступный для роботизированных рабочих станций. Сообщения, образуемые роботизированными рабочими станциями, также заносятся в сервер, где система СНетЫЬ может считывать эти файлы для регистрации сформированных данных. Каждая роботизированная рабочая станция снабжена робототехническим оборудованием (компания ВоМап Аи1отайоп, Шс., Мипйе1е1п, штат Иллинойс) и персональным компьютером с программным обеспечением Мкгокой \УтНо\\'5 Гог ^огкдгоир ν3.11 и программой ЕШегпеГ Упомянутый персональный компьютер роботизированных рабочих станций имеет одностороннюю связь с се тью, что обеспечивает рабочей станции доступ к серверу только для доступа к файлам.
Общая схема В4
Клеточный каркас С-ί с первичной аминогруппой, входящей в состав К4 заместителя, реагирует в пространственно адресованных параллельно расположенных реакционных сосудах реакционного блока с избытком электрофилов Д'-О, где О представляет собой хлор, бром либо группу активирования кислоты, включающую, однако, не ограничивающуюся №гидроксисукцинимидом. к'-О включает хлорангидриды, алкилхлороформиаты, сульфонилхлориды, активированные эфиры карбоновых кислот, активированные карбаматы и изоцианаты. Реакция клеточного каркаса С-ί с й+О осуществляется в присутствии третичного амина при комнатной температуре в смеси полярного апротонного растворителя и/или галогенизированного растворителя. Как показано на схеме В-4, продукты общей формулы В-ί выделяются в очищенном виде посредством добавления смолы В32 с карбонильной функциональной группой, которая ковалентно связывает любой первичный аминный клеточный каркас С-ί, как связанный смолой продукт присоединения В35, а также посредством добавления смолы В33 с первичной аминогруппой, которая ковалентно связывает любой оставшийся электрофил к'-О из каждой реакционной смеси, как связанный смолой продукт присоединения В34. Смола В33 также связывает НО побочный продукт из реакционной смеси путем переноса протонов из Основания (Ва§е)-НО в фазе раствора. Путем инкубирования при комнатной температуре, фильтрации, прополаскивания осадка смолы и концентрации фильтратов получают очищенные продукты В-ί, отфильтрованные от связанных со смолой продуктов присоединения В32, ВЗЗ, В34, В35 и В36.
Схема В-4
К4 соп1аш8 а рптагу атте ГипсНоп -НН2 - К4 содержит первичную аминогруппу -НН2;
Ьазе - основание;
К4 сопЫпз а дег^а112ед -НН-КЭ ГипсНоп - К4 содержит дериватизованную функциональную группу -N4-^.
Схема В-5 конкретно иллюстрирует дериватизацию клеточного каркаса С1, содержащего первичный амин, с получением необходимых продуктов В-ΐ в формате синтеза с параллель
171
172 ным расположением реакционных сосудов. В реакционном блоке с параллельным расположением реакционных сосудов отдельные продукты реакции получают в каждом из множества реакционных сосудов реакционного блока в пространственно адресованном формате. Раствор необходимого клеточного каркаса С1, содержащего первичный амин (ограниченное количество), в диметилформамиде, добавляют в реакционные сосуды с последующим добавлением раствора (с четырехкратным стехиометрическим избытком) №метилморфолина в диметилформамиде. После этого в каждый реакционный сосуд добавляют электрофилы: с двойным стехиометрическим избытком, если К1-О представляет собой хлорангидрид либо алкилхлорформиат, с полуторным стехиометрическим избытком, если й'-О представляет собой сульфонилхлорид либо с 1,25-кратным стехиометрическим избытком, если К'-О представляет собой изоцианат. Избыточное количество электрофилов и №метилморфолина использовалось для обеспечения более быстрого и/или более полного превращения клеточного каркаса С1 в продукты В0001-В-0048 по сравнению с реакциями, в которых не используются стехиометрические избытки электрофилов и №метилморфолина. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 2-3 ч. После этого в каждый реакционный сосуд вносят значительный избыток (15-20-кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой и смолы В32 с альдегидной функциональной группой. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 14-20 ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Избыточное количество электрофилов К1-О и любой непрореагировавший амин-основа С1 удаляются из реакционной среды, как нерастворимые продукты присоединения В34 и В37, соответственно. Наряду с этим, хлористоводородная соль N метилморфолина, образовавшаяся в ходе реакции, также нейтрализуется до состояния свободного основания посредством реакции переноса протонов к имеющей аминогруппу смоле В33. Посредством простой фильтрации нерастворимых связанных смолой продуктов присоединения В32, В33, В34, В36 и В37, прополаскивания осадка смолы дихлорэтаном и выпаривания фильтратов получают необходимые продукты В-ί в очищенной форме.
Схема В-6 иллюстрирует общий метод синтеза, включающий реакцию основы С-ίί, содержащей вторичную аминогруппу в определении упомянутого К4 заместителя. В каждый реакционный сосуд вносят основу С-ίί, содержащую вторичную аминогруппу, с последующим внесением в каждый реакционный сосуд стехиометрического избытка факультативно специфичного электрофила А-О, где О - хлор, бром либо группа активирования кислоты, включающая, однако, не ограничивающаяся N гидроксисукцинимидом. К-О включает хлорангидриды, алкилхлороформиаты, сульфонилхлориды, активированные эфиры карбоновых кислот, активированные карбаматы и изоцианаты. Реакция основы С-ίί с К''-О осуществляется в присутствии третичного амина при комнатной либо повышенной температуре в смеси полярного апротонного растворителя и/или галогенизированного растворителя. После получения в результате реакций в фазе раствора в каждом реакционном сосуде смеси неочищеных продуктов, продукты В-ίί выделяются в очищенном виде посредством добавления смолы В38 с изоцианатной функциональной группой, которая ковалентно связывает остаточную вторичную аминную основу С-ίί, как связанный смолой продукт присоединения В39, а также посредством добавления смолы В33 с первичной аминогруппой, которая ковалентно связывает остаточный электрофил К'-О из каждого реакционного сосуда, как связанный смолой продукт присоединения В40. Смола В33 также связывает НО побочный продукт в каждом реакционном сосуде в виде В 36, полученного путем переноса протонов из Основания (Ва5е)-НО в фазе раствора. Путем инкубирования с этими смолами, одновременно либо последовательно, с последующей фильтрацией, прополаскиванием и концентрацией фильтратов, получают очищенные продукты В-ΐΐ, отфильтрованные от связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В38, В39 и В40.
Схема В-5
Схема В-6
1Ί3
1Ί4
Я4 сопТатз а зесопНагу атте Гипсйоп -N11 - Я4 содержит вторичную аминогруппу -N11;
Ьазе - основание;
Я4 соп1атз а с1еп\га1|/ес1 -N-1/'- атте Гипсйоп - Я4 содержит дериватизованную функциональную группу -№ЯЬ.
Схема В-7 иллюстрирует превращение основы С-2, содержащей вторичный амин, в необходимые продукты Β-ίί. В реакционном блоке с параллельным расположением реакционных сосудов отдельные продукты реакции получают в каждом из 48 реакционных сосудов реакционного блока. Раствор упомянутой основы С-2 (ограниченное количество) в диметилформамиде добавляют в реакционные сосуды с последующим добавлением раствора (с 4-кратным стехиометрическим избытком) №метилморфолина в диметилформамиде. После этого в каждый реакционный сосуд добавляют электрофил Я''-О в виде раствора в дихлорэтане: с двойным стехиометрическим избытком, если Я'-О представляет собой хлорангидрид либо алкилхлорформиат, с полуторным стехиометрическим избытком, если Я'-О представляет собой сульфонилхлорид либо с 1,25-кратным стехиометрическим избытком, если В'-О представляет собой изоцианат. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 2-6 ч. После этого в каждый реакционный сосуд вносят значительный избыток (15-20-кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой и смолы В32 с изоцианатной функциональной группой. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 14-20 ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Избыточное количество электрофилов Я-О и непрореагировавший амин-основа С-2 удаляются из реакционной среды, как нерастворимые продукты присоединения В40 и В39, соответственно. Смола В33 также связывает НО побочный продукт в каждом реакционном сосуде в виде В 36, полученного путем переноса протонов из Основания (Ва§е)-НО в фазе раствора. Путем инкубирования с этими смолами, с последующей фильтрацией и прополаскиванием смесями растворителей, диметилформамида и/или дихлорэтана, в сборных пробирках получают растворы очищенного продукта, отфильтрованного от связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В38, В39 и В40. Путем концентрации фильтратов получают очищенные продукты Β11.
Схема В-8 иллюстрирует другой общий метод синтеза, включающий реакцию основы Сίί, содержащей вторичную аминогруппу в определении упомянутого Я4 заместителя. В каждый реакционный сосуд вносят основу С-ίί, содержащую вторичную аминогруппу, с последующим внесением факультативно в каждый реакционный сосуд стехиометрического избытка специфичного электрофила В'-О. Реакция основы С-ίί с Яъ-0 осуществляется в присутствии третичного амина при комнатной либо повышенной температуре в смеси полярного апротонного растворителя и/или галогенизированного растворителя. Избыточное количество электрофилов и №метилморфолина используется для обеспечения более быстрого и/или более полного превращения основы С-ίί в продукты Β-ίί по сравнению с реакциями, в которых не используются стехиометрические избытки электрофилов и №метилморфолина. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 2-8 ч. После этого в каждый реакционный сосуд вносят обеспечивающий связывание реактив, фенилсульфонилизоцианат В41. Этот реактив В41 реагирует с оставшейся основой С-ίί, включающей вторичный амин, превращая С-ίί в ш δίΐιιдериватизованное соединение В42. В результате последующего инкубирования упомянутых смесей в реакционных сосудах со значительным избытком (15-20-кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой происходит связывание разновидностей Яъ-0, НО, В41 и В42 в фазе раствора в виде связанных со смолой продуктов присоединения В40, В36, В44 и В43, соответственно. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 14-20 ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Посредством отфильтровывания нерастворимых
175
176 связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В40, В43 и В44 и последующего прополаскивания осадка смолы в реакционных сосудах с помощью диметилформамида и/или дихлорэтана получают фильтраты, включающие очищенные продукты Β-ίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты Β-ίί.
Я4 соп1а1П8 а зееопйагу атте ίύηοΐίοη -N11 - К4 содержит вторичную аминогруппу -N11;
Ьазе - основание;
Я4 еоп1атз а йепгаЦ/ей -Ж1' атте ГипеЦоп - Я4 содержит дериватизованную функциональную группу Ж-Я1'.
Схема В-9 иллюстрирует метод схемы В-8 с использованием основы С-2. Раствор упомянутой основы С-2 (ограниченное количество) в диметилформамиде добавляют в реакционные сосуды с последующим добавлением раствора (с 4-кратным стехиометрическим избытком) N метилморфолина в диметилформамиде. После этого в каждый реакционный сосуд добавляют электрофил Я-О в виде раствора в дихлорэтане: с двойным стехиометрическим избытком, если Я'-О представляет собой хлорангидрид либо алкилхлорформиат, с полуторным стехиометрическим избытком, если Я'-О представляет собой сульфонилхлорид либо с 1,25-кратным стехиометрическим избытком, если Я-О представляет собой изоцианат. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение 2-6 ч. После развития реакций в фазе раствора до получения смесей неочищеного продукта, в каждый реакционный сосуд вносят обеспечивающий связывание реактив, фенилсульфонилизоцианат В41, в виде раствора в дихлорэтане. Этот реактив В41 реагирует с оставшейся основой С-2, включающей вторичный амин, превращая С-2 в ш δίΐιιдериватизованное соединение В45. В результате последующего инкубирования упомянутых смесей в реакционных сосудах со значительным избытком (15-20-кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой происходит связывание разновидностей Я'-О. НО. Β41 и В45 в фазе раствора в виде связанных со смолой продуктов присоединения В40, В36, В44 и В46, соответственно. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 20 ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Посредством отфильтровывания нерастворимых связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В40, В44 и В46 и последующего прополаскивания осадка смолы в реакционных сосудах с помощью дихлорэтана получают фильтраты, включающие очищенные продукты Β-ίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты Β-ίί.
Я4 еоп1атз а зееопйагу атте Гипейоп -N11 - Я4 содержит вторичную аминогруппу -N11;
Я4 еоп1аш8 а йепгай/ей -ЖЯ1- атте ГипеЦоп - Я4 содержит дериватизованную функциональную группу -^Я1.
Схема В-10 иллюстрирует другой общий метод синтеза в реакционном блоке с параллельным расположением реакционных сосудов для дериватизации основы С-ίίί, содержащей карбоновую кислоту. Основа С-ίίί со свободной карбокислотной функциональной группой реагирует в пространственно адресованных параллельно расположенных реакционных сосудах реакционного блока с избытком факультативно различных первичных либо вторичных аминов В47 в присутствии связанного с полимером карбодиимидного реактива В48 и третичного амина в смеси полярного апротонного и/или галогенизированного растворителя. После того, как смесь неочищенного продукта в каждом реакционном сосуде отфильтрована от смол В48 и
177
178
В49, каждую реакционную смесь очищают посредством обработки реактивом В50, обеспечивающим связывание (тетра-фторфталевый ангидрид). Упомянутый реактив В50 реагирует с оставшимся избытком амина В47 с образованием ш 8Йи-дериватизованных промежуточных продуктов В51, включающих карбокислотную молекулярную распознающую функциональную группу. В результате последующего инкубирования каждой реакционной смеси с 15-20кратным стехиометрическим избытком смолы В33 с аминогруппой происходит связывание В51, В50 и любой оставшейся кислотной основы С-ίίί в виде связанных со смолой продуктов присоединения В52, В53 и В54, соответственно. Посредством отфильтровывания продуктов В-ίίί в фазе раствора от упомянутых связанных со смолой продуктов присоединения и пропола скивания осадков смолы с помощью полярного апротонного и/или галогенизированного растворителя получают фильтраты, включающие очищенные продукты В-ίίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты В-ίίί.
Схема В-10
с-ш
основание
ОМР/ОСМ
(остающийся)
Схема В-11 иллюстрирует превращение основы С-49, включающей кислоту, в необходимые амидные продукты В-ίίί в формате параллельного синтеза. В каждый реакционный сосуд, содержащий связанный с полимером карбодиимидный реактив В48 (5-кратный стехиометрический избыток), добавляют ограниченное количество упомянутой основы С-49 в виде раствора в диметилформамиде. К полученной суспензии в каждый реакционный сосуд добавляют вначале раствор пиридина (4-кратный стехиометрический избыток) в дихлорметане, затем избыточное количество специфического амина В47 в виде раствора в диметилформамиде (1,5-кратный стехиометрический избы ток). После этого упомянутый параллельный реакционный блок взбалтывают в вертикальном направлении на ротационном шейкере в течение 16-18 часов при температуре окружающей среды и содержимое фильтруют для отделения смеси продукта в фазе раствора от связанного со смолой реактива В48 и связанного со смолой побочного продукта В49 реактива. Полученные растворы (фильтраты), содержащие смесь необходимых амидных продуктов В-ίίί, избытка аминов В47 и любой непрореагировавшей основы С-49, содержащей кислоту, обрабатывают тетрафторфталевым ангидридом В50. В50 превращает избыточные амины В47 в каждом реакционном сосуде, содержащем фильтрат, в соответствующую связываемую полукислотную форму В51. После инкубирования в течение двух часов в каждый реакционный сосуд вносят избыточное количество смолы В33 с аминогруппой и дихлорметана. Упомянутая аминосодержащая смола В33 превращает В51, любой остаток В50 и любой остаток С-49 в соответствующие связанные со смолой продукты присоединения В52, В53 и В55, соответственно. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 16 часов на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Посредством отфильтровывания нерастворимых связанных со смолой продуктов присоединения В33, В52, В53 и В55 и последующего прополаскивания осадка смолы в реакционных сосудах с помощью диметилформамида получают фильтраты, включающие очищенные продукты Β-ίίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты Β-ίίί.
179
180
Несмотря на то, что на схемах В-1-В-11 описана технология использования параллельной химической библиотеки для получения соединений с общими формулами Β-ί, Β-ίί и Β-ίίί, следует заметить, что обычный квалифицированный специалист в области классической химии органического синтеза может получить Β-ί, Β-ίί и Β-ίίί традиционными способами (за один раз получают одно соединение в традиционной стеклянной химической посуде и очищают его традиционными средствами, например хроматографированием и/либо кристаллизацией).
На схеме С-1 представлен общий синтез пиридилпиразоловых основ С-ί, С-ίί и С-ίίί.
Этап А. Пиколин обрабатывают основанием, выбранным из группы (однако, не ограничиваясь ею), включающей η-бутиллитий (η-ΒπΕί), диизопропиламид лития (ЬОА), гексаметилдисилазид лития (Ь1НМО§), ΐ-бутоксид калия (ΐ-ΒиОΚ) либо гидрид натрия (№1Н), в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране (ΊΉΕ), диэтиловом эфире, 1бутилметиловом эфире, ΐ-ВиОН либо диоксане, при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого к раствору эфира В56 добавляют металлированный раствор пиколина. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин-48 ч; в течение этого промежутка времени температура может колебаться в пределах от -20 до 120°С. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя, пиридилмонокетон В57 выделяют в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться кристаллизацией и/или хроматографированием.
Этап В. Раствор упомянутого пиридилмонокетона В57 в эфире, тетрагидрофуране, ^иОН либо диоксане добавляют к основанию, выбранному из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей η-ΒπΕί, диизопропиламид лития, ЫНМО^, ^иОК либо NаН, в гексане, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, 1бутилметиловом эфире либо ΐ-ВиОН при температуре от -78 до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутому аниону монокетона В57 в виде раствора в тетрагидрофуране, эфире либо диоксане добавляют соответствующим образом замещенный активированный эфир либо галогенангидрид, полученный из В4-СО2Н, с поддержанием температуры в пределах от -50 до 50°С. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени от 5 мин до трех часов. Полученный промежуточный продукт пиридилдикетон В58 используют без очистки на этапе С.
Этап С. Раствор, содержащий пиридилдикетон В58, резко охлаждают водой и рН доводят до уровня 4-8 с помощью неорганической либо органической кислоты, выбранной из числа
НОАс, Н28О4, НС1 либо НNО3. Температуру на этом этапе поддерживают в пределах от -20°С до комнатной. После этого к упомянутой смеси добавляют гидразин либо гидрат гидразина, с поддержанием температуры в пределах от -20 до 40°С в течение периода времени от 30 мин до 3 ч. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. Пиридилпиразол С-ί либо С-ίί получают в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться хроматографированием либо кристаллизацией.
Этап Ό. В некоторых случаях пиридилпиразол С-ί либо С-ίί алкилируют О-С(ВЛ)(СН2)пСО2илкилом, где О - галоген. С-ί либо Сίί обрабатывают основанием, выбранным из группы, включающей NаН, №ОЕ1, КОШи либо ΝΕΐ3 в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, метиленхлориде, диоксане либо диметилформамиде, при температуре от -20 до 150°С в течение периода времени от 30 минут до 12 ч. После этого полученный эфир алкилированного пиридпиразола гидролизуют до кислоты посредством обработки №1ОН или Ь1ОН в водно-спиртовых смесях либо в смесях тетрагидрофурана-воды. Согласно альтернативному варианту, упомянутая эфирная функциональная группа удаляется посредством обработки органической либо неорганической кислотой, если упомянутым алкильным остатком является ΐ-бутил. Подкисление с последующим экстрагированием с помощью органического растворителя обеспечивает получение С-ίίί, который может очищаться хроматографическим либо кристаллографическим способом. В некоторых случаях, образуются также региоизомерные алкилированные продукты С-ίν. Необходимый С-ίίί может быть отделен от С-ίν посредством хроматографической очистки либо путем фракционированной кристаллизации.
Ьа§е - основание;
РСН(ВА)-(СН2)СО2а1ку1 (В59) - РСН(ВА)(СЛГуСС Уалкил (В59);
181
182 зарошйсаНоп ог асМ Ьубго1у818 - омыление либо кислотный гидролиз;
пеШгаН/аВоп - нейтрализация.
На схеме С-2 представлен синтез пиридилпиразоловой основы С-1.
Этап А. Пиколин добавляют к раствору ЫНМЭ8 в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение промежутка времени от 30 мин до 1 ч. Полученный раствор дополнительно перемешивают в течение от 30 мин до 1 ч при комнатной температуре. После этого полученный раствор добавляют к неразбавленному р-фторбензоату этила В60 при комнатной температуре в течение 1-2 ч. После этого полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 ч. К полученной реакционной смеси добавляют равные порции воды и этилацетата и полученную смесь разделяют в экстракционной воронке. Полученный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают с получением маслянистого твердого вещества. После этого добавляют гексаны, упомянутое твердое вещество отфильтровывают и промывают холодными гексанами с получением пиридилмонокетона В61 для использования на этапе В.
Этап В. Упомянутый пиридилмонокетон В61 в виде раствора в тетрагидрофуране добавляют в колбу, температура которой поддерживается на уровне комнатной, в которой находится 1-ВиОК в смеси растворителей тетрагидрофурана и 1-ВиОН. Образуется осадок желтого цвета; перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 1-3 ч. По истечение указанного промежутка времени, при комнатной температуре в течение 1-3 ч прикапывают ЫСЬх-защищенный Ы-гидроксисукцинимид В62 в виде раствора в тетрагидрофуране. Этот раствор, содержащий неочищенный дикетон В63, используется непосредственно на этапе С.
Этап С. Упомянутый раствор этапа В обрабатывают водой, и рН с помощью уксусной кислоты доводят до уровня между 6 и 7. После этого к полученной смеси в течение 30 мин-1 ч при комнатной температуре прикапывают гидрат гидразина в вице раствора в воде. В упомянутую колбу добавляют воду и этилацет и полученную смесь разделяют на делительной воронке. Полученный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают с получением неочищенного масла, которое очищают гельхроматографированием с получением очищенного С-1СЙ7.
Этап Ό. Упомянутую СЬх (бензилоксикарбонильную) защитную группу, содержащуюся в соединении С-1СЬ/, отщепляют с помощью газообразного водорода под давлением и Рб-С в метаноле. Необходимый амин С-1 получают посредством фильтрации и концентрирования.
81ер - этап;
ЫН2ЫН2-Иубга1е - ЫЩЫЩ-гидрат
Ряд пиридилпиразоловых основ типа С-ν получают, как показано на схеме С-3.
Этап А. Пиколин обрабатывают основанием, которое выбирают из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, ЫНМЭЗ, ί-ВиОК либо ЫаН, в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, эфире, ΐ-ВиОН либо диоксане при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого полученный металлированный раствор пиколина добавляют к раствору соответствующим образом активированного эфирного аналога карбоновой кислоты СЬ/ЫРН-(СН2) пСВр(В°)-СО2Н либо ВосЫКН-(СН2)пСВр(В°)-СО2Н, в предпочтительном варианте, однако без ограничения, Ыгидроксисукцинимида В64. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин-48 ч; в течение этого промежутка времени температура может колебаться в пределах от -20 до 120°С. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя, пиридилмонокетон В65 выделяют в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться кристаллизацией и/или хроматографированием.
Этап В. Раствор упомянутого пиридилмонокетона В65 в эфире, тетрагидрофуране, ΐ-ВиОН либо диоксане добавляют к основанию, выбранному из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, ЫНМЭЗ, ΐ-ВиОК либо ЫаН, в гексане, тетрагидрофуране, эфире, диоксане либо !ВиОН при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. Упомянутый анион иногда выпадает в осадок в виде твердого вещества желтого цвета. После этого к
183
184 упомянутому аниону монокетона в виде раствора в тетрагидрофуране, эфире либо диоксане добавляют соответствующим образом замещенный активированный эфир, например, N гидроксисукцинимид В66, с поддержанием температуры в пределах от -50 до 50°С. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени от 5 мин до 3 ч. Полученный промежуточный продукт пиридилдикетон В67 используют без дополнительной очистки на этапе С.
Этап С. Раствор, содержащий пиридилдикетон В67, резко охлаждают водой и рН доводят до уровня 4-8 с помощью неорганической либо органической кислоты, выбранной из числа НОАс, Н28О4, НС1 либо НNОз. Температуру на этом этапе поддерживают в пределах от -20°С до комнатной. После этого к упомянутой смеси добавляют гидразин либо гидрат гидразина, с поддержанием температуры в пределах от -20°С до 40°С в течение периода времени от 30 мин до 3 ч. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. Пиридилпиразол С-тВос либо С-тСЬх получают в виде неочищенного твердого вещества, которое очищают хроматографированием либо кристаллизацией.
Этап Ό. Упомянутые карбаматные защитные группы из С-тВос либо С-тСЬх удаляют с получением основ С-ν, содержащих либо свободный первичный амин (КН - водород), либо свободный вторичный амин (КН не равен водороду). Упомянутые Вос защитные карбаматные группы отщепляют с помощью смеси (1:1) трифторуксусной кислоты (ТЕА)/ метиленхлорида при комнатной температуре в течение нескольких часов. Упомянутые СВΖ карбаматные защитные группы отщепляют с помощью газообразного водорода под давлением и Рб-С в спиртовом растворителе. После этого полученные амины С-ν факультативно кристаллизуют либо очищают посредством хроматографирования.
зХер - этап;
Ьазе - основание; ог - либо.
Синтез основ С-νί осуществляют, как показано на схеме С-4.
Этап А. Вос защищенный пиридилпиразол В68 обрабатывают бензальдегидом в метиленхлориде при комнатной температуре в присутствии осушителя в течение 1-24 ч. После этого растворитель выпаривают и полученный имин В69 используют на этапе В без дополнительной очистки.
Этап В. Упомянутый пиридилпиразолимин В69 растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают в атмосфере азота при температуре в пределах от -78 до -20°С. К полученной смеси прикапывают основание, например, диизопропиламид лития, п-ВиЫ либо Ь1НМ08, которую после этого дополнительно перемешивают в течение промежутка времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутой смеси добавляют два пятых эквивалента алкилирующего агента К'-Ц и перемешивание продолжают в течение нескольких часов. После этого полученную смесь резко охлаждают кислотой, выдерживают до нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение нескольких часов до завершения отщепления упомянутых Вос и иминовой функциональных групп. рН доводят до 12, после чего упомянутую смесь экстрагируют органическим растворителем с последующим высушиванием и выпариванием. Затем неочищеный пиридилпиразол кристаллизуют и/либо хроматографируют с получением С-νί.
зХер - этап;
Ьазе - основание;
К-р 1з аη а1ку1 Ьа1Ме, а1ку1 зиМ^аХе, ог ά^Ьа1οа1каηе КУ -алкилгалогенид, алкилсульфонат либо дигалогеналкан;
асМ, Н2О - кислота, Н2О.
Синтез малеимидсодержащих основ С-νίί осуществляют, как показано на схеме С-5.
Упомянутые малеимидпиразоловые основы С-νίί синтезируют, как показано на схеме С5. Посредством реакции конденсации первичного амина Н2№К с малеиновым ангидридом В70, замещенным в положении 3 бромом, хлором либо трифлатной группой, получают соединение В71. После этого полученное малеимидное производное В71 реагирует с ацетофеноновым производным В72 в присутствии катализатора Рб(0) и основания с получением соединения
185
186
В73. Затем метиленовое положение В73 ацилируют ангидридом кислоты В74 либо активированным кислотным эфиром В75 с получением дикетонового производного В76. Полученный дикетон В76 конденсируют с гидразином с получением необходимой малеимидпиразоловой основы С-νίί.
асМ - кислота;
асМ апкуТпТе - ангидрид кислоты;
Рд(0)/Ьа§е - Рд(0)/основание;
(X 18 сЫого, Ьгото, ог Тг1Г1аТе) - (X - хлор, бром либо трифлат).
Схема С-6 иллюстрирует синтез малеимидпиразоловой основы С-63, где Я4 - водород. Упомянутый синтез начинается реакцией конденсации броммалеинового ангидрида В77 с 2,4-диметоксибензиламином в уксусной кислоте и уксусном ангидриде с получением промежуточного продукта В78. После этого малеимид В78 обрабатывают 4'-фторацетофеноном в присутствии каталитического количества Рб2(бЬа)3 и ΐ-бутоксида натрия с получением фторацетофенонзамещенного малеимида В79. В79 обрабатывают трет-бутоксибис(диметиламино)метаном с получением а-кетоенамина В80. Полученный а-кетоенамин В80 конденсируют с гидразином с получением малеимидпиразолового каркаса В81. 2,4-диметоксибензильную защитную группу факультативно удаляют с помощью церийнитрата аммония (СА^ с получением соединения С-63.
Схема С-7 иллюстрирует синтез малеимидсодержащих основ С-64 и С-65. Упомянутые основы С-49 и С-50 синтезируются в соответствии с общими методами, иллюстрирован ными на схеме С-5; в качестве примера приводится использование N-гидроксисукцинимидов В82 и В83 для получения малеимидсодержащих пиразолов В86 и В87, соответственно. Факультативное удаление 2,4-диметоксилбензильных групп с помощью церийнитрата аммония (САЦ) с последующим удалением Вос-защитных групп с помощью трифторуксусной кислоты (ТРА) обеспечивает получение основ С-64 и С-65.
Схема С-7
МаО
Далее представлено более полное описание различных смол с функциональными группами и реактивов, обеспечивающих связывание, используемых для получения и очистки параллельных реакционных смесей, включая их коммерческий источник либо справочную литературу по их получению.
В32
ВЗЗ
В38
В48
В41
В50
полистирол с 4бензилоксибензальдегидной функциональной группой. № 01-64-0182 по каталогу компании 1ЧоуаЪюс11ет.
получен согласно описанию, приведенному в работе Д.Л. Флинн (ϋΧ. Г1упп) и других, 1 Атепсап СЬеписа1 8ос1е1у (1977) 119. 4874-4881.
полистирол с метилизоцианатной функциональной группой, № 01-64-0169 по каталогу компании КоуаЫосНет. этилендихлорид, связанный с полимером, получен согласно описанию, приведенному в работе М.К. Десаи (М.С. Беаа1) и других, ТеШаНебгоп Ьейеге (1993) 34, 7685. бензолсулъфонилизоциаНат, закупленный от компании АМпсК СЬепйса1 Сотрапу, каталожный номер 23229-7. тетра-фторфталевый ангидрид, закупленный от компании АИпск Скеписа! Сотрапу, каталожный номер 33901-6.
Экспериментальная методика для параллельного синтеза ряда амидов, карбаматов, мочевин и сульфамидов В-0001-В-0048 из основы С-1.
Примеры В-0001-В-0048
В каждый реакционный сосуд (полипропиленовые шприц-пробирки с пористой фриттой, закрытые в нижней части) параллельного реакционного аппарата вносили по 200 мкл диметилформамида. В каждый реакционный сосуд добавляли концентрированный раствор амина С-1 в диметилформамиде (0,1М, 500 мкл), затем концентрированный раствор №метилморфолина в диметилформамиде (0,1М, 200 мкл). После этого в соответствующие реакционные
187
188 сосуды добавляли концентрированный раствор каждого из электрофилов: а) 500 мкл 0,2М раствора хлорангидридов в дихлорэтане либо Ь) 500 мкл 0,2М раствора хлорформиатов в дихлорэтане либо с) 313 мкл 0,2М раствора изоцианатов в дихлорэтане либо б) 375 мкл 0,2М раствора сульфонилхлоридов в дихлорэтане. После этого содержимое упомянутого параллельного реакционного аппарата взбалтывали на ротационном шейкере (ротационный шейкер ЬаЬбпе ВепсЫор) при 200 об/мин при температуре окружающей среды (23-30°С) в течение 2-3 ч в слабом потоке азота. В этом момент каждый реакционный сосуд обрабатывали приблизительно 250 мг полиаминовой смолы В33 (4,0 мэкв. N/1· смолы) и приблизительно 100 мг полиальдегидной смолы В32 (2,9 ммоль/г смолы). Содержимое каждого реакционного сосуда разбавляли 1 мл диметилформамида и 1 мл дихлорэтана; взбалтывание на ротационном шейкере продолжали при 200 об/мин в течение 14-20 ч при температуре окружающей среды. После этого каждый реакционный сосуд открывали и необходимые продукты в фазе раствора отделяли от нерастворимых охлажденных побочных продуктов фильтрацией и сбором в отдельные конические пробирки. Каждый реакционный сосуд дважды промывали дихлорэтаном (1 мл), смывы собирали. После этого полученные растворы выпаривали до сухости в аппарате компании 8амап1 (ультрацентрифуга, снабженная вакуумным насосом с регулируемой установкой температуры и улавливателем растворов для конденсирования паров летучих растворителей). После этого полученные амидные, карбаматные, мочевинные и сульфамидные продукты взвешивали и исследовали с целью определения характеристик. Выход и аналитические данные по продуктам, полученным с помощью упомянутого метода, представлены далее.
„ ЛЕННЫЙ
-* МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
ПРИМЕР №
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0001 65 397 398
В-0002 г-Ш гЛ 94 412 413
В-0003 ЮЭ О ι 91 340 341
В-0004 '-ОЧ ϊ-ΛΑί г о Я 79 368 369
В-0005 юэ ь ί> I Ж 92 498 499
В-0006 о 92 416 417
В-0007 :—в----- 86 450 451
189
190
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
Представленные далее примеры В-0049-В1573 были получены по аналогии с методикой, описанной ранее для Примеров В0001-В0048.
ПРИМЕР №
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0049 КН 85 414 415
В-0050 -Т-Ф 9 458 459
В-0051 КН о г 91 426 427
В-0052 Кн! 79 407 408
В-0053 КН 92 407 408
В-0054 КН Нк 92 363 364
В-0055 -Он 86 505 | 506
191
192
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № К.2
ВЫЧИС- НАБЛЮ« ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР . (М+Н)
В-0086 ЧЭН Я-Я0' 0 88 432 433
В-0087 0 95 416 417
В-0088 Юн ! δ— ' 0 438 439
В-0089 чэн ίν< I 0 336 337
В-0090 Юн А· 444 445
В-0091 ЧЭН -оИ о I 368 369
В-0092 -он 506 507
В-0093 0 436 437
В-0094 Он 461 462
В-0095 ЧЭН 408 409
193
194
ПРИМЕР №
Я2 вьгчисα ЛЕННЫЙ * МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИС- НАБЛЮДЕННЫЙ ДАБМЫЙ МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
195
196
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ВЫЧИС- НАБЛЮпример № К2 К1 % ЛмлссЙ
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
В-0152 Ό нА 39 383 -
В-0153 -ОН 96 427 428
В-0154 'Ό ΧψΊ 44 459 460
В-0155 гО ......г 74 479 480
В-0156 О I X о 44 459 460
В-0157 Он Όί 72 415 416
В-0158 О ΙΗ 96 445 446
В-0159 'рАН о· 97 411 412
В-0160 !р-СЯ а 49 417 418
В-0161 04* и? ί 93 459 460
ВЫЧИС- НАВЛЮпример№ н2 К2 % ЛМАССЙ Чалсс-Л
ПРИМЕР №
К2
Я·*
ВЫЧИС~ ЛЕННЫЙ
МАГУ*
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0145 Он 48 433 434
В-0146 Он Ή О 32 415 416
В-0147 -Он А/ 67 471 472
В-0148 Он 79 465 -
В-0149 ОН 65 353 354
В-0150 -сн а 53 465 466
В-0151 ОН -л. .Vх- 68 401 402
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0162 р~СН а ’ 1 91 405 406
В-0163 -он м 94 455 456
В-0164 гО г г»- · -· 84 455 456
В-0165 гО ίάπ 52 411 412
В-0166 1-0’ 72 417 418
В-0167 ιΌ а1 66 447 448
В-0168 27 415 416
В-0169 ίρΌΜ 91 415 416
В-0170 Он а ________________________________________________________________ι 8 351 352
В-0171 о^ И3 10 437 438
197
198
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № я2 н1 % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0192 ОН μ!* 35 455 456
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К2 К: % Лтссй Βί^^>
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0193 о 42 378 379
В0194 КН 65 365 366
В-0195 ОН ИМ? 93 587 588
В-0196 -Он 0 м... , ст. 82 365 366
В-0197 -Он Ч. 0 100 587 588
В-0198 кгО! 0 ! 86 373 374
В-0199 :-04 ί 0 = 81 373 374
ПРИМЕР №
К2
ВЫЧИС- НАБЛЮо» ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ ж МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0200 ОН! 1 0 78 373 374
В-0201 ОН Мг; 95 352 353
В-0202 μχ* 0 100 4-16 417
В-0203 он 0 1 69 354 355
В-0204 !р“СН : 0 * 93 340 341
В-0205 Он чЛ 94 354 355
В-0206 сСН НЯ 79 424 425
В-0207 г-Он! АААА 05=^ О __ \ 82 326 327
В-0208 ;ρΌ4 ня 88 378 379
В-0209 83 362 363
'04 ни
199
200
ПРИМЕР № к2 к' вычис~ ЛЕННЫЙ * МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0210 100 364 365
-<Я ьи 0
8-0211 ься ___ΝΗ^ί I 0 I 60 325 326
В-0212 кя |^νηΖΊ 'Л ! 79 339 340
В-0213 КЯ V I ;-------£--------------1 71 353 354
В-0214 кя ; 0 77 311 312
В-0215 КЯ I !Нгм 0 24 353 354
В-0216 г<Я м 339 340
В-0217 КЯ IV3) ’ о : 381 382
В-0218 г-ОЧ ί ζθ 365 366
В-0219 Г<Я 401 402
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ЛЕННЫЙ МАСС
ДАЕМЫЙ МАСС-
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
201
202
ПРИМЕР № к.2
ВЬГЧИС- НАБЛЮ_ | ж ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
IV » МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № к2
К2
ВЫЧИС(У ЛЕННЫЙ
Ж маго
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫХОД СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
203
204
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К2 К2 % ЛМАССЙ ^МАСС?
