JP2002514640A - ｐ３８キナーゼ阻害剤としての１，５−ジアリール置換ピラゾール類 - Google Patents

ｐ３８キナーゼ阻害剤としての１，５−ジアリール置換ピラゾール類

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JP2002514640A
JP2002514640A JP2000548327A JP2000548327A JP2002514640A JP 2002514640 A JP2002514640 A JP 2002514640A JP 2000548327 A JP2000548327 A JP 2000548327A JP 2000548327 A JP2000548327 A JP 2000548327A JP 2002514640 A JP2002514640 A JP 2002514640A
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ウェイアー，リチャード・エム
コリンズ，ポール・ダブリュー
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クリッチ，ジョイス・ズィー
ラオ，シャシッドハー
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ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、中でもp38 MAPキナーゼの活性を阻害する、式(I)： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術的分野 本発明はキナーゼ阻害剤、特にマイトジェン(mitogen:分裂促進剤)-活性化プ
ロテインキナーゼの活性を阻害する1,5-ジアリール置換ピラゾール化合物、これ
らの阻害剤の組成物、これらの化合物の合成用中間体、及び病理学的マイトジェ
ン-活性化プロテインキナーゼ活性の処置方法に関する。発明の背景 マイトジェン-活性化蛋白質(MAP)は、二重リン酸化によりその基質を活性化す
るプロリン-定方向セリン/トレオニンキナーゼの一族である。このキナーゼは、
栄養及び浸透ストレス、UV光、成長因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカイ
ンを含む種々のシグナルによって活性化される。
【０００２】 p38 MAPキナーゼ群は、p38、p38 及びp38 を含む種々のイソ形(isoform)の
MAP族であり、転写因子(例えば、ATF2、CHOP及びMEF2C)並びに他のキナーゼ(例
えば、MAPKAP-2及びMAPKAP-3)をリン酸化し且つ活性化する能力をもつ。p38イソ
形は、細菌リポ多糖体、物理的及び化学的ストレス並びに腫瘍壊死因子アルファ
(TNF- )及びインターロイキン-1(IL-1)を含むプロ-炎症性サイトカインによっ
て活性化される。p38リン酸化の産生物は、TNF及びIL-1を含む炎症性サイトカイ
ン、並びにシクロオキシゲナーゼ-2の産生を媒介する。
【０００３】 TNF-aは、主に、活性化単球及びマクロファージによって産生されるサイトカ
インである。多くの病気には、過剰または無秩序なTNF産生が関与してきた。近
年の研究では、TNFはリウマチ様動脈炎の病因として作用することが明らかにな
っている。さらなる研究では、TNFの阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化
症及び喘息の治療に広い用途があることが示されている。
【０００４】 TNFは、中でも、HIV、インフルエンザウイルス、並びに単純疱疹ウイルスタイ
プ-1(HSV-1)、単純疱疹ウイルスタイプ-2(HSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)
、水痘-帯状疱疹ウイルス(VZV)、エプスタイン-バール(Epstein-Barr)ウイルス
、ヒトヘルペスウイルス-6(HHV-6)、ヒトヘルペスウイルス-7(HHV-7)、ヒトヘル
ペスウイルス-8(HHV-8)を含むヘルペスウイルス、偽性狂犬病及び鼻気管炎など
のウイルス感染症にも関連していた。
【０００５】 IL-8は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、及びケラチノサイト(表皮細胞)に
より産生される別のプロ-炎症性サイトカインであり、炎症などの容態に関連し
ている。
【０００６】 IL-1は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、炎症性応答にも関与
する。IL-1はリウマチ様動脈炎、熱及び骨吸収の低下を含む多くの病理形態学的
応答に関与する。
【０００７】 TNF、IL-1及びIL-8は、広範な種類の細胞及び組織に作用し、広範な病状及び
容態の重要な炎症性媒介物質である。p38キナーゼを阻害することによってこれ
らのサイトカインを阻害することは、これらの病状を防除、軽減及び緩和するの
に有効である。
【０００８】 種々のピラゾール類について既に記載されてきた。例えば、1995年12月14日発
行のPCT国際公開第WO95/33727号は、ストレス及び不安に関連する障害などの疾
患の治療で使用した副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CFR)アンタゴニストとして
置換ピラゾール類を記載している。1996年7月18日発行のPCT国際公開第WO96/216
60号は、置換ピラゾール類及び体内でのドーパミンレセプター用のリガンドとし
てのその使用について記載している。1996年3月6日発行の欧州特許第0 699 43
8A2号は、ピラゾール類及びニューロテンシンアンタゴニストとしてのその使用
について記載している。Fieldsらの米国特許第2,833,779号は、1,3,5-三置換ピ
ラゾール類の製造について記載している。Picardらの米国特許第4,957,971号は
、コレステロール生合成を阻害するために使用した、酵素3-ヒドロキシ-3-メチ
ルグルタリル-補酵素Aレダクターゼの強力な阻害剤として、トランス-6-[2-(N-
ヘテロアリール-3,5-二置換)ピラゾール-4-イル)エチル-またはエテニル]テトラ
ヒドロ-4-ヒドロキシ-2H-ピラン-2-オンを記載している。Leeらの米国特許第5,4
41,975号は、哺乳類における高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化
症の治療に有用なピラゾール類について記載している。1993年3月4日発行のPCT
国際公開第WO93/04052号は、ACAT阻害活性を持つピラゾールについて記載してい
る。Picardらの米国特許第5,102,893号は、酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリ
ル-補酵素Aレダクターゼの強力な阻害剤であり、脂質低下薬(hydrolipidemic)及
び低コレステロール血症薬として有用な、トランス-6-[2-(N-ヘテロアリール-3,
5-二置換)ピラゾール-4-イル)エチル-またはエテニル]テトラヒドロ-4-ヒドロキ
シ-2H-ピラン-2-オンについて記載している。1994年10月13日発行のPCT国際公開
第WO94/22838号は、高血圧、鬱血性心不全、慢性腎不全、アルドステロン症、及
び頭蓋内圧亢進の予防または治療に有用な、アンギオテンシンII拮抗作用を有す
るピラゾール化合物について記載している。
【０００９】 1992年11月12日発行のPCT国際公開第WO92/19615号は、殺真菌活性をもつピラ
ゾール類、ピラゾリン類及びテトラヒドロピリダジンについて記載している。Ha
ttonらの米国特許第5,232,940号は、N-フェニルピラゾール並びに、節足動物、
植物線虫、回虫及び原生動物害虫に対するそれらの使用について記載している。
1995年1月12日発行のPCT国際公開第WO95/01340号は、園芸殺菌効果(agrohorticu
ltural bactericidal effect)を持つ新規ピラゾール化合物について記載して
いる。Costalesらの米国特許第5,201,938号は、新規な置換N-ピラゾリル-1,2,4-
トリアゾロ[1,5-c]-ピリミジン-2-スルホンアミド化合物及び除草剤としてのそ
の使用について記載している。1993年５月13日発行のPCT国際公開第WO93/09100
号は、ブラックグラス(blackgrass)、野生のオーツ麦、メヒシバ、ジャイアント
エノコログサ、及びイヌエビを防除するのに使用する除草作用を備えたトリアゾ
ロカルボキサミド類について記載している。1994年12月22日発行のPCT国際公開
第WO94/29300号は、複素環により3-置換されたピラゾール類及び農業用殺菌剤と
してのその使用について記載している。1996年11月28日発行のPCT国際公開第WO9
6/37477号は、置換ピラゾール類並びに動物の寄生虫及び害虫に対する殺虫剤、
及び殺菌剤としての使用について記載している。
【００１０】 ピラゾール類は、炎症の治療で使用することについても記載されてきた。Wach
ter及びMurrayの米国特許第5,242,940号は、1,5-複素環式ピラゾール類並びに哺
乳類に於ける炎症及び心血管疾患を緩和する際のその使用について記載している
。Matsuoらの米国特許第5,134,142号は、炎症、痛み、血栓症及びリウマチの治
療に有用な、1,5-ジアリール置換ピラゾール類及び1,3-ジアリール置換ピラゾー
ル類について記載している。Talleyらの米国特許第5,466,823号は、ピラゾール
ベンゼンスルホンアミド化合物の種類並びに炎症及び炎症に関連する障害の治療
に於けるその使用について記載している。
【００１１】 本発明のピラゾリル化合物は、中でもp38キナーゼ阻害剤として有用であるこ
とが知見された。発明の概要 本発明により、特定の1,5-ジアリールピラゾール類はマイトジェン-活性化プ
ロテイン(MAP)キナーゼの阻害に有用であることが知見された。マイトジェン-活
性化プロテインキナーゼは、中でも、多くの炎症性疾患の媒介に関連していると
考えられている。特に、これらの特定の1,5-ジアリールピラゾール類は、p38 M
APキナーゼ群、MAPキナーゼのサブファミリーの阻害に有効であることが知見さ
れた。本発明の化合物は、その置換基については以下詳細に説明する、以下の式
I：
【００１２】
【化４７】
【００１３】 に対応する構造またはその医薬的に許容可能な塩である。 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する容態の宿主哺乳類の処置方法につい
ても考察する。この方法は、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の本発明で記載
する化合物をかかる容態の哺乳類宿主に投与することを含む。特に、投与を複数
回繰り返すことも含む。
【００１４】 p38 MAPキナーゼサブファミリーは、p38 、p38 及びp38 を含む種々のイ
ソ形をもち、転写因子 (例えば、ATF2、CHOP及びMEF2C)並びに他のキナーゼ(例
えば、MAPKAP-2及びMAPKAP-3) のリン酸化及び活性化を担う。p38イソ形は、細
菌のリポ多糖体、物理的及び化学的ストレスにより、並びに腫瘍壊死因子(TNF-
)及びインターロイキン-1(IL-1)を含む、プロ-炎症性サイトカインにより活性
化される。p38リン酸化産生物は、TNF- 及びIL-1を含む炎症性サイトカイン、
並びにシクロオキシゲナーゼ-2の産生を媒介する。
【００１５】 過剰または無秩序なTNF産生は、リウマチ様動脈炎、炎症、炎症性腸疾患、多
発性硬化症、喘息、及びウイルス感染症を含む多くの疾病の媒介に関与してきた
。IL-8は、別のプロ-炎症性サイトカインであり、炎症を含む容態に関連してい
る。さらに、IL-1は、炎症性応答に関連している。IL-1は、リウマチ様動脈炎、
熱及び骨吸収の低下を含む多くの病理形態学的応答に関与する。TNF- 、IL-1及
びIL-8は、広範な種類の細胞及び組織に作用し、広範な容態及び症状の重要な炎
症性媒介物質である。p38キナーゼを阻害することによってこれらのサイトカイ
ンの産生を阻害することは、これらの多くの容態の防除、軽減及び緩和に役立つ
。好ましい態様の詳細な説明 既に述べたように、本発明は、他の活性の中でも、p38 MAPキナーゼの活性を
阻害する化合物、並びにその酵素またはTNFによって媒介される症状を処置する
ためのかかる化合物の使用方法に関する。本発明の一態様は、中でも、p38マイ
トジェン-活性化プロテインキナーゼ酵素の活性を阻害する1,5-ジアリールピラ
ゾールに関する。かかる化合物は、以下の式I：
【００１６】
【化４８】
【００１７】 [式中、Ａは=N-または=CH-であり； Ar1は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、
パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、パーフルオ
ロヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ア
リールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選
択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、
ここで、前記硫黄原子上の置換基はヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、
ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはヒドロカ
ルビル、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール
オキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカ
ルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキ
シ、ヒドロオキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシク
ロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロア
リール-ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロア
リールヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロ
カルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒド
ロキシカルボニル-ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒ
ドロカルビルオキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒド
ロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、
ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビル
チオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボ
ニル、ヒドロキシカルボニル-ヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカ
ルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビル
チオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビル
オキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ
ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、
ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルア
ミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、
アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロ
アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、
シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニ
ルアミノ、N-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記ア
ミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカル
ビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒ
ドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロ
カルボイルからなる群から選択されるか、または、前記アミノヒドロカルビル窒
素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基
を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記ア
ミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、ヒドロカルビル、ア
リール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカル
ビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイル、
アリールスルホニル、及びヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択される
か、または前記アミノ窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環ま
たはヘテロアリール環基を形成する]であり； Zは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、ヒ
ドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシヒドロカルビル、カルボニルアミド
、及び-X-Y[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、2-、3-、若しく
は4-ピリジルヒドロカルビル、またはアリールヒドロカルビルである]からなる
群から独立して選択され； R1は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ヒドロカルビルアミノ、ハ
ロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル並びに、ハロゲン、ヒドロカルビル
、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリ
フルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニ
ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル
、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミ
ノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカ
ルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシ
クロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカ
ルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキ
シ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ
、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒド
ロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカル
ビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリール
カルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリール
ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビ
ルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、
ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカ
ルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル
オキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロ
カルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビル
カルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒ
ドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリ
ールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒ
ドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカ
ルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒ
ドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテ
ロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミ
ノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数また
は複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル
、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカ
ルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノ
ヒドロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘ
テロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により
場合により置換されているアリール置換基からなる群から独立して選択され；及
び R2は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ハロヒドロカルビル、パー
ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボ
ニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換され
ているアリール基からなる群から選択され、前記一つ以上の置換基は、ハロゲン
、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒド
ロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒ
ドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリー
ルヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘ
テロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカ
ルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル-ヒドロ
カルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキ
シ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリール
ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒ
ドロカルビル-アミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビ
ルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ
カルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカ
ルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボ
イルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒ
ドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒ
ドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒ
ドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロ
カルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカル
ボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル
チオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、
シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニ
ルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニ
ルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒド
ロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミ
ノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ
ノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルス
ルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-一置換ま
たはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記ア
ミノヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル
、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロ
カルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカル
ボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結
合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成し；及
び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲンまたはヒドロカルボ
イルであるとき： 1) Ar1は、ヒドリド、ハロゲン、ヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビ
ルオキシ、ニトロ、パーフルオロヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、
ハロヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルスルホ
ニルアミノ、ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニルヒドロカ
ルビルアミノ、パーフルオロヒドロカルビルスルホニル、ヒドロカルビルアミノ
、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシヒド
ロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、
ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビ
ル、ハロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる
群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであ
るか；または 2) R1は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリー
ル、ヒドロキシアリール、ヒドロカルビルアリール、シアノ、パーフルオロヒド
ロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、カルボキシ
、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノ
カルボニル、アリールヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル、一置
換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換
アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカ
ルビル一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカル
ボニルヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6員のヘテロアリール
基以外のものであるか；または 3) R2は、ヒドリド、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ハロゲン
またはアリール以外のものである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的
に許容可能な塩である。
【００１８】 特に好ましい実施では、Ａは=CH-で、そのとき予想される置換基は4-ピリミジ
ル基と比較して、4-ピリジン基である。 活性をベースとして主に考察する場合には、式Iは、非常に重要な化合物の三
種類の特に好ましいサブクラスを含む。特に重要な一つのサブクラスは、以下の
アッセイで議論し、表Iに示す約1.5から（＜）10μM未満のIC50 in vitro性を
示す好ましい種類の化合物である。この態様は、式I[式中、Ar1は、フッ素、ま
たは低級ヒドロカルビルから選択される基により置換されているアリール基であ
り； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル及びアミノカルボニルからなる群から選択
され； Zは、ヒドリドまたは-X-Yであり； -Xは、-Oまたは-NQであり； Qは、アリール低級ヒドロカルビルであり；及び -Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]の化合物またはその医薬的に
許容可能な塩を含む。
【００１９】 より好ましいサブクラスの化合物は、以下に議論するアッセイにおいて約1.0
から（＜）1.5μM未満のIC50 in vitro活性を示す。このより好ましい態様は、
式I[式中、Ar1は、低級ヒドロカルビル、またはハロゲン(例えば、フッ素)であ