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0284 -кн —δ-- 100 458 459
В-0285 '-Ό4 0 р ί А5~с₽з 94 458 459
В-0288 ЮН 100 458 459
В-0287 -<Н I 0' 96 458 459
В-0288 -ЮН О СР 3 100 458 459
8-0289 ЮН И© 96 406 407
В-0290 -<н к-ц—С^| О ! 96 386 387
В-0291 ЮН С1 ьад о 95 440 441
В-0292 О 94 390 391
В-0293 гОН над’ о 100 408 409
- ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР№ к2 К.1 % ЛМАССЙ ^МАССЙ
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0294 кн I ί ° 100 440 441
В-0295 -<я над 91 408 409
В-0296 юн над 'О ₽ ί 96 426 427
В-0297 Н-Ь о 88 390 391
В-0298 ЮН ί\ 95 408 409
В-0299 ιΚΗ над 90 408 409
в-оэоо ЮН I О 95 406 407
В-0301 юн рэ 99 450 451,453
В-0302 ’ЮН МЭ-’ О 94 440 441
В-0303 Юн ; о 100 378 379
205
206
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № К2
ВЫЧИС- НАБЛЮ- * ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАСС-
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0352 О-! Г) р—1 51 397 398
ПРИМЕР № К2
% выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
207
208
ПРИМЕР № К2
ВЫЧИС- НАБЛЮа, ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0360 о « 56 364 365
В-0361 КЯ 70 350 351
В-0362 КЯ γΧ 0 1 100 464 465
В-0363 хи γζΧ 0 73 512 513
В-0364 КЯ 88 377 378
В-0365 !-<Н 70 396 397
В-0366 '-Он < _______\| 100 354 355
В-0367 НЯ ЧЧ 71 416 417
В-0368 КЯ — ύ' м X) 86 454 455
В-0369 он ΙγΧ о ’ 40 440 441
В-0380 КН 0 85 416 417
В-0381 ί-Ο^ х>. Μ : 93 430 431
В-0382 КЯ X 84 382 383
В-0383 кя Χί 74 683 584
В-0384 КЯ 63 438 439
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
СПЕКТР
СПЕКТР (М+Н)
В-0392 КН X 100 440 441
В-0393 КН н о 75 388 389
В-0394 кя о . ' и _/ Н I £ . . 1 92 402 403
В-0395 кя 6 |_11 о \ 87 374 375
В-0398 юн М- 11 1 1 о 1 88 360 361
В-0397 КН НЧЧ 81 452 453
В-0398 КМ 88 428 429
В-0399 кя ΗΌ~ 99 436 437
В-0400 км 82 482 483
В-0401 кя ΛΛ 94 367 368
209
210
ПРИМЕР №
ВЫЧИС- НАБЛЮ~ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР №
К2
IV
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС(М+Н)
В-0430 КН \—н о ; оде а о · 51 500 501
В-0431 КН ХМ 76 479 460
В-0432 04 Х'*·’ 90 500 501
В-0433 Γ&ί \ХГй 96 456 457
В-0434 КН 1 пт\\ 75 496 497
В-0435 КН о I1 НГ-Й 52 496 497
В-0436 КН Χά. 73 506
211
212
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ДАЕМЫЙ
МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
213
214
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР
ПРИМЕР № К2 & % выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС- СПЕКТР (М+Н)
В-0492 -он О 89 400 401
В-0493 -Он ν*'* О 100 420 421
В-0494 -Он О · 100 400 401
В-0495 о ; 100 454 455
В-0496 -ОН ! О ! 100 442 443
В-0497 -Он 50 512 513
В-0498 -Он ьЛ ί О 100 454 455
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0487 I '' 7 } у \ 32 389 390
В-0488 -оч 100 568 569
В-0489 91 500 501
В-0490 --Ό4 40 473 474
В-0491 ’<Я 73 514 515
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
215
216
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАССВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
217
218
0ЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № к2 к1 % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
219
220
ВЫЧИС-
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
221
222
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ДАЕМЫЙ
МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
223
224
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕ₽№ 02 р1 а ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ к » идее массвыход СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0669 ^~СН ’М5 0 65 400 401
В-0670 ки о 45 420 421
В-0671 км ν3' ! О______________· 43 400 401
В-0672 О ; 45 454 455
В-0673 КН 41 442 443
В-0674 КН МА 16 512 513
В-0675 КН м4·' 39 454 455
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
' ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР№ к 2 р3 % ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ К МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР · , , , . (М+Н)
В-0676 34 411 412
В-0677 КН 46 436 437
В-0676 КН 37 422 423
В-0679 ки .н?· Р 34 422 423
В-0680 КН ίίΗΗ • Р 60 440 441
В-0681 КН 31 454 455
В-0682 НЭн А 37 428 429
В-0683 КН СР3 Нг0 О Р 46 472 473
В-0684 КН —— 1 50 440 441
В-0685 КН нА” 0 з 44 472 473
225
226
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № И 2 ск ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ К IV МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР • „ (М+Н)
В-0686 ЮН 66 472 473
В-0687 1р“О4 Юн 57 472 473
В-0688 юн 52 472 473
В-0689 юн δ и 42 472 473
В-0690 КН 44' 34 472 473
В-0691 ЮН 52 420 421
В-0692 -он ι о ; 41 400 401
В-0693 -он С! ; ью 0 56 454 455
В-0694 -он Н|-0 0 38 404 405
8-0695 -он ми 0 43 422 423
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К.2 К; % Л МАССЙ
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0696 ЮН й к? 0 57 454 455
В-0697 КЯ Μα, 51 422 423
В-0698 юн1 Мп; 59 440 441
В-0699 юн Мъ о 46 404 405
В-0700 юн [Нрр 47 422 423
В-0701 О 1 46 422 423
В-0702 КЯ и о 43 420 421
В-0703 нсн ю 0 57 464 465
В-0704 -ОН Нет- О 44 454 455
В-0705 -он 33 392 393
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
СПЕКТР
ДАЕМЫЙ
МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
227
228
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № К2 % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0724 -ЮН о НН 2 75 401 402
В-0725 Хю 83 491 492
В-0726 -ЮН Но 24 455 456
В-0727 -ЮН 67 471 472
В-0726 ЮН 89 495 496
В-0729 Юн л.- * I 38 429 430
В-0730 ЮН Ии 76 415 416
В-0731 ЮН Ητ-'ί 60 491 492
В-0732 -Юн ,ю Иг 86 495 496
В-0733 ЮН Ю5 81 505 506
В-0744 ЮН А 86 537 538
В-0745 юн 'ТО: 82 482 483
В-0746 -юн НгТ с___________ 74 442 443
В-0747 г~ОЧ 1 .гИ Ьт. .1 83 444 445
В-0748 юн | П ПТ ! 94 430 431
В-0749 -ЮН иэ пг о . 100 455 456
В-0750 гСЧ 1 —О 100 455 456
В-0751 юн Нг7 48 444 445
вычисМАСС СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИС- НАБЛЮДЕННЫЙ ДАЕМЫЙ МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0752 ЮН Ц-ГН 84 516 517
В-0753 !'ЮН ню 67 498 499
В-0754 -Ю^ нН 31 464 465
В-0755 юн Но 85 524 525
В-0756 г-ОЧ ί ΪΙ I 77 512 513
В-0757 юн XX 57 534 535
8-0758 юн о I > 11 $—?.—«=,| * II I -------а----------1 36 490 491
229
230
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
231
232
233
234
ПРИМЕР №
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н) вычисж ЛЕННЫЙ л МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
вычис- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № К2 К7 % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
(М+Н)
ПРИМЕР №
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ВЫХОД
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0856 чя /М О 75 492 493
В-0857 чя | .ДО нА ί 86 506 507
В-0858 ЧЯ ! о_>-1 64 458 459
В-0859 чя 80 659 660
В-0860 94 514 515
235
236
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № к2 ιυ % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР
(М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0878 -юн о я 9 .. 91 431 432
В-0879 -юн нН· 92 511 512
В-0880 -ЮН НФ 89 410 411
В-0881 юн .ψ-·! ' · ί 84 490 491
В-0882 !-ЮН -Я. Хи 85 500 501
В-0883 < $ ч 85 424 425
В-0884 КМ 88 532 533
237
238
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
239
240
ПРИМЕР №
К2
IV
ВЫЧИС„ ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИС- наблю-
ПРИМЕР № К2 к] % ЛЕННЫЙ МАСС даемый МАСС-
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР
ПРИМЕР № К2
ВЫЧИС- НАБЛЮДЕННЫЙ ДАЕМЫЙ МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0933 ЮН | 48 447 448
В-0934 О! 44 429 430
В-0935 «юн ..........—г -Г- 33 485 486
В-0936 30 479
В-0937 ЮН 68 367 368
В-0938 юн 72 479 480
В-0939 ЮН 76 415 416
ВЫЧИС- НАБЛЮα ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0950 *ΌΗ Рр 64 419 420
В-0951 100 469 470
’-Ш ЮН
В-0952 ЧЯ ЮА 61 469 470
В-0953 ЮН рр 67 425 426
В-0954 г-ОЧ Τ’-р 62 431 432
В-0955 <Юн 39 461 462
В-0956 ЮН Ар 66 429 430
В-0957 Юн МР 93 429 430
В-0958 ЮН АР 86 365 366
В-0959 ЮН 73 451 452
241
242
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № К2 к·1 % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № Я2
ВЫЧИС- НАБЛЮ0, ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
В-0970 ЮН 38 461 462
В-0971 ЧЯ У 95 469 470
В-0972 ЮН я 98 479 480
В-0973 ЮЯ 5-4 . ,ί •чя 96 485 486
В-0974 ЮН ф- 74 443 444
В-0975 ЧЯ тф 100 495 496
В-0975 ЧЯ Яф 9 70 453 454
В-0977 ,|р-СН 100 467 468
В-0978 ι-ЧЯ ффф ! Ф 91 431 432
В-0979 юч РФ I / 54 491 492
ПРИМЕР № К2
ВЫЧИС- НАБЛЮα ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0980 чя ф0 65 469 470
В-0981 Юн 78 382 383
В-0982 -Он фо 82 512 513
В-0983 -Он У 94 352 353
В-0984 ЬОн 81 404 405
В-0985 -Юн 0 84 366 367
В-0986 Юн К' 80 410 411
В-0987 Юн Λ 85 324 325
ПРИМЕР № К2
ВЫЧИС- НАБЛЮж ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР . (М+Н)
В-0988 -Он Уз 91 364 365
В-0989 Юн У, 88 350 351
В-0990 ЮН Уг 68 464 465
В-0991 -Юн 86 512 513
В-0992 Юн У> 79 377 378
В-0993 ЮН 'у·. 81 396 397
В-0994 ЮН А. 100 354 355
В-0995 -Юн фо 75 416 417
В-0996 Юн УЗ 66 454 455
243
244
ПРИМЕР №
ПРИМЕР № Я2
ВЫЧИС- НАБЛЮ« ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
К2
ВЫЧИС- НАБЛЮ~ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ДАЕМЫЙ
МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1006 он 90 387 388
В-1007 М 54 387 388
В-1008 Он 54 416 417
В-1009 Он 81 430 431
В-1010 Он 81 382 383
В-1011 Он 66 583 584
В-1012 ОН 69 438 439
245
246
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № я2 IV % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
К2
В-1030 ЮН 88 325 326
В-1031 ЮЧ 97 415 416
В-1032 о ι ‘О 64 379 380
В-1033 :ЮН νθί 0 . . I 83 395 396
В-1034 ’-сн κΛ 67 419 420
В-1035 * I ι 73 353 354
В-1030 ;~сн Λα 79 339 340
В-1037 юн 78 415 416
В-1038 ί-ЮН Λ1'· 100 419 420
В-1039 Λύ 95 429 430
ПРИМЕР №
ВЫЧИС- НАБЛЮо- ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
Β-1050 '-ЮН ϊΛί . \ I 100 461 462
Β-1051 'ЮН ΥΌ 88 406 407
Β-1052 юн 0 82 366 367
Β-1053 ιρ<Η Ю! 21 368
Β-1054 ί-ЮН ί 98 354 355
Β-1055 юн ’|ЬЛ о 100 379 380
Β-1056 85 379 380
Β-1057 юн 30 368 369
ПРИМЕР №
К2 вычис~ ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
IV
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
247
248
ПРИМЕР № Ц2
НЫЧИС- НАБЛЮа, ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № вычисЛЕННЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР
Я*
К»
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1088 -ЮН 97 450 451
В-1089 -Юн 100 436 437
В-1090 -Юн А 100 456 457
В-1091 !Р_ОН: ня 1---------В---------- 100 456 457
В-1092 ЧЯ 98 490 491
В-1093 ί₽<Μ О έ 100 490 491
В-1094 кя 4-0/ 100 474 475
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
249
250
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
251
252 вычис-
МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
253
254
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1185 -04 МН 90 430 431
В-1186 -04 Ό 1 86 444 445
В-1187 -04 'Х 74 396 397
В-1188 -04 76 597 598
В-1189 -04 км 60 452 453
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
255
256
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ПРИМЕР № «2
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИС- НАБЛЮа· ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР №
IV
К2
ВЫЧИСθ' ЛЕННЫЙ
Л> МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1235 -Юн -Ил 0 50 514 515
В-1236 Юн 0 О ЬгОМ о н 100 493 494
В-1237 -Юн к ν° а 91 514 515
В-1238 -Юн 100 470 471
В-1239 -ЮН ι Н гх 71 510 511
В-1240 -Юн 27 510 511
В-1241 -ЮН ! НО /С1 73 520
257
258
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ЛЕННЫЙ МАСС
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ДАЕМЫЙ
МАСС-
259
260
ПРИМЕР №
К2
ПРИМЕР №
К2
ВЫЧИС- НАБЛЮα ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1282 04 +о ° Са 100 478 479
В-1283 58 500 501
В-1284 -ОН кои 58 461 462
В-1285 он 65 575 576
В-1286 87 512 513
он 4ο-Όί
В-1287 -04 Ич 79 562 563
В-1288 ОН 100 519 520
В-1289 04 '-тНССх “ сЛ 77 582 583
В-1290 -04 Ло 100 509 510
В-1291 04 нл 91 440 441
ВЫЧИС- НАБЛЮ~ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1297 Он А ДО 62 447 448
В-1298 Он —з------- .. Л 66 452 453
В-1299 Он г\ \ · 65 479 431
В-1300 Он А Ό 71 444 445
В-1301 Он о н - □и π ί ΗΉ 100 472 473
В-1302 -Он с . ' И ί / ί 75 410 411
В-1303 Он ‘ I 74 424 425
ПРИМЕР №
К2
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕ? № к2 К1 » ЛМАССЙ “млсс”
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР , , -= (М+Н)
В-1292 Он ! У V 35 403 404
В-1293 -Он ИЛ 73 582 583
В-1294 -Он 49 514 515
В-1295 Он Ηά 48 487 •
В-1296 он А 76 528 529
ВЫЧИС- НАБЛЮ« ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1304 -он ГИ 11 430 431
В-1305 '04 я Α I 2 424
В-1Э06 Он в А гонт ν-*ι 30 433 434
В-1307 ίρΌ4 мч 100 522 523
В-1308 ί-ΟΗ 100 508 509
В-1309 рН 100 448 449
В-1310 Он . 1 ,г0 ’ 1 26 430 431
В-1311 04 ' И 45 397 398
В-1312 04 14 507 508
В-1313 ОН -А ! Ό 67 450 451
261
262
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ПРИМЕР № к2
ВЫЧИС~ ЛЕННЫЙ
МАСС ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1321 -Он V5 0 63 414 415
В-1322 Юн V*- 0 ί 45 434 435
В-1323 ОН Ό 0 53 414 415
В-1324 0 32 468 469
В-1325 он 45 456 457
В-1326 он «А 50 526 527
В-1327 юн К 55 46В 469
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К2 К' % Л МАССЙ Дмлсс-Й
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1328 04 29 425 426
В-1329 юн кЯ 67 450 451
В-1330 Дек 59 436 437
В-1331 юн •М 45 436 437
В-1332 он яд 81 454 455
В-1333 ЮЧ и 23 468 469
В-1334 юн Ид 53 442 443
В-1335 юн кД' 0 Р 81 486 487
В-1336 -он рд· 69 454 455
В-1337 юн 67 486 487
ВЫЧИС- НАБЛЮпример№ к2 % Лмй?й ^МАСС?
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1338 ЮН ЯД' 39 486 487
В-1339 юн Αότ 61 486 487
В-1340 юн 49 486 487
В-1341 юн 55 486 487
В-1342 юн . ' ' ' в,-----] дд 51 486 487
В-1343 юн РЬ: ! о 1 72 434 435
В-1344 г-ОЧ 1-Г-0 0 52 414 415
В-1345 юн С1 0 43 468 469
В-1346 КЯ о 40 418 419
В-1347 -он яр 67 436 437
263
264
К2
К1
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ПРИМЕР №
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСог ЛЕННЫЙ л> МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
ВЫЧИС- НАБЛЮ- ПРИМЫ· № К2 К2· % выход ЛмНлссЙ Лв5.с“Й СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1359 Он 95 552 553
В-1360 г~СН с. ъ. 77 444 445
В-1361 04 : 0 I 100 392 393
В-1362 !р~СН 85 406 407
В-1363 к 100 364 365
В-1364 Он о 99 390 391
В-1365 -04 0 вя 92 504 505
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
265
266
ПРИМЕР № К_2
Кь % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1383 -Юн их о 46 416 417
В-1384 Юн О 56 432 433
В-1385 -юн М О · 59 426 427
В-1386 Юн О · 50 427 428
В-1387 ЮН ίΉ-αί • о . 12 427 428
В-1388 'Юн !-\_Ο-=-ί 66 504 505
В-1389 γΌ4 О 48 460 461
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
В-1400 ЮН к® О 74 440 441
В-1401 'ЮН Ю9 о ₽ 76 462 463
В-1402 -СН Юа] : О 1 65 462 463
В-1403 юн 84 445 446
В-1404 юн ’Ю?! 0 ₽ 70 512 513
В-1405 'ЮН «э 57 512 513
В-1406 нон 'ΉΊ 73 512 513
В-1407 юн 80 512 513
В-1408 |г~СН О 2 512 513
В-1409 юн ₽э0 О 62 512 513
Е2 % выход
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1410 ЮН ЮТ’ 0 СРэ 42 512 513
В-1411 юн м 19 462 463
В-1412 Юн Ю^’ О 74 462 463
В-1413 юн ι Г с| 75 494 495
В-1414 Юн юн ' 0 68 462 463
В-1415 ЮН кН 1 0 48 462 463
В-1416 ЮН IV» 48 494 495
В-1417 'юн юн 57 494 495
В-1418 ι-СН Ю^ 49 494 495
В-1419 'ЮН 5Λ 39 494 495
267
268
ПРИМЕР №
К2
Кь % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАССПРИМЕР
ИВ ВЫХОД
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1420 кч : о 72 378 379
В-1421 чя V* О 74 406 407
В-1422 чя Яж О 68 394 395
В-1423 чя О 57 408 409
В-1424 ;чя йг°И- О 77 422 423
В-1425 чя νΛ О 26 408 409
В-1426 гЮН О 41 406 407
В-1427 чя о 37 404 405
В-142В чя 60 456 457
В-1429 !ЮН СГз 2 418 419
В-1437 чя ν-Мд! О ί 63 468 469
В-1438 78 502 503
•чя
В-1439 -чя 70 545 546
В-1440 -чя кнч 62 535 536
В-1441 чя 82 606
В-1442 ЧЯ я· о 79 555 556
В-1443 гЮН НЯ! 26 513 514
В-1444 |ЧЯ нН 75 522 523
В-1445 ЧЯ НА I ζ° 74 526 527
В-1446 (ЧЯ ' ° у*1 1 \ 70 570 571
ПРИМЕР
ВЫХОД
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАССВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № к2 КЕ % выход л5ассЙ ^ИАСС-3
СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1430 ЧЯ я/\ 0 61 442 443
В-1431 чя о - 64 428 429
В-1432 71 429 430
чя к-|-< I о
В-1433 чя Μ-Ό : О 74 462 463
В-1434 :ЧЯ· На 88 466 467
В-1435 чя ГК 75 481 482
В-1436 !РОН ‘ о · 71 504 505
В-1447 'ЮН Η-0Ζ 73 506 507
В-1448 ЧЯ Н-О 0 сП» 76 530 531
В-1449 чя О 82 530 531
В-1450 чя ч-я 83 530 531
В-1451 чя к ЗА 74 530 531
В-1452 -чя Ηψ • а 76 530 531
В-1453 ЧЯ ЧЯ ί а 73 530 531
В-1454 нон Й-Ь- 81 498 499
В-1455 чя 83 498 499
В-1456 чя ι 78 498 499
269
270
ПРИМЕР № к2 К1- % выход л^ссй ^сс-й
СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1478 ар А 87 394 395
В-1479 А > О--— 41 504 505
В-1480 87 451 452
В-1481 АР X» 18 416 417
В-1482 А 77 427 428
В-1483 АР НМ ι 0 : 74 406 407
В-1484 АР I А А 82 422 423
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № и2 IV- % выход ЛмЛссЙ Чилсс-й
СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
8-1485 АР 85 460 461
В-1486 АР М ! 64 406 407
В-1487 АР 71 392 393
В-1488 АР Мр 1 о 1 82 427 428
В-1489 АР! А 87 444 445
В-1490 АР А 81 462 463
В-1491 АР А 87 462 463
В-1492 ΑΡί А 69 364 365
В-1493 КН А 53 417 418
В-1494 гО4 А 17 426 427
271
272 вычис-
МАСС СПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1515 НЭ4 68 496 497
В-1516 ΚΉ 5 ΐ /\ ί. ! Ν 27 429 430
В-1517 кв . гС ] 92 466 467
В-1518 ;> н X :—о 33 379 380
В-1519 1 ι Яг- о I 50 393 394
В-1520 ί о Ύ4 I с · 82 435 436
В-1521 гСЯ ΙΚ 88 509 510
В-1522 гСЯ X* ! о 12 405 405
В-1523 кя Κ'φ 59 459 460
В-1524 X 81 459 460
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР N° % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1526 СГ1 73 410 411
В-1527 с® ' а X !__а______________' 66 520 521
В-1528 СГ* 91 467 468
В-1529 На 73 432 433
В-1530 Ко 91 443 444
В-1531 I о : 74 422 423
В-1532 & 68 438 439
273
274
ПРИМЕР № Η2
К1% выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1533 Я Αί 54 476 477
В-1534 Ьгг 72 422 423
В-1535 я . ст мч 78 408 409
В-1536 Я' М'1 77 443 444
В-1537 я мн 86 460 461
В-1538 я ян 74 478 479
В-1539 Я’ 85 476 479
В-1540 я ич 71 380 381 у
В-1541 я Я3 71 433 434
В-1542 £1 А 89 442 443
ПРИМЕР № Я2 % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1543 ми О а I 82 476 477
В-1544 76 460 461
В-1545 я Ά О 77 476 477
В-1546 я 76 394 395
В-1547 я !т° 58 448 449
В-1548 я β I Ян 83 406 407
В-1549 к 67 410 411
В-1550 и 37 424 425
В-1551 ί?·! Д' 55 420 421
В-1552 Р^· 23 434 435
ПРИМЕР №
К2
% выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1553 Я У 1 83 556 557
В-1554 I я 84 478 479
В-1555 МП 93 512 513
В-1556 я Ял 83 496 497
В-1557 га I 1 Ню 62 430 431
В-1558 га С1 , п 1 1 . о . 45 416 417
В-1559 я Η-Ό 67 484 485
В-1560 Я 16 492 493
В-1561 и РД 84 556 557
В-1562 я А 74 546 547
ПРИМЕР №
К2
Яь % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1563 ПИ А 72 512 513
В-1564 Я НН 57 445 446
8-1565 Я' ИЯ 64 482 483
В-1566 В н Я- 71 395 396
В-1567 я 1 Й . Мл ' 0 54 409 410
В-1568 я μα ; о · 76 451 452
В-1569 я МУ 70 525 526
В-1570 л γ^ О 79 421 422
В-1571 Я1 мм 60 475 476
В-1572 [Я 77 475 476
275
276
В приведенной далее таблице представлены спектры протонного ядерного магнитного резонанса для отдельных членов из примеров В0001-В-1573.
Пластика Ν>
*Н ЯМР (растворитель), <1 частей на миллион
В-0120
В-0224
В-0235
В-0244
В-0256
В-0426
В-0438
В-0466
В-0473
В-0477
В-0479
В-0487
В-0566
В-0569
В-0574
В-0639 (диметилформамид-сЦ) ά 8,53 (широкий дублет, 1=4,99 Гц, 2Н), 7,447,24 (мультиплет, ИН), 4,41 (синглет,2Н), 4,41 (синглет, 2Н), 4,31 (широкий пик, 2Н)___________.__________________________________ (диметилформамид-07) ά 8,56 (широкий дублет, 5=4,98 Гц, 2Н), 7,787,69 (мультиплет, 4Н), 7,39-7,19 (мультиплет, 6Н), 4,23 (широкий пик, 2Н)__________________________ _______________________________ (диметилформамид-й?) ά 8,47 (широкий пик, 2Н), 7,91-7,75 (мультиплет, ЗН), 7,57-7,53 (мультиплет, 1Н), 7,38-7,34 (мультиплет, 2Н), 7,21-7,13 (мультиплет, 4Н), 4,20 (широкий пик, 2Н)_______________ (СОС13/СО3ОВ) ά 8,38 (дублет, 1=5,38 Гц, 1Н), 7,62-7,32 м9, 7,04-6,95 (мультиплет, 4Н), 6,86-6,80 (мультиплет, 2Н), 4,52 (квинтет, 1=6,96 Гц, 1Н), 1,40 (дублет, 1= Гц, ЗН) _________\ (диметилформамид-й7) ά 8,45 (широкий дублет, 1=2,85 Гц, 2Н), 7,87 (широкий синглет, 4Н), 7,76-7,75 (мультиплет, 2Н), 7,53-7,33 (мультиплет, 5Н), 7,18-7,13 (широкий пик, 4Н)________________________ (диметилформамид-б7), 1,32 (широкий пик, ЗН), 1,67 (широкий пик, ЗН), 4,17 (широкий пик, 2Н), 5,12 бр1, 7,50 (мультиплет, 6Н), 8,77 (мультиплет, 2Н), 13,54 (широкий пик, 1Н)___________________________ (диметилсульфоксид), 1,14 (триплет, 1=6,9 Гц, ЗН), 4,54 (мультиплет, 1Н), 6,99 (широкий пик, 2Н), 7,21 (широкий пик, 4Н), 7,45 (синглет, ΙΗ), 7,61 (квинтет, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,52 (дублет, 1=5,2 Гц, 2Н)____________ (диметилформамид-д?), 1,61 (широкий дублет, 1= Гц, ЗН), 4,61 (широкий пик, 1Н), 7,25 (мультиплет, 6Н), 7,65 (мультиплет, ЗН), 8,59 (широкий пик, 2Н), 13,34 (широкий дублет, 1=34,8 Гц, 1Н)____________ (ϋϋ3ΟΟ), 1,53 (дублет, 1=7,2 Гц, ЗН), 4,59 (квинтет, 1=7,2 Гц, ΙΗ), 6,88 (дублет, 1=4 Гц, 1Н), 7,09 (мультиплет, ЗН), 7,15 (двойной дублет, 1=4,4, 1,6 Гц, 2Н), 7,26 (мультиплет, 2Н), 8,46 (дублет, 1=6,0 Гц, 2Н) (диметилформамид), 1,80 (широкий пик, ЗН), 2,35 (синглет, 1Н), 4,98 (широкий пик, 1Н), 7,38 (мультиплет, 6Н), 7,85 (мультиплет, 2Н), 8,45 (широкий пик, 1Н), 8,75 (дублет, 1=6,0 Гц, 2Н) ·__________________ (Метанол-сЦ), 1,57 (дублет, 1=5,6 Гц, ЗН)4,74 (широкий пик, 1Н), 7,23 (мультиплет, 4Н), 7,60 (мультиплет, 2Н), 7,81 (мультиплет, 4Н), 8,67 (широкий пик, 2Н)_______________,______________________________ (диметилформамид), 1,78 (синглет, ЗН), 2,76 (широкий пик, 6Н), 4,85 (широкий пик, 1Н), 7,42 (широкий пик, 2Н), 7,54 (широкий пик, 2Н), 7,66 (широкий пик, ЗН), 8,82 (синглет, 2Н)___________________________ (Οϋ3Οϋ), 1,38 (дублет, 1=7,2 Гц, ЗН), 4,15 (широкий пик, 2Н), 4,50 (широкий пик, 1Н), 7,04 (широкий пик, 2Н), 7,18 (широкий пик, 2Н),
7.30 (мультиплет, 7Н), 8,45 (мультиплет, 2Н)__________________________ (Οϋ3Οϋ), 1,56 (широкий пик, ЗН), 4,66 (квинтет, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,17 м8, 7,56 (мультиплет, 2Н), 8,47 (синглет, 2Н)__________________________ (Метанол-бД 1,49 (широкий пик, ЗН), 3,86 (широкий пик, ЗН), 4,60 (широкий пик, 1Н), 6,92 (широкий пик, 2Н), 7,19 (широкий пик, 2Н),
7.31 (широкий пик, 2Н), 7,76 (мультиплет, 4Н), 8,60 (широкий пик, 2Н) (диметилформамид-^), 1,58 (широкий дублет, 1=30,0 Гц, ЗН), 4,62 (широкий пик, 1Н), 7,25 (мультиплет, 6Н), 7,60 (мультиплет, 4Н), 8,59 (широкий пик, 2Н), 13,30 (широкий дублет, 1=12,3 Гц)
В-0643
В-0650
В-0656
В-0663
В-1165
В-1169
В-1171
Β-Ϊ179
В-1183
В-1194
В-1200
В-1206
В-1216
В-1226
В-1360
7,18 (мультиплет, 2Н), 7,32 (двойной дублет, 1=6,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,70 (двойной дублет, 1=9,0, 5,8 Гц, 1Н), 8,43 (двойной дублет, 1=4,8, 3,2 Гц, 2Н)__________________________ _____________________________ (Οϋ3Οϋ), 1,58 (широкий пик, ЗН), 4,62 (квинтет, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,93 (широкий пик, 1Н), 7,17 (мультиплет, 5Н), 7,31 (широкий пик, 2Н), 8,51 (широкий пик, 2Н) ________________________________________ (СОС13/СОэОО) ά 8,48 (дублет, 1=5,30 Гц, 2Н), 7,72-7,59 (мультиплет, 4Н), 7,14-7,10 (мультиплет, 2Н), 7,03-6,97 (мультиплет, 4Н), 4,60 (квинтет, 1=7,57 Гц, 1Н), 1,43 (дублет, 1=7,26 Гц, ЗН)____________________ (0Ο3Οϋ), 1,52 (дублет, 1=6,8 Гц, ЗН), 3,75 (синглет, ЗН), 7,21 (мультиплет, 2Н), 7,42 (мультиплет, 2Н), 7,57 (синглет, 1Н), 7,76 (синглет, 1Н), 7,98 (широкий пик, 2Н), 8,76 (широкий пик, 2Н)________
Гц, 2Н), 3,06 (мультиплет, 1Н), 3,43 (квинтет, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,02 (мультиплет, 2Н), 7,14 (мультиплет, 2Н), 7,41 (мультиплет, 2Н), 8,59 (дублет, 1=5,6 Гц, 2Н)_______________._____________________________________ =1,6 Гц, 1Н), (триплет, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (мультиплет, 2Н), 7,36 (мультиплет, 2Н), 8,39 (дублет, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,60 (мультиплет, 2Н)
6,83 (широкий пик, 1Н), 7,02 (триплет, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (дублет, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,40 (мультиплет, 2Н), 8,59 (дублет, 1=5,0 Гц, 2Н)_______ (СВС13), 1,94 (широкий пик, 2Н), 2,53 (синглет, ЗН), 2,85 (триплет, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,65 (широкий пик, 2Н), 6,15 (широкий пик, 1Н), 7,04 (мультиплет, ЗН), 7,22 (мультиплет, ЗН), 7,41 (широкий пик, 4Н), 8,60 (широкий пик, 2Н)______________’_______________________________ (СБС13), 2,00 (широкий пик, 2Н), 2,85 (широкий пик, 2Н), 3,64 (широкий пик, 2Н), 7,03 (широкий пик, ЗН), 7,17 (широкий пик, 2Н), 7,36 (широкий пик, 2Н), 7,66 (широкий пик, 2Н), 8,60 (широкий пик, 2Н), 8,77 (широкий пик, 2Н)_____________________________________ (диметилсульфоксид), 1,76 (широкий пик, 2Н), 2,66 (широкий пик, 2Н), 2,91 (широкий пик, 2Н), 4,30 (синглет, 2Н), 7,18 (широкий пик, 5Н), 7,35 (мультиплет, 6Н), 8,54 (дублет, 1=5,8 Гц, 2Н)________________ (диметилсульфоксид), 1,17 (широкий пик, ЗН), 1,76 (широкий пик, 2Н), 2,71 (широкий пик, 2Н), 2,97 (широкий пик, 4Н), 7,18 (широкий пик, 4Н), 7,36 (широкий пик, 2Н), 8,54 (широкий пик, 2Н)____________ (диметилсульфоксид), 1,03 (синглет, 6Н), 1,68 (широкий пик, 2Н), 2,63 (широкий пик, 2Н), 3,00 (широкий пик, 2Н), 3,65 (широкий пик, 1Н), 5,69 (мультиплет, 2Н), 7,16 (широкий пик, 4Н), 7,35 (широкий пик, 2Н), 8,54 (широкий пик, 2Н) _________________________________ (диметилсульфоксид), 1,75 (мультиплет, 2Н), 2,14 (синглет, 6Н), 2,66 (широкий пик, 2Н), 3,10 (широкий пик, 2Н), 3,10 (широкий пик, 2Н), 7,04 (широкий пик, ЗН), 7,18 (широкий пик, 4Н), 7,35 (мультиплет, 2Н), 7,47 (широкий пик, 1Н), 8,54 (дублет, 1=4,8 Гц, 2Н)______________ (диметилформамид), 1,25 (широкий пик, ЗН), 2,01 (широкий пик, 2Н), 3,35 (широкий пик, 4Н), 6,20 (синглет, 1Н), 6,30 (синглет, 1Н), 7,42 (широкий пик, 4Н), 7,65 (широкий пик, 2Н), 8,77 (синглет, 2Н)________ (диметилсульфоксид-^), 1,80 (широкий пик, 4Н), 2,82 (широкий пик, 1Н), 2,94 (широкий пик, 1Н), 3,10 (широкий пик, 1Н), 3,60 (широкий пик, 1Н), 4,54 (широкий пик, 1Н), 7,18 (мультиплет, 4Н), 7,30 (мультиплет, 4Н), 7,46 (мультиплет, 2Н), 8,54 (широкий пик, 2Н)
В-1361 (диметилсульфоксвд-дб), 0,99 (широкий пик, 6Н), 1,73 (широкий пик, 4Н), 2,89 (широкий пик, 2Н), 3,03 (мультиплет, 1Н), 4,04 (широкий пик, 2Н), 4,44 (мультиплет, 1Н), 7,18 (мультиплет, 4Н), 7,30 (мультиплет, 2Н), 8,57 (дублет, 1=4,64 Гц, 2Н)
В-1363 (диметилсульфоксид-бД 1,78 (широкий пик, 4Н), 2,01 (синглет, ЗН), 2,89 (широкий пик, 1Н), 3,05 (широкий пик, 1Н), 3,34 (широкий пик, 1Н), 3,85 (широкий пик, 1Н), 4,48 (широкий пик, 1Н), 7,12 (широкий пик, 2Н), 7,21 (широкий пик, 2Н), 7,30 (широкий пик, 2Н), 8,69 (широкий пик, 2Н)
В-1364 (СБС13), 0,78 (двойной дублет, 1=3,0, 2,9 Гц, 2Н), 1,00 (синглет, 2Н), 1,78 (мультиплет, 1Н), 1,86 (Ь, 4Н), 2,64 (мультиплет, 1Н), 2,99 (мультиплет, 1Н), 3,16 (мультиплет, 1Н), 4,33 (широкий пик, 1Н), 4,70 (широкий пик, 1Н), 6,99 (мультиплет, 2Н), 7,14 (синглет, 2Н), 7,29 (мультиплет. 2Н). 8.64 (синглет. 2Н)
В-1368 (СОС13), 1,89 (синглет, 4Н), 2,65 (мультиплет, 1Н), 2,96 (мультиплет, 1Н), 3,06 (мультиплет, 1Н), 3,43 (синглет, ЗН), 3,93 (дублет, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,09 (дублет, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,18 (дублет, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,68 (дублет, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,60 (мультиплет, 2Н), 7,12 (синглет, 2Н), 7,26 (мультиплет, 2Н), 8,63 (синглет, 2Н)
Представленные далее примеры В-1574-В2269 были получены по аналогии с методикой, описанной ранее для примеров В0001-В0048.
Примеры В-1574-В-1597 получены из Основы С-27 пример № р2 рЬ
В-1574 ‘Ы
В-1575 Г 00 СТ
В-1576 ’Ы - О I
В-1577 ы 1 О ц :ОА
В-1578 ‘Ы
В-1579 а
В-1580 ’Ы о 1 Λ ая 1
277
278
Примеры В-1598-В-1621 получены из Основы С-28
ПРИМЕР № £2 рЪ
В-1598 Н3С : он
В-1599 Нэс ы Яя
В-1600 НзС | Он N
В-1601 Нз°^) I Аа
В-1602 Н3С I ы А
В-1603 « I он
В-1604 Нзс^ N I ВЯ ’
пример № р2 дЬ
• В-1605 НзС ОН
В-1606 НзС он ί όί
В-1607 НзС ОН Μ
В-1608 Нэс Он δ V
В-1609 НзС Он А
В-1610 НзС он
В-1611 НзС ОН ί Ρ Г-Н 1 όΉ
В-1612 Ы 1
В-1613 НзС он |ΟΑ
В-1614 НзС Он ο
279
280
ПРИМЕР № £2 рЬ пример № р2 рЬ
В-1615 нэс Он
В-1616 Н3С Он о ч V0
В-1617 НэС СН ' .ΝΗ I
В-1618 НзС Он Κήό
В-1619 Н3с Он к
В-1620 НзС СН ι ΗΉ |
В-1621 НзС I I О- Фг ι ~Ч
Примеры В-1622-В-1645 получены из Основы С-38
ПРИМЕР №
В-1622 КН
В-1623 1-Он ί?;
В-1624 -434 !ху!
В-1625 ЮЧ Ц ΐ К
В-1626 гЮЧ о . хс
В-1627 !ЮЧ к
В-1628 -04 П?
В-1639 юч Г-Н ι 8«=°; /%о!
В-1640 -он ί ίό'° 1
В-1641 -04 ! χ*ΝΗ ί
В-1642 юч ФИ
В-1643 'Юн и
В-1644 юч I К .
В-1645 юч ;А’и ΧΛί
281
282
ПРИМЕР № р2 рЬ
Примеры В-1646-В-1669 получены из Основы С-39 пример № £2 ЦЬ
В-1646 -Юн
В-1647 ЮН
В-1648 ю ρ
В-1649 Юн Чуч
В-1650 юн ш
Θ-1651 гОЧ 1 о
В-1652 юн ГР ' ВА
ПРИМЕР № р2
В-1653 юн
В-1654 юн Ή δ - ; \«·Ν
В-1655 ₽нСН I 0 Юу
В-1656 -ЮН I ό ί ί 1
В-1657 Юн
В-1658 -ЮН 1 ί ι-ζΧΡ
В-1659 -ОН :όΑ
В-1660 :рЧ=Н Ьр
В-1661 -юн !ОД°
В-1662 -ОН 1 1 зр )
В-1663 -юн !-Юв0! рр
В-1664 --Он
В-1665 -он !</>! ^ΝΗ ί
В-1666 -юн РФ
В-1667 -юн Рр
В-1668 юн Ю N ί ΗΝΛ ί
В-1669 юн 1 Λ>
Примеры В-1670-В-1693 получены из Основы С-65 пример № р2 рЬ
Β-1670 -Юн
Β-1671 -Он ГР,
Β-1672 ЮН ! ° ! ю
Β-1673 юн ι δ . Ц ’
Β-1674 ЮН к
Β-1675 юя Г\
Β-1676 'ЮН чр
283
284
ПРИМЕР №
В-1677 ОН ___
В-1678 гОН ~ I 0
В-1679 •ОН
В-1680 ОН I о I Ο-ί
В-1681 О Гн
В-1682 •04 >-оЯ
В-1683 ОН : Г ,Х I ι^°ι
В-1684 !О4 ! О
В-1685 -О^ Ыг
В-1686 ОН ! <«.<> КОо
Примеры В-1694-В-1717 получены из Основы С-66 пример № ρί
В-1694 ОН
В-1695 ,р-Он н.
В-1696 Я
В-1697 |р~Он:
В-1698 ОН
В-1699 он П? ί
В-1700 он I 0 я? ' вя
ПРИМЕР №
В-1687 -ОН !/*0!
В-1688 Он ГН'°
В-1689 он ^ΝΗ
В-1690 р_СМ μόί
В-1691 он НЯ
В-1692 он
В-1693
примвр № £2 ρί
В-1701 /ОН : 0 ! Геи
В-1702 04 И : ! о
В-1703 он ί о | м
В-1704 (ОН о ____
В-1705 Он
В-1706 04
В-1707 он ;сЯ·
В-1708 юн I Г ί ίΌ^*°·
В-1709 -он
В-1710 -он _н 8=»0
285
286
ПРИМЕР №
В-1711 ю+ ΐ 5^°; !/*0 |
В-1712 'ЮН О ч, Ύ-ω:
В-1713 р-ОЧ χ-ΝΗΙ
В-1714 'Ю+ УтЭ
В-1715 юч Н>!
В-1716 ю+ ю _л ΗΝΛ
В-1717 'ЮН
Примеры В-1718-В-1741 получены из Основы С-69
ПРИМЕР № д2 цЬ
В-1718 ю/
В-1719 т
В-1720 юн к
В-1721 ;юн и
В-1722 ЮН к
В-1723 юн 0
В-1724 юн вв
287
288
Ν—ΝΗ ,Η1
Примеры В-1742-В-1765 получены из Основы С-70
ПРИМЕР № р2 рЬ
В-1742 '04 У!
В-1743 04 -
В-1744 гОН ф!
В-1745 04 ! δ
В-1746 |'ЮЧ е
В-1747 04 0 А.
В-1748 Ю4 У ' вя
пример № 5^2 рЬ
В-1749 04 У
В-1750 ίρ4=Η У
В-1751 чя
В-1752 04 • 0 Аг
В-1753 ЧЯ 3
В-1754 04 Ι-οΦ
В-1755
В-1756 -ЧЯ ί\ΆϊΟί I
В-1757 -ЧЯ ОФ
В-1758 -04 ЯЗо
ПРИМЕР №
В-1759 чя ί 5. 1 /*0 1
В-1760 -Он
В-1761 -ОН ф χ·ΝΗ!
В-1762 04 ΐΎτάΐ
В-1763 -ОН 4у
В-1764 04
В-1765 ОН у
Примеры В-1766-В-1789 получены из Основы С-71
ПРИМЕР № }ξ2
В-1766 -ЧЯ 4, У
В-1767 -чя 4 у.
В-1768 чя !ф
В-1769 04 НФ
В-1770 чя
В-1771 04 ! о ф
В-1772 чя У I вя
289
290
Примеры В-1790-В-1813 получены из Основы С-72
ПРИМЕР № р2 цЬ
В-1790 -ЮН Ио
В-1791 Юн
В-1792 -ОН Л
В-1793 -он И ' ГхА1
В-1794 -ОН ш
В-1795 ЮН К
В-1796 гЮН О Л ВА
ПРИМЕР №
В-1797 -ЮН ι ° 1 №
В-1796 -юн о Л
В-1799 -ЮН На
В-1600 юн
В-1801 ЮН Л \__
В-1802
В-1803 ί Г 1 ίζτΗ
В-1804 нон оН
В-1805 -юн |0Л
В-1806 ют I А ί Ь-/*о
291
292 пример № р2 ЦЬ
В-1807 -юн ι ί : 8*° ιI
В-1808 -ня : <-.ι 14° ί
В-1809 -юн X ΖΝΗ ;
В-1810 Υά
В-1811 -ЮН ΗΥ
В-1812 -юн X Λ ΗΝ-ς ι ! 0 ·
В-1813 -юн Χί ι Ή I
Примеры В-1814-В-1837 получены из Основы С-73 пример № £2 ЦЬ
Β-1814 -ЮН ί......К I /I ιΓζΐί ί
Β-1815 НЯ к Μ
Β-1818 НЯ Υ
Β-1817 ι-ЮН Ча
Β-1818 гюн
Β-1819 -ня 4
Β-1820 ЮН χί ΘΑ I
пример № д2 ЦЬ
Β-1821 -ЮН
Β-1822 X
Β-1823 ЮН I 0 I Μ
Β-1824 -ЮН X Ό , /
Β-1825 НЯ
Β-1826 ЮН -X
Β-1827 НЯ Χί
Β-1828 -ЮН χ
Β-1829 -ЮН ΙοΧ
Β-1830 Χ=Η χ°
ПРИМЕР №
Β-1831 -ЮН Χο Χο
Β-1832 Юн . 3<=0 '6*’
Β-1833 -ЮЧ ^ΝΗ
Β-1834 -юн гХ
Β-1835 -ЮН
Β-1836 -ЮН . ΗΝΛ
Β-1837 -юн
293
294
ПРИМЕР № £2 рЬ
Примеры В-1838-В-1861 получены из Основы С-33 примерЫв р2
В-1838 юн А
В-1839 КЯ А
В-1840 КН А
В-1841 КН КЯ
В-1842 кя I I
В-1843 юн I 0 К
В-1844 ЮН ι 0 А
ПРИМЕР № ^2
В-1845 КН и
В-1848 КН
В-1847 кя А
В-1848 юч А
В-1849 юн А
В-1850 ЮН 1 -X ί-Ο''4
В-1851 ЮН
В-1852 юн 1гчК ΙΝΧ 1
В-1853 кя ΙθΜ
В-1854 кя А°
В-1855 юн 1Юо Оь
В-1856 юч о*Ч ς о
В-1857 ' Он ίΑ° χ ΝΗ
В-1858 Он υΜ
В-1859 кя
В-1860 -оч А
В-1861 -04 А
Примеры В-1862-В-1885 получены из Основы С-45 пример № р2 РЬ
В-1862 -04 А
В-1863 кя •п
В-1864 '-04
В-1865 ЮН , о Юл
В-1866 -ЮН К
В-1867 гСН 1 0 к
В-1866 НО1 1 0 1 N ! ВН 1
295
296
ПРИМЕР № £2 рЬ
В-1869 !-<Я N
В-1870 “Η ό
В-1871 юн ю
В-1872 юн I δ Η'Ι
В-1873 А
В-1874 !р_ОЧ
В-1875 юн кН
В-1876 юн
В-1877 -юн от
В-1878 ЮН к° -Юо
ПРИМЕР № £2 рЬ
В-1879 -ЮН |/%
В-1880 -юн 5^° Ъ'°
В-1881 -юн X/0 мН
В-1882 юн υΤ
В-1883 -юн Ην
В-1884 -ЮН к ί ί > / нм-ς Ό А
В-1885 Ή
Примеры В-1886-В-1909 получены из Основы С-42 пример № £2
Β-1886 ρ θ4
Β-1887 Γ~Ο4 !%.
Β-1888 ЮН N
Β-18Β9 юн Кн
Β-1Β90 юн ' о 1
Β-1891 юн
Β-1892 юн О ВИ
ПРИМЕР № £2
В-1893 -ЮН
В-1894 юн и
В-1895 -ЮН I 0 I Ю\!
В-1896 -<я И ___/____
В-1897 'ЮН
В-1898 -юн ι-θΚ
В-1899 !р-СН ικ |О^°
В-1900 юн
В-1901 юн ОТ
В-1902 -“ЮН ! Ко Ь^'о]
297
298
ПРИМЕР №
ПРИМЕР № р2
В-1903 ЮН ю0 ί А
В-1904 юн К
В-1905 -юн ΝΗ
В-1906 -Юн
В-1907 -НЯ I |й !— >' ί
В-1908 юн ь I Ή ? ΗΝΛ Ή
В-1909 юн
Примеры В-1910-В-1933 получены из Основы С-44
В-1917 ι 0 ! к
В-1918 -юн I----------------------------------------- °-г .Г'Г
В-1919 р_СМ • 'ί
В-1920 ί-ЮН ’ о ! К
В-1921 !-ЮН А
В-1922 ^ЮН
В-1923 !р-СН 1 ИЮ I
В-1924 юн ίοΜ
В-1925 К о
В-1926 -юн 1 гН | 5*° Ю'о
пример № £2 рЬ
ПРИМЕР)*
В-1910 -ЮН 1¼
В-1911 юн ц. И '/'Г
В-1912 ЮН ΚΙ
В-1913 ЮН км
В-1914 гОН
В-1915 'ЮН А
В-1916 -ЮН А
В-1927 Ю^ Ко ί А
В-1928 -юн σ\ о*» ς о
В-1929 -юн <^°| Дн|
В-1930 -юн К
В-1931 -юн К >
В-1932 юн I к!
В-1933 -ня А
299
300
Примеры В-1934-В-1957 получены из Основы С-41 пвиМЕРМг
8-1934 ЮН
В-1935 >юч 'К
В-1936 КН и
В-1937 'Юн ц ЮН
В-1938 гЮЧ ш
В-1939 гЮЧ и
В-1940 юч н
ПРИМЕР >6
ПРИМЕР №
В-1951 ЮН κθι !/*о ’
В-1952 юн ! 'δ*0 7^
В-1953 ю=г гМ χΝΗ
В-1954 юч КН
8-1955 'ЮЧ
В-1956 юч кН О :
В-1957 юн ί 0—
Примеры В-1958-В-1981 получены из Основы С-43
ГГРИМЕР № р2 ρί
В-1958 ЮН
В-1959 ’Ю7 *. н.
В-1960 юн 1 п 1 И
В-1961 юч Ц 1
В-1962 юч 1 ° 1 к
В-1963 'ЮЧ о и
В-1964 'ЮЧ ι ύ Ή ВР
301
302
В-1975 юн к- '/*О
В-1976 -юн ад
В-1977 ад
В-1978 юн Υιό
В-1979 юн ί-^Ι
В-1960 ЮН ад _Λ· ην4ο
В-1981 юн ад Ρ “Ч !
Ν-ΝΗ
Примеры В-1982-В-2005 получены из Основы С-30 пример № р2 рь
В-1982 СМ
В-1983 СМ “ ц) £ _____
В-1984 СМ I О ι ад
В-1985 см адр
В-1986 !СМ ш
В-1987 см ад
В-1988 0 ад
ПРИМЕР №
В-1989 СМ I............ & . ..
В-1990 04 ад
В-1991 см ί о I Κ\ί
В-1992 см ад _
В-1993 СМ ад
В-1994 см ί ад
В-1995 см
В-1996 см
В-1997 см оад
В-1998 СУ4 -ад
303
304
ПРИМЕР № {ξ2 кД
В-1999 Он 1V
В-2000 Он ι .гФ 1 «н
В-2001 О4 Яй . ΝΗ 1 / '
В-2002 04
В-2003 >04
В-2004
В-2005 04 /я _____-к
Примеры В-2006-В-2029 получены из Основы С-60
305
306
Примеры В-2030-В-2053 получены из Основы С-36
ПРИМЕР №
В-2047 ЮН ί
В-2048 юн ! -^οί
В-2049 -ЮН 'М χ-ΝΗ ;
В-2050 ;ЮН
В-2051 —ОН
В-2052 нэн· м
В-2053 ЮН
Ν-ΝΗ
Примеры В-2054-В-2077 получены из Основы С-34
ПРИМЕР № к2 к
В-2054 -ЮН <. /о
В-2055 -Юн с Ъ,
В-2056 -Юн Л
В-2057 -Юн 1 о V
В-2058 --Он 0
В-2059 р-СН л
В-2080 -Юн л вя
307
308
ПРИМЕР №
К2
К1
В-2061 ЮН I.....
В-2062 -он “Го , ' ГР
В-2063 юн
В-2064 -ОН 0^ ___/ .
В-2065 ₽-СН и
В-2066 -он I
В-2067 Юн ίόΑ
В-2068 юн 1Ν=Τ ί
В-2069 ЬУ?
В-2070 ЮН |
Примеры В-2078-В-2101 получены из Основы С-57 пример № р2 βί
В-2071 -СН >\ о*\\ 4 ___о _
В-2072 -юн оСч о*\\ ς __О
В-2073 -он Юн
В-2074 -он ть
В-2075 ЮН Нр
В-2076 ЮН ЯР I 0
В-2077 чя /у
309
310
Примеры В-2102-В-2125 получены из Основы С-52
ПРИМЕР № 1<2
В-2102 |Н— Ко1
В-2103 н Ли
В-2104 н—Ϊ
В-2105 н
В-2106 '___________________________ 1 о-
В-2107 Г----- Л!
В-2108 н Я 1 ВР 1
311
312
Примеры В-2126-В-2149 получены из Основы С-56
Примеры В-2150-В-2173 получены из Основы С-32
ПРИМЕР Ν» . к2 К2
В-2150 <я г А
В-2151 -он г А
В-2152 ЧЯ Я
В-2153 -Юн ц гмл
В-2154 ЧЯ
В-2155 -Юн я
В-2156 ЧЯ я вя
313
314
Примеры В-2174-В-2197 получены из Основы С-64
315
316
ПРИМЕР № К2 к2
В-2191 он у
В-2192 он
В-2193 -он : ^νη I
В-2194 ОН
В-2195 -он
В-2195 ОН ι ΗΝΛ ί
В-2197 -он й.? ' 0
Примеры В-2198-В-2221 получены из Основы С-22
ПРИМЕР № К2 к1 :
В-2198 -04 У
В-2199 -Он У,
В-2200 У
В-2201 -Он Фа
В-2202 04 О У
В-2203 Н2Н ф
В-2204 Он у вя
317
318
Примеры В-2222-В-2245 получены из Основы С-29
ПРИМЕР № Я2
В-2222 зСн <. о ύο
В-2223 зСн <.
В-2224 С/Ч я
В-2225 1
В-2226 СН ί ο~Ί ш
В-2227 зСн я
В-2228 зСн 3ΧΌ вп
ПРИМЕР
ПРИМЕР № р2 К/
В-2229 Сн и
В-2230 зСн О ъ
В-2231 зСН О Юу
В-2232 СН чо /
В-2233
В-2234 зСн
В-2235 Сн
В-2236 зСн
В-2237 зСН ОА э
Примеры В-2246-В-2269 получены из Основы С-35
ПРИМЕР № К2 К1 ,
В-2246 юн Но
В-2247 -ОН
В-2248 я
В-2249 -ОН Юч
В-2250 Юн • о
В-2251 ЮН
В-2252 -Юл Н вп
319
320
ПРИМЕР № К2 В1 ,
В-2263 юн !-^о, /% ί
В-2264 '04 Ъ'·!
В-2265 'ОН О ^ΝΗ :
В-2266 он γ-μ
В-2267 ЮН рф
В-2268 юн к 1 > Λ ΗΝ-ς О
В-2269 юн
Примеры В-2270-В-2317
В каждый реакционный сосуд реакционного блока вносили 250 мг связанного с полимером карбодиимида В48 (1,0 ммоль/г смолы) и раствор содержащей кислоту основы С-49 в диметилформамиде (0,1М, 500 мкл). К каждой суспензии добавляли раствор пиридина в дихлорметане (0,2М, 1000 мкл), затем раствор определенного амина В47 (0,2М, 375 мкл) в диметилформамиде. Полученные реакционные смеси взбалтывали на настольном ротационном шейкере компании ЬаЬ1те при 250 об/мин в течение 16-20 ч при температуре окружающей среды. Полученные реакционные смеси отфильтровывали в конические пробирки, полимер промывали 1,5 мл диметилформамида и 2,0 мл дихлорметана. Полученные фильтраты выпаривали до сухости на аппарате компании 8ауап1 и в каждую коническую пробирку для растворения остатка добавляли диметилформамид (350 мкл). К восстановленному содержимому конических пробирок добавляли раствор тетрафторфталевого ангидрида (1,0М, 150 мкл) и полученную смесь инкубировали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого к реакционной смеси в каждую коническую пробирку добавляли полиаминовый полимер В33 (4,0 мэкв. Мг смолы, 250 мг) и 1,0 мл дихлорметана. После перемешивания полученных реакционных смесей в течение 16 часов при 250 об/мин на ротационном шейкере, упомянутые смеси фильтровали через полипропиленовую шприцпробирку, снабженную пористой фриттой. Полимеры дважды промывали диметилформамидом (каждый раз по 1,0 мл): фильтраты и смывы собирали в конические пробирки. Полученные фильтраты выпаривали до сухости и взвешивали с получением необходимых амидных продуктов В-2270-В-2317 в виде масел либо твердых веществ. Далее представлены аналитические данные и выходы продуктов, полученных подобным образом.
ВЫЧИС- НАБЛЮДЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-2270 ЮН ί 6 12 352 353
В-2271 Юн ю I 39 432 433
В-2272 юн 'μ_τθ 26 400 -
В-2273 ЮН 14 396 397
В-2274 ЮН яъ 30 434 435
В-2275 -юн Ян 43 443 -
В-2276 юн 35 364 365
321
322
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
выход ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
к1 К. ' МАСС СПЕКТР МАСССПЕКТР (М+Н)
В-2277 'ЧЯ к 33 490
8-2278 чя Я 53 460 461
В-2279 чя кЯ н 10 420
В-2280 чя я 7 435 436
В-2281 чя 1В 401 402
В-2282 --Он я-нрЗ 22 390 413' *М+Ма
В-2283 чя дА 10 394 417* *М*Ма
В-2284 чя Мэ 7 423
В-2285 ιρΌΗ 23 450
В-2286 4 506 •
ЧЯ МЯ
Представленные далее примеры В-2318-В2461 были получены по аналогии с методикой, описанной ранее для Примеров В-2270-В-2317.
Я1 Йв N—Йс Н выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ. МАСССПЕКТР (М+Н)
В-2318 ЧЯ 23 426 427
В-2319 чн Ϊ-Α 23 394
В-2320 чя 6° 50 490 491
В-2321 чя кА 49 426 427
В-2322 чя о....... ν^ΝΗ - 40 366 367
В-2323 чя Г“ъ—' Х-К т 68 410 411
В-2324 -Он ί 1 ГЧ?8 57 456 457
323
324
я’ я8 Ν—Кс ’ 0 ι выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮ- ДАЕМЫЙ | МАСССПЕКТР (М+Н)
В-2325 Юн !-Н° ΝΗ 41 382 383
В-2326 -ЮН ;чАмн : ί от 71 440 441
В-2327 -ЮН &Ч· 36 464 465
В-2328 -Юн ,-А. : [ОД 32 467 488
В-2329 : Ανη ί , Φί 34 465 466
В-2330 ЮН 0 · ί'Μ'ΝΗ : ' <> 26 364 365
В-2331 ЮН ί Λ ' Я' 38 464 465
В-2332 га I Αΐ 33 483 484
В-2333 юн . ό I ι-νΛ. ί ό! 36 378 379
К1 к= Ν-Κ0 Но • выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮ- ДАЕМЫЙ | МАСС- I СПЕКТР ' (М+Н)
В-2334 Юн Ля 44 428 429
В-2335 юя -X ί •-чГ^мн ! 27 406 407
В-2336 Юн 1 ΝΗ сД 41 428 429
В-2337 Юн Я, ί г' .γί 27 423 424
В-2338 ЮЯ ОЯ Я> Ю> 33 469 470
В-2339 Юн 52 518 519
В-2340 Юн : ФАн 64 442 443
В-2341 юя ° ί •Άη; Λ: 41 350 351
В-2342 -ЮН : Х^Ян 34 414 415
К* к= Ν—КС Н | выход -----------------р ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС- I СПЕКТР (М+Н)
В-2343 -Юн ό . 0 ^*0 ί о 29 424 425
В-2344 --Он ό Λ» ; „-СО 33 492 493
В-2345 ЮЯ 0 · и •ЧГ ΝΗ . СА. 30 420 421
В-2346 Юн -¾° 35 474 475
В-2347 -Юн 0 · х-Юн : О 34 392 393
В-2348 -Юн чД„ : ...До 51 458 459
В-2349 -Юн о : χί^'Ν Η ι -Ян . N О 1 ! 73 517 518
В-2350 ι-ЮН • Ли 1 22 448 449
В-2351 Юн ά 1 Ю ί 64 486 487
К* йв ί с N—ЯС н ι выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮ- ДАЕМЫЙ . МАСС- СПЕКТР (М+Н)
В-2352 -ю? —δ------ Λο ___2..... 41 482 483
В-2353 :-Юн Аг 57 438 439
В-2354 Юн Я 63 484 485
В-2355 -Юн М, <...3° 28 536 537
В-2356 Юн .... 29 408 409
В-2357 Юн юД <я 41 436 437
В-2358 Юн д - Ию 41 451 452
В-2359 -Юн лУот 1 о 57 502 503
В-2360 !РСН 6 ; >Аи 1 0 0 46 496 497
325
326
Й1 ЙВ : Ν—КС 0 : ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ . МАСС- 1 СПЕКТР (М+Н)
В-2361 он н А. -Ν 13 476 477
В-2362 Он 1 о °« / ίχ-Α >-о ί О 46 493 494
В-2363 Он ' А : ί А-0 57 396 397
В-2364 Он ”3— |>ЛЧн - ! Ли 61 438 439
В-2365 -0-5 , А '-°Гг 72 424 425
К2
выход
ВЫЧИС- НАБЛЮЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-2366 -Об : 0 Ал о° 34 380 381
В-2367 Он I О С1 52 480 481
В-2368 Он !хлр 35 407 407
В-2369 -Об (О· ' к 31 435 436
В-2370 ОН 33 414 415
В-2371 -<н А^ I к 28 366 367
В-2372 04 ΆΑ' I V: 37 422 423
327
328
329
330
К1 к8 N—Кс ' 0 ί 1 ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС- 1 СПЕКТР (М+Н)
В-2439 Юн Ф СР 1 12 454 455
В-2440 ю . 0 >л>* 8 521 522
В-2441 Юн Т~ н’ “ 6 443 444
В-2442 Юн 1 . 37 514 515
В-2443 •Юн —б-----— Уф 15 518
В-2444 |рнСН 52 520 -
В-2445 Юн 33 517 518
В-2446 1 70 600 501
В-2447 юн ;гф, ί V 56 488 489
В* к8 Ν—В= н 1 1 выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ . МАСС- 1 СПЕКТР (М+Н)
В-2448 рнСН ί°χ“θ.? ί ‘н I °ό 51 522 523
В-2449 А : а 19 512 513
В-2450 16 538 539
юн 7
В-2451 юн • ό Г&о 71 511 512
В-2452 юн 71 500 501
В-2453 юн Ι·Αη I У'ср‘ 61 470 -
В-2454 юн 15 472 473
В-2455 г-Он р~ъ ! А. 39 520 -
В-2456 ЮН УхЗ 51 533 534
331
332
к* К® N—КС! Н : (ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ, МАСС- ' СПЕКТР (М+Н)
В-2457 Юн δ .....: 55 540 -
В-2458 ЧЯ ! фЧ ’ о О I 22 488 489
В-2459 -Юн 'Л» : * ός ί • ср ,! 8 486 487
В-2460 -Юн 13 634 535
В-2461 -ЮЗ юг; 13 542 -
Пример С-1. 5-Аминометил-4-(4-пиридил)3-(4-фторфенил)пиразол.
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридил)-1 -этанон.
4-пиколин (40 г, 0,43 моль) добавляли к раствору ЫНМЭЗ (0,45 моль, 450 мл 1,0М раствора в тетрагидрофуране) в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалась слабая экзотермическая реакция). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Этот раствор добавляли к этил 4-фторбензоату (75,8 г, 0,45 моль, неразбавленный) в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивали в течение ночи (16 ч). Добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (2х200 мл). Полученный органический слой промывали рассолом (1х200 мл) и сушили над Ыа28О4. Полученный органический слой фильтровали и упомянутый растворитель удаляли с получением маслянистого твердого вещества. К упомянутому маслу добавляли гексан и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном (холодным). Было выделено твердое вещество желтого цвета (50 г, 54%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 8,58 (дублет, 1=5,7 Гц, 2Н), 8,02 (двойной дублет, 1=5,5, 8,0 Гц, 2Н), 7,12-7,21 (мультиплет, 4Н), 4,23 (синглет, 2Н);
19Е ЯМР (СОС13) δ -104,38 (мультиплет); тонкослойное хроматографирование/масс-спектрометрия; 1г=2,14 мин. (5-95% смесь ацетонитрила/воды в течение 15 мин при скорости потока 1 мл/мин, при 254 нм при температуре 50°С), М+Н=216; масс-спектрометрия высокого разрешения. Вычислено для С23Н20Ы4О2Е (М+Н): 216,0825. Установлено 216,0830; (Δ тти =0,5). (тти=одна тысячная атомной единицы массы).
Ы-бензилоксикарбонил-5-аминометил-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол. В 3 л круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, впускным отверстием для пода чи Ν2 и капельной воронкой, вносили 557 мл (0,56 моль) 1М 1-ВиОК в тетрагидрофуране и 53 мл (0,56 моль) 1-ВиОН. Кетон, 1 (60 г, 0,28 моль) растворяли в 600 мл тетрагидрофурана и добавляли к упомянутой перемешиваемой смеси при комнатной температуре. Происходило образование осадка желтого цвета и упомянутую смесь перемешивали в течение 1 ч. Ν-бензилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид (128,6 г, 0,42 моль) растворяли в 600 мл тетрагидрофурана и прикапывали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин и добавляли 150 мл воды. рН с помощью 70 мл АсОН доводили до 6,7. С помощью капельной воронки добавляли гидразинмоногидрат (41 мл в 100 мл воды), полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и разбавляли 500 мл воды и 500 мл этилацетата. Полученную двухфазную смесь переносили в делительную воронку и упомянутые слои разделяли. Полученный водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х300 мл). Полученный органический слой сушили (№ь8О4). фильтровали и выпаривали с получением 157 г неочищенного масла красноватого цвета.
Упомянутое масло суспендировали в СН2С12 и фильтровали для удаления любого нерастворимого материала (дихлоралькарбамида, гидразона монокетона). Раствор делили на две части и каждую часть хроматографировали (В1о1аде 75 л, 3% ЕЮН/СЩСЦ затем 6% ЕЮН/ СН2С12). Из каждой порции концентрировали соответствующие фракции (некоторая степень загрязнения монокетоном и гидразоном) с получением твердого вещества желтого цвета. Упомянутое твердое вещество суспендировали в этилацетате и нагревали при температуре кипения в течение 10 мин. Полученный раствор выдерживали в течение ночи с охлаждением до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали с получением 30 г твердого вещества белого цвета (27% выход из 2).
'Н ЯМР (диметилформамид-б7) δ 13,36 (синглет, 1Н), 8,57 (дублет, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,167,52 (мультиплет, 11Н), 5,11 (синглет, 2Н), 4,48 (дублет, 1=5,4 Гц, 2Н).
19Р ЯМР (диметилформамид-б7) δ -114,9 (мультиплет), -116,8 (мультиплет) (расщепленный сигнал фтора обусловлен присутствием таутомеров пиразола); тонкослойное хроматографирование/масс-спектрометрия; 1г=3,52 мин. (5-95% смесь ацетонитрила/воды в течение 15 мин при скорости потока 1 мл/мин, при 254 нм при температуре 50°С), М+Н=403; массспектрометрия высокого разрешения. Вычислено для С23Н20К|О2Е (М+Н): 403,1570. Установлено 403,1581 (Δ тти =1,1).
5-Аминометил-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол. В 1 л колбу Парра вносили 7 г (17,4 моль) 2,180 мл МеОН и 90 мл тетрагидрофурана с получением прозрачного раствора.
333
334
Колбу продували азотом и добавляли 1,5 г 10% Рб/С (влажный Осди^а, тип Е101). Давление в колбе Парра повышали до 40 фунтов/дюйм2 (2,812 кг/см2) (Н2) и содержимое взбалтывали. Поглощение водорода через пять часов составляло 5 фунтов/дюйм2 (0,352 кг/см2). Давление в колбе повышали до 42 фунтов/дюйм2 (2,953 кг/см2) и содержимое взбалтывали в течение ночи. Колбу продували Ы2 и содержимое фильтровали через слой целита. Целит промывали МеОН (3х50 мл) и фильтрат концентрировали с получением 4,5 г твердого вещества грязнобелого цвета (94%).
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) δ 8,52 (дублет, 1=4,63 Гц, 2Н), 7,36 (двойной дублет, 1=5,64, 8,1 Гц, 2Н), 7,16-7,30 (мультиплет, 4Н), 3,79 (синглет, 2Н); 19Е ЯМР (диметилсульфоксид-б6) δ -114,56 (мультиплет); тонкослойное хроматографирование/масс-спектрометрия; 1г = 1,21 мин. (5-95% смесь ацетонитрила/воды в течение 15 мин при скорости потока 1 мл/мин, при 254 нм при температуре 50°С), М+Н=269; масс-спектрометрия высокого разрешения. Вычислено для С15Н14Ы4Е (М+Н): 269,1202. Установлено 269,1229; (Δ тти =2,7).
Перечисленные далее пиридилпиразолы (С-2-С-21, табл. С-1) были получены в соответствии с экспериментальной методикой, представленной ранее для примера С-1.