る一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； Zは、ヒドリドまたは-X-Yであり； -Xは、-NQであり； Qは、低級ヒドロカルビルまたはヒドロキシル低級ヒドロカルビルであり；及び
-Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]の化合物またはその医薬的に
許容可能な塩を含む。
【００２０】 式Iのサブクラスの最も好ましい化合物は、以下に議論し、表Iに示すアッセイ
において、（＜）1.0μM未満のIC50 in vitro活性を示す。このサブクラスの
化合物は、式I[式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルまたは、フッ素若しくは塩素
などのハロである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； Zは、選択されたシアノまたは-X-Yであり； ここで、-Xは、-Oまたは-NQであり； Qは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキ
シル低級ヒドロカルビル、及び3-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選
択され；及び -Yは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルであ
る]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００２１】 特定の1,5-ジアリールピラゾール類は、マイトジェン-活性化プロテイン(MAP)
キナーゼの阻害に有効であることが知見された。マイトジェン-活性化プロテイ
ンキナーゼは、中でも、多くの炎症性疾患の媒介に関連すると考えられている。
特に、これらの特定の1,5-ジアリールピラゾール類は、酵素のp38 MAPキナーゼ
群、MAPのサブファミリーの阻害に有効であることが知見された。
【００２２】 p38キナーゼとTNFとの間の相互作用のため、式Iの化合物は、過剰または無秩
序なTNFまたはp38キナーゼ産生；即ち、哺乳類による病理学的p38 MAPキナーゼ
活性により生じたり悪化したりする、ヒトまたは他の哺乳類における疾病または
症状の処置に有用であるが、これらに限定されない。従って、本発明は、化合物
だけでなく、式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくは互変体のT
NF-阻害有効量を投与することを含む、TNF-媒介疾患の処置方法にも関する。
【００２３】 式Iの化合物は、患者における炎症の処置、及び熱の処置のための解熱薬とし
て使用するのにも有用であるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、リ
ウマチ様動脈炎、脊髄関節症、痛風関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトー
デス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風関節炎及び他の関節炎の症状を含む
関節炎の処置に有用であるが、これらに限定されない。さらに、かかる化合物は
、大人の呼吸困難症候群、肺類肉腫症、喘息、珪肺、及び慢性の肺炎症性疾患を
含む、肺の疾患または肺の炎症の処置に有用である。本発明の化合物は、敗血症
、敗血症ショック、グラム陰性の敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫
瘍の次の悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)の後の悪液質、AIDS、ARC(AIDS関
連コンプレックス)、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス及び細菌感
染症の処置にも有用である。
【００２４】 本明細書で開示する化合物は、骨吸収障害、例えば、骨粗鬆症、エンドトキシ
ックショック、トキシックショック症候群、再潅流障害、移植片対宿主反応及び
同種移植反応を含む自己免疫障害、アテローム性動脈硬化症、血栓症、鬱血性心
不全、及び心臓再潅流障害を含む心臓血管疾患、腎臓再潅流障害、肝疾患、及び
腎炎、並びに感染による筋肉痛の処置にも有用である。本発明の化合物は、イン
フルエンザ、多発性硬化症、ガン、糖尿病、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮
膚に関連する症状、例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢
痕形成の処置にも有用である。本発明の化合物は、例えば、炎症性腸疾患、クロ
ーン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎などの胃腸の症状を処置するの
にも有用である。本発明の化合物は、眼病、例えば、結膜炎、網膜症、ブドウ膜
炎、まぶしがり症、及び目の組織の急性損傷の処置にも有用であろう。本発明の
化合物は、シクロオキシゲナーゼ-2の産生の防止にも有用である。
【００２５】 ヒトの処置に有用であるだけでなく、これらの化合物は、コンパニオンアニマ
ル、外来の動物、及び家畜(例えば、哺乳類、齧歯類など)の獣医学的処置にも有
用である。より好ましい動物としては、馬、犬及び猫が挙げられる。
【００２６】 本発明の化合物は、一部または完全に他の慣用の抗-炎症薬の代わりに、例え
ば、ステロイド剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、NSAID、DMARD、免疫抑制剤
、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4アンタゴニスト及びLTA4加水分解酵素阻害剤
と一緒に、共同療法で使用することもできる。
【００２７】 本明細書中で使用する「TNF-媒介疾患(TNF-mediated disorder)」とは、TNF
自体の制御により、またはTNFが別のモノカイン(例えば、IL-1、IL-6またはL-8
があるが、これらに限定されない)を放出させることにより、TNFが影響を及ぼす
任意且つ全ての疾患及び症状を指す。従って、例えばIL-1は主成分であり、その
産生または作用がTNFに対する応答で悪化または分泌される病状は、TNFにより媒
介された疾患であるとみなされる。
【００２８】 本明細書中で使用する「p38-媒介疾患」とは、p38自体の制御により、またはp
38が別の因子(例えば、IL-1、IL-6IまたはL-8があるが、これらに限定されない)
を生じさせることにより、p38が影響を及ぼす任意且つ全ての疾患及び症状を指
す。従って、例えばIL-1が主成分であり、その産生または作用がp38に対する応
答で悪化または分泌される病状は、p38により媒介された疾患であるとみなされ
る。
【００２９】 TNF- はTNF(カケクチンとしても知られる)と構造的に同族関係であるため、
且つそれぞれが似たような生物学的応答を誘導し、同一細胞のレセプターと結合
するので、TNF- 及びTNF- のいずれもが本発明の化合物により阻害されるので
、他に特記しないかぎり、「TNF」と総称する。
【００３０】 構造、次いで5-(4-ピリジル)ピラゾール置換基の中での官能基の反応性につい
て調査すると、式Iの化合物で特に好ましい化合物のサブクラスが認められる。
特に好ましい化合物の一つのサブクラスは、以下の式II：
【００３１】
【化４９】
【００３２】 [式中、R3は、ヒドリド、またはC1〜C6(低級)ヒドロカルビルであり； R4は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキ
シル低級ヒドロカルビル、及び2-ピリジル低級ヒドロカルビル、3-ピリジル低級
ヒドロカルビルまたは4-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選択され；
Ar1は、ハロゲン若しくはハロ基(例えば、塩素、フッ素及び臭素)、低級ヒドロ
カルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により置換されているアリール基であ
り； R1は、ヒドリド、またはC1〜C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルである]により表される構造、また
はその医薬的に許容可能な塩を有する。
【００３３】 表Iに示されている式IIの化合物の好ましい一群は、以後議論するアッセイに
おいて10未満（＜）で1.5μMを超える(＞)IC50 in vitro活性示す。この群の
化合物は、式II[式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルにより置換されているアリー
ル基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； R3は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり；及び R4は、C1-C6ヒドロカルビルまたは、アリール低級ヒドロカルビルである]のこれ
らの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００３４】 表Iに示される式IIの化合物のより好ましい群は、以後議論するアッセイにお
いて、約1.0〜1.5(＜)μM未満のIC50 in virto活性を示す。この群の化合物は
、式II[式中、Ar1は低級ヒドロカルビにより置換されているアリール基であり； R1は低級ヒドロカルビルであり； R2はヒドリドであり； R3はヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり；及び R4は低級ヒドロカルビル、またはヒドロキシル低級ヒドロカルビルである]のこ
れらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩から構成される。
【００３５】 表Iに示されている式IIの化合物の最も好ましい群は、以後議論するアッセイ
において1.0μM未満（＜）のIC50 in vitro活性を示す。この群の化合物は、
式II［式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲン(例えば、フッ素またな
塩素)基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； R3は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり；及び R4は、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、または
3-ピリジル低級ヒドロカルビルである］のこれらの化合物またはその医薬的に許
容可能な塩から構成される。
【００３６】 式Iの中で好ましい化合物の第二のサブクラスは、式III：
【００３７】
【化５０】
【００３８】 ［式中、R5は、ヒドリド、C1〜C6ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカ
ルビルであり； Ar1は、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、低級ヒドロカルビル、ま
たはヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり； R1は、C1〜C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである］またはその医薬的に許容可能な塩に相当する構造をもつ
。
【００３９】 式IIIの好ましい化合物は、以後議論し、表Iに示すアッセイにおいて10未満（
＜）で1.0μMを超える(＞)IC50 in vitro活性を示す。この群の化合物は、式I
II［式中、Ar1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり；及び R5は、低級ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒドロカルビルである］のこれら
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩から構成される。
【００４０】 式Iの中の好ましい化合物の第三のサブクラスは、式IV：
【００４１】
【化５１】
【００４２】 ［式中、Ar1は、ハロゲン(例えば、塩素、フッ素または臭素)、低級ヒドロカル
ビルまたはヒドロカルビルオキシ基により置換されたアリール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである］により表された構造またはそ
の医薬的に許容可能な塩を有する。
【００４３】 式IVの好ましい化合物は、以後議論し、表Iに示すアッセイにおいて10未満（
＜）で1.0μMを超える(＞)IC50 in vitro活性を示す。この群の化合物は、式I
V［式中、Ar1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである]のこれらの化合物またはその医薬的に許容可能な塩から
構成される。
【００４４】 「ヒドリド」なる用語は、１個の水素原子(H)を表す。このヒドリド基は、例
えば、酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成することができ、また２個のヒ
ドリド基は炭素原子に結合してメチレン(-CH2-)基を形成することができる。
【００４５】 「ヒドロカルビル」なる用語は、直鎖及び分岐鎖の脂肪族並びに脂環式基また
は炭素と水素だけを含有する基の略語として本明細書中で使用する。かくして、
アルキル、アルケニル及びアルキニル基が含まれるが、厳密に言えばヒドロカル
ビル基でもある芳香族炭化水素類(例えば、フェニル及びナフチル基)は、以後記
載するように本明細書中ではアリール基またはラジカルとして参照する。特定の
脂肪族ヒドロカルビル置換基を意味する場合には、その基、即ち、アルキル、メ
チルまたはドデセニルを列記する。典型的なヒドロカルビル基は、１〜約12個の
炭素原子、好ましくは１〜約10個の炭素原子の鎖を含む。最も好ましいものは、
１〜約６個の炭素原子を含む低級ヒドロカルビル基である。
【００４６】 つけた名前が一つ以上の置換基と似る可能性があるため、末端の「イル」を除
去して好適な接尾語を加える慣行に必ずしも従うとは限らないということ以外に
は、「ヒドロカルビル」なる用語を使用する場合には、通常の化学の接尾語の用
語命名法に従う。かくして、化学命名法の通常の規則に従う場合にはよりふさわ
しいかもしれないが、ヒドロカルビルエーテルは「ヒドロカルボキシ」基よりも
「ヒドロカルビルオキシ」基と呼ぶ。他方、-C(O)O-官能基を含有するヒドロカ
ルビル基は、その接尾語を使用しても不明瞭にはならないので、ヒドロカルボイ
ル基と呼ぶ。当業者には解るだろうが、例えばC1アルケニル基など存在できない
置換基は、「ヒドロカルビル」なる用語には含まないものとする。
【００４７】 単独でまたは他の用語、例えば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、
「アルコキシアルキル」及び「ヒドロキシアルキル」、「チオアルキル」中で使
用する場合、「アルキル」なる用語は、１〜約20個の炭素原子、好ましくは１〜
約12個の炭素原子を有する線状または分岐の飽和基を含む。より好ましいアルキ
ル基は、１〜約12個の炭素原子を有する基である。最も好ましいものは、１〜約
６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。かかる基の例としては、メチル
、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、te
rt-ブチル、ペンチル、iso-アミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００４８】 「アルケニル」なる用語は、２〜約20個の炭素原子、好ましくは２〜約12個の
炭素原子の、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有する線状または分岐基を
含む。より好ましいアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アル
ケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル
、プロペニル、ブテニル及び4-メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」及
び「低級アルケニル」なる用語は、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「
E」及び「Z」配向をもつ基を含む。
【００４９】 「アルキニル」なる用語は、２〜約20個の炭素原子、好ましくは２〜約12個の
炭素原子の、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐基を
含む。より好ましいアルキニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アル
キニル」基である。アルキニル基の例としては、エテニル(アセチレニル)、プロ
ピニル、ブチニル及び4-メチルブチニルが挙げられる。
【００５０】 アルキル基が特に好ましいヒドロカルビル基である。理解し易くするために、
種々の置換基に関して本明細書中で使用する命名法の説明では、アルキル基を以
下で使用する。しかしながら、あまりよく知られていない「ヒドロカルビル」の
代わりに「アルキル」なる用語を使用するのであって、かかる用語はアルキル基
を含むだけでなく、アルケニル及びアルキニル基も含むと理解すべきである。
【００５１】 「シクロアルキル」なる用語は、３〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環基
を含む。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する「低
級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００５２】 「シクロアルキルアルキレン」なる用語は、シクロアルキル基で置換したアル
キル基を含む。より好ましいシクロアルキルアルキレン基は「低級シクロアルキ
ルアルキレン」であり、これは上記定義のシクロアルキル基で置換した低級アル
キル基を含む。かかる基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメ
チル、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００５３】 「シクロアルケニル」なる用語は、３〜12個の炭素原子と、必ずしも共役では
ないが、１または２個の二重結合とを有する一部不飽和の炭素環基(シクロアル
キルジエニル)を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素
原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としてはシクロ
ブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００５４】 「シクロアルケニルアルキレン」なる用語は、シクロアルケニル基で置換され
たアルキル基を含む。より好ましいシクロアルケニルアルキレン基は「低級シク
ロアルケニルアルキレン」であり、これは上記定義の如く、低級シクロアルケニ
ル基で置換された低級アルキル基を含む。かかる基の例としては、シクロブテニ
ルメチル、シクロペンテニルメチル及びシクロヘキセニルメチルが挙げられる。
【００５５】 「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン類、例えば、フッ素、塩素
、臭素またはヨウ素を意味する。「ハロアルキル」なる用語は、任意の一つ以上
のアルキル炭素原子が上記定義のハロにより置換されている基を含む。具体的に
は、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキル基が含まれる。一
例としてモノハロアルキル基は、その基の中にヨード、ブロモ、クロロまたはフ
ルオロ原子のいずれかを含むことができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、
同一のハロ原子を二つ以上か、異なるハロ基の組合せを有することができる。「
低級ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有する基を含む。ハロアルキル
基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ク
ロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフ
ルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙
げられる。
【００５６】 「ヒドロキシアルキル」なる用語は、その任意の一つが一つ以上のヒドロキシ
ル基により置換されることができる、１〜約12個の炭素原子を有する線状または
分岐アルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素
原子と一つ以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である
。かかる基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプ
ロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【００５７】 「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」なる用語は、１〜約12個の炭素原子の
アルキル部分をもつ線状または分岐のオキシ-含有基を含む。より好ましいアル
コキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる
基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びtert-ブトキ
シが挙げられる。
【００５８】 「アルコキシアルキル」なる用語は、アルキル基に結合した一つ以上のアルコ
キシ基を有して、例えば、モノアルコキシアルキル及びジアルコキシアルキル基
を形成するアルキル基を含む。「アルコキシ」基はさらに一つ以上のハロ原子、
例えば、フルオロ、クロロまたはブロモで置換されて「ハロアルコキシ」基を与
えることができる。
【００５９】 単独または組み合わさった「アリール」なる用語は、１、２または３個の環を
含有する炭素環式芳香族系を意味し、かかる環はペンダント状に一緒に結合する
か、または融合することができる。より好ましいアリールは６〜12員のアリール
基である。かかる基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
、インダン及びビフェニルが挙げられる。フェニル基が好ましいアリール基であ
る。
【００６０】 アリール部分は、置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキ
ルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミ
ノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、
ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニ
ル、アルコキシカルボニル及びアラアルコキシカルボニルから独立して選択され
る一つ以上の置換基で置換されることもできる。
【００６１】 「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」なる用語は、飽和、部分的に不飽和、及
び芳香族的に不飽和のヘテロ原子を含有する環の形をした基を含み、それぞれ「
ヘテロサイクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」及び「ヘテロアリール」とも
呼ぶことができ、このとき、前記ヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素である。飽
和ヘテロサイクリル基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜6
員のヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、
ピペラジニルなど)；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和
３〜6員のヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；１〜２個の硫黄原子と
１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜6員のヘテロ単環式基(例えば、チアゾリ
ジニルなど)が挙げられる。部分的に不飽和のヘテロサイクリル基の例としては
、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン及びジヒドロチアゾー
ルが挙げられる。ヘテロサイクリル基としては、例えば、テトラゾリウム及びピ
リジニウム基に四価の窒素を含むことができる。
【００６２】 「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族的に不飽和のへテロサイクリル基を含
む。ヘテロアリール基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和5-〜
10員のへテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例え
ば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル)
、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；１〜５
個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロサイクリル基、例えば、インドリル、
イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリ
ル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テ
トラゾロ[1,5-b]ピリダジニル)など；酸素原子を含有する不飽和５または６員の
ヘテロ単環式基、例えば、ピラニルまたはフリル；硫黄原子を含有する不飽和の
5-または6員のヘテロ単環式基、例えば、チエニル；１〜２個の酸素原子と１〜
３個の窒素原子を含有する不飽和の5-〜6員のへテロ単環式基、例えば、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル
、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル)など；１〜２個の酸素原
子及び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロサイクリル基(例えば
、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど)；１〜２個の硫黄原子及
び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の、5-〜6員のヘテロ単環式基、例えば
、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジ
アゾリル、及び1,2,5-チアジアゾリル)など；１〜２個の硫黄原子及び１〜３個
の窒素原子を含有する不飽和の縮合ヘテロサイクリル基(例えば、ベンゾチアゾ
リルまたはベンゾチアジアゾリル)などが挙げられる。
【００６３】 「ヘテロアリール」なる用語は、ヘテロサイクリル基がアリール基と融合して
いる基も含む。かかる融合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフ
ェンなどが挙げられる。
【００６４】 ヘテロサイクリル基は、１〜３個の置換基、例えば、アルキル、ヒドロキシル
、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ及びアルキルアミノを含むことができる。
「ヘテロサイクリルアルキレン」なる用語は、ヘテロサイクリル-置換アルキル
基を含む。より好ましいヘテロサイクリルアルキレン基は、１〜６個の炭素原子
とヘテロサイクリル基を有する「低級ヘテロサイクリルアルキレン」基である。
【００６５】 「アルキルチオ」なる用語は、二価の硫黄原子に結合した１〜約12個の炭素原
子の線状または分岐のアルキルを含有する基を含む。より好ましいアルキルチオ
基は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。
かかる低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ及びヘキシルチオが挙げられる。
【００６６】 「アルキルチオアルキレン」なる用語は、１〜約12個の炭素原子のアルキル基
に二価の硫黄原子を介して結合したアルキルチオ基を含有する基を含む。より好
ましいアルキルチオアルキレン基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する
「低級アルキルチオアルキレン」基である。かかる低級アルキルチオアルキレン
基の例としては、メチルチオメチルが挙げられる。
【００６７】 「アルキルスルフィニル」なる用語は、二価の-S(=O)-基に結合した１〜約12
個の炭素原子の線状または分岐アルキル基を含有する基を含む。より好ましいア
ルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アル
キルスルフィニル」基である。かかる低級アルキルスルフィニル基の例としては
、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル及びヘキシル
スルフィニルが挙げられる。
【００６８】 単独または例えば、「アルキルスルホニル」または「ハロスルホニル」など他
の用語と結合して使用する「スルホニル」なる用語は、二価の基、-SO2-を表す
。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を含み、ここ
でアルキルとは上記定義通りである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１
〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。かかる低級ア
ルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプ
ロピルスルホニルが挙げられる。
【００６９】 「アルキルスルホニル」基は、さらに一つ以上のハロ基(例えば、フルオロ、
クロロまたはブロモ)で置換されてハロアルキルスルホニル基を与えることがで
きる。「ハロスルホニル」なる用語は、スルホニル基に結合したハロ基を含む。
かかるハロスルホニル基の例としては、クロロスルホニル及びブロモスルホニル
が挙げられる。
【００７０】 「スルファミル」、「アミノスルホニル」及び「スルホニルアミジル」なる用
語は、NH2O2S-を表す。単独または他の用語(例えば、「アルコキシカルボニル」
)と一緒に使用する「カルボニル」なる用語は、-(C=O)-を表す。単独または他の
用語(例えば、「カルボキシアルキル」）と一緒に使用する「カルボキシル」な
る用語は、-CO2-を表す。「カルボキシアルキル」なる用語は、カルボキシ基で
置換されたアルキル基を含む。より好ましいのは、上記定義のカルボキシ-置換
低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキル」基である。かかる低級カルボ
キシアルキル基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル及びカルボ
キシプロピルが挙げられる。
【００７１】 「アルコキシカルボニル」なる用語は、酸素原子を介してカルボニル基に結合
した、上記定義のアルコキシ基を含有する基を意味する。より好ましいものは、
１〜６個の炭素を有するアルキル部分を有する「低級アルコキシカルボニル」基
である。かかる低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例としては、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【００７２】 「アルコキシカルボニルアルキレン」なる用語は、上記定義のアルコキシカル
ボニル基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは、１〜６個の炭素
を有するアルキル部分をもつ「低級アルコキシカルボニルアルキレン」基である
。かかる低級アルコキシカルボニルアルキレン基の例としては、メトキシカルボ
ニルメチレン、エトキシカルボニルメチレン、メトキシカルボニルエチレン及び
エトキシカルボニルエチレンが挙げられる。
【００７３】 「アルキルカルボニル」なる用語は、カルボニル基に結合したアルキル基を有
する基を含む。かかる基の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、
プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、及びペンチルカルボニルが挙げられる
。
【００７４】 「アラルキル」なる用語は、アリール-置換アルキル基を含む。好ましいアラ
ルキル基は、一つ以上のアリール基で置換された低級アルキル基を有する「低級
アラルキル」である。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、フェニルエチル、及びジフェニルエチルが挙げられる。かか
るアラルキル基中のアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロア
ルキル及びハロアルコキシ部分で置換されることができる。ベンジル及びフェニ
ルメチルなる用語は、互換可能に使用することができる。
【００７５】 「ヘテロサイクリルアルキレン」なる用語は、飽和、部分的に不飽和、及び不
飽和のヘテロサイクリル-置換アルキル基、例えば、ピロリジニルメチル、ピリ
ジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、及びキノリルエ
チルを含む。ヘテロアラルキル(不飽和ヘテロサイクリル-置換アルキル基)中の
ヘテロアリールは、さらに、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハ
ロアルコキシ基で置換されることができる。
【００７６】 「アリールオキシ」なる用語は、酸素原子を介して他の基に結合したアリール
基を含む。「アラアルコキシ(aralkoxy)」なる用語は、酸素原子を介して他の基
に結合したアラルキル基を含む。
【００７７】 「アミノアルキル」なる用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を含む。よ
り好ましいものは「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、ア
ミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。「アルキルアミノ」なる用語は、
１または２個のアルキル基で置換されているアミノ基を表す。好ましいものは、
１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分をもつ「低級アルキルアミノ」基であ
る。好適な低級アルキルアミノ基は、一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-
アルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミ
ノ、N,N-ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００７８】 「アリールアミノ」なる用語は、１または２個のアリール基により置換されて
いるアミノ基、例えば、N-フェニルアミノを表す。「アリールアミノ」基は、他
のアリール-含有基に関して記載したように、基のアリール環部分上でさらに置
換されることができる。
【００７９】 「アミノカルボニル」なる用語は、式：-C(=O)NH2のアミド基を表す。「アル
キルアミノカルボニル」なる用語は、アミノ窒素原子上に１または２個のアルキ
ル基で置換されたアミノカルボニル基を表す。好ましいものは「N-アルキルアミ
ノカルボニル」及び「N,N-ジアルキルアミノカルボニル」基である。より好まし
いものは、上記定義の低級アルキル部分をもつ「低級N-アルキルアミノカルボニ
ル」及び「低級N,N-ジアルキルアミノカルボニル」基である。
【００８０】 「アルキルカルボニルアミノ」なる用語は、１以上のアルキルカルボニル基で
置換されているアミノ基を含む。より好ましいアルキルカルボニルアミノ基は、
アミノ基に結合した上記定義の低級アルキルカルボニル基を有する「低級アルキ
ルカルボニルアミノ」である。「アルキルアミノアルキレン」なる用語は、アミ
ノアルキル基に結合した一つ以上のアルキル基をもつ基を含む。
【００８１】 以下の表１〜１４は、置換基Ar1、R1、R2、R3、R4及びR5の一つに関しヒドリ
ド以外の好ましい置換基を示す式II、III及びIVの化合物を示す。化合物の表に
示されたそれぞれの構造に関して記載される残りの基Ar1、R1、R2、R3、R4及びR 5 は、本明細書の他のところで記載する。
【００８２】
【化５２】
【００８３】
【化５３】
【００８４】
【化５４】
【００８５】
【化５５】
【００８６】
【化５６】
【００８７】
【化５７】
【００８８】
【化５８】
【００８９】
【化５９】
【００９０】
【化６０】
【００９１】
【化６１】
【００９２】
【化６２】
【００９３】
【化６３】
【００９４】
【化６４】
【００９５】
【化６５】
【００９６】処置方法 本発明は、TNF-媒介疾患またはp38キナーゼ-媒介疾患、例えば、関節炎の処置
方法も含む。この方法は、式Iの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の治
療的有効量(p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量)を、かかる症状の哺乳類宿主に
投与することを含む。かかる化合物の混合物も使用することができる。特に、繰
り返して複数回投与することも含む。
【００９７】 式I(並びに式II、III及びIV)の化合物のファミリーに含まれるものは、既に記
載したこれらの化合物の医薬的に許容可能な塩である。「医薬的に許容可能な塩
」なる用語は、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸または遊離塩基の付加塩を
形成するのに一般的に使用される塩を含む。その塩が医薬的に許容可能であれば
、その塩の性質は重要ではない。式Iの好適な医薬的に許容可能な酸付加塩は、
無機酸または有機酸から製造することができる。
【００９８】 かかる無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、
硫酸及びリン酸がある。好適な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、脂
肪族芳香族、複素環、炭酸及びスルホン酸の種類から選択することができる。具
体的な医薬的に許容可能な塩は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マ
レイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、
アントラニル酸、メタンスルホン酸(mesylic)、ステアリン酸、サリチル酸、p-
ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸(embonic)(パ
モ酸：pamoic)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファ
ニリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲニン酸(algenic)、ヒドロ
キシ酪酸、ガラクタン酸及びガラクツロン酸から選択することができる。
【００９９】 式Iの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、金属イオン塩
及び有機イオン塩が挙げられる。より好ましい金属イオン塩としては、好適なア
ルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩及び他の生理学的に許容可能
な金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。かかる塩は、アルミニウ
ム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛のイ
オンから製造することができる。好ましい有機塩は、一つには例えば、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(meglumine
：N-メチルグルカミン)及びプロカインを、三級アミン類及び四級アンモニウム
塩から製造することができる。上記塩の全ては、例えば、好適な酸または塩基と
式Iの化合物とを反応させることによって式Iの対応する化合物から慣用法にて製
造することができる。
【０１００】 式Iの化合物は、医薬組成物中で投与するのが好ましい。かかる組成物は、少
なくとも一種の医薬的に許容可能なキャリヤ、アジュバントまたは希釈剤と共に
式Iの化合物の治療的有効量を含有する。
【０１０１】 かくして、一種以上の非毒性の、医薬的に許容可能なキャリヤ及び／または希
釈剤及び／またはアジュバント(本明細書では総称して「キャリヤ」という)と、
所望により他の活性成分と一緒に、活性成分(薬剤または化合物)として式Iの化
合物を含む医薬組成物の種類も本発明に含まれる。
【０１０２】 本発明の活性化合物は、任意の好適な経路、好ましくは、かかる経路に適した
医薬組成物の形態で、及び所望の処置に有効な投与量で投与することができる。
活性化合物及び組成物は、例えば、経口、血管内(IV)、腹膜内、皮下、筋肉内(I
M)または局所適用することができる。
【０１０３】 経口投与に関しては、医薬組成物は、例えば、錠剤、ハード若しくはソフトカ
プセル、ロゼンジ、分与可能な粉末、懸濁液または液体の形態であることができ
る。医薬組成物は、活性成分の特定量を含有する投薬単位の形態に製造するのが
好ましい。かかる投薬単位の例としては、錠剤またはカプセルがある。
【０１０４】 活性成分は、好適なキャリヤとして塩水、デキストロースまたは水を使用する
ことができる組成物として注射(IV、IM、皮下または噴射：jet)によっても投与
することができる。組成物のpH値は、必要により、好適な酸、塩基または緩衝液
で調節することができる。マンニトール及びPSG400などの好適な充填剤、分散剤
、湿潤剤または懸濁剤も組成物中に配合することができる。好適な非経口組成物
は、注射バイアルに凍結乾燥粉末を含有する、滅菌固体物質として配合した化合
物も含むことができる。注射前に水溶液を添加して化合物を溶かすことができる
。
【０１０５】 本発明の化合物及び／または組成物で症状を処置するために投与する治療的に
活性化合物の量及び投与計画は、年齢、体重、性別及び患者の容態、感染症また
は感染症関連疾患の重篤度、投与経路及び頻度、並びに使用する特定の化合物を
含む種々の因子に依存するので、広範囲を変動し得る。
【０１０６】 医薬組成物は、約0.1〜1000mg、好ましくは約7.0〜350mgの活性化合物を含有
することができる。約0.01〜100mg/体重kg、好ましくは約0.1〜約50mg/体重kg、
最も好ましくは約0.5〜30mg/体重kgの日用量が好適である。日用量は、一日当た
り１〜４回で投与することができる。
【０１０７】 皮膚の症状の場合には、本発明の化合物の局所製剤を一日２〜４回、患部に適
用するのが好ましい。目や他の外部組織、例えば、口及び皮膚の疾患の場合には
、製剤は、例えば0.075〜30%w/w、好ましくは0.2〜20%w/w、最も好ましくは0.4
〜15%w/wの全量で活性成分を含有する、局所用ゲル、スプレー、軟膏若しくはク
リーム、または座剤として適用するのが好ましい。
【０１０８】 軟膏に配合する場合には、パラフィン性または水-混和性軟膏ベースのいずれ
かと本発明の活性成分を一緒に使用することができる。あるいは、活性成分は水
中油形クリームベースと一緒にクリーム中に配合することができる。所望により
、クリームベースの水性相は、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール類(
例えば、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビ
トール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びその混合物)を含むことが
できる。
【０１０９】 局所配合物は、好ましくは、皮膚または他の患部に活性成分を吸収または浸透
させ易い化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ジメ
チルスルホキシド及び類似物が挙げられる。
【０１１０】 本発明の化合物は、経皮的手段によっても投与することができる。レザバー及
び多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して局所
投与するのが好ましい。いずれの場合でも、活性薬剤は、膜をとおしてレザバー
またはミクロカプセルから、レシピエントの皮膚または粘膜と接触する活性成分
浸透可能な接着剤に連続的に送出される。活性薬剤が皮膚に吸収されると、活性
成分の制御され、予め決定された流量がレシピエントに投与される。ミクロカプ
セルの場合には、封入された薬剤は膜としても機能することができる。経皮パッ
チは、接着剤系、例えば、アクリル酸エマルション及びポリエステルパッチと一
緒に、好適な溶媒系で化合物を含むことができる。
【０１１１】 本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構築することが
できる。相は単に乳化剤を含むにすぎないが、少なくとも一種の乳化剤と、油脂
(fat)若しくは油(oil)、または油脂と油の両方との混合物を含むことができる。
親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に配合するのが好ま
しい。油と油脂の両方を含むのも好ましい。(単数または複数種類の)安定剤を任
意に含む(単数または複数種類の)乳化剤は、いわゆる乳化蝋を作り、油及び油脂
と一緒に蝋は、クリーム配合物の油性分散相(oily dispersed phase)を形成す
るいわゆる乳化軟膏ベースを作る。本発明の配合物中で使用するのに好適な乳化
剤及び乳化安定剤としては、中でも、Tween(商標)60、Span(商標)80、セトステ
アリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及び
ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１２】 医薬的エマルション配合物に使用すべき殆どの油中の活性化合物の溶解性が非
常に低いので、配合物に好適な油または油脂の選択は、所望の審美性が得られる
ことをベースとする。かくして、クリームは好ましくはベタベタせず、染みをつ
けたりせず、チューブまたは他の容器から漏れないように好適なコンシステンシ
ーを備えた洗浄可能な製品でなければならない。直鎖または分岐鎖、一塩基性ま
たは二塩基性アルキルエステル類、例えば、ジ-イソアジペート、イソセチルス
テアレート、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピル
ミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレ
ート、2-エチルヘキシルパルミテートまたは分岐鎖エステル類のブレンド物を使
用することができる。これらは所望の特性に依存して、単独または組み合わせて
使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば、白色軟質パラフィン及
び／または液体パラフィンまたは他の鉱物油を使用することができる。
【０１１３】 目に局所適用するのに好適な配合物は、活性成分が好適なキャリヤ、特に活性
成分の水性溶媒に溶解または懸濁している点眼剤も含むことができる。抗-炎症
活性成分は、好ましくは、かかる配合物中、0.5〜20%w/w、好都合には0.5〜10%w
/w、特に約1.5%w/wの濃度で配合する。
【０１１４】 治療用途に関しては、この組合せの本発明の活性化合物は、通常、指示投与経
路に好適な一種以上のアジュバントと混合する。経口投与する場合、化合物は、
ラクトース、蔗糖、スターチ粉末、アルカン酸(alkanoic acid)のセルロースエ
ステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩
、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、及
び／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与に便利なように錠剤化ま
たはカプセル化することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活
性化合物の分散液に作ることができるので、かかるカプセルまたは錠剤は、制御
放出配合物を含むことができる。
【０１１５】 非経口投与用の配合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の
形態にすることができる。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の配合物中で
使用する際に記載したキャリヤまたは希釈剤の一種以上を有する滅菌粉末または
粒子から製造することができる。化合物を水、ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベン
ジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／または種々の緩衝剤中に溶解させるこ
とができる。他のアジュバント及び投与形態は、医薬業界では公知である。有用な化合物の製造 以下のスキームI〜IXは、本発明で有用な化合物；即ち、式I［式中、R1及びR2 、置換基及びAr1は、他に記載しない限り式Iで定義した通りである］の化合物の
製造で有用な化学プロセス及び変化(transformation)について説明する。
【０１１６】
【化６６】
【０１１７】 スキームIは、1,5-ジアリールピラゾール(5)［式中、ピリジン環はピラゾール
環の５位に結合し、R1は低級アルキルであり、R2はヒドリドまたは低級アルキル
である］の合成を示す。合成は、好適な塩基の存在下、好適なケトン(2)とイソ
ニコチン酸メチル(1)とを縮合することにより実施して、ジケトン3を得る。好適
なケトンの例としては、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどが
挙げられる。好適な塩基の例としては、ナトリウムメトキシド、及びナトリウム
エトキシドなどが挙げられる。この反応に好適な溶媒としては、室温から還流ま
での温度でのテトラヒドロフラン(THF)またはメタノール(MeOH)が挙げられる。
好適な溶媒中、還流までの範囲の温度でのジケトン3のアリールヒドラジン誘導
体4での処理により、1,5-ジアリールピラゾール、化合物5が得られる。この反応
に好適な溶媒の例としては、エタノール、酢酸、エタノール-酢酸混合物などが
挙げられる。Ar1の５位での置換は、出発物質のヒドラジン4を適切に選択するこ
とによって制御される。ケトン２のR2がヒドリドの場合、ピラゾール５のR2はヒ
ドリドである。
【０１１８】
【化６７】
【０１１９】 スキームIIは、ピラゾール、化合物８［式中、R2は低級アルキル基であり、R1 はヒドリドまたは低級アルキルである］の合成を示す。化合物［式中、R1はヒド
リドであり、R2は低級アルキル基である］は、ピリジルケトン６をジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール(DMFアセタール)で処理することにより合成するこ
とができる。好適なピリジルケトン６の例としては、プロピオニルピリジン及び
ブタノイルピリジンが挙げられる。この反応は、DMFアセタール自体または好適
な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中で実施することができる。これによっ
てエナミン７が得られ、これを好適に置換したフェニルヒドラジンとの反応によ
ってピリジルピラゾール８に転換する。この段階は、スキームIに記載の如く実
施し、ピラゾール８のAr1上の置換は、好適に置換したヒドラジンを選択するこ
とによって制御する。スキームIIは、ピラゾール類［式中、R1とR2は両方とも低
級アルキル基である］の合成についても記載する。これは、塩基(例えば、ナト
リウムメトキシド)の存在下、好適な溶媒(例えば、メタノールまたはテトラヒド
ロフラン)中で、ケトン６とカルボン酸エステル(例えば、酢酸メチルまたはプロ
ピオン酸メチルなど)とを反応させることによって得られる。得られたジケトン
７aを、上記方法を利用してピラゾール８(R1及びR2は低級アルキル基である)に
転換する。
【０１２０】
【化６８】
【０１２１】 スキームIIIは、ピリジン環が２位に塩素原子を保持するピラゾール、化合物1
3、化合物５の類似体の合成を示す。2-クロロピリジン-4-カルボン酸、化合物９
を溶媒(例えば、トルエン)中、塩化チオニルで処理し、加熱して還流すると2-ク
ロロピリジン-4-カルボン酸クロリド、化合物10が得られ、次いでこれをメチル2
-クロロイソニコチナート、化合物11に転換する。化合物11を、塩基(例えば、ナ
トリウムメトキシド)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、25℃〜
還流以下の温度でケトン２で処理すると、ジケトン、化合物12が得られる。エタ
ノールまたは他の好適な溶媒中、還流以下の温度で、そのジケトン、化合物12を
アリールヒドラジン誘導体４で処理すると、ピラゾール化合物13が得られる。ケ
トン２のR2がヒドリドである場合、13のR2はヒドリドである。
【０１２２】
【化６９】
【０１２３】 スキームIVは、その2-クロロピリジン環の上での操作により化合物13からの種
々のピラゾール誘導体の合成を示す。塩素原子は不安定性基であり、種々の求核
原子と置換して2-置換ピリジン誘導体を提供する。化合物13を通常約100〜約200
℃の温度及びキシレン中約70〜約200(以上)psiの圧力でアミン14で処理すると、
ピラゾール15が形成する。アミン14のR3の置換基の例としては、水素、低級アル
キル、ヒドロキシアルキル、またはアラルキルがある。
【０１２４】 R3がベンジルであるとき、化合物の水素化によってベンジル基を除去し、アミ
ノ化合物16を形成する。ベンジル基がパラメトキシ置換基を保持するとき、ベン
ジル基の別の除去方法は、還流トリフルオロ酢酸との処理である。
【０１２５】 好適な溶媒中、塩基の存在下、化合物13のアルコール17での処理により、ピラ
ゾール化合物18が得られる。好適なアルコールの例としては、ベンジルアルコー
ル及びメタノールがある。好適な塩基としては、トリエチルアミン及びピリジン
がある。
【０１２６】 好適な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド：DMF)中、高温で化合物13を亜硫
酸ナトリウム塩誘導体、化合物19で処理してピラゾール化合物20を得ることもで
きる。亜硫酸ナトリウム塩の例としては、メタン亜硫酸ナトリウムがあり、この
反応によりメチルスルホンになる。
【０１２７】 最終的に好適な溶媒(例えば、DMF)中での化合物13のアジ化ナトリウムによる
処理により、アジドピリジン21が得られる。
【０１２８】
【化７０】
【０１２９】 スキームVは、ピリジン環の2位にヒドロキシ及びメトキシ置換基を保持するピ
ラゾール化合物31及び32の製造について示す。メチル2-クロロイソニコチナート
、化合物28から誘導したメチル2-メトキシイソニコチナート化合物29をケトン、
化合物２で処理すると、化合物30、ジケトンが得られる。先の合成スキームで記
載した標準条件下、化合物30をアリールヒドラジン誘導体で処理すると、ピラゾ
ール31が得られる。化合物31を酸(例えば、塩酸)で処理すると、ピリジン環の２
位にヒドロキシルを保持するピラゾール32が得られる。ケトン２のR2が水素(ヒ
ドリド)であるとき、ピラゾール31及び32のR2は水素(ヒドリド)である。
【０１３０】
【化７１】
【０１３１】 スキームVIは、ピリジン環の２位にそれぞれ、シアノ及びカルボキサミド置換
基を保持するピラゾール化合物37及び38の合成を示す。メチル2-シアノイソニコ
チナート35は、酸溶媒(例えば、酢酸)中、過酸化水素による酸化により２段階で
メチルイソニコチナート33から合成する。得られたピリジンN-オキシド34をトリ
メチルシリルシアニドの存在下で塩化ジメチルカルバモイルで処理すると、エス
テル35が得られる。先のスキームでの同様の反応に関して記載された一般的な条
件に従ってエステル35をケトン2で処理すると、ジケトン36が得られる。36を置
換アリールヒドラジンにより処理すると、ピラゾール37が生成する。Ar1上の所
望の置換は、適切に置換したアリールヒドラジンを選択することにより実施する
。
【０１３２】 塩基の存在下、過酸化水素での酸化によりシアノピラゾール37をカルボキサミ
ド化合物38に転換する。好適な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及
び水酸化ナトリウムが挙げられる。適切なケトン2を選択することによって、置
換基R2を操作する。化合物２のR2が水素であるとき、ピラゾール37及び38のR2は
水素(ヒドリド)である。
【０１３３】
【化７２】
【０１３４】 スキームVIIは、3-アミノ-1,5-ジアリールピラゾール類40の２段階合成につい
て説明する。第一の段階では、4-アセチルピリジン(A、R2=H)を好適な塩基で処
理するとエノラートアニオンが生成する。好適な塩基の例としては、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド及びリチウムジイソ
プロピルアミドが挙げられる。この反応に好適な溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン及びジエチルエーテルが挙げられる。得られた中間体エノラートアニオンを
好適なイソチオシアナートで処理すると、ベータケトチオアミド39が得られる。
好適なイソチオシアナートの例としては、エチルイソチオシアナート及びトリメ
チルシリルイソチオシアナートが挙げられる。チオアミド39とアリールヒドラジ
ン４との反応により、ピラゾール40が形成する。この反応は、先の実施例で記載
した条件を使用して実施する。Ar1上の置換基は、置換フェニルヒドラジンを適
切に選択することにより制御する。
【０１３５】 アルキルイソチオシアナートをこのシークエンスで使用するとき、化合物40の
Ｒはアルキル基である。トリメチルシリルイソチオシアナートを使用するとき、
40のＲはトリメチルシリル基であり、これは容易に除去できて化合物40のＲが水
素である一級アミノ化合物が生成する。シリル基を除去するのに使用する反応条
件の例としては、水及びテトラヒドロフラン中の酢酸または重硫酸ナトリウム水
溶液である。出発物質のケトンのR2がH以外の置換基である場合、その置換基は
ピラゾール40の４位で置換基R2となる。
【０１３６】
【化７３】
【０１３７】 スキームVIIIは、1,5-ジアリールピラゾール［式中、R2は誘導体化カルボキシ
ル基またはアミノ基である］の合成を説明する。イソニコチン酸のエステルを塩
基の存在下でカルボン酸エステルで処理すると、ベータケトエステル41が得られ
る。イソニコチン酸の好適なエステルとしては、メチル及びエチルエステルなど
が挙げられる。カルボン酸の好適なエステルとしては、メチル及びエチルエステ
ルも挙げられる。ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドなどの塩基が
この反応に好適である。反応は、アルコール性溶媒(例えば、メタノールまたは
エタノール)中で実施することができる。ケトエステル41を、ニートまたは溶媒(
例えば、ジメチルホルムアミド)中でジメチルホルムアミドジメチルアセタール
との反応によってエナミン中間体42に転換する。適切に置換したアリールヒドラ
ジン４との反応によりカルボン酸エステル43が得られる。このエステルと種々の
アミン類(例えば、ピペラジン)との反応によりアミド44(R=置換アミン)が得られ
る。
【０１３８】 同様に43の鹸化により酸Bが生成する。鹸化は、水性溶媒(例えば、水性メタノ
ールまたはエタノールなど)中、塩基(例えば、水酸化ナトリウム)を使用して実
施することができる。酸Bを、溶媒(例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、アジ化ジフェニルホスホ
リル(DPPA)との反応により、アミンCに転換する。
【０１３９】
【化７４】
【０１４０】 スキームIXは、4-アミノ-1,5-ジアリールピラゾール、化合物48の合成を説明
する。段階１では、4-アセチルピリジンを溶媒(例えば、48パーセント臭化水素
酸)の存在下で臭素で臭素化すると、ブロモケトン、化合物45が得られる。段階
２では、溶媒(例えば、DMF)の存在下、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在
下、化合物45とアミン(例えば、N-tert-ブトキシカルボニルピペラジン)との反
応により、中間体化合物46が得られる。他の好適なアミン類としては、ピペリジ
ン及びジメチルアミンが挙げられる。段階３では、溶媒(例えば、テトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミド)中、中間体化合物46とジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール(DMF-DMA)との反応により、中間体エナミン47が得られる
。段階４では、溶媒(例えば、エタノール)中、中間体化合物47と置換アリールヒ
ドラジン(例えば、4-フルオロフェニルヒドラジン)との縮合により、所望のピラ
ゾール、化合物48が得られる。
【０１４１】 上記スキームにおいて、好適に置換したピリミジン出発物質を使用する場合、
ピリジン環はピリミジン環で置き換えることができることは理解されよう。好適
な出発物質は当業者には認識可能であり、その合成は科学文献で容易に入手する
ことができる。例えば、ピリミジン-4-カルボン酸のエチルエステルは、Wongら
、J.Org.Chem., 第30巻2398頁(1965)に記載の方法に従って合成することができ
る。2-メトキシピリミジン-4-カルボン酸のメチルエステルは、Warczykowski及
びWojciechowski、Pol.J.Chem.,第54巻、335〜340頁(1980)により記載されてい
る。2-クロロピリミジン-4-カルボニトリルからの2-ジエチルアミノピリミジン-
4-カルボン酸の合成は、かかる論文にも記載されている。2-クロロピリミジン-4
-カルボニトリルからの2-アミノピリミジン-4-カルボン酸の合成は、Davesら、J
.Het.Chem.,第１巻、130頁(1964)に記載されている。2-クロロピリミジン-4-カ
ルボニトリルの合成は、D.J.Brownら、Aust.J.Chem.,第37巻、155〜163頁(1984)
及びA.E.Friesenら、Tetrahedron、第45巻、5151〜5162頁(1989)に記載されてい
る。2-メチルピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルの1,3-ジケトンへのアセ
トフェノンのエノラートアニオンによる転換は、T.Sakamoto、Chem.Pharm.Bull.