Таблица С-1
Пример № Структура Молекулярная масса, М+Н, вычисленная и установленная Н ЯМР (растворитель), частей на миллион
С-2 X- 323,1672 323,1670 (диметил формамид-07): 8,77 (триплет, 1=4,4 Гц, 2Н), 7,60 (мультиплет, 2Н), 7,44 (триплет, 1=4,4 Гц, 2Н), 7,35 (мультиплет, 2Н), 3,22 (широкий дублет, 2Н), 3,01 (септет, 1=5,3 Гц, 1Н), 2,74 (мультиплет, 2Н). 1.95 (мультиплет. 4Н)
С-3 Ν-ΝΗ X 282,127 (М) 282,1245 (Μ, ΕΙ) (диметил формамид-б7): 8,77 (широкий синглет, 2Н), 7,64-7,62 (мультиплет, 2Н), 7,50 (широкий синглет, 2Н), 7,38-7,34 (мультиплет, 2Н), 4,40-4,37 (мультиплет, 1Н), 1,56 (широкий синглет, ЗН)
С-4 282,127 (М) 282,1147 (Μ, Е1) (диметил формамид-бу): 8,77 (широкий синглет, 2Н), 7,64-7,62 (мультиплет, 2Н), 7,50 (широкий синглет, 2Н), 7,38-7,35 (мультиплет, 2Н), 4,40-4,37 (мультиплет, 1Н), 1,57 (широкий синглет, ЗН)
С-5 323,1672 323,1678 (диметил сульфоксид-б$): 8,56 (широкий пик, 2Н), 7,32 (мультиплет, 2Н), 7,18 (мультиплет, 4Н), 2,91 (мультиплет, 2Н), 2,71 (мультиплет, 2Н), 1,88 (мультиплет, 1Н), 1,65 (мультиплет, 2Н), 1.40 (мультиплет. 2Н)
С-6 359 359 (диметилсульфоксид-бй): 8,46 (дублет, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,32-7,13 (мультиплет, 7Н), 6,986,96 (мультиплет, 4Н), 4,06 (триплет, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,98-2,95 (мультиплет. 2Н)
С-7 359 359 (диметилсульфоксид-б$): 8,46 (дублет, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,32-7,28 (мультиплет, 2Н), 7,207,12 (мультиплет, 5Н), 6,98-6,96 (мультиплет, 4Н), 4,06 (триплет, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,98-2,94 (мультиплет, 2Н)
С-8 X 313,1465 313,1492 (диметил сульфоксид-б$): 13,83 (широкий синглет, 1Н), 8,61 (дублет, 1=5,7 Гц, 2Н), 8,33 (широкий синглет, 1Н), 7,33 (мультиплет, 6Н), 4,44 (мультиплет, 1Н), 3,63 (мультиплет, 2Н), 3.27 (синглет. ЗН)
С-9 Ν-ΝΗ 313,1465 313,1457 (диметил сульфоксид-б®): 8,55 (двойной дублет, 1=1,5, 4,4 Гц, 2Н), 7,377,32 (мультиплет, 2Н), 7,26 (двойной дублет, 1=1,6, 4,4 Гц, 2Н), 7,227,16 (мультиплет, 2Н), 4,06 (триплет, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,49 (дублет, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,20 (синглет. ЗН)
С-10 Ас £ 1 сонное 354 354 (диметилсульфоксид-б^): 13,03 (широкий синглет, 1Н), 8,50 (двойной дублет, 1=1,6, 2,7 Гц, 2Н), 7,58 (широкий квинтет, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,3 (мультиплет, 2Н), 7,127,21 (мультиплет, 4Н), 3,77 (триплет, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,45 (дублет, 1=4,5 Гц, ЗН), 1,97 (триплет, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,85 (двойной триплет, 1=7.3. 7.1 Гц. 2Н)
С-11 А^с У 354 354 (диметилсульфоксид-бй): 13,03 (широкий синглет, 1Н), 8,50 (двойной дублет, 1=1,6, 2,7 Гц, 2Н), 7,58 (широкий квинтет, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,3 (мультиплет, 2Н), 7,127,21 (мультиплет, 4Н), 3,77 (триплет, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,45 (дублет, 1=4,5 Гц, ЗН), 1,97 (триплет, 1=7,4 Гц, 2Н), 1.85 (61. 1=7.3, 7.1 Гц. 2Н)
С-12 283,1359 283,1363 (димет илсульфоксид-бй): 8,53 (дублет, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (мультиплет, 2Н), 7,217,17 (мультиплет, 4Н), 2,83 (дублет, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,77 (дублет, 1= Гц, 2Н)
С-13 297,1515 297,1515 (диметилсульфоксид-бй): 8,53 (дублет, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,34 (двойной дублет, 1=5,8, 8,2 Гц, 2Н), 7,18 (двойной дублет, 1=5,8, 9,8 Гц, 4Н), 2,68 (триплет, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,52 (мультиплет, 2Н), 1,64 (мультиплет, 2Н)
С-14 α. Ν-ΝΗ 284,0829 284,0806 (СОзОЭ): 8,74 (широкий пик, 2Н), 7,77 (широкий пик, 2Н), 7,45-7,58 (мультиплет, ЗН), 7,307,40 (мультиплет, 1Н), 4,43 (синглет, 2Н)
335
336
С-15 оХ 285 285 (диметилсульфоксидф): 8,53 (широкий пик, 2Н), 7,56 (широкий пик, 2Н), 7,26 (мультиплет, 4Н), 3,75 (широкий пик, 2Н)
С-16 вД Ν-ΝΗ ф 329, 331 329, 331 (диметилсульфоксид-бб): 8,53 (дублет, 1=4,4 Гц, 2Н), 7,42 (дублет, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,34 (дублет, 6=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (дублет, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,76 (широкий синглет. 2Н)
С-17 С1. £ Ν-ИН ФЗО 339 339 (диметилсульфоксид-бб): 8,53 (триплет, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,33 (мультиплет, ЗН), 7,19 (триплет, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,14 (дублет, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,23 (мультиплет, 2Н), 2,88 (мультиплет, ЗН), 1,92 (мультиплет, ЗН), 1,70 (мультиплет, 1Н)
С-18 л Ν-ΝΗ 339 339 (диметилсульфоксид-сЯ): 8,57 (дублет, 1=4,6 Гц, 2Н>, 7,41 (дублет, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (дублет, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (дублет, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,18 (широкий дублет, 2Н), 2,88 (мультиплет, 1Н), 2,76 (мультиплет, 2Н), 1,82 (широкий пик. 4Н)
С-19 л 383, 385 383, 385 (диметилсульфоксид-бб): 8,56 (широкий пик, 2Н), 7,52 (широкий пик, 2Н), 7,14-7,29 (мультиплет, 4Н), 2,99 (широкий пик, 2Н), 2,71 (широкий пик, 1Н), 2,51 (широкий пик, 2Н), 1,68 (широкий пик, «В
Перечисленные далее пиридилпиразолы (С-22-С-40, табл. С-2) были получены в соответствии с общими схемами С-1 и С-2, а также в соответствии с экспериментальной методикой, представленной ранее для примера С-1.
Таблица С-2
СОЕДИНЕНИЕ № ' СТРУКТУРА
С-22 Р СУ Ν-ΝΗ
ф
С-23 я-θ' Ν-ΝΗ
С-24 Ν-ΝΗ
А Яу к Л М®8' АГ
С-25 о Ν-'-ΝΗ О N
С-26 . Н|С___ Ν-ΝΜ Л А „ΝΗ,
О
С-27 _ Ν-ΝΗ Д/ Ϊ
I к-ΝΗ О N
С-28 ’НзС. Ν-ΝΗ
С ГАО.
Чг
С-29 0 Ν-ΝΗ О N
С-30 Ν-ΝΗ
Г Ι.ΝΗ О
Пример С-49
Этап А. Пиразол (2,60 г, 10,3 ммоль) из примера 4 суспендировали в 52 мл дихлорэтана и 52 мл 2,5М ΝαΟΗ. К полученной перемешиваемой смеси добавляли тетрабутиламмония гидроксид (0,5 мл 1М водного раствора). К полученной смеси добавляли ΐ-бутилбромацетат (2,10 г, 10,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температу
337
338 ре в течение 4 ч. Упомянутую смесь выливали в 200 мл СН2С12 и 200 мл Н2О. Полученные фазы разделяли, органическую фазу промывали водой (1х100 мл) и рассолом (1х100 мл). Полученный органический слой сушили над №28О4 и фильтровали. Упомянутый растворитель удаляли с получением твердого вещества грязно-белого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с гексаном и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием. Упомянутое твердое вещество промывали гексаном с получением 3,4 г твердого вещества белого цвета (90%).
Этап В. Упомянутый алкилированный пиразол (3,7 г, 10,1 ммоль) этапа А обрабатывали 57 мл 4N НС1 в диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в тетрагидроформамиде. Раствор обрабатывали пропиленоксидом (10,3 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Упомянутый растворитель удаляли с получением масла. Остаточный растворитель вытесняли несколькими порциями Е1ОН. Полученное твердое вещество смешивали с ЕГО и целевое соединение примера С-49 отфильтровывали с получением 3,0 г твердого вещества грязно-белого цвета (95%). Масс-спектр: М+Н вычислено: 312; установлено 312.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6): 8,81 (дублет, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,73 (дублет, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,40 (мультиплет, 2Н), 7,23 (триплет, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,16 (синглет, 2Н), 2,40 (синглет, 3Н).
Пример С-50
Пример С-50 был получен в соответствии с методикой, описанной ранее в примере С-49, начиная с 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридина. Масс-спектр: М+Н вычислено: 298; установлено 298.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6): 8,75 (дублет, 1=6,4 Гц, 2Н), 8,68 (синглет, 1Н), 7,78 (дублет, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,52 (двойной дублет, 1=5,4, 8,5 Гц, 2Н), 7,31 (триплет, 1==8,9 Гц, 2Н), 5,16 (синглет, 2Н).
Пример С-51 ^согн
Пример С-51 также был получен в соответствии с методами, описанными на схеме С-1, начиная с ЛВос-пиперидинильного аналога примера С-2.
Пример С-52 ν-νΗ
Этап А. Пиколин обрабатывают основанием, выбранным из группы (однако, не ограничиваясь ею), включающей п-ВиЬ1, диизопропиламид лития (ЬОА), ЫНМОЗ, 1-ВиОК либо NаН, в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране (ТНР), эфире, 1-ВиОН либо диоксане, при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого полученный раствор пиколина добавляют к раствору №С^-(Ь)-фенилаланинил N гидроксисукцинимида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин - 48 ч; в течение этого промежутка времени температура может колебаться в пределах от -20 до 120°С. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя, пиридилмонокетон выделяют в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться кристаллизацией и/или хромато-
Этап В. Раствор упомянутого пиридилмонокетона в эфире, тетрагидрофуране, 1-ВиОН либо диоксане добавляют к основанию, выбранному из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, ЫНМОЗ, 1-ВиОК либо NаН, в гексане, тетрагидрофуране, эфире, диоксане либо 1-ВиОН при температуре от -78 до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутому аниону монокетона в виде раствора в тетрагидрофуране, эфире либо диоксане добавляют формилуксусный ангидрид с поддержанием температуры в пределах от -50 до 50°С. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени от 5 мин до нескольких часов. Полученный промежуточный продукт пиридилдикетон используют без очистки на этапе С.
Этап С. Раствор, содержащий упомянутый пиридилдикетон резко охлаждают водой и рН доводят до уровня 4-8 с помощью неорганической либо органической кислоты, выбранной из числа НОАс, Н28О4, НС1 либо НNОз. Температуру на этом этапе поддерживают в пределах от -20°С до комнатной. После этого к упомянутой смеси добавляют гидразин либо гидрат гидразина, с поддержанием температуры в пределах от -20 до 40°С в течение периода времени от 30
339
340 мин до нескольких часов. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. ЮСЬх-защищенный пиридилпиразол получают в виде неочищенного твердого вещества, которое очищают хроматографированием либо кристаллизацией.
N—ΝΗ
Этап Ό. Упомянутую ί,'ΒΖ защитную группу отщепляют с помощью газообразного водорода под давлением и Рб-С в спиртовом растворителе с получением основы С-52 после фильтрации и концентрирования.
Ν-ΝΗ
Представленные далее соединения С-53-С59 в табл. С-3 получают в соответствии с общей методикой, описанной ранее для получения С52.
Таблица С-3
ПРИМЕР № СТРУКТУРА
С-53 Ν-ΝΗ Н2М^Т/ V н аг
С-54 Ν-ΝΗ (У \г
С-55 Ν-ΝΗ Сг м ^м'Вос от
С-56 Η2Ν Ν-ΝΗ ИЛн ό о N
С-57 НгМуАА ' ОТ
С-58 и м Ν-ΝΗ нгМ.__» /^ΝΗ-Вос . От
С-59 ОТ
Пример С-60
Этап А. Вос защищенный пиридилпиразол обрабатывают бензальдегидом в метиленхлориде при комнатной температуре в присутствии осушителя в течение 1-24 ч. После этого растворитель выпаривают и полученный имин используют на этапе В без дополнительной очистки.
Чер А - этап А
Этап В. Упомянутый пиридилпиразолимин растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают в атмосфере азота при температуре в пределах от -78 до -20°С. К полученной смеси прикапывают основание, например, диизопропиламид лития, п-ВиЬ1 либо Ь1НМП8, которую после этого дополнительно перемешивают в течение промежутка времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутой смеси добавляют два эквивалента метилиодида и перемешивание продолжают в течение нескольких часов. После этого полученную смесь резко охлаждают кислотой, выдерживают до нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение нескольких часов до завершения отщепления упомянутых Вос и иминовой функциональных групп. рН доводят до 12, после чего упомянутую смесь экстрагируют органическим растворителем с последующим высушиванием и выпариванием. Затем неочищеный пиридилпиразол кристаллизуют и/либо хроматографируют с получением очищенного С-60.
методом, описанным в примере С-60 с заменой метилиодида 1,4-дибромбутаном.
Пример С-62
Пример С-62 получают в соответствии с методом, описанным в примере С-60 с заменой метилиодида 1,3-дибромэтаном.
Пример С-63
Синтез соединения С-63 начинается реакцией конденсации броммалеинового ангидрида В77 с 2,4-диметоксибензиламином в уксусной кислоте и уксусном ангидриде. После этого малеимид В78 обрабатывают 4'-фторацетофеноном в присутствии каталитического количества Рб2(бЬа)3 и ΐ-бутоксида натрия с получением фторацетофенонзамещенного малеимида В79.
В79 обрабатывают трет-бутоксибис(диметиламино)метаном с получением а-кетоенамина В80. Полученный а-кетоенамин В80 конденсируют с гидразином с получением N защищенного малеимидпиразола В81. 2,4
341
342 диметоксибензильную группу отщепляют с помощью церийнитрата аммония (САЦ) с получением целевого соединения С-63.
В7? В78
Пример С-64
Ν-ΝΗ νη2
Пример 64 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7.
Пример С-65
Пример 65 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7.
Пример С-66
Ν-ΝΗ
н
Пример С-66 синтезируют с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №2,4-диметоксибензил-4-бромпи ридоном.
Пример С-67
Ν-ΝΗ
Пример С-67 синтезируют с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №2,4-диметоксибензил-4-бромпиридоном и замещая В82 №Вос-глицил N гидроксисукцинимидом.
Пример С-68
Ν-ΝΗ νη2
н
Пример С-68 синтезируют с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №2,4-диметоксибензил-4-бромпиридоном.
Пример С-69
Пример 69 получают с использованием метода, описанного на Схемах С-6 и С-7, замещая В83 №Вос-нипекотил №гидроксисукцинимидом.
Пример С-70
Пример 70 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В83 №Вос-нипекотил №гидроксисукцинимидом.
Пример С-71
Пример С-71 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №метил-3-броммалеимидом.
Пример С-72
Пример С-72 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №метил-3-броммалеимидом и замещая В83 №Вос-нипекотил №гидроксисукцинимидом.
Пример С-73
Пример С-73 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №метил-3-броммалеимидом и замещая В83 №Вос-нипекотил №гидроксисукцинимидом.
В приведенных далее таблицах представлены биологические данные для соединений примеров В-0001-В-1573 и примеров В-2270-В2462.
1п ν^ι^о ингибирующие данные по р38альфа киназе представлены в колонке, озаглавленной следующим образом:
1С50 альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ).
Результаты анализа ίη νίίΐΌ по определению способности соединений угнетать продуцирование ЮТ клетками υ937, стимулирован
343
344 ными липополисахаридом, представлены в колонке, озаглавленной следующим образом:
Ή50 клеток линии И937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ).
Результаты оценки ш νί\Ό по определению способности соединений угнетать стимулированное липополисахаридами продуцирование Т№ мышами, представлены в колонке, озаглавленной следующим образом:
Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения Т№, доза, время, предшествующее введению дозы где доза, введенная с помощью желудочного зонда, выражена в миллиграммах на килограмм (трк), а время, предшествующее введению дозы, показывает количество часов до введения липополисахарида, когда вводится упомянутое соединение.
Результаты оценки ш νί\Ό по определению способности соединений угнетать стимулированное липополисахаридами продуцирование Т№ крысами, представлены в колонке, озаглавленной следующим образом:
Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения Т№, доза, время, предшествующее введению дозы где доза, введенная с помощью желудочного зонда, выражена в миллиграммах на килограмм (трк), а время, предшествующее введению дозы, показывает количество часов до введения липополисахарида, когда вводится упомянутое соединение.
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мкМлнбо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии 11937, мкМ либо % угнетения к концентрация (икМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0001 5з.о%е1.оим 40.0% ·1.0υΜ
В-0002 71.0%·1.0υΜ 28.0%®10.0иМ
В-0003 70.0%в1.0иМ 76.0%10.0иМ
В-0004 80.0%®1.0иМ 4.61 иМ
В-0005 95.0%·1.0υΜ 2.97иМ
6-0006 82.0%01.0иМ 80%010.0иМ
В-0007 74.0%·1.0υΜ 85.0%010.0иМ
В-0008 42.0%·1.0υΜ 65.0%·10.0υΜ
6-0009 0.04 иМ 0.72иМ
В-0010 0.52 иМ 0.65иМ
В-0011 0.03 иМ 4.47иМ
В-0012 30.0%«1.0иМ 44.0% ®1.0иМ
В-0013 70.0%«1.0иМ 84.0%010.0иМ
В-0014 79.0%· 1.ОиМ 80.0%®10.0иМ
В-0015 82.0%01.0иМ 80.0%·10.0υΜ
8-0016 94.0%01.0иМ 3.98иМ
В-0017 56.0%«1.0иМ 79.0%®10.0иМ
В-0018 60.0%01.0иМ 59.0%010.0иМ
В-0019 84.0%· 1.ОиМ 100.0%®10.0иМ
В-0020 73.0%®1.0иМ 81.0%010.0иМ
В-0021 68.0%· 1.ОиМ 76.0%·10.0υΜ
В-0022 69.0%в1.0иМ 44.0®1.0иМ
В-0023 90.0%в1.0иМ 77.0%·10.0υΜ
В-0024 94.0%®1.0иМ 52.0%«1.0иМ
В-0025 89.0%®1.0иМ 79.0%010.0иМ
В-0026 96.0%· 1.0иМ 327иМ
В-0027 94.0%·1.0υΜ 11.ОиМ
В-0028 69.0%01.0иМ 45.0%010.0иМ
В-0029 91.0%·1.0υΜ 58.0%010.0иМ
В-0030 92.0% ·1 .ОиМ 75.0%· 10. ОиМ
В-0031 94.0%01.0иМ 100.0%·10.0υΜ
В-0032 94.0%О1.0иМ 78.0%в10.0иМ
в-оозз 97.0%·1.0υΜ Ю.ОиМ
В-0034 95.0%01.0иМ Ю.ОиМ
В-0035 94.0%01.0иМ 10. ОиМ
В-0036 92.0%01.0иМ 824иМ
В-0037 91.0%в1ЛиМ 86.0%010.0иМ
В-0038 71Л%в1.0иМ 84.0%010.0иМ
В-0039 89Ό%·1.0υΜ 72.0%010.0иМ
В-0040 93.0%01.0иМ 2.3иМ
В-0041 65.0%01.0иМ 66.0%· Ю.ОиМ
В-0042 94.0%в1.0иМ 2.76иМ
Пример № 1С® альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мхМ) 1С« клеток линии Ц937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахариде·, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крцсах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0043 022 иМ 0.54иМ
В-0044 0.14 иМ 0.19иМ
В-0045 94.0%·1.0υΜ 1.01 иМ
8-0046 96.0%«1ЛиМ 54.0%91.0иМ
В-0047 94.0%О1.0иМ 74.0%·10.0υΜ
В-0048 94.0%01.0иМ 76.0%010.0иМ
В-0049 88%«1.0иМ 33.0%· 1.ОиМ
В-0050 73%О1.0иМ 34.0%·1.0υΜ
В-0051 З.ЗиМ 2.15иМ 47%©100трк®-6Ь 79%93тркО-4К
В-0052 92%·1Λ1Μ 15.0%®1.0иМ
В-0053 95% 01.ОиМ 34.0%·ΐ.0υΜ
В-0054 90%·1.0υΜ 30.0%·1.0υΜ
В-0055 93%·1.0υΜ >1.0иМ
В-0056 96%·1.0υΜ 21.0%·1.0υΜ
В-0057 96%·1.0υΜ 29.0%«1.0иМ
В-0058 79%·1.0υΜ 18.0%·1.θυΜ
В-0059 63%·ΐ.0υΜ 35.0%·1.0υΜ
В-0060 73%·1.0υΜ 22.0%·!.0υΜ
В-0061 62%·1.0υΜ 27.0%·1.0υΜ
В-0062 94%·1.0υΜ 36.0%·1.0υΜ
В-0063 96%в1ЛиМ 40.0%»1.0иМ
В-0064 90%·1.0υΜ 4.0%«1.0иМ
В-0065 83%·1.0υΜ 21.0%<1.0иМ
В-0066 94%О1.0иМ 28.0%· 1.ОиМ
В-0067 91%·1.0υΜ 1.0%·1.0υΜ
В-0068 72%·1ΑιΜ 22.0%в1.0иМ
В-0069 96%·1.0υΜ 37.0%®1.0иМ
В-0070 92%·1.0υΜ 30.0%«1.0иМ
В-0071 85%·1,0ϋΜ 31.0%·1.0υΜ
В-0072 77%·1.0ϋΜ 322%·1.0υΜ
В-0073 91%·1.0υΜ 24.0%01.0иМ
В-0074 92%·1.0υΜ 42.0%01.0иМ
В-0075 91%О1.0иМ 35.0%01.0иМ
В-0076 58%С1.0иМ 21.0%в1.0иМ
В-0077 О.биМ ЮЛиМ
В-007В 8Ο%·1ΛϋΜ 20.0%01.0иМ
В-0079 93%·1Α1Μ 13.0%«1ЛиМ
В-0080 73%·1ΑιΜ 73Л%в1.0иМ
В-0081 92%·1.0υΜ 13.0%в1.0иМ
В-0082 47%·1ΛυΜ 27.0%·1.0υΜ
В-0083 022иМ 6.51 иМ
В-0084 56%·1.0υΜ 30.0%· 1. ОиМ
Пример № 1С« альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения н концентрация (мхМ) 1С$о клеток линии Ц937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на йотах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0085 - 83%·1.0υΜ 21.0%·1.0υΜ
В-0086 91%О1.0иМ 37.0%·1.0υΜ
В-0087 0.55υΜ 2.26иМ 38%®30тркв-6К
В-0088 96%®1.0иМ 9.0%·1.0υΜ
В-0089 0.04иМ ЗЗЭиМ
В-0090 98%®1.0иМ 52.0%·1.0υΜ
В-0091 98%®1,0иМ 40.0%в1.0иМ
В-0092 97%©1.0иМ 34.0%Ф1.0иМ
В-0093 3.18 иМ 125иМ 30%в30трк®-6Ь
В-0094 96%·1.0υΜ 52.0%в1.0иМ
В-0095 98%·1.0υΜ 38.0%·1.0υΜ
В-0096 91%®1.0иМ 22.0%в1.0иМ
В-0097 72.0%010.0иМ 38.0%91.0иМ
В-0098 66.0%010.0иМ 12.0%01.0иМ
В-0099 43.0% ·1.0υΜ >1.0иМ
В-0100 75.0% ·1.0υΜ 5.0иМ
В-0101 71.0%·!.ОиМ 2.11иМ
В-0102 81.0%©1.0иМ 15.0%01.0иМ
В-0103 71.0%©1.0иМ 6.0%·1.0υΜ
В-0104 56.0% ®1.0иМ 2.78иМ
В-0105 78.0%01.0иМ 5.0иМ
В-0106 62.0%· 1.ОиМ Б.ОиМ
В-0107 027иМ Б.ОиМ
В-0108 61.0%01.0иМ 4.85иМ
В-0109 45.0%01.0иМ 19.0%01.0иМ
В-0110 66.0%01.0иМ 13.0%·1.0υΜ
8-0111 57.0%·1.0υΜ >1.0иМ
В-0112 97.0%·1ΛιΜ 1.12иМ
В-0113 75.0%в1.0иМ 43.0%·1.0υΜ
В-0114 45.0%91.0иМ 3.92иМ
В-0115 47.0%01.0иМ 2.0%01.0иМ
В-0116 732%©1.0иМ 35.0%·1.0υΜ
В-0117 0Д6 иМ 1.78 иМ 30%®30тркО-6Ь
В-0118 1.18 иМ 129 иМ
В-0119 89.0%вЮ.0иМ 2.78иМ
В-0120 0.008 иМ 021 иМ 77%©100тркв-8Н 70%®ЗтркО-4Н
В-0121 79Л%в1.0иМ 122иМ
В-0122 79.0%вЮ.0иМ 2.0%01.0иМ
В-0123 69.0%·1.0υΜ >1.0иМ
В-0124 73.0%01.0иМ 15.0%®1.0иМ
В-0125 70.0%®10.0иМ 17.0%«1.0иМ
В-0126 66.0%·1.0υΜ 1.57иМ
345
346
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения к концентрация (мкМ) 1Ся клеток линии Ц937, ккМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ЩЕ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0127 82.0%01.0иМ 0.96иМ
В-0128 78.0%©1.0иМ 1.81иМ
В-0129 51.0%О1.0иМ 31.0%01.0иМ
В-0130 Б9.0%01.0иМ 58.0%01.0иМ
В-0131 43.0%01.0иМ 45.0% ©1.0иМ
В-0132 76.0%01.0иМ 8.0%01.0иМ
Θ-Ο133 51.0%О1.0иМ 42.0%01.0иМ
В-0134 60.0%01.0иМ 2.17иМ
В-0135 78.0%01.0иМ 58.0%01.0иМ
В-0136 77.0%01.0иМ 44.0%01.0иМ
В-0137 41.0%О1.0иМ 37.0%01.0иМ
В-0138 50.0%01.0иМ 32.0%01.0иМ
В-0139 54.0%©10.0иМ 17.0%01.0иМ
В-0140 67%010.0иМ 9.0%01.0иМ
В-0141 78.0%01.0иМ 10.0%©1.0иМ
В-0142 86.0%01.0иМ 12.0%·1.0υΜ
В-0143 42.0% О1.0иМ З.бЗиМ
В-0144 88.0% О1.0иМ 43.0%01.0иМ
В-0145 54.0% ОЮЛиМ 12.0% ©1.0иМ
8-0146 77.0% ОЮ.ОиМ 26.0% ©1.0иМ
В-0147 44.0% ΟΙ.ΟυΜ 22.0% О1.0иМ
В-0148 51.0% О1.0иМ >1.0иМ
В-0149 1.15 иМ 10.0 иМ
В-0150 27.0% О10ЛиМ 35.0% О1.0иМ
В-0151 43.0% ΟΙ.ΟυΜ 30.0% О1.0иМ
В-0152 51.0% О1.0иМ 24.0% О1.0иМ
В-О15Э 57.0% О1.0иМ 21.0%©1.0иМ
В-0154 65.0% ОЮЛиМ 14.0% ©1.0иМ
В-0155 40.0% ОЮ.ОиМ 26.0% ©1.0иМ
В-0156 42.0% ОЮ.ОиМ 13.0% ©1.0иМ
В-0157 48Л% ОЮ.ОиМ 9.0% О1.0иМ
В-0158 58.0% ОЮ.ОиМ 39.0% ©1.0иМ
В-0159 54.0% 010.0иМ 5.0% О1ЛиМ
В-0160 59.0% ОЮ.ОиМ 26.0% ©1.0иМ
В-0161 72.0% ОЮ.ОиМ 13.0%01.0иМ
В-0162 23%О1.0иМ 2.05 иМ
В-0183 20.0% ОЮ.ОиМ 10.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-0154 37.0% ОЮЛиМ 20.0% ©1.0иМ
В-0165 70.0% ОЮЛиМ 19.0% 01.0иМ
В-0168 46.0% ОЮ.ОиМ 37.0% ©1.0иМ
В-0187 40.0% О1.0иМ 37.0% ©1.0иМ
В-0168 44%О1.0иМ 2.36 иМ
Пример № 1С$о альфе киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии Ц937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0211 035 иМ 30%©1.0иМ
В-0212 0.12 иМ 28%О1.0иМ
В-0213 031 иМ 39%О1.0иМ
В-0214 0.16 иМ 50%01.0иМ
В-0215 0.11 иМ 51%О1.0иМ
В-0216 0.56 иМ >1.0иМ
В-0217 0.55 иМ >1.0иМ
В-0218 0.53 иМ 18%О1.0иМ
В-0219 0.91 иМ 18%О1.0иМ
В-0220 0.13 иМ 40%01.0иМ
В-0221 2.4 иМ >1.0иМ
В-0222 0.4иМ . 29.0%01.0иМ
8-0223 ОЗиМ 1.0%01.0иМ
В-0224 <0.1 иМ 93.0%91.0иМ
В-0225 0.047иМ 37.0%01.0иМ
В-0226 0.074иМ 20.0%01.0иМ
В-0227 0.045иМ 1.0%01.0иМ
В-0228 0.15иМ 44.0%01.0иМ
В-0229 <0.1иМ 61.0%01.0иМ
В-0230 0.041 иМ 30.0%01.0иМ
В-0231 О.О56иМ 40.0%1.0иМ
В-0232 0.048иМ 24.0%01.0иМ
В-О2ЭЗ 0.095иМ 433%О1.0иМ
В-0234 0.11иМ 68.0%01.0иМ
В-0235 1.31 иМ 90.0%01.0иМ
В-0236 0.077иМ 46.0%01.0иМ
В-0237 0.13иМ 60.0%01.0иМ
В-0238 0.47иМ 62.0%01.0иМ
В-0239 5.7ЭиМ 84.0%01.0иМ
В-0240 ОЗиМ 70.0%©1.0иМ
8-0241 0.1иМ 45.0%01.0иМ
Θ-Ο242 <0.1 иМ 7В.0%О1.0иМ
В-0243 0.039иМ 53.0%01.0иМ
В-0244 0.02иМ 57.0%О1ЛиМ
В-0245 ОЛЗиМ 24.0%01.0иМ
В-0246 <0.1 иМ >1.0иМ
В-0247 0.082иМ 75.0%01.0иМ
В-0248 <0.1иМ 11.0%О1ЛиМ
В-0249 <0.1 иМ 75Л%О1.0иМ
В-0250 038иМ 36.0%01.0иМ
В-0251 0.31иМ 1.0%01.0иМ
В-0252 0.041иМ 54.0%О1ЛиМ
Пример № 10« альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии Ц937, мкМ либо % угнетения н концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0169 . 43.0% ΟΙ.ΟυΜ 21.0% О1.0иМ
В-0170 43.0% ΟΙ.ΟυΜ 30.0% О1.0иМ
В-0171 61.0% ОЮ.ОиМ 21.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-0172 16.0% ОЮ.0иМ 11.0%01.0иМ
В-0173 33.0% ОЮ.ОиМ 48.0% О1.0иМ
В-0174 54.0% ОЮ.ОиМ 43.0% ©1.0иМ
В-0175 41.0% ОЮ.ОиМ 31.0% О1.0иМ
В-0176 50.0% О1.0иМ 30.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-0177 70.0% ОЮ.0иМ 27.0% ©1.0иМ
В-0178 12.0% ОЮ.ОиМ 35.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-0179 27.0% ОЮ.0иМ 37.0% О1.0иМ
В-0180 34.0% ОЮ.0иМ 23.0% О1.0иМ
В-0181 5.0%01.0иМ 2.0% О1.0иМ
В-0182 39.0% ОЮ.ОиМ 40.0% ©1.0иМ
В-0183 12.0% 010.0иМ 34.0% 01.0иМ
В-0184 66.0% ОЮ.ОиМ 17.0% 01.0иМ
В-0185 65.0% ОЮ.ОиМ 25.0% О1.0иМ
В-О186 40.0%01.0иМ 25.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-0187 4.0% ОЮ.0иМ 14.0% О1.0иМ
В-0188 70.0% ОЮ.ОиМ 35.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-0189 42.0% ОЮ.0иМ 9.0% О1.0иМ
В-0190 59.0% ОЮ.ОиМ 31.0% ©1.0иМ
В-0191 40.0% О1.0иМ 29.0% О1.0иМ
В-0192 12.0% ОЮ.0иМ 47.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-О193 0.54 иМ 6%О1.0иМ
Θ0194 1.31 иМ 22%©1.0иМ
В-0195 1.03 иМ 55%О1.0иМ
В-0196 2£4иМ >1.0иМ
В-0197 2.0 иМ 14%О1.0иМ
В-0198 1.2 иМ 2%©1.0иМ
В-0199 1,34 иМ 3%О1.0иМ
В-0200 131 им 16%О1.0иМ
В-0201 039 иМ 59%О1.0иМ
В-0202 035 иМ 236 иМ
В-0203 0.16 иМ 65%О1.0иМ
В-О2О4 031 иМ 48%О1.0иМ
В-0205 0.096 иМ 54%О1.0иМ
В-0206 5.76 иМ 14%О1.0иМ
В-0207 0.12 иМ 52%О1.0иМ
В-0208 0.067 иМ >1.0иМ
В-0209 039 иМ 8%О1.0иМ
В-0210 0.057 иМ 67%О1.0иМ
Пример № 1Ся альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С« клеток линюс и937, мкМ либо % уткткжя к концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0253 0.061иМ 74.0%01.0иМ
В-0254 0.12иМ 59.0%01.0иМ
В-0255 0.32иМ 58.0%01.0иМ
В-0256 <0.1 иМ 88.0%01.0иМ
В-0257 1.71 иМ 11.0%©1.0иМ
В-0258 037иМ 63.0%01.0иМ
В-0259 0.35иМ 58.0%01.0иМ
В-0260 0.56иМ 23.0%01.0иМ
В-0261 0.49иМ 23Л%О1.0иМ
В-0262 0.41 иМ 89.0%01.0иМ
В-0263 0.62иМ 64.0%01.0иМ
В-0264 0.14иМ 18.0%01.0иМ
В-0265 0.92иМ 24.0%01.0иМ
В-0266 035иМ 24.0%01.0иМ
В-0267 0.48иМ 11.0%01.0иМ
В-0268 Э39иМ 19.0%01.0иМ
В-0269 9.81 иМ 19.0%01.0иМ
В-0270 5.79иМ 13.0%О1.0иМ
В-0271 7.55иМ 12.0%О1.0иМ
В-0272 1.81иМ 48.0%01.0иМ
8-0273 5.03иМ 13.0%©1.0иМ
В-0274 2.68иМ 25.0%01.0иМ
В-0275 2.67иМ 33.0%01.0иМ
Θ-Ο276 1.25иМ 26.0%01.0иМ
В-0277 0.68иМ 34.0%01.0иМ
В-0278 136иМ 36.0%01.0иМ
В-0279 1.Э9иМ 33.0%01.0иМ
В-0260 0.86иМ 18.0%01.0иМ
В-0261 7.37иМ 24.0%01.0иМ
В-0282 0.75иМ 38.0%01.0иМ
В-0283 б.ббиМ 29.0%01.0иМ
В-0284 О.ОВЗиМ 65.0%01.0иМ
8-0285 4.57иМ 29.0%©1.0иМ
В-0286 О.ЗЗиМ 50.0%01.0иМ
В-0287 4.0иМ 22.0%01.0иМ
В-0288 4.46иМ 26.0%©1.0иМ
В-0289 0.15иМ 55.0%01.0иМ
В-0290 О.вбиМ 44.0%01.0иМ
В-0291 1.33иМ 20.0%01.0иМ
8-0292 0.22иМ 28.0%01.0иМ
В-0293 О.ввиМ 53.0%01.0иМ
В-0294 О.бВиМ 45.0%01.0иМ
347
348
Пример № 1С$а альфа киназы р38, мкМлнбо % угнетение х конценграцкя (мкМ) 1С$0 клеток линии 11937, мкМ либо % угнетения к концентрация (мхМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0295 0.82иМ 45.0%® 1.ОиМ
В-0296 в.ОЗиМ 36.0%® 1.ОиМ
В-0297 0.78иМ 30.0401.ОиМ
В-0296 О.бВиМ 48.0401.0иМ
В-0299 0.87иМ 54.0401.ОиМ
В-0300 0.78иМ 32.0401.ОиМ
В-0301 0.19иМ 50.0401.ОиМ
В-0302 4.02иМ 24.0401.ОиМ
В-0303 0.22иМ 10.0401.ОиМ
В-0304 0.56иМ . 2В.0401.0иМ
В-0305
В-0306
В-0307
В-0308
В-0309
В-0310
В-0311
В-0312
В-0313
В-0314
В-0315
6-0316
В-0317
В-0318
В-0319
В-0320
В-0321
В-0322
В-032Э
В-0324
В-0325
В-0326
8-0327
8-0328
В-0329
В-0330
В-0331
8-0332
8-0333
В-0334
В-0335
I В-0336
Пример № 1С» альфа киназы р38, мкМлмбо % угнетения и концентрация (мкМ) 1Ся клеток линии 17937, мкМ либо % утятша и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % утят· ния ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0337
В-0338
В-0339
В-0340
В-0341
В-0342
В-0343
В-0344
В-0345
В-0346
В-0347
В-0348
В-0349
Β4Ι350
В-0351
В-0352
В-0353 1.37иМ 55401.ОиМ
В-0354 1.0иМ О.ббиМ 514О30шркО-6Ь 54%®ЗтркО*4Ъ
В-0355 0.7биМ 40.04·! .ОиМ
В-0356 О.ббиМ 24.0%®1ЛиМ
В-0357 1.46иМ О.ббиМ
В-0358 0.37иМ 17.0%®1.0иМ
В-0359 0.45иМ 47.0%®1.0иМ
В-0360 1.6иМ 18.0401.0ЫМ
В-0361 ОЛЗиМ 46.04®1.0иМ
В-0362 0.52иМ 27.0%®1.0иМ
В-0363 4.67иМ 25.0%®1.0иМ
В-0364 1.44иМ 27.0491 .ОиМ
В-0365 О.ЭбиМ . 27.04©1.ОиМ
В-0366 0.7иМ 46.0%®1.0иМ
В-0367 1.0иМ 23.0%01.0иМ
В-0368 1.0иМ 0.64иМ 374О30тркО-6Ь
В-0369 0.16иМ 57.0%01.0иМ
В-О370 О.ббиМ 28.0401.ОиМ
В-0371 0.49иМ 28.0%®1.0иМ
В-0372 О.ЗбиМ 29.0401 .ОиМ
В-0373 0.45иМ 18.0401.ОиМ
В-0374 1.38иМ 12.0401ЛиМ
В-0375 1.0иМ 19.0401.ОиМ
В-0376 2.99иМ 12.04Ο1ΧΗΙΜ
В-0377 1.29иМ 36.0401.0иМ
В-0378 1.1иМ 36.0401.0иМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мхМ) 1СИ клеток линии 4937, мкМлнбо % угнетения и концеитрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0379 0.53иМ 24.0%®1.0иМ
В-0380 1.41иМ 32<0%®1.ОиМ
В-0381 0.22иМ 47.0%@1.0иМ
8-0382 0.41 иМ 32.0401. ОиМ
В-0383 1.43иМ 10.0401 .ОиМ
В-0384 4.02иМ 16.04©1.0иМ
В-0385 0.057иМ 0.9иМ З04030трк0-6Ь 0%ОЗтрк©-4И
В-0386 ОЛЭиМ 54.0%®1.0иМ
В-0387 0.41иМ 52.0401.ОиМ
В-0388 <0.1 иМ 36.0401.ОиМ
В-0389 0.01иМ О.ОбиМ 62%©Зтрк©-4Ь
В-0390 0.089иМ 55.0%®1.0иМ
В-0391 О.ВбиМ 18.0%®1.0иМ
В-0392 ОЛЗиМ 57.0%®1.0иМ
В-0393 0.043иМ 66.0%®1.0иМ
8-0394 ОЛЗиМ 45.04®1.0иМ
В-0395 0.087иМ 48.0401 .ОиМ
В-0396 0.097иМ 0.44иМ
В-0397 0.17иМ 41.0%01.0иМ
8-0398 0.054иМ 6б.0401.0иМ
В-0399 0.14иМ 39.0401 .ОиМ
8-0400 0.16иМ 25.0401.0иМ
В-0401 0.46иМ 52.0401 .ОиМ
В-0402 0.14иМ 1Л1иМ
В-0403 1.77иМ 2.42иМ
В-0404 031иМ 48.0401.ОиМ
В-0405 0.79иМ 30.0401.0иМ
В-0406 0.54иМ 35.0401.ОиМ
В-0407 0.76иМ 27.0401.ОиМ
В-0406 О.биМ 50.0401.0иМ
В-0409 0.53иМ 30.0401.ОиМ
В-0410 ОЛбиМ 44.0401.ОиМ
В-0411 0.62иМ 50.0401.ОиМ
В-0412 0Л4иМ 4В.0401.0иМ
В-0413 0.18иМ 5б.0401.0иМ
В-0414 2.54иМ 25.0401. ОиМ
В-0415 0.42иМ 43.0401.ОиМ
В-0416 0Л2иМ 34.0401.0иМ
В-0417 0.91 иМ 28.0401.0иМ
В-0418 0.22иМ 27.0401.ОиМ
В-0419 О.ббиМ 41.0421.ОиМ
В-0420 0.83иМ 49.0401.0иМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения н концентрация (мкМ) 1СМ клеток линии 11937, мхМ либо % угнетения и конодитрация (мхМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на 1фысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению д озы
В-0421 0.48иМ 57.0%®1.0иМ
В-0422 <0.1 иМ 40.0%®1.0иМ
В-0423 0.18иМ 33.0%®1.0иМ
В-0424 О.ОВЗиМ 32.0%®1.0иМ
В-0425 О^биМ 54.0%91.0иМ
В-0426 0.055иМ 0.74иМ 41%©Згпрк©-4К
В-0427 О.бЗиМ 39.0%©1.0иМ
В-0428 0.99иМ 27.0%®1.0иМ
В-0429 0.27иМ 45.0%91.0иМ
В-0430 0.29иМ 75.0%®1.0иМ
В-0431 021 иМ 64.0%®!.ОиМ
6-0432 <0.1иМ 69.0%®1.0иМ
В-0433 <0.1иМ 92.0%®1.0иМ
В-04Э4 0.12иМ 65.0%®1.0υΜ
В-0435 О.ЗиМ 61.0%®1.0иМ
В-04Э6 1.11иМ 71.0%®1.ОиМ
В-0437 0.58иМ 59.0%®1.0иМ
В-0438 <0.1 иМ 91.0%®1.0иМ
В-0439 2.12иМ 65.0%® 1.ОиМ
В-0440 О.ббиМ 63.0%®1.0иМ
В-0441 ОЛиМ 58.0%®1.0иМ
В-0442 <0.1 иМ 91.0%·!.ОиМ
8-0443 2.01иМ 71.0%®!.ОиМ
В-0444 1.01 иМ 51.0%®1.0иМ
В-0445 <0.1иМ 83.0%®1.0иМ
В-0446 0.78иМ 80.0%®1.0иМ
В-0447 0.19иМ 71.0%®1.0иМ
В-0448 0.4иМ 79.0%®1.0иМ
8-0449 О.бЗиМ 81.0%®1.0иМ
В-0450 0£6иМ 81.0%®1.0иМ
В-0451 0.071 иМ 83.0%®1.0иМ 42%®30трк®-6Ь
В-0452 0.7иМ 75.0%®1ЛиМ
В-0453 0.47иМ 75.0%©1.0иМ
В-0454 0.11иМ 80.0%®1.0иМ
В-0455 <0.1 иМ 95.0%®1.0иМ 36%®Зтрк%-4Ь
В-0456 1Л1иМ 67.0%®1.0иМ
В-0457 0.089иМ 81.0%01.0иМ
В-0458 О.ОЗЗиМ 70.0%® 1.ОиМ
В-0459 0.099иМ 76.0%®1.0иМ
В-0460 0Лб1иМ 92.0%®1.0иМ
В-0461 0.025иМ 96.0%®1.0иМ
В-0462 <0.1 иМ 97.0%® 1 .ОиМ
349
350
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мхМ либо 96 угнетения и концегпрацня (мхМ) 1Ся> клеток ЛИНИИ 11937, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мхМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее мщению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0463 0.052иМ 95.0%©1.0иМ
В-0464 <0.1 иМ 91.0491,ОиМ
В-0465 0.084иМ 98.0491.0иМ
В-0466 <0.1иМ 98.0%91.0иМ 0%©Зтрк9-4Ь
В-0467 <0.1 иМ 77,0%©1.0иМ
В-0468 0.031 иМ 93.0491.0иМ
8-0469 О.ОбвиМ 92.0%©1.0иМ
В-0470 О.ОбЗиМ 92.0491.ОиМ
В-0471 0.027иМ 97.0491.ОиМ
В-0472 0.1 8иМ 54.0491.ОиМ
В-0473 0.004иМ 95,0%91.0иМ
В-0474 0.024иМ. 86.0491-ОиМ
В-0475 0.21 иМ 74.0491.ОиМ
В-0476 0.56иМ 69.04® 1.ОиМ
В-0477 1.48иМ 96.0491.0иМ
В-0478 0.034иМ 87.0401 .ОиМ
В-0479 0.031 иМ 90.04®1.0иМ 15%®Зтрк®-4Ь
В-0480 0.12иМ 88.0491.0иМ
В-0481 0.014иМ 95.0%©1.0иМ 56%®Зтрк©-4К
В-0482 0.97иМ 68.0%®1.0иМ
В-0483 0.57иМ 68.04®1.0иМ
В-0484 ОЛВиМ 62.0491.0иМ
В-0485 О.ОбиМ 95.0491.0иМ
В-0486 ОЛ24иМ 80.0%®1.0иМ
В-0487 0.11иМ 89.0491.ОиМ 54%93трк9-4Ь
В-0488 0.62иМ 88.0491.ОиМ
В-О4В9 О.ЗиМ 80.0%®1.0иМ
В-0490 0.91иМ 74.0491.ОиМ
В-0491 0.43иМ 66.0491.ОиМ
В-0492 О.ОбвиМ 42.0%©1.0иМ
В-0493 ОЛиМ 36.0%91.ОиМ
В-0494 ОЛЗиМ 30.0%®1.0иМ
В-0495 0.12иМ 25-04®1.0иМ
В-0496 О.бЗиМ 1б.О4®1.ОиМ
В-0497 0.44иМ 31.0%91.0иМ
В-0498 ОЛЗиМ 11.0%®1.0иМ
В-0499 0.39иМ 37.0491.ОиМ
В-0500 ОЛбиМ 41.0%91.0иМ
В-0501 0.049иМ 52.0%91.0иМ
В-0502 О.ОббиМ 48.0491.0иМ
В-0503 0.16иМ 73.0491.ОиМ
В-0504 ОЛиМ 43.0491ЛиМ
Пример № 1С$о альфе киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С» клеток линии 11937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием лилополисахаридоа, 96 угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на ; крысах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-О5О5 0.28иМ 44.0%91.0иМ
В-0506 0.94иМ 43.0491.0иМ
В-0507 0.18иМ 75.0491.ОиМ
В-0508 2.0иМ 48.0%®1.0иМ
В-0509 0.1иМ 8в.0%©1.0иЫ
В-0510 0.69иМ 61.0%91.0иМ
В-0511 0.007иМ 90.0491.ОиМ
В-0512 1,0иМ 53,0491.ОиМ
В-0513 0.72иМ 52.0491.ОиМ
В-0514 0.14иМ 87,0401.ОиМ
В-0515 0.42иМ 61.04©1.0иМ
Θ-Ο515 0.37иМ . 84.0491.0иМ
В-0517 0.094иМ 52.04®1.0иМ
В-0518 О.ИиМ 64.0491.0иМ
В-0519 0.043иМ 87.04©1.0иМ
В-0520 0.4иМ 67.04©1.0иМ
В-0521 1.37иМ 52.0491.ОиМ
В-0522 0.15иМ 75.0491.ОиМ
В-0523 0.19иМ 83.0491.ОиМ
В-0524 0.4иМ 77.0491.0иМ
Θ-Ο525 0.1 6иМ 78.0491.ОиМ
В-0526 0.031 иМ 87.0491.ОиМ
В-0527 1.09иМ 63.0%©1.0иМ
В-0528 0.14иМ 70.0491.0иМ
В-0529 0.11иМ 73.0401.ОиМ
В-0530 Б.бЗиМ 45.0401.ОиМ
В-0531 О.биМ 48.0401.0иМ
В-0532 0.45иМ 1.01 иМ 414930тркО-6Ь
В-0533 1.23иМ 47.0491.0иМ
В-0534 0.41иМ 54.04©1.0иМ
В-0535 0.44иМ 0.87иМ
В-0536 0.46иМ 0.15иМ
В-0537 ЗД4иМ 51.0401.ОиМ
В-0538 1.13иМ 45.04О1.0иМ
В-0539 2Л4иМ 21.0401.ОиМ
В-0540 3.62иМ 54.0491.0иМ
В-0541 ЗЛ4иМ 28.0491.ОиМ
В-0542 1Л5иМ 50.0491.0иМ
В-0543 1Л6иМ 43.0491.0иМ
В-0544 1.12иМ 27.0491.0иМ
В-0545 1.06иМ 41.0491.0иМ
В-0546 1.04иМ 18.0401.ОиМ
В-0547 1Л4иМ 21.0491.0иМ
В-0548 1.77иМ 28,0491.0иМ
В-0549 2.22иМ 22.0491.0иМ
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии Ц937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мхМ) Модель испытания на мышах с использованием липополмлхаридов, % угнетения ΊΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения таР, доза, время, предшествующее введению дозы
В-О550 2.41иМ 14.0401.ОиМ
В-0551 1.08иМ 56.0491.ОиМ
В-0552 ОЛЗиМ 46.0401 .ОиМ
В-0553 1.44иМ 47.0401.ОиМ
В-0554 2.58иМ 20.0491.0иМ
В-0555 1.87иМ 34.0401.ОиМ
В-0556 0.49иМ 39.0401.ОиМ
В-0557 1Л7иМ 32.0401.0иМ
В-0558 0.85иМ 33.0401.0иМ
В-0559 О.бЗиМ 49.0401.ОиМ
В-0560 2.57иМ 31.0%О1.0иМ
В-0551 2.07иМ 40.0401.ОиМ
В-0562 0Л2иМ ОЛиМ 5%©Зтрк@-4К
В-0553 0,18иМ ОЛЗиМ
В-0564 0.82иМ 58491.0иМ
В-0565 ОЛЗиМ ОЛвиМ
В-0556 <0.1 иМ 0.17иМ 04©Зтрк®-4Ь
В-О567 0.14иМ ОЛвиМ
В-0568 1Л2иМ 46.0401.ОиМ
В-0569 0.15иМ ОЛбиМ
В-0570 0.27иМ 46.0401 .ОиМ
В-О571 О.ЗВиМ 44.0401.ОиМ
В-О572 0.27иМ 41.0401.0иМ
В-0573 О.ЗбиМ 1.7иМ
В-0574 ОЛЗиМ О.ббиМ 37%©3трк©-4й
В-О575 0.032иМ 0.17иМ
В-0576 0.06 ВиМ О.ЗвиМ 654©ЗтркО-4Ь
В-О577 0.091 иМ 6в.0401.0иМ
В-0578 1.88иМ 47.0401.ОиМ
В-О579 0.11иМ 79.0401.ОиМ
В-0580 2ЛЗиМ 0.84иМ
В-0581 0.26иМ 2.17иМ
В-0582 1.03иМ 37.0401 .ОиМ
В-0583 З.ВЗиМ 26.0401.0иМ
В-4584 о.бвим 54.0401.0иМ
5-0588 О.бЗиМ 79.0401.ОиМ 504030трк®-6Ь
В-О585 0.81иМ 51.О4О1.0иМ
В-0587 6.84иМ 38401.ОиМ
В-0588 12ЛиМ 42401.ОиМ
В-0589 1.71 иМ 42%в1.0иМ
В-0590 1Л7иМ Зв.ОиМ
В-0591 ЗЗвиМ 29.0401.0иМ
В-0592 1.62иМ 45.0401.0иМ
В-0593 1Л2иМ Зв.0401.0иМ
В-0594 • 41.0401.0иМ
В-0595 2-42иМ 22Л401.0иМ
В-0595 20.0иМ 41.0401.ОиМ
В-О597 1,68иМ 63.0401. ОиМ
В-0596 2.12иМ 50.0401.ОиМ
Пример № 1Ся альфа киназы р38, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии Ц937, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % улитки» таР, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0599 4.16иМ 21.0491.0иМ
В-0600 ' 0.002иМ 28.04©1.0иМ
В-0601 0.089иМ 1.31иМ 43493трк%-4Ь
В-0602 0.97иМ 61.0491.0иМ
В-0603 0.09иМ 51.04©1.0иМ
В-0604 О.ЗиМ 20.04©1.0иМ
В-0605 0.18иМ 47.04©1.0иМ
В-0606 0.17иМ 53.0491 .ОиМ
В-0607 2.79иМ 70.0491.ОиМ
В-0608 0.059иМ 73.0491.0иМ
В-0609 <0.1 иМ 87.0%91.0иМ
В-0610 <0.1 иМ 88.0491.0иМ
В-0611 О.ббиМ 60.0%91.0иМ
В-0612 0.16иМ 60.0%91.0иМ
В-0613 0.17иМ 76.0%91.0иМ
В-0614 0.76иМ 70.0%91.0иМ 0%93трк9*4Ь
В-0615 О.ОбиМ 83.0%91.0иМ
В-0616 ΟΛΛιΜ 87.0491.ОиМ
В-0617 0.045иМ 92.0491.ОиМ
В-0618 0,37иМ 80.0491.0иМ
В-0619 <0.1иМ 88.0491. ОиМ
В-0620 1.59иМ 5в.0491.0иМ
В-О621 О.ЗбиМ 68.0491.ОиМ
В-0622 0.07биМ 78.0491.ОиМ
В-0623 0.12иМ 76.0491.ОиМ
В-0624 О.ОВбиМ 54.0491.0иМ
В-0626 0.023иМ 88.0491.ОиМ
В-0625 <0.1иМ 85.0491.0иМ
ВШ627 ОЛбиМ 69.0%91.0иМ
6-0628 0.023иМ 72.0%91.0иМ
В-0629 0А1М 79.0491.0иМ
8-0830 О.ОбиМ 77.0491.0иМ
В-0631 0.065иМ В1.0491.0иМ
В-0632 <0.1 иМ 79.0491.0иМ
В-0633 ОЛиМ 80.0491.ОиМ
В-0634 О.биМ 40.0491.0иМ
В-0835 ОЛбиМ 55.0%91.0иМ
8-0636 <0.1 иМ 86.0491.0иМ
В-0637 0.11иМ 92.0491.0иМ
В-0638 ОЛВиМ 89.0491.ОиМ
В-0639 0X51 иМ 93.0491.ОиМ 50493т»к9-4Ь
В-0640 ОЛбиМ М.0491.ОиМ
8-0641 0.58иМ 65.0491.0иМ
В-0642 0.49иМ 90.0491.0иМ
В-0643 О.ОббиМ 86.0491.ОиМ 049Этрк9-4Ъ
8-0644 О.ОбвиМ 88.0491.ОиМ
8-0645 ОЛвиМ 80.0%91.0иМ
8-0646 ОЛвиМ М.0491.0иМ
В-0647 1.81 иМ 76.0491.ОиМ
351
352
Пример №
1Ся> клеток линки Ц937, мкМ либо % угнетения и кон* цеитрация (мхМ)
83.0%©1.0иМ~ 39.0401-ОиМ 95.04©1.0иМ 81.0401.ОиМ 83.0401.ОиМ 74.0401.0иМ 78.04©1.0иМ 76.0401.ОиМ 95.04©1.0иМ вз.04О1.0им 91.0401.ОиМ 87.0401.ОиМ 92.04©1.0иМ 90.0401.0иМ 95.04©1.0иМ 74.0401-ОиМ 80.0%01.0иМ 72.0401-ОиМ 73.0401.0иМ 75.0401.0иМ 78.0401.ОиМ 34.0401.ОиМ 32.0401.0иМ 36.0401-ОиМ 32.0401.0иМ 46.0401.0иМ 42.0401.0иМ 3.0401.0иМ 22-04©1.0иМ 25.0401.ОиМ 52.04©1.0иМ 45.04С1.0иМ 67.04©1.0иМ 17.04©1.0иМ 39.0401.0иМ 32.04©1.0иМ 88,0401-ОиМ 33-04©1.0иМ 59.0401-ОиМ 15.0401.ОиМ 58.0401.ОиМ 27.0401.0иМ 36.0401.ОиМ 48.0401.0иМ 29.0%01.0иМ 28.0401.0иМ 21.0%01.0иМ 32.0401.ОиМ 35.0401.ОиМ
8%©Зтрк©-4Ь
28%©Зтрк©*4Н
Пример № 1С® альфа посазы р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С« клеток линии Ц937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΙΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0746 0.01 иМ 22.0401.0иМ
В-0747 1.1иМ
В-0746 1ЛиМ
В-074» 4.4иМ
В-0750 0.92иМ
34)751 1.6иМ
В-0752 ОЛЭиМ
В-0753 0.37иМ
8-0754 0.55иМ
В-0755 2.3иМ
В-0756 0.94иМ
В-0757 0.54иМ . 1в.04С1.0иМ
В-0758 1.5иМ
В-0759 ОЛиМ
В-0760 0.01иМ 13.04©1.0иМ
В-0761 <0.1 иМ
В-0762 0.13иМ 5.04©1.0иМ
В-0763 0.015иМ 17.0401.ОиМ
В-0764 0.67иМ 26.04© 1.0иМ
В-0765 ОЛиМ 29.0401.0иМ
8-0786 0.95иМ
8*0767 0.08иМ
В-0768 1.4иМ
В-0769 12.7иМ
В-0770 2.3иМ
В-0771 0.5иМ
В-0772 О.виМ
В-0773 14.0иМ
В-0774 1.5иМ
В-0775 О.виМ >1.0иМ
В-0776 О.виМ >1.0иМ
В-0777 21 .ОиМ
В-0778 51 .ОиМ
В-0779 ОЛиМ
В-0780 1.1иМ
В-0781 48.0иМ
В-0782 22.0иМ
В-0783 В.ОиМ
В-0784 7.0иМ
В-0785 23.0иМ
В-0786 24ЛиМ
В-0787 1ЛиМ
В-0788 1ЛиМ
В-0789 33 .ОиМ
В-0790 1.0иМ 4Л4О1ЛиМ
В-0791 ОЛиМ >1.0иМ
В-0792 1.1 иМ
В-0793 ОЗиМ
В-0794 2ЛиМ 2.0%О1ЛиМ
Пример N1 1С» альфа киназы р38, шМ либо % угнетения к концентрация (мкМ) 1Сзо КЛСТОХ ЛИНИИ Ц937, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мхМ) Модель испытания ха мышах с использованием липополисахариде», % угнетения ΤΤΊΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0795 Ч.ЙиМ 11.0%©1.0иМ
В-0796 1.4иМ
В-0797 1.04иМ -
В-0798 1.73иМ
В-0799 • >1.0иМ
В-0800 1.01 иМ >1.0иМ
В-0801 0.67иМ >1.0иМ
В-0802 - >1.0иМ
В-0803 0.057иМ 53.0%01.0иМ
В-0804 ОЛиМ 32.0401.ОиМ
В-0805 ОЛиМ >1.0иМ
В-0606 3.28иМ >1.0иМ
В-0807 10.8иМ -
В-0808 З.ООиМ . >1.0иМ
В-0809 1.22иМ 7.04© 1. ОиМ
В-0810 1.11иМ >1.0иМ
В-0811 2.79иМ 2.0401.ОиМ
В-0812 2.12иМ >1.0иМ
В-0813 3.02иМ >1.0иМ
В-0814 - >1.0иМ
В-0815 2.11 иМ >1.0иМ
В-0816 3.46иМ >1.0иМ
В-0817 3.07иМ 33.0401.ОиМ
В-0818 4.97иМ >1.0иМ
В-0819 1.08иМ >1.0иМ
В-0820 1.64иМ 3.04©1.ОиМ
В-0821 1.44иМ -
В-0822 1.33иМ
В-О82Э 2.39иМ >1.0иМ
В-0824 3.41иМ -
В-0825 -
В-0826 1.74иМ -
В-0827 15.6иМ
В-0828 7.9иМ , -
В-0829 0.61 иМ 65.0401.ОиМ
В-0830 0.54иМ 34.0%©1.0иМ
В-0831 ОЛиМ >1.0иМ
В-0832 1.49иМ -
В-0833 О.95иМ 23.0401.ОиМ
В-0834 1Л5иМ -
В-0835 - -
В-0836 1.24иМ
В-0837 1.96иМ >1.0иМ
В-0838 3.1иМ -
В-0839 4ЛиМ -
В-0840 О.бЗиМ 47.0401.ОиМ
В-0841 0Л2иМ 36.0401.ОиМ
В-0842 ОЛиМ 63.04© 1.ОиМ
В-0843 ОЛиМ >1.0иМ
353
354
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) 1С» клеток линии ЦЭ37. мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах е использованием липополисахаридов, % угнетения ΙΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, вре- введениюдозы
В-0644 0.4иМ 25.0401. ОиМ
В-0045 1.7ВиМ -
В-0846 1.8иМ
В-0847 0.73иМ 21.0401.ОиМ
В-0648 1.56иМ -
8-0849 1.25иМ -
В-0850 1.81 иМ -
8-0851 0.91 иМ 39.0401.0иМ
8-0852 1.02иМ •
8-0853 - 38.04О1.0иМ
8-0854 25.0401.0иМ
В-0855 - 8.0401.0иМ
8-0858 36.0401.ОиМ
8-0857 б^биМ -
8-0858 2.1иМ 48.0401.ОиМ
8-0859 39ЛиМ -
8-0860 38.1иМ •
8-0881 1-32иМ 12.0401.0иМ
8-0662 2.16иМ 4.0401.ОиМ
8-0863 0.81 иМ 26.0401.ОиМ
8-0864 0.39иМ 40.401.0иМ
8-0865 О.ббиМ 46.0401. ОиМ
8-0868 1.38иМ 28.0401.ОиМ
В-0867 0.62иМ >1.0иМ
8-0688 З^биМ 8.0401.ОиМ
В-0869 4.19иМ >1.0иМ
В-0870 3.1 ЗиМ >1.0иМ
В-0871 1.9иМ >1.0иМ
В-0872 3.1ЭиМ 3.04О1,0иМ
8*0873 6.92иМ >1.0иМ
8-0874 1.92иМ >1.0иМ
В-0875 2.13иМ 8401.0иМ
8-0876 - 0.89иМ >1.0иМ
8-0877 1.17иМ 13.0401.ОиМ
В-0878 О.ббиМ 19.0401.ОиМ
В-087» 0.87иМ 1.0401. ОиМ
8-0880 0.15иМ 4ολ%οιλμ
В-0881 ЦбиМ >1ДХШ
8-0882 1.48иМ 9401.ОиМ
8-0883 1.0641М >1.0иМ
8-0884 1.89иМ -
В-0885
8-0888
В-0887
В-0888
В-088»
В-0880
В-0891
В-0862
Пример № 1Сю альфа киназы р38, мкМ либо 96 угнетения н концентрация (мкМ) 1С« клеток линии 17937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-0942 82.0%01.0иМ 2.0401.0иМ
8-0843 63.0% ОЮ.ОиМ 24.0401.ОиМ
В-0944 45.0401.ОиМ 27.0401.ОиМ
В-0945 96.0401.ΟυΜ О.ЭЗиМ
В-0946 76.0401.ОиМ 31.0%01.0иМ
В-0947 69.0%01.0иМ 34.0401.ОиМ
В-0948 68.04О1.0иМ 1.81иМ
В-0948 90.0401. ОиМ 17.0%01.0иМ
8-0950 81.0401.0иМ 0.58иМ
В-0951 82.0%01.0иМ 20.0%О1.0иМ
В-0952 44.0401.0иМ 21.0401.ОиМ
В-0953 63.0401.0υΜ 25.0401.0иМ
В-0954 62.0401.0υΜ 0.52иМ
В-0955 49.0401.ОиМ 0Л4иМ
В-0956 56.04О1ЛиМ 1.3ЭиМ
В-0957 79.04Ο1,0υΜ 22.0401.ОиМ
В-0958 74.0401.ОиМ О.ЗВиМ
В-0959 83.0401ЛиМ 39.0401.ОиМ
В-0960 48.0401.ОиМ 4.0%01.0иМ
В-0961 79.0401.ΟυΜ 23.0%01.0иМ
В-0962 85.0401.ΟυΜ 2.71 иМ
В-0963 76.0%О1.0иМ 39.0401.ОиМ
В-0964 94.0401.ОиМ 5.0иМ
В-0965 74.0401.0иМ 1.1иМ
В-0956 50.0401.ОиМ 5.0401.0иМ
В-0967 80.0401.0υΜ 29.0401.ОиМ
8-0968 35.04©1.0иМ 26.0%01.0иМ
8-0969 63.0401.ΟυΜ 35.0401.0иМ
8-0970 76.04010.0иМ 0.88иМ
В-0971 61.04©1.0иМ 39.0401.ОиМ
В-0972 85.0401.ΟυΜ 2.0401. ОиМ
В-0973 66.0%010.0υΜ 48.0%01.0иМ
8-0974 57.0401.ΟυΜ 47.0401.0иМ
В-0975 82.04Ο1.0υΜ 32.0401.ОиМ
8-0978 79.04Ο1.0υΜ 36.0401.0иМ
В-0977 60.0%01.0υΜ 26.0401.ОиМ
В-0978 59.0401.0иМ М.0%О1.6иМ
В-0979 58.04010.0υΜ 23.0%01.0иМ
В-0980 68.0%01.0иМ 31.0%01.0иМ
В-0981 62.0401.0иМ 57Л4О1.0иМ
В-0982 85.0401.ΟυΜ 23.0401.0иМ
В-0983 75.0401.ΟυΜ О.ВиМ
В-0984 60.0401.0иМ 51.0%01.0иМ
В-0985 Β6.0%·1.0υΜ 0.7БиМ
В-0986 70Λ401.0υΜ 714)401.ОиМ
8-0987 78Λ4·1.0υΜ 79Д)4О1ЛиМ
8-0988 72-04Ο1ΌυΜ 65.0401.0иМ
8-0989 85,0401.ΟυΜ 0.85иМ
В-0990 26.0%01.0иМ г
Пример Уб 1С» альфе киназы р38, мхМ либо % угнетения х концентрация (мкМ) 1С« клеток линии Ц937, мкМ либо % утяткжя н концентрация (мкМ) Модель испытания ка мышах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
8-0893
В-0894
В-0895
В-0896
В-0897
В-0898
8-0899
В-0900
В-0901
В-0902
8-0903
В-0904
8-0905
В-0906
В-0907
8-0908
8-0909
8-0910
8-0911
В-0912
8-0913
8-0914
8-0915
8-0916
В-0617
8-0818
В-0816
В-0820
8-0621
В-0622
8-0623
В-0824
8-0825
В-0626
В-0827
В-0828
В-0826
В-0830
8-0831
В-0832
В-0833 47.0401.0иМ 37.0401.0иМ
8-0834 67.0%Ο1ΑιΜ 36.0401.ОиМ
8-0635 69.0401.ОиМ 54.0401.ОиМ
В-0836 69.0401.0иМ >1.0иМ
В-0837 64.0401.0иМ 1.74иМ
В-0838 51.0%О1ЛиМ 29.0401.ОиМ
8-0838 78.0%· 1ЛиМ 14.0%·1ΑιΜ
8-0940 56.0401.ОиМ 22.0401.ОиМ
В-0641 81.0%01.0иМ 25.0401.ОиМ
Пример № ΙΟ» альфа киназы р38. мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) 1С« клеток линии Ц937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее
В-0991 58.0401.ОиМ 33.0%·!. ОиМ
В-0992 ' 77.04©1.0иМ 45.0401.ОиМ
В-0993 57.0401.0иМ 73.0401,ОиМ
8-0984 55.04·1.0υΜ 43.0401 .ОиМ
8-0995 53.0401.0иМ 14.0401.ОиМ
8-0996 54.0401.0иМ 27.0401.ОиМ
В-0987 69.0%01.0иМ 22.0401.ОиМ
В-0996 67.0401.ОиМ 25.0401.ОиМ
В-0999 61.0401.0иМ 24.0401.ОиМ
В-1000 55.0401.ΟυΜ 42.0401.ОиМ
В-1001 63.0%01.0иМ 31.0401.ОиМ
В-1002 70.0%01.0υΜ 41.0401.ОиМ
8-1003 74.0%·1.0υΜ 29.04О1.0иМ
8-1004 79.0%01.0υΜ 45.0%91.0иМ
В-1005 58.0401,ОиМ 2з.о%ет.оим
8-1006 69.0401.ОиМ 38.0%01.0иМ
8-1007 52.0401.ΟυΜ 34.0%91.0иМ
8-1008 54.0401ЛиМ 23.0%«1.0иМ
8-1009 80.0401.0υΜ 55.0%01.0иМ
В-1010 7Б.0%О1.0иМ 1.0иМ
8-1011 72.0421 .ΟυΜ 17.0%91.0иМ
Θ-1Ο12 20.0%«1.0иМ
В-1013 85.0401.ОиМ 7.0%·1.0υΜ
8-1014 88.0401.0υΜ 20.0%01.0иМ -
8-1015 77.0401.ОиМ 34.0%в1.0иМ
В-1016 58.0401.ΟυΜ 10.0%в1.0иМ
8-1017 96.0%·1.0υΜ 58.0%«1.0иМ
8-1018 88.0401 .ОиМ 34.0%·1.0υΜ
В-1019 82.0%01.0иМ 6β.0%·1.0υΜ
В-1020 Β7.04·1.0υΜ 36.0%·1.0υΜ
В-1021 82.0401.ОиМ 35.0401.ОиМ
В-1022 М.04О1.0иМ 53.04в1.0иМ
В-1023 93.0401.0иМ 70.0401.ОиМ
В-1024 89.0%О1.0иМ 57.0401.ОиМ
8-1025 61,0401.0иМ 23.0401.ОиМ
8-1026 87.0%О1ЛиМ 53.0%01.0иМ
8-1027 58.0%01.0иМ 18.0401.0иМ
8-1028 70.0%01.0иМ 17.0401.0иМ
8-1029 69.0%01.0иМ 54.0%01.0иМ
В-1030 7β.Ο4·1.0υΜ 60.0401.ОиМ
В-1031 β·.0%·1.0ι>Μ 42.0401.ОиМ
В-1032 76.0401.ΟυΜ 37.0%01.0иМ
8-1033 Β6.04·1.0υΜ 34.0%01.0иМ
В-1034 66.0401.ΟυΜ 39.0401.0иМ
В-1035 75.0401.0иМ 52.0%01.0иМ
8-1036 68.0401.ΟυΜ 66.0%01.0иМ
В-1037 41.0401. ОиМ
8-1038 57.0401.ОиМ 0.57иМ
8-1039 - 1.33иМ
355
356
Пример № 1С$о альфа киназы р38, акМ либо % угнетения и концектрацкя (мкМ) 1С$о клеток линии 11937, мкМ либо % угнетения к концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания ка крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΕ, доза, время, прешиествуюшм введению дозы
В-1040 72.0%»1.0иМ О.ЗвиМ ~~
В-1041 70.0%®1.0иМ 73.0%®1.0иМ
В-1042 79.0%®1.0иМ 12.0%®1.0иМ
В-1043 64.0%®1.0иМ 53.0%®1.0иМ
В-1044 94.0%®1.0иМ О.ЭЗиМ
В-1045 7».0%β1.0υΜ 25.0%®1.0иМ
В-1045 72.0%01.0иМ 66.0%01.0иМ
В-1047 72.0%®1.0иМ 58.0%®1.0иМ
В-1048 67.0%©1.0иМ 19.0%®1.0иМ
В-104В 67.0%®1.0иМ 65.0%©1.0иМ
В-1050 - 0-54иМ
В-1051 68.0%®1.0иМ 41%Ф1.0иМ
8-1052 69.0%®1.0иМ 66%О1.0иМ
В-1053 78.0%®1.0иМ 0.4иМ
В-1054 79.0%01.0иМ 55.0%01.0иМ
В-1055 89.0%®1.0иМ 63.0%®1.0иМ
В-1055 89.0%01.0иМ 0.7виМ
В-1057 85.0%®1.0иМ 0.72иМ
В-1058 О.ббиМ 43.0%®1.0иМ
В-1059 0.18иМ 24.0%«1.0иМ
В-1050 0.11иМ 32.0%®1.0иМ
В-1051 О.ОЗиМ 19.0%®1>0иМ
8-1052 <0.1иМ 26.0%®1.0иМ
В-1063 0.1биМ 44.0%®1.0иМ
8-1064 0.39иМ 50.0%®1.0иМ
В-1065 ОЛвиМ 40.0%®1.0иМ
8-1066 <0.1иМ 39.0%®1.0иМ
8-1067 1.6иМ 32.0%91.0иМ
8-1068 0.48иМ 24.0%01.0иМ
В-1069 0Л2иМ 27.0%®1.0иМ
В-1070 <О.1иМ 44.0%®1.0иМ
8-1071 <0.1 иМ 48.0%®1.0иМ
В-1072 038иМ 28.0%®1.0иМ