,第30巻、1033〜1035頁(1982)に記載されている。発明を実施するための最適な態様 さらに詳述しなくても、当業者には上記記載を使用して、本発明を十分に利用
することが可能であろう。従って、以下の好ましい特定の態様は、単なる例示で
あって、本発明の開示の残余を限定すると解釈すべきではない。
【０１４２】
【実施例】
実施例１：
【０１４３】
【化７５】
【０１４４】 の製造段階１：1-(4-ピリジニル)-2-メチル-1,3-プロパンジオンの製造 4-プロピオニルピリジン(5g，36.99mmol)及びジメチルホルムアミドジメチル
アセタール(10mL，75.28mmol)を一晩、加熱して還流した。室温に冷却した後、
現場生成したメタノールを減圧下で除去すると、茶色の固体が得られた。粗な生
成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:7 EtOAc/ヘキサン)で精製す
ると、茶色油状の表記化合物(5.73g、81%)が得られた。段階２： 1-(4-ピリジニル)-2-メチル-1,3-プロパンジオン(0.5g，2.63mmol)、4-フルオ
ロフェニルヒドラジン・HCl(0.514g，3.16mmol)、及び15Mの水酸化アンモニウム
(0.211mL，3.16mmol)のエタノール(７mL)中の混合物を一晩加熱して還流した。
得られた暗色溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸
ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶液を濃
縮すると黄色油となった。この油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、3:7
EtOAc/ヘキサン)で精製すると、淡黄色固体の表記化合物(0.368g、58%)が得ら
れた。MP：135.86℃；C15H12N3F・0.1H2Oの元素分析：計算値：Ｃ，70.63，Ｈ，
4.82，Ｎ，16.47；実測値：Ｃ，70.45，Ｈ，4.51，Ｎ，16.42。 実施例２：
【０１４５】
【化７６】
【０１４６】 の製造 実施例１の方法に従い、段階２の4-フルオロフェニルヒドラジン・HClの代わ
りに3-フルオロフェニルヒドラジン・HClに置き換えることにより、表記生成物
を得た。MP：131.11℃；C15H12N3F・0.1H2Oの元素分析：計算値：Ｃ，70.63，Ｈ
，4.82，Ｎ，16.47；実測値：Ｃ，70.64，Ｈ，4.97，Ｎ，16.09。 実施例３：
【０１４７】
【化７７】
【０１４８】 の製造 実施例１の方法に従い、段階２の4-フルオロフェニルヒドラジン・HClの代わ
りに3-メチルフェニルヒドラジン・HClに置き換えることにより、表記生成物を
得た。MP：141.77℃；C16H15N3・0.05H2Oの元素分析：計算値：Ｃ，76.80，Ｈ，
6.08，Ｎ，16.79；実測値：Ｃ，76.84，Ｈ，6.27，Ｎ，16.43。 実施例４：
【０１４９】
【化７８】
【０１５０】 の製造 実施例１の方法に従い、段階２の4-フルオロフェニルヒドラジン・HClの代わ
りにベンジルヒドラジン・HClに置き換えることにより、表記生成物を得た。C16 H15N3の元素分析：計算値：Ｃ，77.08，Ｈ，6.06，Ｎ，16.85；実測値：Ｃ，77.
03，Ｈ，6.18，Ｎ，16.72。 実施例５：
【０１５１】
【化７９】
【０１５２】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例41：0.5g，2.53mmol)及びエタノールアミン(15mL，248.52mmol)を一晩
(約18時間)105℃に加熱した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。
得られた黄色油状物を静置すると結晶化した。結晶をジエチルエーテルで洗浄す
ると、黄白色結晶の表記化合物(0.475g，61%)が得れらた。MP：148.20℃；C18H2 0 N4Oの元素分析：計算値：Ｃ，70.11，Ｈ，6.54，Ｎ，18.17；実測値：Ｃ，69.7
5，Ｈ，6.71，Ｎ，17.84。 実施例６：
【０１５３】
【化８０】
【０１５４】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例41；0.5g，2.53mmol)及び3-(アミノエチル)ピリジン(15mL，147.3mmol
)の混合物を一晩(約18時間)180℃に加熱した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出
した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)
で精製すると、黄白色固体の表記化合物(0.378g，42%)が得られた。MP：108.94
℃；C22H21N5の元素分析：計算値：Ｃ，73.97，Ｈ，5.98，Ｎ，19.60；実測値：
Ｃ，73.86，Ｈ，6.25，Ｎ，19.39。 実施例７：
【０１５５】
【化８１】
【０１５６】 の製造 実施例５の方法に従い、エタノールアミンの代わりにベンジルアミンに置き換
えて、反応温度を105℃から160℃に変更することにより、表記化合物を得た。MP
：102.10℃；C23H22N4の元素分析：計算値：Ｃ，77.94，Ｈ，6.26，Ｎ，15.81；
実測値：Ｃ，77.82，Ｈ，6.60，Ｎ，15.69。 実施例８：
【０１５７】
【化８２】
【０１５８】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例41；0.45g，2.3mmol)と過剰の水性エチルアミン(15mL)との混合物をキ
シレン中、＜200psiで、160℃に一晩(約18時間)加熱した。得られた溶液を酢酸
エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカ
ゲル，酢酸エチル(EtOAc)]で精製すると、白色固体(0.372g，50%)が得られた。M
P：97.15℃；C18H20N4の元素分析：計算値：Ｃ，73.94，Ｈ，6.89，Ｎ，19.16；
実測値：Ｃ，73.70，Ｈ，6.83，Ｎ，18.98。 実施例９：
【０１５９】
【化８３】
【０１６０】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例41；0.5g，2.53mmol)と過剰の水性メチルアミン(15mL)との混合物をキ
シレン中、＜200psiで、170℃に一晩(約18時間)加熱した。得られた溶液を酢酸
エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカ
ゲル，3:7 EtOAc/ヘキサン]で精製すると、白色粉末の表記化合物(0.218g，31%
)が得られた。MP：126.34℃；C17H18N4の元素分析：計算値：Ｃ，73.06，Ｈ，6.
56，Ｎ，19.81；実測値：Ｃ，73.06，Ｈ，6.28，Ｎ，19.43。 実施例１０：
【０１６１】
【化８４】
【０１６２】 の製造 2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例41；0.5g，2.53mmol)と過剰の水性ジメチルアミン(15mL)との混合物を
キシレン中、60〜80psiで、170℃に一晩(約18時間)加熱した。得られた溶液を酢
酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー[シリ
カゲル，3:7 EtOAc/ヘキサン]で精製すると、無色油状の表記化合物(0.126g，1
7%)が得られた。C18H20N4の元素分析：計算値：Ｃ，73.94，Ｈ，6.89，Ｎ，19.1
6；実測値：Ｃ，74.04，Ｈ，7.10，Ｎ，19.03。 実施例１１：
【０１６３】
【化８５】
【０１６４】 の製造段階１：2-クロロ-4-[1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]
ピリジンの製造 1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオン(実施例29、段階２より)(2.5g
，12.69mmol)、p-クロロフェニルヒドラジン・HCl(2.7g，15.11mmol)及びトリエ
チルアミン(2.1mL，15.11mmol)のエタノール(50mL)中の混合物を一晩(約18時間)
加熱して還流した。得られた暗色溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮すると、橙色に着色した固体の2-クロロ-4-[1-(4-クロロフェニル)
-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(1.5g，39%)が得られた。MP：110.05
℃。この生成物をさらに精製することなく、次の段階で使用した。段階２： 2-クロロ-4-[1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(0.6g，1.64mmol)及びエタノールアミン(15mL，248.52mmol)の混合物を一晩(
約18時間)105℃に加熱した。溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状
物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製すると、白色固体の
表記化合物(0.253g，47%)が得られた。MP：137.57℃；C17H17N4OClの元素分析：
計算値：Ｃ，62.10，Ｈ，5.21，Ｎ，17.04；実測値：Ｃ，62.09，Ｈ，5.24，Ｎ
，16.70。 実施例１２：
【０１６５】
【化８６】
【０１６６】 の製造 実施例１１に従い、エタノールアミンの代わりにベンジルアミンに置き換える
ことにより、表記化合物を得た。MP：105.53℃；C22H19N4Clの元素分析：計算値
：Ｃ，69.95，Ｈ，5.25，Ｎ，14.44；実測値：Ｃ，70.24，Ｈ，5.07，Ｎ，14.19
。 実施例１３：
【０１６７】
【化８７】
【０１６８】 の製造 実施例１１の段階１からの化合物(1g，3.29mmol)と過剰のフェニルエチルアミ
ン(15mL)との混合物をキシレン中、一晩(約18時間)200℃に加熱した。溶液を酢
酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮した。得られた黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、1:9 EtOAc/ヘキサン)により精製すると、茶色油状物の表記化合物(0.5
37g，42%)が得られた。C23H21N4Clの元素分析：計算値：Ｃ，71.03，Ｈ，5.44，
Ｎ，14.41；実測値：Ｃ，70.91，Ｈ，5.43，Ｎ，14.18。 実施例１４：
【０１６９】
【化８８】
【０１７０】 の製造段階１：1-(3-アミノフェニル)-1,3-ブタンジオンの製造 THF(150mL)中のメチル3-アミノベンゾエート(7g，46.36mmol)の溶液に、アセ
トン(7.5g，102mmol)を添加した。溶液を35℃に温め、そこへナトリウムメトキ
シド(3g，55.63mmol)を20分かけて連続して添加した。混合物を30分間撹拌し、
次いで３時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に取り出し
た。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、茶色油状の1-(3-アミノフェニル)
-1,3-ブタンジオン(3.1g，37%)が得られた。この油状物をさらに精製することな
く次の段階で使用した。段階２： エタノール(7mL)中の1-(3-アミノフェニル)-1,3-ブタンジオン(段階１)(0.5g
，2.82mmol)、p-トリルヒドラジンHCl(0.533g，3.36mmol)及びトリエチルアミン
(0.340mL，3.68mmol)を一晩(約18時間)加熱して還流した。得られた暗色溶液を
室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液及び塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると茶色油状物が得られ
た。油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 EtOAc/ヘキサン)で
精製すると、黄色固体の表記化合物(0.527g，65%)が得られた。MP：94.38℃；C1 7 H17N3の元素分析：計算値：Ｃ，77.57，Ｈ，6.46，Ｎ，15.97；実測値：Ｃ，77
.14，Ｈ，6.56，Ｎ，15.77。 実施例１５：
【０１７１】
【化８９】
【０１７２】 の製造段階１： 化合物１：LiHMDS(62.5mL，THF中1.0M)の溶液に0℃で、4-アセチルピリジン(6
.06g，0.05mol)を添加し、DMF20mLも添加してアニオンを溶解させた。この混合
物に、乾燥THF30mL中のエチルイソチオシアナート(5.49g，0.0625mol)の溶液を0
.5時間で滴下添加した。室温に温めながら、反応混合物を室温(約18時間)撹拌し
た。飽和NH4Cl溶液500mLを添加した後、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シ
リカゲル(酢酸エチル/ヘキサン、3:1)のクロマトグラフィーにより精製すると、
黄色固体の生成物2.3g(収率24%)が得られた。MP：130〜132℃。段階２： 10mLのエタノール中の化合物１(0.4g，0.002mol)、4-フルオロフェニルヒドラ
ジン塩酸塩(0.32g，0.002mol)及びトリエチルアミン(0.20g，0.002mol)の混合物
を24時間還流下加熱した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、8:2)により精製すると、黄色固体の表記生成物
0.31g(収率55%)が得られた。MP：130〜131℃；C16H15FN4・0.25H2Oの元素分析：
計算値：Ｃ，67.00，Ｈ，5.95，Ｎ，19.53；実測値：Ｃ，66.98，Ｈ，5.13，Ｎ
，19.07。 実施例１６：1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カル
ボキサミドの製造
【０１７３】
【化９０】
【０１７４】 シールした試験管中のメタノール10mL中のメチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(
4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(0.90g，0.003mol)の溶液を
、低温で過剰の液体アンモニアで処理した。次いで反応混合物を80℃で48時間加
熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルですりつぶすと、黄色固体の生成物0.