В-1073 <0.1 иМ 21.0%01.0иМ
В-1074 ОЗЗиМ ЗЗЛ%О1.0иМ
В-1075 О.ОЗиМ 29.0%®1.0иМ
В-1076 0.08иМ З1.о%01:оим
В-1077 <0.1иМ 38,0%©1.0иМ
В-1078 О.ЯиМ 48.0%®1.0иМ
В-1079 <0.1 иМ 40.0%®1.0иМ
В-1080 0.19иМ 28.0%®1.0иМ
В-1081 <0.1 иМ 37.0%®1.0иМ
В-1082 <0.1 иМ Б4.0%®1,0иМ
В-1083 <0.1 иМ 23.0%®1.0иМ
8-1084 0.43иМ 29.0%®1.0иМ
В-1088 <0.1 иМ 29.0%®1.0иМ
В-1086 <0.1 иМ 42.0%®1.0иМ
В-1087 0.05иМ 32,0%©1.0иМ
В-1088 О.ТЗиМ 49.0%®1.0иМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения и хоицектрацхя (мхМ) 1С$0 КЛВТОХ ЛИНИИ 11937, мкМ либо % угнетения к концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
8*1138 1.82иМ >1.0иМ
В-1139 0.041 иМ 29.0%®1.0иМ
В-1140 1.68иМ 39.0%®1.0иМ
В-1141 2.47иМ 32.0%®1.0иМ
В-1142 0.11иМ 37.0%®1.0иМ
8-1143 0.17иМ 40.0%®1.0иМ
В-1144 0.44иМ 72.0%®1.0иМ
В-1145 1.07иМ 71.0%©1.0иМ
В-1146 0.47иМ 61.0%©1.0иМ
В-1147 0.096иМ 53.0%®1.0иМ
В-1148 0.43иМ 61.0%®1.0υΜ
В-1149 1.55иМ 48.0%®1.0иМ
8-1150 0.47иМ 75.0%®1.0иМ
В-1151 0.32иМ 72.0%®1.0иМ
8-1152 0.73иМ 53.0%О1,0иМ
В-1153 2Л2иМ 52.0%®1.0иМ
В-1154 0.085иМ 46.0%®1.0иМ
В-1155 ЗЛ2иМ 30.0%в1.0иМ
8-1156 0Л7иМ 78.0%®1.0иМ
8-1157 ОЗбиМ 66,0%01.0иМ
В-1158 74%©1.0иМ О.ббиМ 53%®30трк®-6Ь
В-1159 66.0%®1.0иМ 1.03иМ 60%®30трк®-6Ь
8-1160 79.0%®1ΑιΜ 0-38иМ
В-1161 64.0%21.0иМ О.ОЗиМ 40%®ЗОтрк©-6Н 45%ОЗтрк®-4Ь
В-1162 79.0%®1ЛиМ О.бЭиМ 40%®30трк®-6Н
8-1163 74.0%®1.0иМ 0Л7иМ
8-1164 О.ЗвиМ
В-1165 6в.0%®1ЛиМ 0.99иМ
В-1166 77.0%®1.0иМ 0.39иМ 60%®30трк®-6Ь 50%®Этрк®-4Ь
В-1167 70.0%®1.0иМ 1.06иМ
8-1168 66.0%Ф1.0иМ 0.6ЭиМ
8-1169 80.0%®1.0иМ 0.11иМ
В-1170 82.0%01.0иМ 0Л7иМ
В-1171 78.0%01.0иМ ОЛЗиМ
В-1172 б8.0%Ф1.0иМ 1.95иМ
8-1173 653%®1.0иМ 62%®1.0иМ
В-1174 80.0%®1.0иМ 0.86иМ
В-1175 72.0%®1>0иМ 1ЛЗиМ
В-1176 67.0%®1.0иМ 67.0%®1.0иМ
В-1177 70.0%®1.0иМ 1.18иМ
В-1176 92.0%®1ЛиМ 1Л1иМ
В-1179 86.0%®1.0иМ 0.41иМ
В-1180 78.0%®1.0иМ ОЛЗиМ
В-1181 79.0%®1.0иМ 66%®1.0иМ
8-1182 72.0%©1ЛиМ 0.65иМ
В-1183 77.0%01.0иМ ОЛиМ
В-1184 69.0%©1ЛиМ О.вЗиМ
В-1185 71.0%®1.0иМ 0.79иМ
I В-1186 83.0%®1.0иМ 60%®1.0иМ
Пример № 1Ся альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения х концентрация (мкМ) 1С$о клеток линях Ц9Э7, мхМ либо % угнетения х концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения 1ΝΕ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания иа крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-1089 * <0.1 иМ ЗВ.О%01.риМ
В-1090 <0.1иМ 90.0%®1.0иМ
В-1091 <0.1иМ 73.0%Ф1.0иМ
В-1092 037иМ 85.0%©1.0иМ
В-1093 О.ЗЗиМ Зб.0%©1.0иМ
В-1094 0.01 ЗиМ 69.0%®1.0иМ
В-1095 <О.1иМ 70.0%®1.0иМ
В-1096 <О.1иМ 32.0%®1.0иМ
В-1097 <0.1иМ 44.0%®1.07иМ
В-1098 <0.1 иМ 82.0%®1.0иМ
В-1099 0.28иМ 74.0%®1.0иМ
В-1100 0.22иМ 56,0%©1.0иМ
В-1101 0.026иМ 82.0%®1.0иМ
В-1102 0.035иМ - 83.0%®1.0иМ
В-1103 0.094иМ 90.0%©1.0иМ
8-1104 0.12иМ 69.0%®1.0иМ
В-1105 <0.1 иМ 84.0%®1.0иМ
В-1106 <0.1 иМ 86.0%®1.0иМ
В-1107 0.057иМ 84.0%®1.0иМ
В-1108 0.22иМ 81.0%©1.0иМ
8-1109 0.054иМ 80.0%®1.0иМ
В-1110 0.47иМ 64.0%®1.0иМ
В-1111 0.19иМ 64.0%®1.0иМ
В-1112 0Л8иМ 43.0%01.0иМ
В-1113 <0.1 иМ 72.0%®1.0иМ
В-1114 0.069иМ 51.0%®1.0иМ
8-1115 0.024иМ 89.0%®1.0иМ
В-1116 0.41 иМ 81.0%®1.0иМ
8-1117 0.13иМ 73.0%®1.0иМ
В-1118 О.ЗЗиМ 91.0%®1.0иМ
В-1119 035иМ 80.0%®1.0иМ
В-1120 0.47иМ 9.0%®1.0иМ
8-1121 З.бВиМ 29.0%®1.0иМ
8-1122 1.84иМ 32.0%®1.0иМ
В-1123 2.93иМ 27.0%Ф1.0иМ
В-1124 1.49иМ 52.0%®1.0иМ
В-1125 О.ббиМ 41.0%®1.0иМ
В-1126 1ЛиМ >1.0иМ
В-1127 0.71иМ 7.0%®1.0иМ
В-1128 2.55иМ 26.0%®1.0иМ
В-1129 1.07иМ 46.0%®1.0иМ
В-1130 ОЛиМ 29.0%®1.0иМ
В-1131 О.ОТбиМ Э4Л%О1.0иМ
В-1132 0.72иМ 11.0%©1.0иМ
В-1133 О.ЗЗиМ 33,0%®1.0иМ
В-1134 1.71иМ 33.0%®1.0иМ
В-1135 0-23иМ 38.0%®1.0иМ
В-1136 1.17иМ 40.0%®1.0иМ
В-1137 О.ОЗВиМ 35.0%®1.0иМ
Пример № I Сю альфа кинаш р38, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии 4937, мкМлибо % угнетения и концентрация (мхМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
8-1187 76.0%41.0иМ 1.89Ι1Μ
8-1188 36.0%®1.0иМ
В-1189 68.0%©1.0иМ 0.83иМ
В-1190 78.0%®1.0иМ 62.0%®1.0иМ
В-1191 74.0%®1.0иМ 57.0%©1.0иМ
В-1192 84.0%®1.0иМ 0.47иМ
В-1193 69.0%®1.0иМ 65.0%®1.0иМ
В-1194 87.0%®1.0иМ 0.58иМ
В-1195 52.0%®1.0иМ 60.0%®1.0иМ
В-1196 74.0%®1.0иМ 68.0%©1.0иМ
В-1197 77.0%®1.0иМ 45.0%®1.0иМ
В-1198 92.0%©1.0иМ 0.46иМ
В-1199 87.0%®1.0иМ 49.0%©1.0иМ
В-1200 95.0%®1.0иМ 0.64иМ
В-1201 84.0%®1.0иМ 0.51 иМ
В-1202 71.0%®1.0иМ 58.0%®1.0иМ
В-12ОЭ 84.0%®1.0иМ 58.0%®1.0иМ
8-1204 68.0%®1.0иМ 59.0%©1,0иМ
В-1205 74.0%®1.0иМ 46.0%®1.0иМ
В-1206 81.0%®1.0иМ 0.34иМ
В-1207 90.0%®1.0иМ 58.0%®1.0иМ
В-1208 82.0%©1.0иМ 51.0%®1.0иМ
8-1209 Β6.0%·1.0υΜ 55.0%®1.0иМ
В-1210 82.0%®1.0иМ 57.0%®1.0иМ
В-1211 88.0%®1.0иМ 59.0%®1.0иМ
В-1212 90.0%®1ЛиМ 57.0%®1.0иМ
В-1213 ы.о%в1.оиМ 0.62иМ
В-1214 76.0%®1.0иМ 58.0%®1.0иМ
В-1215 Ββ.04β1.0υΜ О^ЗиМ
В-1216 88.0%©1.0иМ 0.18иМ
В-1217 87.0%®1.0иМ 0.46иМ
В-1218 88Л%©1.0иМ 76.0%®1.0иМ
8-1219 85.0%®1.0иМ 37.0%®1.0иМ
В-1220 81.0%®1.0иМ 53.0%®1.0иМ
В-1221 82.0%®1.0иМ 44.0%®1.0иМ
В-1222 55.0%® 1ЛиМ 9.0%®1.0иМ
В-1223 80.0%®1ЛиМ 61.0%©1.0иМ
В-1224 82Л%®1.0иМ 74.0%©1.0иМ
В-1225 89.0%®1.0иМ 73.0%®1.0иМ
В-1226 89.0%®1,0иМ 0.18иМ
В-1227 83.0%©1.0иМ 0^2иМ
В-1228 90.0%®1.0иМ 0.72иМ
В-1229 87.0%®1.0иМ 0.65иМ
В-1230 90.0%®1.0иМ (125иМ
В-1231 94,0%©1.0иМ ОЛбиМ
В-1232 81.0%®1.0иМ 54.0%«1.0иМ
В-1233 85.0%· 1.0иМ О.ЗбиМ
В-1234 89.0%·1.0υΜ 0.49иМ
В-1235 0.04иМ 76.0%©1.0иМ
357
358
Пример № 1С» альфе киназы р38, миМ либо % угнетения и концентрация (мхМ) 1С$о клеток линии и937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению д озы
В-1236 0.1иМ 53.0401.0иМ
В-1237 0Л2иМ 39.0401.0иМ
В-1238 0.14иМ 16.0%01.0иМ
8-1239 <0.1 иМ 38.0401.0иМ
В-1240 <0.1 иМ 59.0401.0иМ
В-1241 0.04иМ 81.0401.0иМ
В-1242 0.08иМ* 83.04©1.0иМ
8-1243 О.ОДиМ 47.0401.ОиМ
В-1244 ОЛбиМ 44.0401.ОиМ
В-1248 0.49иМ 42.0401.ОиМ
В-1246 0Л7иМ 40.0%· 1.0иМ
В-1247 <0.1 иМ * 58.0%01.0иМ
В-1248 <0.1 иМ 66.0401.0иМ
В-1249 0Л4иМ. 60.0401.0иМ
В-1250 0.14иМ 18.0401.0иМ
В-1251 0.41 иМ 38.0401.ОиМ
В-1252 0.17иМ 46.0401.ОиМ
В-1253 0.15иМ 57.0401.ОиМ
В-1254 0.16иМ 68.0%01.0иМ
В-1255 12ЛиМ 75.0%01.0иМ
В-1256 0.12иМ 41.0%О1.0иМ
В-1257 1.48иМ 40.0401.ОиМ
В-1258 0.07 иМ 56.0%01.0иМ
В-1289 <0.1иМ 0.48иМ
В-1260 0.11иМ 48.0401.ОиМ
В-1261 0.74иМ 44.0401.ОиМ
В-1262 <0.1 иМ 63.0401.ОиМ
В-1263 1.0&1М 57.0%01.0иМ
В-1264 0.32иМ 47.0%01.0иМ
В-1285 0.43иМ 51.0401.ОиМ
В-1266 <0.1иМ 58.0401.0иМ
В-1267 <0.1иМ 73.0%01.0иМ
В-1268 <0.1 иМ 79.0401.ОиМ
В-1269 0.48иМ 84.0%01.0иМ
В-1270 0.47иМ 83.0401.ОиМ
В-1271 ОЛЗиМ 74.0%01.0иМ
В-1272 0.014иМ 38.0401.ОиМ
В-1273 <0.1иМ 36.0%01.0иМ
В-1274 <0.1 иМ 41.0401.ОиМ
8-1278 <0.1 иМ 60.0%01.0иМ
В-1276 0.062иМ н.о%е1.оим
8-1277 <0.1иМ 47.0401.ОиМ
В-1278 0.12иМ 85.0401.ОиМ
8-1279 <0.1 иМ 79.0401 .ОиМ
8-1280 0.039иМ 83.0401.ОиМ
В-1281 <0.1иМ 85.0%01.0иМ
В-1282 <0.1иМ 75.0401.ОиМ
В-1283 <0.1иМ 64.0401.ОиМ
8-1284 <0.1 иМ 75.0401.ОиМ
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и вонцвиграция (мкМ) ГС» клеток линии Ц937, мкМ либо % угнетения и кон* центрацкя (мкМ) Модель испытания на мышах с исполь- Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
сахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-1334 0.1 ЗиМ 73.0%01.0иМ
В-1335 0.097иМ 63.0%01.0иЙ
В-1336 0.072иМ 63.0%01.0иМ
В-1337 0.4иМ 90.0401.ОиМ
8-1338 ОЛбиМ 73.0401.ОиМ
В-1339 0.12иМ 67.0%01.0иМ
В-1340 0.043иМ 63.0%01.0иМ
В-1341 0.42иМ 52.0401.ОиМ
8-1342 0.25иМ 59.0401.ОиМ
8-1343 0.065иМ 83.0401.ОиМ
В-1344 0.014иМ 86.0%01.0иЙ
В-1345 0Л7иМ 73.0%01.0иМ
В-1346 0.043иМ 86.0%01.0иМ
В-1347 0.021 иМ 84.0%01.0иМ
8-1348 0.009иМ 66.0401.ОиМ
В-1349 0.037иМ 86.0401Ли М
В-1350 0.019иМ 78.0%01.0иМ
8-1351 0.068иМ 78.0401.ОиМ
В-1352 0.013иМ 76.0401.ОиМ
В-1353 0.062иМ 80.0401.ОиМ
В-1354 0.013иМ 83.0%01.0иМ
В-1355 0.07иМ 75.0%01.0иМ
В-1356 0.059иМ 91.04« 1.ОиМ
В-1357 0.18иМ 84Л%О1.0иМ
8-1358 ОЛбиМ 76.0401.ОиМ
В-1359 0.005 84Л%О1.0иМ
В-1360 0.11 0.15иМ 54%ОЗтркО*4Ъ
В-1361 0.03 ОЛбиМ
8-1362 0.003 0.29иМ
В-1363 0.009 0Л8иМ 51.0%030ртк 06Н 53%ОЗтркО-4Ь
В-1364 0.009 0Л7иМ 53.0%030трк0- 6.0Н 17%ОЗтркО-4к
8-1365 0.17 88.0401.0иМ
В-1366 0.04 0Л7иМ
В-1367 <0.1 0Л2иМ
8-1368 0.031 ОЛЗиМ 44.0%030трк О-
8-1389 <0.1 ОЛбиМ
8-1370 <0.1 0.77иМ
В-1371 0.06 83.0401.ОиМ
В-1372 <0.1 0.41 иМ 48.0%030трк О-
8-1373 0.016 0.17иМ
8-1374 <0.1 ОЛбиМ
В-1378 0.01 0Л5иМ
В-1378 0.009 ОЛбиМ 3.0%030трк 0-61·
В-1377 0.12 5.0иМ
8*1378 0Λ2 1.04иМ
В-1379 <0.1 0.092иМ
8-1380 <0.1 ОЛбиМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ> 1С$о клеток линии и937, мхМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мыши с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Μλ,.ιτι Μί,,ί,,ιчиз га
крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению д озы
В-1285 0.05711М 80.0%01.0иМ
В-1288 0.15иМ 78.0421 .ОиМ
8-1287 0Л5иМ 55.0%01.0иМ
В-1288 0.15иМ 74.0401.ОиМ
8-1289 0.73иМ 35.0%01.0иМ
8-1290 0.26иМ 75.0%01.0иМ
В-1291 0.097иМ 55.0401.ОиМ
В-1292 0.01 иМ 74.0%01.0иМ
В-1293 0.31 иМ 48.0%01.0иМ
В-1294 0.01 ЗиМ 54.0401.0иМ
В-1298 0.079иМ 74.0%01.0иМ
В-1296 О.ОЗвиМ 48.0401.ОиМ
8-1297 0.02иМ >1.0иМ
В-1298 0.055иМ 20.0%01.0иМ
В-1299 0.091 иМ* >1.0иМ
8-1300 0.071 иМ 18.0%01.0иМ
8-1301 0.12иМ 15.0%01.0иМ
8-1302 0.023иМ 11.0401.ОиМ
В-1303 0.08иМ >1.0иМ
В-1304 0.11 иМ 10.0401.ОиМ
В-1305 0.64иМ 9.0401.ОиМ
В-1308 0.11иМ >1.0иМ
В-1307 0.009иМ 16.0401.ОиМ
В-1308 <0.1иМ >1.0иМ
В-1309 0.045иМ >1.0иМ
В-1310 0.12иМ 11.0%01.0иМ
8-1311 0.05иМ 57.0401.ОиМ
8-1312 0.35иМ >1.0иМ
В-1313 0.035иМ 37.0%01.0иМ
8-1314 0.045иМ 24.0%01.0иМ
8-1315 О.ОббиМ 12.0401.ОиМ
8-1316 0.026иМ 38.0401.ОиМ
8-1317 0.019иМ 9.0401.ОиМ
В-1318 <0.1 иМ 1.0401.ОиМ
В-1319 0Л4иМ >1.0иМ
8-1320 0.047иМ 43.0%01.0иМ
В-1321 0.47иМ 66.0%01.0иМ
8-1322 0.12иМ 87.0401.ОиМ
8-1323 0.01 ЗиМ 85.0%01.0иМ
8-1324 0.16иМ 83.0401.ОиМ
8-1328 0Л7иМ 95.0%01.0иМ
В-1326 0.092иМ 84.0401.ОиМ
8-1327 ОЛЗиМ 65.0401.ОиМ
8-1326 0.032иМ 88.0%01.0иМ
В-1329 О.ббиМ 64.0401.ОиМ
8-1330 0.053иМ 86.0401.0иМ
В-1331 0.004иМ 85Л%О1.0иМ
В-1332 0.007иМ 81.0401. ОиМ
8-1333 0.45иМ 76.0%01.0иМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1Сю клеток линии и937, мкМ либо % угнетения к концентрация (мкМ) Модель испытания на мьпшх с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΓ, доза, время, предшествующее введению лозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-1361 Ш5 0.73иМ
В-1382 <0.1 0.44иМ
В-1363 0.0012 0.15иМ
В-1384 0.57 0.37иМ
В-1385 <0.1 0.11иМ
В-1386 <0.1 0.25иМ
В-1387 <0.1 0.1иМ
В-1388 0.57 1.38иМ
В-1389 0.06 0.57иМ
В-1390 <0.1 71.0401. ОиМ
В-1391 0.016иМ 82.0%01.0иМ
В-1392 О.ОБЭиМ 82.0401.ОиМ
В-1393 3.17иМ 80.0%01.0иМ
В-1394 0.32иМ . 78.0401.ОиМ
В-1395 1.48 61.0401.0иМ
В-1396 1.55 73.0401.0иМ
В-1397 0.92 85.0401.ОиМ
В-1398 0.67 83.0401 .ОиМ
В-1399 0.14 74.0401.0иМ
В-1400 0.024 83.0401.ОиМ
В-1401 0.033 75.0401.0иМ
В-1402 0.12 76.0401.ОиМ
В-1403 4.54 714О1.0иМ
В-1404 0.6 70401.ОиМ
В-1405 0Л8 70401.ОиМ
В-1406 1.39 56.0401.ОиМ
В-1407 0.4 71.0401.ОиМ
В-1408 0Л7 69.0401.ОиМ
В-1409 <0.1 72.0401.0иМ
В-1410 <0.1 69401.ОиМ
В-1411 <0.1 81.0401.ОиМ
В-1412 0.097 80.0401.ОиМ
В-1413 0.016 7В.0401.0иМ
В-1414 0.025 83.0401.0иМ
В-1415 1.41 79.0401.0иМ
8-1416 0.14 81.0401.ОиМ
В-1417 0.069 89.0401.ОиМ
В-1418 1.01 82.0401.ОиМ
В-1419 ол 84.04О1.0иМ
В-1420 <0.1 82.0401.0иМ
В-1421 0.014 75.0401.ОиМ
В-1422 0.58 6>.ο%αι.ουΜ
В-1423 1.58 В4.0401.0иМ
В-1424 0.86 76.0401.0иМ
В-1425 0.09 83.0401.ОиМ
В-1426 0.19 80.0401.ОиМ
В-1427 <0.1 84.0401.0иМ
В-1428 <0.1 86.0401.ОиМ
В-1429 <0.1 87.0401.0иМ
359
360
Пример Рб 1С« альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и концеитрация (мкМ) 1С® клеток линии 0937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания ха крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΕ, д оза, время, предшествующее ваепмпт леем
В-1430 0.75иМ 35.0%01.0иМ
В-1431 О.ЗбиМ 58.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1432 0.11иМ 51.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1433 О^биМ 21.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1434 0.19иМ 9яп% О1.0иМ
В-1435 1.8иМ I И.71Л1
В-1436 1.0иМ 1
В-1437 0.3иМ ЕЕПЮ
8-1438 2.01 иМ
В-1439 1.7иМ Ы.'ДИ.ДМ!
В-1440 0.87иМ 3.0% Ф1.0иМ
В-1441 1Л5иМ 66.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1442 1.54иМ 16.0%01.0иМ
В-1443 0.014иМ 83.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1444 ОЛиМ 24.0% ΟΙ.ΟυΜ
8-1445 0.43иМ 27.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1446 0.77иМ 36.0% ОЧ.ОиМ
В-1447 0.5иМ 34.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1448 1.4ЭиМ 22.0% ©1.0иМ
В-1449 1.61иМ 4 50.0%01.0иМ
6-1450 2.1иМ 49.0%01.0иМ
В-1451 2.88иМ 50% ΟΙ.ΟυΜ
В-1452 2.41иМ 47.0%©1.0иМ
В-1453 2ЛЗиМ 49.0% ·1.0υΜ
В-1454 1.6иМ 12.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1455 141 иМ 8.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1456 149иМ >1.0иМ
В-1457 0.43иМ 43.0% Ф1.0иМ
В-1455 0.95иМ 65.0% ©Ι.ΟυΜ
В-1459 0.67иМ 48.0% Ф1.0иМ
В-1460 0.96иМ 29.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1461 0.4иМ 39.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1462 022иМ 50.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1463 2Л4иМ 26.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1464 1.18иМ 27.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1465 343иМ 31.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1466 1Л9иМ >1.0иМ
В-1467 142иМ 1.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1466 1.61иМ 10.0% О1.0иМ
В-1469 0Л7иМ 14.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1470 О.биМ 28.0% О1.0иМ
8-1471 0Л5иМ 25.0% ©1.0иМ
В-1472 0.93иМ 12.0%01.0υΜ
В-1473 144иМ 14.0% О1.0иМ
В-1474 143иМ 31.0% О1.0иМ
В-1475 2.1 иМ 24.0% ΟΙ.ΟυΜ
В-1476 0.047иМ 42ДЗ% О1.0иМ
В-1477 2ЛиМ 34.0% ©1.0иМ
В-1478
В-1479
Пример № 1С» альфа киназы р38, мхМ либо % угнетения и концентрация (мхМ) 1С$о клеток линии И937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΊΝΕ, доза, время, предшествующее ишемию дозы Модель испытания на хрысдх с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΕ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-2270 0.72иМ 31%Ф10.0иМ
В-2271 О.ЭЗиМ 38%Ф10.0иМ
В-2272 046иМ 53.0%010.0мМ
В-2273 1.92иМ 39.0%010.0иМ
В-2274 0-26иМ 59.0%010.0иМ
В-2275 2.16иМ 53.0%«10.0иМ
В-2276 11.5иМ 37.0%010.0иМ
В-2277 14.9иМ 44.0%©10.0иМ
В-2278 О.виМ 51.0%010.0иМ
В-2279 0.32иМ 36.0%010.0иМ
В-2280 0.4иМ 57.0%©10.0иМ
В-2281 0.81 иМ 60.0%©10.0иМ
В-2282 0.91 иМ 41.0%Ф10.0иМ
В-2283 0.04иМ 53.0%О10.ОиМ
В-2284 4.61 иМ 62.0%010.0иМ
В-2285 249иМ 49.0%010.0иМ
В-2286 0.017иМ 0.78иМ 25%ОЗОтркО-1п
В-2287 2.56иМ 61.0%С10.0иМ
В-2288 6.51 иМ 46.0%©10.0иМ
В-2289 З.ОиМ 30.0%010.0иМ
В-2290 2Л7иМ 59.0%©10.0иМ
В-2291 0.019иМ 41%ОЮ.ОиМ
В-2292 8.82иМ 57.0%010.0иМ
В-2293 2.11иМ 5б.О%ОЮ.ОиМ
В-2294 1.68иМ 50.0%010.0иМ
В-2295 1.79иМ 56.0%010.0иМ
В-2296 174иМ 63.0%010.0иМ
В-2297 3.59иМ 57.0%©10.0иМ
В-2298 049иМ 442иМ
В-2299 1.97иМ 62.0%010.0иМ
В-2300 0.07иМ 43.0%010.0иМ,
В-2301 0.18иМ 44.0%010.0иМ
В-2302 1.0иМ 58.0%©1.0иМ
В-2303 0.011иМ 54.0%©10.0иМ
В-2304 1.41иМ 50.0%С10.0иМ
В-2305 0.54иМ 60.0%010.0иМ
В-2306 5.88иМ 39.0%010.0иМ
В-2307 2£9иМ 69.0%010.0иМ
В-2308 О.ббиМ 56.0%«10.0иМ
В-2309 0.29иМ 47.0%010.0иМ
Пример № 1С$о альфа киназы р38, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии 17937, мкМ либо 96 угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-2310- 0.12иМ 1.2иМ 50%©30тркв-6Ь
В-2311 7.18иМ 60%®10.0иМ
В-2312 2.93иМ 43.0%010.0иМ
В-2313 42.3иМ 58.0%©10.0иМ
В-2314 11.0иМ 66.0%©10.0иМ
В-2315 0.49иМ 36.0%Ф10.0иМ
В-2316 0.46иМ 58.0%Ф10.0иМ
В-2317 1.0иМ 60.0%010.0иМ
В-2318 73.0%©10.0иМ 25.0%010.0иМ
В-2319 75.0%©10.0иМ 40.0%010.0иМ
В-2320 44.0%010.0иМ 35.0%010.0иМ
В-2321 69.0%010.0иМ 27.0%Ф10.0иМ
В-2322 76.0%010.0иМ 38.0%Ф10.0иМ
В-2323 69.0%010.0иМ 46.0%©Ю.0иМ
В-2324 58.0%©10.0иМ 36.0%010.0иМ
В-2325 60.0%©10.0иМ 51.0%©10.0иМ
В-2326 76.0%©10.0иМ ЗЗ.ОЧОЮ.ОиМ
В-2327 76.0%010.0иМ 23.0%©10.0иМ
В-2328 65.0%«10.0иМ 2В.О%ОЮ.ОиМ
В-2329 72.0%©10.0иМ 53.0%ОЮ.ОиМ
В-2330 81.0%010.0иМ 37.0%010.0иМ
В-2331 74.0%Ф10.0иМ 44.0%©10.0иМ
В-2332 70.0%«10.0иМ 47.0%С10.0иМ
В-2333 58.0%010.0иМ 36.0%·104ΧΐΜ
В-2334 81.0%©10.0иМ 45.0%010.0иМ
В-2335 82.0%010.0иМ 50.0%010.0иМ
В-2336 48.0%·10.0υΜ 35.0%©Ю.0иМ
В-2337 46.0%010.0иМ 59.0%010.0иМ
В-2338 73.0%©10.0иМ 50.0%010.0иМ
В-2339 В4.0%010.0иМ >10.0иМ
В-2340 35.0%©10.0иМ 12.0%010.0иМ
В-2341 75.0%010.0иМ 50.0%010.0иМ
В-2342 83.0%010.0иМ 46.0%010.0иМ
В-2343 43.0%Ф10.0иМ 27.0%010.0иМ
В-2344 71.0%010.0иМ 50.0%010.0иМ
В-2345 64.0%010.0иМ 38.0%010.0υΜ
В-2346 45.0%010.0иМ 48.0%©10.0иМ
В-2347 49.0%·10.0υΜ 50.0%©10.0иМ
В-2348 76.0%010.0иМ 48.0%010.0иМ
В-2349 75.0%010.0иМ 27.0%©10.0иМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1С$о клеток линии 17937, мкМлибо 96 угнетения и концентрация (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, 96 угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-2350 38.0%Ф10.0иМ 56.0%010.0иМ
В-2351 77.0%«10.0иМ 1.0%010.0иМ
В-2352 37.0%010.0иМ 19.0%Ф10.0иМ
В-2353 38.0%©10.0иМ ЗЗ.ОЧОЮ.ОиМ
В-2354 65.0%Ф10.0иМ 25.0%Ф10.0иМ
В-2355 84.0%Ф10.0иМ 50.0%010.0иМ
В-2356 77.0%010.0иМ 45.0%«10.0иМ
В-2357 47.0%«10.0иМ 41.0%«10.0иМ
В-2358 17.0%010.0иМ 52.0%©10.0иМ
В-2359 76.0%ею.0иМ 35.0%010.0иМ
В-2360 45.0%«10.0иМ >10.0иМ
В-2361 19.0%010.0иМ 46.0%©Ю.0иМ
В-2362 60%0100.0иМ 39.0%010.0иМ
В-2363 44.0%010.0иМ 1.0%©10.0иМ
В-2364 47.0%010.0иМ 4.0%010.0иМ
В-2365 82.0%©10.0иМ 43.0%©10.0иМ
В-2366 70.0%«10.0иМ 59.0%010.0иМ
В-2367 46.0%010.0иМ 40.0%©1.0иМ
В-2368 65.0%010.0иМ 55.0%©10.0иМ
В-2369 32.0%«10.0иМ >10.0иМ
В-2370 73%©100.0иМ 20.0%010.0иМ
В-2371 54.0%С10.0иМ Зб.ОЧОЮ.ОиМ
В-2372 55.0%©100.0иМ >10.0иМ
В-2373 50.0%«100.0иМ 6%Ф10.0иМ
В-2374 35.0%·10.0υΜ 20.0%Ф10.0иМ
В-2375 62.0%0100.0υΜ >1й.0иМ
В-2376 32.0%010.0иМ 17.0%©10.0иМ
В-2377 34.0%Ф10.0иМ 17.0%©10.0иМ
В-2378 48.0%010.0иМ 61.0%Ф10.0иМ
В-2379 73.0%β100.0υΜ 45.0%01.0иМ
В-2380 81%·100.0υΜ 53.0%010.0иМ
В-2381 88%©100.0иМ 2.0%010.0иМ
В-2382 51.0%«10.0иМ 24.0%«10.0иМ
В-2383 63.0%010.0иМ 35.0%С10.0иМ
В-2384 49%·100.0υΜ 10.0%010.0иМ
В-2385 79.0%010.0иМ 19.0%910.0иМ
В-2386 38.0%©10.0иМ 19.0%010.0иМ
В-2387 50.0%0100.0иМ >10.0иМ
В-2388 42.0%©10.0иМ 24.0%Ф10.0иМ
В-2389 39.0%010.0иМ 28.0%010.0иМ
361
362 томера, причем это соединение соответствует по структуре формуле I
Пример № ΙΟ» альфа киназы рЗЯ, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ) 1Ся клеток линии 11937, мкМ либо 16 угаетеняя и концентрация (мкМ) Модель мспнпишя на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшесгвуюшее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-2390 З4.о%ею.оим 27Л*О1.0иМ
В-2391 4О.О%01О.ОиМ 59.0% О Ю.ОиМ
В-2392 63.0%010.0иМ 46.0% 0 Ю.ОиМ
В-2393 43.0*®10.0иМ >10.0иМ
В-2394 37.0%в10.0иМ 22.0*®10.0иМ
В-2395 32.0%®10.0иМ 2В.0*©10.0иМ
В-2396 75.0%ОЮ.0иМ >10.0иМ
В-2397 83.0%010.0иМ 22.0*010.0иМ
В-2399 55%®100.0иМ 10.0%® Ю.ОиМ
В-2399 99.О%'01О.ОиМ 18.0%®10.0иМ
В-2400 60.0%010.0иМ 40.0%®10.0иМ
В-2401 79.0%910.0иМ 44.0%® Ю.ОиМ
В-2402 43.0%®10.0иМ 52.0%® Ю.ОиМ
В-2403 72%Ф100.0иМ 52.0%® Ю.ОиМ
В-2404 56%Ф100.0иМ 52.0*®Ю.ОиМ
В-2405 47%®100.0иМ >Ю.0иМ
В-2405 45.0%Ф10.0иМ 24.0%О10.0иМ
В-2407 47%0100.0иМ 27.0*ОЮ.ОиМ
В-2409 39.0*®10.0иМ 10.0*0 Ю.ОиМ
В-2409 78.0%® Ю.ОиМ 26.0% О Ю.ОиМ
В-2410 33.0%®10.0иМ З2.о%ею.оим
В-2411 26%0100.0иМ 13.о%ею.оим
В-2412 40.0%«10ЛиМ 31.0%010.0иМ
В-2413 75.0%в10.0иМ 37.0%010.0иМ
В-2414 86.0%в Ю.ОиМ 38.0%О Ю.ОиМ
В-2415 94.0%®10.0иМ 50.0%010.0иМ
В-2416 95.0%®10.0иМ 43.0%01.0иМ
В-2417 83.0*010.ОиМ 1В.О%ОЮ.ОиМ
В-2419 99.0*010.0иМ 34.0*010.ОиМ
В-2419 86.0%®10.0иМ 96.0%010.0иМ
В-2420 70.0*®10.0иМ З4.о%ею.оим
В-2421 89.0*210-0иМ 38.0*010.0иМ
В-2422 90.0%©10.0иМ 17.0*010.0иМ
В-2423 85.0%®10.0иМ >10.0иМ
В-2424 96.0*«10.0иМ 43.0%010.0иМ
В-2425 79.0*010.0иМ 42.0* О Ю.ОиМ
В-2429 В8.0%010.0иМ 53.0% 0 Ю.ОиМ
В-2427 87.0*010.0иМ 59.0%010.0иМ
В-2429 82.0* О Ю.ОиМ 50.0*010.0иМ
В-2429 92.0%®1С.0иМ 32.0*ОЮ.0иМ
Пример № 1С» альфа киназы р38, мкМлибо % угнетения и концентрация (мхМ) I С» клеток линии Ц937, мкМ либо % угнетения и концмпраиия (мкМ) Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΓ, доза, время, предшествующее введению дозы Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, # угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы
В-2430 90.0*О10.0иМ б1.о*Ою.оиМ
В-2431 85.0%2Ю.0иМ 68.0*0 Ю.ОиМ
В-2432 86.0*210.0иМ 40.0%О Ю.ОиМ
В-2433 94.0%010.0иМ 84.0%0 Ю.ОиМ
В-2434 92.0*010.0иМ 63.0*ОЮ.0иМ
В-2435 84.0*·10.0υΜ 4.0% 010.ОиМ
В-2436 80.0%ОЮ.0иМ 54.0%©10.0иМ
В-2437 82.0% О Ю.ОиМ 41.0%ОЮ.0иМ
В-2439 75.0%О Ю.ОиМ 40.0%ОЮ.0иМ
В-2439 81.0*010.0иМ 44.0*О10.0иМ
В-2440 77.0%010.0иМ 78.0%010.0иМ
В-2441 8в.0%О10.0иМ 46.0%010.0иМ
В-2442 86.0*010.0иМ >10.0иМ
В-2443 84.0%010.0иМ 44.0%ОЮ.0иМ
В-2444 89.0%ОЮ.0иМ 7.0*О10.0иМ
В-2445 94.0*010.0иМ 15.0*0 Ю.ОиМ
В-2446 90.0*·10.0υΜ 29.0*0 Ю.ОиМ
В-2447 94.0*010. ОиМ >10.0иМ
В-2446 75.0%О Ю.ОиМ 30.0%010.0иМ
В-2449 86.0*010.ΟυΜ 42.0%010.0иМ
В-2450 87.0*010.0иМ 48.0*01.ОиМ
В-2451 87.0%® 10. Ου Μ 45.0% О Ю.ОиМ
В-2452 89.0*0 Ю.ОиМ 33.0*ОЮ.0иМ
В-2453 91.0*0 Ю.ОиМ >10.0иМ
В-2454 88.0%010ΛυΜ 40.0*ОЮ.0иМ
В-2455 87.0%® 10.0ч Μ 54.0*010.0иМ
В-2456 86.0%010.0υΜ 53.0%010.0иМ
В-2457 90.0% О Ю.ОиМ 18.0*«10.0иМ
В-2458 83.0%®Ю.ОиМ 36.0%® Ю.ОиМ
В-2459 82.0%010.0иМ 81.0*010.0иМ
В-2460 80.0%010.0иМ 79.0*010.ОиМ
В-2461 67.0%010.0иМ 59.0*«Ю.0иМ
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (139)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Замещенное пиразольное соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или тау- где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоал кил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
    К1 имеет формулу д 2 5 V О 3 с ΐ II’ ,я — С—ССН-Э , - с-Ν 1 'а27 и к (II) где ΐ - целое число от 0 до 9;
    К25 выбирают из группы, включающей во дород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, ал коксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил и
    К27 выбирают из группы, включающей ал кил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилал килен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алки ларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероцикли ларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилал363
    364 килен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен и алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен;
    где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
    К2 имеет формулу я3° - Я Ί я” где.) - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1, и
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, Κ^ΝΚ^Κ38 и -8О2NΚ39Κ40, где К35, К36 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
    К37, К38, К39 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
    К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо
    К2 - -СК41К42, где К41 - арил, и К42 гидрокси; и
    К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
    365
    366 чающей арил, гетероциклил, незамещенный водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -КК^К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино и К4: 5- алкил либо аралкил; и
    К4 выбирают из группы, включающей гидрид, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксизаместитель и когда К1 - гидрид; и, дополнительно, при условии, что К2 выбирают из группы, вклю циклоалкил и циклоалкенил в том случае, когда К4 - гидрид.
  2. 2. Соединение, таутомер или соль по п.1, где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил, низший циклоалкилалкилен, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший аралкил, низший алкоксиалкил, низший меркаптоалкил, низший алкилтиоалкилен, амино, низший алкиламино, низ ший ариламино, низший алкиламиноалкилен и низший гетероциклилалкилен; либо
    К1 имеет формулу где ί - 0, 1 либо 2;
    К25 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксиалкилен, низший феноксиалкилен, низший аминоалкил, низший алкиламиноалкил, низший феноксиаминоалкил, низший алкилкарбонилалкилен, низший феноксикарбонилалкилен и низший гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К26 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший циклоалкилалкилен, низший фенилалкил, низший алкоксикарбонилалкилен и низший алкиламиноалкил; и
    К27 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший алкинил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший циклоалкилалкилен, низший циклоалкенилалкилен, низший циклоалкиларилен, низший циклоалкилциклоалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкилфенилалкил, низший фенилалкилфенилен, низший алкилгетероциклил, низший алкилгетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший фенилалкилгетероциклил, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксифенилалкил, низший алкоксигетероциклил, низший алкоксиалкоксифенилен, низший феноксифенилен, низший фенилалкоксифенилен, низший алкоксигетероциклилалкилен, низший феноксиалкоксифенилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилгетероциклил, низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, низший аминоалкил, низший алкиламиноалкилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший алкоксифениламинокарбонилалкилен, низший аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, низший алкиламинокарбонилалкилен, низший фенилкарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший феноксикарбонилфенилен,
    367
    368 низший алкилфеноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилфенилкарбонилфенилен, низший алкоксикарбонилгетероциклилфенилен, низший алкоксикарбонилалкоксифенилен, низший гетероциклилкарбонилалкилфенилен, низший алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, низший алкилтиофенилен, низший фенилалкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен, низший фенилсульфониламиноалкилен, низший алкилсульфонилфенилен, низший алкиламиносульфонилфенилен; где упомянутые низший алкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший алкоксифенилен, низший феноксифенилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен и низший алкилсульфонилфенилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, низший галогеналкил, низший алкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К27 - -СНК46К47, где К46 - низший алкоксикарбонил, а К47 выбирают из группы, включающей низший фенилалкил, низший фенилалкоксиалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкилтиоалкилен и низший фенилалкилтиоалкилен; где упомянутые фенилалкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, арила, выбранного из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, гетероциклила, гетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего феноксиалкилена, низшего алкоксифенилена, низшего алкилфеноксиалкилена, низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, низшего фенилалкоксикарбонила, низшего алкиламино и низшего алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, радикалы - низший гетероциклилалкилен и низший феноксиалкилен, факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил и низший алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, 5- либо 6членный гетероциклил, низший алкилгетероциклил, низший гетероциклилалкил, низший алкиламино, низший алкиниламино, фениламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший фенилалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкоксикарбонилалкил, низший циклоалкенил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксикарбонил, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил, низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилсульфонил, низший гетероциклилокси и низший гетероциклилтио;
    где арильная, гетероциклильная, гетеро циклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, низший алкил, низший алкинил, фенил, 5либо 6-членный гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший эпоксиалкил, карбокси, низший алкокси, низший арилокси, низший фенилалкокси, низший галогеналкил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший алкиниламино, низший амино(гидроксиалкил), низший гетероциклилалкиламино, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший фенилалкилсульфонил и фенилсульфонил; либо К2 имеет формулу а30
    I --С — сем, !>” где - 0, 1 либо 2;
    т - 0;
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероцик лил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей во дород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, ал коксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)МК37К38 и -8О2МК39К40;
    где К35 независимо выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, арил, гетероциклил, аралкил, арилциклоалкил, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкилгетероциклил, ариларилен, арилгетероциклил, алкокси, алке
    369
    370 нокси, алкоксиалкилен, алкоксиаралкил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, аралкоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, аралкоксикарбонилгетероциклил, алкилкарбонилгетероциклил, арилкарбонилоксиалкиларилен и алкилтиоалкилен;
    где упомянутые арильная, гетероциклильная, аралкильная, алкилариленовая, арилгетероциклильная, алкоксиариленовая, арилоксиалкиленовая, циклоалкоксиалкиленовая, алкоксикарбонилалкиленовая и алкилкарбонилгетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К35 - -СНК48К49, где К48 - арилсульфониламино либо алкиларилсульфониламино, а К49 выбирают из аралкила, амино, алкиламино и аралкиламино; либо
    К35 - -NК50К51, где К50 - алкил, а К51 - арил; и где К36 выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, алкиларилен, алкениларилен, ариларилен, аралкил, аралкенил, гетероциклилгетероциклил, карбоксиарилен, алкоксиарилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбониламиноарилен, алкилкарбониламиногетероциклил, арилкарбониламиноалкилгетероциклил, алкиламиноарилен, алкиламино, алкилсульфониларилен, алкилсульфониларалкил и арилсульфонилгетероциклил;
    где упомянутые арильная, гетероциклильная, циклоалкилалкиленовая, аралкильная, алкилкарбониламиногетероциклильная и алкилсульфонилариленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и
    К37 выбирают из водорода и алкила; и
    К38 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, арил, гетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилциклоалкил, ариларилен, циклоалкилалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбонилкарбонилалкилен, алкиламиноалкилен, алкиламиноаралкил, алкилкарбониламиноалкилен, алкилтиоарилен, алкилсульфониларалкил и аминосульфониларалкил;
    где упомянутые арильная, гетероциклильная, аралкильная и гетероциклилалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К38 - -СК52К53, где К52 - алкоксикарбонил, а
    К53 - алкилтиоалкилен; либо
    К37 и К38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и
    К39 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкилалкилена, аралкила, алкоксикарбонилалкилена и алкиламиноалкила; и
    К40 выбран из алкила, циклоалкила, алкинила, арила, гетероциклила, аралкила, циклоалкилалкилена, циклоалкенилалкилена, циклоалкиларилена, циклоалкилциклоалкила, гетероциклилалкилена, алкиларилена, алкиларалкила, аралкиларилена, алкилгетероциклила, алкилгетероциклилалкилена, алкилгетероциклиларилена, аралкилгетероциклила, алкоксиалкилена, алкоксиарилена, алкоксиаралкила, алкоксигетероциклила, алкоксиалкоксиарилена, арилоксиарилена, аралкоксиарилена, алкоксигетероциклилалкилена, арилоксиалкоксиарилена, алкоксикарбонилалкилена, алкоксикарбонилгетероциклила, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен а, аминоалкила, алкиламиноалкилена, ариламинокарбонилалкилена, алкоксиариламинокарбонилалкилена, аминокарбонилалкилена, ариламинокарбонилалкилена, алкиламинокарбонилалкилена, арилкарбонилалкилена, алкоксикарбониларилена, арилоксикарбониларилена, алкиларилоксикарбониларилена, арилкарбониларилена, алкиларилкарбониларилена, алкоксикарбонилгетероциклиларилена, алкоксикарбонилалкоксиарилена, гетероциклилкарбонилалкиларилена, алкилтиоалкилена, циклоалкилтиоалкилена, алкилтиоарилена, аралкилтиоарилена, гетероциклилтиоарилена, арилтиоалкиларилена, арилсульфониламиноалкилена, алкилсульфониларилена и алкиламиносульфониларилена;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К39 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбран из аралкила, аралкоксиалкилена, гетероциклилалкилена, алкилгетероциклилалкилена, алкоксикарбонилалкилена, алкилтиоалкилена и аралкилтиоалкилена, где упомянутые аралкил и гетероциклил факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила и нитро; либо К39 и К40 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где указанный гетероцикл факультативно замещен одним или несколькими ради
    371
    372
    К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил и калами, независимо выбранными из алкила, арила, гетероциклила, гетероциклилалкилена, алкилгетероциклилалкилена, арилоксиалкилена, алкоксиарилена, алкиларилоксиалкилена, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, аралкоксикарбонила, алкиламино и алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкилен факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и алкокси; либо
    К2 - -СК41К42, где К41 - фенил, а К42 - гидрокси; либо
    К2 выбирают из группы, состоящей из .за =,а .. 5”
    ССИ,).
    (VI) (VIII (VIII;
    где к - целое число от 0 до 3; и
    К56 - водород либо низший алкил; и
    К57 - водород либо низший алкил; либо
    К56 и К57 образуют низший алкиленовый мостик; и
    К58 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, -С(О)К59, -§О2К60 и -С(О)1ЧНК61;
    где К59 выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкиларилен, аралкил, алкилгетероциклил, алкокси, алкенокси, аралкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил; где упомянутые арильная, гетероциклильная и аралкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, алкиларилен, алкилгетероциклил, аралкил, гетероциклилгетероциклил, алкоксиарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсульфониларилен и арилсульфонилгетероциклил;
    где упомянутые арильная, гетероциклильная и аралкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К61 выбирают из группы, включающей алкил, арил, алкиларилен и алкоксиарилен;
    где упомянутая арильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К43 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший аминоалкил, низший алкоксиалкил, низший алкеноксиалкил и низший арилоксиалкил; и где К3 - пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкилтио, галоген, низший алкил, низший аралкил, низший фенилалкенил, низший фенилгетероциклил, карбокси, циано, низший алкоксикарбонил, аминокарбонил, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил, гидрокси, низший алкокси, амино, низший циклоалкиламино, низший алкиламино, низший алкениламино, низший алкиниламино, низший аминоалкил, ариламино, низший аралкиламино, нитро, галогенсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксифенилалкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гидроксиалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший фенилалкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксифенилалкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил либо -\1ХК>
    где К44 - низший алкилкарбонил либо амино, К45 - низший алкил либо низший фенилалкил; и
    К4 выбирают из группы, включающей гидрид, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, и 5-10-членный гетероциклил; где низшая циклоалкильная, низшая циклоалкенильная, арильная и 5-10-членная гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкилтио, галоген, низший алкил, низший алкинил, низший алкокси, низший арилокси, низший аралкокси, низший гетероциклил, низший галогеналкил, амино, циано, нитро, низший алкиламино и гидрокси;
    где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; низший циклоалкенил имеет от четырех до восьми атомов углерода; низший алкиламинокарбонил включает в себя алкил, имеющий от одного до десяти атомов углерода; низший алкилкарбониламино включает в себя алкил, имеющий от одного до десяти атомов углерода; и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, алкенил имеет от двух до шести атомов углерода, алкинил имеет от двух до шести атомов углерода, циклоалкил представляет
    373
    374 собой 3-8-членный циклоалкил, циклоалкенил представляет собой 3-8-членный циклоалкенил, арил представляет собой моноциклический арил и гетероциклил представляет собой 4-8-членный гетероциклил.
  3. 3. Соединение, таутомер или соль по п.2, где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, 1- пропинил, 2-пропинил, бензил, фенилэтил, морфолинилметил, морфолинилэтил, пирролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, меркаптометил и метилтиометил; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, фенил, дифенил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, пиридинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, №метилпиперазинил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, №метиламино, ^^диметолами^, N этиламино, ^^дю^лами^, №п-пропиламино, ^^диметолами^, N-метил-N-фениламино, №фениламино, пиперидиниламино, N-бензиламино, №пропаргиламино, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, N,N-диметиламиноэтиламино, ^^диметоламинопропиламино, морфолинилэтиламино, морфолинилпропиламино, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбониламиноэтиламино, 1,1-диметилэтоксикарбониламинопропиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтоксикарбонилпиперазинилкарбонил;
    где арильная, гетероциклильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хло ра, брома, кето, метила, этила, изопропила, третбутила, изобутила, бензила, карбокси, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, фторметила, дифторметила, диметиламино, метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1диметилэтилкарбонила; либо
    К2 - -СК41К42, где К41 - фенил, а К42 - гидрокси; и
    К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила и пиринила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, гидрокси, фторфенилметил, фторфенилэтил, хлорфенилметил, хлорфенилэтил, фторфенилэтенил, хлорфенилэтенил, фторфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, этокси, пропилокси, п-бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоэтил, N-метил-N-фениламинο, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсульфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, N,N-диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолилэтиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, гидразинил, 1метилгидразинил либо -Ж^К45, где К44 - метилкарбонил либо амино, К45- метил, этил либо фенилметил; и
    К4 выбирают из группы, включающей гидрид, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, дифенил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил;
    где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, изопропила, трет-бутила, изобутила, этинила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторме375
    376 тила, фторметила, дифторметила, амино, циано, нитро, диметиламино и гидрокси; и где указанный гетероарил представляет собой ненасыщенное, содержащее гетероатом кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
  4. 4. Соединение, таутомер или соль по п.3, где Я1 - гидрид, метил, этил, пропаргил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил либо морфолинилэтил;
    Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, метоксикарбонилэтил, Ν,Ν-диметиламино, Νфениламино, пиперидинил, пиперазинил, пиридинил, Ν-метилпиперазинил и пиперазиниламино;
    где фенил, пиперидинил и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила и трифторметила;
    Я3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил либо хинолинил; где Я3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, брома, метила, циано, метоксикарбонила, аминокарбонила, бензила, фенетила, ацетила, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометила, амино, гидрокси и метилкарбонила;
    Я4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил;
    где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы Я4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси.
  5. 5. Соединение, таутомер или соль по п.4, где Я1 - гидрид либо метил;
    Я2 выбирают из гидрида, метила либо этила;
    Я3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где Я3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил;
    Я4 выбирают из фенила, который факультативно замещают одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси, фенокси, бензи локси, трифторметил, нитро, диметиламино и гидрокси.
  6. 6. Соединение, таутомер или соль по п.2, где Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, 1пропинил, 2-пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилэтил, морфолинилметил, морфолинилэтил, пирролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, цикло пропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, меркаптометил и метилтиометил; и Я2 имеет формулу н I С I ч (Ι-Σ) где.) - 0, 1 либо 2;
    т - 0; и
    Я30 и Я31 независимо выбирают из водорода и низшего алкила;
    Я32 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, низший алкиламиноалкил, низший фениламиноалкил, низший алкилкарбонилалкилен, низший фенилкарбонилалкилен и низший гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    Я33 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)Я35, -С(О)ОЯ35, -§О2Я36, -ΟΟίΝΚΊΓ и -8Ο2ΝΚ39Κ'10;
    где Я35 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший галогеналкил, низший алкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший фенилциклоалкил, низший циклоалкенилалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкилгетероциклил, фенилфенилен, низший фенилгетероциклил, низший алкокси, низший алкенокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилалкил, низший алкоксифенилен, низший феноксиалкилен, низший фенилалкоксиалкилен, низший циклоалкилоксиалкилен, низший алкоксикарбонил, низший гетероциклилкарбонил, низший алкилкарбонилоксиалкилен, низший алкилкарбонилоксифенилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший фенилалкоксикарбонилгетероциклил, низший ал
    377
    378 килкарбонилгетероциклил, низший фенилкарбонилоксиалкилфенилен и низший алкилтиоалкилен;
    где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая фенилалкильная, низшая алкилфениленовая, низшая фенилгетероциклильная, низшая алкоксифениленовая, низшая феноксиалкиленовая, низшая циклоалкоксиалкиленовая, низшая алкоксикарбонилалкиленовая и низшая алкилкарбонилгетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К35 - -СНК48К49, где К48 - фенилсульфониламино либо низший алкилфенилсульфониламино, а К49 выбирают из низшего фенилалкила, амино, низшего алкиламино и низшего фенилалкиламино; либо
    К35 - -ЫК50К51, где К50 - низший алкил, а К51 - арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила; и где К36 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший циклоалкилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкенилфенилен, фенилфенилен, низший фенилалкил, низший фенилалкенил, низший гетероциклилгетероциклил, карбоксифенилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший алкилкарбониламинофенилен, низший алкилкарбониламиногетероциклил, низший фенилкарбониламиноалкилгетероциклил, низший алкиламинофенилен, низший алкиламино, низший алкилсульфонилфенилен, низший алкилсульфонилфенилалкил и низший фенилсульфонилгетероциклил;
    где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая циклоалкилалкиленовая, низшая фенилалкильная, низшая алкилкарбониламиногетероциклильная и низшая алкилсульфонилфениленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К37 выбирают из водорода и низшего алкила; и где К38 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший алкилфенилен, низший фенилциклоалкил, фенилфенилен, низший циклоалкилалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший фенилалкил гетероциклил, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший феноксифенилен, фенилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший алкилкарбонилкарбонилалкилен, низший алкиламиноалкилен, низший алкиламинофенилалкил, низший алкилкарбониламиноалкилен, низший алкилтиофенилен, низший алкилсульфонилфенилалкил и низший аминосульфонилфенилалкил;
    где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая фенилалкильная и низшая гетероциклилалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К38 - -СК52К53, где К52 - низший алкоксикарбонил, а К53 - низший алкилтиоалкилен; либо
    К37 и К38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл;
    К39 выбран из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего циклоалкилалкилена, низшего фенилалкила, низшего алкоксикарбонилалкилена и низшего алкиламиноалкила; и
    К40 выбран из низшего алкила, низшего циклоалкила, низшего алкинила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, низшего гетероциклила, низшего фенилалкила, низшего циклоалкилалкилена, низшего циклоалкенилалкилена, низшего циклоалкиларилена, низшего циклоалкилциклоалкила, низшего гетероциклилалкилена, низшего алкилфенилена, низшего алкилфенилалкила, низшего фенилалкилфенилена, низшего алкилгетероциклила, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилфенилена, низшего фенилалкилгетероциклила, низшего алкоксиалкилена, низшего алкоксифенилена, низшего алкоксифенилалкила, низшего алкоксигетероциклила, низшего алкоксиалкоксифенилена, низшего феноксифенилена, низшего фенилалкоксифенилена, низшего алкоксигетероциклилалкилена, низшего феноксиалкоксифенилена, низшего алкоксикарбонилалкилена, низшего алкоксикарбонилгетероциклила, низшего алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен а, низшего аминоалкила, низшего алкиламиноалкилена, низшего фениламинокарбонилалкилена, низшего алкоксифениламинокарбонилалкилена, низшего аминокарбонилалкилена, ариламинокарбонилалкилена, низшего алкиламинокарбонилалкилена, низшего фенилкарбонилалкилена, низшего алкоксикарбонилфенилена, низшего феноксикарбонилфенилена, низшего алкилфеноксикарбонилфенилена, низшего фенилкарбонилфенилена, низшего алкилфенилкарбонилфенилена, низшего алкоксикарбонил379
    380 гетероциклилфенилена, низшего алкоксикарбонилалкоксифенилена, низшего гетероциклилкарбонилалкилфенилена, низшего алкилтиоалкилена, циклоалкилтиоалкилена, низшего алкилтиофенилена, низшего фенилалкилтиофенилена, низшего гетероциклилтиофенилена, низшего фенилтиоалкилфенилена, низшего фенилсульфониламиноалкилена, низшего алкилсульфонилфенилена, низшего алкиламиносульфонилфенилена;
    где упомянутые низший алкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший алкоксифенилен, низший фенилоксифенилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен и низший алкилсульфонилфенилен факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, низшего алкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К40 - -СНК46К47, где К46 - низший алкоксикарбонил, а К47 выбран из низшего фенилалкила, низшего фенилалкоксиалкилена, низшего гетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего алкоксикарбонилалкилена, низшего алкилтиоалкилена и низшего фенилалкилтиоалкилена, где упомянутые фенилалкильные и гетероциклильные группы факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила и нитро; либо
    К39 и К40 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл, где указанный гетероцикл факультативно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, гетероциклила, гетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего феноксиалкилена, низшего алкоксифенилена, низшего алкилфеноксиалкилена, низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, низшего фенилалкоксикарбонила, низшего алкиламино и низшего алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклилалкилен и низший феноксиалкилен факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила и низшего алкокси; либо
    К2 выбирают из группы, состоящей из где к - целое число от 0 до 2;
    К56 - водород либо низший алкил; и
    К57 - водород либо низший алкил; и
    К58 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, низший фенилалкилсульфонил, низший фенилсульфонил, -С(О)К59, -§О2К60 и -С(О^НК61;
    где К59 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший фенилалкил, низший алкилгетероциклил, низший алкокси, низший алкенокси, низший фенилалкокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксифенилалкил;
    где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная и низшая фенилалкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший алкилгетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилгетероциклил, низший алкоксифенилен, низший алкиламино, низший алкиламинофенилен, низший алкилсульфонилфенилен и низший фенилсульфонилгетероциклил;
    где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная и низшая фенилалкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К61 выбирают из низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, низшего алкилфенилена и низшего алкоксифенилена; где упомянутая арильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галоге381
    382 налкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и
    К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила и пуринила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, гидрокси, фторфенилметил, фторфенилэтил, хлорфенилметил, хлорфенилэтил, фторфенилэтенил, хлорфенилэтенил, фторфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, этокси, пропилокси, η-бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоэтил, Ν-метил-Ы-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсульфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолилэтиламино, морфолинилэтиламино, (1 -этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, гидразинил, 1метилгидразинил либо -ЫК44К45, где К44 - метилкарбонил либо амино, К45 - метил, этил либо фенилметил; и
    К4 выбирают из группы, включающей гидрид, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, дифенил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил;
    где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, этинил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, циано, нитро, диметиламино и гидрокси.
  7. 7. Соединение, таутомер или соль по п.6, где К1 - гидрид, метил, этил, пропаргил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил либо морфолинилэтил;
    К2 имеет формулу где ] - 0, 1 либо 2;
    т - 0;
    т>30
    К - водород; и
    К31 выбирают из водорода и низшего алки ла; и
    К32 выбирают из водорода и низшего алки ла; и К33
    -С(О)ОК35, -8О2ЫК39К40;
    где К35 выбирают из группы, включающей выбирают из низшего алкила, -С(О)К35, ’5 -8О2К36, -С(О)ЫК37К38 и низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший алкокси, низший алкенокси, низший алкоксиалкилен, низший феноксиалкилен и низший фенилалкоксиалкилен; где упомянутые фенильная и низшая феноксиалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранны ми из низшего алкила, галогена и низшего гало геналкила; и где К36 выбирают из группы, включающей низший алкил, фенил, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, фенилфенилен, низший фенилалкил, низший алкилгетероциклил, низший гетероциклилгетероциклил, низший алкоксифенилен и низший алкиламино;
    где упомянутые фенильная и низшая гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и т>37 где К - водород; и где К38 выбирают из низшего алкила, фенила и низшего алкилфенилена;
    где К39 выбран из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего циклоалкилалкилена, низшего фенилалкила, низшего алкоксикарбонилалкилена и низшего алкиламиноалкила; и
    К40 выбран из низшего алкила, низшего циклоалкила, низшего алкинила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, низшего гетероциклила, низшего фенилалкила, низшего циклоалкилалкилена, низшего циклоалкенилал килена, низшего циклоалкиларилена, низшего циклоалкилциклоалкила, низшего гетероциклилалкилена, низшего алкилфенилена, низшего алкилфенилалкила, низшего фенилалкилфенилена, низшего алкилгетероциклила, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилфенилена, низшего фенилалкилгетероциклила, низшего алкоксиалкилена, низшего алкоксифенилена, низшего алкоксифенилалки383
    384 ла, низшего алкоксигетероциклила, низшего алкоксиалкоксифенилена, низшего феноксифенилена, низшего фенилалкоксифенилена, низшего алкоксигетероциклилалкилена, низшего феноксиалкоксифенилена, низшего алкоксикарбонилалкилена, низшего алкоксикарбонилгетероциклила, низшего алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен а, низшего аминоалкила, низшего алкиламиноалкилена, низшего фениламинокарбонилалкилена, низшего алкоксифениламинокарбонилалкилена, низшего аминокарбонилалкилена, ариламинокарбонилалкилена, низшего алкиламинокарбонилалкилена, низшего фенилкарбонилалкилена, низшего алкоксикарбонилфенилена, низшего феноксикарбонилфенилена, низшего алкилфеноксикарбонилфенилена, низшего фенилкарбонилфенилена, низшего алкилфенилкарбонилфенилена, низшего алкоксикарбонилгетероциклилфенилена, низшего алкоксикарбонилалкоксифенилена, низшего гетероциклилкарбонилалкилфенилена, низшего алкилтиоалкилена, циклоалкилтиоалкилена, низшего алкилтиофенилена, низшего фенилалкилтиофенилена, низшего гетероциклилтиофенилена, низшего фенилтиоалкилфенилена, низшего фенилсульфониламиноалкилена, низшего алкилсульфонилфенилена, низшего алкиламиносульфонилфенилена;
    где упомянутые группы низший алкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший алкоксифенилен, низший фенилоксифенилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен и низший алкилсульфонилфенилен факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, низшего алкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
    К40 - -СНК46К47, где К46 - низший алкоксикарбонил, а К47 выбран из низшего фенилалкила, низшего фенилалкоксиалкилена, низшего гетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего алкоксикарбонилалкилена, низшего алкилтиоалкилена и низшего фенилалкилтиоалкилена, где упомянутые фенилалкильные и гетероциклильные группы факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила и нитро; либо
    К39 и К40 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл, где указанный гетероцикл факультативно замещен одним или несколькими радикалами, независимо выбранны ми из низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, гетероциклила, гетероциклилалкилена, низшего алкилгетероциклилалкилена, низшего феноксиалкилена, низшего алкоксифенилена, низшего алкилфеноксиалкилена, низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, низшего фенилалкоксикарбонила, низшего алкиламино и низшего алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклилалкилен и низший феноксиалкилен факультативно замещены одним или несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила и низшего алкокси; либо
    К2 выбирают из группы, состоящей из
    5В .53 .55 кс Ό СС*рч . и сХ, (VI) (VII) (νίί:;
    где к - целое число от 0 до 1;
    К56 - водород;
    К57 - водород; и
    К58 выбирают из -С(О)К59 и -§О2К60;
    где К59 выбирают из низшего алкила, низшего циклоалкила, фенила, низшего алкилфенилена и низшего алкоксиалкилена; где упомянутая фенильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из низшего алкила; и
    К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил; и
    К4 выбирают из фенила, хинолила, дифенила, пиридинила, тиенила, фурила, дигидропиранила, бензофурила, дигидробензофурила и бензодиоксолила;
    где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси.
  8. 8. Соединение, таутомер или соль по п.7, где К1 - гидрид либо метил; и
    К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включаю385
    386 щей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил; и
    К4 выбирают из фенила, который факультативно замещают одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси.
  9. 9. Соединение, таутомер или соль по п.1, где К1 - гидрид.
  10. 10. Соединение, таутомер или соль по п.2, где К1 - гидрид.
  11. 11. Соединение, таутомер или соль по п.3, где К1 - гидрид.
  12. 12. Соединение, таутомер или соль по п.6, где К1 - гидрид.
  13. 13. Соединение, таутомер или соль по п.3, где К1 - метил либо этил.
  14. 14. Соединение, таутомер или соль по п.6, где К1 - метил либо этил.
  15. 15. Соединение, таутомер или соль по п.2, где К2 - гидрид.
  16. 16. Соединение, таутомер или соль по п.3, где К2 - гидрид.
  17. 17. Соединение, таутомер или соль по п.2, где К4 - факультативно замещенный фенил.
  18. 18. Соединение, таутомер или соль по п.3, где К4 - факультативно замещенный фенил.
  19. 19. Соединение, таутомер или соль по п.6, где К4 - факультативно замещенный фенил.
  20. 20. Соединение, таутомер или соль по п.2, где К1 и К2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила.
  21. 21. Соединение, таутомер или соль по п.3, где К1 и К2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила.
  22. 22. Соединение, таутомер или соль по п.2, где К1 и К2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила; а К4 - факультативно замещенный фенил.
  23. 23. Соединение, таутомер или соль по п.3, где К1 и К2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила; а К4 - факультативно замещенный фенил.
  24. 24. Соединение, таутомер или соль по п.1, имеющее формулу IX где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
    К1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший гетероциклил, низший аралкил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
    К2 выбирают из гидрида, низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членного гетероциклила, выбранного из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкиламино, низшего алкиламиноалкила, фениламино, низшего аралкила, низшего аралкиламино, низшего алкиламиноалкиламино, низшего аминоалкила, низшего аминоалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклиламино, низшего гетероциклилалкила, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилгетероциклила, низшего карбоксициклоалкила, низшего карбоксиалкиламино, низшего алкоксиалкиламино, низшего алкоксикарбониламиноалкиламино, низшего гетероциклилкарбонила, низшего алкоксикарбонилгетероциклила и низшего алкоксикарбонилгетероциклилкарбонила;
    где арильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
    К2 - -СК41К42, где К41 - фенил, К42 - гидрокси; и
    К4 выбирают из группы, включающей гидрид, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, низший циклоалкилдиенил, 5-10-членный гетероциклил и арил, выбранный из фенила, дифенила, нафтила; где К4 факультативно замещен в положении замещения одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего галогеналкила, низшего алкилтио, низшего алкиламино, нитро и гидрокси; и
    К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил и -ЫК44К45, где К44 - низший алкилкарбонил либо амино и К45 - низший алкил либо низший фенилалкил;
    387
    388 где указанный гетероарил представляет собой ненасыщенное, содержащее гетероатом кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    и где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; низший циклоалкенил имеет от четырех до восьми атомов углерода; низший алкиламинокарбонил включает в себя алкил, имеющий от одного до десяти атомов углерода; и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, алкенил имеет от двух до шести атомов углерода, алкинил имеет от двух до шести атомов углерода, циклоалкил представляет собой 38-членный циклоалкил, арил представляет собой моноциклический арил и гетероциклил представляет собой 4-8-членный гетероциклил.
  25. 25. Соединение, таутомер или соль по п.24, где Я1 выбирают из гидрида, метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
    Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил;
    где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1 -диметил)этоксикарбонила; и
    Я4 выбирают из группы, включающей циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где Я4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
    Я5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диме тиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил, 1-метилгидразинил и -ΝΚ4Ή45, где Я44 - метилкарбонил либо амино и Я45 - метил либо бензил.
  26. 26. Соединение, таутомер или соль по п.24, где Я1 - гидрид.
  27. 27. Соединение, таутомер или соль по п.25, где Я1 - гидрид.
  28. 28. Соединение, таутомер или соль по п.24, где Я1 - низший алкил.
  29. 29. Соединение, таутомер или соль по п.25, где Я1 - низший алкил.
  30. 30. Соединение, таутомер или соль по п.24, где Я2 - гидрид.
  31. 31. Соединение, таутомер или соль по п.25, где Я2 - гидрид.
  32. 32. Соединение, таутомер или соль по п.24, где Я1 и Я2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила.
  33. 33. Соединение, таутомер или соль по п.25, где Я1 и Я2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила.
  34. 34. Соединение, таутомер или соль по п.25, где Ζ представляет собой атом углерода.
  35. 35. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение соответствует по структуре формуле X где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
    Я1 выбирают из низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкинила, низшего аминоалкила и низшего алкиламиноалкила; и
    Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино,
    389
    390 низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил;
    где арильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
    К2 - -СК41К42, где К41 - фенил, К42 - гидрокси; и
    К4 выбирают из 5-10-членного гетероарила и арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего галогеналкила, низшего алкилтио, низшего алкиламино, нитро и гидрокси; и
    К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил и где К44 - низший алкилкарбонил либо амино и К45 - низший алкил либо низший фенилалкил;
    где указанный гетероарил представляет собой ненасыщенное, содержащее гетероатом кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    и где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; низший алкиламинокарбонил включает в себя алкил, имеющий от одного до десяти атомов углерода; и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, алкенил имеет от двух до шести атомов углерода, алкинил имеет от двух до шести атомов углерода, циклоалкил представляет собой 3-8-членный циклоалкил, арил представляет собой моноциклический арил и гетероциклил представляет собой 4-8-членный гетероциклил.