13g(15%収率)が得られた。MP：215〜216℃；C15H11FN4Oの元素分析：計算値：Ｃ
，63.38，Ｈ，3.93，Ｎ，19.85；実測値：Ｃ，63.21，Ｈ，3.98，Ｎ，19.37。 実施例１７：
【０１７５】
【化９１】
【０１７６】 の製造段階１： 化合物３：DMF中の実施例４３のカルボン酸(0.16g，0.00056mol)の溶液に、1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.12g，0.00062mo
l)を添加し、続いてN-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(0.10g，0.0056mol)
を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、水性相を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した
。濾液を濃縮し、粗な生成物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶させると、淡黄
色固体の生成物0.14g(55%収率)が得られた。MP：223-234℃；C24H26FN5O3の元素
分析：計算値：Ｃ，63.85，Ｈ，5.80，Ｎ，15.51；実測値：Ｃ，63.57，Ｈ，6.1
2，Ｎ，15.42。段階２： 塩化メチレン5mL中の上記化合物３(0.13g，0.00029mol)の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸２mLを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残
渣を水酸化アンモニウムで塩基性化した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機
層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗
な生成物を酢酸エチルとエーテルから再結晶して精製すると、淡黄色固体の生成
物0.07g(64%収率)が得られた。MP：184-186℃；C19H18FN5Oの元素分析：計算値
：Ｃ，64.95，Ｈ，5.16，Ｎ，19.93；実測値：Ｃ，64.50，Ｈ，5.02，Ｎ，19.86
。 実施例１８：
【０１７７】
【化９２】
【０１７８】 の製造段階１： 化合物４：48%HBr 30mL中の4-アセチルピリジン(18.2g，0.15mol)の溶液に、
48%HBr ５mL中のBr2(24.0g，0.15mol)の溶液を70℃で滴下添加した。同じ温度
で３時間撹拌した後、懸濁液を冷却し、濾過した。固体をメタノールと石油エー
テルとの混合物で洗浄すると、淡黄色固体の生成物28.9g(69%収率)が得られた。
mp:210℃(分解)。段階２： 化合物５：トリエチルアミン(7.5mL，0.54mol)を、化合物４(7.8g，0.027mol)
とN-tert-ブトキシカルボニルピペラジン(5.0g，0.027mol)のDMF中の懸濁液に室
温で添加した。80℃で16時間加熱した後、反応混合物を冷却し、水で処理した。
水性相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリ
カゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製すると、黄色油状の生成物
2.2g(27%収率)が得られた。段階３： THF中の化合物５(2.0g，0.065mol)の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール(7.8g，0.065mol)を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶媒
を真空下で除去すると、濃茶色油状の粗な生成物2.5gが得られた。この粗な生成
物をエタノール50mL中に溶解し、4-フルオロフェニルヒドラジンで処理し、混合
物を一晩(約18時間)還流下加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水と酢酸エチル
との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た。濾液を濃縮し、粗な生成物(0.7g)を塩化メチレン5mL中に溶解し、TFA 2mL
で処理した。室温で16時間撹拌した後、混合物を濃縮した。
【０１７９】 濃縮した残渣を1N NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上
のクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、9:1)で精製すると、黄色固体
の表記化合物0.25gが得られた。MP：150-151℃；C18H18FN5・2.0H2Oの元素分析
：計算値：Ｃ，60.15，Ｈ，6.17，Ｎ，19.49；実測値：Ｃ，60.37，Ｈ，5.74，
Ｎ，19.98。 実施例１９：2-(ベンジルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラ
ゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０１８０】
【化９３】
【０１８１】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例45：1.24g，0.0044mol)及びベンジルアミン(40mL)の混合物を180℃で2
0時間加熱した。過剰のベンジルアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと
水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサン、3:7)で精製すると、透明油状の表記化合物1.33g(85%収率)が得
られた。これを放置すると固化した。MP：73-75℃；C23H22N4・0.2H2Oの元素分
析：計算値：Ｃ，76.83，Ｈ，6.39，Ｎ，15.06；実測値：Ｃ，76.88，Ｈ，6.37
，Ｎ，14.92。 実施例２０：2-(ベンジルアミノ)-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピ
ラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０１８２】
【化９４】
【０１８３】 2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリ
ジン(実施例４７：1.11g，0.0039mol)及びベンジルアミン(30mL)の混合物を一晩
(約18時間)180℃に加熱した。過剰のベンジルアミンを真空下で除去し、残渣を
酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、透明油状の表記化合物1.24g(90%
収率)が得られた。これを放置すると固化した。MP：94-96℃；C22H19FN4の元素
分析：計算値：Ｃ，73.72，Ｈ，5.34，Ｎ，15.63；実測値：Ｃ，73.62，Ｈ，5.6
2，Ｎ，15.34。 実施例２１：2-アミノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イ
ル]ピリジンの製造
【０１８４】
【化９５】
【０１８５】 酢酸中の2-ベンジルアミノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾー
ル-5-イル]ピリジン(実施例１９：1.03g，0.0029mol)及び水酸化パラジウム(0.2
g)の混合物を40℃、60psiで９時間水素化した。混合物を冷却し、セライト(商標
)床を通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサン、1:1)で精製すると、白色固体の生成物0.43gが得られた。MP：12
4-125℃；C16H16N4の元素分析：計算値：Ｃ，72.70，Ｈ，6.10，Ｎ，21.20；実
測値：Ｃ，72.41，Ｈ，6.31，Ｎ，20.63。 実施例２２：2-メトキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-
イル]ピリジンの製造
【０１８６】
【化９６】
【０１８７】段階１：メチル2-メトキシイソニコチナートの製造 ジオキサン15mL中のメチル2-クロロイソニコチナート(5.23g，0.030mol)及び
ナトリウムメトキシド(2.47g，0.045mol)の混合物を、還流下1.5時間加熱した。
反応混合物を冷却した後、水を添加し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真
空下濃縮すると、黄色油状の生成物3.76g(75%)が得られた。C8H9NO3の元素分析
：計算値：Ｃ，57.48，Ｈ，5.43，Ｎ，8.38；実測値：Ｃ，57.07，Ｈ，5.54，Ｎ
，8.34。段階２：1-(2-メトキシピリジル)-1,3-ブタジオンの製造 THF30mL中のメチル2-メトキシイソニコチナート(3.67g，0.022mol)及びアセト
ン(4.85mL，0.066mol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(1.25g，0.023mol)の溶
液を一度に添加した。反応混合物を４時間還流し、次いで室温に冷却した。水を
添加し、溶液を酢酸によってpH=6に酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出し、
有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮する
と、茶色固体の生成物2.79g(72%)が得られた。これをさらに精製することなく使
用した。段階３：2-メトキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル ]ピリジンの製造： エタノール100mL中の1-(2-メトキシピリジル)-1,3-ブタジオン(2.7g，0.014mo
l)と3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(2.66g，0.017mol)の懸濁液に、トリエ
チルアミン(2.34mL，0.017mol)を滴下添加した。反応混合物を一晩(約18時間)還
流下加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製する
と、黄色油状の生成物2.8g(72%)が得られた。C17H17N3Oの元素分析：計算値：Ｃ
，73.10，Ｈ，6.13，Ｎ，15.04；実測値：Ｃ，72.81，Ｈ，6.11，Ｎ，14.68。 実施例２３：4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリド
ンの製造
【０１８８】
【化９７】
【０１８９】 酢酸5mL中の2-メトキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5
-イル]ピリジン(実施例２２；0.56g，0.002mol)の溶液に、臭化水素酸5mLを添加
した。反応混合物を還流下３時間加熱し、室温に冷却した。水を添加し、溶液を
水酸化アンモニウムで塩基性化した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下濃縮すると、
白色固体の生成物0.45g(85%)が得られた。MP：182-183℃；C16H15N3Oの元素分析
：計算値：Ｃ，72.43，Ｈ，5.70，Ｎ，15.84；実測値：Ｃ，72.37，Ｈ，5.66，
Ｎ，15.97。 実施例２４：2-(フェニルエチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H
-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０１９０】
【化９８】
【０１９１】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例４５；0.5g，0.0018mol)及びフェネチルアミン(15mL)の混合物を200℃
で24時間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との
間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。
濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキ
サン、1:1)で精製すると、黄色油状の生成物0.48g(74%収率)が得られた。これを
放置すると固化した。MP：86-87℃；C24H24N4の元素分析：計算値：Ｃ，78.23，
Ｈ，6.56，Ｎ，15.20；実測値：Ｃ，78.07，Ｈ，6.82，Ｎ，14.71。 実施例２５：2-(N-メチルフェニルエチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-
メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０１９２】
【化９９】
【０１９３】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例４５；0.5g，0.0018mol)及びN-メチルフェネチルアミン(15mL)の混合
物を200℃に24時間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチ
ルと水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢
酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物0.45g(67%収率)が得
られた。C25H26N4の元素分析：計算値：Ｃ，78.50，Ｈ，6.85，Ｎ，14.65；実測
値：Ｃ，78.43，Ｈ，6.87，Ｎ，14.30。 実施例２６：2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチ
ル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０１９４】
【化１００】
【０１９５】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例４５；0.5g，0.0018mol)とエタノールアミン(15mL)の混合物を100℃で
18時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で処理した。有機層を塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成
物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製すると、黄色油状の生
成物0.44g(80%収率)が得られた。C18H20N4Oの元素分析：計算値：Ｃ，70.11，Ｈ
，6.54，Ｎ，18.17；実測値：Ｃ，69.89，Ｈ，6.65，Ｎ，18.35。 実施例２７：2-(N-メチルベンジルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-
1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０１９６】
【化１０１】
【０１９７】 2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジ
ン(実施例４５；1.0g，0.0036mol)とN-メチルベンジルアミン(20mL)との混合物
を180℃で24時間加熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル
と水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサン、2:8)で精製すると黄色油状の生成物0.88g(66%収率)が得られた
。C24H24N4の元素分析：計算値：Ｃ，78.23，Ｈ，6.56，Ｎ，15.20；実測値：Ｃ
，78.55，Ｈ，6.51，Ｎ，15.21。 実施例２８：2-ベンジルオキシ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾ
ール-5-イル]ピリジンの製造
【０１９８】
【化１０２】
【０１９９】 トルエン30mL中の水酸化カリウム(0.67g，0.012mol)及び炭酸カリウム(0.41g
，0.003mol)の懸濁液に、2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラ
ゾール-5-イル]ピリジン(0.85g，0.003mol)を添加した。次いでベンジルアルコ
ール(0.49g，0.0045mol)を反応混合物に充填し、続いてトリス[2-(2-メトキシエ
トキシ）エチル]-アミン(0.1g，0.0003mol)を添加し、混合物を一晩(約18時間)
還流下加熱した。トルエンを真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分
配した。
【０２００】 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮
し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9)で精製すると、黄色油状の生成物0.82g(66%収率)が得られた。C23H21N3Oの
元素分析：計算値：Ｃ，77.72，Ｈ，5.96，Ｎ，11.82；実測値：Ｃ，77.42，Ｈ
，5.90，Ｎ，11.55。 実施例２９：2-(ベンジルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5
-イル]ピリジンの製造
【０２０１】
【化１０３】
【０２０２】 2-クロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施
例４６；0.56g，0.002mol)及びベンジルアミン(20mL)の混合物を一晩(約18時間)
180℃に加熱した。過剰のベンジルアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチル
と水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エ
チル/ヘキサン、3:7)で精製すると、白色固体の生成物0.63g(89%収率)が得られ
た。MP：125-127℃；C22H17FN4の元素分析：計算値：Ｃ，73.24，Ｈ，4.98，Ｎ
，16.27；実測値：Ｃ，72.89，Ｈ，4.69，Ｎ，15.82。 実施例３０：2-(フェニルエチルアミノ)-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾ
ール-5-イル]ピリジンの製造
【０２０３】
【化１０４】
【０２０４】 2-クロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン(実施
例４６；0.6g，0.002mol)とフェネチルアミン(20mL)の混合物を190℃で24時間加
熱した。過剰のアミンを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃
縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:
8)で精製すると、黄色油状の生成物0.55g(70%収率)が得られた。C22H19FN4の元
素分析：計算値：Ｃ，73.72，Ｈ，5.34，Ｎ，15.63；実測値：Ｃ，73.33，Ｈ，5
.46，Ｎ，15.22。 実施例３１：2-シアノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イ
ル]ピリジンの製造
【０２０５】
【化１０５】
【０２０６】段階１：メチルイソニコチナートN-オキシドの製造： 酢酸250mL中の過酸化水素(43mL)の溶液に、メチルイソニコチナートを添加し
た。反応混合物を80℃で一晩(約18時間)撹拌した。溶液を約50mLに濃縮し、水を
添加し、混合物を炭酸ナトリウムで飽和させた。水性相を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮
し、ヘキサンですりつぶした。得られた沈澱を濾過し、風乾すると、白色固体の
生成物24.5g(65%収率)が得られた。mp:118-120℃。段階２：2-シアノイソニコチナートの製造： 塩化メチレン200mL中のメチルイソニコチナートN-オキシド(20.0g，0.26mol)
の溶液に、トリメチルシリルシアニド(16.1g，0.32mol)、続いて塩化メチレン50
mL中のジメチルカルバミルクロリド(17.82g，0.32mol)の溶液を室温で添加した
。反応混合物を一晩(約18時間)撹拌し、次いで10%炭酸カリウム溶液500mLで処理
した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を
濃縮すると、茶色固体の粗な生成物15.2gが得られ、これをさらに精製すること
なく使用した。段階３：1-(2-シアノイソニコチニル)-1,3-ブタンジオンの製造： THF250mL中の2-シアノイソニコチナート(20.0g，0.126mol)の溶液に、アセト
ン(30.6mL，0.42mol)を添加した。溶液を35℃に温め、ナトリウムメトキシド(7.
15g，0.132mol)を20分かけて少しずつ添加した。混合物を還流下、16時間加熱し
た。溶液を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸でpH=6に酸性化した。水性
相を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、真空下濃縮すると、茶色固体の生成物13.0g(58%収率)が得られた。こ
れを精製することなく次の段階で使用した。段階４：2-シアノ-4-[1-(3-メチルフェニル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピ リジンの製造 エタノール20mL中の1-(2-シアノイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(1.10g，0
.0058mol)と3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(.097g，0.0061mol)の混合物に
、トリエチルアミン(0.85mL，0.0061mol)を滴下添加した。反応混合物を一晩(約
18時間)還流下加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃
縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:
8)で精製すると、黄色固体の生成物1.30g(87%収率)が得られた。MP：128-130℃
；C17H14N4の元素分析：計算値：Ｃ，74.43，Ｈ，5.14，Ｎ，20.42；実測値：Ｃ
，74.53，Ｈ，5.22，Ｎ，20.29。 実施例３２：2-シアノ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-
イル]ピリジンの製造
【０２０７】
【化１０６】
【０２０８】 トリエチルアミン(4.6mL，0.033mol)を、エタノール100mL中の1-(2-シアノイ
ソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(6.0g，0.032mol)と4-フルオロフェニルヒドラ
ジン塩酸塩(5.37g，0.033mol)の混合物に滴下添加した。反応混合物を一晩(約18
時間)還流下加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した
。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し
、粗な生成物をエーテル/ヘキサンから再結晶により精製すると、黄色固体の生
成物4.7g(53%収率)が得られた。MP：94-95℃；C16H11FN4の元素分析：計算値：
Ｃ，69.06，Ｈ，3.98，Ｎ，20.13；実測値：Ｃ，68.52，Ｈ，3.89，Ｎ，19.73。
実施例３３：[4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]]-2-
ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０２０９】
【化１０７】
【０２１０】 DMSO5mL中の2-シアノ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-
イル]ピリジン(実施例３１；0.16g，0.0006mol)の溶液に、過酸化水素(0.072mL
，0.0006mol)及び炭酸カリウム(0.012g，0.00009mol)を０℃で添加した。反応混
合物を室温に30分で温めた。水を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。得られた
沈澱を濾過により集めると、淡黄色固体の生成物0.12g(70%収率)が得られた。MP
：193-195℃；C17H16N4Oの元素分析：計算値：Ｃ，69.85，Ｈ，5.52，Ｎ，19.16
；実測値：Ｃ，69.84，Ｈ，5.40，Ｎ，19.11。 実施例３４：[4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]]-2
-ピリジン-2-カルボキサミドの製造
【０２１１】
【化１０８】
【０２１２】 DMSO25mL中の2-シアノ-4-[1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-
5-イル]ピリジン(実施例３２；1.0g，0.0036mol)の溶液に、過酸化水素(0.43mL
，0.0036mol)及び炭酸カリウム(0.072g，0.00051mol)を０℃で添加した。反応混
合物を室温まで１時間で温めた。水を添加し、混合物を0.5時間撹拌した。得ら
れた沈澱を濾過により集めると、淡黄色固体の生成物0.95g(98%収率)が得られた
。MP：168-170℃；C16H13FN4Oの元素分析：計算値：Ｃ，64.86，Ｈ，4.42，Ｎ，
18.91；実測値：Ｃ，64.48，Ｈ，4.27，Ｎ，18.80。 実施例３５：2-(ジメチルアミノ)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラ
ゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０２１３】
【化１０９】
【０２１４】 DMF20mL中の2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-
イル]ピリジン(実施例４５；0.91g，0.0032mol)と液体アンモニア50mLの混合物
を1800psi下、シールした試験管中、180℃で72時間撹拌した。溶液を冷却した後
、溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘ
キサン、2:8)で精製すると、黄色結晶の生成物0.73g(78%収率)が得られた。MP：
84-85℃；C18H20N4の元素分析：計算値：Ｃ，73.94，Ｈ，6.89，Ｎ，19.16；実
測値：Ｃ，73.68，Ｈ，6.74，Ｎ，19.13。 実施例３６：2-(メチルスルホニル)-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピ
ラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０２１５】
【化１１０】
【０２１６】 DMF15mL中の2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-
イル]ピリジン(実施例４５；1.0g，0.0035mol)とメタンスルホン酸ナトリウム塩
(3.24g，0.021mol)の混合物を140℃で24時間加熱した。混合物を冷却した後、水
を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマト
グラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製すると、黄色固体の生成物0.45g(
40%収率)が得られた。MP：140-142℃；C17H17N3SO2の元素分析：計算値：Ｃ，62
.36，Ｈ，5.23，Ｎ，12.83，Ｓ，9.79；実測値：Ｃ，62.16，Ｈ，5.31，Ｎ，12.
74，Ｓ，9.86。 実施例３７：[4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]]ピ
リジン-2-アジドの製造
【０２１７】
【化１１１】
【０２１８】 DMF15mL中の2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5
-イル]ピリジン(実施例４７；0.87g，0.003mol)とアジ化ナトリウム(0.59g，0.0
09mol)の混合物を100℃で120時間加熱した。混合物を冷却した後、水を添加し、
水性相を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)で精製すると、黄色固体の生成物0.13g(15%収率)
が得られた。MP：134-135℃；C15H11FN6の元素分析：計算値：Ｃ，61.22，Ｈ，3
.77，Ｎ，28.56；実測値：Ｃ，61.44，Ｈ，3.67，Ｎ，28.00。 実施例３８：2-(3-ピリジルメチルアミノ)-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチ
ル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジンの製造
【０２１９】
【化１１２】
【０２２０】 2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリ
ジン(実施例４７；0.48g，0.0017mol)と3-(アミノメチル)ピリジン(10mL)の混合
物を190℃で一晩(約18時間)加熱した。反応混合物を冷却し、多量の水で処理し
、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢
酸エチル/トリエチルアミン、99:1)で精製すると、黄色油状の生成物0.35g(60%
収率)が得られた。C21H18FN5の元素分析：計算値：Ｃ，70.18，Ｈ，5.05，Ｎ，1
9.49；実測値：Ｃ，69.78，Ｈ，5.35，Ｎ，18.87。 実施例３９：
【０２２１】
【化１１３】
【０２２２】 の製造 4-フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3-フルオロフェニルヒドラジンで置
き換えた以外には、実施例１に記載の方法に従って出発物質として4-ペンタノイ
ルピリジンを使用して表記化合物を合成した。4-ブタノイルピリジン及び4-ペン
タノイルピリジンは両方とも、J.L.Born及びS.EarlyのJ.Pharm.Sci.,第69巻、85
0-851頁(1980)に記載の方法に従って合成することができる。MP：93-94℃；C17H 16 FN3の元素分析：計算値：Ｃ，72.58，Ｈ，5.73，Ｎ，14.94；実測値：Ｃ，72.
44，Ｈ，5.81，Ｎ，14.67。 実施例４０：
【０２２３】
【化１１４】
【０２２４】 の製造 4-フルオロフェニルヒドラジンの代わりに3-フルオロフェニルヒドラジンで置
き換えた以外には、実施例２５に記載の方法に従って出発物質として4-ブタノイ
ルピリジンを使用して表記化合物を合成した。4-ブタノイルピリジン及び4-ペン
タのイルピリジンは両方とも、J.L.Born及びS.EarlyのJ.Pharm.Sci.,第69巻、85
0-851頁(1980)に記載の方法に従って合成することができる。MP：109-110℃；C1 6 H14FN3の元素分析：計算値：Ｃ，71.89，Ｈ，5.28，Ｎ，15.72；実測値：Ｃ，7
1.58，Ｈ，5.18，Ｎ，15.61。 実施例４１：2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イ
ル]ピリジンの製造
【０２２５】
【化１１５】
【０２２６】段階１：メチル2-クロロイソニコチナートの製造 トルエン(50mL)中の塩化チオニル(13.85mL，190.38mmol)の溶液に、2-クロロ
ピリジン-4-カルボン酸(15g，95mmol)を添加した。溶液を加熱して３時間還流し
た。得られた茶色溶液を室温に冷却し、メタノール(11.56mL，285.6mmol)をゆっ
くりと滴下添加した。混合物を15分間還流すると、透明になった。溶液を室温に
冷却し、水(150mL)中に注ぎ、50%水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル(2
×200ml）で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濃縮すると、茶色固体の表記化合物(11.93g，73%)が得られた。
これをさらに精製することなく、次の段階で使用した。段階２：1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオンの製造 THF(200mL)中のメチル-2-クロロイソニコチナート(11.93g，69.53mmol)の溶液
に、アセトン(14.19mL，153mmol)を添加した。溶液を35℃に温め、このときナト
リウムメトキシド(94.13g，76.48mmol)を続いて20分間で添加した。混合物を30
分間撹拌し、次いで2.5時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル中に
取り出した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液と塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると、薄茶色固体の1-(2-クロロ-4-ピリ
ジニル)-1,3-ブタンジオン(4.97g，76%)が得られた。これをさらに精製すること
なく次の段階で使用した。段階３：2-クロロ-4-[3-メチル-1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]
ピリジンの製造 メタノール(100mL)中の1-(2-クロロ-4-ピリジニル)-1,3-ブタンジオン(7g，35
.25mmol)、パラ-トリルヒドラジン・HCl(6.13g，38.78mmol)とトリエチルアミン
(5.41mL，38.78mmol)の混合物を一晩、加熱して還流した。得られた暗色溶液を
室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及び
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶液を濃縮すると、茶
色固体が得られた。この固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:8 Et
OAc/ヘキサン)で精製すると、結晶質薄茶色固体の表記化合物(3.6g，52%)が得ら
れた。MP：100.07℃；C16H14N3Clの元素分析：計算値：Ｃ，67.72，Ｈ，4.97，
Ｎ，14.81；実測値：Ｃ，67.40，Ｈ，4.89，Ｎ，14.59。 実施例４２：1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カル
ボキシレートの製造
【０２２７】
【化１１６】
【０２２８】 段階１：化合物６の製造
【０２２９】
【化１１７】
【０２３０】 化合物６：酢酸メチル100mL中のメチルイソニコチナート(25.0g，0.182mol)の
溶液に、NaOMe(10.8g，0.2mol)を添加した。反応混合物を３時間還流下加熱し、
室温に冷却した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘキサンですりつ
ぶすと、淡黄色固体の生成物14.0gが得られた。この化合物(13.0g，0.072mol)の
THF中の溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(51.9g，0.43mol
)を添加し、混合物を室温で36時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に溶解し
、塩化ナトリウムで飽和させた。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機層を塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると、黄色油
状の粗な生成物13.2gが得られた。これをさらに精製することなく、次の段階で
使用した。段階２：メチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-カ ルボキシレートの製造 水とエタノール(1:1)混合物50mL中の粗な化合物６(2.5g，0.011mol)の溶液に
、4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.71g，0.011mol)を添加し、溶液を50
℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水酸化アンモニウムで塩基性化
した。得られた沈澱を濾過し、風乾すると、黄色固体の生成物2.05g(64%収率)が
得られた。MP：119-120℃；C16H12FN3O2の元素分析：計算値：Ｃ，64.64，Ｈ，4
.07，Ｎ，14.13；実測値：Ｃ，64.28，Ｈ，3.87，Ｎ，14.14。 実施例４３：
【０２３１】
【化１１８】
【０２３２】 の製造 エタノール20mL中のメチル1-(4-フルオロフェニル)-5-(4-ピリジニル)-1H-ピ
ラゾール-4-カルボキシレート(実施例４２；0.6g，0.002mol)の溶液に、1N NaO
H溶液4.0mLを添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を除去した後
、残渣を1N HClで酸性化した。沈澱を濾過し、風乾すると、淡黄色固体の生成
物0.25g(45%収率)が得られた。MP：299-300℃；C15H02FN3O2・H2Oの元素分析：
計算値：Ｃ，59.80，Ｈ，4.01，Ｎ，13.95；実測値：Ｃ，59.91，Ｈ，3.52，Ｎ
，13.63。 実施例４４：2-クロロ-4-[1-(3-メチルフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イ
ル]ピリジンの製造
【０２３３】
【化１１９】
【０２３４】 エタノール(40mL)中の1-(2-クロロイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(1.35g
，0.068mol)と3-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(1.30g，0.0082mol)の溶液に
、水酸化アンモニア(0.96mL，0.0082mol)を滴下添加した。反応混合物を一晩還
流下加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層
を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製す
ると、黄色油状の生成物0.68g(87%収率)が得られた。C16H14ClN3の元素分析：計
算値：Ｃ，67.72，Ｈ，4.97，Ｎ，14.81，Ｃｌ，12.49；実測値：Ｃ，67.91，Ｈ
，5.08，Ｎ，14.79，Ｃｌ，12.40。 実施例４５：2-クロロ-4-[1-(4-フルオロフェニル-1H-ピラゾール-5-イル]ピリ
ジンの製造
【０２３５】
【化１２０】
【０２３６】段階１：2-クロロ-4-(N-メチル-N-メトキシカルバモイル)ピリジンの製造 塩化メチレン250mL中の2-クロロイソニコチン酸(18.0g，0.105mol)の懸濁液に
、1,1'-カルボニルジイミダゾール(17.0g，0.105mol)を少しずつ添加した。混合
物を0.5時間撹拌し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.2g，0.105mol)
を直ぐに添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルを添加し、有機
層を水で洗浄し、乾燥し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過した。濾液を濃
縮すると黄色油状の生成物14.5g(70%)が得られた。これを精製することなく次の
段階で使用した。段階２：2-クロロ-4-アセチルピリジンの製造 臭化メチルマグネシウム(HF中3.0Mを30mL)に、THF20mL中の2-クロロ-4-(N-メ
チル-N-メトキシカルバモイル)ピリジン(6.0g，0.03mol)の溶液を0℃で添加した
。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この間放置して室温まで温めた。水300mL中
の硫酸水素カリウム(12g)の溶液を添加し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮する
と、黄色油状の生成物4.0g(86%)が得られた。これを精製することなく次の段階
で使用した。段階３：1-[2-クロロイソニコチニル)-2-(ジメチルアミノメチレン)エタノンの
製造 N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール45mL中の2-クロロ-4-アセチル
ピリジン(9.1g，0.058mol)の混合物を還流下３時間加熱した。暗色溶液を冷却し
、ヘキサン300mLで処理した。沈澱を濾過により集め風乾すると、茶色がかった
固体の生成物14.6g(70%)が得られた。これをさらに精製することなく使用した。
段階４：2-クロロ-4-[1-(4-フロオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリジン の製造 エタノール50mL中の1-(4-ピリジル)-2-(ジメチルアミノメチレン)エタノン(2.
1g，0.01mol)と4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.63g，0.01mol)の混合物
に、水１mLを添加した。反応混合物を還流下1.5時間加熱した。溶媒を除去し、
残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、粗な生成物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、2:8)で精製すると、黄色油状の生成物
2.5g(93%収率)が得られた。C14H9ClFN3の元素分析：計算値：Ｃ，61.44，Ｈ，3.
31，Ｎ，15.35；実測値：Ｃ，61.52，Ｈ，3.27，Ｎ，14.73。 実施例４６：2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-
イル]ピリジンの製造
【０２３７】
【化１２１】
【０２３８】段階１：2-クロロイソニコチン酸の製造： イソニコチン酸N-オキシド(28.0g，0.2mol)とオキシ塩化リン(120.0g，0.8mol
)の混合物を還流下７時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水600mL中に注意深
く注いだ。沈澱を濾過により集めると、淡黄色固体の生成物20.6g(65%収率)が得
られた。mp:248-249℃.(文献値：250-252℃)。段階２：メチル2-クロロイソニコチナートの製造： トルエン20mL中の塩化チオニル(15.0g，0.127mol)の溶液に、2-クロロイソニ
コチン酸(10.0g，0.063mol)を添加し、反応物をガスの発生が停止するまで還流
下加熱した。次いでトルエン10mL中のメタノール(7.7mL，0.19mol)の溶液を室温
で15分で添加した。反応混合物を１時間還流し、次いで室温に冷却した。透明な
溶液を水100mLに注ぎ、40%NaOHで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下濃縮する
と、茶色油状の生成物8.2g(83%)が得られた。これを放置すると固化した。mp:36
-37℃。段階３：1-(2-クロロイソニコチニル)-1,3-ブタンジオンの製造： 乾燥THF100mL中のメチル2-クロロイソニコチナート(12.0g，0.07mol)及びアセ
トン(12.2g，0.21mol)の溶液に、35℃でナトリウムメトキシドを少しずつ添加し
た。反応混合物を４時間還流下加熱した後、溶媒を除去した。残渣を水500mLで
希釈し、酢酸でpH=6に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、茶色固体
の生成物11.46g(83%収率)が得られた。段階４：2-クロロ-4-[1-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル ]ピリジンの製造： エタノール(40mL)中の1-(2-クロロイソニコチニル)-1,3-ブタンジオン(1.35g
，0.068mol)と3-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(1.33g，0.0082mol)の溶液
に、水酸化アンモニウム(0.96mL，0.0082mol)を滴下添加した。反応混合物を一
晩還流下加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有
機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、
粗な生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(酢酸/ヘキサン、2:8)で精製する
と、黄色油状の生成物1.54g(79%収率)が得られた。C15H11ClFN3の元素分析：計
算値：Ｃ，62.62，Ｈ，3.85，Ｎ，14.60；実測値：Ｃ，62.34，Ｈ，3.88，Ｎ，1
4.30。生物学的評価 p38キナーゼアッセイヒトp38のクローニング： ヒトp38a cDNAのコード領域は、ヒト単球細胞セルラインTHP.1.から単離した
RNAからPCR-増幅によって得た。第一のストランドcDNAは、以下のようにして全R
NAから合成した：70℃に10分間加熱し、続いて氷上に２分間おくことによって、
２μgのRNAを10μlの反応物中、100ngのランダムヘキサマープライマーにアニー
リングした。次いで、１μlのRNAsin(Promega、Madison WI)、２μlの50mM dN
TP、４μlの５X緩衝液、２μlの100mM DTT及び１μl(200U)のSuperscript II(
商標)AMV逆転写酵素を添加することによって、cDNAを合成した。ランダムプライ
マー、dNTP及びSuperscript(商標)試薬は、全てLife-Technologies、Gaithersbu
rg、MAより購入した。反応物を42℃で１時間インキュベートした。p38 cDNAの
増幅は、以下のもの：80μlのdH2O、２μlの50mM dNTP、それぞれ１μlの前方
向及び逆方向のプライマー(50pmol/μl)、10μlの10X緩衝液及び１μlのExpand(
商標)ポリメラーゼ(Boehringer Mannheim)を含有する100μlのPCR反応物に５μ
lの逆転写酵素反応物をアリコートすることによって実施した。PCRプライマーは
増幅フラグメントの5'及び3'末端にBam HI部位を含んでおり、Genosysより購入
した。前方向及び逆方向プライマーは、それぞれ、
【０２３９】
【化１２２】
【０２４０】 であった。94℃で１分間、60℃で１分間及び68℃で２分間を30サイクル繰り返す
ことによって、PCR増幅をDNA Thermal Cycler(Perkin Elmer)中で実施した。
増幅後、過剰のプライマーと取り込まれなかったdNTPとをWizard(商標)PCR pre
p(Promega)で増幅フラグメントから除去し、Bam HI(New England Biolabs)で
消化した。Bam HIで消化したフラグメントをT.Maniatis、Molecular Cloning
：A Laboratory Manual、第２版(1989)に記載の如く、T-4 DNAリガーゼ(New
England Biolabs)を使用してBam HI消化pGEX 2TプラスミドDNA(PharmaciaB
iotech)に連結した。連結反応物を、製造業者のインストラクションに従って、L
ife-Technologiesより購入した化学的コンピテントE.coli DH10B細胞に形質転
換した。Promega Wizard(商標)ミニプレップキットを使用して得られた細菌コ
ロニーからプラスミドDNAを単離した。好適なBam HIフラグメントを含有するプ
ラスミドを、Prism(商標)(Applied Biosystems Inc.)を使用するDNA Thermal
Cycler(Perkin Elmer)で配列決定した。cDNAクローンは、ヒトp38aイソ型(Le
eら、Nature 372、739頁)を両方ともコードしたことが確認された。pGEX 2Tの
クローニング部位、GSTコード領域の3'に挿入されたp38a-2(CSBP-2)に関するcDN
Aを含んでいたクローンの一つをpMON 35802と呼ぶ。このクローンに関して得ら
れた配列は、Leeらによって報告されたcDNAクローンと完全に一致する。この発
現プラスミドによって、GST-p38a融合蛋白質を産生することができる。ヒトp38aの発現： GST/p38a融合蛋白質は、E.coli、株DH10B(Life Technologies、Gibco-BRL)中
のプラスミドpMON 35802から発現させた。100mg/mlのアンピシリンを含有するL
uriaブロス(LB)中で、培養菌を一晩増殖させた。翌日、500mlの新しいLBに10ml
の一晩培養した培養菌を植菌し、培養菌が600nmで吸光度0.8に達するまで、一定
に振盪しながら２リットルフラスコ中、37℃で増殖させた。融合蛋白質の発現を
、終濃度0.05mMまでのイソプロピルb-D-チオガラクトシダーゼ(IPTG)の添加によ
って誘発した。培養菌を室温で３時間振盪し、遠心分離によって細胞を収穫した
。細胞ペレットは蛋白質精製まで冷凍保存した。p38キナーゼ-αの精製： 全ての薬品は記載しない限り、Sigma Chemical Co.から購入した。５個の１
L振盪フラスコ培養物から回収した20グラムのE.coli細胞ペレットを、所定の容
積のPBS(140mM NaCl、2.7mM KCl、10mM Na2HPO4、1.8mM KH2PO4、pH7.3)中
に再懸濁して200mlとした。細胞懸濁液を2M DTTで5mM DTTに調節し、次いで５
本の50mLファルコンコニカルチューブに等分した。細胞を氷上、１cmプローブで
３×１分間、超音波処理(UltrasonicsモデルW375)(振動)した。溶解した細胞物
質を遠心分離(12,000×g、15分間)により取り除き、清澄化上清をグルタチオン-
セファロース樹脂(Pharmacia)に適用した。グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィー： 12mlの50%グルタチオンセファロース-PBS懸濁液を200mlの清澄化上清に添加し
、バッチ方法で室温で30分間インキュベートした。樹脂を遠心分離(600×g、５
分間)により集め、２×150mlのPBS/1% Triton X-100、続いて４×40mlのPBSで
洗浄した。GST-p38融合蛋白質からp38キナーゼを切断するために、グルタチオン
-セファロース樹脂を250単位のトロンビンプロテアーゼ(Pharmacia、比活性＞75
00単位/mg)を含有する6mlのPBS中に再懸濁し、室温で４時間緩やかに混合した。
グルタチオン-セファロース樹脂を遠心分離(600×g、５分間)により取り除き、
２×６mlのPBSで洗浄した。PBS洗浄画分とp38キナーゼ蛋白質を含有する消化上
清をプールし、0.3mM PMSFに調節した。モノQアニオン交換クロマトグラフィー： トロンビン-切断p38キナーゼをさらにFPLC-アニオン交換クロマトグラフィー
により精製した。トロンビン-切断サンプルを緩衝液A(25mMのHEPES、pH7.5、25m
Mのベータ-グリセロホスフェート、2mMのDTT、5%グリセロール)で２倍に希釈し
、緩衝液Aで平衡させたモノQ HR10/10(Pharmacia)アニオン交換カラムに注入し
た。カラムを160mlの0.1M〜0.6NaCl/緩衝液A勾配液(流速２ml/分)で溶出した。2
00mMのNaClで溶出するp38キナーゼピークを集め、Filtron 10濃縮器(Filtron
Corp.)で３〜４mlに濃縮した。セファクリルS100ゲル濾過クロマトグラフィー： 濃縮したモノQ-p38キナーゼ精製サンプルを、緩衝液B(50mMのHEPES、pH7.5、5
0mM NaCl、2mM DTT、5%グリセロール)で平衡させたゲル濾過クロマトグラフィ
ー(Pharmacia HiPrep 26/60 セファクリルS100カラム)により精製した。蛋白
質を0.5ml/分の流速で緩衝液Bでカラムから溶出し、蛋白質を280nmにおける吸光
度により検出した。p38キナーゼを含有する画分(SDS-ポリアクリルアミドゲル電
気泳動により検出)をプールし、−80℃で凍結した。5LのE.coli振盪フラスコ培
養物からの典型的な精製蛋白質収量はp38キナーゼ 35mgであった。 in vitroアッセイ ヒトp38キナーゼアルファを阻害する化合物の能力を、２つのin vitroアッセ
イを使用して評価した。第一の方法では、ガンマ32P-ATP(32P-ATP)の存在下で、
活性化ヒトp38キナーゼアルファはビオチニル化基質、PHAS-I(リン酸化熱及び酸
安定性プロテイン-インシュリン誘導可能)をリン酸化した。アッセイ前にPHAS-I
をビオチニル化し、アッセイの間、リン酸化される基質を獲得する手段を提供す
る。p38キナーゼをMKK6により活性化した。化合物を1%DMSOを使って100μM〜0.0
01μMの範囲にわたって10倍に段階希釈して試験した。阻害剤のそれぞれの濃度
を３通りに試験した。
【０２４１】 全ての反応は96ウエルポリプロピレンプレートで実施した。それぞれの反応ウ
エルは、25mMのHEPES、pH7.5、10mMの酢酸マグネシウム及び50μMの非標識ATPを
含んでいた。アッセイ中で十分なシグナルを得るためには、p38の活性が必要で
あった。ビオチニル化PHAS-Iを50μlの反応容積当たり１〜２μgで使用し、終濃
度は1.5μMであった。活性化ヒトp38キナーゼアルファを、終濃度0.3μMに相当
する50μlの反応容積当たり1μgで使用した。ガンマ32P-ATPを使用してPHAS-Iの
リン酸化を追跡した。32P-ATPは比活性3000Ci/mmolであり、50μlの反応容積当
たり1.2μCiで使用した。反応を30℃で１時間または一晩進行させた。
【０２４２】 インキュベーション後、20μlの反応混合物を、リン酸塩緩衝化生理食塩水で
予め濡らしておいた高容量ストレプトアビジンコートフィルタープレート(SAM-
ストレプトアビジン-マトリックス、Promega)に移した。移した反応混合物をPro
megaプレートのストレプトアビジン膜と１〜２分間接触させた。取り込んだ32P
を含むビオチニル化PHAS-Iを捕獲した後、それぞれのウエルを2M NaClで３回、
1%リン酸を含む2M NaClで３回、蒸留水で３回、最終的に95%エタノールで１回
洗浄して、取り込まれなかった32P-ATPを除去した。フィルタープレートを風乾
し、20μlのシンチラント(scintillant)を添加した。プレートをシールし計測し
た。結果を表Iに示す。
【０２４３】 32P-ATPの存在下で、EGFRP(表皮成長因子レセプターペプチド、21マー)のp38a
キナーゼアルファ誘導リン酸化をベースとする第二のアッセイフォーマットも使
用した。化合物は、1%DMSO中100μM〜0.001μMの範囲の10倍の段階希釈中で試験
した。それぞれの濃度の阻害剤を３通りに試験した。 化合物は、25mMのHEPES
、pH7.5、10mMの酢酸マグネシウム、4%グリセロール、0.4%ウシ血清アルブミン
、0.4mMのDTT、50μMの非標識ATP、25μgのEGFRP(200μM)及び0.05μCiのガンマ 32 P-ATPの存在下で、50μM反応容積で評価した。0.09μgの活性化した、精製ヒ
トGST-p38キナーゼアルファを添加することにより反応を開始した。活性化は、5
0μMのATPの存在下、GST-MKK6(５：１、p38：MKK6)を使用して実施した。室温で
60分間のインキュベーション後、900mMの蟻酸ナトリウム緩衝液、pH3.0中150μl
のAG 1X8樹脂(１容積の樹脂対２容積の緩衝液)を添加することにより反応を停
止した。混合物をピペッティングにより３回混合し、樹脂を沈降させた。全部で
50μlの清澄化溶液の頭部容積を反応ウエルからMicrolite-２プレートに移した
。次いで150μlのMicroscint 40をMicroliteプレート上のそれぞれのウエルに
添加し、プレートをシールし、混合し、次いで計数した。
【０２４４】 これらのp38キナーゼアッセイの結果を表Iに示す。
【０２４５】
【表１】
【０２４６】
【表２】
【０２４７】 TNF細胞アッセイヒト末梢血単核細胞の単離方法： 抗凝固薬としてEDTAを含有するVacutainer管にヒト全血を集めた。血液サンプ
ル(７ml)を、15ml丸底遠心分離管中の５mlのPMN細胞単離培地(Robbins Scienti
fic)の上に注意深く積み重ねた。サンプルをスイングアウトローター中、室温で
450〜500×gで30〜35分間遠心分離した。遠心分離後、細胞の上部バンドを除去
し、カルシウムまたはマグネシウムを含まないPBSで３回洗浄した。細胞を室温
で400×gで10分間遠心分離した。細胞を細胞200万個/mlの濃度で、Macrophage
Serum Free Medium(Gibco BRL)中に再懸濁させた。ヒトPBMのLPS刺激： PBM細胞(0.1ml、200万個/ml)を平底の96ウエルミクロタイタープレート中、0.
1ml化合物(10〜0.41μM、終濃度)で１時間同時インキュベートした。化合物を最
初にDMSOに溶解し、次いで0.1%DMSOの終濃度になるようにTCM中に希釈した。次
いで0.010mlの容積でLPS(Calbiochem、20ng/ml、終濃度)を添加した。培養物を3
7℃で一晩インキュベートした。次いで上清を除去し、TNF-a及びILI-bに関してE
LISAで試験した。MTSを使用して生存率を分析した。0.1mlの上清を集めた後、0.
020mlのMTSを残った0.1mlの細胞に添加した。細胞を37℃で２〜４時間インキュ
ベートし、次いで490〜650nMでO.D.を測定した。
【０２４８】 これらのTNF細胞アッセイの結果を表IIに示す。
【０２４９】
【表３】
【０２５０】
【表４】
【０２５１】U937ヒト組織球性リンパ腫細胞系の維持及び分化： U937細胞(ATCC)を10%ウシ胎児血清、100IU/mlのペニシリン、100μg/mlのスト
レプトマイシン、及び2mMのグルタミン(Gibco)を含有するRPMI 1640中で増殖さ
せた。100ml培地中細胞5000万個を、20ng/mlのホルボール12-ミリステート13-ア
セテート(Sigma)で24時間インキュベーションによって終末単球分化(terminal
monocytic differentiation)に誘導した。細胞を遠心分離(200×gで５分間)に
より洗浄し、100mlの新しい培地中に再懸濁させた。24〜48時間後、細胞を回収
し、遠心し、そして細胞200万個/mlで培地中に再懸濁させた。U937細胞によるTNF産生のLPS刺激： U937細胞(0.1ml、200万個/mlを96ウエルミクロタイタープレート中、0.1ml化
合物(0.004〜50μM、終濃度)で１時間インキュベートした。化合物はDMSO中の10
mMのストック溶液として製造し、細胞アッセイ中0.1%の終DMSO濃度となるように
培地中に希釈した。次いで、LPS(E.coli、100ng/ml終濃度)を0.02mlの容積で添
加した。37℃で４時間インキュベーションした後、培地中に放出されたTNF-αの
量をELISAにより定量した。阻害力をIC50(μM)として表す。
【０２５２】 これらのU937細胞アッセイの結果を表IIIに示す。
【０２５３】
【表５】
【０２５４】
【表６】
【０２５５】 本明細書中に列記する全ての特許文献は参照として含まれるものである。 本発明を特定の態様について説明してきたが、これらの態様の詳細は本発明を
限定するものではない。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年９月１４日（１９９９．９．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 [式中、Ａは=N-または=CH-であり； Ar1は、ハロゲン、C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ニ
トロ、シアノ、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C 1 -C12-ヒドロカルビル、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ヒドロ
キシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、ス
ルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により
場合により置換されているアリール基であり、ここで、前記硫黄原子上の置換基
はC1-C12-ヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、 ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはC1-C12-
ヒドロカルビル、アリールアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、アリー
ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテ
ロアリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル
- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C1-C1 2 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロ- C1-C12-
ヒドロカルビルオキシ、C3-C12-シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C 1 -C12-ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、
ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール-
C1-C12-ヒドロカルビロイル、C1-C12-ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C1-
C12-ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキ
シ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒド
ロカルビルオキシ- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビ
ルヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビル
オキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキ
シカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルカルボニル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルカルボニル
アミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C 1 -C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘ
テロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C1 2 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテ
ロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホ
ニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、N-一置換またはN,N-二置換アミノ- C1 -C12-ヒドロカルビル基[ここで、前記アミノ- C1-C12-ヒドロカルビル窒素原子
上の(単数または複数種類の)置換基は、C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ア
リール- C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シクロヒドロカルビル、アリール- C1 -C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニ
ル、及びC1-C12-ヒドロカルボニルからなる群から選択されるか、前記アミノヒ
ドロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5〜8員の複素環またはヘテロ
アリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[こ
こで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、C1-C12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シク
ロヒドロカルビル、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C1 2 -ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルボイル、アリールスル
ホニル、及びC1-C12-ヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、
または前記アミノ窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員の複素環または
ヘテロアリール環基を形成する]であり； Zは、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジ
ド、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシ- C1-C12-ヒドロカル
ビル、カルボニルアミド、及び-X-Y[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビルまたはC1-C12-ヒドロカルビルアリール
であり、 Qは、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル
、2-、3-、若しくは4-ピリジル- C1-C12-ヒドロカルビル、またはアリール- C1-
C12-ヒドロカルビルである]からなる群から独立して選択され； R1は、アジド、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、アミド、C1-C12-ヒドロカル
ビルアミノ、ハロ- C1-C12-ヒドロカルビル並びに、ハロゲン、C1-C12-ヒドロカ
ルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C1-C1 2 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ
、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒ
ドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビ
ル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘ
テロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルオキシ、C 3 -C12-シクロヒドロカルビルチオ、C3-C12-シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテ
ロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルチ
オ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、アリール- C1-C12-ヒ
ドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C1-C12 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-アルコキシカルボニル- C1-C12-アルコキシ、C 1 -C12-ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C1-C12-ヒドロカ
ルビロイル、C1-C12-ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルボ
イルオキシ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ-
C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロ
カルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカル
ボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル
- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-
ヒドロカルビルチオ、アミノ、C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテ
ロシクロ- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールス
ルホニルアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 3 -C12-シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロ-C3-C12-シクロヒドロカ
ルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C1-C12-ヒド
ロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複数
種類の)置換基は、C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、アリール- C1-C12-ヒド
ロカルビル、C3-C12-シクロヒドロカルビル、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル
オキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びC1-C12-ヒド
ロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノ- C1-C12-ヒドロカルビ
ル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリール
環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により置
換されているパーハロ- C1-C12-ヒドロカルビル置換基からなる群から独立して
選択され；及び R2は、アジド、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、アミド、ハロ- C1-C12-ヒド
ロカルビル、パーハロ- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、N-ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び
、一つ以上の置換基により置換されているアリール基からなる群から独立して選
択され、前記一つ以上の置換基は、ハロゲン、C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-
ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビ
ル、トリフルオロメチル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、
ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリ
ール- C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C 1 -C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘテロシク
ロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ
、ヘテロシクロアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルオキシ、C3-C12-シクロヒ
ドロカルビルチオ、C3-C12-シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリール- C1-
C12-ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、ヘ
テロアリール- C1-C12-ヒドロカルビル-アミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシ、C1-C12-アルコキシカルボニル- C1-C12-アルコキシ、C1-C 12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C1-C12-ヒドロカルビ
ロイル、C1-C12-ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルボイル
オキシ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ- C1-C 12 -ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシ
カルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカル
ボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル
- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-
ヒドロカルビルチオ、アミノ、C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテ
ロシクロ- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールス
ルホニルアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 3 -C12-シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロ
カルビルスルホニルアミノ及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C1-C12-ヒド
ロカルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノ- C1-C12-ヒドロカル
ビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、C1-C12-ヒドロカルビル、アリ
ール、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シクロヒドロカルビル、アリ
ール- C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、及びC1-C12-ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記
アミノ- C1-C12-ヒドロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員
の複素環またはヘテロアリール環基を形成し；及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、ハロゲンまたはC1-C1 2 -ヒドロカルボイルであるとき： 1) Ar1は、ヒドリド、ハロゲン、C1-C12-アルコキシ、C1-C12-ヒドロカルビル
、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パーフルオロ- C1-C1 2 -ヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ- C1-C12-ヒドロカルビル
オキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニ
ルアミノ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニル- C 1 -C12-ヒドロカルビルアミノ、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニ
ル、C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、C1-
C12-ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、アリール- C1-
C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシアリールヒドロ
カルビル、ハロ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
ヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているア
リール基以外のものであるか；または 2) R1は、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シア
ノアリール、ヒドロキシアリール、C1-C12-ヒドロカルビルアリール、シアノ、
パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、
アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、カルボキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、C1-C12-ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、ア
リール- C1-C12-ヒドロカルビル- C1-C12-ヒドロカルボイル- C1-C12-ヒドロカ
ルビル一置換アミノカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビル- C1-C12-ヒドロカルビ
ル- C1-C12-ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビル-
C1-C12-ヒドロカルビル- C1-C12-ヒドロカルボイル- C1-C12-ヒドロカルボイル
一置換アミノカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカ
ルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6-員のヘ
テロアリール基以外のものであるか；または 3) R2は、ヒドリド、カルボキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、
ハロゲンまたはアリール以外のものであり、 ここで、複素環とは、ヘテロ原子が窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、
部分的不飽和及び芳香族的に不飽和のヘテロ原子を含有する環形の基を意味し、
ヘテロアリールとは、不飽和の５〜10員のヘテロ単環基を意味し、アリールとは
、１、２または３環の単環式芳香族系を意味する]に対応する構造の化合物、ま
たはその医薬的に許容可能な塩。
【化２】 [式中、R3は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり； R4は、ヒドリド、C1-C6-ヒドロカルビル、アリール- C1-C6-ヒドロカルビル、ヒ
ドロキシル- C1-C6-ヒドロカルビル、及び2-ピリジル- C1-C6-ヒドロカルビル、
3-ピリジル- C1-C6-ヒドロカルビルまたは4-ピリジル- C1-C6-ヒドロカルビルか
らなる群から独立して選択され； Ar1は、ハロゲン若しくはハロ基、C1-C6-ヒドロカルビル、またはC1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、またはC1-C6-ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリド、またはC1-C6-ヒドロカルビルである]に対応する構造の請求項
１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【化３】 [式中、R5は、ヒドリド、C1-C6-ヒドロカルビル、またはアリール- C1-C6-ヒド
ロカルビルであり； Ar1は、ハロゲン、C1-C6-ヒドロカルビル、またはC1-C12-ヒドロカルビルオキシ
基により独立して置換されたアリール基であり； R1は、C1-C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである]に対応する構造の請求項１に記載の化合物またはその医
薬的に許容可能な塩。
【化４】 [式中、Ar1は、ハロゲン、C1-C6-ヒドロカルビルまたはC1-C12-ヒドロカルビル
オキシ基により置換されたアリール基であり； R1は、C1-C6-ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドまたはC1-C6-ヒドロカルビルである]に対応する構造の請求項１
に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
【化５】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化６】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化７】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化８】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化９】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１０】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１１】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１２】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１３】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１４】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１５】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１６】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１７】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１８】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化１９】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２０】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２１】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２２】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２３】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２４】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２５】 に対応する構造の化合物。
【化２６】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２７】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２８】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化２９】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化３０】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化３１】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化３２】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化３３】 に対応する構造の請求項１に記載の化合物。
【化３４】 [式中、Ａは=N-または=CH-であり； Ar1は、ハロゲン、C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ニ
トロ、シアノ、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C 1 -C12-ヒドロカルビル、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ヒドロ
キシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、ス
ルホニルまたはスルホキシドからなる群から選択される一つ以上の置換基により
場合により置換されているアリール基であり、 ここで、前記硫黄原子上の置換基はC1-C12-ヒドロカルビル、スルホニルアミド
であり、 ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはC1-C12-
ヒドロカルビル、アリールアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、アリー
ル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテ
ロアリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル
- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C1-C1 2 -ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロ- C1-C12-
ヒドロカルビルオキシ、C3-C12-シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール- C 1 -C12-ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、
ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール-
C1-C12-ヒドロカルビロイル、C1-C12-ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C1-
C12-ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキ
シ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒド
ロカルビルオキシ- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビ
ルヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビル
オキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキ
シカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルカルボニル
アミノ、アリールカルボニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルカルボニル
アミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C 1 -C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘ
テロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C1 2 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリール
スルホニルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテ
ロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホ
ニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C 1 -C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、N-一置換またはN,N-二置換アミノ- C1 -C12-ヒドロカルビル基(ここで、前記アミノ- C1-C12-ヒドロカルビル窒素原子
上の(単数または複数種類の)置換基は、C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ア
リール- C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シクロヒドロカルビル、アリール- C1 -C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニ
ル、及びC1-C12-ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒ
ドロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテ
ロアリール環基を形成する]、アミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[
ここで、前記アミノ窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、C1-C 12 -ヒドロカルビル、アリール、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シ
クロヒドロカルビル、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-
C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルボイル、アリールス
ルホニル、及びC1-C12-ヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか
、または前記アミノ窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員の複素環また
はヘテロアリール環基を形成する]であり； Zは、ヒドリドC1-C12-ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド
、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシ- C1-C12-ヒドロカルビ
ル、カルボニルアミド、及び-X-Y[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビルまたはC1-C12-ヒドロカルビルアリール
であり、 Qは、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシル- C1-C12-ヒドロカルビ
ル、2-、3-、若しくは4-ピリジル- C1-C12-ヒドロカルビル、またはアリール- C 1 -C12-ヒドロカルビルである]からなる群から独立して選択され； R1は、アジド、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、アミド、C1-C12-ヒドロカル
ビルアミノ、ハロ- C1-C12-ヒドロカルビル並びに、ハロゲン、C1-C12-ヒドロカ
ルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C1-C1 2 -ヒドロカルビル、トリフルオロメチル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ
、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリー
ルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキ
シ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒ
ドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビ
ル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘ
テロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルオキシ、C 3 -C12-シクロヒドロカルビルチオ、C3-C12-シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテ
ロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルチ
オ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、アリール- C1-C12-ヒ
ドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C1-C12 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-アルコキシカルボニル- C1-C12-アルコキシ、C 1 -C12-ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C1-C12-ヒドロカ
ルビロイル、C1-C12-ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルボ
イルオキシ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロ
カルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ-
C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロ
カルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカル
ボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル
- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C 12 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-
ヒドロカルビルチオ、アミノ、C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテ
ロシクロ- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロ
カルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカル
ビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルア
ミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールス
ルホニルアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C 3 -C12-シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロ- C3-C12-シクロヒドロ
カルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C1-C12-ヒ
ドロカルビル基[ここで、前記アミノ- C1-C12-ヒドロカルビル窒素原子上の(単
数または複数種類の)置換基は、C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、アリール-
C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シクロヒドロカルビル、アリール- C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、及
びC1-C12-ヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノ- C1-C12-ヒドロカル
ビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員の複素環またはヘテロアリー
ル環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合により
置換されているパーハロ- C1-C12-ヒドロカルビル置換基からなる群から独立し
て選択され；及び R2は、アジド、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、アミド、ハロ- C1-C12-ヒド
ロカルビル、パーハロ- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、N-ピペラジニルカルボニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び
、一つ以上の置換基により置換されているアリール基からなる群から独立して選
択され、前記一つ以上の置換基は、ハロゲン、C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-
ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビ
ル、トリフルオロメチル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、
ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリ
ール- C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリ
ールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C 1 -C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘテロシク
ロオキシ、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ
、ヘテロシクロアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルオキシ、C3-C12-シクロヒ
ドロカルビルチオ、C3-C12-シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリール- C1-
C12-ヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、ヘ
テロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビ
ルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルチオ、アリール- C1-C12-ヒドロカ
ルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル- C1-C12-ヒド
ロカルビルオキシ、C1-C12-アルコキシカルボニル- C1-C12-アルコキシ、C1-C12 -ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリール- C1-C12-ヒドロカルビロ
イル、C1-C12-ヒドロカルボイルオキシ、アリール- C1-C12-ヒドロカルボイルオ
キシ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビ
ルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ- C1-C12 -ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカ
ルボニル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボ
ニル- C1-C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルヒドロキシカルボニル-
C1-C12-ヒドロカルビルチオ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12 -ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル- C1-C12-ヒ
ドロカルビルチオ、アミノ、C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリー
ルカルボニルアミノ、C3-C12-シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロ
シクロ- C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリール- C1-C12-ヒドロカ
ルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール-
C1-C12-ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカルビ
ルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミ
ノ、アリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスル
ホニルアミノ、ヘテロアリール- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニルアミノ、C3-
C12-シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロ- C1-C12-ヒドロカ
ルビルスルホニルアミノ及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ- C1-C12-ヒドロ
カルビル基からなる群から選択され、ここで前記アミノ- C1-C12-ヒドロカルビ
ル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、C1-C12-ヒドロカルビル、アリー
ル、アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、C3-C12-シクロヒドロカルビル、アリー
ル- C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカ
ルボニル、及びC1-C12-ヒドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記ア
ミノ- C1-C12-ヒドロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8-員の
複素環またはヘテロアリール環基を形成し；及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、ハロゲンまたはC1-C1 2 -ヒドロカルボイルであるとき： 1) Ar1は、ヒドリド、ハロゲン、C1-C12-アルコキシ、C1-C12-ヒドロカルビル
、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、パーフルオロ- C1-C1 2 -ヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ- C1-C12-ヒドロカルビル
オキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニ
ルアミノ、C1-C12-ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニル- C 1 -C12-ヒドロカルビルアミノ、パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビルスルホニ
ル、C1-C12-ヒドロカルビルアミノ、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、C1-
C12-ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、アリール- C1-
C12-ヒドロカルビル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、C1-C12-ヒ
ドロカルビルオキシカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビルオキシアリールヒドロ
カルビル、ハロ- C1-C12-ヒドロカルビルオキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
ヒドロカルビルからなる群から選択される一つ以上の置換基で置換されているア
リール基以外のものであるか；または 2) R1は、ヒドリド、C1-C12-ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シア
ノアリール、ヒドロキシアリール、C1-C12-ヒドロカルビルアリール、シアノ、
パーフルオロ- C1-C12-ヒドロカルビル、ヒドロキシ- C1-C12-ヒドロカルビル、
アリール- C1-C12-ヒドロカルビル、カルボキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシ
カルボニル、C1-C12-ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノカルボニル、ア
リール- C1-C12-ヒドロカルビル- C1-C12-ヒドロカルボイル- C1-C12-ヒドロカ
ルビル一置換アミノカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビル- C1-C12-ヒドロカルボ
イル- C1-C12-ヒドロカルビル一置換アミノカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビル
- C1-C12-ヒドロカルビル- C1-C12-ヒドロカルボイル- C1-C12-ヒドロカルビル
一置換アミノカルボニル、C1-C12-ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカ
ルボニル- C1-C12-ヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6-員のヘ
テロアリール基以外のものであるか；または 3) R2は、ヒドリド、カルボキシ、C1-C12-ヒドロカルビルオキシカルボニル、
ハロゲンまたはアリール以外のものであり、 ここで、複素環とは、ヘテロ原子が窒素、硫黄または酸素から選択される飽和、
部分的不飽和及び芳香族的に不飽和のヘテロ原子を含有する環形の基を意味し、
ヘテロアリールとは、不飽和の５〜10員のヘテロ単環基を意味し、アリールとは
、１、２若しくは３環の単環式芳香族系を意味する]に対応する構造の化合物、
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方
法。
【化３５】 [式中、R3は、ヒドリド、またはC1-C6-ヒドロカルビルであり； R4は、ヒドリド、C1-C6-ヒドロカルビル、アリール- C1-C6-ヒドロカルビル、ヒ
ドロキシル- C1-C6-ヒドロカルビル、及び2-ピリジル- C1-C6-ヒドロカルビル、
3-ピリジル- C1-C6-ヒドロカルビルまたは4-ピリジル- C1-C6-ヒドロカルビルか
らなる群から独立して選択され； Ar1は、ハロゲン若しくはハロ基、C1-C6-ヒドロカルビル、またはC1-C12-ヒドロ
カルビルオキシにより置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、またはC1-C6-ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリド、またはC1-C6-ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物
、またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置
方法。
【化３６】 [式中、式中、R5は、ヒドリド、C1-C6ヒドロカルビル、またはアリール- C1-C6-
ヒドロカルビルであり； Ar1は、ハロゲン、C1-C6-ヒドロカルビル、またはC1-C12-ヒドロカルビルオキシ
基により独立して置換されたアリール基であり； R1は、C1-C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能
な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。
【化３７】 [式中、Ar1は、ハロゲン、C1-C6-ヒドロカルビルまたはC1-C12-ヒドロカルビル
オキシ基により置換されたアリール基であり； R1は、C1-C6-ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドまたはC1-C6-ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、
またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/02 9/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 33/06 33/06 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ 401/14 401/14 403/04 403/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 スー，ジアンドン アメリカ合衆国イリノイ州60202，エヴァ ンストン，ヒンマン・アベニュー 855， アパートメント 715 (72)発明者 クリッチ，ジョイス・ズィー アメリカ合衆国イリノイ州60625，グレン ビュー，トップ・レーン 1501 (72)発明者 ラオ，シャシッドハー アメリカ合衆国ミズーリ州63141，セン ト・ルイス，ベルライブ・マナー・ドライ ブ 736 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC22 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC36 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZC02 ZC20

Claims (62)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I： 【化１】 [式中、Ａは=N-または=CH-であり； Ar1は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、
    パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、パーフルオ
    ロヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ア
    リールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選
    択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、
    ここで、前記硫黄原子上の置換基はヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、
    ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはヒドロカ
    ルビル、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール
    オキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカ
    ルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ
    、ヒドロオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロア
    ミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリー
    ルヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール
    ヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビ
    ルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ
    カルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカル
    ビルオキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビ
    ロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキ
    シヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒ
    ドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒ
    ドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒ
    ドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカル
    ボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボ
    ニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカル
    ビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリ
    ールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテ
    ロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールス
    ルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールス
    ルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒド
    ロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、
    N-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロ
    カルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリ
    ール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビ
    ルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイル
    からなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合する
    ２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、アミノ
    、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記アミノ窒素上の(単数ま
    たは複数種類の)置換基は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒ
    ドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニ
    ル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイル、アリールスルホニル
    、及びヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、または前記アミ
    ノ窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール
    環基を形成する]であり； Zは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、ヒ
    ドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシヒドロカルビル、カルボニルアミド
    、及び-X-Y[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、2-、3-、若しく
    は4-ピリジルヒドロカルビル、またはアリールヒドロカルビルでる]からなる群
    から独立して選択され； R1は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ヒドロカルビルアミノ、ハ
    ロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル並びに、ハロゲン、ヒドロカルビル
    、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリ
    フルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニ
    ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル
    、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミ
    ノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカ
    ルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシ
    クロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカ
    ルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキ
    シ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ
    、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒド
    ロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカル
    ビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリール
    カルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリール
    ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビ
    ルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒ
    ドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、
    ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカ
    ルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル
    オキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロ
    カルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビル
    カルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒ
    ドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリ
    ールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒ
    ドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカ
    ルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒ
    ドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテ
    ロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミ
    ノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数また
    は複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル
    、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカ
    ルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノ
    ヒドロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘ
    テロアリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により
    場合により置換されているアリール置換基からなる群から独立して選択され；及
    び R2は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ハロヒドロカルビル、パー
    ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボ
    ニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換され
    ているアリール基からなる群から独立して選択され、前記一つ以上の置換基は、
    ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフル
    オロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカ
    プト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ
    、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
    チオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビル
    オキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニ
    ル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカ
    ルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテ
    ロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロ
    アリールヒドロカルビ-アミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒド
    ロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒ
    ドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、
    ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒド
    ロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカル
    ビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビル
    オキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカル
    ボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル
    、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオ
    キシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロ
    カルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
    アミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビル
    カルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリール
    カルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシ
    クロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホ
    ニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホ
    ニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカ
    ルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-
    一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここ
    で前記アミノヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロ
    カルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリー
    ルヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒ
    ドロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素と
    これに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形
    成し；及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲンまたはヒドロカルボ
    イルであるとき： 1) Ar1は、ヒドリド、ハロゲン、ヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビ
    ルオキシ、ニトロ、パーフルオロヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、
    ハロヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルスルホ
    ニルアミノ、ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニルヒドロカ
    ルビルアミノ、パーフルオロヒドロカルビルスルホニル、ヒドロカルビルアミノ
    、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシヒド
    ロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、
    ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビ
    ル、ハロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる
    群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであ
    るか；または 2) R1は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリー
    ル、ヒドロキシアリール、ヒドロカルビルアリール、シアノ、パーフルオロヒド
    ロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、カルボキシ
    、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノ
    カルボニル、アリールヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル、一置
    換アミノカルボニル、ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換
    アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカ
    ルビル一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロキシ-二置換アミノカル
    ボニルヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6員のヘテロアリール
    基以外のものであるか；または 3) R2は、ヒドリド、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ハロゲン
    またはアリール以外のものである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的
    に許容可能な塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ar1は、フッ素、または低級ヒドロカルビルから選択さ
    れる基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル及びアミノカルボニルからなる群から独立
    して選択され； Zは、ヒドリドまたは-X-Yであり； -Xは、-Oまたは-NQであり； Qは、アリール低級ヒドロカルビルであり；及び -Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである、請求項１に記載の化合物また
    はその医薬的に許容可能な塩。
  3. 【請求項３】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビル、またはハロゲンである一
    つ以上の置換基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； Zは、ヒドリドまたは-X-Yであり； -Xは、-NQであり； Qは、低級ヒドロカルビルまたはヒドロキシル低級ヒドロカルビルであり；及び
    -Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである、請求項１に記載の化合物また
    はその医薬的に許容可能な塩。
  4. 【請求項４】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲンである一つ
    以上の置換基により置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； Zは、シアノまたは-X-Yであり； ここで、-Xは、-Oまたは-NQであり； Qは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキ
    シル低級ヒドロカルビル、及び3-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から選
    択され；及び -Yは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカルビルであ
    る、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  5. 【請求項５】 式II： 【化２】 [式中、R3は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり； R4は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキ
    シル低級ヒドロカルビル、及び2-ピリジル低級ヒドロカルビル、3-ピリジル低級
    ヒドロカルビルまたは4-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から独立して選
    択され； Ar1は、ハロゲン若しくはハロ基、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビル
    オキシにより置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物ま
    たはその医薬的に許容可能な塩。
  6. 【請求項６】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルにより置換されているアリ
    ール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； R3は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり；及び R4は、C1-C6ヒドロカルビルまたは、アリール低級ヒドロカルビルである、請求
    項５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  7. 【請求項７】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルにより置換されているアリ
    ール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； R3は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり；及び R4は、低級ヒドロカルビル、またはヒドロキシル低級ヒドロカルビルである、請
    求項５に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
  8. 【請求項８】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲン基により置
    換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり； R3は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり；及び R4は、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、または
    3-ピリジル低級ヒドロカルビルである、請求項５に記載の化合物またはその医薬
    的に許容可能な塩。
  9. 【請求項９】 式III： 【化３】 [式中、R5は、ヒドリド、C1-C6ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒドロカル
    ビルであり； Ar1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により
    独立して置換されたアリール基であり； R1は、C1-C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである]に対応する構造の化合物またはその医薬的に許容可能な
    塩。
  10. 【請求項１０】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリ
    ール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり； R2は、ヒドリドであり；及び R5は、低級ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒドロカルビルである、請求項９
    に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩。
  11. 【請求項１１】 式IV： 【化４】 [式中、Ar1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基に
    より置換されたアリール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、ま
    たはその医薬的に許容可能な塩。
  12. 【請求項１２】 式中、Ar1は、低級ヒドロカルビル基により置換されたアリ
    ール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容可
    能な塩。
  13. 【請求項１３】 式： 【化５】 に対応する構造の化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化６】 に対応する構造の化合物。
  15. 【請求項１５】 式： 【化７】 に対応する構造の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化８】 に対応する構造の化合物。
  17. 【請求項１７】 式： 【化９】 に対応する構造の化合物。
  18. 【請求項１８】 式： 【化１０】 に対応する構造の化合物。
  19. 【請求項１９】 式： 【化１１】 に対応する構造の化合物。
  20. 【請求項２０】 式： 【化１２】 に対応する構造の化合物。
  21. 【請求項２１】 式： 【化１３】 に対応する構造の化合物。
  22. 【請求項２２】 式： 【化１４】 に対応する構造の化合物。
  23. 【請求項２３】 式： 【化１５】 に対応する構造の化合物。
  24. 【請求項２４】 式： 【化１６】 に対応する構造の化合物。
  25. 【請求項２５】 式： 【化１７】 に対応する構造の化合物。
  26. 【請求項２６】 式： 【化１８】 に対応する構造の化合物。
  27. 【請求項２７】 式： 【化１９】 に対応する構造の化合物。
  28. 【請求項２８】 式： 【化２０】 に対応する構造の化合物。
  29. 【請求項２９】 式： 【化２１】 に対応する構造の化合物。
  30. 【請求項３０】 式： 【化２２】 に対応する構造の化合物。
  31. 【請求項３１】 式： 【化２３】 に対応する構造の化合物。
  32. 【請求項３２】 式： 【化２４】 に対応する構造の化合物。
  33. 【請求項３３】 式： 【化２５】 に対応する構造の化合物。
  34. 【請求項３４】 式： 【化２６】 に対応する構造の化合物。
  35. 【請求項３５】 式： 【化２７】 に対応する構造の化合物。
  36. 【請求項３６】 式： 【化２８】 に対応する構造の化合物。
  37. 【請求項３７】 式： 【化２９】 に対応する構造の化合物。
  38. 【請求項３８】 式： 【化３０】 に対応する構造の化合物。
  39. 【請求項３９】 式： 【化３１】 に対応する構造の化合物。
  40. 【請求項４０】 式： 【化３２】 に対応する構造の化合物。
  41. 【請求項４１】 式： 【化３３】 に対応する構造の化合物。
  42. 【請求項４２】 式： 【化３４】 に対応する構造の化合物。
  43. 【請求項４３】 式： 【化３５】 に対応する構造の化合物。
  44. 【請求項４４】 式： 【化３６】 に対応する構造の化合物。
  45. 【請求項４５】 式： 【化３７】 に対応する構造の化合物。
  46. 【請求項４６】 式： 【化３８】 に対応する構造の化合物。
  47. 【請求項４７】 式： 【化３９】 に対応する構造の化合物。
  48. 【請求項４８】 式： 【化４０】 に対応する構造の化合物。
  49. 【請求項４９】 式： 【化４１】 に対応する構造の化合物。
  50. 【請求項５０】 式： 【化４２】 に対応する構造の化合物。
  51. 【請求項５１】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類
    に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式I： 【化４３】 [式中、Ａは=N-または=CH-であり； Ar1は、ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、
    パーフルオロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、パーフルオ
    ロヒドロカルビルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニル、ア
    リールオキシ、アリールチオ、スルホニルまたはスルホキシドからなる群から選
    択される一つ以上の置換基により場合により置換されているアリール基であり、
    ここで、前記硫黄原子上の置換基はヒドロカルビル、スルホニルアミドであり、
    ここで、前記スルホンアミド窒素原子上の置換基は、ヒドリド若しくはヒドロカ
    ルビル、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリール
    オキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカ
    ルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ
    、ヒドロオキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロア
    ミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、ヘテロアリー
    ルヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリール
    ヒドロカルビルアミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビ
    ルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシ
    カルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカル
    ビルオキシ、ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビ
    ロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキ
    シヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒ
    ドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒ
    ドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒ
    ドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカル
    ボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボ
    ニルアミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカル
    ビルカルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリ
    ールカルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテ
    ロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールス
    ルホニルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールス
    ルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒド
    ロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、
    N-一置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロ
    カルビル窒素原子上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリ
    ール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビ
    ルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒドロカルボニル
    からなる群から選択され、ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素とこれに結合
    する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成する]、ア
    ミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノ基[ここで、前記アミノ窒素上の(単
    数または複数種類の)置換基は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、アリー
    ルヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカル
    ボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイル、アリールスルホ
    ニル、及びヒドロカルビルスルホニルからなる群から選択されるか、または前記
    アミノ窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリ
    ール環基を形成する]であり； Zは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アジド、ヒ
    ドロカルビルスルホニル、カルボニルオキシヒドロカルビル、カルボニルアミド
    、及び-X-Y[ここで-Xは-O、-Sまたは-NQであり、 -Yは、ヒドリド、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルアリールであり、 Qは、ヒドリド、ヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、2-、3-、若しく
    は4-ピリジルヒドロカルビル、またはアリールヒドロカルビルである]からなる
    群から独立して選択され； R1は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ヒドロカルビルアミノ、ハ
    ロヒドロカルビル、パーハロヒドロカルビル並びに、ハロゲン、ヒドロカルビル
    、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフルオロヒドロカルビル、トリ
    フルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカプト、ヒドロキシカルボニ
    ル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリールヒドロカルビル
    、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアミ
    ノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカ
    ルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニルヒドロカルビル、ヘテロシ
    クロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカルビルオキシ、シクロヒドロカ
    ルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルオキ
    シ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロアリールヒドロカルビルアミノ
    、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒドロカルビルチオ、アリールヒド
    ロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボニルヒドロカル
    ビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヒドロカルビロイル、アリール
    カルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒドロカルボイルオキシ、アリール
    ヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビ
    ルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルチオ、ヒ
    ドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒド
    ロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、ヒドロカルビルヒドロキシカルボ
    ニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルオキ
    シ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビルチオ、アミノ、ヒドロカル
    ビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、シクロヒドロカルビルカル
    ボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールヒドロ
    カルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリール
    ヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルオキシ、ヒドロ
    カルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールヒドロカルビ
    ルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールヒドロ
    カルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロシ
    クロヒドロカルビルスルホニルアミノ、及びN-一置換またはN,N-二置換アミノヒ
    ドロカルビル基[ここで、前記アミノヒドロカルビル窒素原子上の(単数または複
    数種類の)置換基は、ヒドロカルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シ
    クロヒドロカルビル、アリールヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビ
    ルオキシカルボニル、及びヒドロカルボイルから選択されるか、前記アミノヒド
    ロカルビル窒素とこれに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロ
    アリール環を形成する]からなる群から選択される一つ以上の置換基により場合
    により置換されているアリール置換基からなる群から独立して選択され；及び R2は、アジド、ヒドリド、ヒドロカルビル、アミド、ハロヒドロカルビル、パー
    ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、N-ピペラジニルカルボ
    ニル、アミノカルボニル、ピペラジニル及び、一つ以上の置換基により置換され
    ているアリール基からなる群から独立して選択され、前記一つ以上の置換基は、
    ハロゲン、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、ニトロ、シアノ、パーフル
    オロヒドロカルビル、トリフルオロメチルヒドロカルビル、ヒドロキシ、メルカ
    プト、ヒドロキシカルボニル、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ
    、アリールヒドロカルビル、アリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
    チオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビル、ヒドロカルビル
    オキシカルボニル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシカルボニ
    ル-ヒドロカルビル、ヘテロシクロチオ、ヘテロシクロアミノ、シクロヒドロカ
    ルビルオキシ、シクロヒドロカルビルチオ、シクロヒドロカルビルアミノ、ヘテ
    ロアリールヒドロカルビルオキシ、ヘテロアリールヒドロカルビルチオ、ヘテロ
    アリールヒドロカルビ-アミノ、アリールヒドロカルビルオキシ、アリールヒド
    ロカルビルチオ、アリールヒドロカルビルアミノ、複素環、ヘテロアリール、ヒ
    ドロキシカルボニルヒドロカルビルオキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、
    ヒドロカルビロイル、アリールカルボニル、アリールヒドロカルビロイル、ヒド
    ロカルビルオキシ、アリールヒドロカルボイルオキシ、ヒドロキシヒドロカルビ
    ル、ヒドロキシヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオ
    キシヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボ
    ニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカルビル、
    ヒドロカルビルヒドロキシカルボニルヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルオキ
    シカルボニルヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニルヒドロカ
    ルビルチオ、アミノ、ヒドロカルビルカルボニルアミノ、アリールカルボニルア
    ミノ、シクロヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルカ
    ルボニルアミノ、アリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカ
    ルボニルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルカルボニルアミノ、ヘテロシク
    ロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルスルホニルアミノ、アリールスルホニ
    ルアミノ、アリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニ
    ルアミノ、ヘテロアリールヒドロカルビルスルホニルアミノ、シクロヒドロカル
    ビルスルホニルアミノ、ヘテロシクロヒドロカルビルスルホニルアミノ及びN-一
    置換またはN,N-二置換アミノヒドロカルビル基からなる群から選択され、ここで
    前記アミノヒドロカルビル窒素上の(単数または複数種類の)置換基は、ヒドロカ
    ルビル、アリール、アリールヒドロカルビル、シクロヒドロカルビル、アリール
    ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシカルボニル、及びヒド
    ロカルボイルからなる群から選択されるか、前記アミノヒドロカルビル窒素とこ
    れに結合する２個の置換基は5-〜8員の複素環またはヘテロアリール環基を形成
    し；及び 但し、Aが=CH-で、Zがヒドリド、ヒドロカルビル、ハロゲンまたはヒドロカルボ
    イルであるとき： 1) Ar1は、ヒドリド、ハロゲン、ヒドロカルビル、パーフルオロヒドロカルビ
    ルオキシ、ニトロ、パーフルオロヒドロカルビル、アミノ、アミノスルホニル、
    ハロヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、ヒドロキシ、ヒドロカルビルスルホ
    ニルアミノ、ヒドロカルビルスルホニル、アセチルアミノ、カルボニルヒドロカ
    ルビルアミノ、パーフルオロヒドロカルビルスルホニル、ヒドロカルビルアミノ
    、カルボニル一置換アミノ、カルボニル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシヒド
    ロカルビル、アリールヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビル、
    ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルビルオキシアリールヒドロカルビ
    ル、ハロヒドロカルビルオキシ、ヒドロカルビルオキシヒドロカルビルからなる
    群から選択される一つ以上の置換基で置換されているアリール基以外のものであ
    るか；または 2) R1は、ヒドリド、ヒドロカルビル、アリール、ハロアリール、シアノアリー
    ル、ヒドロキシアリール、ヒドロカルビルアリール、シアノ、パーフルオロヒド
    ロカルビル、ヒドロキシヒドロカルビル、アリールヒドロカルビル、カルボキシ
    、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ヒドロカルボイルヒドロカルビル、アミノ
    カルボニル、アリールヒドロカルビル-ヒドロカルボイル-ヒドロカルビル、一置
    換アミノカルボニル、ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカルビル一置換
    アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロカルビルヒドロカルボイル-ヒドロカ
    ルビル一置換アミノカルボニル、ヒドロカルビル-ヒドロキシル-二置換アミノカ
    ルボニルヒドロカルビル、または窒素原子により置換された6員のヘテロアリー
    ル基以外のものであるか；または 3) R2は、ヒドリド、カルボキシ、ヒドロカルビルオキシカルボニル、ハロゲン
    またはアリール以外のものである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的
    に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。
  52. 【請求項５２】 式中、前記Ar1置換基は、フッ素、または低級ヒドロカルビ
    ル基により置換されているアリール基であり、前記R1置換基は、ヒドリド、また
    は低級ヒドロカルビルであり、前記R2置換基は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル
    及びアミノカルボニルからなる群から独立して選択され、及び前記Z置換基は、
    ヒドリド、または-X-Yであり；ここで-Xは、-Oまたは-NQであり；Qは、アリール
    低級ヒドロカルビルであり；及び-Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであ
    る、請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビル、またはハロ
    ゲンである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり、前記R1置
    換基は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり、前記R2置換基は、ヒドリ
    ドまたは低級ヒドロカルビルであり、及び前記Z置換基は、ヒドリド、または-X-
    Yであり；ここで-Xは、-NQであり；Qは、低級ヒドロカルビルまたはヒドロキシ
    ル低級ヒドロカルビルであり；及び-Yは、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルで
    ある、請求項５１に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲ
    ンである一つ以上の置換基により置換されているアリール基であり、前記R1置換
    基は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルであり、前記R2置換基は、ヒドリド
    であり、及び前記Z置換基は、シアノまたは-X-Yから選択され；ここで-Xは、-O
    、または-NQであり；Qは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロ
    カルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、及び3-ピリジル低級ヒドロカルビ
    ルからなる群から選択され；並びに-Yは、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、また
    はアリール低級ヒドロカルビルである、請求項５１に記載の方法。
  55. 【請求項５５】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類
    に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式II： 【化４４】 [式中、R3は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり； R4は、ヒドリド、低級ヒドロカルビル、アリール低級ヒドロカルビル、ヒドロキ
    シル低級ヒドロカルビル、及び2-ピリジル低級ヒドロカルビル、3-ピリジル低級
    ヒドロカルビルまたは4-ピリジル低級ヒドロカルビルからなる群から独立して選
    択され； Ar1は、ハロゲン若しくはハロ基、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビル
    オキシにより置換されているアリール基であり； R1は、ヒドリド、またはC1-C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリド、または低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、
    またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方
    法。
  56. 【請求項５６】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビルで置換されて
    いるアリール基であり、前記R1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、前記R2置
    換基は、ヒドリドであり、前記R3置換基は、ヒドリドまたはC1-C6ヒドロカルビ
    ルであり、及び前記R4置換基は、C1-C6ヒドロカルビルまたはアリール低級ヒド
    ロカルビルである、請求項５５に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビルで置換されて
    いるアリール基であり、前記R1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、前記R2置
    換基は、ヒドリドであり、前記R3置換基は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビル
    であり、及び前記R4置換基は、低級ヒドロカルビル、またはヒドロキシル低級ヒ
    ドロカルビルである、請求項５５に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビルまたはハロゲ
    ン基で置換されているアリール基であり、前記R1置換基は、ヒドリド、または低
    級ヒドロカルビルであり、前記R2置換基は、ヒドリドであり、前記R3置換基は、
    ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルであり、及び前記R4置換基は、アリール低級
    ヒドロカルビル、ヒドロキシル低級ヒドロカルビル、または3-ピリジル低級ヒド
    ロカルビルである、請求項５５に記載の方法。
  59. 【請求項５９】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類
    に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式III： 【化４５】 [式中、式中、R5は、ヒドリド、C1-C6ヒドロカルビル、またはアリール低級ヒド
    ロカルビルであり； Ar1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシ基により
    独立して置換されたアリール基であり； R1は、C1-C6ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドである]に対応する構造の化合物、またはその医薬的に許容可能
    な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法。
  60. 【請求項６０】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビル基により置換
    されているアリール基であり、前記R1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、前
    記R2置換基は、ヒドリドであり、及び前記R5置換基は、低級ヒドロカルビルまた
    はアリール低級ヒドロカルビルである、請求項５９に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 病理学的p38 MAPキナーゼ活性に関連する症状の宿主哺乳類
    に、p38 MAPキナーゼ酵素-阻害有効量の、式IV： 【化４６】 [式中、Ar1は、ハロゲン、低級ヒドロカルビルまたはヒドロカルビルオキシ基に
    より置換されたアリール基であり； R1は、低級ヒドロカルビルであり；及び R2は、ヒドリドまたは低級ヒドロカルビルである]に対応する構造の化合物、ま
    たはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、該宿主哺乳類の処置方法
    。
  62. 【請求項６２】 式中、前記Ar1置換基は、低級ヒドロカルビル基により置換
    されているアリール基であり、前記R1置換基は、低級ヒドロカルビルであり、及
    び前記R2置換基は、ヒドリドである、請求項６１に記載の方法。
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