  36. 36. Соединение, таутомер или соль по п.35, где К1 выбирают из метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила; и
    К2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метиламино, ^^диметолами^, N этиламино, ^^дю^лами^, №пропиламино, №фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, пиперидиниламино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, N-метилпиперазинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила; и
    К4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
    К5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, пропаргиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил, 1-метилгидразинил и -Ж^К45, где К44 - метилкарбонил либо амино и К45- метил либо бензил.
  37. 37. Соединение, таутомер или соль по п.35, где К1 - низший алкил.
  38. 38. Соединение, таутомер или соль по п.36, где К1 - низший алкил.
  39. 39. Соединение, таутомер или соль по п.35, где К2 - гидрид.
  40. 40. Соединение, таутомер иил соль по п.36, где К2 - гидрид.
    391
    392
  41. 41. Соединение, таутомер или соль по п.35, где К1 - метил либо этил, а К2 выбирают из гидрида, метила и этила.
  42. 42. Соединение, таутомер или соль по п.36, где К1 - метил либо этил, а К2 выбирают из гидрида, метила и этила.
  43. 43. Соединение, таутомер или соль по п.35, где Ζ представляет собой атом углерода.
  44. 44. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение соответствует по структуре формуле XI где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
    К1 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил;
    где арильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
    К2 - -СК41К42, где К41 - фенил, К42 - гидрокси; и
    К4 выбирают из 5-10-членного гетероарила и арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси;
    и
    К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил и -ЫК44К45, где К44 - низший алкилкарбонил либо амино и К45 - низший алкил либо низший фенилалкил;
    где указанный гетероарил представляет собой ненасыщенное, содержащее гетероатом кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    и где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; низший алкиламинокарбонил включает в себя алкил, имеющий от одного до десяти атомов углерода;
    и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, алкенил имеет от двух до шести атомов углерода, алкинил имеет от двух до шести атомов углерода, циклоалкил представляет собой 3-8членный циклоалкил, арил представляет собой моноциклический арил и гетероциклил представляет собой 4-8-членный гетероциклил.
  45. 45. Соединение, таутомер или соль по п.44, где 1
    К1 выбирают из метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
    К2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1-диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил;
    где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замеще393
    394 ны одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила;
    Я4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где Я4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
    Я5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил, 1-метилгидразинил и -ΝΚ4Ή45, где Я44 - метилкарбонил либо амино и Я45 - метил либо бензил.
  46. 46. Соединение, таутомер или соль по п.44, где Я1 - низший алкил.
  47. 47. Соединение, таутомер или соль по п.45, где Я1 - низший алкил.
  48. 48. Соединение, таутомер или соль по п.44, где Я2 - гидрид.
  49. 49. Соединение, таутомер или соль по п.45, где Я2 - гидрид.
  50. 50. Соединение, таутомер или соль по п.44, где Я1 - метил либо этил, а Я2 выбирают из гидрида, метила и этила.
  51. 51. Соединение, таутомер или соль по п.45, где Я1 - метил либо этил, а Я2 выбирают из гидрида, метила и этила.
  52. 52. Соединение, таутомер или соль по п.44, где Ζ представляет собой атом углерода.
  53. 53. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение соответствует по структуре формуле IX где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
    Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
    Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил;
    где арильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила, низшего гидроксиалкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
    Я2 - -СЯ41Я42, где Я41 - фенил, Я42 - гидрокси; и
    Я4 - фенил, факультативно замещенный одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро и гидрокси; и
    Я5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил и -ЫЯ44Я45, где Я44 - низший алкилкарбонил либо амино и Я45 - низший алкил либо низший фенилалкил;
    где указанный гетероарил представляет собой ненасыщенное, содержащее гетероатом
    395
    396 кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    и где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; низший алкиламинокарбонил включает в себя алкил, имеющий от одного до десяти атомов углерода;
    и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, алкенил имеет от двух до шести атомов углерода, алкинил имеет от двух до шести атомов угдерода, циклоалкил представляет собой 3-8членный циклоалкил, арил представляет собой моноциклический арил и гетероциклил представляет собой 4-8-членный гетероциклил.
  54. 54. Соединение, таутомер или соль по п.53, где К1 выбирают из гидрида, метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
    К2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1-диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1 -диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила;
    К4 - фенил, факультативно замещенный одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
    К5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилме тиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил, 1-метилгидразинил и -ИК44К45, где К44 - метилкарбонил либо амино и К45 - метил либо бензил.
  55. 55. Соединение, таутомер или соль по п.53, где К1 - гидрид либо низший алкил.
  56. 56. Соединение, таутомер или соль по п.54, где К1 - гидрид либо низший алкил.
  57. 57. Соединение, таутомер или соль по п.53, где К1 - гидрид.
  58. 58. Соединение, таутомер или соль по п.54, где К1 - гидрид.
  59. 59. Соединение, таутомер или соль по п.53, где К2 - гидрид.
  60. 60. Соединение, таутомер или соль по п.54, где К2 - гидрид.
  61. 61. Соединение, таутомер или соль по п.53, где К4 - фенил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор либо бром.
  62. 62. Соединение, таутомер или соль по п.54, где К4 - фенил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей фтор, хлор либо бром.
  63. 63. Соединение, таутомер или соль по п.53, где К1 и К2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила.
  64. 64. Соединение, таутомер или соль по п.54, где К1 и К2 независимо выбирают из гидрида, метила и этила.
  65. 65. Соединение, таутомер или соль по п.53, где Ζ представляет собой атом углерода.
  66. 66. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение соответствует по структуре формуле IX где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
    К1 выбирают из гидрида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила и низшего алкинила; и
    К2 выбирают из гидрида и низшего алкила; и
    К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими галогеновыми радикалами; и
    К5 выбирают из гидрида, галогена и алкилгидразинила;
    где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, а алкинил имеет от двух до шести атомов угдерода.
  67. 67. Соединение, таутомер или соль по п. 66, где Ζ представляет собой атом углерода; и
    397
    398
    К1 выбирают из гидрида, метила, гидроксиэтила и пропаргила; и
    К2 - гидрид; и
    К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, которые независимо выбирают из хлора, фтора и брома; и К5 выбирают из гидрида, фтора и 1-метилгидразинила.
  68. 68. Соединение, таутомер или соль по п.67, где Ζ представляет собой атом углерода; и К1 выбирают из гидрида и метила; и
    К2 - гидрид; и
    К4 выбирают из фенила, который факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, которые независимо выбирают из хлора, фтора и брома; и К5 выбирают из гидрида и фтора.
  69. 69. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение выбрано из группы, в состав которой входят
    4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин;
    4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
    4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
    4-[3-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[5-метил-3 -(4-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
    4-[5-метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
    4-[5-(2,5-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-[(1,1 '-дифенил)-4-ил]-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3 -метил-5 -[3 -(феноксифенил)] -1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
    4-[3 -метил-5 -[3 -(фенилмето кси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4- [3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    2- [3 -метил-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-4ил]фенол;
    3- [3 -метил-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-4ил]фенол;
    1-гидрокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридиний;
    5- (4-фторфенил)-Ы,Ы-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    5-(4-фторфенил)-Ы-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    4-[5-(4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]пиридин;
    4-(5-циклогексил)-3-метил-1Н-пиразол-4илпиридин;
    4-[5-(3 -фтор-5-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-(3-метилфенил)-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиридин;
    4-[3,5-бис(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[4-метил-2-(2-трифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[5-метил-3-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-(4-хлорфенил)- 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(3,5-диметилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-метил-3 -(3-нитрофенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
    Ы,Ы-диметил-4-[5-метил-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-4-ил]бензоламин;
    4-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3 -метил-5 -[3 -(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-(3 -этил-4-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
    4-[5-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3 -этил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    4-[5-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-(3-этоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
    4-[3 -метил-5 -[4-(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-метил-5-(3-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
    4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    399
    400
    4-[5-(3 -хлор-4-метоксифенил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин;
    этил 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-пропаноат;
    4- [3-(4-фторфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин;
    5- (4-хлорфенил)-N-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    5-(4-хлорфенил)-N-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
    5-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина дигидрат;
    5-(3-фторфенил)-N,N-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    N,N-диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    N-метил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    №этил-5 -(3-метилфенил)-4-(4 -пиридинил)1Н-пиразол-3 -амин;
    N,N-диэтил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    5-(4-хлорфенил)-N,N-диэтил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    4- [5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин;
    5- (4-хлорфенил)-N-пропил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    5-(4-хлорфенил)-N-(фенилметил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина гидрат (2:1);
    5-(4-хлорфенил)-N-(2-метоксиэтил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина моногидрат;
    1.1- диметилэтил-4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат;
    1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазина тригидрохлорид;
    1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
    1.1- диметилэтил-4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
    1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазина тригидрохлорид;
    1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазин;
    N-[5-(4-хлорфенил)-4-[2-(фенилметил) амино-4-пиридинил]-1Н-пиразол-3-ил]-1,3пропандиамина тригидрохлорид;
    1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(фенилметил)пиперазин;
    4-[3-(4-фторфенил)-5-(1-пиперазинил)-1Нпиразол-4-ил] пиримидина дигидрохлорид;
    1.1- диметилэтил[3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]пропил] карбамат;
    N-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]- 1,3-пропандиамина тригидрохлорида моногидрат;
    1.1- диметилэтил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]этил]карбамат;
    1,1-диметилэтил 4-[5-(4-хлорфенил)-1-(2гидроксиэтил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
    1,1-диметилэтил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиримидинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
    1.1- диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(2фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино] пропил]карбамат;
    1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-этилпиперазин;
    N-[5-(4-xлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1,2-этандиамин;
    4-[3-(2,6-дифторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(3-этилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3-(3-хлорфенил)-5-этил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3 -этил-5-(3-этилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3 -(4-хлорфенил)-5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-циклопропил-5-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4- [5-(циклопропил)-3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    5- циклопропил-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
    3- (4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
    4- [3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинон;
    1- ацетил-4-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон;
    этил 2-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат;
    2- [3 -(4-фторфенил)-1 -(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновая кислота;
    3- (4-фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
    4- [3 -(4-хлор-3 -метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    5- (4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота;
    5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -метанол;
    1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазин;
    1.1- диметилэтил-4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] карбонил]-1пиперазинкарбоксилат;
    4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
    4-(1,3-диметил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
    401
    402
    4-[3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-этил-1 -метил-3 -(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил] пиридин;
    4-[3 -этил-1 -метил-5 -(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-хлорфенил)-1-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-хлорфенил)-2-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
    3- (4-фторфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1-этанол;
    4- [3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    2- [[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-бутанол;
    4-[5-бром-3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбонитрил;
    4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1 -ил] этил] морфолин;
    3- (4-фторфенил)-1-метил-а-фенил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол;
    №[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамин;
    4- [3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиридинона гидразон;
    4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилметил)-2-пиридинамин;
    4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилэтил)-2-пиридинамин;
    4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыэтил-2-пиридинамин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоксамид;
    метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилат;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыметил-2-пиридинкарбоксамид;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоновая кислота;
    4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(1,3 -бензодиоксол-5 -ил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
    4-[3-(3 -фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
    4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин;
    4-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    4-[3 -(3-хлорфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метилпиридин;
    4-[5-(3 -хлорфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метилпиридин;
    4-[3 -(3-хлорфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    4-[5-(3 -хлорфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    2-метил-4-[1-метил-3-(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    2-метил-4-[1-метил-5-(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
    4-[3-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
    4-[1 -метил-3 -[3 -(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
    4-[3 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторпиридин;
    4-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3 -(3,4-дифторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
    4-[3 -(4-бромфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    (Е)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-(2-фенилэтенил)пиридин;
    (8)-4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ν-(2 -метилбутил)-2 -пиридинамин;
    4-[3 -(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[(4-метоксифенил)метил]-2-пиридинамин;
    №[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-2-пиридинметанамин;
    №[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-2-пиридинметанамин;
    2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    4-[3-(4-йодфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3 -(4-йодфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    4-[1 -метил-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    Ν-[1 -(4-фторфенил)этил]-4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
    №[(3-фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфнил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
    4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]-2-(1-метилгидразино)пиридин;
    2-фтор-4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[3 -(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-фторпиридин;
    4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3 метилпиридин;
    4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]-3 -метилпиридин;
    4-[3 -(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторпиридин;
    403
    404
    3- (4-фторфенил)-Ы,М-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
    2- [2-(4-фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
    4- [3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ν-[1(фенилметил)-4 -пиперидинил]-2 -пиридинамин;
    Ы'-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-Ы,М-диметил-1,2-этандиамин;
    2,4-бис[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
    Ы-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-4-морфолинэтанамин;
    3- (4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)1Н-пиразол-1-этанол;
    4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[2(1Н-имидазол-1-ил)этил]-2-пиридинамин;
    4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]этил]морфолин;
    (Е)-3-(4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этенил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
    3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)Ы,М-диметил-1Н-пиразол-1-этанамин;
    3- (4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
    4- [1-[2-(диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы,М-диметил-2-пиридинамин;
    4-[1-[2-(диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин;
    3- (4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил]-Ы,М-диметил-1Н-пиразол-1этанамин;
    Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-[3(или 5)-(4фторфенил)] -1-[[2-(4-морфолинил)этил]-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
    4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-4пиперидинил-2-пиридинамин;
    Ы,М-диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
    4- [1-[2-(диэтиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин;
    2-[[4-[3-(4-(фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]этанол;
    2- [[4-[3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]этанол;
    3- [[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-пропанол;
    3-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
    5- (4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
    Ы,М-диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
    Ы-[(4-фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинамин;
    Ы-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинпропанамин;
    Ы'-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-М,М-диметил-1,3-пропандиамин;
    5-(4-фторфенил)-Ы-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
    3- (4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
    5-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
    4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин;
    Ы-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]глицина метиловый эфир;
    Ы-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]глицин;
    4-[3 -(4-фторфенил)-1 -(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4-[5-(4-фторфенил)-1 -(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
    4,4'-(1Н-пиразол-3,4-диил)бис[пиридин];
    4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
    2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиримидин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиримидинона гидразон;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы,Мдиметил-2-пиримидинамин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыметил-2-пиримидинамин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилметил)-2-пиримидинамин;
    Ы-циклопропил-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин;
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамин;
    Ы-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинил]-Ы-(фенилметил)ацетамид;
    этил[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиримидинил]карбамат;
    4-[3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
    4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
    4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин и
    4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
  70. 70. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение выбрано из группы, в состав которой входят
    405
    406
    407
    408
    Ν--ΝΗ
    Ν--ΝΗ
  71. 71. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[5(4-фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин.
  72. 72. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(4-фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
  73. 73. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанол.
  74. 74. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-(1метилгидразин)пиридин.
  75. 75. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 1-[5(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]пиперазин.
  76. 76. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3циклопропил-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
  77. 77. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
  78. 78. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 1-[5(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-4-метилпиперазин.
  79. 79. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
  80. 80. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 2фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
  81. 81. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
  82. 82. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
  83. 83. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторпиридин.
  84. 84. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
  85. 85. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(3 -фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
  86. 86. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 4-[3(3 -фторфенил)-1-метилпиразол-4-ил]пиридин.
  87. 87. Соединение, таутомер или соль по п.1, причем это соединение представляет собой 5-(4фторфенил)-И-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-амин.
  88. 88. Замещенное пиразольное соединение, таутомер этого соединения или соль этого соединения или таутомера, которые связываются непосредственно с сайтом связывания АТФ р38 киназы.
  89. 89. Соединение, таутомер или соль по п.88, имеющее формулу
    409
    410
    Й3 й2 я‘ (XII), где К1 - водород, гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы; и
    К2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, который связывается с р38 киназой на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы; и
    К3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи; и
    К4 - водород, гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы;
    при условии, что К3 не является 2пиридинил в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксизаместитель, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид; и дополнительно при условии, что К4 не является алкилсульфонилфенилом;
    где указанный гидрокарбил представляет собой радикал, состоящий из углерода и водорода;
    и где указанный замещенный гидрокарбиловый радикал представляет собой радикал, состоящий из углерода, водорода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, кислорода, серы и галогена.
  90. 90. Соединение, таутомер или соль по п.89, где К2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, который связывается с боковыми цепями Ьу852, С1и69, Ьеи73, 11е82, Ьеи84, Ьеиют и Тйг103 на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы, причем упомянутый радикал, по сути, размещается в гидрофобной полости, образующейся в процессе упомянутого связывания р38 киназой на сайте связывания АТФ.
  91. 91. Соединение, таутомер или соль по п.89, где К3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи, которой она связана с Ν-Н группой основной цепи Ме1106 р38 киназы.
  92. 92. Соединение, таутомер или соль по п.89, где К1 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 250 атомных единиц массы.
  93. 93. Соединение, таутомер или соль по п.89, где К4 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 250 атомных единиц массы.
  94. 94. Соединение, таутомер или соль по п.89, где К1 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы; и
    К2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, где упомянутый радикал связывается с боковыми цепями Ьу852, С1и69, Ьеи73, 11е82, Ьеи84, Ьеиют и Т11Г|03 на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы, причем упомянутый радикал, по сути, размещается в гидрофобной полости, образующейся в процессе упомянутого связывания р38 киназой на сайте связывания АТФ; и
    К3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи, которой она связана с Ν-Н группой основной цепи Ме1106 р38 киназы; и
    К4 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы.
  95. 95. Соединение, таутомер или соль по п.94, где К1 и К4 независимо выбираются из гидрокарбила, гетерозамещенных гидрокарбиловых либо гетероциклиловых радикалов и имеют общую молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы.
  96. 96. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или таутомера по п.1.
  97. 97. Фармацевтическая композиция по п.96, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.3.
  98. 98. Фармацевтическая композиция по п.96, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.4.
  99. 99. Фармацевтическая композиция по п.96, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.5.
  100. 100. Фармацевтическая композиция по п.96, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.6.
  101. 101. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, соли или таутомера по п.24.
  102. 102. Фармацевтическая композиция по п.101, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.25.
  103. 103. Фармацевтическая композиция, причем композиция включает терапевтически эф
    411
    412 фективное количество соединения, таутомера или соли по п.25.
  104. 104. Фармацевтическая композиция по п.103, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.36.
  105. 105. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.44.
  106. 106. Фармацевтическая композиция по п.105, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.45.
  107. 107. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.53.
  108. 108. Фармацевтическая композиция по п.107, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.54.
  109. 109. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.66.
  110. 110. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера или соли по п.69.
  111. 111. Фармацевтическая композиция по п.110, где упомянутое соединение представляет собой 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
  112. 112. Способ лечения расстройства, опосредованного фактором некротизации опухолевых клеток, причем упомянутый способ включает лечение субъекта, имеющего упомянутое расстройство либо восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством замещенного пиразольного соединения, таутомера этого соединения или соли этого соединения или таутомера, причем это соединение соответствует по структуре формуле I » (), где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинил сульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
    К1 имеет формулу где ί - целое число от 0 до 9;
    К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
    К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен и алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из ал
    413
    414 кила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
    К2 имеет формулу где.) - целое число от 0 до 8;
    т - 0 или 1;
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -БО2К36, -СЩ^Юк38 и -БО^кЮ40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
    К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси; и
    К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, и
    где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо ^Κ^Κ45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
    415
    416
    К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксизаместитель, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид.
  113. 113. Способ по п.112, где расстройство, опосредованное фактором некротизации опухолевых клеток, выбирают из группы расстройств, включающей резорбцию костной ткани, реакцию трансплантат против хозяина, атеросклероз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагру, псориаз, местное воспалительное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, астму, хроническое воспаление легких, повреждение сердца вследствие реперфузии, повреждение почек вследствие реперфузии, тромбоз, гломерулонефрит, гранулематозную болезнь, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание прямой кишки и кахексию.
  114. 114. Способ по п.112, где расстройством, опосредованным фактором некротизации опухолевых клеток, является воспаление.
  115. 115. Способ по п.112, где расстройством, опосредованным фактором некротизации опухолевых клеток, является артрит.
  116. 116. Способ по п.112, где расстройством, опосредованным фактором некротизации опухолевых клеток, является астма.
  117. 117. Способ по п.112, где упомянутым соединением является 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
  118. 118. Способ по п.112, где упомянутым соединением является 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
  119. 119. Способ лечения расстройства, опосредованного р38 киназой, причем упомянутый способ включает лечение субъекта, имеющего упомянутое расстройство либо восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством замещенного пиразольного соединения, таутомера этого соединения или соли этого соединения или таутомера, причем это соединение соответствует по структуре формуле I где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоал кил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
    К1 имеет формулу где ί - целое число от 0 до 9;
    К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
    К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен,
    417
    418 алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
    К2 имеет формулу язо - н где _| - целое число от 0 до 8;
    т - 0 или 1;
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетеро циклилкарбониламиноалкилен;
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О^К37К38 и -8О^К39К40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 неза висимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
    К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси; и
    К3 выбирают из группы, включающей пи ридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, и
    419
    420 где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -NΚ44Κ45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
    К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксизаместитель, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид.
  120. 120. Способ по п.119, где упомянутым расстройством является расстройство, опосредованное р38а киназой.
  121. 121. Способ по п.119, где расстройство, опосредованное р38 киназой, выбирают из группы расстройств, включающей резорбцию костной ткани, реакцию трансплантат против хозяина, атеросклероз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагру, псориаз, местное воспалительное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, астму, хроническое воспаление легких, повреждение сердца вследствие реперфузии, повреждение почек вследствие реперфузии, тромбоз, гломерулонефрит, гранулематозную болезнь, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание прямой кишки и кахексию.
  122. 122. Способ по п.119, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является воспаление.
  123. 123. Способ по п.119, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является артрит.
  124. 124. Способ по п.119, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является астма.
  125. 125. Способ лечения воспаления, причем упомянутый способ включает лечение субъекта, имеющего воспаление либо восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством замещенного пиразольного соединения, таутомера этого соединения или соли этого соединения или таутомера, причем это соединение соответствует по структуре формуле I где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоал кил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
    К1 имеет формулу где ί - целое число от 0 до 9;
    421
    422
    К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
    К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен , аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен и алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно заме щен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкила мино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо К2 имеет формулу где _| - целое число от 0 до 8;
    т - 0 или 1;
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероцик лил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей во алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкардород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил,
    423
    424 бонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -§О2К36, -С(О)ЫК37К38 и -8О2ЫК39К40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
    К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо К2 - -СК41К42, т»41 т»42 где К - арил, К - гидрокси; и
    К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, ге тероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -ЫК44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
    К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксизаместитель, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид.
  126. 126. Способ лечения артрита, причем упомянутый способ включает лечение субъекта, имеющего артрит либо восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством замещенного пиразольного соединения, таутомера этого соединения или соли этого соединения или таутомера, причем это соединение соответствует по структуре формуле I где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
    К1 имеет формулу я25 о 38 ι 11' /гб —с—сснр ,- с—N
    I 'аг?
    н Я (II), где ί - целое число от 0 до 9;
    К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкар
    425
    426 бонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
    К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен и алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен;
    где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалки лен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкила мино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо К2 имеет формулу где.) - целое число от 0 до 8;
    т - 0 или 1;
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероцик лил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей во дород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, ал коксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -§О2К36, -С(О)1\1К37К38 и -БОЛЧУК4 , где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 неза
    427
    428 висимо выбирают из углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
    К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо К2-СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси; и
    К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -ЫК44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
    К4 выбирают из гидрида, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероато ма, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
    при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксизаместитель, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид.
  127. 127. Способ лечения расстройства, опосредованного р38 киназой, причем упомянутый способ включает лечение субъекта, имеющего упомянутое расстройство либо восприимчивого к нему, терапевтически эффективным количеством замещенного пиразольного соединения, таутомера этого соединения или соли этого соединения или таутомера, причем это соединение соответствует по структуре формуле I где Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
    К1 выбирают из гидрида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила и низшего алкинила; и
    К2 выбирают из гидрида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила и низшего алкинила; и
    К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими галогеновыми радикалами; и,
    К5 выбирают из гидрида, галогена и алкилгидразинила;
    где низший алкил имеет от одного до десяти атомов углерода; и в других указанных низших радикалах алкил имеет от одного до шести атомов углерода, а алкинил имеет от двух до шести атомов углерода.
  128. 128. Способ по п.127, где упомянутым расстройством является расстройство, опосредованное р38 киназой.
  129. 129. Способ по п.127, где расстройство, опосредованное р38 киназой, выбирают из группы расстройств, включающей резорбцию костной ткани, реакцию трансплантат против хозяина, атеросклероз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагру, псориаз, местное воспалительное заболевание, респираторный дистресс-синдром взрослых, астму, хроническое воспаление легких, повреждение сердца вследствие реперфузии, повреждение почек вследствие реперфузии, тромбоз, гломерулонефрит, гранулематозную болезнь, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание прямой кишки и кахексию.
  130. 130. Способ по п.127, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является воспаление.
    429
    430
  131. 131. Способ по п.127, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является артрит.
  132. 132. Способ по п.127, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является астма.
  133. 133. Способ получения замещенного пиразольного соединения, таутомера этого замещенного пиразольного соединения или фармацевтически приемлемой соли этого замещенного пиразольного соединения или таутомера, причем упомянутый способ включает конденсацию ацилгидразона, причем замещенное пиразольное соединение соответствует по структуре формуле I где Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоал кил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
    Я1 имеет формулу где ί - целое число от 0 до 9;
    Я25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен и алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    Я27 - -СНЯ28Я29, где Я28 - алкоксикарбонил, а Я29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен;
    где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    Я26 и Я27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино;
    где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими киламиноалкил; и
    Я27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    Я26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и ал431
    432 радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкила мино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо К2 имеет формулу где.) - целое число от 0 до 8;
    т - 0 или 1;
    К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероцик лил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    К32 выбирают из группы, включающей во дород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, ал коксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
    К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)\К; К38 и -8О2ХК39К40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
    К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси; и
    К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -ХК44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
    К4 выбирают из гидрида, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
  134. 134. Способ по п.133, где упомянутый ацилгидразон получают посредством реакции кетона с ацилгидразидом.
    433
    434
  135. 135. Способ по п.133, где конденсацию осуществляют при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 200°С.
  136. 136. Способ получения замещенного пиразольного соединения, таутомера этого замещенного пиразольного соединения или фармацевтически приемлемой соли этого замещенного пиразольного соединения, причем упомянутый способ включает обработку замещенного кетона ацилгидразидом, причем замещенное пиразольное соединение соответствует по структуре формуле I где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоал кил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и гетероциклилкарбонилоксиалкилен; или К1 имеет формулу где ί - целое число от 0 до 9;
    К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
    К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
    К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен и алкиламиносульфониларилен;
    где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
    К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
    К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
    К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил,
    435
    436 аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил;
    где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкила мино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо Я2 имеет формулу где з - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
    Я30 и Я31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероцик лил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
    Я32 выбирают из группы, включающей во дород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, ал коксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетеро циклилкарбониламиноалкилен;
    Я33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)Я35, -С(О)ОЯ35, -8О2Я36, -С(ОЖ37Я38 и -8О2ЯК39Я40, где Я35, Я36, Я37, Я38, Я39 и Я40 неза висимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
    Я34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо Я2 - -СЯ41Я42, где Я41 - арил, Я42 - гидрокси; и
    Я3 выбирают из группы, включающей пи ридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где Я3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -ИЯ44Я45, где Я44 - алкилкарбонил либо амино, Я45 - алкил либо аралкил; и
    Я4 выбирают из гидрида, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где Я4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
    где указанный гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
  137. 137. Способ по п.136, где обработку замещенного кетона ацилгидразидом осуществляют в кислотном растворителе.
  138. 138. Способ по п.137, где упомянутый кислотный растворитель включает уксусную кислоту.
    437
    438
  139. 139. Способ по п.137, где упомянутый кислотный растворитель включает органический растворитель, включающий кислоту.
EA199900953A 1997-05-22 1998-05-22 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ EA003925B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4757097P 1997-05-22 1997-05-22
PCT/US1998/010436 WO1998052940A1 (en) 1997-05-22 1998-05-22 SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900953A1 EA199900953A1 (ru) 2000-10-30
EA003925B1 true EA003925B1 (ru) 2003-10-30

Family

ID=21949743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900953A EA003925B1 (ru) 1997-05-22 1998-05-22 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1000055A1 (ru)
JP (1) JP2002508754A (ru)
KR (1) KR20010012854A (ru)
CN (1) CN1264377A (ru)
AP (1) AP1246A (ru)
AU (1) AU754830C (ru)
BG (1) BG64313B1 (ru)
BR (1) BR9809147A (ru)
CA (1) CA2291115A1 (ru)
EA (1) EA003925B1 (ru)
EE (1) EE9900527A (ru)
GE (1) GEP20033053B (ru)
HU (1) HUP0001880A3 (ru)
ID (1) ID22982A (ru)
IL (1) IL132991A (ru)
IS (1) IS5257A (ru)
NO (1) NO995695L (ru)
NZ (1) NZ501112A (ru)
OA (1) OA12981A (ru)
PL (1) PL337020A1 (ru)
SK (1) SK157899A3 (ru)
TR (1) TR200000235T2 (ru)
WO (1) WO1998052940A1 (ru)
ZA (1) ZA984358B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2528406C2 (ru) * 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW289752B (ru) * 1994-03-11 1996-11-01 Ciba Geigy Ag
US5559137A (en) * 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1023066A4 (en) 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6649617B1 (en) 1998-10-07 2003-11-18 Smithkline Beecham Corporation Treatment for stroke management
EP1140916B1 (en) 1998-12-16 2002-11-13 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
EP1142890B1 (en) * 1998-12-25 2005-08-03 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
CZ20013435A3 (cs) 1999-03-26 2002-04-17 Euro-Celtique S. A. Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití
ATE296820T1 (de) 1999-06-03 2005-06-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Substituierte pyrazol-derivate
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AR032130A1 (es) * 1999-08-13 2003-10-29 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de quinasas proteicas, una composicion farmaceutica que lo incluye, y un metodo para tratar afecciones con dicho compuesto
WO2001030154A2 (de) * 1999-10-25 2001-05-03 Basf Aktiengesellschaft Pyrazole enthaltende agrochemische zusammensetzungen und ihre verwendung als fungizide flanzenschutzmittel
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
CA2419550A1 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2002062792A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur de jnk
EP2048142A3 (en) 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
UA76461C2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Lilly Co Eli Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis
BR0212812A (pt) 2001-09-25 2004-08-03 Pharmacia Corp Processos para a fabricação de pirazóis substituìdos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US7057049B2 (en) 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
US20040082551A1 (en) * 2002-06-05 2004-04-29 Benson Alan G. Novel pyrazoles and their use as p38 kinase inhibitors
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CA2492033A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217786D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004016592A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004026302A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting tgf beta with substituted pyrazoles
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP1778686B9 (en) 2004-08-12 2009-07-08 Pfizer Limited Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1832584B1 (en) 2004-12-28 2011-12-21 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidinylisoxazole derivative
CA2643066A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
KR20090031721A (ko) * 2006-06-28 2009-03-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 염증성 장 질환의 처치제
CN101472921B (zh) 2006-06-28 2012-10-10 Aska制药株式会社 吡啶基异*唑衍生物
KR101434706B1 (ko) 2007-02-16 2014-08-26 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 미립자 유성 현탁액을 포함하는 의약 조성물
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2181110A2 (en) * 2007-07-13 2010-05-05 ADDEX Pharma S.A. Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2220048B1 (en) 2007-11-16 2017-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
US8765780B2 (en) 2008-05-13 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2731146C (en) 2008-07-24 2016-05-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
EP2318403B1 (en) * 2008-08-25 2015-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
CN102177138A (zh) * 2008-10-23 2011-09-07 隆萨有限公司 合成取代的吡唑类的方法
JP5670440B2 (ja) 2009-06-02 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EA201200321A1 (ru) * 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
JP2013514970A (ja) 2009-12-21 2013-05-02 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー チエニルピリ（ミ）ジニルアゾール及び植物病原性菌類を防除するためのそれらの使用
US8791265B2 (en) 2010-01-27 2014-07-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
CN103153980B (zh) 2010-08-03 2015-12-16 内尔维安诺医学科学有限公司 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
JP5684923B2 (ja) * 2010-12-20 2015-03-18 ファイザー・インク カゼインキナーゼ阻害剤としての新規縮合ピリジン化合物
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
JP2014524438A (ja) 2011-08-17 2014-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インデノピリジン誘導体
PL2763987T3 (pl) 2011-10-06 2019-01-31 Bayer Cropscience Ag Heterocyklilopiry(mi)dynylopirazole jako środki grzybobójcze
MX351460B (es) 2011-10-06 2017-10-16 Bayer Ip Gmbh Heterociclilpiri(mi)dinilpirazol.
DE102011115525A1 (de) 2011-10-11 2013-04-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zweiteilige Flasche mit einem darin angeordneten Trockenmittel
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
EP3449911A1 (en) 2011-11-23 2019-03-06 Array Biopharma, Inc. Pharmaceutical formulations
JP6579623B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-25 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 軟骨形成を誘導するための化合物及び方法
BR112016012482B1 (pt) * 2013-12-12 2020-07-21 Sumitomo Chemical Company, Limited composto aromático, seu uso, agente e método de controle de peste
CN104829536B (zh) * 2015-05-04 2017-12-29 陕西科技大学 一种具抗肿瘤活性的苯基吡唑羧酸类化合物及其合成方法
WO2016189877A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
CN109748873B (zh) * 2017-11-08 2021-02-02 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2753659B2 (ja) * 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5559137A (en) * 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2528406C2 (ru) * 2008-11-21 2014-09-20 Раквалиа Фарма Инк. Новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002508754A (ja) 2002-03-19
BG64313B1 (bg) 2004-09-30
EA199900953A1 (ru) 2000-10-30
AU754830B2 (en) 2002-11-28
ID22982A (id) 1999-12-23
BG103964A (en) 2000-08-31
EE9900527A (et) 2000-06-15
IL132991A0 (en) 2001-03-19
IS5257A (is) 1999-11-19
EP1000055A1 (en) 2000-05-17
NO995695D0 (no) 1999-11-19
CN1264377A (zh) 2000-08-23
BR9809147A (pt) 2000-08-01
GEP20033053B (en) 2003-08-25
HUP0001880A2 (en) 2001-03-28
SK157899A3 (en) 2000-08-14
AU7588398A (en) 1998-12-11
HUP0001880A3 (en) 2002-03-28
AP1246A (en) 2004-02-07
CA2291115A1 (en) 1998-11-26
NZ501112A (en) 2002-10-25
ZA984358B (en) 1999-05-24
OA12981A (en) 2006-10-13
TR200000235T2 (tr) 2000-05-22
IL132991A (en) 2005-11-20
KR20010012854A (ko) 2001-02-26
AU754830C (en) 2004-02-12
PL337020A1 (en) 2000-07-31
WO1998052940A1 (en) 1998-11-26
AP9901715A0 (en) 1999-12-31
NO995695L (no) 2000-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003925B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, КАК ИНГИБИТОРЫ p 38 КИНАЗЫ
EA005205B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ р38 КИНАЗЫ
RU2249591C2 (ru) 3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38
ES2292854T3 (es) Moduladores triazol sustituidos con heteroarilo del receptor-5 metabotropico de glumatamato.
US6579873B2 (en) 3 (5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US7514458B2 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
US6979686B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CN103974950B (zh) 作为ccr(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类
KR101066501B1 (ko) 치환된 피페라진
US20050026963A1 (en) Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US10208055B2 (en) Pyrazole compounds as modulators of FSHR and uses thereof
HRP20010516A2 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2002502380A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体
JP2002514640A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としての１，５−ジアリール置換ピラゾール類
KR102196366B1 (ko) 디아졸 락탐
CA3127642A1 (en) Heteroarylmethylene derivatives as dna polymerase theta inhibitors
CZ411899A3 (cs) Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
CZ408999A3 (cs) 3(5)-Heteroaryl substituované pyrazoly jako inhibitory kinázy p38

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU