BG64313B1 - ЗАМЕСТЕНИ ПИРАЗОЛИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗАТА - Google Patents

ЗАМЕСТЕНИ ПИРАЗОЛИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗАТА Download PDF

Info

Publication number
BG64313B1
BG64313B1 BG103964A BG10396499A BG64313B1 BG 64313 B1 BG64313 B1 BG 64313B1 BG 103964 A BG103964 A BG 103964A BG 10396499 A BG10396499 A BG 10396499A BG 64313 B1 BG64313 B1 BG 64313B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
pyrazol
methyl
alkyl
pyridine
Prior art date
Application number
BG103964A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103964A (bg
Inventor
Ashok Anantanarayan
Michael Clare
Paul W. Collins
Loyce Z. Crich
Rajesh Devraj
Daniel L. Flynn
Lifeng Geng
Gunnar J. Hanson
Francis J. Koszyk
Shuyuan Liao
Richard A. Partis
Shashidhar N. Rao
Shaun R. Selness
Michael S. South
Original Assignee
G.D.Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G.D.Searle & Co. filed Critical G.D.Searle & Co.
Publication of BG103964A publication Critical patent/BG103964A/bg
Publication of BG64313B1 publication Critical patent/BG64313B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Настоящото изобретение се отнася до нова група съединения на пиразола, състави на основата на пиразол и методи за лечение на нарушения, предизвикани от р38 киназата.
Предшестващо състояние на техниката
Активираните от митоген протеин кинази (MAP) са семейство от направлявани от пролин серин/треонин кинази, които активират субстратите си посредством двойно фосфорилиране. Киназите се активират от различни сигнали, включващи хранителен и осмотичен стрес, ултравиолетова светлина, растежни фактори, ендотоксин и цитокини на възпалението. Групата на активираните от митоген р38 протеин кинази представлява семейство от активирани от митоген протеин кинази с различни изоформи, включващи ρ38α, ρ38β и ρ38γ, отговорни за фосфорилирането и активирането на транскрибиращите фактори (например, ATF2, CHOP и MEF2C), както и другите кинази (например, МАРКАР-2 и МАРКАР-3). Изоформите на р38 се активират от бактериални липополизахариди, физичен и химичен стрес и от цитокини на възпалението, включващи туморен некрозен фактор (TNF-α) и интерлевкин-1 (IL-1). Продуктите на р38 фосфорилирането посредничат при получаването на цитокини на възпалението, включващи TNF и IL-1, и циклооксигеназа-2.
TNF-a е цитокин, продуциран главно от активирани моноцити и макрофаги. Необикновено или нерегулирано продуциране на TNF се свързва с регулиране на редица заболявалия. Последни изследвания показват, че TNF е причина за патогенезата на ревматоидния артрит. Допълнителни изследвания показват, че подтискането на TNF има широко приложение при лечението на възпаления, болестни възпаления на вътрешните органи, множествена склероза и астма.
TNF се свързва, също така, с инфекции от вируси, като HIV, вирус на инфлуенцата, вирус на херпеса, включващ вирус на херпес симплекс тип-1 (HSV-1), вирус на херпес симплекс тип-2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус на варицела-зостер (VZV), вирус на Epstein-Barr, човешки херпесвирус-6 (HHV-6), човешки херпесвирус-7 (HHV-7), човешки херпесвирус-8 (HHV-8), псевдорабис и риотрахеитис.
IL-8 е дут цитокин на възпалението, който се продуцира от моноядрени клетки, фибробласти, ендотелиални клетки и кератиноцити и се свързва със състояния, включващи възпаления.
IL-1 се продуцира от активирани моноцити и макрофаги и се включва във възпалителната реакция. IL-1 играе роля в много патофизиологични реакции, включващи ревматоиден артрит, треска и асимилиране на костна тъкан.
TNF, IL-1 и IL-8 въздействат на голямо разнообразие от клетки и тъкани и са важни регулатори на възпаленията при голям брой болестни състояния и условия. Подтискането на тези цитокини чрез подтискане на р38 киназата е от полза при контролирането, редуцирането и облекчаването на много от тези болестни състояния.
Досега са описани различни пиразоли. В U.S. Patent No. 4,000,281, Beiler и Binon описват 4,5-арил/хетероарил заместени пиразоли с антивирусна активност спрямо RNA и DNA вируси, като миксовируси, аденовируси, риновируси и различни вируси на херпеса. В WO 92/19615, публикуван на 12 ноември 1992 г. са описани пиразоли като нови фунгициди. В U.S. Patent No. 3,984,431, Cueremy и Renault описват производни на пиразол-5-оцетната киселина като такава, притежаваща противовъзпалителна активност. По-специално, описана е [1-изобутил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-
5-ил]оцетна киселина. В U.S. Patent No. 3,245,093 Hinsgen et al. описват метод за получаване на пиразоли. В WO 83/00330, публикуван на 3 февруари 1983 г. е описан нов метод за получаване на производни на дифенил-3,4-метил-5-пиразол. В WO 95/06036, публикуван на 2 март 1995 г. е описан метод за получаване на производни на пиразола. В U.S. Patent No.
5,589,439 T. Goto et al. описват производни на тетразола и тяхното приложение като хербициди. В ЕР 515,041 са описани производни на пиримидил заместен пиразол като нови фунгициди за селското стопанство. В Japanese Patent 4,145,081 са описани производни на пиразолкарбонова киселина като хербициди. В Japanese Patent 5,345,772 са описани нови производни на пиразола като инхибитори на ацетилхолинестеразата.
Описани са пиразоли с приложение за лечение на възпаления. В Japanese Patent 4,145,081 е описан синтез на производни на пиразола, действащи като противовъзпалителни, противоревматични, антибактериални и антивирусни лекарства. В ЕР 115640, публикуван на 30 декември 1983 г. са описани производни на 4-имидазолилпиразола като инхибитори на синтеза на тромбоксан. По-специално, описан е 3-(4-изопропил-1-метилциклохекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол. В WO 97/01551, публикуван на 16 януари 1997 г. са описани пиразолови съединения като антагонисти на аденозина. По-специално, описан е 4-(3-оксо-2,3-дихидропиридазин-6-ил)-3-фенилпиразол. В U.S. Patent No. 5,134,142 Matsuo et al. описват 1,5-диарилпиразоли, притежаващи противовъзпалителна активност.
В U.S. Patent No. 5,559,137 Adams et al. описват нови пиразоли (1,3,4-заместени) като инхибитори на цитокини, използвани при лечение на цитокинови заболявания. По-специално, описан е 3-(4-флуорфенил)-1(4-метилсулфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол. В WO 96/03385, публикуван на 8 февруари 1996 г. са описани 3,4-заместени пиразоли, притежаващи противовъзпалителна активност. По-специално, описан е 4-[1етил-4-(4-пиридил)-5-трифлуорметил-1 Н-пиразол-3-ил]бензенсулфонамид.
Установено е, че пиразолиловите съединения, съгласно настоящото изобретение, са ефикасни като инхибитори на р38 киназата.
Техническа същност на изобретението
Клас заместени пиразолови съединения, които са ефикасни при лечение на нараушения, свързани с р38 киназата, са дефинирани с Формула!:
. R1 (D; като за R :
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенил-алкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкок-си, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалке-нилен. амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино. ариламино, хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил. алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и хетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
R1 съответства на структура с формула (II):
R25 0
I II R26
1 II /
С N \R27
L,
1 н (П);
в която i е цифра от 0 до 9;
R25 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R27 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен. алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбонил7 арилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R26 и R27 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен,алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R2 съответства на структура с формула (III):
9'
R30
I----(CH2)j
R31
\R33 (Ш), wmR2e-CR41R42;
R2 е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил или циклоалкенил, когато R4 е водород;
j е цифра от 0 до 8;
ш е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R32 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкиден и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R'5, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R37, R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетеро циклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
Λ
където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44!!45;
R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържаш 2хидроксизаместител и, когато R1 е водород;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино:
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани заедно като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
Съединенията с Формула I са ефикасни, но без да е ограничение, за лечение на каквото и да е нарушение или болестно състояние при човека или друг бозайник, което се влошава или причинява от излишно или нерегулирано количество произведени от същия бозайник TNF или р38 киназа. Следователно, настоящото изобретение се отнася до метод за лечение на нарушения с участието на цитокини, който включва администриране на ефективно количество с намесата на цитокин от съединение с Формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Съединенията с Формула I са ефикасни, но без да е ограничение, за лечение на възпаления и за приложение като антипиретици за лечение на треска. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни при лечение на артрит, включая, но без да е ограничение, ревматоиден артрит, спондилоартропатии, подагрен артрит, остеоартрит, лупус еритематозис и юношески артрит, остеоартрит, подагрен артрит и други артритни състояния. Тези съединения могат да бъдат ефикасни при лечение на белодробни болести или възпаления на белите дробове, включващи респираторен дистрес синдром при възрастни, белодробна саркоисоза, астма, силикоза и хронично белодробно възпаление. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при лечение на вирусни и бактериални инфекции, включващи сепсис, септичен шок, грам-негативен сепсис, малария, менингит, вторична кахексия до инфекция или злокачественост, вторична кахексия до синдром на придобитата имунна недостатъчност (СПИН), AIDS, ARC (комплекс, свързан с AIDS), пневмония и херпес. Съеиненията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при лечение на болести, свързани с резорбция на костно вещество, като остеопороза, ендотоксичен шок, токсичен шоков синдром, реперфузионно увреждане, автоимунни болести, включващи реакция на присаден орган и отхвърляне, кардиоваскуларни болести, включващи атеросклероза, тромбоза, сърдечен прилив на кръв и сърдечно реперфузионно увреждане, ренално реперфузионно увреждане, болести на черния дроб и нефрит и миалгия, вследствие инфекция. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при лечение на инфлуенца, множествена склероза, рак, диабет, системен лупус еритематозис (SLE), кожни болести като псориазис, екзема, изгаряния, дерматит, келоидно образуване, белези от рани и ангиогенни нарушения. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при лечение на смущения в храно смилателната система, като възпаления на червата, болест на Crohn, гастрит, синдром на раздразнените черва и язвен колит. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при лечение на очни болести, като ретинит, решинопаппш, увеит, очна фотофобия и остри увреждания на очната тъкан. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при лечение на ангиогенеза, включваща неоплазия, метастази, офталмологични състояния като отхвърляне на присадена роговица, очна неоваскуларизация, неоваскуларизация на ретината, включваща неоваскуларизация вследствие нараняване или инфекция, диабетична ретинопатия, ретролентална фиброплазия и неоваскуларна глаукома; язвени болести като язва на стомаха, патологични, но не злокачествени състояния като хемагинома, включваща инвантилна хемагинома, ангиофиброма на насофарингса и аваскуларна некроза на костите; диабетична нефропатия и кардиомиопатия и болести на женската репродуктивна система, като ендометриоза. Съединенията, съгласно настоящото изобретение са ефикасни, също така, при предотвратяване на отделянето на циклооксигеназа-2.
Въпреки че са ефикасни при лечение на хора, тези съединения са ефикасни, също така, за ветеринарно лечение на домашни животни, екзотични животни и селскостопански животни, включващи бозайници, гризачи и други. Предпочитаните за лечение животни са коне, кучета и котки.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат използвани, също така, в съвместни терапии, частично или напълно, вместо други конвенционални противовъзпалителни средства, като, заедно със стероиди, инхибитори на циклооксигеназа-2, DMARD, имуноподтискащи средства, NSAID, инхибитори на 5-липоксигеназа, LTB4 антагонисти и инхибитори на LTA4 хидролаза.
Използваният в настоящото описание термин “нарушение с участие на TNF” се отнася до нарушения и болестни състояния, при които TNF играе роля или за контролиране на самия TNF, или чрез TNF да се предизвика отделяне на друг монокин, като, но без да е ограничение, IL-1, IL-6 или IL-8. Болестно състояние, при което, например, IL-1 е главен компонент, и чиято продукция или действие се влошава или отделя в отговор на TNF, се счита за нарушение с участие на TNF.
Използваният в настоящото описание термин “нарушение с участие на р38” се отнася до нарушения и болестни състояния, при които р38 играе роля или за контролиране на самия р38, или чрез р38 да се предизвика отделяне на друг фактор, като, но без да е ограничение, IL-1, IL-6 или IL-8. Болестно състояние, при което, например, IL-1 е главен компонент, и чиято продукция или действие се влошава или отделя в отговор на р38, се счита за нарушение с участие на р38.
Тъй като TNF-β има близка структурна хомология с TNF-α (познат също като кахектин) и тъй като всеки индуцира подобен биологичен отговор и се свързва със същия клетъчен рецептор, синтеза на TNF-a и TNF-β се инхибира от съединенията, съгласно настоящото изобретение, и затова в настоящото изобретение се наричат с общото име “TNF”, ако изрично не е споменато друго.
Предпочитан клас съединения се състои от тези съединения с Формула I, в която:
R1 е подбран между водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш хетероциклил, нисш циклоалкилалкилен, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш аралкил, нисш алкоксиалкил, нисш меркаптоалкил, нисш алкилтиоалкилен, амино, нисш алкиламино, нисш ариламино, нисш алкиламиноалкилен и нисш хетероциклилалкилен;
или
R1 има формула
R25 0 п26 · ιII /
--С —с снр , - С —N
I н (П) в която i е 0, 1 или 2; и
R25 е подбран между водород, нисш алкил, нисш фенилалкил, нисш хсчероциклилалкил, нисш алкоксиалкилен, нисш феноксиалкилен, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил, нисш феноксиаминоалкил, нисш алкилкарбонилалкилен, нисш феноксикарбонилалкилен и нисш хетероциклилкарбониламиноалкилен; и
R26 е подбран между водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкилалкилен, нисш фенилалкил, нисш алкоксикарбонилалкилсн и нисш алкиламиноалкил; и
R27 е подбран между нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкинил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш циклоалкилалкилен, нисш циклоалкенилалкилен, нисш циклоалкиларилен, нисш циклоалкилциклоалкил, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилфенилен, нисш алкилфенилалкил, нисш фенилалкилфенилен, нисш алкилхетероциклил, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилфенилен, нисш фенилалкилхетероциклил, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкоксифенилалкил, нисш алкоксихетероциклил, нисш алкоксиалкоксифенилен, нисш феноксифенилен, нисш фенилалкоксифенилен, нисш алкоксихетероциклилалкилен, нисш феноксиалкоксифенилен, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилхетероциклил, нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилсн, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкилен, нисш фениламинокарбонилалкилен, нисш алкоксифениламинокарбонилалкилен, нисш аминокарбонилалкилен, нисш ариламинокарбонилалкилен, нисш алкиламинокарбонилалкилен, нисш фенилкарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш феноксикарбонилфенилен, нисш алкилфеноксикарбонилфенилен, нисш фенилкарбонилфенилен, нисш алкилфенилкарбонилфенилен, нисш алкоксикарбонилхетероциклилфенилен, нисш алкоксикарбонилалкоксифенилен, нисш хетероциклилкарбонилалкилфенилен, нисш алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, нисш алкилтиофенилен, нисш фенилалкилтиофинилен, нисш хетероциклилтиофенилен, нисш фенилтиоалкилфенилен, нисш фенилсулфониламиноалкилен, нисш алкилсулфонилфенилен, нисш алкиламиносулфонилфенилен; където споменатите нисш алкил, нисш циклоалкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш феналкил, нисш циклоалкилалкилен, нисш алкилхетероциклилфенилен, нисш алкоксифенилен, нисш феноксифенилен, нисш фениламинокарбонилалкилен, нисш феноксикарбонилфенилен, нисш фенилкарбонилфенилен, нисш алкилтиофенилен, нисш хетероциклилтиофенилен, нисш фенилтиоалкилфенилен и нисш алкилсулфонилфенилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от нисш алкил, хало, нисш халоалкил, нисш алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR46R47, където R46 е нисш алкоксикарбонил и R47 е подбран от нисш феналкил, нисш фенилалкоксиалкилен, нисш хетеро цикли лалкилен, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкилтиоалкилен и нисш фенилалкилтиоалкилен; където споменатите феналкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от нисш алкил и нитро; или
R26 и R27 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват от 4до 8-членен хетероцикъл, като споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш фенилоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкилфеноксиалкилен, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксикарбонил, нисш фенилалкоксикарбонил, нисш алкиламино и нисш алкоксикарбониламино; където споменатите арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклилалкилен и нисш феноксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от халоген, нисш алкил и нисш алкокси; и
R2 е подбран от хидридо, халоген, нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш 5или 6-членен хетероциклил, нисш алкилхетероциклил, нисш хетероциклилалкил, нисш алкиламино, нисш алкиниламино, фениламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш фенилалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш циклоалкил, нисш алкенил, нисш алкоксикарбонилалкил, нисш циклоалкенил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил, нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилалкил, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилсулфонил, нисш хетероциклилокси и нисш хетероциклилтио; където споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, кето, нисш алкил, нисш алкинил, фенил, 5- или
6-членен хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш хетероциклилалкил, нисш епоксиалкил, карбокси, нисш алкокси, нисш арилокси, нисш фенилалкокси, нисш халоалкил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш амино(хидроксиалкил), нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксикарбонил, нисш ал
кшюулфонил, нисш фенилалкилсулфонил и фенилсулфонил; или
R2 има формула:
R30
I — с-ссн ) I R 3 1 а която:
I е 0, 1 или 2; и πί е 0;
R30 и R31 са независимо подбрани от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
R32 е подбран от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен; и
R33 е подбран от водород, алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40, където
R35 е подбран от алкил, циклоалкил, халоалкил, алкенил, арил, хетероциклил, аралкил, арилциклоалкил, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкилхетероциклил, ариларилен, арилхетероциклил, алкокси, алкенокси, алкоксиалкилен, алкоксиаралкил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, аралкоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбо! шлоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, аралкоксикарбонилхетероциклил, алкилкарбонилхетероциклил, арилкарбонилоксиалкиларилен и алкилтиоалкилен; където споменатите арил, хетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилхетероциклил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонилал килен и алкилкарбонилхетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R35 е CHR48R49, където R48 е арилсулфониламино или алкиларилсулфониламино, a R49 е подбран между аралкил, амино, алкиламино и аралкиламино; или
R35 е -NR50R51, където R50 е алкил, a R51 е арил; и където R36 е подбран от алкил, халоалкил, арил, хетероциклил, циклоалкилалкилен, алкиларилен, алкениларилен, ариларилен, аралкил, аралкенил, хетероциклилхетероциклил, карбоксиарилен, алкоксиарилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбониламиноарилен, алкилкарбониламинохетероциклил, арилкарбониламиноалкилхетероциклил, алкиламиноарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсулфониларилен, алкилсулфониларалкил и арилсулфонилхетероциклил; където споменатите арил, хетероциклил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкилкарбониламинохетероциклил и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R37 е подбран между водород и алкил; и където R38 е подбран между водород, алкил, алкенил, арил, хетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилциклоалкил, ариларилен, циклоалкилалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбонилкарбонилалкилен, алкиламиноалкилен, алкиламиноаралкил, алкилкарбониламиноалкилен, алкилтиоарилен, алкилсулфониларалкил и аминосулфониларалкил; където споменатите арил, хетероциклил, аралкил и хетероциклилалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R38 е -CR52R53, където R52 е алкоксикарбонил, a R53 е алкилтиоалкилен; или
R37 и R38 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикьл; и
R39 и R40 имат същите определения като R26 и R27 в претенция 1; или
R2 е -CR^R55, където R54 е фенил, a R55 е хидрокси; или
R2 е подбран от групата, състояща се от
(VI) (VII) (VIII) където:
k е от 0 до 3; и
R56 е водород или нисш алкил; и
R51 е водород или нисш алкил; или
R56 и R57 образуват нисш алкиленов мост; и
R58 е подбран от водород, алкил, аралкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил, -C(O)R59, -SO2R60, -C(O)NHR61;
където R59 е подбран от алкил, халоалкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, алкиларилен, аралкил, алкилхетероциклил, алкокси, алкенокси, аралкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил; където споменатите арил, хетероциклил и аралкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R60 е подбран от алкил, арил, хетероциклил, алкиларилен, алкилхетероциклил, аралкил, хетероциклилхетероциклил, алкоксиарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсулфониларилен и алкилсулфонилхетероциклил; където споменатите арил, хетероциклил и аралкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R61 е подбран от алкил, арил, алкиларилен и алкоксиарилен; където споменатата арилова група е възможно заместена с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и
R3 е подбран от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил и (IV) където R43 е подбран от водород, нисш алкил, нисш аминоалкил, нисш алкоксиалкил, нисш алкеноксиалкил и нисш арилоксиалкил; и където R3 радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пурииил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от нисш алкилтио, нисш алкилеулфонил, аминосулфонил, хало, нисш алкил, нисш аралкил, нисш фенилалкенил, нисш фенилхетероциклил, карбокси, нисш алкилеулфинил, циано, нисш алкоксикарбонил, аминокарбонил, нисш алкилкарбониламино, нисш халоалкил, хидрокси, нисш алкокси, амино, нисш циклоалкиламино, нисш алкиламино, нисш алкениламино, нисш алкиниламино, нисш аминоалкил, ариламино, нисш аралкиламино, нитро, халосулфонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксифенилалкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хидроксиалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хете роциклилалкиламино, нисш фенилалкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкоксифенилалкиламино, хидразинил, нисш алкилхидразинил или -NR62R63, където R62 е нисш алкилкарбонил или амино, a R63 е нисш алкил или нисш фенилалкил; и
R4 е подбран от хидридо, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, и 5- или 6-членен хетероциклил, където нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, арил и 5-10-членен хетероциклил от R4 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от нисш алкилтио, нисш алкилсулфонил, нисш алкилсулфинил, хало, нисш алкил, нисш алкинил, нисш алкокси, нисш арилокси, нисш аралкокси, нисш хетероциклил, нисш халоалкил, амино, циано, нитро, нисш алкиламино и хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с Формула I, в която
R1 е подбран между водород, метил, етил, пропил, изопропил, тертбутил, изобутил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлоретил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, етенил, пропенил, етинил, пропаргил, 1-пропинил, 2пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилетил, морфолинилметил, морфолинилетил, пиролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, етоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноетил, диметиламиноетил, етиламиноетил, диетиламиноетил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохексилметил, хидроксиметил, хидроксиетил, меркаптометил и метилтиометил; и
R2 е подбран между хидридо, хлор, флуор, бром, метил, етил, пропил, изопропил, терт-бутил, изобутил, фенил, бифенил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, хидроксиметил, хидроксиетил, пиридинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, N-метилпиперазинил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-nпропиламино, Ν,Ν-диметиламино, №метил^-фениламино, N-фениламино, пиперадиниламино, N-бензиламино, N-пропаргиламино, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил, циклохексадиенил, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, Ν,Ν-диметиламиноетиламино, Ν,Ν-диметиламинопропиламино, морфолинилетиламино, морфолинилпропиламино, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1,1-диметилетоксикарбонил, 1,1-диметилетоксикарбониламиноетиламино, 1,1-диметилетоксикарбониламинопропиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетоксикарбонилпиперазинилкарбонил; където арил, хетероарил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хлор, флуор, бром, кето, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, бензил, карбокси, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, диметиламино, метоксикарбонил, етоксикарбонил и 1,1-диметилетилкарбонил; или
R2 е -CR^R55, където R54 е фенил, a R55 е хидрокси; и
R3 е подбран от пиридинил, пиримидинил и пуринил; където R3 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хлор, флуор, бром, аминосулфонил, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, етоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хидрокси, флуорфенилметил, флуорфенилетил, хлорфенилметил, хлорфенилетил, флуорфенилетенил, хлорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, етокси, пропилокси, п-бутокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоетил, М-метил-М-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсулфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолилетиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2 -хидрокси )етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, хидразинил, 1-метил-хидразинил или -NR62R63, където R62 е метилкарбонил или амино, a R63 е метил, етил или фенилметил; и
R4 е подбран от водород», циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, бифенил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дихидропиранил, дихидропиридинил, дихидрофурил, тетрахидропиранил, тетрахидрофурил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където циклоалкил, циклоал кенил, арил и хетероциклиловите групи на R4 са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хлор, флуор, бром, метил, етил, изопропил, тертбутил, изобутил, етинил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, амино, циано, нитро, диметиламино и хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Друг клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с Формула I, в която
R1 е подбран между водород, метил, етил, пропаргил, хидроксиетил, диметиламиноетил, диетиламиноетил или морфолинилетил;
R2 е подбран между хидридо, метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, метоксикарбонилетил, Ν,Ν-диметиламино, N-фениламино, пиперидинил, пиперазинил, пиридинил, N-метилпиперазинил и пиперазиниламино; където фенил, пиперидинил и пиридиниловите групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хлор, флуор, бром, метил, етил и трифлуорметил;
R3 е подбран между пиридинил, пиримидинил и хинолинил; където R3 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксид, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил;
R4 е подбран между фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклиловите групи на R4 са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси;
или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Друг клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с Формула I, в която
R1 е водород или метил;
R2 е подбран между водород, метил или етил;
R3 е подбран между пиридинил, пиримидинил и хинолинил; където R3 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил;
R4 е подбран между фенил, който е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Още един клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с Формула I, в която
R1 е подбран между водород, метил, етил, пропил, изопропил, тертбутил, изобутил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, етенил, пропенил, етинил, пропаргил, 1-пропинил, 2пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилетил, морфолинилметил, морфолинилетил, пиролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, етоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноетил, диметиламиноетил, етил аминостил, диети ламиноетил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохексилметил, хидроксиметил, хидроксиетил, меркаптометил и ме тил тиометил; и
R2 има формула:
(III) в коя то:
J е 0, I или 2; и πι е 0;
R30 и R31 са независимо подбрани от водород и нисш алкил;
R32 е подбран от водород, нисш алкил, нисш фенилалкил, нисш хетсроциклилалкил, нисш алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, нисш алкиламиноалкил, нисш фениламиноалкил, нисш алкилкарбонилалкилсн, нисш фенилкарбонилалкилен и нисш хетероциклилкарбонилами ноалкилен;
R33 е подбран от водород, нисш алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40, където
R35 е подбран от нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш халоалкил, нисш алкенил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш фенилциклоалкил, нисш циклоалкенилалкилен, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилфенилен, нисш алкилхетероциклил, фенилфенилен, нисш фенилхетероциклил, нисш алкокси, нисш алкенокси, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифеналкил, нисш алкоксифенилен, нисш феноксиалкилен, нисш фенилалкоксиалкилен, нисш циклоалкилоксиалкилен, нисш алкоксикарбонил, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкилкарбонилоксиалкилен, нисш алкилкарбонилоксифенилен, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилфени лен, нисш фенилалкоксикарбонилхетероциклил, нисш алкилкарбонилхетероциклил, нисш фенилкарбонилоксиалкилфенилен и нисш алкилтиоалкилен; където споменатите арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш алкилфенилен, нисш фенилхетероциклил, нисш алкоксифенилен, нисш феноксиалкилен, нисш циклоалкилоксиалкилен, нисш алкоксикарбонилалкилен и нисш алкилкарбонилхетероциклиловите групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R35 е CHR48R49 , където R48 е фенилсулфониламино или нисш алкилфенилсулфониламино, a R49 е подбран между нисш феналкил, амино, нисш алкиламино и нисш фенилалкиламино; или
R35 е -NR50R51, където R50 е нисш алкил, a R51 е арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил; и където R36 е подбран от нисш алкил, нисш халоалкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш циклоалкилалкилен, нисш алкилфенилен, нисш алкенилфенилен, фенилфенилен, нисш феналкил, нисш фенилалкенил, нисш хетероциклилхетероциклил, карбоксифенилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш алкилкарбониламинофенилен, нисш алкилкарбониламинохетероциклил, нисш фенилкарбониламиноалкилхетероциклил, нисш алкиламинофенилен, нисш алкиламино, нисш алкиламинофенилен, нисш алкилсулфонилфенилен, нисш алкилсулфонилфенилалкил и нисш фенилсулфонилхетероциклил; където споменатите арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш циклоалкилалкилен, нисш фенилалкил, нисш алкилкарбониламинохетероциклил и нисш алкилсулфонилфениленовите групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R37 е подбран между водород и нисш алкил; и където R38 е подбран между водород, нисш алкил, нисш алкенил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш алкилфенилен, нисш фенилциклоалкил, фенилфенилен, нисш циклоалкилалкилен, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш фенилалкилхетероциклил, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш феноксифенилен, фенилкарбонил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш алкилкарбонилкарбонилалкилен, нисш алкиламиноалкилен, нисш алкиламинофенилалкил, нисш алкилкарбониламипоалкилен, нисш алкилтиофенилен, нисш алкилеулфонилфенилалкил и нисш аминосулфонилфенилалкил; където споменатите арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил и нисш хетероциклилалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или R38 е -CR52R53, където R52 е нисш алкоксикарбонил, a R53 е нисш алкилгиоалкилен; или
R и R заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4-8членен хетероцикъл; и
R39 и R40 имат същите определения като R26 и R27 в претенция 2; или R е подбран от групата, състояща се от
N
(VI) (VII) (VIII) където:
k е от 0 до 2; и
R56 е водород или нисш алкил; и
R57 е водород или нисш алкил; и
R58 е подбран от водород, нисш алкил, нисш фенилалкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш хетероциклилалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкилсулфонил, нисш фенилалкилсулфонил, нисш фенилсулфонил, -C(O)R59, -SO2R60, -C(O)NHR61;
където R59 е подбран от нисш алкил, нисш халоалкил, нисш циклоалкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, нисш фенилалкил, нисш алкилхетероциклил, нисш алкокси, нисш алкенокси, нисш фенилалкокси, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкоксифеналкил; където споменатите арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил и нисш фенилалкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R60 е подбран от нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, нисш алкилхетероциклил, нисш фенилалкил, нисш хетероциклилхетероциклил, нисш алкоксифенилен, нисш алкиламино, нисш алкиламинофенилен, нисш алкилсулфонилфенилен и нисш фенилсулфонилхетероциклил; където споменатите арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил и нисш фенилалкилови групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R61 е подбран от нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, нисш алкилфенилен и нисш алкоксифенилен; където споменатата арилова група е възможно заместена с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и
R3 е подбран от пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил; където R3 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, флуор, хлор, бром, аминосулфонил, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, етоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хидрокси, флуорфенилметил, флуорфенилетил, хлорфенилметил, хлорфенилетил, флуорфенилетенил, хлорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, етокси, пропилокси, п-бутокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоетил, Nметил-Ъ1-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсулфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолилетиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, хидразинил, 1-метилхидразинил или -NR62R63, където R62 е метилкарбонил или амино, a R63 е метил, етил или фенилметил; и
R4 е подбран от водород,, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклохек сения, циклохексадиенил, фенил, бифенил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дихидропиранил, дихидропиридинил, дихидрофурил, тетрахидропиранил, тетрахидрофурил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклиловите групи на R4 са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хлор, флуор, бром, метил, етил, изопропил, тертбутил, изобутил, етинил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуорме1 ил, дифлуорметил, трифлуорметил, амино, циано, нитро, диметиламино и хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Още един клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с Формула I, в която
R1 е подбран между Водород, метил, етил, пропаргил, хидроксиетил, димегиламиноетил, диетиламиноетил и морфолинилетил;
R има формула:
рЗ° г н “I R32
I I /
L R (III) в която:
j е 0, 1 или 2; и т е 0;
R30 е водород; и
R31 е подбран от водород и нисш алкил; и
R е подбран от водород и нисш алкил;
R33 е подбран от нисш алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36,
-C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
където R35 е подбран от нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, нисш хсгероциклил, нисш алкилфенилен, нисш алкокси, нисш алкенокси, нисш алкоксиалкилен, нисш феноксиалкилен и нисш фенилалкоксиалкилен; където споменатите фенил и нисш феноксиалкиленови групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил и нисш халоалкил; и където R36 е подбран от нисш алкил, фенил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, фенилфенилен, нисш феналкил, нисш алкилхетероциклил, нисш хетероциклилхетероциклил, нисш алкоксифенилен и нисш алкиламино; където споменатите фенил и нисш хетероциклилови групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и къде го R37 е водород; и където R38 е подбран между нисш алкил, фенил и нисш алкилфенилен;
R39 и R40 имат същите определения като R26 и R27 в претенция 2; или
R2 е подбран от групата, състояща се от
I
С С н 2 } k _ (VII) където:
k е 0 или 1; и
R56 е водород; и
R57 е водород; и (VIII)
R58 е подбран от -C(O)R59 и -SO2R60;
където R59 е подбран от нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, нисш алкилфенилен и нисш алкоксиалкилен; където споменатата фенилова група е възможно заместена с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R60 е подбран от нисш алкил; и
R е подбран от пиридинил, пиримидинил или хинолинил; където R е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил; и
R4 е подбран от фенил, хинолил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклиловите групи на R4 са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Още един клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с Формула I, в която
R1 е подбран между водород или метил; и
R е подбран от пиридинил, пиримидинил или хинолинил; където R е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил; и
R4 е подбран от фенил, който е възможно заместен с един или пове35 че радикали, независимо подбрани от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
В един аспект на настоящото изобретение, съединенията с Формула I удовлетворяват едно или повече от следните условия:
R1 е хидридо или нисш алкил; за предпочитане е, R1 да е хидридо или метил; и още повече се предпочита, R1 да е хидридо;
R2 е хидридо или нисш алкил; за предпочитане е, R2 да е хидридо или метил; и още повече се предпочита, R2 да е хидридо;
R3 е заместен или незаместен пиридинил; за предпочитане е, пиридинилът да е 4-пиридинил;
R4 е заместен или незаместен фенил; за предпочитане е, R4 да е фенил, заместен с хало.
В допълнение, когато R3 е заместен пиримидинил, предпочита се, поне един от R3 заместителите да е свързан с въглероден атом в позиция между два азотни атома на пиримидиниловия пръстен.
Семейство специфични съединения от особен интерес с Формула I се състои от съединения, техни тавтомери и фармацевтично приемливи соли, както следва:
4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-флуорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-(2,5-диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-(1,1 ’-бифенил)-4-ил]-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-[3-(феноксифенил)]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-[3-(фенилметокси)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2- [3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол;
3- [3-метил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-4-ил]фенол;
-хидрокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридиниум;
5- (4-флуорфенил)-Н>1-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
5-(4-флуорфенил)-Н-фенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
4- [5-(4-флуорфенил)-3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил]пиридин; 4-(5-циклохексил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-флуор-5-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-пропил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]пиридин;
4-(3,5-бис(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[4-метил-2-(2-трифлуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(2,4-диметилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуор-2-метилфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-(3,5-диметилфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(3-нитрофенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
К,К-диметил-4-[5-метил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-ил] бензенамин;
4-(3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-бромфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-флуорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-етил-4-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-(3-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-етил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-(3,4-дифлуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-етоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-[4-(трифлуорметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(3-тиенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
етил 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-пропаноат,
4- [3-(4-флуорфенил> 1 -метил-пиразол-4-ил]пиридин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[3-метил-5-(2-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-(5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин,
5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-(5-(2-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-5-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(2-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
4- [5-(4-флуорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(4-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол; 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол; 4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол; 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол; 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
5- [5-(3-хлорфенил}-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин; 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин; 4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин; 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин; 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-Ш-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(4-флуор-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(4-хлор-3-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-(5-(2,3-дихидробензофуран-6-ил)-3-метил>1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-(5-( бензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(3-флуор-3-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(3-хлор-5-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-( 1 -циклохексилен-1 -ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-( 1,3-циклохексадиен-1 -ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-(5-(5,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-(5-циклохексил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-(4-метокси-3-мегилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(3-метокси-3-метилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(3-метокси-5-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин·, 4-[5-(3-фурил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат; 4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат;
-[4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]етанон; НЬ1-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин;
3- метил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
3-метокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксилат;
4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
-[4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]етанон;
3- бром-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Я,М-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-2-ил)пиридин-3-амин;
2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
4- (3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин; М,14-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин; 4-(5,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(3-тиенил)-1 Н-пиразол;
4- (3-фурил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(2-тиенил)-1 Н-пиразол;
4- (2-фурил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
4-(3-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
4-(3-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
4-(5-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
4-(5-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
3-метил-5-фенил-4-(5-тиазолил)-1 Н-пиразол;
3- метил-4-(5-оксазолил)-5-фенил-1 Н-пиразол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[3-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-( 1 -метил-3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
2-метил-4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1 -метил-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1 -метил-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]2-метилпиридин;
4-[3-(3-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-(3-хлорфенил)-1 -метил-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
5- (4-хлорфенил)-Ъ1-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-14-метил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
5-(4-хлорфенил)-К,Н-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин дихидрат;
5-(3-флуорфенил)-НК-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
14,Н-диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
И-метил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
М-етил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин; К,Н-диетил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
5-(4-хлорфенил)-Н,К-диетил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
4- [5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]морфолин;
5- (4-хлорфенил)-Н-пропил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
5-(4-хлорфенил)-14-(фенилметил)~4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин хидрат (2:1);
5-(4-хлорфенил)-М-(2-метоксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин монохидрат;
1,1 -диметилетил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-1 пиперазинкарбоксилат;
-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]пиперазин трихидрохлорид;
-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
1,1 -диметилетил 4-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-ил]42
-пиперазинкарбоксилат;
-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]пиперазин трихидрохлорид;
П-[5-(4-хлорфенил)-4-[2-(фенилметил)амино]-4-пиридинил]-1 Н-пиразолЗ-ил]-1,3-пропандиамин трихидрохлорид;
-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-(фенилметил) пиперазин;
4-[3-(4-флуорфенилу5-(1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин дихидрохлорид;
1,1 -диметилетил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-ил]амино]пропил]карбамат;
М-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-ил]-1,3-пропандиамин трихидрохлорид монохидрат;
1,1 -диметилетил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-ил]амино]етил]карбамат;
1,1 -диметилетил 4-[5-(4-хлорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-
Н-пиразол-З-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1 -диметилетил 4-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-Зил]- 1 -пиперазинкарбоксилат,
1,1 -диметилетил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]амино]пропил]карбамат;
-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-етилпиперазин;
14-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-1,2-етандиамин;
4-(3-(2,6-дифлуорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-етилфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-етил-5-(3-етилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил )-5-( 1 -метилетил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-циклопропил-5-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4~флуорфенил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [5-(циклопропил-3-(4-(флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- циклопропил-3-(4-(флуорфенил)-4-(4-пиридинил)~ 1 Н-пиразол-1 -етанол;
3- (4-(флуорфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н- пиразол-1 -етанол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5- ил]-2( 1 Н)-пиридинон;
-ацетил-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-5-ил]-2( 1 Н)-пиридинон;
етил 2-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат;
2- [3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5- ил]циклопропанкарбонова киселина;
3- (4-( флуорфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 - етанол;
4- [3-(4-хлор-3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- (4-(флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-карбонова киселина;
5-(4-(флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-метанол;
-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]карбонил] пиперазин;
1,1 -диметилетил 4-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3ил]карбонил]-1 -пиперазинкарбоксилат,
4-( 1,5-диметил-З-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-( 1,3-диметил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1, 5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-етил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-етил-1 -метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-хлорфенил)-1 -етил-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-хлорфенил)-2-етил-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол;
3- (4-флуорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2- [[4-[3-(4-флуорфенил>1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]-1- бутанол;
4-[5-бром-3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил; 4-[2-[3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -ил]етил]морфолин;
3- (4-флуорфенил)-1 -метил-а-фенил-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-5- метанол;
И-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-морфолинетан амин;
4- [3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2( 1 Н)-пиридинон хидразон; 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Н-(фенилметил)-2-пиридинамин; 4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1Ч-(фенилетил)-2-пиридинамин; 4-[3-(3-хлорфенил> 1 Н-пиразол-4-ил]-К-етил-2-пиридинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамид; метил 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат; 4-[3-(4-флуорфенил)-Ш-пиразол-4-ил]-14-метил-2-пиридинкарбоксамид; 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонова киселина; 4-[3-(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(3-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[ 1 -метил-3-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[1-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[ 1 -метил-3-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин,
4-(3-(3,4-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-(3,4-дифлуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
(Е)-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(2-фенилетенил)пиридин;
(в)-4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-14-(2-метилбутил)-2пиридинамин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-№[(4-метоксифенил)метил]-2пиридинамин;
Ъ1-4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-2-пиридинметан амин;
Н4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-2-пиридинметан амин;
2-флуор-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[ 1 -метил-3-[4-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
N-[ 1 -(4-флуорфенил)етил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2пиридинамин;
И-[(3-флуорфенил)метил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2пиридинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-( 1 -метилхидразино) пиридин;
2- флуор-4-[3-(4-флуорфенил>1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-(3-(3,4-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин; 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3-метилпиридин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-3-метилпиридин;
4-(3-(3,4-дифлуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин;
3- (4-флуорфенил)-К,К-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанамин;
2- [2-(4-флуорфенил)етил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4- ил]пиридин;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ъ1-[ 1 -(фенилметил)-4- пиперидинил]-2-пиридинамин;
Я’-[4-[3-(4-флуорфенил>1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]^,Я-диметил-
1,2-етандиамин;
2,4-бис[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; Ъ1-[4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-4-морфолинетанамин;
3- (4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Я-[2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)етил]-2- пиридинамин;
4-[2-[3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил>1 Н-пиразол-1 -ил]етил] морфолин;
(Е)-3-(4-флуорфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)етенил]-4-пиридинил]-1Нпиразол-1 -етанол;
3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)етенил]-4-пиридинил]-Н,Т4диметил-1 Н-пиразол-1 -етанамин;
3- (4-флуорфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)етил]-4-пиридинил]-1 Н-пиразол-
1-етанол;
4- [ 1 -[2-(диметиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ь1,М- диметил-2-пиридинамин;
4-[ 1 -[2-(диметиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Я[(4-флуорфенил)метил]-2-пиридинамин;
3- (4-флуорфенил)~4-[2-[2-(4-флуорфенил)етил]-4-пиридинил]-НМ- диметил-1 Н-пиразол-1 -етанамин;
К-[(4-флуорфенил)метил]-4-[3(или 5 )-(4-флуорфенил)-1 -[[2-(4морфолинил)етил]-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
4- [3-(4-флуорфенил>1Н-пиразол-4-ил]-Н-4-пиперадинил-2-пиридинамин;
Ν,Ν-диети л-3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 етанамин;
4- [ 1 -[2-(диетиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ь1- [(4-флуорфенил)метил]-2-пиридинамин;
2-[[4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]етанол;
2- [[4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино] етанол;
3- [[4-[3-(4-флуорфенил}-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино] 1 - пропанол;
3-(4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]4-пиридинил]-1Нпиразол-1 -етанол;
5- (4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н- пиразол-1 -етанол;
М,Ъ1-диетил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанамин;
К-[(4-флуорфенил)метил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -[2-(4-морфолинил)етил]1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
№[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-морфолин пропанамин;
К’-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-Ъ1,Ъ1-диметил-
1,3-пропандиамин;
5-(4-флуорфенил)-И-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
3- (4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н- пиразо л-1 -етанол;
5-(4-флуорфенил)~4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Нпиразо л-1 -етанол;
4- [3-[(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]хинолин;
Я-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-глицин метилов естер;
И-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-1Шразол-3-ил]-4-глицин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-пропинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-флуорфенил)-1 -(2-пропинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4,4 ’-(1 Н-пиразол-3,4-диил)бис[пиридин];
4-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; №[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]^-пиперидинамин;
2-хлор-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-4-пиримидин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2( 1 Н)-пиримидинон хидразон;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-М,Ъ1-диметил-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Я-метил-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ъ1-(фенилметил)-2-пиримидин амин;
И-циклопропил-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидин амин;
4-[3-(4 -флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-14-[(4-метоксифенил)метил]-2пиримидин амин;
ЬН4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-М-(фенилметил)ацетамид;
етил [4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]карбамат; 4-[3-(3-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин; и
-13 -(4 -флуорфенил)-1 Н-пиразо л-4-и л] пиримидин.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула IX:
R1 (IX) в която:
Z представлява въглероден атом или азотен атом; и
R1 е подбран между водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш хетероциклил, нисш аралкил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил; и
R2 е подбран между водород, нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, 5- или 6-членен хетероциклил, подбран между пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкил амино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където ариловата и хетероариловата групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CRMR55, където R54 е фенил, a R55 е хидрокси; и
R4 е подбран между водород, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, нисш циклоалкилдиенил, 5- или 6-членен хетероциклил и арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил; където R4 е възможно заместен на подходяща позиция с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро, хидрокси; и
R5 е подбран между водород,хало,амино,циано,нисш аминокарбонил,нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е нисш алкилкарбонил или амино, a R63 е нисш алкил или нисш фенилал51 кил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Предпочитан клас съединения се състои от тези съединения с формула IX, в която:
R1 е подбран между :водород, метил, етил, хидроксиетил и пропаргил; и
R2 е подбран между водород, метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, Nметиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, Ν-προпиламино, N-фениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1-диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1 -диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където групите фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, хлор, бром, кето, метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил; и
R4 е подбран между циклохексил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където R4 е възможно заместен на подходяща позиция с един или повече радикали, независимо подбрани между метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил и хидрокси; и
R5 е подбран между водород,флуор,хлор,бром,метил,флуорфенилешил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилмстиламино, фенилметилпиридинилметиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, хидразинил и 1 -метилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е метилкарбонил или амино, a R63 е метил или бензил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула X:
R’
A1 (X) в която:
Z представлява въглероден атом или азотен атом; и
R1 е подбран между нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил. нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил; и
R2 е подбран между водород, нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, 5- или 6-членен хетероциклил, подбран между пипери дини л, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкилами но, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където ариловата и хетероариловата групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CR^R55, където R54 е фенил, a R55 е хидрокси; и
R4 е подбран между 5- или 6-членен хетероарил и арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил; където R4 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро, хидрокси; и
R5 е подбран между водород,хало,амино,циано,аминокарбонил,нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е нисш алкилкарбонил или амино, a R63 е нисш алкил или нисш фенилал54 кил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Предпочитан клас съединения се състои от тези съединения с Формула X, в която:
R1 е подбран между метил, етил, хидроксиетил и пропаргил, и R2 е подбран между метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, Nфениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, пиперадиниламино, диметиламиноетиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, N-метилпиперазинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1-диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където групите фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, хлор, бром, кето, метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил; и
R4 е подбран фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където R4 е възможно заместен на подходяща позиция с един или повече радикали, независимо подбрани между метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси; и
R5 е подбран между Водород,флуор,хлор,бром,метил,флубрфенилешил, флуорфснилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбопил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламипо, 2-мегилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, пропаргиламино, имидазолиламино, морфол)ϋ шлетиламино, (1 -етил-2-хидрокси)етиламино, пиперцдиниламино, ниридинилметиламино, фенилмегилпиридинилметиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, хидразинил и 1 -метилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е метилкарбонил или амино, a R63 е метил или бензил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
В рамките на Формула I съществува подклас съединения, предизвикващи голям интерес, представени с Формула XI:
R
R (XI) в която:
Z представлява въглероден атом или азотен атом; и
R1 е подбран между нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил; и
R2 е подбран между Водород, нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, 5- или 6-членен хетероциклил, подбран между пинеридинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкилами но, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където ариловата и хетероариловата групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CRMR55, където R54 е фенил, a R55 е хидрокси; и • R4 е подбран между 5- или 6-членен хетероарил и арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил; където R4 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро, хидрокси; и
R5 е подбран между водород,хало,амино,циано,аминокарбонил,нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е нисш алкилкарбонил или амино, a R63 е нисш алкил или нисш фенилал57 кил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Предпочитан клас съединения се състои от тези съединения с Формула XI, в която:
R1 е подбран между метил, етил, хидроксиетил и пропаргил; и
R2 е подбран между метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, Nфениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1-диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където групите фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, хлор, бром, кето, метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил;
R4 е подбран фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където R4 е възможно заместен на подходяща позиция с един или повече радикали, независимо подбрани между метилгио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси; и
R5 е подбран между водород,флуор,хлор,бром,мешил,флуорфенилетил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, ами нокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, хидразинил и 1-метилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е метилкарбонил или амино, a R63 е метил или бензил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Предпочитан клас съединения се състои от тези съединения с Формула IX, в която:
Z представлява въглероден атом или азотен атом; и
R1 е подбран между водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил; и
R2 е подбран между водород; нисш алкил, арил, подбран между фенил, бифенил и нафтил, 5- или 6-членен хетероциклил, подбран между пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където ариловата и хетероариловата групи са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CRMR55, където R54 е фенил, a R55 е хидрокси; и
R4 е фенил, възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани между хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро, хидрокси; и
R5 е подбран между водород,хало,амино,циано,аминокарбонил,нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е нисш алкилкарбонил или амино, a R63 е нисш алкил или нисш фенилалкил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Клас съединения, представляващи особен интерес, се състои от тези съединения с Формула IX, в която:
R1 е подбран между водород, метил, етил, хидроксиетил и пропаргил; и
R2 е подбран между метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, N фениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1-диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където групите фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от флуор, хлор, бром, кето, метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил;
R4 е фенил, възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани между метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси; и
R5 е подбран между Водород,флуор,хлор,бром,метил,флуорфенилешил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, хидразинил и 1-метилхидразинил, или -NR62R63, където R62 е метилкарбонил или амино, a R63 е метил или бензил; или
тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер. Съединение тавтомер или сол съгласно настоящето изобретение, при което съединението е подбрано от групата, състояща се от
ίl
Ν—NH
N—NH
N—NH
Друг клас съединения, представляващи особен интерес, се състои от тези съединения с Формула IX, в която:
Z представлява въглероден атом или азотен атом; и
R1 е подбран между водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил и нисш алкинил; и
А
R е подбран между водород) и нисш алкил; и
R4 е подбран между фенил и бензодиоксолил; където фенилът е възможно заместен с един или повече хало радикали; и
R5 е подбран между водород, хало и алкилхидразинил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Един друг клас съединения, представляващи особен интерес, се състои от тези съединения с Формула IX, в която.
Z представлява въглероден атом; и
R1 е подбран между водород, метил, хидроксиетил и пропаргил; и
R2 е хидридо; и
R4 е подбран между фенил и бензодиоксолил; където фенилът е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани между хлор, флуор и бром; и
R5 е подбран между водород, флуор и 1 -метилхидразинил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер. Предпочитан клас съединения, представляващи особен интерес, се състои от тези съединения с Формула IX, в която:
Z представлява въглероден атом; и
R1 е подбран между водород и метил; и
R2 е хидридо; и
R4 е подбран от фенил, възможно заместен е един или повече радикали, независимо Подбрани между хлор, флуор и бром; и
R5 е подбран между водород и флуор; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Терминът “хидридо” означава единичен водороден атом (Н). Този хидридо радикал може да бъде свързан, например, с кислороден атом до получаване на хидроксилен радикал или два хидридо радикала могат да бъдат свързани с въглероден атом до получаване на метиленов (-СНг) радикал.
Когато се използва, било самостоятелно, било с други термини, като “халоалкил”, “алкилсулфонил”, “алкоксиалкил” и “хидроксиалкил”, “цианоалкил” и “меркаптоалкил”, Терминът “алкил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи от 1 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, от 1 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкиловите радикали да бъдат “нисши алкилови” радикали, притежаващи от 1 до около 10 въглеродни атома. Най-много се предпочита, нисшите алкилови радикали да притежават от 1 до около 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил, tert-бутил, пентил, изоамил, хексил и други.
Терминът “алкенил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи поне една въглерод-въглеродна двойна връзка на 2 до около 20 въглеродни атома, или, за предпочитане, на 2 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкениловите радикали да бъдат “нисши алкенилови” радикали, притежаващи от 2 до около 6 въглеродни атома. Примерите за алкенилови радикали включват етенил, алил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термините “алкенил” и “нисш алкенил” включват радикали с “cis” и “trans” ориентация, или пък “Е” и “Z” ориентация.
Терминът “алкинил” включва линейни или разклонени радикали, притежаващи поне една въглерод-въглеродна тройна връзка на 2 до около въглеродни атома, или, за предпочитане, на 2 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкиниловите радикали да бъдат “нисши алкинилови” радикали, притежаващи от 2 до около 6 въглеродни атома. Примерите за алкинилови радикали включват пропаргил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бугинили 1-пентинил.
Терминът “циклоалкил” включва наситени карбоциклени радикали, притежаващи от 3 до около 12 въглеродни атома. Повече се предпочита, циклоалкиловите радикали да бъдат “нисши циклоалкилови” радикали, притежаващи от 3 до около 8 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклохексил.
Терминът “циклоалкилалкилен” включва алкилови радикали, заместени с циклоалкилов радикал. Повече се предпочита, циклоалкилалкиленовите радикали да бъдат “нисши циклоалкилалкиленови” радикали, които включват нисши алкилови радикали, заместени с нисш циклоалкилов радикал, както е дефиниран по-горе. Примерите за такива радикали включват циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклохексилметил.
Терминът “циклоалкенил” включва частично ненаситени карбоциклени радикали, притежаващи от 3 до около 12 въглеродни атома. Циклоалкениловите радикали, които представляват частично ненаситени карбоциклени радикали, които съдържат две двойни връзки (които могат или не могат да бъдат спрегнати), могат да бъдат наречени “циклоалкилдиенил”. Повече се предпочита, циклоалкениловите радикали да бъдат “нисши циклоалкенилови” радикали, притежаващи от 4 до около 8 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват циклобутенил, циклопентенил и циклохексенил.
Терминът “хало” означава халогени като флуор, хлор, бром или йод. Терминът “халоалкил” включва радикали, в които един или повече алки70 лови въглеродни атоми са заместени с хало, както е дефиниран по-горе. По-специално, включват се монохалоалкилови дихалоалкилови и полихалоалкилови радикали. Например, монохалоалкиловият радикал може да включва йоден, бромен, хлорен или флуорен атом в радикала. Дихало и полихалоалкиловите радикали могат да включват два или повече еднакви халогенни атоми или комбинации от различни хало радикали. Терминът “нисш халоалкил” включва радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за халоалкилови радикали включват флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил и дихлорпропил.
Терминът “хидроксиалкил” включва линейни или разклонени алкилови радикали, притежаващи от 1 до около 10 въглеродни атома, всеки един от които може да бъде заместен с един или повече хидроксилови радикала. Повече се предпочита, хидроксиалкиловите радикали да бъдат “нисши хидроксиалкилови” радикали, притежаващи от 1 до около 6 въглеродни атома и един или повече хидроксилови радикала. Примерите за такива радикали включват хидроксиметил, хидроксиетил, хидроксипропил, хидроксибутил и хидроксихексил.
Термините “алкокси” и “алкилокси” включват линейни или разклонени окси-съдържащи радикали, всеки притежаващ алкилова част с от 1 до около 10 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкокси радикалите да бъдат “нисши алкокси” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома.. Примерите за такива радикали включват метокси, етокси, пропокси, бутокси и терт-бутокси. Терминът “алкоксиалкил” включва алкилови радикали, притежаващи един или повече алкокси радикали, свързани с алкиловия радикал, т.е. образуват се моноалкоксиалкилови и диалкоксиалкилови радикали. “Алкокси” радикалите могат, също така, да бъдат за местени с един или повече халогенни атома, като флуор, хлор или бром, за да се получат халоалкокси радикали.
Терминът “арил”, самостоятелно или в комбинация, означава карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която всеки пръстен може да бъде закачен за другите или могат да бъдат кондензирани. Терминът “арил” включва ароматни радикали като фенил, нафтил, тетрахидронафтил, индан и бифенил. Ариловите части могат, също така, да бъдат заместени, на подходяща за заместване позиция, с един или повече заместителя, независимо подбрани от хало, алкил, алкенил, ал.кинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино, хидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкилен, ацил, карбокси и аралкоксикарбонил.
Терминът “хетероциклил” включва наситени, частично ненаситени и ненаситени хетероатом-съдържащи пръстенни радикали, които могат да бъдат наречени също “хетероциклил”, “хетероциклилалкенил” и “хетероарил”, съответно, когато хетероатомите могат да бъдат подбрани между азот, сяра и кислород. Примерите за наситени хетероциклилови радикали включват наситена 3 до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 4 азотни атома (например, пиролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.н.); наситена 3 до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, морфолинил и т.н.); наситена 3 до 6-членна хетеромоноцик лична група, съдържаща στ 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, тиазолидинил и т.н.). Примерите за частично ненаситени хетероциклилови радикали включват дихидротиофен, дихидропиран, дихидрофуран и дихидротиазол. Хетероциклиловите радикали могат да включват петвалентен азот като в тетразолиевите и пиридиниевите радикали.
Терминът “хетероарил” включва ненаситени хетероциклилови радикали. Примерите за хетероарилови радикали включват ненаситена 3 до 6членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 4 азотни атома, например, пиролил, пиролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.н.), тетразолил (например 1Нтетразолил, 2Н-тетразолил и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклилова група, съдържаща от 1 до 5 азотни атома, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолпиридазинил (например, тетразол[1,5-Ь]пиридазинил и т.н.) и т.н.; ненаситена 3 до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща кислороден атом, например, пиранил, фурил и т.н.; ненаситена 3 до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща серен атом, например, тиенил и т.н.; ненаситена 3 до 6-членна хетеромоноциклична група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.н.) и т.н.; ненаситена кондензирана хетероциклилова група, съдържаща от 1 до 2 кислородни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.н.); ненаситена 3 до 6-членна хетеромоноцик-лична група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-диадиазолил и т.н.) и т.н.; нена-ситена кондензирана хетероциклило ва група, съдържаща от 1 до 2 серни атома и от 1 до 3 азотни атома (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.н.) и други.
Терминът “хетероцикъл” също включва радикали, където хетероциклиловите радикали са кондензирани с арилови или циклоалкилови радикали. Примерите за такива кондензирани бициклични радикали включват бензофуран, бензотиофен и други. Споменатата “хетероциклилова група” може да има от 1 до 3 заместителя като алкил, хидроксид, хало, алкокси, оксо, амино, алкилтио и алкиламино.
Терминът “хетероциклилалкилен” включва хетероциклил-заместени алкилови радикали. Повече се предпочита, хетероциклилалкиленовите радикали да бъдат “нисши хетероциклилалкиленови” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома и хетероциклилови радикали.
Терминът “алкилтио” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан към двувалентен серен атом. Повече се предпочита, алкилтио радикалите да бъдат “нисши алкилтио” радикали, притежаващи алкилови радикали с от 1 до 6 въглеродни атома. Примери за такива нисши алкилтио радикали са метилтио, етилтио, пропилтио, бутилгио и хексилтио.
Терминът “алкилтиоалкилен” включва радикали, съдържащи алкилтио радикал, свързан през двувалентен серен атом към алкилов радикал, притежаващ от 1 до около 10 въглеродни атома. Повече се предпочита, алкилтиоалкиленовите радикали да бъдат “нисши алкилтиоалкиленови” радикали, притежаващи алкилови радикали с от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилтиоалкиленови радикали включват метилтиометил.
Терминът “алкилсулфинил” включва радикали, съдържащи линеен или разклонен алкилов радикал, с от 1 до около 10 въглеродни атома, свързан с двувалентен -S(=O)- радикал. Повече се предпочита, алкилсул финиловите радикали да бъдат “нисши алкилсулфинилови” радикали, съдържащи алкилови радикали с от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилсулфинилови радикали включват метилсулфинил, етилсулфинил, бутилсулфинил и хексилсулфинил.
Терминът “сулфонил”, използван самостоятелно или свързан с други термини като “алкилсулфонил” и “халосулфонил”, означава двувалентен радикал -SO2-. Терминът “алкилсулфонил” включва алкилови радикали, свързани със сулфонилов радикал, където алкилът е, както е дефиниран по-горе. Повече се предпочита, алкилсулфониловите радикали да бъдат “нисши алкилсулфонилови” радикали, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкилсулфонилови радикали включват метилсулфонил, етилсулфонил и пропилсулфонил. “Алкилсулфониловите” радикали могат да бъдат заместени с един или повече халогенни атома, като флуор, хлор или бром, за да се получат халоалкилсулфоиилови радикали. Терминът “халосулфонил” включва хало радикали, свързани към сулфонилов радикал. Примерите за такива халосулфонилови радикали включват хлорсулфонил и бромсулфонил.
Термините “сулфамид”, “аминосулфонил” и “сулфонамидил” означават NH2O2S-.
Терминът “ацил” означава радикал, получен като остатък след отделяне на хидроксид от органична киселина. Примерите за такива ацилови радикали включват алканоилови и ароилови радикали. Примерите за такива алканоилови радикали включват формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, хексаноил и радикали, получени от сукцинова, глюколова, глюконова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбинова, глюкуронова, малеинова, фумарова, пирогроздена, бадемова, пантотенова, β-хидроксибутирова, галактаринова и галактуронова киселини.
Терминът “карбонил”, използван самостоятелно или свързан с други термини като “алкоксикарбонил”, означава -(С=О)-.
Терминът “карбокси” или “карбоксил”, използван самостоятелно или свързан с други термини като “карбоксиалкил”, означава -СО2Н. Терминът “карбоксиалкил” включва алкилови радикали, заместени с карбокси радикал. По-предпочитан е “нисш карбоксиалкил”, който включва нисши алкилови радикали, както са дефинирани по-горе и може да бъде допълнително заместен върху алкиловия радикал с хало. Примерите за такива нисши карбоксиалкилови радикали включват карбоксиметил, карбоксиетил и карбоксипропил.
Терминът “алкоксикарбонил” означава радикал, съдържащ алкокси радикал, както е дефиниран по-горе, свързан през кислороден атом към карбонилов радикал. По-предпочитани са “нисшите алкоксикарбонилови” радикали, с алкилови части, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкоксикарбонилови (естер) радикали включват заместени или незаместени метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и хексилоксикарбонил.
Терминът “алкоксикарбонилалкил” включва алкилови радикали, заместени с алкоксикарбонилов радикал, както е дефиниран по-горе. Попредпочитани са “нисшите алкоксикарбонилалкилови” радикали, с алкилови части, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива нисши алкоксикарбонилалкиловиови радикали включват заместени или незаместени метоксикарбонилметил, етоксикарбонилметил, метоксикарбонилетил и етоксикарбонилетил.
Терминът “алкилкарбонил” включва радикали, притежаващи алкилови и хидроксиалкилови радикали, дефинирани по-горе, свързани с карбонилов радикал. Примерите за такива радикали включват заместени или незаместени метилкарбонил, етилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбо нил, пентилкарбонил, хидроксиметилкарбонил и хидроксиетилкарбонил.
Терминът “аралкил” включва арил-заместени алкилови радикали, като бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилетил и дифенилетил. Арилът в споменатия аралкил може да бъде допълнително заместен с един или повече заместителя, независимо подбрани от хало, алкил, алкокси, халоалкил, халоалкокси, амино и нитро. Термините бензил и фенилметил взаимно се покриват.
Терминът “хетероциклилалкилен” включва наситени и частично ненаситени хетероциклил-заместени алкилови радикали (могат също така да бъдат наречени хетероциклоалкилалкилен и хетероциклоалкенилалкилен), като пиролидинилметил и хетероарил- заместени алкилови радикали (могат също така да бъдат наречени хетероарилалкилен), като пиридилметил, хинолилметил, тиенилметил, фурилетил и хинолилетил. Хетероарилът в споменатия хетероаралкил може да бъде допълнително заместен с хало, алкил, алкокси, халоалкил и халоалкокси.
Терминът “арилокси” включва арилови радикали, свързани през кислороден атом с други радикали. Терминът “аралкокси” включва аралкилови радикали, свързани през кислороден атом с други радикали.
Терминът “аминоалкил” включва алкилови радикали, заместени с амино радикали. По-предпочитани са “нисшите аминоалкилови” радикали. Примерите за такива радикали включват аминометил, аминоетил и други.
Терминът “алкиламино” включва аминогрупи, заместени с един или два алкилови радикала. Предпочитат се “нисшите алкиламино” радикали, притежаващи алкилови части с от 1 до 6 въглеродни атома. Подходящи нисши алкиламино радикали могат да бъдат монозаместен N-алкиламино или дизаместен N,N-алкиламино, като N-метиламино, N-етиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν,Ν-диетиламино и други.
Терминът “ариламино” включва аминогрупи, заместени с един или два арилови радикала, като N-фениламино. Ариламино радикалите могат да бъдат заместени върху ариловия пръстен на радикала.
Терминът “аминокарбонил” включва амидна група с формула -C(=O)NH2. Терминът “алкиламинокарбонил” включва аминокарбонилова група, която е заместена с един или два алкилови радикала при аминния азотен атом. Предпочитани са “N-алкиламинокарбонил” и “Ν,Ν-диалкиламинокарбонил”. По-предпочитани са “нисш N-алкиламинокарбонил” и “нисш Ν,Ν-диалкиламинокарбонил” с нисши алкилови части, дефинирани по-горе.
Терминът “алкилкарбониламино” включва аминогрупи, заместени с един алкилкарбонилов радикал. По-предпочитаните алкилкарбониламино радикали са “нисши алкилкарбониламино”, притежаващи нисши алкилкарбонилови радикали, дефинирани по-горе, свързани с амино радикали.
Терминът “алкиламиноалкилен” включва радикали, притежаващи един или повече алкилови радикала, свързани с аминоалкилов радикал.
“Въглеводородните” части, описани в настоящото изобретение, представляват органични съединения или радикали, състоящи се главно от елементите въглерод и водород. Тези части включват алкил, алкенил, алкинил и арил. Тези части включват също алкил, алкенил, алкинил и арил, заместени с други алифатни или циклични въглеводородни групи, като алкарил, алкенарил и алкинарил. За предпочитане е, тези части да съдържат от 1 до 20 въглеродни атома.
Хетерозаместените въглеводородни групи, описани в настоящото изобретение, представляват въглеводородни групи, които са заместени с поне един атом, различен от въглерод, включващи групи, в които въглероден атом от веригата е заместен с хетероатом, като азот, кислород, сяра или халогенен атом. Тези ваместители включват нисш алкокси, като ме токси, етокси, бутокси; халоген, като хлор или флуор, етери, ацетали, кетали, естери; хетероциклил, като фурил или тиенил; алканокси; хидрокси; защитен хидрокси; ацил; ацилокси; нитро; циано; амино и амидо.
Допълнителните термини, използвани за описание на заместителите на пиразоловия пръстен и специално не дефинирани тук, са дефинирани по същия начин в гореописаните дефиниции. Както по-горе, предпочитани заместители са тези, съдържащи “нисши” радикали. Ако не е дефинирано друго, терминът “нисш”, използван в настоящото описание, означава, че всеки алкилов радикал като заместител в пиразоловия пръстен, съдържащ един или повече алкилови радикали, притежава от 1 до около 6 въглеродни атома; всеки алкенилов радикал като заместител в пиразоловия пръстен, съдържащ един или повече алкенилови радикали, притежава от 2 до около 6 въглеродни атома; всеки алкинилов радикал като заместител в пиразоловия пръстен, съдържащ един или повече алкинилови радикали, притежава от 2 до около 6 въглеродни атома; всеки циклоалкилов или циклоалкенилов радикал като заместител в пиразоловия пръстен, съдържащ един или повече циклоалкилови и/или циклоалкенилови радикали, представлява, съответно, от 3 до 8-членен пръстенен циклоалкилов или циклоалкенилов радикал; всеки арилов радикал като заместител в пиразоловия пръстен, съдържащ един или повече арилови радикали, представлява моноцикличен арилов радикал; и всеки хетероциклилов радикал като заместител в пиразоловия пръстен, съдържащ един или повече хетероциклилови радикали, представлява 4-8-членен пръстенен хетероциклил.
Настоящото изобретение включва тавтомерните форми на съединенията с Формули I и IX. Както е показано по-долу, пиразолите с Формули I и Г са магнитно и структурно еквивалентни на прототропната тавтомерна природа на водорода:
(Г)
Настоящото изобретение включва, също така, съединения с Формули I, IX, X и XI, притежаващи един или повече асиметрични въглеродни агома. На специалистите е известно, че тези пиразоли, съгласно настоящо то изобретение, които притежават асиметрични въглеродни атоми, могат да съществуват в диастереомерни, рацемични или оптично активни форми. Всички гези форми се разглеждат в обхвата на настоящото изобретение. По-специално, настоящото изобретение включва техни енантиомери, диасгереомери, рацемични смеси и други смеси.
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав за лечение на нарушения, свързани с TNF, нарушения, свързани с р38 киназа, възпаления и/или артрит, и включва терапевтично активно количество съединение с Формула I, или негова терапевтично приемлива сол или негов тавтомер, заедно с поне един фармацевтично приемлив носител, добавка или разредител.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до заместени пиразоли, които специфично се свързват към АТР място за свързване на р38 киназата. Без да се придържат към някаква теория, заявителите на настоящото изобретение правят хипотезата, че тези заместени пиразоли взаимодейства! с р38 киназата, както е отбелязано по-долу. Тъй като заместителят на 3-та позиция на пиразоловия пръстен доближава АТР мястото за свързване на р38 киназата, около 3-тата позиция на заместване на мястото на свързване се формира хидрофобна кухина в р38 киназата. Счита се, че гази хидрофобна кухина се образува тъй като заместителят на 3-та пози ция се свързва със специфична пептидна последователност на ензина. В частност, счита се, че свързването се осъществява на страничните вериги на Lys52, Glu69, Leu73, lie 82, Leu^, Leu10i и метиловата група на ТЬгюз страничната верига на р38 киназата в АТР мястото на свързване (където схемата на номериране отговаря на обикновено използваната за ERK-2 схема на номериране). Когато заместителят на 3-та позиция е арил или хетероарил, такъв арил или хетероарил може да бъде заместен. Направена е хипотеза, че такива пръстенни заместители могат да бъдат полезни при предотвратяване на хидроксилирането или по-нататъшния метаболизъм на пръстена.
Заместителят на 4-та позиция на пиразоловия пръстен е такъв, че частично наподобява адениновия пръстен на АТР, въпреки че след това може да бъде усложнен. Предпочита се, той да е равнинен заместител, завършен с подходящ акцептор на водородни връзки. Направена е хипотеза, че този водороден акцептор се свързва към основния N-Н на MetW6 остатък, докато един ръб на този заместител е в контакт с разтворител.
Заместителят на 5-та позиция на пиразоловия пръстен е добре подбран и може да осигури повишени потенциал и селективност. Направена е хипотеза, че такива заместители се оказват извън посоката на разтворителя и, че подходяща полярна група, поставена на този край, може да взаимодейства със страничната верига на Asp109, което води до повишени потенциал и селективност.
Подобно, заместването при азотния атом на 1- или 2-ра позиция на пиразоловия пръстен е добре подбрано и може да осигури повишен потенциал. Направена е хипотеза, че водороден заместител, свързан с един от азотните атоми на пръстена, се свързва с водородна връзка към Aspi65. Предпочита се, азотният атом на 2-ра позиция да бъде свързан с двойна връзка с въглеродния атом на трета позиция на пиразола, докато азотният атом на 1-ва позиция е свободен за заместване с водород или други заместители.
Заместителят на 5-та позиция и заместителят на 1- или 2-ра позиция на пиразола могат да бъдат подбрани така, че да се подобрят физичните характеристики на заместения пиразол, особено водоразтворимостта и способността за доставяне на лекарство. Предпочита се, обаче, всеки от тези заместители да има молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено. Още повече се предпочита, всеки от тези заместители да има молекулно тегло, по-ниско от около 250 атомна маса на звено. И наймного се предпочита, всеки от тези заместители да има молекулно тегло, по-нмско от около 360 атомна маса на звено.
Клас заместени пиразоли, представляващи особен интерес, се състои от тези съединения, които имат формула:
R (XII) в която:
R1 е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал, който има молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено; и
R е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал, който се свързва с р38 киназа на споменатото АТР място за свързване на р38 киназата; и
R е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал, койго притежава акцептор на водородни връзки; и
R4 е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал,който има молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено;
при условие, че R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2-хидроксизаместител и, когато R1 е хидридо; и при условие, че R е подбран между арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил и циклоалкенил, когато R4 е хидридо; и при условие, че R4 не е метилсулфонилфенил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
Клас заместени пиразоли, представляващи особен интерес, се състои от тези съединения с формула XI, в която:
R1 е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал,който има молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено; и
R е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал, като споменатият радикал се свързва с Lys52, Glu69, Leu73, lie 8г, Leug4, Leuioi и ТЪгщз страничните вериги на споменатото АТР място за свързване на р38 киназата, като споменатият радикал се разполага в голяма степен в хидрофобната кухина, формирана през време на споменатото свързване от р38 киназата на АТР мястото на свързване; и
R3 е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал, който притежава акцептор на водородни връзки така, че водородът се свързва с основния N-Н на Met106 на р38 киназата; и
R4 е хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклилов радикал,който има молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено.
Настоящото изобретение се отнася, също така, до терапевтичен метод за лечение на нарушения, свързани с TNF, нарушения, свързани с р38 киназа, възпаления и/или артрит, като методът включва лечение на пациента, страдащ от или предразположен към такова нарушение или състоя83 ние с терапевтично ефективно количество съединение с Формула I,
R
R
R (I)
В КОЯ ГО
R1 е подбран между хидридо, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкснил, алкинил, арил, хетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен, халоаялкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкснил, аралкинил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеиоксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил, алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, хетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, хетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, хетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен и хетероциклилкарбонилоксиарилен; или
R1 има формула в която i е от 0 до 9;
R25 е подбран между водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен ихетероциклилкарбониламиноалкилен; и
R26 е подбран между водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R е подбран между алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилсн, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилеп, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбо! ιилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилс11, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилиюалкилсн, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хсгероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламино алкиден, алкилсулфониларилен, алкиламиносулфониларилен; където споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR^R29, където R28 е алкоксикарбонил и R29 е подбран от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; където споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от алкил и нитро; или
R и R заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; където споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от халоген, алкил и алкокси; и
Λ
R е подбран от хидридо, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилгио, хе героциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил; където споменатите арил, хе I ероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R2 има формула:
С—ССН,) jI и31
(III) в която:
j е о г 0 до 8; и m е 0 или 1; и
R30 и R31 са независимо подбрани от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, амииокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
R32 е подбран от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламииоалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от водород, алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36,
-C(O)NR”R38 и -SO2NR39R4<>, където R35, R36, R3’, R38, R3’ и R40 са независиmo подбрани от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил; и
R34 е подбран от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; или
R2 е -CR41R42, където R41 е арил, a R42 е хидрокси; и
R3 е подбран от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
(IV) (V) където R43 е подбран от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и където R3 радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсулфинил, арилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосулфинил, аминосулфонил, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетсроциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфопил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил или -NR44R45, където R44 е алкилкарбонил или амино, a R45 е алкил или аралкил; и
R4 е подбран от Водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където R4 е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси;
при условие, че R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2-хидроксизаместител и, когато R1 е Водород; също така, при условие, че R е подбран от арил, хетероциклил, незаместени циклоалкил и циклоалкенил, когато R4 е водород ; също така, при условие, че R4 не е метилсулфонилфенил; или тяхна фармацевтично приемлива сол или техен тавтомер.
ОСНОВНИ МЕТОДИ ЗА СИНТЕЗ
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени съгласно методите, описани в Схеми I - XVIII, в които R1, R2, R3, R4, R5 и Аг са, както са дефинирани по-горе за съединения с Формули I, IX, X и XI, ако не са изразени по друг начин.
Схема I
На Схема I е показан синтез на пиразол 5 по два начина. При кондензацията на пиридилметилкетон 1 с алдехид 2 в присъствие на база, като пиперидин, в разтворител, като голуен или бензен, или в отсъствие или в присъствие на оцетна киселина, при нагряване при кипене, се получава α,β-ненаситен кетон 3. По метод 1, кетон 3 най-напред се превръща в епоксид 4 чрез третиране с разтвор на водороден прекис при стайна температура, в присъствие на база, като натриева основа. При третиране на епоксид 4 с хидразин в етанол или друг подходящ разтворител при температура до температурата на кипене, се получава пиразол 5. По метод 2, кетон 3 директно се кондензира с тосилхидразид в присъствие на киселина, като оцетна киселина, при температурата на кипене, до получаване на пиразол 5. Или пък, междинният тосилхидразон 6 може да бъде изолиран, като превръщането му в пиразол 5 се осъществява при третиране с база, като калиев хидроокис, в подходящ разтворител, като етиленгликол, в температурния интервал от 25°С до 150°С.
Схема II
2
На Схема II е показан синтез на пиразол 12, съгласно настоящото изобретение. При взаимодействие на пиридово производно 7 с естер 8 в присъствие на база като натриев(триметилсилил)амид, в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, се получава кетон 9. При третирането на кетон 9 или хидрохалогенидна сол на кетон 9 с халогениращ агент, като бром, N-бромсукцинимид или N-хлорсукцинимид, в подходящи разтвори тели, като оцетна киселина, метиленхлорид, метанол или техни смеси, се получава α-халогениран кетон 10 (в който X е хало). Примерите за подходящи хидрохалогенидни соли включват хидрохлоридни и хидробромидни соли. При взаимодействие на халокетон 10 с тиосемикарбазид 11 (в който R и R могат да бъдат хидридо, нисш алкил, фенил, хетероциклил и други, или, в който R и R образуват хетероциклилов пръстен, който може да съдържа допълнителен хетероатом), се получава пиразол 12. Примери за подходящи разтворители за тази реакция са етанол и диметилформамид. Реакцията може да бъде осъществена в присъствие или отсъствие на база или киселина, в температурния интервал от стайна температура до 100°С.
Тиосемикарбазидите, които не са търговски продукти, могат успешно да бъдат получени от всеки специалист в областта, като най-напред, подходящ амин взаимодейства с въглероден дисулфид в присъствие на база, последвано от третиране с алкилиращ агент, като метилйодид. При третирането на получения алкилдитиокарбамаг с хидразин се получава желаният алкилтиосемикарбазид. Този химизъм е описан от Е. Lieber и R.
С. Orlowski, J. Org. Chem., Vol. 22, ρ. 88 (1957). Алтернативен метод е да се прибави хидразин към подходящо заместени тиоцианати, както е описано от Y. Nomoto et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 39, p. 86 (1991). Публикациите на Lieber и Nomoto са дадени за сравнение.
Схема III
А
R4
N \
Н
нагряване (180-200°С)
На Схема III е показан синтез на пиразол 19 в по-основна форма по три метода. По метод 1, кетон 13 се кондензира с хидразин 14 до получа92 ване на заместен хидразид 16, който след това взаимодейства с алкилхалогенид или анхидрид 17 при стайна температура до получаване на ацилхидразон 18. При нагряване при температура до 200°С, ацилхидразон 18 се превръща в пиразол 19. По метод 2, ацилхидразон 18 се получава директно при реакция на кетон 13 с ацилхидразид 15, получен при взаимодействие на хидразин с естер на карбонова киселина, при стайна температура. При нагряване на ацилхидразон 18, както по-горе, се получава пиразол 19. По метод 3, кетон 13 се третира с ацилхидразид 15 при подходяща температура, в границите от стайна температура до около 200°С, до директно получаване на пиразол 19. Или пък, тази кондензация може да бъде осъществена в киселинен разтворител, като оцетна киселина, или в разтворител, съдържащ оцетна киселина.
NHR1NH, нагряване
Схема IV
На Схема за синтез IV е описано получаването на пиразол 19.
X = халил, алкил
R1 = Ме, СН2СН2ОН
R4 = циклопропил, 4-пиридил, 4-имидазолил
На Схема V е показан двуетапен синтез на 3-заместени 4-пиридил-
5-арилпиразоли 33, съгласно настоящото изобретение, посредством циклизиране на дианиони на хидразон с карбоксилати. При етап 1, при взаимодействие на заместени пиридилметилкетони 31 (получени, например, както е описано по-късно, в Схема IX) с хидразини в присъствие на разтворители, като етанол, се получават кетохидразони 32. Примерите за подходящи хидразини включват, но без да е ограничение, фенилхидразин и р-метоксифенилхидразин. При етап 2, хидразоните 32 се третират с два еквивалента база, като натриев бис(триметилсилил)амид в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран за да се получат дианиони. Това взаимодействие може да бъде осъществено при температури около 0°С или пониски. В същия етап, дианионите след това се кондензират с естери като метилизоникотинат и метилциклопропанкарбоксилат до получаване на желаните пиразоли 33. В някои случаи може да се наложи, продуктът на този етап да бъде третиран с дехидратиращ агент, като минерална киселина, до получаване на желания пиразол.
Схема VI база
R3
о
R R .,NHNHa
R3 = хетероарил
R4 = заместен или незаместен фенил
X = нисш алкил, нисш алкенил или арил
DMF диметил ацетал
и
7
На Схема VI е показан алтернативен метод за синтез на пиразоли, които са незаместени на 5-та позиция на пръстена. Съгласно този метод, хетероарилметилкетон 34 се синтезира най-напред чрез третиране на хетероарилметан със силна база, като литиев хексаметилдисилазид или литиев диизопропиламид. Примери за подходящи хетероарилметани са 4-метилпиридин, 4-метилпиримидин, 2,4-диметилпиридин, 2-хлор-4-метилпиримидин, 2-хлор-4-метилпиридин и 2-флуор-4-метилпиридин. Получените хетероарилметиллитиеви образци след това взаимодействат с подходящ бензоат до получаване на кетон 34. Примери за подходящи бензоати са метил и етил р-флуорбензоат и етил и метил р-хлорбензоат. Кетон 34 се превръща в аминометиленово производно 35 при взаимодействие с аминометилениращ агент, като диметилформамид диметилацетал или тертбутоксибис(диметиламино)метан. Кетон 35 се превръща в пиразол 36 чрез взаимодействие с хидразин.
При модифициране на този синтетичен метод, селективно се синтезира пиразол 38, който съдържа заместен азот на позиция 1 на пръстена. Най-напред кетон 34 се превръща в хидразон 37 чрез взаимодействие с подходящ заместен хидразин. Примери за подходящи хидразини са N-мегилхидразин и Ь1-(2-хидроксиетил)хидразин. При взаимодействие на хидразон 37 с аминометилениращ агент, се получава пиразол 38. Примерите за подходящи аминометилениращи агенти включват диметилформамид диметилацетал и терт-бутоксибис(диметиламино)метан.
В случаите, когато заместителят R3 на пиразоли 36 и 38 дава напускащи групи, като халоген, при следващото взаимодействие с амин се получава аминозаместено хетероароматно производно. Примерите за такива амини включват бензиламин, циклопропиламин и амоняк. Напускащите групи могат, също така, да бъдат заменени с други нуклеофили, като меркаптиди и алкоксиди. Примерите за R3 групи, които могат да се заместват, включват, но без да е ограничение, 2-хлорпиридинил и 2-бромпиридинил.
На Схема VII е показано получаването на производни на пиразол 5 (получен съгласно Схема I), когато R2 = СН3. При окисление на пиразол 5 се получава карбонова киселина 39, която след това се редуцира до хидроксиметилово съединение 40, или се свързва с амин NR10Rn (когато R10 и R11 са независимо подбрани, например, от водород, алкил и арил), или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4-8-членен пръстен, който допълнително може да съдържа един или повече хетероатома, подбрани от кислород, азот или сяра) до получаване на амид 41, последвано от редукция до получаване на производно на амина 42.
Схема VII
II
C\J
X / //
1Л
Схема VIII
На Схема VIII е показан синтеза на пиразоли 44 и 45 от пиразол 43. Алкилирането на пръстенните азотни атоми на пиразол 43 може да бъде осъществено по конвенциални методи. При взаимодействие на пиразол 43 с подходяща база (например, натриев хидрид), последвано от взаимодействие с алкилхалогенид (например, метилйодид) се получава смес на изомерите 44 и 45.
На Схема IX е показан синтеза на З-арил-4-пиридилпиразолите, съгласно настоящото изобретение. Бензоат 46 взаимодейства с пиридин 47 в присъствие на силна база, като хексаметилдисилазид на алкален метал (за предпочитане, натриев хексаметилдисилазид или литиев хексаметилдисилазид), в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран, до получаване на дезоксибензоин 48. Дезоксибензоин 48 след това се превръща в кетон 49 чрез взаимодействие с излишък от диметилформамид диметилацетал. След това кетон 49 взаимодейства с хидразин хидрат в подходящ разтворител, като етанол, до получаване на пиразол 50. На Схема IX, R12 представлява един или повече радикали, независимо подбрани от възможни
Схема IX rn Et
Li хесаметилдисилазид тетрахидрофуран стайна температура
“дсзоксибензоин”
DMF диметилацетал (4-кратен излишък) тетрахидрофуран (1 обем) стайна температура т
хидразинхидрат етанол
СН3
заместители, дефинирани по-горе за R4. За предпочитане е, R12 да е водо род, алкил, хало, трифлуорметил, метокси или циано, или представлява метилендиокси.
З-Арил-4-пиримидинилпиразолите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат синтезирани по метода, показан на Схема IX чрез за мяна на пиридин 47 със съответния пиримидин. По същия начин, Схеми от X до XVII могат да бъдат използвани за синтез на З-арил-4-пиримидинилпиримидини, съответстващи на З-арил-4-пиримидинилпиразолите, показани на тези схеми.
Схема X
На Схема X е показана една разновидност на Схема IX, която може да бъде използвана за синтез на З-арил-4-пиридилпиразоли, които след това се заместват при азотния атом в позиция 1 на пиразоловия пръстен. Ако най-напред дезоксибензоин 48 (получен съгласно Схема IX) се превърне в хидразон 51 чрез третиране с хидразин и хидразон 51 след това взаимодейства с диметилформамид диметилацетал, полученият продукт е пиразол 52.
100
На Схеми от XI до XVIII са показани модификации, които могат да се направят на Схема IX, за да се синтезират други З-арил-4-пиридилпиразоли, притежаващи възможни заместители.
Схема XI
етанол
9
NH,. NHR 1
количество
Схема XII
5Б
ιοί
На Схема XII, X е хлор, флуор или бром; R13 е, например, водород, алкил, фенил, аралкил, хетероарилалкил, амино или алкиламино; и R20 е, например, водород или алкил.
Схема XIII
бром
DMF оцетна киселина
Схема XIV
2
102
Схема XV
На Схема XV, η е 1, 2, 3, 4 или 5; и R14 и R15ca независимо подбрани от, например, водород, алкил или арил, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4-7-членен пръстен, който може допълнително да съдържа един или повече хетероатоми, подбрани между кислород, азот или сяра.
Схема XVI
7
103
На Схема XVI, R14 е подбран, например, между водород, алкил или фенил.
Схема XVII
R12 · R 12
ί|\Ί
N-ХЛОрсуКЦИНИМИД 'χ/'''' Υ 0
\ диметилформамид
|l С ι
'/%
R5 R5 65
з е
На Схема XVII, R17 е подбран, например, между алкил, фенилалкил или хетероциклилалкил.
104
Схема XVIII
Б9 [0]
Т М S С N
Me j N CO СI
N Η Η , 0 -
CN
Β
1
Съединенията, в които втората позиция на пиридиновия пръстен е заместена с карбоксилна група или карбоксилно производно, могат да бъдат синтезирани съгласно методите, показани на Схема XVIII. Изходният пиридилпиразол 67 се превръща в 2-цианово производно 68, най-напред,
105 посредством превръщане в негов пиридинов N-оксид чрез взаимодействие с окисляващ агент, като m-хлорпероксибензоена киселина. При взаимодействието на пиридиновия N-оксид с триметилсилил цианид, последвано от диметилкарбамоилхлорид, се получава 2-цианово съединение 68. Съединението 68 се превръща в негов карбоксамид 69 чрез взаимодействие с водороден прекис в присъствие на подходяща база. Примерите за подходящи бази включват калиев карбонат и калиев бикарбонат. Карбоксамид 69 се превръща в негов метилов естер 70 чрез взаимодействие с диметилформамид диметилацетал в метанол. Естерът 70 се превръща в негова карбонова киселина 71 посредством осапунване. Типичните условия на осапунване включват взаимодействие с база, като натриев хидроокис или калиев хидроокис, в подходящ разтворител, като етанол, или етанол и вода, или метанол и вода, или други. Естерът 70 се превръща в подходящ амид 72 чрез взаимодействие с желан амин, като метиламин, при подходяща температура. Температурите могат да варират от стайна температура до 180°С. На Схема XVIII, R18h R19ca независимо подбрани от, например, водород, алкил или арил, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4-8-членен пръстен, който може допълнително да съдържа един или повече хетероатоми, подбрани между кислород, азот или сяра.
Примери за изпълнение на изобретението
В следващите примери детайлно са описани методите за получаване на съединения с Формули I, XI, X и XI. Тези подробни описания попадат в обхвата на настоящото изобретение и служат само за примери на описаните по-горе Основни методи за синтез, които са част от настоящото изобретение. Тези подробни описания са дадени само с илюстративна цел и не ограничават обхвата на настоящото изобретение. Всички части са тег
106 ловни части, а температурите са дадени в градуси по Целзий, акот не е споменато друго. NMR спектрите на всички съединения са в съгласие с техните показани структури. В някои случаи, показаните структури са потвърдени с ядрен ефект на Overhauser (NOE).
Използвани са следните съкращения:
НС1 - солна киселина
MgSO4 - магнезиев сулфат
Na2SO4 - натриев сулфат
NaIO4 - натриев перйодат
NaHSO3 - натриев бисулфит
NaOH - натриева основа
КОН - калиева основа
Р2О5 - двуфосфорен петоокис
Ме - метил
Et - етил
МеОН - метанол
EtOH - етанол
НОАс (или АсОН) - оцетна киселина
EtOAc - етилацетат
Н2О- вода
Н2О2 - водороден прекис
СН2С12 - метиленхлорид
К2СО3 - калиев карбонат
КМпО4 - калиев перманганат
NaHMDS - натриев хексаметиддисилазид
DMF - диметилформамид
EDC - 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид НОВТ - 1-хидроксибензотриазол
107 mCPBA - 3-хлорпероксибензоена киселина
Ts - тосн.з
TMSCN - гриметилсилилцианид
Mc2NCOC1 - Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид
SI’M-Cl - 2-(гриметилсилил)етоксиметилхлорид h - час hr - час min - минути
THE - i ci рахидрофуран
TI - тънкослойна хроматография
DSC - диференциална сканираща калориметрия
b.p. - температура на кипене
ш.р. - температура на топене eq - еквивалент
RT - с тайна температура
Пример А-1
4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Етап 1: Получаване на 4-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2он
Разтвор на 4-пиридилацетон (1.0 g, 7.4 mmol), 3-флуор-р-анисалдехид (1.25 g, 8.1 mmol) и пиперидин (0.13 g, 1.5 mmol) в толуен (50 ml) се
108 нагрява до кипене на обратен хладник. След 18 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се отделя при понижено налягане. Суровият продукт (3.0 g) се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 65:35 етилацетат/хексан) до получаване на4(3-ф.туор-4-метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2-он като бледожълто твърдо вещество (1.60 g, 80%).
Етап 2: Получаване на 4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин
Към разтвор на 4-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2он (Етап 1) (0.99 g, 3.65 mmol) в оцетна киселина (25 ml) се прибавя р-толуенсулфонилхидразид (0.68 g, 3.65 mmol). Реакционният разтвор се нагрява до кипене на обратен хладник в продължение на 6 часа. Оцетната киселина се отделя от реакционния разтвор чрез дестилация. Полученият ос татък се разрежда с метиленхлорид (150 ml), промива се с вода (2x100 ml), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт (1.5 g) се пречиства посредством хроматография (силикагел, етилацетат) до получаване на 4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин като бледожълто твърдо вещество (213 mg, 20.7%). Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi4N3OF.0.1 Н2О: С=67.41; Н=5.02; N=14.74. Намерено: С=67.37; Н=4.88; N=14.35.
Пример А-2
4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин
109
Етап 1: Получаване на 4-пиридилацетон
4-Пиридилацетон се получава съгласно метода на Ippolito et al., U.S. Patent 4,681,944.
Етап 2: Получаване на 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он
По метода, описан в Пример А-1, Етап 1, 4-пиридилацетон (Етап 1) (1 g, 7.4 mmol), при нагряване при кипене на обратен хладник, се кондензира с бензалдехид (790 mg, 7.4 mmol) в бензен (15 ml), съдържащ пиперидин (50 mg). Желаният 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он (1.3 g, 78 %) се получава като кристално твърдо вещество, т.т. 101-103°С. Елементен анализ: Изчислено за C15H13NO (223.28): С=80.69; Н=5.87; N=6.27. Намерено: С=80.59; Н=5.79; N=6.18.
Етап 3: Получаване на 4-фенил-3-(4-пиридил)-3,4-епокси-2-бутанон
По метода, описан в Пример А-1, Етап 2, разтвор на 4-фенил-3-(4пиридил)-3-бутен-2-он (Етап 2) (1.25 g, 5.6 mmol) в метанол (20 ml) се третира с 30 %-ен воден водороден прекис (1 ml) в присъствие на натриева основа (230 mg, 5.7 mmol). Суровият продукт се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 етилацетат/хексан) до получаване на 4-фенил-3-(4-пиридил)-3,4-епокси-2-бутанон (270 mg, 20%).
Етап 4: Получаване на 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин
По метода, описан в Пример А-1, Етап 3, разтвор на 4-фенил-3-(4пиридил)-3,4-епокси-2-бутанон ) (Етап 3) (250 mg, 1 mmol) в етанол (15 ml) се третира с безводен хидразин (50 mg, 1.5 mmol) и се нагрява при кипене на обратен хладник в продържение на 4 часа. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 ацетон/хексан). Продуктът се прекристализира от етилацетат и хексан до получаване на 4(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин (81 mg, 35%) като кристално твърдо вещество, т.т. 212-214°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci5Hi3N3 (235.29): С=76.57; Н=5.57; N=17.86. Намерено: С=76.49; Н=5.42; N=17.39.
110
Пример А-3
-15 -мети л-3-(2-мети лфени л)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Етап 1: Получаване на 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он
Разтвор на 4-пиридилацетон (Пример А-5, Етап 1) (0.75 g, 5.56 mmol), о-толуалдехид (0.73 g, 5.56 mmol) и пиперидин (100 mg) в толуен (50 ml) се нагрява до кипене на обратен хладник. Водата, получена по време на реакцията, се отделя посредством ловушка на Dean-Stark. След нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на 5 часа, реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 5 часа. Сместа се концентрира до получаване на остатък под формата на оранжево оцветено масло. Суровият кетон се пречиства посредством хроматография до получаване на 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3бутен-2-он. Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi5NO (237.30): С=80.98; Н=6.37; N=5.90. Намерено: С=80.78; Н=6.61; N=5.85.
Етан 2: Получаване на 4-(2-мети лфени л)-3-(4-пиридил)-3,4-епокси-2бутанон
Към разтвор на 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он (Етап 1) (1.0 g, 4.2 mmol) в метанол (18 ml) се прибавя разтвор на водороден прекис (30 гегл.%) (0.95 g, 8.4 mmol) и натриева основа (0.18 g, 4.6 mmol) във вода (4 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 70 часа. След като метиловият алкохол бъде отстранен се прибавят вода (25 ml) и етилацетат (100 ml) и двуфазната смес се разбърква в продължение на 30 минути. Слоевете се разделят и водният слой се in промива е етилацетат (100 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на масло. 4-(2-Метилфенил)-3-(4-пиридил)-3,4-епокси-2-бутанонът се изолира от масления остатък посредством хроматография.
ЕтанЗ: I юлучаване на 4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]ииридии >азтвор на 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3,4-епокси-2-бутанон (Етап 2) (0.11 g, 0.434 mmol) и хидразинхидрат (0.043 g, 0.868 mmol) в метанол (50 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 20 часа. Разтворителят се отделя и полученият остатък се пречиства посредством хроматография до получаване на 4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-111-пиразол-4-ил]пиридин. Елементен анализ: Изчислено заС^Н^Из (249.32): С 77.08; Н=6.06; N=16.85. Намерено: С=76.66; Н=5.91; N=16.84.
Пример А-4
4-[5-метил-3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Съединението от заглавието се получава по метода съгласно Пример
А-3 и при заместване на о-толуалдехида с р-флуорбензалдехид. Елементен анализ: Изчислено за Ci5H2iN3F+ 0.1 Н2О: (249.32): С=70.63; Н=4.82;
N=16.47. Намерено: С=70.63; Н=4.78; N=16.40.
112
Пример А-5
- [ 5 -мети л-3 -(4 -мети лфени л)-1 Н-пиразо л-4-и л] пиридин
С веди пението от заглавието се изолира по метода съгласно Пример А-3 (е едно малко изменение: при Етап 2, получаването на междинния епоксид се осъществява при 0-10°С в продължение на 1 час и реакцията се спира при разделяне с вода, съдържаща 2 еквивалента натриев бисулфит и етилацетат) и при заместване на о-толуалдехида с р-толуалдехид. Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi5N3 (249.32): 077.08; Н=6.06; N16.85. Намерено: 076.97; Н=6.09; N16.90.
llpHMCp .'А-6
4-[5-метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Съединението от заглавието се получава по метода съгласно Пример
А-5 и при заместване на р-толуалдехида с 4-(метилтио)бензалдехид.
Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi5N3S (281.38): 068.30; Н=5.37;
N=14.93. Намерено: 068.34; Н=5.09; N=14.78.
113
Пример А-7
4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Съединението от заглавието се получава по метода съгласно Пример А-5 и ири заместване на р-толуалдехида с р-хлорбензалдехид. Елементен анализ: Изчислено за Ci5Hi2N3C1 (269.77): С=66.79; Н=4.48; N=15.58. 11амерено: 0=66.43; Н=4.44; N=15.78.
Пример А-8
4-|3-метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Съединението от заглавието се получава по метода съгласно Пример А-5 и при заместване на р-толуалдехида с m-толуалдехид. Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi5N3+ 0.2 Н2О: С=75.98; Н=6.14; N=16.61. Намерено: С=76.06; Н=6.05; N=16.38.
Пример А-9
4- [ 5 -(2,5-димети лфени л)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
114
Сведи пението от заглавието се получава по метода съгласно Пример
А-5 и при заместване на р-толуалдехида с 2,5-диметилбензалдехид.
Елементен анализ: Изчислено 3aCi7Hi7N3+ 0.1 Н2О: С=77.01; Н=6.54;
N=15.85. Намерено: 0=76.96; Н=6.81; N=15.51.
Пример А-10
4-j 5-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
4-Г1иридилацетон (1.5 g, 12 mmol), пиперонал (1.6 g, 10.6 mmol), оцетна киселина (110 mg, 1.2 mmol) и пиперидин (110 mg, 1.3 mmol) се разтварят в толуен (30 ml) и се нагряват в продължение на 2 часа при кипене на обратен хладник в колба, снабдена с ловушка на Dean-Stark. Разтворът се охлажда до стайна температура и се прибавя етилацетат до утаяване на твърдо вещество, което се събира на филтърна плоча (1.25 g). Проба (500 mg) от това твърдо вещество се нагрява с р-толуенсулфонилхидразид (348 mg, 1.81 mmol) в оцетна киселина (5 ml) при 80°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с 5 %-ен воден калиев карбонат и вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява до получаване на жълто твърдо вещество. Това твърдо вещество се пулверизира с метиленхлорид до получаване на 4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин, който се събира на филтърна плоча (220 mg, добив 42%). Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi3N3O2: С=68.81; Н=4.69; N=15.04.
115
Намерено: С=68.02; Н=4.54; N=14.76. MS (М+Н): 280 (основен пик).
Пример А-11
4-|3-метил-5-(4-феноксифенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
4-Пиридилацетон (1.5 g, 12 mmol), 4-феноксибензалдехид (92.1 g, 10.6 mmol), оцетна киселина (110 mg, 1.8 mmol) и пиперидин (110 mg,
1.3 mmol) се разтварят в толуен (30 ml) и се нагряват в продължение на 2 часа при кипене на обратен хладник в колба, снабдена с ловушка на DeanStark. Разтворът се охлажда до стайна температура и се прибавя етилацега г до утаяване на твърдо вещество, което се събира на филтърна плоча. Проба (223 nig) от това твърдо вещество се нагрява с р-толуенсулфонилхидразид (348 mg, 1.81 mmol) в етиленгликол с калиева основа (77 mg) при 1 10°С в продължение на 0.5 часа. По-нататък методът е същия, както в Пример А-10. Получава се 4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол4-ил|пиридин (100 mg, добив 66%). Елементен анализ: Изчислено за C21H17N3O + 0.1 Н2О: С=76.62; Н=5.27; N=12.76. Намерено: С=76.37; Н=5.19; N=12.64. MS (М+Н): 328 (основен пик).
Пример А-12
4-(5-(( 1,1 ’-бифенил)-4-ил]-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
116
Използва се същия метод, както в Пример А-10 като се използва 4формилбифенил вместо пиперонал, до получаване на 4-[5-[(1,1’-бифенил)-4-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин като бяло твърдо вещество: MS (М+Н): 312 (основен пик).
Пример А-13
4-|3-метил-5-[3-(феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Използва се същия метод, както в Пример А-10 като се използва 3феноксибензалдехид вместо пиперонал, до получаване на 4-[3-метил-5-[3 (феноксифснил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин като бяло твърдо вещество.
Пример А-14
4-| 3 -ме 1 ил-5-[3-(фенилметокси)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
Използва се същия метод, както в Пример А-10 като се използва 3бензилоксибензалдехид вместо пиперонал, до получаване на 4-[3-метил-5[3-(фснилмстокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин като бяло твърдо вещество: MS (М+Н): 342 (основен пик).
117
Пример А-15
4-[3-мегил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Използва се същия метод, както в Пример А-10 като се използва 2бензилоксибензалдехид вместо пиперонал, до получаване на 4-[3-метил-5|2-(фенилметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин. MS (М+Н): 342 (основен пик).
Пример А-16
2-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-4-ил]фенол
Използва се същия метод, както в Пример А-10 като се използва 2хндроксибснзалдсхид вместо пиперонал, до получаване на 2-[3-метил-4(4-ниридииил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол. MS (М+Н): 252 (основен пик).
3-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол
118
Използва се същия метод, както в Пример А-10 като се използва 3хидроксибензалдехид вместо пиперонал, до получаване на 3-[3-метил-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол: MS (М+Н): 252 (основен пик).
Пример А-18
-хидрокси-4-[3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридиниум
Към разтвор на 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин (Пример А-2) (2.06 g, 8.76 mmol) в смес на метиленхлорид (10 ml) и метанол (20 ml) се прибавя 3-хлорпероксибензоена киселина (57-86%) (2.65 g,
8.76 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, фиксира се с разтвор на калиев карбонат (25%, 15 ml) и се концентрира. Полученият остатък се разделя между етилацетат (2.0 1) и вода (500 ml). Органичният слой се отделя, промива се с вода (500 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаваме на 1 -хидрокси-4-[3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридиниум (1.12 g, 54.5%): MS (M+H): 252 (основен пик).
Пример А-19
5-(4-флуорфенил)-М,М-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
119
Етап 1: Получаване на 1-флуор-4-(4’-пиридилацетил)бензен
Към разтвор на натриев бис(триметилсилил)амид (200 ml, 1.0 М в тетрахидрофуран) при 0°С се прибавя разтвор на 4-пиколин (18.6 g, 0.20 mol) в сух тетрахидрофуран (200 ml) в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разбърква при 0-10°С в продължение на още 30 минути, след което се прибавя към разтвор на етил 4-флуорбензоат (16.8 g, 0.10 mol) в сух тетрахидрофуран (200 ml) с такава скорост, че вътрешната температура да не надвишава 15°С. След прибавянето, получената жълта суспензия се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Прибавя се вода (600 ml) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (Зх 200 ml). Събраните органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 1-флуор-4-(4’-пиридилацетил)бензен (19.9 g, 92%) като масло, което се втвърдява при престояване: т.т. 90-91 °C. Елементен анализ: Изчислено за Ci3Hi0FNO: С=72.55; Н=4.68; N=6.51. Намерено: С=72.07; Н=4.66; N=6.62.
Етап 2: Получаване на 1-флуор-4-(4’-пиридилбромацетил)бензен
Към разтвор на 1-флуор-4-(4’-пиридилацетил)бензен (Етап 1) (10.0 g, 0.046 mol) в оцетна киселина (200 ml) на капки се прибавя разтвор на бром (8.2 g, 0.052 mol) в оцетна киселина (20 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След отделяне на разтворителя, остатъкът се пулверизира с етилацетат. Получава се жълто твърдо вещество, което се филтрува и суши на въздуха до получаване на 1-флуор-4-(4’-пиридилбромацетил)бензен (14.5 g). Съединението се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване. Етап 3: Получаване на 5-(4-флуорфенил)-М,П-диметил-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-З-амин
Смес на 1-флуор-4-(4’-пиридилбромацетил)бензен (Етап 2) (3.8 g,
120
0.01 mol) и 4,4-диметиламино-З-тиосемикарбазид (1.2 g, 0.01 mol) в етанол (10 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение ан 30 минути. Тъмнозеленият разтвор се охлажда и се излива във вода (100 ml). Веднага фаза се екстрахира с метиленхлорид (100 ml). Смесените органични слоеве се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и си концентрират. Полученият остатък се пречиства посредством хроматография (силикагел, етилацетат) до получаване на 0.3 g 5-(4флуорфенил)-НП-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин (0.3 g, 11 %) като светложълто твърдо вещество: т.т. 245-247°С. Елементен анализ: Изчислено за C16H15FN4: С=68.07; Н=5.36; N=19.84. Намерено: С=68.00; 11=5.37; N=19.61.
Пример А-20
5-(4-флуорфенил)-Н-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин
5(4 -Флуорфенил)-Н-фенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин се получава но метода, описан в Пример А-19: т.т. 218-219°С. Елементен анализ: Изчислено за C2oHi5FN4 + 0.1 Н2О: С=72.33; Н=4.61; N=16.87. Намерено: 072.16; Н=4.56; N=16.77.
Пример Λ-21
- [ 5 -(4 -ф лу орфени л )-3 -фенил-1 Н-пиразол-4 -и л] пиридин
121
Етап 1: Получаване на 1-флуор-4-(4’-пирдилацетил)бензен N-бензоилхидразон
Към разтвор на бензоен хидразид (1.36 g, 0.01 mol) в тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя наведнъж 1-флуор-4-(4’-пирдилацетил)бензен (2.15 g, 0.011 mol), последван от капка концентрирана солна киселина. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Образува се бяла утайка, която се филтрува, промива с етер и се суши на въздуха до получаване на 1-флуор-4-(4’-пирдилацетил)бензен Nбензоилхидразон (2.90 g, 79%) като смес на цис и транс (съотношение 1:9) изомери.
Етап 2: Получаване на 4-[5-(4-флуорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин
-Флуор-4-(4’-пирдилацетил)бензен N-бензоилхидразон (Етап 1) (0.50 g, 1.5 mol) се нагрява при 180°С под азот в продължение на 15 минути, след което се охлажда. Полученото твърдо вещество се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 етилацетат/хексан) до получаване на 4-[5-(4-флуорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (0.25 g, 53%) като бледожълто твърдо вещество: т.т. 265-267°С. Елементен анализ: Изчислено за С2оН 14FN3 + 0.25 Н2О: 0=75.10; Н=4.57; N=13.14. Намерено: С 74.98: П 4.49; N12.87.
Пример А-22
-15 -(3 -мети лфени л )-3 -(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
122
Етап 1: Получаване на 3-(4’-пирдилацетил)толуен
3-(4 -Пирдилацетил)толуенът се получава по метода, описан в Пример А-19, Етап 1 с добив 70%.
Етап 2: Получаване на трифлуорацетилхидразид
Смес на етил трифлуорацетат (14.2 g, 0.10 mol) и хидразинхидрат (5.54 g, 0.11 mol) в етанол (25 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 часа. Разтворителят се отстранява и полученият ос татък се суши под вакуум до получаване на трифлуорацетилхидразид (12.3 g, 96%) като бистро масло, което се втвърдява при престояване. Етап 3: Получаване на 4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин
Смес на 3-(4’-пирдилацетил)толуен (2.11 g, 0.01 mol) и трифлуорацетилхидразид (Етап 2) (1.0 g, 0.01 mol) се нагрява при 200°С под азот в продължение на 15 минути. Суровият остатък се пречиства по-средством хроматография (силикагел, 35:65 етилацетат/хексан) до получаване на4[5-(3-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (0.56 g) като бяло твърдо вещество: т.т. 237-239°С. Елементен анализ: Изчислено за CI6II)2F3N3: С 63.36; Н=3.99; N13.85. Намерено: С=63.6; Н=4.00;
N 13.70.
Пример А-23
~ [ 3-(4-ф луорфени л)-4-(4-пири д hi ш ли л)-1 Н-пиразол-5-ил]пиридин
123
Смес на 1-флуор-4-(4’-пирдилацетил)бензен (1.0 g, 4.6 mmol) и изопикотинхидразид (0.63 g, 4.6 mmol) в тетрахидрофуран (25 ml) се нагрява до разтваряне и, след това, се изпарява до сухо. Полученото твърдо вещество най-напред се нагрява до 140°С, при което става фазово разделяне, и, след това се топи при следващо нагряване до 180°С. Реакционната смес веднага се хлажда, разрежда се с 10 %-на солна киселина (50 ml) и се промива с хлороформ. Водният слой се неутрализира с бикарбонат, при което се узаява червеникавокафяво твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства посредством третиране с активен въглен (Darco®) в кипящ метанол (100 ml), последвано от филтруване и концентриране до получаване на 4-[3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинилил)-1 Н-пиразол-5-ил]пиридин (1.05 g, 69%) като лъскаво червеникавокафяво твърдо вещество, т.т. 304°С (DSC). MS (МН+) 137 (100 %). Елементен анализ: Изчислено за C19H13N4F. 1/4 Н2О: 071.13; Н=4.24; N=17.46. Намерено: 070.88; Н=3.87; N=17.38.
Пример А-24
4-(5-циклохексил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Етан 1: Получаване на 4-циклохексил-3-пиридил-3-бутен-2-он
4-Циклохексил-3-пиридил-3-бутен-2-онът се получава по метода, описан в Пример А-1, Етап 1, при заместване на 3-флуор-р-анизалдехида с ци клохсксанкарбоксалдехид.
Етап 2: Получаване на 4-(5-циклохексил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] ниридин
124
4-(5-Циклохексил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридинът се получава по метода, описан в Пример А-1, Етап 2, при заместване на 4-(3-флуор-4метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2-он с 4-циклохексил-З-пиридил-Збутен-2-он (Етап 1): Елементен анализ: Изчислено за C15H19N3: С=73.56; Н=7.98; N=17.16. Намерено: С=73.72; Н=7.91; N=19.98.
Пример А-25
4-[5-(3-флуор-5-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
4-[5-(3-Флуор-5-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридинът се получава по метода, описан в Пример А-1, Етапи 1 и 2, при заместване на 3-флуор-р-анизалдехида с 3-флуор-т-анизалдехид: Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi4N3OF: С=67.83; Н=4.98; N=14.83. Намерено: С=67.68; Н=4.92; N=14.92.
Следващите Примери (No 26-55), показани в Таблица 1, се получават по описаните по-горе методи:
No R1 R2 R3 R4 m.p. or DSC(°C' Anal.Calc'd Formula Anal. Calc'd (calcd/found)
C H N
26 Н н-> н- •|Q 185-186 CI8H19N3 77.95/ 77.51 6.90/ 6.93 .. 15.15/ 14.73
27 Н •|сн3 ·«□> 142-144 C i6H 15 N3 75.71/ 75.69 6.16/ 6.11 16.55/ 16.49
28 н ί<£> 240-242 εΏΗ!9Ν3 .0.25H,O 80.09/ 79.74 5.96/ 5.90 12.74/ 13.01
29 н i-Q F.C 4ch3 228.8 c16hI2n3f3 63.36/ 63.28 3.99/ 3.73 13.85/ 13.69
30 н •| СН3 •i£> 189.6 CjjHpNjC: 66.13/ 4:55/ 15.42/
N .0.15Η-Ό 6,5.98 4.31 15.74
125
3 1 Η -ί СН3 171.6 c17hi7n3 .0.2H,O 76.49/ 76.69 6.57/ 6.53 15.74/ 15.61
3 2 6 СНз '<,N '&a 88.6 C16H14N3C1 67.72/ 67.35 4.97/ 5.29 14.81/ 15.02
ν! - -Ί 1 Η •icHj '<N •'Я 188.8 c16h14n3f 71.89/ 71.72 5.28/ 5.45 15.72/ 15.77
3-4 u 4 СНз 7r^ *<,n 215.7 Ci7Hi7N3 77.54/ 77.24 6.51/ 6.80 15.96/ 15.71
35 u •ί СНз 7j^ ‘<,N <· 201.4 .0.25H,O 68.10/ 67.92 5.88/ 5.65 14.01/ 13.65
36 Η η** х<£Нз !<N !© NO 210.7 Ci5H12N4O; .0.25H,O 63.26/ 63.59 4.42/ 4.39 19.67/ 19.31
37 Η |сн3 '©H 252.5 C17HuN4 73.35/ 72.61 6.52/ 6.79 20.13/ 19.59
38 Η 1<N |ch3 196.3 Ci7H13N3C 73.63/ 73.43 5.45/ 5.46 15.15/ 15.19
39 Η 7^ !<,N •|ch3 252.8 Ci5H12N3Br 57.34/ 57.09 3.85/ 3 79 13.37/ 13.06
40 Η 7^ *<i,N •|сн3 198.5 Ci5H12N3F 71.13/ 71.23 4.78/ 5.01 16.59/ 16.76
41 Η •|ch3 7^ l^N -«Q> F 225.6 ^15^12^3^3 71.13/ 70.74 4.78/ 4.66 16.59/ 16.44
42 Η •|ch3 7r^> ·<, N -ιφ CFi 219.5 Ci6H12F3N3 63.36/ 63.19 3.99/ 4.07 13.85/ 13.38
43 Η рсн2сн3 *<N ·«□> 227.7 Ci6H15N3 .Ο.ΙΗ,Ο 76.53/ 76.53 6.10/ 6.20 16.73/ 16.49
44 Η •ЬсНз V' 175.6 c16hI5n3o .0.15H2O 71.70/ 71.92 5.75/ 5.76 15.68/ 15.29
45 Η Vch2ch3 7^ '<N -iQ — Ci7H19N3 77.54/ 77.13 6.51/ 6.28 15.96/ 15.69
46 Η i'CH3 N 412.1 c15hhn3f2 66.42/ 66.12 4.09/ 3.86 15.49/ 15.25
47 Η •Vch3 7^ ZCV 168.5 C-17H17N3O .0.15H2O 72.40/ 72.39 6.18/ 5.87 14.90/ 14.50
48 Η •i'CH3 u. 211.2 C16H12N3F3 .0.2H,O 62.62/ 62.64 4.07/ 4.06 13.69/ 13.35
49 Η i'CH3 7»<i> l^N — C13HUN3S 64.71/ 64.44 4.59/ 4.58 17.41/ 17.27
50 Η •Vch3 7]^! kt.N c,T2r7 189.2 CijHh^CIj 59.23/ 59.22 3.65/ 3.24 13.81/ 13.81
51 Η •Vch3 7^ ‘<>N 'V 211.7 CjjHpNjCl .0.15H2O 66.13/ 66.33 4.55/ 4.62 15.42/ 15.05
52 Η +ch3 7^ Ε,ν 219.8 c16h14n3ci 64.11/ 63.85 4.71/ 4.69 14.02/ 13.93
j 3 Η 7r<b yac, 163.4 C19H17N3OC1 64.32/ 63.98 4.83/ 5.08 11.84/ 11.80
54 + сн3 u '<N H c15h12n3f .0.2H,O 70.15/ 70.18 4.86/ 4.60 16.35/ 16.47
55 Η EsN H — c14h10n3f 70.28/ 69.97 4.21/ 3.84 17.56/ 17.53
126
Следващите пиразоли могат да бъдат получени по описаните погоре методи:
Пример А-56: 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин2-амин;
Пример А-57: 5-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин2-амин;
Пример А-58: 5-[3-метил-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин2-амин;
Пример А-59: 5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин2-амин;
Пример А-60: 5-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин2-амин;
Пример А-61: 5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-62: 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2амин;
Пример А-63: 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2амин;
Пример А-64: 4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2амин;
Пример А-65: 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2амин;
Пример А-66: 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2амин;
Пример А-67: 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2амин;
Пример А-68: 4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин2-амин;
127
Пример А-69: 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-70: 2-метокси-5-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-71: 2-метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
Пример А-72: 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-73: 2-метокси-4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-74: 2-метокси-4-[3-метил-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-75: 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-76: 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-77: 2-метокси-4-[3-метил-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-78: 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2ол;
Пример А-79: 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2ол;
Пример А-80: 4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2ол;
Пример А-81: 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2ол;
Пример А-82: 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2ол;
128
Пример А-83: 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2ол;
Пример А-84: 4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин2-ол;
Пример А-85: 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2метанамин;
Пример А-86: 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2метанамин;
Пример А-87: 4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2метанамин;
Пример А-88: 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2метанамин;
Пример А-89: 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2метанамин;
Пример А-90: 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2метанамин;
Пример А-91: 4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин2-метанамин;
Пример А-92: 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2карбоксамид;
Пример А-93: 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2карбоксамид;
Пример А-94: 4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2карбоксамид;
Пример А-95: 4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2карбоксамид;
Пример А-96: 4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2карбоксамид;
129
Пример А-97: 4-(5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2карбоксамид;
Пример А-98: 4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин2-карбоксамид;
Пример А-99: 4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-100: 4-[5-(4-флуор-3-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-101: 4-[5-(4-хлор-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-102: 4-(5-(2,3-дихидробензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
Пример А-103: 4-(5-(бензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-104: 4-(5-(3-флуор-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-105: 4-[5-(3-хлор-5-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-106: 4-[5-(1-циклохексилен-1-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-107: 4-(5-( 1,3-циклохексадиен-1-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-108: 4-(5-(5,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
Пример А-109: 4-(5-циклохексил-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-110: 4-(5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-111: 4-(5-(3-метокси-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]
130 пиридин;
Пример А-112: 4-[5-(3-метокси-5-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-113: 4-[5-(3-фурил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-114: 2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-115: 2-метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-116: метил 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2карбоксилат;
Пример А-117: 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-118: 1-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил] етанон;
Пример А-119: М,М-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин;
Пример А-120: 3-метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-121: 3-метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-122: метил 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3карбоксилат;
Пример А-123: 4-(3-метил-5-фенил-1Н~пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
Пример А-124: 1-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил] етанон;
Пример А-125: 3-бром-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-126: Ь1,М-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-3-амин;
Пример А-127: 2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
Пример А-128: 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
Пример А-129: 2-метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пирими
131 дин;
Пример А-130: 4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин,
Пример А-131: N,М-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
Пример А-132: 4-(5,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
Пример А-133: 3 -метил-5 -фенил-4-(3 -тиенил)-1 Н-пиразол;
Пример А-134: 4-(3-фурил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-135: 3-метил-5-фенил-4-(2-тиенил)-1 Н-пиразол;
Пример А-136: 4-(2-фурил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-137: 4-(3-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-138: 4-(3-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-139: 4-( 5-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-140: 4-(5-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-141: 3-мети л-5-фенил-4-(5-тиазолил)-1 Н-пиразол;
Пример А-142: 3-метил-4-(5-оксазолил)-5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-143: 2-метил-4-[3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-144: 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-145: 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-146: 2-метил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-147: 4-[3-(3-хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-148: 4-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-149: 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-150: 4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-151: 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-метилпиридин;
Пример А-152: 4-[3-(3-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-153: 4-[3-(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; и
Пример А-154: 4-[3-(3-хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]-2-метилпири
132 дин.
Съединенията от Пример А-155 до А-172 са синтезирани съгласно описания по-горе химизъм (по-специално Схема II) и са илюстрирани в мото ог предишните примери чрез подбор на съответните изходни вещества:
Пример А-155
5-(4-хлорфенил)-Н-фенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
DSC 261 °C. Елементен анализ: Изчислено за C2oHi5C1N4 + 0.25 Н2О (молекулно тегло 351.32): С=68.38; Н=4.30; N=15.95. Намерено: С=68.25;
11=4.41; N15.74.
Пример А-156
5-(4-хлорфенил)-И-метил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
DSC 260°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci5Hi3C1N4 + 0.125 Н2О (молекулно тегло 287.00): С=62.77; Н=4.57; N=19.52. Намерено: С=62.78;
11=4.33; N19.22.
133
Пример A-.157
5-(4-хлорфенил)-Н,И-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин дихидрат
DSC 230°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci6H15C1N4 + 2 Н2О (молекулно тегло 334.81): 057.40; Н=4.52; N=16.73. Намерено: 057.72;
4.85: N16.54.
Пример А-158
-(3 -ф луорфенил)-И,Одиметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
DSC 227°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi5FN4 + 0.125 Н20 (молекулно тегло 284.57): 067.53; 11=5.31; N=19.69. Намерено: 067.60;
05.20; 019.84.
Пример А-159
N ,Ν-ди м етил-5 -(3 -мети лфени л)-4 -(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
134
DSC 222°C. Елементен анализ: Изчислено за СпН^Ид + 0.25 Н2О (молекулно тегло 282.86): 0=72.19; Н=6.41; N=19.81. Намерено: 0=71.99;
Н=6.46; N=19.90.
Пример А-160
N-ме ι ил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин
DSC 226°С. Елементен анализ: Изчислено за С^Н^Ид + 0.125 Н20 (молекулно легло 266.58): 0=72.09; Н=6.05; N=21.02. Намерено: 0=72.12;
Н=6.12; N=20.83.
Пример А-161
N-ei ил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин
DSC 227°С. Елементен анализ: Изчислено за Ο17Ηι8Ν4 + 0.125 Н2О (молекулно тегло 280.61): С 72.77; Н=6.47; N=19.97. Намерено: 0=72.63;
Н=6.40; N=19.73.
135
Пример А-162
НН-диетил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин i )SC 234°С. Елементен анализ: Изчислено за C19H22N4 (молекулно тегло 306.41): 074.48; Н=7.24; N=18.29. Намерено: 074.12; Н=7.18; N=18.13.
Пример А-163
5-(4-хлорфенил)-Н,Н-диетил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин
1. г. 260-261 °C. Елементен анализ: Изчислено за Ci8H19C1N4 (молекулно тегло 326.83): 066.15; Н=5.86; N=17.14. Намерено: 066.03; 11=5.72; N17.23.
Пример А-164
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]морфолин
136
DSC 279°C. Елементен анализ: Изчислено за C18H17CIN4O + 0.25 Н2О (молекулно тегло 345.32): С=62.61; Н=4.96; N=16.23. Намерено: С=62.52;
И 4.77: N=16.52.
Пример А-165
5-(4-хлорфенил)-Н-пропил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин
i)SC 244°С. Елементен анализ: Изчислено за C^HjtC^ + 0.125 Н2О (молекулно тегло 315.06): С=64.81; Н=5.44; N=17.78. Намерено: С=64.94;
Н=5.43; N=17.78.
Пример А-166
Изолиран като5-(4-хлорфенил)-И-(фенилметил)-4-(4-пиридинил)1 И-ииразол-З-амин хидрат (2:1): DSC 237°С. Елементен анализ:
Изчислено за C21H17CIN4 + 0.5 Н2О (молекулно тегло 369.86): С=68.20;
11= 1.()3. N 1 5.15. Намерено: С=68.09; Н=4.55; N=15.15.
137
Пример А-167
Изолиран като5-(4-хлорфснил)-N-(2-метоксиетил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-З-амин монохидрат: DSC 223°С. Елементен анализ:
Изчислено за C17HitC1N4O + Н2О (молекулно тегло 346.82): С=58.87;
Н=4.94·; N=16.15. Намерено: С=58.59; Н=4.79; N=16.02.
Пример А-168
1,1 -диметилетил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-
-пиперазинкарбоксилат
DSC 251 °C. Елементен анализ: Изчислено за С2зН2бСГН5О (молекулно тегло 439.95): С=62.79; Н=5.96; N=15.92. Намерено: С=62.40; Н=5.82; N = 15.82.
138
Пример А-169
Изолиран като1 -[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3ил]пиперазин трихидрохлорид: DSC 99°С. Елементен анализ: Изчислено за C18H18C1N4 + 3 Н2О (молекулно тегло 449.21): С=48.13; Н=4.71;
N=15.59. Намерено: С=47.76; Н=5.07; N=15.51.
Пример А-170
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин
1’л . 247-249°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci9H2oC1N5 + 0.75
Н2О (молекулно тегло 367.33): С=62.12; Н=5.49; N=19.06. Намерено:
62.45; Н 5.86; N=19.32.
Пример А-171
139
1,1 -диметилетил 4-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-
-пиперазинкарбоксилат
Т.т. 243-244°С. Елементен анализ: Изчислено за C23H26FN5O2 + 0.5
СН3СН2СО2СН2СН3 (молекулно тегло 467.55): С-64.22; Н-6.47; N-14.98.
Намерено: 0 63.90; Н=6.61; N=14.88.
Пример А-172
-[ 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]пиперазин трихидрохлорид
1.1. 204-206°С. Елементен анализ: Изчислено за C18Hi8FN5 + 3 Н2О (молекулно тегло 441.77): С=48.94; Н=4.79; N=15.85. Намерено: С=48.66;
II 4.88: N=15.50.
-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]пиперазин
Т.т. 264-265°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci8Hi8C1N5 + 0.125
Н2О (молекулно тегло 342.08): С=63.20; Н=5.30; N=20.47. Намерено:
О-63.04; 11=5.36; N=20.33.
Други съединения, които са синтезирани съгласно химизма, описан в Схема II при избиране на съответни изходни съединения, включват и съединенията, описани в Таблица 2.
140 еч
ο o ГЧ o СЧ oo Γ- ο ГЧ ο Q ο o
С/) OJ oo mx ·— ГЧ rX ГЧ r** ГЧ
ο ej Ό ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ СЧ Ζ ГЧ ГЧ
40
c oo — ТГ τΓ Γ*· тг Γ- Γ* 40 rx
•S’ 40 ГЧ rx 40 ΓΧ ττ ΓΧ oo
£ ’'T 40 ©’ 40 MX 40 ΤΓ ex νχ Г-’
Z еч
_o 40 o ГЧ Γ- οο ГХ σ\ _ 40
C5 ГЧ ο ГХ ex ΟΟ ΤΓ ΓΧ Γ rx
° ТГ 40 ο 40 νχ 40 ’’Τ οχ νχ OO
z ГЧ
-σι
rx 40 40 τΓ r- — VX MX XT Tf
O MX οο Ο oo ΟΟ ГЧ ГЧ MX 40 Г-*
s <x vx vx ΤΓ 40 rf MX 40 40 MX MX
1 X
g υ
δ *w 40 o 40 ГЧ MX Μ νχ MX r*x
Pi o o· 40 MX 40 ΟΟ СЧ 00 40 00 MX
•5 X 'T MX ΤΓ 40 ТГ MX 40 VX MX MX ТГ
•o
c oo CX VX Г- 40 «Μ 40 40 oo r- Г-*
Z3 mx rx ΤΓ MX 04 MX Γ' 00 04 Ox rx
£ o CX οο — ^r Ο Ο 00* ГЧ MX
O mx 40 ’’Τ 40 40 40 40 MX 40 TT
_υ ГХ Γ- ΤΓ MX MX __ 40 Ό oo
Π5 40 40 Г-* 00 40 ο ΟΧ ГЧ ex •4
© ex οο — ТГ ό ГЧ ό ox ГЧ MX
o MX 40 ’’Τ 40 40 40 40 MX 40 ТГ
o Ο
ГЧ IT* o ГЧ ο O ГЧ 112 20 o
1 3HC1-1.5 X MX ГЧ O MX ГЧ MX ГЧ 40 C1N5O2 y ex 02*0.125 C1N5O3 502*0.511 C1FN5O2 mx Г* o MX y rx MX z ТГ
t 40 z (1 z u Ч· 17FN 2Η26 z o oo sn ζ Ο 51130 Ζ U-. νχ MX ГЧ X z u СЧ I19C1
C24H25I C25II2 С17Н C2 C17II1 C21H24 ГЧ C22H2 C22 X o СЧ O 5 G
)бщ етод X X X = II 4 X h. Il X X = X
Q (J υ Q Q υ Ο ο <_> (J CJ
C/2 GO 00 00 GO C/2 GO GO CZ) 00 GO
fl. rx xr MX 40 r- οο 04 Ο ГЧ ex
•g Γ*· Γ*· Г* Γ- r- Γ-* г- 00 00 OO OO
s < 1 < 1 < < < 1 I < 1 < I < < t < <
I* <
141
Пример А-173
N-[ 5 -(4-хлорфенил)-4-[2-(фенилметил)амино]-4-пиридинил]-1 Н-пиразол-
3-ил]-1,3-пропандиамин трихидрохлорид
Пример А-174
-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-(фенилметил)пиперазин
Пример А-175
Изолиран като 4-[3-(4-флуорфенил)-5-( 1 -пиперазинил)-1 Н-пиразол-
4-ил |ιшримидин дихидрохлорид
142
Пример A-176
1,1 -диметилетил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3- ил]амино]пропил]карбамат
Пример А-177
Изолиран като И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-1,3-пропандиамин трихидрохлорид монохидрат.
Пример А-178
1,1 -диметилетил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3- ил] амино] етил] карбамат
143
Пример А-179
1.1 -димсгилсгил 4-[5-(4-хлорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)
Н-пиразол-3-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат
Пример А-180
1,1 -димсгилетил 4-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Н-пиразол-3- ил]-1-пиперазинкарбоксилат
Пример А-181
1,1 -диметилетил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1Нпиразо л-3 -и л] амино] пропи л]карбамат
144
Пример А-182
-| 5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-етилпиперазин
Пример А-183
N - [ 5 -(4 -х лорфенил)-4-(4-пиридини л)-1 Н-пиразол-З-ил]-1,2-етандиамин
Съединенията от Примери А-184 до А-189 са синтезирани съгласно химизма, описан по-горе (по-специално в Схеми I и IV) и са илюстрирани в споменатите примери при избиране на съответни изходни съединения:
Пример А-184
4-(3-(2,6-дифлуорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Елементен анализ: Изчислено за C15H11F2N3: С=66.42; Н=4.09;
N I 5.49. Намерено: С=66.20; Н=3.94; N=15.16. Т.т. 236.67°С.
145
Пример А-185
4-[3-(3-етилфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Елементен анализ: Изчислено за Ci7H17N3: С=77.54; Н=6.51; N=15.96. Намерено: С=77.16; Н=6.27; N=15.69. Т.т. (DSC) 189.25°С.
Пример А-186
4-| 3-(3-хлорфенил)-5-етил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi4C1N3· 0.1 mol Н2О: С=67.15; I I 4.91, N-14.33. Намерено: С=66.95; Н=5.00; N=14.36. Т.т. (DSC) ! 76.1ЗТ.
Пример А-187
4-[ 3-етил-5-(3-етилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
146
Елементен анализ: Изчислено за Ci8Hi9N3· 0.1 mol Н2О: 077.44;
06.93; N=15.05. Намерено: 077.39; Н=6.94; N=14.93. Т.т. (DSC) 192.66°С.
Пример А-188
4-[ 3-(4-хлорфенил)-5-( 1 -метилетил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Елементен анализ: Изчислено за Ci7Hi6C1N2· 0.4 М EtOAc: 067.08;
11=5.81; N12.62. Намерено: 067.40; Н=6.15;N=12.34.
Пример А-189
4-[3-циклопропил-5-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Елементен анализ: Изчислено за Ci7Hi4FN3: 073.1; Н=5.05; N=15.04. Намерено: 073.23; Н=4.89; N=14.63. Т.т. 239-240°С.
Съединението от Пример А-190 е синтезирано съгласно химизма, описан по-горе (по-специално в Схема III) и е илюстрирано в споменатия пример при избиране на съответни изходни съединения:
147
Пример А-190
4-(3-(4 -ф луорфени л)-5-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
Това съединение се получава по метода, описан за Пример А-22 при заменяне на 3-(4’-пирдилацетил)толуена с 1-флуор-4-(4’-пиридилацетил) бензен (получен съгласно Пример А-19). Елементен анализ: Изчислено за C15H9F4N3; С 58.64; Н=2.95; N=13.68. Намерено: С=58.57; Н=3.07;
N 13.31. Т.т. (DSC) 281.94°С.
Съединенията от Примери А-191 до А-198 са синтезирани съгласно химизма, описан по-горе (по-специално в Схема V) при избиране на съот ветни изходни съединения:
Пример А-191
4-(5-( циклопропил-3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Етан 1: Получаване на 1-(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон метилхидразоп
148
-(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон метилхидразон
Към разтвор на 4-флуорбензоил-4’-пиридинилметан (8.60 g, 0.04 mol) и метилхидразин (2.14 g, 0.044 mol) в 50 ml етанол се прибавят две капки концентрирана сярна киселина. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След отделяне на разтворителя, остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев карбонат, промива се с разсол и се суши над магнезиев сулфат. Филтратът се концентрира и суровият продукт се прекристализира от диетилов етер и хексан до получаване па 7.5 g жълт твърд продукт (добив 77%), 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-пириди11ил)ciапоп метилхидразон.
Етан 2: По лучаване на 4-[5-(циклопропил-3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н1 шразол-4-и л |пиридин
Към разтвор на натриев хексаметилдисилазид (5.5 ml, 1.0М в тетрахидрофуран) при 0°С на капки се прибавя разтвор на съединението, получено при Eian 1 (0.67 g, 0.0028 mol) в 10 ml сух тетрахидрофуран. Тъмнокафявият разтвор се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути. След това се прибавя разтвор на метилциклопропанкарбоксилат (0.34 g, 0.0034 mol) в 5 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Прибавя се вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичния! слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтрагът се концентрира и пречиства посредством хроматог
149 рафия над силикагел (етилацетат/хексан/ацетон, 10:9:1) до получаване на 0.45 g продукт 4-[5-(циклопропил-3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол4-ил]ниридин като светложълто твърдо вещество (добив 55%), т.т. 129130°С; ΪΙ NMR (CDC13): δ 8.53 (m,2H), 7.32 (m,2H), 7.14 (m,2H), 6.97 (m,2H), 4.00 (s,3H), 1.83 (m,lH), 0.95 (m,2H), 0.36 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено 3aC18H16FN3: C=73.70; H=5.50; N=14.32. Намерено: C=73.63; H=5.57; N=14.08.
Пример Λ-192
OH
5-циклопропил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1 -етанол
ЕтапJ : Получаване на 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон (2хи д ро кси е ги j ι )хид разон
! -( Ефлуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон (2-хидроксиетил)хидразон
Към колба, съдържаща хидроксиетилхидразин (3.4 g, 0.04 mol) при 80°С на порции се прибавя 4-флуорбензоил-4’-пиридинилметан (8.6 g, 0.01 mol). Жълтото масло се разбърква при тази температура в продължение на една пощ. Охладената реакционна смес се разтваря в горещ етилацсгат и, след това, се пулверизира с хексан до получаване на 8.9 g προ
150 дук г 1 -(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон (2-хидроксиетил)хидразон като жълти кристали (81 %), т.т. 122-123°С.
Етап 2: Получаване на 1-(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон [2-[[(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]етил]хидразон
-(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон [2-[ [(1,1диметилетил)диметилсилил]окси]етил]хидразон
Към разтвор на 1-(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон (2-хидроксиетил)хидразон, получен при Етап 1 (2.73 g, 0.01 mol) и (1,1-диметилетил)диметилсилилхлорид (1.5 g, 0.01 mol) в 25 ml диметилформамид на порции се прибавя имидазол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Прибавя се вода и водната фаза сс екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши сс над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрирало получаване на 3.8 g суров продукт 1-(4-флуорфенил)-2-(4-пиридинил)етанон |2-[|(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]етил]хидразон, като жълто масло, което се използва в следващия етап без по-нататъшно пречистване.
Етап 3: Получаване на 5-циклопропил-1-[2-[[(1Д-диметилетил)диметилсилил (окси |с тил]-3,4-дифенил-1 Н-пиразол
151
5-циклопропил-1 -[2-[ [(1,1 -диметилетил )диметилсилил]окси]ети л]-
3,4-дифенил-1 Н-пиразол
Към разтвор на натриев хексаметилдисилазид (4.2 ml, 1.0 М в тетрахидрофуран) при 0°С на капки се прибавя разтвор на съединението, получено при Етап 2 (0.78 g, 0.002 mol) в 10 ml сух тетрахидрофуран. Тъмнокафявият разтвор се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути. След това се прибавя разтвор на метилциклопропанкарбоксилат (0.27 g, 0.0026 mol) в 5 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Прибавя се вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 3:7) до получаване на 0.30 g продукт 5-циклопропил-1 -[2-[[( 1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси] етил]-3,4-дифенил-1 Н-пиразол като светложълто масло (добив 35%). !Н NMR (CDC13): δ 8.53 (m,2H), 7.32 (m,2H), 7.14 (d,J=5.6 Hz,2H), 6.97 (m,2H), 4.47 (t,J=4.8 Hz,2H), 4.14 (t,J=4.8 Hz,2H), 1.93 (m,lH), 0.95 (m,2H), 0.87 (s,9H), 0.41 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено за C25H32FN3OSi: С=68.61; Н=7.37; N=9.60. Намерено: С=68.39; Н=7.81; N=9.23.
Етап 4: Получаване на 5-циклопропил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-1 -етанол
Към разтвор на съединението, получено при Етап 3 (0.27 g, 0.00062 mol) в 5 ml тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя тетрабутиламониев флуорид (1.9 ml, 1.0 Мв тетрахидрофуран). След един час се прибавя вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Ор-ганичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и пречиства посредством хроматог-рафия над
152 силиi<aiсл (ci илацетат/хексан, 9:1) до получаване на 0.30 g продукт 5цшсло! ψοπι t л-3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1-етанол, като бледожълто твърдо вещество, т.т. 155-157°С. *Н NMR (CDC13): δ 8.53 (br s.2II), 7.32 (m,2H), 7.14 (d,J=5.6 Hz,2H), 6.97 (m,2H), 4.42 (t,J=4.8 llz,2H), 4.14 (t,J=4.8 Hz,2H), 1.83 (m,lH), 0.93 (m,2H), 0.35 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено за Ci9H18FN3O: С=70.57; Н=5.61; N=12.99. Намерено: С -70.46; Н=5.87; N=12.84.
Пример А-193
3-( 4-флуорфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-1 -етанол
Към разтвор на натриев хексаметилдисилазид (7.4 ml, 1.0 М в тетрахидрофуран) при 0°С на капки се прибавя разтвор на съединението, получено при Етап 2 на Пример А-192 (1.25 g, 0.0034 mol) в 15 ml сухтетрахидрофуран. Тъмнокафявият разтвор се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути. След това се прибавя разтвор на метил 4-(2метокси)пиридинкарбоксилат (0.0.59 g, 0.0035 mol) в 5 ml сух тетрахидрофурап. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. Прибавя се вода и водната фаза се екс i рахнра е етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филгратьт се концентрира и пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 1:1)
153 до получаване на 0.28 g продукт 3-(4-флуорфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-етанол като жълто твърдо вещество. т.т. 168-169°С. JH NMR (CDC13): δ 8.42 (m,2H), 8.20 (dd, J=0.7,5.2 IIzJII), 7.37 (m,2H), 7.02 (m,2H), 6.95 (m,2H), 6.71 (dd, J=1.4,5.2 Ηζ,ΙΗ), 6.66 (t,J 0.7 Ηζ,ΙΗ), 4.20 (m,2H), 4.14 (m,2H), 3.95 (s,3H). Елементен анализ: Изчислено за C22H19FN4O2: С=67.86; Н=4.91; N=14.35. Намерено: С=67.46; Н=5.08; N=14.03.
4-| 1 -|2-[[( 1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-3-(4-флуорфенил4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил]-2-метоксипиридин
От юрната реакционна смес, посредством хроматография, може, също така, да бъде изолирано второ съединение, 4-[1-[2-[[(1,1-диметиле ти л)ди мегилсилил]окси]етил]-3-(4-флуорфенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил]-2-метоксипиридин като жълто масло. Ή NMR (CDC13): δ 8.45 (m,2H). 8.20 (m,lH), 7.40 (m,2H), 7.04 (m,2H), 6.93 (m,2H), 6.81 (m,2H), 4.24 (ni,2Il), 4.14 (m,2H), 3.98 (s,3H), 0.83 (s,9H), 0.02 (s,6H).
Пример A-194
154
4-[ 3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-5-ил]-2( 1 Н)-пиридинон
Към разтвор на 3-(4-флуорфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4ниридинил)-1Н-пиразол-1 -етанол (0.28 g, 0.0006 mol) в 5 ml оцетна киселина се прибавят 3 ml 48% бромоводородна киселина. Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа. След гова охладената смес се третира с вода, базифицира се с амониев хидроокис и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и пречиства посредством хроматография над силикагел (метанол/метиленхлорид/амониев хидроокис, 5:94:1) до получаване на 0.07 g продукт 4-[3(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил]-2 (Ш)-пиридинон, като жълто твърдо вещество (добив 32%), т.т. 250-251 °C. '11 NMR (DMSO-d6): δ 11.74 (s,lH), 8.45 (d, J=5.0 Hz,2H), 7.35 (m,3H),
7.16 (m,2H), 7.03 (d, J=5.0 Hz,2H), 6.37 (s,lH), 6.05 (d,J=5.2 Ηζ,ΙΗ), 5.0 (m,ll-l), 4.13 (m,2H), 3.81 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено за С211117ΕΝ4Ο2· 0.2 Η2Ο: С=66.06; Н=4.65;N=14.67. Намерено: С=66.31;
П=4.49; N=14.27.
Пример А-195
I -листил-1-|3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]-2( 1 Н)-пиридинон
155
-Ai ie тпл-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)ΐ 11-ннразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинонът се получава като страничен продукт при реакцията съгласно Пример А-194, под формата на жълто твърдо вещество (добив 38%), т.т. 220-221°С. Ή NMR (CDC13): δ 8.50 (m,2H), 7.39 (ηι,3Π), 7.02 (m,4H), 6.59 (m,lH), 6.08 (dd, J= 1.4,5.2 Ηζ,ΙΗ), 4.52 (t,J=6.0 Hz,21 -I), 4.43 (t,J=6.0 Hz,2H), 2.04 (s,3H). Елементен анализ: Изчислено за С23Н1У1 %О3· 0-3 Н2О: С=65.46; Н=4.63; N=13.28. Намерено: С=65.09;
I! !.6·|·. N=12.99.
Пример А-196
е тил 2-| 3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат
Към разтвор на натриев хексаметилдисилазид (17.0 ml, 1.0 М в тетрахидрофуран) при 0°С на капки се прибавя разтвор на съединението, получено при Етап 1 на Пример А-192 (1.37 g, 0.005 mol) в 20 ml сух тетрахидрофуран. Тъмнокафявият разтвор се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути. След това се прибавя разтвор на диетил
1,2-циклопропандикарбоксилат (1.12 g, 0.006 mol) в 10 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 часа. Прибавя се вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се фил трува. Филтратът се концентрира и пречи
156 ства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 8:2) до получаване на 0.18 g продукт етил 2-[3-(4-флуорфенил)-1-(2-хидроксистил )-444-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат като светложълто масло (добив 35%). ^NMR (CDC13): δ 8.55 (m,2H), 7.32 (m, 211), 7.1 1 (m,2H), 6.97 (m,2H), 4.38 (m,2H), 4.16 (m,4H), 2.47 (m,lH), 1.53 (rn,211), 1.26 (t,J=7.0 Hz,3H), (m,2H), 0.90 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено за C22H22FN3O3· 0.25 Н2О: 066.07; Н=5.67; N=10.51. Намерено: 065.89; Н=5.80; N=9.95.
Пример А-197
2-13-(4 -флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Нниразол-5-ил]циклопропанкарбонова киселина
Към разтвор на етил 2-[3-(4-флуорфенил)-1-(2-хидроксиетил)-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат, получен съгласно Пример А-196 (0.21 g, 0.00045 mol) в 10 ml метанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.09 g, 0.0022 mol) в’2 ml вода. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 6 часа. След отделяне на разтворителя, остатъкът се разтваря в 10 ml 1N солна киселина н се разбърква в продължение на 30 минути. След това pH се установява 5-6 чрез прибавяне на 1N разтвор на натриева основа, след което се екстрахира е етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и сурови
157 ят продукт се пречиства чрез прекристализация от етанол и етер до получаване на 0.1 g продукт 2-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-! Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбонова киселина, като бяло твърдо вещес'1 во (добив 60%), т.т. 253-255°С; *Н NMR (CD3OD): δ 8.46 (m,211). 7.32 (m, 2Η), 7.25 (m,2H), 7.04 (m,2H), 4.39 (t,J=5.0 Hz,2H), 4.03 (ni,211), 2.60 (m,lH), 1.51 (m,2H), 0.97 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено за C20Hi8FN3O3 : 0=65.39; Н=4.94; N=11.44. Намерено:
64.92; 11 1.77; N 11.20.
Пример Λ-198
3-(4-флуорфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4-пиридинил)-1Н- пиразол-1 -етанол
Етап 1: Получаване на метил 1-[[2-(триметилсилил)етокси]метокси]-1Н пи ро л-З - карбокси лат
TMS ме тил 1 -[ [2-( триметилсилил)етокси|метокси]-1 Н-пирол-З-карбоксилат
Към суспензия на натриев хидрид (1.0 g, 0.025 mol) в 50 ml диметилформамид, на порции при стайна температура, се прибавя метил 4имидазолкарбоксилат (2.95 g, 0.023 mol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 0.5 часа. След това, на капки, в продълже
158 ние на 5 минути, се прибавя SEM-C1 (4.17 g, 0.025 mol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа и се фиксира чрез прибавяне на вода. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филгрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт се пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 8:2) до получаване на 4.0 g от главния региоизомер като бистро масло.
Етап 2: Получаване на 4-[1-[2-[[(1,1-диметилетил)диметилсилил]окси] етил]-3-(4-флуорфенил-5-[ 1 -[[(2-триметилсилил)етокси]метил-1Нимидизол-4-и л]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
TMS
4- [ I -[2-[[( 1,1 -диметилетил )диметилсилил]окси] етил]-3-(4-флуорфенил-
5- [ 1 | (2-тримстилсилил)етокси]метил-1 Н-имидизол-4-ил]-1Н-пиразол-
4-ил]пиридин
Към разтвор на натриев хексаметилдисилазид (4.4 ml, 1 .ОМ в тетрахидрофуран) при 0°С, под аргон, на капки се прибавя разтвор на съединението, получено при Етап 2 на Пример А-192 (0.8 g, 0.002 mol) в 10 ml сух тетрахидрофуран. Тъмнокафявият разтвор се разбърква при тази температура в продължение на 30 минути. След това се прибавя разтвор на съединението, получено при Етап 1 на настоящия пример (0.54 g, 0.0021 mol) в 5 ml сух тетрахидрофуран. Реакционната смес се оставя да се стопли до
159 стайна температура и се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филгрува. Филтратът се концентрира и пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 8:2) до получаване на 0.98 g продукт като светложълто масло, което се втвърдява при престояване (добив 91%), т.т. 79-80°С;
ΉNMR(CDC13): δ 8.48 (d,J=6.0 Hz,2H), 7.68 (d,J=1.3 Ηζ,ΙΗ), 7.38 (d,J=6.0 Hz,2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m,2H), 6.93 (d,J=1.3 Ηζ,ΙΗ), 5.25 (s,2H), 4.53 (t,J=6.0 Hz,2H), 4.12 (t,J=6.0 Hz,2H), 3.84 (t,J=8.0 Hz,2H), 0.92 (t,J=8.0 Hz,2H), 0.84 (s,9H), 0.021 (s,18H). Елементен анализ: Изчислено за C31H44FN5O2Si2: С=62.70; Н=7.47; N=11.79. Намерено: С=62.98; Н=7.74; N=11.88.
Етап 3: Получаване на 3-(4-флуорфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол
Към разтвор на съединението, получено при Етан 2 на настоящия пример (0.54 g, 0.001 mol) в 10 ml тетрахидрофуран се прибавя разтвор на тетрабутиламониев флуорид (1 .ОМ в тетрахидрофуран). След като сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа, разтворителят се отстранява и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филгрува. Филтратът се концентрира и пречиства посредством хроматография над силикагел (метиленхлорид/метанол, 95:5) до получаване на 0.22 g продукт 3-(4-флуорфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1-етанол като бяло твърдо вещество (добив 63%), т.т. 227-228’С; ‘Н NMR (DMSOd,): δ 8.45 (m,2H), 7.83 (s,lH), 7.35 (m,2H),
7.15 (m,4H), 7.09 (s,lH), 5.20 (br S.1H), 4.32 (s,2H), 3.81 (m,2H). Елементен анализ: Изчислено за C19H16FN5O: С=65.32; Н=4.62; N=20.05. Намерено: С=64.98; Н=4.55; N=19.79.
160
Съединението, съгласно Пример А-199, се синтезира съгласно химизма, описан по-горе (по-специално, на Схема VI) при избиране на съответните изходни вещества:
4-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Елементен анализ: Изчислено за Ci5H12N3C1 (269.74): С=66.79; Н=4.48; N=15.58. Намерено: С=66.57; Н=4.15; N=15.54. Т.т. (DSC): 198.17°С.
Съединенията, съгласно Примери от А-200 до А-202, се синтезират съгласно химизма, описан по-горе (по-специално, на Схема VII) при избиране на съответните изходни вещества:
Пример А-200
5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-карбонова киселина
Смес на 4-[3-(4-флуорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин,
161 получен, съгласно Пример А-4 (5.83 g, 24.0909 mmol) и калиев перманганат (7.6916 g, 48.1818 mmol) във вода (7.5 ml) и tert-бутанол (10 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 6 часа (или докато се изразходва всичкия калиев перманганат). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се разрежда с вода (150 ml). Магнезиевият двуокис се отделя от сместа чрез фил груване. Филтратът се екстрахира с етилацетат за отделяне на нереагиралия изходен материал. Водният слой се подкиселява с 1N солна киселина докато pH се повиши до около 6. Получава се бяла утайка, която се отделя чрез филтруване, промива се с вода и се суши във вакуумсушилня до получаване на 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбонова киселина (изолирана като монохидрат) (2.9777 g, 43.7 %). Елементен анализ: Изчислено за C15H10N3FO2 . Н2О (283 + 18): С=59.80; Н=4.01; N=13.95. Намерено: 0=59.48; Н=3.26; N=13.65. MS (ΜΗ*): 284 (основен пик).
Пример А-201
5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-метанол
Към суспензия на 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3карбонова киселина, монохидрат, получен, съгласно Пример А-200 (0.526 g, 2.0 mmol) в сух тетрахидрофуран (15 ml) при кипене на обратен хладник под азот, на капки, в продължение на 15 минути, се прибавя разтвор
162 на IN литиево-алуминиев хидрид в тетрахидрофуран (4.0 ml, 4.0 mmol). Получава се утайка. Сместа се оставя да кипи още един час. Излишъкът от литиево-алуминиев хидрид след това се разлага посредством предпазливо прибавяне на разтвор на 4N калиев хидроокис във вода (0.5 ml). При хидролизата се утаява бяла сол. След като прибавянето завърши, сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 15 минути. Горещият разтвор се филтрува чрез изсмукване през Бюхнерова фуния, а останалият продукт се екстрахира от утайката посредством кипене в тетрахидрофуран (15 ml) в продължение на 1 час, последвано отново от филтруване на водна помпа. Събраните филтрати се концентрират при понижено налягане. Полученият остатък се поставя в етилацетат, промива се с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат до получаване на суров продукт (0.45 g). При прекристализирането на суровия продукт от метанол се получава 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-метанол (0.2808 g, 56.5%). DSC: 260.26°С. Елементен анализ: Изчислено за C15H12N3FO (269): 0=66.91; Н=4.49; N=15.60. Намерено: С=66.07; Н=4.63; N=15.20. MS (МН+): 270 (основен пик).
Пример А-202
-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]карбонил] пиперазин
163
Етап 1: Получаване на 1,1-диметилетил 4-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилат
Към разтвор на 5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3карбонова киселина, монохидрат, получен, съгласно Пример А-200 (0.9905 g, 3.5 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0.4824 g, 3.57 mmol) в диметилформамид (20 ml), при 0°С под азот, се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0.6984 g, 3.57 mmol, Aldrich Chemical Co.). Разтворът се разбърква при 0°С под азот в продължение на 1 час, след което се прибавя 1-бутоксикарбонилпиперазин (0.6585 g, 3.5 mmol), последван от N-метилморфолин (0.40 ml, 3.6 mmol). Реакционната смес се разбърква от 0°С до стайна температура в продължение на една нощ. След 19 часа, разтворителят се отделя при понижено налягане и полученият остатък се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол и се суши над магнезиев сулфат. След филтруване, разтворителят се отделя при понижено налягане до получаване на суровия продукт (1.7595 g). 1,1-Диметилетил 4-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилатьт (1.2372 g, 78.4%) се получава посредством хроматографиране. Елементен анализ: Изчислено за C^H^NsOjF (451): С=63.85; Н=5.80; N=15.51. Намерено: С=63.75; Н=5.71; N=15.16. MS (М1Г): 452 (основен пик).
164
Етап 2: Получаване на 1-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-
3-ил]карбонил]пиперазин бис(трифлуорацетат) монохидрат
Разтвор на съединението, получено съгласно Етап 1 (0.1804 g, 0.4 mmol) в метиленхлорид (1.0 ml) и трифлуороцетна киселина (0.3 ml) се разбъркват при стайна температура под азот в продължение на 2 часа. Разтворителят се отделя при понижено налягане, а трифлуороцетната киселина се изгонва посредством метиленхлорид и метанол. Полученият безцветен маслен остатък се суши във вакуумсушилня в продължение на една нощ до получаване на 1-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазин (изолиран като бис(трифлуорацетат) монохидрат) (0.2400 g, 100%) като бяло твърдо вещество. Елементен анализ. Изчислено за Ci9H18N5OF . CF3COOH (351+228+18): С=46.24; Н=3.71; N=11.72. Намерено: C=45.87; H=3.43; N=11.45. MS (MH*): 352 (основен пик).
Съединенията, съгласно Примери от А-203 до А-206, се синтезират съгласно химизма, описан по-горе (по-специално, на Схема VIII) при избиране на съответните изходни вещества:
Пример А-203
4-( 1,5-диметил-З-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин
165
4-( 1,3-диметил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин % Дисперсия на натриев хидрид (14 mg, 0.00172 mol) (предварително промит с хексан) в минерално масло (69 mg) се прибавя при разбъркване, заедно с 5 ml диоксан, към разтвор на 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин (200 mg, 0.00086 mol) (получен съгласно Пример А-2) в 50 ml диоксан. След 3 часа се прибавя разтвор на метилйодид (122 mg, 0.00086 mol) в 10 ml диоксан и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 20 часа. Сместа се концентрира до твърдо. Продуктите се разделят между вода (15 ml) и етилацетат (50 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира до твърдо. Продуктите се пречистват и разделят посредством радиална хроматография. ЯМР данните (NOE експериментите) показват, че първият компонент, който излиза от колоната (в минимално количество) е 4-(1,3-диметил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин, а вторият компонент, който излиза от колоната е 4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Основният компонент 4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин: т.т. 94-99°С. Елементен анализ: Изчислено за C16H15N3.0.1М Н2О: С=77.08; Н=6.06; N=16.85. Намерено: С=76.59; Н=5.70; N=16.62.
Пример А-204
N
166
4-[3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1 Н-пиоазол-4-ил]пиридин
4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин (Съединението съгласно Пример А-32)
4-[3-(4-Хлорфенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин и 4-[5(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин се получават по същия метод, който е описан в Пример А-203 при заместване на 4-(3-метил-
5-фенил-1Н-пира-зол-4-ил)пиридин с 4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин (получен съгласно Пример А-7).
Главен изомер 4-[3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин: Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi4N3C1 (283.76): С=67.72; Н=4.97; N=14.81. Намерено: С=67.45; Н=4.71; N=14.63. т.т. (DSC): 190.67°С.
Изомер в минимално количество: 4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил1Н-пиразол-4-ил]пиридин: т.т. 82-88°С. Елементен анализ: Изчислено за C16H14N3C1: С=67.72; Н=4.97; N=14.81. Намерено: С=67.56; Н=4.96; N=14.73.
Пример А-205
4-[5-етил-1 -метил-3-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
167
4-[ З-етил-1 -метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
4-[5-Егил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин и 4[3-етил-1 -метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин се получават по същия метод, който е описан в Пример А-203 при заместване на 4-(3метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин с 4-(3-(4-метилфенил)-5-етил1Н-пиразол-4-ил]пиридин (получен съгласно Пример А-45).
Основен изомер: 4-[5-етил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин. Елементен анализ: Изчислено за C18H19NO3.0.45М Н2О: С=75.73; Н=7.03; N=14.77. Намерено: С=76.03; Н=6.87; N=14.28.
Изомер в минимално количество: 4-[3-етил-1-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин. Елементен анализ: Изчислено за C18H19NO3. О.ЗОМ Н2О: С=76.46; Н=6.99; N=14.86. Намерено; С=76.58; Н=6.98; N=14.63.
Пример А-206
4-[3-(4-хлорфенил)-1 -етил-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
168
Елементен анализ: Изчислено за C17Hi6N3C1 (297.79): С=68.57; Н=5.42; N=14.11. Намерено: С=68.33; Н=5.27; N=14.08. т.т. (DSC): 164.36°С.
Пример А-207
4-[3-(4-хлорфенил)-2-етил-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
Елементен анализ: Изчислено за Ci7H16N3Cl (297.79): С-68.57;
Н=5.42; N=14.11. Намерено: С=68.25; Н=5.36; N=13.74. т.т. (DSC): 153.46°С.
Съединенията, съгласно Примери от А-208 до А-209, се синтезират съгласно химизма, описан по-горе (по-специално, на Схема IX).
Пример А-208
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
Етап 1: Получаване на 4-флуорбензоил-4’-пиридилметан
169
Към смес на 4-пиколин (32.6 g, 0.35 mol) и етил-4-флуорбензоат (50.45 g, 0.3 mol), при 20°С, се прибавя литиев бис(триметилсилиламид) (600 ml, 1М) в стабилен бърз поток, така че да се поддържа стайна температура. Първоначално жълтият разтвор се превръща в суспензия, която се разбърква в продължение на още 2 часа. Прибавя се толуен (250 ml) и сместа се охлажда до 0°С. Реакционната смес се фиксира с концентрирана солна киселина при 0°С до понижаване на pH до около 7. Органичният слой се отделя, а водният слой отново се екстрахира с толуен (100 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира до получаване на жълто твърдо вещество, което се пулверизира с хексани (200 ml) до получаване на чист дезоксибензоин, 4-флуорбензоил-4’-пиридилметан с добив 90% (58 g). !Н NMR потвърждава предлаганата структура.
Етап 2:
Към суспензия на дезоксибензоина, получен в Етап 1 (30 g, 0.14 mol) в тетрахидрофуран (50 ml) се прибавя диметилформамид диметил ацетал (50 ml) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два дни. След това разтворът се концентрира до сухо и получената твърда паста се пулверизира с хексани (150 ml) до получаване на жълто твърдо вещество, което е достатъчно чисто (по данни на NMR) и се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Добив: 33.9 g (90%). !Н NMR потвърждава предлаганата структура.
ЕтапЗ:
Виниламинът, получен в Етап 2 (33.9 g, 0.1255 mol) се разтваря в 125 ml етанол и се охлажда до 0°С. След това, наведнъж се прибавя хидразин хидрат (8.0 g безводен, или 16.0 g хидрат, 0.25 mol). Сместа се разбърква добре и се оставя да се стопли до стайна температура в продължение общо на 3 часа. Сместа се концентрира и се поставя в 200 ml хлороформ. След промиване с вода (100 ml), органичният слой се екстрахира със 150
170 ml 10 %-на солна киселина. След това водният слой се третира с 0.5 g активен въглен при 70°С в продължение на 10 минути, филтрува се през Celite и се неутрализира предпазливо до pH 7-8 при енергично разбъркване и охлаждане (използва се 20 %-на натриева основа). Фината белезникава утайка се филтрува и се суши до получаване на 4-[3-(4-флуорфенил)1 Н-пиразол-4-ил] пиридин. Добив: 27.3 g (91%). MS: m/z=240. !HNMR потвърждава предлаганата структура. Елементен анализ: Изчислено за
C,4H10FN3: 070.28; Н=4.21; N=17.56. Намерено: С=70.11; Н=4.33;
N=17.61.
Пример А-209
4-[3-(2-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
Това съединение се получава по метода, описан в Пример А-208, при използване на съответните изходни вещества. Елементен анализ: Изчислено за Ci4H10C1N3: С=65.76; Н=3.94; N=16.43. Намерено: С=65.22; Н=3.91; N=16.50. Т.т. (DSC): 208.46°С.
Съединенията, съгласно Примери А-210 и А-211, се синтезират съгласно химизма, описан по-горе (по-специално, на Схема X).
Пример А-210
171
3-(4-флуопфенил)-4-(4-пипвдинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол
Дезоксибензоинът, получен в Етап 1 на Пример А-208 и 4-флуорбензоил-4’-пиридилметан (12.7 g, 0.059 mol) се смесват с 90 % хидроксиетилхидразин (5.3 g, 0.062 mol) в 30 ml етанол, съдържащ 0.5 ml оцетна киселина в ерленмайерова колба от 500 ml. След умерено кипене в продължение на 1 час, под висок вакуум, се взима малка проба и се изследва посредством ‘Н NMR за да се установи формирането на хидразон. При охлаждане до стайна температура реакционната смес се втвърдява до жълта маса. След това се прибавя диметилформамид диметилацетал (36 ml, 0.27 mol) и сместа се нагрява до 80°С в продължение на 10 минути, като при тази температура цялото твърдо вещество се разтваря и се получава бистър, жълт, вискозен разтвор. Реакционната смес веднага се оставя да се охлади до 25°С и, на капки и при разбъркване се прибавя вода (20 ml) като при това се получава мътна жълта маслена суспензия. Разтворът се нагрява се до приблизително 50-60°С, при което разтворът става бистро жълт. Бавното охлаждане до стайна температура при разбъркване (при ускоряване на процеса се появяват кристални зародиши) води до изобилно получаване на кристали. При филтруване с изсмукване, последвано от промиване с 10 % етанол-вода (50 ml), последвано от сушене, се получава
3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1-етанол като светложълто кристално твърдо вещество. При повторно нагряване на филтрата до избистряне, както по-горе, последвано от охлаждане, се получава още от продукта. При трето и четвърто разработване на матерната течност след престояване една нощ се получава още 3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1-етанол. Общ добив: (12.3+3.3+0.4+0.4)=16.4 g (97.6%). MS: m/z=284. JH NMR потвърждава предлаганата структура. Елементен анализ: Изчислено за Ci6HMFN3O + Н2О: С=63.78; Н=5.35; N=13.95.
172
Намерено: 0 63.55; Н=5.07; N-13.69.
Пример А-211
3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол !'ова съединение се получава по метода, описан в Пример А-210, с 'гази разлика, че използваният при синтеза на дезоксибензоин, 4-пиколин е заменен с 4-метилпиримидин.
Съеди пението от Пример А-212 се получава съгласно химизма, показан на Схема XI.
Пример А-212
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Виниламинът, получен в Етап 2 на Пример А-208 (5.0 g, 0.0185 mol) се поставя в етанол (75 ml) и се охлажда до 0°С. Наведнъж се прибавя метилхидразин (1.7 g, 0.037 mol) в етанол (75 ml) като температурата се поддържа между 0 и 10°С. След три часа, при стайна температура разтворите
173 ляг се отделя и остатъкът се поставя в метиленхлорид (150 ml) и вода (100 ml). Органичният слой се отделя, суши се и се концентрира до получаване на сурова регио-изомерна смес като светло червеникавокафяво твърдо вещество (80:20 по данни на NMR като преимуществено се получава съединението от заглавието). Суровата изомерна смес се поставя в 10 % солна киселина (100 ml) и се промива с метиленхлорид (100 ml) и водният слой се третира с активен въглен (0.5 g). След филтруване през Celite, разтворът се неутрализира с натриев хидроокис (20 %) до pH 8 при добро разбъркване и охлаждане. Кремавата утайка се филтрува, промива се с вода и се суши. Твърдото вещество (5 g) се разтваря в горещ 10% хептан/толуеи (70 ml) и се оставя бавно да се охлади, най-напред до стайна температура и, след това, до 15°С. Драскайки стените на колбата, започва кристализационен процес. След престояване в продължение на 2 часа, полученото твърдо вещество се филтрува, промива се със студен 50 % толуен/хептан (25 ml), последван от хексан (25 ml) и се суши до получаване на чистото съединение от заглавието. Ή NMR потвърждава структурата (включвайки региохимията при използване HaNOE експерименти). Добив: 2.1 g (45%). MS: m/z=254 (базов пик). Елементен анализ: Изчислено за C15II12FN3 + 0.2 Н2О: С=70.15; Н=4.86; N=16.4. Намерено: С=70.18; Н=4.6; N=16.47.
Съединението от Пример А-213 се получава съгласно химизма, показан на Схема XII.
Пример А-213
N
Τ' S N----Н
174
2-[[4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]-1 -буганол
Смес на 2-флуорпиридинилпиразол (0.2 g) (получен по метода, описан за Пример А-210, с тази разлика, че използваният за синтеза на дезоксибеизоина 4-пиколин се замества с 2-флуор-4-метилпиридин) и (R,S)-2амино-1-бутанол (четирикратен моларен излишък) се нагрява до 210220°С в затворен съд в продължение на 1.5 часа. След охлаждане до 100°С, съдът предпазливо се отваря, прибавят се 5 ml толуен и 5 ml вода и се разбърква добре в продължение на 1 час. Полученото твърдо вещество, 2-[ [4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]-1 -буганол се филтрува чрез изсмукване и се промива още един път с 5 ml вода, последвана от толуен и се суши. Добив: 190 mg (71 %). MS: m/z=343. !Н NMR потвърждава предлаганата структура.
Съединението от Пример А-214 се получава съгласно химизма, показан на Схема XIII.
Пример А-214
4-[5-бром-3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Към разтвор на 4-[3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (2.7 g, 10.67 mmol) (получен съгласно Пример А-212) в оцетна киселина (30 ml) и диметилформамид (13 ml) се прибавя бром (19.5 g, 122.0 mmol). Разтворът се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Тънко
175 слойната хроматография показва, че реакцията е завършила. Сместа бавно се фиксира с калиев карбонат (25 g). Когато pH стане около 5, се образува утайка. Утайката се промива с вода, (50 ml х 5) до получаване на 4-[5бром-3-(4-флуорфенил)-1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил]пиридин (1.24 g, 35 %). Т.т.: 174.38°С. MS: m/z=332, 334. ^INMR потвърждава предлаганата структура. Елементен анализ: Изчислено за С^НцИзЕВг + 0.2 Н2О: 0=53.66; Н=3.42; N=12.51. Намерено: С=53.58; Н=3.12; N=12.43.
Съединението от Пример А-215 се получава съгласно химизма, показан на Схема XIV.
Пример А-215
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил
Етап 1:
Към разтвор на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин (4.3 g, 17.97 mmol) (получен съгласно Пример А-208) в метанол (100 ml) се прибавя 3-хлорпероксибензоена киселина (5.44 g с чистота 57 %, 17.97 mmol). Разтворът се разбърква при 25°С в продължение на една нощ. Сместа се концентрира. Към остатъкът се прибавя калиев карбонат (10 %, 100 ml). Получава се утайка, която се филтрува и промива с вода (30 ml х 3) до получаване на съответния N-оксид. (3.764 g, 81.66 %).
Етап 2:
Към суспензия HaN-оксида, получен в Етап 1 (0.40 g, 1.567 mmol) в
176 диметилформамид (5 ml) се прибавя триметилсилилцианид (0.3 ml, 2.25 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 15 минути при 25°С. Прибавя се диметилкарбамилхлорид (0.8 ml, 8.69 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 2 часа при 25°С. Тънкослойната хроматография показва, че изходните вещества са изчерпани. Сместа се разделя в етилацетат : вода (100 ml: 20 ml). Органичният слой се промива с калиев карбонат (10 %, 20 ml), вода (50 ml) и разсол (50 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил (0.23 g, добив 56 %). Т.т.: 209.22°С. MS (химична йонизация): m/z=265. *H NMR потвърждава предлаганата структура. Елементен анализ: Изчислено за C15H9N4F + 0.2 Н2О: С=67.26; II=3.54, N=20.92. Намерено: С=67.44; Н=3.40; N=20.69.
Съединението от Пример А-216 се получава съгласно химизма, показан на Схема XV.
Пример А-216
4-(2-(3 -(4-ф лу орфенил)-4-(4-пиридини л)-1 Н-пиразол-1 -ил]етил]морфолин
Етап 1:
3-(4-Флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-етанол (10.0 g, 0.0353 mol) (получен съгласно Пример А-210) се суспендира в пиридин (100 ml) и се охлажда до 0°С. Бавно се прибавя метансулфонилхлорид (4.4 g, 0.0388 mol) като температурата се поддържа 0°С. След разбъркване в
177 продължение на една нощ при 10°С се прибавят студена вода (100 ml) и метиленхлорид (150 ml), и двата слоя се разделят. Водният слой отново се екстрахира със 100 ml метиленхлорид и органичният слой се суши и концентрира до паста. След сушене под висок вакуум се получава светло червеникавокафява маса, която се пулверизира с етер (75 ml), филтрува се и се суши до получаване на кремаво твърдо вещество с добив 79 % (10.1 g). ХН NMR потвърждава предлаганата структура. Съединението се използва директно в Етап 2.
Етап 2:
Мезилатът, получен в Етап 1 (5.0 g, 0.0138 mol) се разтваря в осемкратен излишък от морфолин (9.6 g, 0.011 mol) в метанол (50 ml) и се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 до 4 часа. След като данните от NMR покажат, че реакцията е приключила, сместа се концентрира и се поставя в метиленхлорид (150 ml) и се промива с вода (100 ml) и, след това, със 75 ml 5% солна киселина. Водният слой се неутрализира до pH 8 и се екстрахира с метиленхлорид (100 ml). При сушене и концентриране се получава светложълто пастообразно твърдо вещество, което се пулверизира с 25 ml етер до получаване на твърдо вещество. При прекристализиране от толуен/хексан се получава 4-[2-[3-(4-флуорфенил)-
4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]етил]морфолин като твърдо вещество. Добив: 4.5 g (86 %). MS: m/z=353. ХН NMR потвърждава предлаганата структура. Елементен анализ: Изчислено за C2oH2iN4FO: С=68.16; Н=6.01; N=15.90. Намерено: С=68.20; Н=6.21; N=15.80.
Съединението от Пример А-217 се получава съгласно химизма, показан на Схема XVI.
178
Пример А-217
3-(4-флуорфенил)-1-метил-а-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-
5-метанол
Към твърд магнезий (60 mg, 5 mmol) под азот се прибавя разтвор на
4-[5-бром-3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (450 mg,
1.35 mmol) (получен съгласно Пример А-214) в тетрахидрофуран (7 ml). Сместа се нагрява при 40°С в продължение на 2 часа. Прибавя се бензалдехид (1 ml). Сместа се нагрява при 45°С в продължение на 2 часа. Фиксира се със солна киселина (10 ml, IN) и се промива с етилацетат. Воднокиселият слой се базифицира и екстрахира с етилацетат. Органичният слой сс промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до получаване на остатък. Остатъкът се пречиства през колона от силикагел до получаване на съединението от заглавието (59 mg, добив 12 %). MS: m/z=360 (M+l). ’Н NMR потвърждава предлаганата струкзура. Елементен анализ: Изчислено за C22Hi8N2FO . 0.6 EtOAc: 071.1; Н=5.6; N=10.2. Намерено: 070.9; Н=5.47; N=10.2.
Съединението от Пример А-218 се получава съгласно химизма, показан на Схема XVII.
Пример А-218
179
М-[5-(4-флуорфснил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4морфолинетанамин
Изходният дезоксибензоин, получен в Етап 1 на Пример А-208, 4-флуорбензоил-4’-пиридилметан, (1.0 g, 0.0046 mol) се разтваря в 10 ml диметилформамид и се охлажда до -10°С (сух ледено-воден изопропанол) N-хлорсукцинимид (0.62 g, 0.0046 mol) се прибавя наведнъж, докато температурата се поддържа -10°С. След 5 минути, наведнъж при 0°С, се прибавя тиосемикарбазид (0.0046 mol) и се оставя бавно, в продължение на 1 час, да се стопли до стайна температура. След разбъркване в продължение на една нощ, под висок вакуум се отделя разтворителят, прибавят се вода и толуен (всеки по 25 ml) и се разбърква добре. Толуеновият слой се отделя, а водният слой (начално pH 5.5) се третира с бикарбонат до pH 8. Образуваната фина утайка се филгрува и промива с вода, толуен и етер. При пулверизиране с етер (25 ml) се получава белезникаво твърдо вещество, П-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4- морфолинетанамин, което отново се филгрува и суши. Добив: 0.95 g (56 %).
MS: m/z=368 (базов пик). Елементен анализ: Изчислено за C20H22FN5O: 065.38; Н=6.04; N49.06. Намерено: С=64.90; Н=5.92; N=18.67.
Пример А-219
180
Η^ΝΗΝ
C I
H
4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2( 1 Н)-пиридинон хидразон
Етап 1: Получаване на (Е)-2-(2-бром-4-пиридинил)-Ъ1,Е1-диметилетенамин
4-Метил-2-бромпиридин (1.0 g, 5.8 mmol) и Ебутоксибис(диметиламипо)метан (5 ml) се нагряват до 150°С в продължение на 16 часа. 4Метил-2-бромпиридинът се получава съгласно Adger et al.. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, pp. 2791-2796 (1988), даден за сравнение. Съдържанието се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум до получаване на 1.0 g (Е)-2-(2-бром-4-пиридинил)-Ь1Д4диметилетенамин като масло, подходящо за използване в Етап 2. Етап 2: Получаване на (£)-2-(2-бром-4-пиридинил)-1-(3-хлорфенил)-3(димегиламино)-2-пропен-1 -он
Продуктът ог Етап 1 (1.0 g, 4.4 mmol) се разтваря в метиленхлорид
181 (15 ml). При 0°C се прибавя триетиламин (900 mg, 8.8 mmol), последван or прибавяне на 3-хлорбензоилхлорид (350 mg, 4.5 mmol). Сместа се разбърква под азот в продължение на 16 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в етер (25 ml), разбърква се с магнезиев сулфат (500 mg) и силикагел (500 mg) и се филтрува. Етерът се изпарява и ос I атькът се хроматографира над силикагел, при използване на смес от ацетон и метиленхлорид като елуенти до получаване на 670 mg продукт, (/,)-2-( 2-бром-4-пиридинил)-1 -(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)-2-пропен1 -он, като стькло, което се използва в Етап 3 без по-нататъшно пречистване.
Етап 3: Получаване на 2-бром-4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пирин
Разтвор на продукта от Етап 2 (650 mg, 1.8 mmol) и хидразин монохидраг (100 mg) в етанол (10 ml) се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 24 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смеси на етилацетат и толуен като елуенти до получаване на 2-бром-4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (190 mg, 31 %) като масло. Елементен анализ: Изчислено за СмЩВгСПЧз: С=50.25; Н=2.71; N=12.56. Намерено: С=50.10; Н=2.60; N=12.40.
При следващо елуиране със смеси на етилацетат и метанол се получава 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(1Н)-пиридинон хидразон (190 mg, 36 %) като кристално твърдо вещество: т.т. 163-164°С. MS (Mi 11)=286. Елементен анализ: Изчислено за C14H12N5CI: С=58.85; Н=4.23; N=24.51. Намерено: С=58.53; Н=4.28; N=24.87.
182
Пример А-220
н
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Н-(фенилметил)-2-пиридинамин
Разтвор на бромпиридиновото съединение, получено в Етап 3 на Пример А-219 (150 mg, 0.5 mmol) в бензиламин (5 ml) се нагрява при 175°С в продължение на 6 часа. След охлаждане, излишъкът от бензиламин се отстранява посредством дестилация под висок вакуум и към остатъка се прибавя ет илацетат. След промиване на органичната фаза с вода и сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смеси на етилацетат и толуен до получаване на 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М(фенилметил)-2-пиридинамин (110 mg, 61 %) като твърдо вещество, т.т.
179-180°С. Елементен анализ: Изчислено за C21H17CIN4: С=69.90; Н=4.75;
N=15.53. Намерено: С=69.69; Н=4.81; N=15.11.
Пример А-221 н
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-14-(фенилетил)-2-пиридинамин
183
Разтвор на бромпиридиновото съединение, получено в Етап 3 на Пример А-219 (250 mg, 0.75 mmol) във фенетиламин (5 ml) се нагрява при 175°С в продължение на 6 часа в атмосфера на азот. Излишъкът от амин се от странява посредством дестилация под висок вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат и се промива с вода. След сушене над магнезиев сулфат и отделяне на разтворителя, остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на смеси на етилацетат и толуен до получаване на 4- [3 -(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-И-(фенилетил)-2-пиридинамин (230 nig, 81 %) като твърдо вещество, т.т. 185-186°С. Елементен анализ: Изчислено за C22H19C1N4: С=70.49; Н=5.11; N=14.95. Намерено: С=70.29; 115.15; N=14.66.
Пример А-222 н
4-(3-(3 -хлорфени л)-1 Н-пиразол-4-ил]-И-ети л-2-пиридинамин
Разтвор на бромпиридиновото съединение, получено в Етап 3 на Пример А-219 (300 mg, 0.9 mmol) в етиламин (3.5 ml) и етанол (5 ml) се нагрява при 150°С в заварена епруветка в продължение на 9 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се хроматографира над силикагел при използване на 70 етилацетат/30 толуен до получаване на 4|3-(3-хлорфснил)-] Н-пиразол-4-ил]-Л-етил-2-пиридинамин (125 mg, 46 %) като твърдо вещество, т.т. 186-187°С. Елементен анализ: Изчислено за C16H15C1N4: С=64.32; Н=7.06; N=18.75. Намерено: С=64.42; Н=7.01; N=18.45.
184
Съединения та, съгласно Примери от А-223 до А-226, се синтезират съгласно химизма, описан по-горе (по-специално, на Схема XVIII) при избиране на съответните изходни вещества.
Пример А-223
NH
I
N
- [3-(4 -ф луо рфенил)-1 Н-пиразол-4-и л]-2-пиридинкарбоксамид
Етап 1:
Към суспензия на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридин (получен съгласно Пример А-208) (8.8 g, 0.037 mol) в метиленхлорид наведнъж, при стайна температура, се прибавя m-хлорпероксибензоена киселина (тСРВА). След разбъркване в продължение на 16 часа, разтворителят се отстранява и остатъкът се третира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Утайката се филтрува, суши се на въздуха до получаване на
8.2 g продукт като бяло твърдо вещество (87 %), т.т. 207-209°С.
Етап 2: Получаване на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил
Към разтвор на продукта от Етап 1 (5.1 g, 0.02 mol) в 20 ml диметилформамид се прибавя триметилсилилцианид (2.5 g, 0.025 mol), последван ог разтвор на Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид (2.7 g, 0.025 mol) в 5 ml диметилформамид при стайна температура. След разбъркване в продължение на една нощ, реакционната смес се базифицира с 200 ml 10 % разт
185 вор във вода на калиев карбонат. Водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт се пулверизира с хексан и се филтрува до получаване на 4.3 g на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил (90 %) като бледожълто твърдо вещество, т.т. 238-239°С.
Етап 3: Получаване на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамид
Към разтвор на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил от Етап 2 (0.45 g, 0.0017 mol) в 10 ml диметилсулфоксид се прибавят водороден прекис (0.24 ml 30 %-ен воден разтвор, 1.7 mmol) и калиев карбонат (0.04 g, 0.4 mmol) при 0°С. Сместа се разбърква в продължение иа 1 час докато се стопля до стайна температура. Прибавя се вода и угайката се отделя чрез филтруване и сушене на въздуха до получаване на 0.32 g 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамид като бяло твърдо вещество (добив 67 %), т.т. 230-231 °C. Елементен анализ: Изчислено за Ci5HnFN4O: С=63.83; Н=3.93; N=19.85. Намерено: С=63.42; Н=3.66; N=19.58.
Пример А-224
метил 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат
186
Към суспензия на4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамид, получен съгласно Пример А-223 (2.9 g, 0.01 mol) в 50 ml метанол на капки се прибавя Ν,Ν-диметилформамид диметилацетал (3.67 g, 0.03 mol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ и се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане, утайката се отделя чрез филтруване и сушене на въздуха до получаване на 2.0 g метил 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат като бяло твърдо вещество (добив 69%), т.т. 239-241 °C. Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi2FN3O2: 0=64.64; Н=4.07; N=14.13. Намерено: С=64.36; Н=4.10; N=14.27.
Пример А-225
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-И-метил-2-пиридинкарбоксамид
Смес на метил 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат, получен съгласно Пример А-224 (0.45 g, 1.5 mmol) и 20 ml мет иламин (40 %-ен воден разтвор) се нагрява в заварена епруветка при 120°С в продължение на 16 часа. След охлаждане се прибавя вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира до получаване на 0.4 g 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]П-метил-2-пиридинкарбоксамид като бяло твърдо вещество, т.т. 88-89°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci6H13FN4O + 0.4 Н2О: С=63.32; Н=4.58;
187
N=18.46. Намерено: С=63.10; Н=4.62; N=18.35.
Пример А-226
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонова киселина
Към разтвор на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат, получен съгласно Пример А-224 (0.90 g, 0.003 mol) в 10 ml етанол се прибавя разтвор на натриев хидроокис (0.24 g, 0.006 mol) в 5 ml вода. Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 10 часа. След отделяне на разтворителя, остатъкът се разтваря във вода и се подкиселява с разтвор на лимонена киселина до pH 5. След това водната фаза се екстрахира с етилацетат, а органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез третиране с етер до получаване на 0.62 g 4-[3-(4-флуорфенил)1 11-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонова киселина като бяло твърдо вещество (добив 73%), т.т. 245°С (разлагане). Елементен анализ: Изчислено за Cl5H10FN3O + 0.2 Н2О: С=62.80; Н=3.65; N=14.65. Намерено: С=62.77; 11=3.42; N=14.58.
Други съединения, съгласно настоящото изобретение, които се получава! съгласно една или повече от горе-показаните реакционни схеми (поспециално Схеми ωτ IX до XVHI) са показани на Таблица 3. Реакционните схеми, както и мас-спектроскопията и резултатите от елементния анализ за всяко съединение, също са показани на Таблица 3.
188
Таблица 3
EtOAc added
МикроанЕшиз Ч D 4J added 0.25 0.2 CN O 0.1 r-4 o 0.25 0.6 in o 0.6 0.1
N found 16.8 14.98 16.3 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 16.52 13.90 15.32 14.9 15.4 15.7 19 14 . 32 13.83 16.31 14.95 14.01 15.32 13.27 12.05 15.82 12.26 18.65 15.98
N calc rгЧ 15.32 16.5 ; -----------------------------------------------------------------------------------------------------1 16.43 13.86 15.58 14.6 15.4 15.8 18.84 14.35 in co ro t-4 16.33 15.35 14.00 15.49 13 . 37 12.31 15.93 14.01 18.79 16.22
Н found 4.6 4.33 4.5 3.78 4.31 4.24 1П 40 6.5 5.1 3.51 3.91 3.52 3.01 40 (N m o 3.68 4 . 51 6.17 40 in in m 3.63
Η calc 4.3 4.41 CD 3.94 4.39 CO in 4.6 6.5 40 O in 3.58 CTt σ. n 3.53 3.31 3.36 60 · ϊ 3 . 85 4.81 40 m 40 5.04 4.65 3.58
C found 69 65.69 40 O 65.48 63.95 66.79 66.8 9’59 76.7 75.44 61.67 63.28 65.39 61.14 55.99 66.41 CN CN > in 40 r-4 40 r* in 40 40 66.18 64.16 co 40
С calc 69 65.69 70.6 65.76 64.18 66.79 66.9 65.9 77 Ф co in 61.52 40 m cn 40 65.37 61.44 56.02 66.42 m r* in 76.39 64.89 66.08 64.46 r4 CD 40
MS гЧ + 3 240 266 254 256 280 271 284 270 264 221 290 304 1 258 274 300 272 314 342 341 391 362 1 258
Общ метод Ί XI IX IX XI XI XI XI XI IX IX IX XI IX XI IX XI XI IX XII XII XII IIX I
I Пример Ί A-227 A-228 A-229 A-230 A-231 A-232 A-233 A-234 A-235 A-236 A-237 A-238 A-239 A-240 A-241 A-242 A-243 A-244 A-245 A-246 A-247 A-249
189
rd rd (N
O O o
VD i—1 CM .25 rd . 25 . 75 . 75 rd rd 75 rd .25 in CM CM
O o o O o o o o o o o o
rd rd LD CM CD m rd σ σ co in m LD m in c- in co 89
ο in CO m co r* CD m co σ o co in in rd rd
CM 1—1 CO o CM m in Γ ο in o in r n 22 O LD σ co rd
rd f—'1 rd rd CM rd rd rd rd rd rd rd CM rd rd rd rd rd rn rn
CO in m ΟΊ tn ΟΛ fN tN m Ш VD ω LD co OJ m
Г“1 VD co in o in σ O CO LO r- rd xr rd rd rd
12 11 . 13 . 14 . 14 . 20 m CM 15 . 15 . 15 . 14 . rd 11. 15 . 20 . 16 . 18 . 13 22 14 . 10 17 10 . 19 14
CM rd LD rd rd XT 1—1 VO CO co in CO in σ m in •4* co st1 rd LD co LD 00
co in Ch CO CM rd CM CM σ o CM m CM LD CM
CM m CO xr m in m in co LD LD ID xr LD in rf in in LD LD
CT* •35 66 m r* in CM . 09 . 06 .28 J_____________________________1 .48 CN 17 .28 ,39 rd .28 CM .71 CM 00 in 35 σ CO
CM CO rn m Ш cn in m VO in ID LD xT ID in in in in LD LD
07 68 L 34 ______________________1 17 CM rd VO 58 63 rd CM in 59 76 77 38 tn CO CM co CO 13 CM rd
CO 63 . 68 . 66 . Г VO 64 . 66 . 60 rd 62 . 69 72 70 . 63 . 66 . 62. 62 . 63 61. 70 65 70 . 67 63
XT co ld rd m m CN rd σι CD 10 rd rd σι co СЧ ID σ in ID 00 in σ LD
co m CM CO VO rd CO CN CM r- CO r- rd n LO CO LO cn
co СЛ m CO LO VO LD O rd CM cn CM O m LD CM CM (N ID rd O 65 σι 66 63
VO LD ID LD VO ID VD LD ID ID LO ID ID ID
co CM > m in CO CM LD co O rd LO co LD o co CM σ rd σ> LD гГ
LD o Г* vo ID σ r O' in VO σ rd Γ» C4 CM o LD o 4* t o CM o in m
m co m m m CM CN CM CM CM CM OJ m n ’φ m m m CO m m m
X, XV > > > hd
IX H-l X IX XII IIX XIV XII XI IX XI IX X IX XII XII IX XII XI XII X hd X M X ·» bd XI XI M X > X
X X X bd
X
o rd CM rn 4* Ю in Ю r> 00 σ o rd CM m in LD r- co σ o rd CM co TJ*
in in in LO in rd in in in tn in ID LD LD VD ID LD ID ID ID Ю t- г> t-
CM CM CM CM CM CM CM CM CM ΟΪ CM CM CM CM CM CM CM CM N CM <N СЧ CM CM CM
< 4 rt! << >< << 4 4 < 4 4
190
in in
o o
VO 1П vo 05 ся m 25 25 25 in г* rd 4« 00 co
Ο o o o o o o o CM O rd o rd rd
05 VO 61 co r> 21 48 38 CM CM vo 65 27 60 in in 97 37 Cn r- in
СМ »—1 13 16 . rd co rd 17. 17. 17 . 13 vo rd L22 16 . 17 . 19. 13 12 14 16 . 16 . rd 13 25 14
. 64 : _________________________________________________________________________________________________________1 m .75 in vo .73 CO vo m in .21 . 05 co m in CO .25 СЯ СЯ in
1 12 . m rd 18 . rd 13 17. 17 . 17. 13 16 114 16 17 . 19 . 13 rd 14 16 16 . 15 rd in СЯ 14
ΓΩ rd σ\ m M3 CM |W 63 43 cm o> CM 56J rd VO in 05 CM 53 02 CM CO 05
V0 VO vo vo tn in in in vo vo ID t ’T «a* ’T CM
18 rd 48 in r* 37 55 55 in 05 r~ 81 31 52 in co CM 77 85 <n in rd
V0 VO VO vo vo in tn in vo in VO t tn •<3< 4* «a* CO
CM 02 co rd 47 94 81 r- co in 05 VO 26 in Ш 05 46 86 СЯ 4· r-
ο 66 63 . 63 r* vo 61 . vo vo vo 70 co vo 59 . 56 . 69 67 64 61. 55. 73 67 70 r* in
44 ί cn 11 CM CM co vo 63 CM o CM LL o 42 CO r- CM CM in Γ» VO 05 m 05
70 . 65 61 . vo r· vo rd VO 64 . vo > vo Γ 68 05 in 56 . 05 VO 10 ID γ- 61. 55 . 73 67 70 > in
ГП vo co r- m σι co m r- σι VO ГЯ o CO r- Γ- o ID CO co co
m co in vo 05 rd rd o m CO 4* cn o O 05 CM rd r-
m co CM CO CO co co m СЯ CM co n n CM
XV hd hd X > l-d XV XII, V hd hd hd IIX XV xil, > II II II XII XII X II II hd hd X X
нч X X hd X X X X hd X XV XV XV hd XV XV X X hd hd
X XI X XI X X X X
in u> co 05 o rd eq CO •ύ* in vo t CO σι o rd СЯ CO ’T tn ID r*
r* r* г Γ' CD GO GO co CO co co 00 co GO 05 05 05 05 05 05 σι 05
см см cm CM ся СЯ eq eq eq CM CM CS CM CM СЯ СЯ СЯ CM СЯ CM CM ся CM
d d d d d d d d d < «4 d *4 d d d d d d d
191
Пример А-227
4-[3-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-228
4-(3-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-229
4-[3-(3-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-230
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
192
Пример А-231
4-(3-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-232
4-[3-(4-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-233
4-[3-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин и
4-[5-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин
Пример А-234
+ мзомер
193
4-[ 3-(3-хлорфенил)-1-метил-1 Н-пипазол-4-ил]пиридин и
4-[5-(3-хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-235
2-мегил-4-[1-метил-3 (или 5)-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-236
4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин
Пример А-237
4-[3-[3-(трифлуорметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
194
Пример А-238
4-[ 1 -метил-3-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-239
4-(3-(3,4-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-240
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин
Пример А-241
4-[3-(4-бромфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
195
Пример А-242
4-(3-( 3,4-дифлуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-243
4-[3-(4-бромфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-244
(Е)-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(2-фенилетенил)пиридин
196
Пример А-245
s (8)4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ь[-(2-метилбугил)-2 пиридинамин
Пример А-246
- [3 -(4 -хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]—М-[(4-метоксифенил)метил]-2пиридинамин
Пример А-247
И-[4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-2 пиридинметанамин
197
Пример А-248
И-[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-2 пиридинметанамин
Елементен анализ: Изчислено: С=41.12; Н=3.58; N=9.22. Намерено:
С=41.74; Н=5.05; N=11.11.
Пример А-249
2-флуор-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-250
4-[3-(4-йодфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
198
Пример А-251
4-[3-(4-йодфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-252
4-[ 1 -метил-3-[4-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-253
L. η 3
Ν-[ 1 -(4-флуорфенил)етил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2пиридинамин
Пример А-254
199
И-[(3-флуорфенил)метил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2пиридинамин
Пример А-255
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-( 1 -метилхидразино) пиридин
Пример А-256
2-флуор-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-257
4-[3-(3,4-дифлуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин
200
Пример А-258
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-3-метилпиридин
Пример А-259
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-3-метилпиридин
Пример А-261
сн,
201
3-(4-флуорфенил)-Н,К-диметил-4-(4-пирид ини л )-1 Н-пиразол-1 -етанамин
Пример А-262
2-[2-(4-флуорфенил)етил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин
Пример А-263
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-Н-[ 1 -(фенилметил)-4пиперидинил]-2-пиридинамин
Пример А-264
202
ИМ-[3-(4-флуорфенил>1 Н-пиразолЛ-ил]-2-пиридинил]-Н,Ъ1-диметил-1,2етандиамин
Пример А-265
2,4-бис[3-(4-флуорфенйл)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-266
№-[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-4морфолинетанамин
Пример А-267
203
3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1-етанол
Пример А-268
4-[3<4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-И-[2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)етил]-2пиридинамин
Пример А-269
4-[2-[3-(4-ф луорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 Пример А-270 ил]етил]морфолин
он
204 ^ЕуЗ_(4-флуопфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)етенил]-4-ПИрицинил]-1Нпиразо л-1 -етанол
Пример А-271
3<4-флуорфенилНЧ2-флуор-4-1Шридинил)-Н№диметил-1 Н-пиразол-1 езганамин
Пример А-272
3-(4-флуорфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)ети л]-4-пиридинил]-1 Н-пиразол-
1-етанол
205
Пример А-273
4-[ 1 -[2-(диметиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ъ1,М- диметил-2-пиридинамин
Пример А-274
4-[ 1 -[2-(димегиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1 Н-1шразол-4-ил]-П-[(4флуорфенил)метил]-2-пиридинамин
Пример А-275
206
3-(4-флуорфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)етил]-4-пиридинил]-НЪ1диметил-1 Н-пиразо л-1 -етанамин
Пример А-276
К-[(4-флуорфенил)метил]-4-[3(или 5)-(4-фдуорфенил)-1-[[2-(4морфолинил)етил]-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин
Пример А-277
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Н-4-пиперадинил-2-пиридинамин
207
Пример А-278
НК-дистил-3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 етанамин
Пример А-279
4-[1-(2-(диетиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]- N-[(4флуорфенил)метил]-2-пиридинамин
Пример А-280
2-[[4-[3-(4-(флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]етанол
208
Пример А-281
2-[[4-[3-(4-(флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино] етанол
Пример А-282
3-[[4-[3-(4-(флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил}амино]-1 пропанол
Пример А-283
(или 5)-(4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4пиридинил]-1 Н-пиразол-1 -етанол
209
Пример А-284
№Н-диетил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанамин
Пример А-285
К-[(4-флуорфенил)метил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1-[2-(4-морфолинил)етил]1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин
Пример А-286
К-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4морфолинпропанамин
210
Пример А-287
М’-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-Н,Н-диметил-
1,3-пропандиамин
Пример А-288 *
5-(4-флуорфенил)-И-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
Пример А-289
3-(4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н- пиразол-1-етанол
211
Пример А-290
5-(4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н- пиразол-1 -етанол
Пример А-291
4-[3-:[(4-флуорфенил)-1Н-гшразол-4-ил]хинолин
Пример А-292
К-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-глицинметилов естер
Пример А-293
212
Н-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-и л]глицин
Пример А-294
4-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-пропинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-295
4-[5-(4-флуорфенил)-1 -(2-пропинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-296
213
4,4’-( 1 Н-пиразол-3,4-диил)бис[пиридин]
Пример А-297
4-(3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин
Пример А-298
М-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-1 -пиперидинамин
Пиримидин заместените съединения, получени съгласно Примери от А-299 до А-312, са синтезирани съгласно химизма, описан в Схеми IXVIII при избиране на съответните изходни вещества.
Пример А-299
С I
214 s
2-хлор-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
Етап 1:
NMe 2
Смес на 2,6-дихлор-4-метилпиримидин (5.0 g, 0.031 mol), триетил· амин (6.23 g, 0.062 mol) и каталитично количество 5 % паладий върху въглен в 100 ml тетрахидрофуран се хидрира в апарат на Parr при 40 psi при стайна температура. След 0.5 часа, катализаторът се филтрува и филт ратът се концентрира. Суровият продукт се пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 3:7) до получаване на 2.36 g продукт като бледожълти кристали (добив 50%), т.т. 47-49°С.
Етап 2: Получаване на 2-(2-хлор-4-пиримидинил)-1-(4-флуорфенил)ета нон
С I
2-(2-хлор-4-пиримидинил)-1 -(4-флуорфенил)етанон
Към разтвор на литиев диизопропиламид (получен от бутиллитий (0.045 mol) и диизопропиламин (0.048 mol) в тетрахидрофуран, при -78°С се прибавя разтвор на съединението, получено в Етап 1 (5.5 g, 0.037 mol) в тетрахидрофуран, бавно в продължение на 30 минути. След 1 час се прибавя разтвор на етил 4-флуорбензоат (7.62 g, 0.045 mol) в тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и се
215 оставя да сс загрее до стайна температура. Прибавя се вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт сс пречиства посредством хооматографиране над силикагел (етилацетат/хексан, 3:7) до получаване на 4.78 g жълто твърдо вещество (добив 51%), т.т. 112-113°С.
Етап 3: Получаване на (Е)-2-(2-хлор-4-пиримидинил)-3-(диметиламино)1 -(4-флуорфенил)-2-пропеи-1 -он
(Е)-2-(2-хлор-4-пиримидинил)-3~(диметиламино)-1-(4-флуорфенил)-2гтропен-I-он
Смес на съединението, получено при Етап 2 (4.7 g, 0.017 mol) в 100 ml димегилформамид диметилацстал се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Излишният димегилформамид диметилацстал се отделя под вакуум до получаване на 4.5 g суров продукт като плътно кафяво масло, който сс използва през допълнително п речиств ai ί е.
Етап /1: Получаване па 2-хлор~4-[3-(4-флуорфсл (ил)-1 Н-пиразол-4-нл]пиримидин
Разтвор на съединението, получено при Етан 3 (4.4 g) и хидразин хидрат (0.82 g, 0.014 mol) сс разбърква при стайна температура в продължение на б часа. Жълтата утайка се очдсля чрез филтруване и сс суши на въздух до получаване па 1.85 g 2-хлор-4-[3-(4-флуорфенил)-1Ни.чразол4-ил]-пиримидин като жълто твърдо вещество, т.т. 204-205°С.
216
Изчислено за C13H8C1FN4: С=56.84; Н=2.94; N=20.40; С1“12.§1, Намерено:
С=56.43; Н=2.76; N=20.02; 01=12.97. ' ;г
Пример А-300
NHNHj
4-( 3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2( 1 Н)-Пиримидинон хидразон
Разтвор на съединението, получено в Етап 3 на Пример А-299 (1.5
g) и хидразин хидрат (5 ml) в етанол се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ. След охлаждане на реакционната смес, разтворителят се отделя. Остатъкът се разделя: между етилацетат и вода. Органичната фаза се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт се пречиства посредством прекристализиране от етилацетат и хексан до получаване на 0.5 g продукт, 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(1Н)-пиримидинон хидразон, като бледожьлто твърдо вещество (добив 38 %), т.т. 149-150°С. Елементен анализ: Изчислено за С]зНцЖ«: С=57.77; Н=4.10; N31.10. Намерено: 0=57.70; Н=4.31; N=30.73.
Пример А-301 % N
217
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-НК-диметил-2-пиримидинамин
Етап 1: Получаване на
NMe 2
Разтвор на съединението, получено в Етап 2 на Пример А-299 (3.0 g, 0.02 mol) и 1е!1-бутилбис(диметиламино)метан (10.45 g, 0.06 mol) в 40 ml димстилформамид се разбърква при 110°С в продължение на една нощ. След като разтворителят се отдели под вакуум се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и се пречиства посредством прекристализиране от етилацетат и хексан до получаване на 1.23 g продукт като жълто твърдо вещество (добив 32 %), т.т. 7677°С. Елементен анализ: Изчислено за С=62.47; Н=8.39;
N29.14. Намерено: С=62.19; Н=8.58; N=29.02.
Етап 2: Получаване на 4-[3-(4-флуорфенил)-Ш-пиразол-4-ил]-Н,Идиметил-2-пиримидинамин
Към разтвор на съединението, получено в Етап 1 на настоящия Пример (1.2 g, 0.0064 mol) и триетиламин (0.65 g, 0.0064 mol) в 10 ml толуен сс прибавя на капки 4-флуорбензоилхлорид. Сместа се нагрява при кипене на образен хладник в продължение на 10 часа и разтворителят се отделя. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичната фаза се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтразъг се концентрира и суровият продукт (1.6 g) се разтваря в 50 ml етанол. Разтворът се третира с хидразинхидрат (0.36 g, 0.006 mol) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. След отделяне на етанола, остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органич
218 ната фаза се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт се пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат/хексан, 1:1) до получаване на 0.6 g продукт, 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Н,Н-диметил-2пиримидинамин като жълто твърдо вещество (добив 33%), т.т. 155-156 С. Елементен анализ: Изчислено за Ci5Hi4FN5: С=63.59; Н=4.98; N=24.72. Намерено: С=63.32; Н=4.92; N=24.31.
Пример А-302
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И-метил-2-пиримидинамин
Суспензия на 2-хлор-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин, получен съгласно Пример А-299 (0.3 g, 0.0011 mol) в 10 ml метиламин (40 %-ен воден разтвор) се нагрява в затворена епруветка при 100°С в продължение на една нощ. След това сместа се охлажда до стайна температура и утайката се филтрува и се суши на въздуха до получаване на 0.2 g продукт, 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-К-метил-2-пиримидинамин, като бяло твърдо вещество (добив 68 %), т.т. 217-218°С. Елементен анализ: Изчислено за C14H12FN5: С=62.45; Н=4.49; N=26.01. Намерено: С=62.58; Н=4.36; N=25.90.
Пример А-303
219
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразо л-4-и л]-Я-(фенилмети л)-2-пиримидинамин
Това съединение се синтезира посредством нагряване при кипене на обратен хладник на 2-хлор-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин, получен съгласно Пример А-299 в бензиламин в продължение на една нощ. Продуктът, 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-14-(фенилме¥ тил)-2-пиримидинамин, се получава като бяло твърдо вещество (добив 95 %), т.т. 216-217°С. Елементен анализ: Изчислено за C2oHi6FN5: С=69.55; Н=4.67; N=20.28. Намерено: С=69.73; Н=4.69; N=19.90.
Пример А-304
HN
И-циклопропил-4~[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамин
Това съединение се синтезира посредством разбъркване на 2-хлор4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин, получен съгласно Пример А-299 с излишък от циклопропиламин при 50°С в продължение на 12 часа. Продуктът, И-циклопропил-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол220
4-ил]-2-пиримидинамин, се получава като бяло твърдо вещество (добив 26 %), т.т. 203-204°С. Елементен анализ: Изчислено за Ci6Hi4FN5: 0=65.07; Н=4.78; N=23.71. Намерено: С=64.42; Н=4.82; N=23.58.
Пример А-305
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-И-[(4-метоксифенил)метил]-2пиримидинамин
Това съединение се синтезира посредством нагряване при кипене на обратен хладник на 2-хлор-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин, получен съгласно Пример А-299 в 4-метоксибензиламин в продължение на една нощ. Продуктът, 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-ЬТ [(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин, се получава като белезникаво твърдо вещество (добив 80 %), т.т. 183-185°С. Елементен анализ: Изчислено за C2iHi8FN5O: 0=67.19; Н=4.83; N=18.66. Намерено: 0=67.01; Н=5.11; N=18.93.
Пример А-306
221
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамин
Разтвор на 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-14-[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин, получен съгласно Пример А-305 (0.35 g, 0.00093 mol) в 15 ml трифлуороцетна киселина се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят се отделя и остатъкът се разделя между етилацетат и 1N амониев хидроокис. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и се пречиства посредством хроматография над силикагел (етилацетат) до получаване на 0.14 g продукт, 4-(3-(4флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамин като бледожълто твърдо вещество (добив 59 %), т.т. 273-274°С. Елементен анализ: Изчислено за C13H10FN5.0.25 Н2О: С=60.11; Н=4.07; N=26.96. Намерено: С=60.15; Н=3.82; N=26.38.
Пример А-307
Н-[4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-Н(фенилметил)ацетамид
Към смес на4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-П-(фенилметил)-2-пиримидинамин, получен съгласно Пример А-303 (0.35 g, 0.00093 mol), диметиламинопиридин (0.027 g, 0.00022 mol) и оцетен анхидрид
222 (0.066 g, 0.00066 mol) в 10 ml тетрахидрофуран се прибавя триетиламин (0.053 g, 0.00052 mol). Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След отстраняване на разтворителя, остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт се пулверизира с етер до получаване на 0.1 g продукт, N-[4-[3-(4флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-Я-(фенилметил)ацетамид като бяло твърдо вещество (добив 60 %), т.т. 176-178°С. Елементен анализ: Изчислено за C22H18FN5: С=68.21; 11=4.68; N=18.08. Намерено: С=67.67; Н=4.85; N=17.79.
*
Пример А-308
о
Етил [4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]карбамат
Към суспензия на4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамин, получен съгласно Пример А-306 (0.26 g, 0.001 mol) в 5 ml пиридин се прибавя на капки етилхлорформиат. След прибавянето, бистрият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа. Прибавя се вода и водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се филтрува. Филтратът се концентрира и суровият продукт се пулверизира с етер до
223 получаване на 0.15 g продукт, етил [4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиримидинил]карбамат като бяло твърдо вещество (добив 46 %), т.т. 163-165°С. Елементен анализ: Изчислено за C16Hi4FN5O2: С=58.71; Н=4.31; N=21.04. Намерено: С=59.22; Н=4.51; N=21.66.
Пример А-309
*
4- [3 -(3 -метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
Това съединение се получава по същия метод, който е описан в Пример А-208, с тази разлика, че 1-метил-3-(4’-пиримидинилацетил)бензен (получен съгласно Етап 1 на Пример А-19 от 4-метилпиримидин и метил-
3-метилбензоат) се използва вместо 4-флуорбензоил-4-пиридинилметан. Елементен анализ: Изчислено за Ci4Hi2N4 (236.27): С=71.17; Н=5.12; N=23.71. Намерено: С=70.67; Н=5.26; N=23.53. Т.т. (DSC): 151.67°С.
Пример А-310
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
224
Това съединение се получава съгласно химизма, описан в Схеми VI и IX при избиране на съответното пиримидиново изходно вещество вместо пиридиновото изходно вещество. Елементен анализ: Изчислено за C13H9N4C1 · 0.25М Н2О: С=59.78; Н=3.67; N=21.45. Намерено: С=59.89; Н=3.32; N=21.56. Т.т. (DSC): 218.17°С.
Пример А-311
F
4-[3-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
Това съединение се получава съгласно химизма, описан в Схеми VI и IX при избиране на съответното пиримидиново изходно вещество вместо пиридиновото изходно вещество. Елементен анализ: Изчислено за C13H9N4F (240.24): С=64.99; Н=3.78; N=23.22. Намерено: С=64.78; Н=3.75; N=23.31. Т.т. (DSC): 168.58°С.
Пример А-312
4-[3-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
225
Това съединение се получава съгласно химизма, описан в Схеми VI и IX при избиране на съответното пиримидиново изходно вещество вместо пиридиновото изходно вещество. Елементен анализ: Изчислено за C13H9N4F (240.24): С=64.99; Н=3.78; N=23.22. Намерено: С=64.94; Н=3.56; N=23.44. Т.т. (DSC): 191.47°С.
Други съединения, съгласно настоящото изобретение, които могат да бъдат получени при използване на една или повече схеми, включени в настоящото описание, но без да е ограничение, са следните:
4-[3-(4-хлорфенил)-5-( 1 -пиперазинил)-! Н-пиразол-4-ил]пиримидин
-[5-(4-бромфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]пиперазин
226
-[4-(4-пиридинил)-5-[4-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-3ил]пиперазин
4-(5-( 1 -пиперазинил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]бензонитрил
1-[5-(4-етилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазин
227
5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-И-3-пиролидинил-1Н-пиразол-3-амин
5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-Н-3-пиролидинил-1Н-пиразол-3-амин
74_[5_(4_флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-пиперидинамин
3-(4-флуорфенил)-5-( 1 -пиперазинил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 етанол
228
4-(2-аминоетил)-2-(4-ф луорфенил)-4,5, 6,7-тетрахидро-З -(4-пиридинил)пиразоло-[ 1,5-а]пиримидин-6-ол
4-(2-аминоетил)-2-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрахидро-3-(4-пиридинил)пиразоло-[ 1, 5-а]пиримидин-6-ол
он
3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол
229
5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-З-етанамин
5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-З-етанамин
4_[3_(4-флуорфенил)-5-(4-пиперидинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(4-пиперидинил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин
230
NHCOMe ]Ч_[4_[3_(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]ацетамид
NHCOMe
П-[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]ацетамид
NHCOEt
М-[4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]пропанамид
NHCOEt
К-[4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]пропанамид
231
6-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1 Н-пурин
6-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1 Н-пурин
NCOMe
BnZ
Н-[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-Н(фенилметил)ацетамид
NCOEt
Bn
Н-[4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-Ь1(фенилметил)пропанамид
232
NCOct
BrX
П-[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]^(фенилметил)пропанамид
БИОЛОГИЧНА ОЦЕНКА
Анализ на р38 киназа
Клониране на човешка р38а:
Кодиращият интервал на човешката р38а cDNA се получава чрез PCR-удължаване от рибонуклеинова киселина, изолирана от линия ТНР. 1 на човешка моноцитна клетка. Първата нишка cDNA се синтезира от цяла рибонуклеинова киселина по следния начин: 2 pg рибонуклеинова киселина се отгрява до 100 ng прекурсор статистически хексамер в 10 μΐ реакционна среда чрез нагряване до 70°С в продължение на 10 минути, последвано от 2 минути върху лед. След това е синтезирана cDNA чрез прибавяне на 1 pl RNAsin (Promega, Madison WI), 2 μΐ 50 mM dNTP, 4 μΐ 5X буфер, 2 μΐ 100 mM DTT и 1 μΐ (200 U) Superscript II ™ AMV обратима транскриптаза. Статистическият прекурсор, dNTP и Superscript II ™ реагентите са доставени от Life-Technologies, Gaithersburg, МА. Реакционната среда се инкубира при 42°С в продължение на 1 час.
Удължаването на р38 cDNA се осъществява чрез аликвотно смесване на 5 μΐ обратима транскриптаза в 100 μΐ PCR реакционна среда, съдър
233 жаща следните компоненти: 80 μΐ дестилирана вода, 2 μΐ 50 mM dNTP, по 1 μΐ прави и обратими прекурсори (50 pmol/μΐ), 10 μΐ 10Х буфер и 1 μΐ Expand ТМ полимераза (Boehringer Mannheim). PCR прекурсорите включват Bam HI места на 5’ и 3’ край на удължения фрагмент и са доставени от Genosys. Последователностите на правите и обратими прекурсори са, съответно, 5’-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3’ и 5’GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3’. PCR удължаването се провежда в DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) при повтаряне на 30 цикъла при 94°С в продължение на 1 минута, при 60°С в продължение на 1 минута и при 68°С в продължение на 2 минути. След удължаването, излишъкът от прекурсори и невъведените dNTP се отстраняват от удължения фрагмент с помощта на Wizard ™ PCR prep (Promega) и се свързва с Bam HI (New England Biolabs). Свързаният c Bam HI фрагмент се свързва със свързан с Bam HI pGEX 2Т плазмид DNA (PharmaciaBiotech) при използване на DNA лигаза (New England Biolabs), както е описано от Т. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (1989). Свързването се трансформира в химично конкурентни Е. coli DH10B клетки, доставени от Life-Technologies, следвайки инструкциите на производителя. Плазмид DNA се изолира от получените бактериални колонии при използване на комплект Promega Wizard ™ mimiprep. Плазмидите, съдържащи подходящ Bam HI фрагмент се навързват последователно в DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) c Prism ™ (Applied Biosystems Inc.). cDNA клоните се идентифицират, че са кодирани и за двете човешки р38а изоформи (Lee et al., Nature 372, 739). Един от клоните, който съдържа cDNA за р38а-2 (CSBP-2), въведен на мястото за клониране на pGEX 2Т, 3’ на GST кодиращата област, се означава като pMON 35802. Последователността, получена за този клон е точно копие на cDNA клона, описан от Lee et al. От този плазмид се получава GST-p38a кондензиран протеин.
234
Получаване на човешки р38а:
GST/p38a кондензиран протеин се получава от плазмид ρΜΟΝ 35802 в Е. coli багрило DH10B (Life-Technologies, Gibco-BRL). Културите растат в продължение на една нощ в Luria Broth (LB), съдържащ 100 mg/ml ампицилин. На следващия ден, 10 ml от културата, престояла една нощ, се смесва с 500 ml пресна LB и растежът продължава в колба от 2 литра при 37°С и непрекъснато разклащане докато културата достигне поглъщане 0.8 при 600 шп. Получаването на кондензиран протеин се индуцира посредством прибавяне на изопропил b-D-тиогалактозидаза (IPTG) до крайна концентрация 0.05 тМ. Културите се разклащат в продължение на 3 часа при стайна температура и клетките се отделят чрез центрофугиране. Клетъчните пелети се съхраняват замразени докато протеинът се пречисти.
Пречистване на р38 киназа-а:
Всички химически вещества се доставят от Sigma Chemical Co., ако не е споменато друго. Двадесет грама Е. coli клетъчни пелети, отделени при 5 ферментации при разклащане в колба от 1 литър, повторно се суспендират в обем PBS (140 тМ натриев хлорид, 2.7 тМкалиев хлорид, 10 тМ динатриев хидрофосфат, 1.8 тМкалиев дихидрофосфат, pH 7.3) до 200 ml. Суспензията от клетки се установява на 5 mM DTT с 2 М DTT и след това се разделя по равно в пет конични епруветки на Falcon от 50 ml. Клетките се соникират (Ultrasonics model W375) с 1 cm проба в продължение на 3 х 1 минути (импулса) върху лед. Lys клетъчният материал се отделя посредством центрофугиране (12,000 х g, 15 минути) и избистреният супернатант се поставя в смола глутатион-сефароза (Pharmacia).
235
Хроматография за афинитет към глутатион-сефароза:
ml 50 % глутатион-сефароза-PBS суспензия се прибавят към 200 ml избистрен супернатант и се инкубират в продължение на 30 минути при стайна температура. Смолата се отделя чрез центрофугиране (600 х g, 5 минути) и се промива с 2 х 150 ml PBS/ 1 % Triton Х-100, последван от 4 х 40 ml PBS. За отцепване на р38 киназата от GST-p38 кондензирания протеин, смолата глутатион-сефароза отново се суспендира в 6 ml PBS, съдържащ 250 звена тромбин протеаза (Pharmacia, специфична активност >7500 звена/mg, и се разбърква внимателно в продължение на 4 часа при стайна температура. Смолата глутатион-сефароза се отделя чрез центрофугиране (600 х g, 5 минути) и се промива 2 х 6 ml с PBS. PBS фракциите и извлеченият супернатант, съдържащ р38 киназа протеин, се свързват и установяват на 0.3 mM PMSF.
Моно О анионобменна хроматография:
Тромбин-разцепената р38 киназа след това се пречиства посредством FPLC-анионобменна хроматография. Тромбин-разцепената проба се разрежда два пъти с Буфер А (25 mM HEPES, pH 7.5, 25 тМ бета-глицерофосфат, 2 mM DTT, 5% глицерол) и се впръсква в Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) анионобменна колона, изравнена с Буфер А. Колоната се елуира с 160 ml 0.1 М-0.6 М натриев хлорид/Буфер А градиент (2 ml/минута скорост на потока). р38 киназата, елуирана при 200 mM натриев хлорид се отделя и се концентрира до 3-4 ml с Filtron 10 концентратор (Filtron Corp.).
Sephacryl SI00 гел-филграционна хроматография:
Концентрираната Mono Q р38-киназа пречистена проба се пречиства посредством гел-филграционна хроматография (Pharmacia HiPrep 26/60
236
Sephacryl S100 колона, изравнена c Буфер В (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 тМ натриев хлорид, 2 mM DTT, 5% глицерол)). Протеинът се елуира от колоната с Буфер В при 0.5 ml/минута скорост на потока и протеинът се открива при поглъщане при 280 ши. Фракциите, съдържащи р38 киназа (открита посредством електрофореза със SDS-полиакриламиден гел) се събират и замразяват при -80°С. Обикновено от пречистен протеин при разклащане от ферментации в 5 литрови колби с E.coli се получават 35 mg р38 киназа.
Анализ in vitro
Способността на съединенията да инхибират човешката р38 киназа алфа се оценява при използване на два метода за анализ in vitro. При първия метод, активирана човешка р38 киназа алфа фосфорилира биотинилиран субстрат, PHAS-I (топлина на фосфорилиране и киселиноустойчив протеин-инсулин), в присъствие на гама 32Р-АТР (32Р-АТР). PHAS-I се биотинилира преди анализа и осигурява разрушаване на субстрата, който се фосфорилира през време на анализа. р38 киназата се активира посредством МКК6. Съединенията се тестват при 10 кратно разреждане като серия в интервала от 100 μΜ до 0.001 μΜ при използване на 1 % диметилсулфоксид. Всяка концентрация на инхибитор се тества три пъти.
Всички реакции се осъществяват в полипропиленови плочи с 96 гнезда. Всяко реакционно гнездо съдържа 25 mM HEPES, pH 7.5, 10 тМ магнезиев ацетат и 50 μΜ немаркиран АТР. При активиране на р38 се постига значителен сигнал в анализа. Биотинилираният PHAS-I се използва при 1-2 pg на 50 μΐ реакционен обем с крайна концентрация 1.5 μΜ. Активираната човешка р38 киназа алфа се използва при 1 pg на 50 μΐ реакционен обем с крайна концентрация 0.3 μΜ. За фосфорилирането на
237
PHAS-Ι се използва гама 32Р-АТР. 32Р-АТР има специфична активност 3000 Ci/mmol и се използва при 1.2 μθί на 50 μΐ реакционен обем. Реакцията се провежда от 1 час до цяла нощ при 30°С.
След инкубиране, 20 μΐ реакционна смес се пренася върху филтърна плоча с висок капацитет, покрита със стрептавидин (SAM-стрептавидин, Promega), предварително намокрена със салин, буфериран с фосфат. Пренесената реакционна смес може да контактува със стрептавидиновата мембрана на Promega плочата в продължение на 1-2 минути. След свързването на биотинилирания PHAS-Ι с въведения 32Р, всяко гнездо се промива три пъти с 2 М натриев хлорид, три пъти с 2 М натриев хлорид с 1 % фосфорна киселина, три пъти с дестилирана вода и накрая, веднъж с 95 % етанол, за отделяне на несвързан 32Р-АТР. Филтърните плочи се сушат на въздуха и се прибавят 20 μΐ сцинтилант. Плочите се затварят и се правят изчисления. Резултатите са показани в Таблица 4.
Вторият анализ, който се използва, се базира на индуцирано от р38 киназа алфа фосфорилиране на EGFRP (епидермален растежен фактор на рецепторен пептид, 21 mer) в присъствие на Р-АТР. Съединенията се тестват при 10 кратно разреждане като се-рия в интервала от 100 μΜ до 0.001 μΜ при използване на 1 % диметилсулфоксид. Всяка концентрация на инхибитор се тества три пъти. Съединенията се оценяват в 50 μΐ реакционни обеми в присъствие на 25 mM HEPES, pH 7.5, 10 тМ магнезиев ацетат, 4 % глицерол, 0.4 % волски серумен албумин, 0.4 mM DTT, 50 μΜ немаркиран АТР, 25 pg EGFRP (200 μΜ) и 0.05 uCi гама 32Р-АТР. Реакцията се инициира чрез прибавяне на 0.09 pg активирана пречистена човешка GST-p38 киназа алфа. Активирането се провежда при използване на GST-MKK6 (5:1, р38:МКК6) в продължение на 1 час при 30°С в присъствие на 50 μΜ АТР. След инкубиране в продължение на 60 минути при
238 стайна температура, реакцията се спира чрез прибавяне на 150 μΐ смола AG 1X8 в 900 тМ буфер натриев формиат, pH 3.0 (1 обем смола на 2 обема буфер). Сместа се оформя при трикратно пипетиране и смолата се оставя да се утаи. Общо 50 μΐ обем от пречистен разтвор се пренася от реакционните гнезда до Microlite-2 плочи. След това, към всяко гнездо на Microlite-2 плоча се прибавя 150 μΐ Microscint 40 и плочата се затваря, смесва и се правят изчисления.
ТАБЛИЦА 4
Пример р38 киназа IC50 (μΜ)
1 4.6
2 1.5
8 <0.1
16 3.8
23 1.5
25 2.6
26 0.7
28 0.3
33 2.5
34 8.0
36 12.1
38 0.8
39 1.1
40 1.3
42 0.3
43 <0.1
44 <0.1
45 <0.1
46 <0.1
47 3.2
48 1.8
50 2.3
51 <0.1
52 0.1
53 0.9
54 0.7
55 6.4
143 <0.1
239
TNF клетъчни анализи
Метод за изолиране на човешки периферни кръвни моноядрени клетки:
Човешка кръв се събира в Vacutainer епруветки, съдържащи EDTA като антикоагулант. Кръвна проба (7 ml) внимателно се поставя над 5 ml PMN Cell Isolation Medium (Robbins Scientific) в 15 ml облодънна центрофужна епруветка. Пробата се центрофугира при 450-500 х g в продължение на 30-35 минути на въртящ се ротор при стайна температура. След центрофугиране, горната ивица на клетките се отделя и се промиват три пъти с PBS w/o калций или магнезий. Клетките се центрофугират при 400 х g в продължение на 10 минути при стайна температура. Клетките отново се суспендират в Macrophage Serum Free Medium (Gibco BRL) при концентрация 2 милиона клетки/ml.
LPS стимулиране на РВМ:
РВМ клетки (0.1 ml, 2 милиона клетки/ml) се инкубират заедно с 0.1 ml съединение (крайна концентрация 10-0.41 μΜ) в продължение на 1 час в плоскодънни микротитърни плочки с 96 гнезда. Съединенията най-напред се разтварят в диметилсулфоксид и се разтварят в ТСМ при крайна концентрация 0.1 % диметилсулфоксид. След това, в обем 0.010 ml, се прибавя LPS (Calbiochem, 20 ng/ml крайна концентрация). Културите се инкубират в продължение на една нощ при 37°С. След това супернатантите се отделят и се тестват посредством ELISA за TNF-a и ILl-b. Жизнеспособността се анализира при използване на MTS. След отделяне на 0.1ml супернатант се прибавят 0.020 ml MTS за да останат 0.1 ml клетки. Клетките се инкубират при 37°С в продължение на 2-4 часа, след което се измерва O.D. при 490-650 пМ.
240
Поддържане и диференциация на U937 човешка хистиоцитна лимфома клетъчна линия:
U937 клетки се размножават в RPMI1640, съдържащ 10 % ембрионален волски серум, 100 IU/ml пеницилин, 100 pg/ml стрептомицин и 2 шМ глутамин (Gibco). Петдесет милиона клетки в 100 ml среда се индуцират за крайна моноцитна диференциация посредством 24 часово инкубиране с 20 ng/ml форбол 12-миристат 13-ацетат (Sigma). Клетките се промиват при центрофугиране (200 х g в продължение на 5 минути) и отново се суспендират в 100 ml пресна среда. След 24-48 часа клетките се отделят, центрофугират и отново се суспендират в културна среда при 2 милиона клетки/ml.
LPS стимулиране на получаването на TNF посредством U937 клетки:
U937 клетки (0.1 ml, 2 милиона/ml) се инкубират с 0.1 ml съединение (0.004-50 μΜ крайна концентрация) в продължение на 1 час в микротитърни плочки с 96 гнезда. Съединенията се получават под формата на 10 шМизходни разтвори в диметилсулфоксид и се разтварят в културната среда до получаване на крайна концентрация в диметилсулфоксид 0.1 % за клетъчния анализ. След това се прибавя LPS (E.coli, 100 ng/ml крайна концентрация) в обем 0.02 ml. След инкубиране в продължение на 4 часа при 37°С, количеството TNF-α, отделено в културната среда, се изследва количествено посредством ELISA. Инхибиторният потенциал се изразява като IC50 (μΜ). Резултатите от тези TNF клетъчни анализи са показани в Таблица 5.
241
Таблица 5
Пример Анализ на човешки РВМ U937 клетъчен анализ IC50 (μΜ) IC50 (μΜ)
1 0.5
2 1.6 0.578
д 0.1 0.222
5 0.274
7 0.2 0.201
8 <0.1
9 0.4
10 0.7 1.687
12 8.. 5
13 4.8
14 1.2
17 1.1
19 0.3 0.484
20 1.089
21 ♦ 0.077
22 3.2
24 8.2
26 <0.1 0.029
27 2.7
28 0.1
29 2.2
30 2.6
31 0.8 1.053
32 2.696
33 0.4
34 0.5 .
35 0.7
36 1.4
37 1.5 0.099
38 0.2 0.208
39 0.7 0.244
4.0 0.4
41 1.0
42 0.7
43 <0.1 0.243
44 0.4 0.477
45 <0.1 0.04
46 0.329
47 2.359
48 2.2 0.522
49 6.8
50 0.9
51 0.074
54 0.2 0.13
55 <0.1 0.228
143 0.301
.242
Анализ при плъхове
Ефикасността на новите съединения за блокиране отделянето на TNF се оценява, също така, при използване на модел на базата на плъхове, предизвикани с LPS. В този модел се използват мъжки плъхове от породата Harlen Lewis [Sprague Dawley Co.]. Ha всеки плъх, който тежи приблизително 300 g, се дава храна в продължение на една нощ преди изследването. Администрирането на съединението се осъществява обикновено орално чрез тръба (въпреки че в някои случаи може също да се прилага перитонеално, подкожно и венозно администриране) от 1 до 24 часа преди поставянето на LPS. На плъховете се администрира венозно 30 pg/kg LPS [salmonella typosa, Sigma Co.] през опашната вена. Кръв се взима чрез пунктура на сърцето 1 час след поставянето на LPS. Серумните проби се съхраняват при -20°С докато се извършва количествен анализ на TNF-a посредством Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay (“ELISA”) [Biosource]. B Perretti, M., et al., Br. J. Pharmacol. (1993) 110, 868-874, даден за сравнение в настоящото описание, са дадени допълнителни подробности за анализа.
Анализ при мишки
Модел с мишки на индуцирано от LPS получаване на TNF-a:
TNF-a се индуцира в BALB/c женски мишки на 10-12 седмици посредством инжекция през опашната вена със 100 ng липополизахарид (от S.Typhosa) в 0.2 ml салин. Един час по-късно, на мишките се пуска кръв от ретроорбиталния синус и концентрациите на TNF в серума от съсирена кръв се изследват количествено посредством ELISA. Обикновено, пикови243 те нива на серумния TNF варират в интервала 2-6 ng/ml един час след инжектирането на LPS.
Изследваните съединения се администрират на нахранени мишки посредством орална тръба под формата на суспензия в 0.2 ml 0.5 % метилцелулоза и 0.025 % Tween 20 във вода 1 час или 6 часа преди инжектирането на LPS. Едночасовият протокол позволява да се направи оценка на силата на съединението на Стах плазмени нива, докато шестчасовият протокол позволява да се направи оценка на продължителността на действие на съединението. Ефикасността се определя във всяка точка от времето като процентно подтискане на нивата на серумен TNF по отношение на инжектираните с LPS мишки, които получават само разтворител.
*
Допълнителни резултати, получени при използване на гореописаните анализи, са дадени в Таблица 6 по-долу. Резултатите от анализа на р38 и U937 клетъчния анализ са изразени като IC50 (μΜ). Резултатите от анализа на мишки-LPS са изразени като процентно подтискане.
-л·.
Таблица 6
Пример p38J р382 U937 mL PS mL PS mL PS
4. 6 4. Доза 1 ч., 30 mpk
A-212 0.49 0.74 0.0967 20 10 -----Гз-----
A-208 0.104 0.049 0.1896 98 30 97
A-227 0.06 96
A-228 0.76 0.339 0.4173 32 30 92
A-229 1.4 0.4622 76 91
A-230 0.42 0.178 96
A-231 0.174 0.3225 86 30 94
A-232 0.048 96
A-233 0.044 53
A-234 0.103
A-235 0.104 56
244
Пример р38* р382 U937 mL PS mL PS mL PS
4. 6 ч. Доза 1 ч., 30 mpk
A-236 0.237 94
A-237 0.093 0.087 60
A-238 0.177 0.4016
A-239 0 . 034 51 30 87
A-240 0.961 78 30 --
A-241 0.338 79 30 87
A-242 0.047 95 30 87
A-243 0.729 82
A-244 0.099
A-245 < . 001 0.0337 6 5
A-246 0.403 0.592 0.4952
A-247 <0.01 0.166
A-249 0.432 73 30 86
A-250 2.873
A-251 0.637 . 32 87
A-252 0.774 1.197 ' 48 30 75
A-253 < . 001 0.0044 61
A-254 0.081 0.1411
A-215 2.34 0.2976 38 30 80
A-256 0.813 0.4562
A-257 1.081 < . 01 0.51.67
A-213 0.22 57
A-258 0.48 1.2083 68
A-259 0.17 0.7574 62
A-210 0.16 0.1983 85 30 93
A-260 0.23 1.2821 47 30 79
A-214 0.06 1.4006 70
A-261 0.008 0.2542 48 30 92
A-216 0.018 1.8287 27 30 91
A-262 <0.1 0.3267 45
A-263 <0.01 <0.1 0.5434 49
A-264 0.2594 61 i
A-265 . <0.1 0.6016 32L 1
A-266 0.5393 0 !
A-267 | 0.43 2.6681 80 j
A-268 <0.01 0.0074 11 !
A-217 0.697 0.3486 9 i
A-269 >10 uM 51
A-270 0.015 0.3466 53
A-271 0.216 4.2144 I 68 I
A-272 0.073 0.583 -8
A-273 6.98 >10 43
A-274 <0.1 0.92 21 30
245
Пример р38‘ p38z U937 mL PS mL PS mL PS
4. 6 4. Доза 1 ч., 30 mpk
А-275 10.14 2 >10
А-276 0.176 0.45 -24 ’ 30
А-277 0.026 33 30
А-278 0.285 2 .3 62 30
А-279 0.005 0.7 64 30
А-280 0.134 15 30
A-2S1 0.053 22 30
A-21S 0.044 18 30
А-282 0.045 0.0973 30 30
А-283 <0.1 0.7998 -20 30
А-284 0.98 0.5088 -1
А-285 <0.1 0.1795 11 30
А-286 0.057 0.09 29 30
А-287 0.041 0.27 ' ' -24 30
А-288 0.017 0.3 40 30
А-289 <0.1 0.14 44 30
А-290 6.0191 л *1 30
А-291 0.388 1.1309 36 30
А-292 1.15 >10
А-293 0.73
А-294 0.015 0.5 61 30
А-295 7.66 >10 94 30
А-296 26
А-297 0.52 0.17 89 30
1 Резултати от in vitro анализ на ρ38α на базата на метода за анализ
PHAS-I.
2 Резултати от in vitro анализ на р38а на базата на метода за анализ
EGFRP.
246
Индуциране и оценяване на артрит, индуциран от колаген при мишки:
Артрит в мишки се индуцира съгласно метода, даден от J.M.Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984), представен за сравнение. По-специално, артрит се индуцира в DBA/1 мъжки мишки на 8-12 седмици посредством инжекция в основата на опашката на 50 pg пилешки тип II колаген (СП) (осигурен от Dr. Marie Griffiths, Univ, of Utah, Salt Lake City, UT) заедно c добавка на Freund (Sigma) на нулевия ден. Инжекционният обем е 100 pl. На 21-вия вен животните са подсилени с 50 pg СИ заедно с добавка на Freund (обем 100 pl). Животните са изследвани по няколко пъти всяка седмица за признаци на артрит. Всяко животно със зачервена или подута лапа се счита за болно от артрит. Изследването на артритните лапи се провежда съгласно метода, даден от Wooley et al., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180 (1983). Оценката на тежестта на заболяването се провежда с 1-3 резултата за всяка лапа (максимален резултат 12 за мишка). Животните със зачервени или подути лапи се оценяват с 1. Силно подуване на цялата лапа или деформиране се оценява с 2. Анкилоза на ставите се оценява с 3. Животните се изследват в продължение на 8 седмици. Използват се от 8 до 10 животни на група.
Получаване и администриране на съединенията:
Съединенията, изпитвани върху мишки с индуциран от колаген артрит, се получават като суспензия в 0.5 % метилцелулоза (Sigma, St. Louis, МО), 0.025 % Tween 20 (Sigma). Суспензиите на съединенията се администрират посредством орална тръба в обем от 0.1 ml b.i.d. Админи
247 стрирането започва на 20-тия ден след инжектирането на колаген и продължава ежедневно до крайното изследване на 56-тия ден. Изследването на артритните лапи се провежда, както е описано по-горе. Резултатите от анализа са представени в Таблица 7.
Таблица 7
Съединение % Подтискане на артрита
А-210 58.5 @15 mpk
А-172 49.3 @100 mpk
А-189 51.6 @ 30 mpk
А-208 97.5 @ 60 mpk
А-208 75.0 @ 60 mpk
Обект на настоящото изобретение е, също така, клас фармацевтични състави, включващи активните съединения, съгласно настоящото изобретение, заедно с един или повече нетоксични, фармацевтично-приемливи носители и/или разредители и/или добавки (общо наричани “носители”) и, ако е необходимо, други активни ингредиенти. Активните съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани по подходящ начин, за предпочитане, под формата на фармацевтичен състав, адаптиран към избрания начин на администриране, и в доза, ефективна за назначеното лечение. Активните съединения и състави могат, например, да бъдат администрирани орално, интраваскуларно (IV), перитонеално, подкожно, мускулно (IM) или локално. За локално администриране, фармацевтичният състав може да бъде под формата на, например, таблетка, твърда или мека капсула, дражета, прахове, суспензии или течности. Фармацевтичният състав се изготвя, за предпочитане, под формата на единич
248 на доза, съдържаща отделно количество активен ингредиент. Примери за такива дозични единици са таблетки и капсули. Активният ингредиент може, също така, да бъде администриран посредством инжекция (IV, IM, подкожно или чрез впръскване) като състав, в който, като подходящ носител могат да бъдат използвани, например, салин, декстроза или вода. pH на състава се установява, ако е необходимо, с подходяща киселина, база или буфер. Подходящи вещества, придаващи обем, диспергиращи, омокрящи или суспендиращи вещества, включващи манитол и полиетиленгликол 400, могат също да бъдат въведени в състава. Подходящ парентерален състав може да включва в инжекционни ампули и съединение под формата на стерилна твърда субстанция, включваща лиофилизиран прах. За разтваряне на съединението преди инжектирането може да се прибави воден разтвор. Количеството на терапевтично активните съединения, което се администрира и дозировката за лечение на болестното състояние със съединенията и/или съставите, съгласно настоящото изобретение, зависи от различни фактори, включващи възраст, тегло, пол и медицинско състояние на пациента, тежест на възпалението или на нарушението, свързано с възпаление, начин и честота на администриране, и отделното използвано съединение, и, следователно, може да варира в широки граници. Фармацевтичните състави могат да съдържат активни ингредиенти в интервала от около 0.1 до 1000 mg, за предпочитане, в интервала от около 7.0 до 350 mg. Може да бъде подходяща дневна доза от около 0.01 до 100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане, между около 0.1 и около 50 mg/kg телесно тегло и най-вече, между около 0.5 и 30 mg/kg телесно тегло. Дневната доза може да бъде администрирана от един до четири пъти на ден. В случай на кожна болест, може да се предпочете локално приложение на съединенията, съгласно настоящото изобретение, на увреденото място от два до четири пъти дневно. При нарушения в очите или други външни тъ
249 кани, например, уста или кожа, за предпочитане, съставите се прилагат като локален гел, спрей, мехлем или крем, или като свещичка, включващи активните ингредиенти в общо количество, например, от 0.075 до 30 % тегл./тегл., за предпочитане, от 0.2 до 20 % тегл./тегл. и най-вече, от 0.4 до 15 % тегл./тегл. Когато съставът е под формата на мехлем, активните ингредиенти могат да се прилагат или с парафинова база, или с водосмесваема база за мехлем. Или пък, активните ингредиенти могат да бъдат включени в крем с база масло във вода. Ако се желае, водната фаза на базата на крема може да включва, например, поне 30 % тегл./тегл. поливалентен алкохол като пропиленгликол, бутан-1,3-диол, манитол, сорбитол, глицерол, полиетиленгликол и техни смеси. Локалният състав може при желание да включва съединение, което подобрява абсорбцията или пенетрацията на активния ингредиент през кожата или през други увредени области. Примерите за такива кожни пенетрационни подобрители включват диметилсулфоксид и съответни аналози.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат също да бъдат администрирани трансдермално. Предпочитано локално администриране може да бъде осъществено при използване на пластир, или от типа на резервоар и пореста мембрана, или като твърда матрица. В някои случаи, активното съединение се доставя непрекъснато от резервоар или микрокапсули през мембрана в адхезив, пропускащ активния ингредиент, който е в контакт с кожата или лигавицата на ресипиента. Ако активното вещество се абсорбира през кожата, контролиран и предварително определен поток активно вещество се администрира на ресипиента. В случай на микрокапсули, капсулиращият агент може да служи и като мембрана. Трансдермалният пластир може да включва съединението в подходяща разтворителна система с адхезивна система, като акрилова емулсия и полиестерен пластир.
250
Маслената фаза на емулсиите, съгласно настоящото изобретение, може да бъде съставена от известни ингредиенти по известен начин. Доколкото фазата може да съдържа само емулгатор, тя може да включва смес на поне един емулгатор с мас или масло или едновременно и мас и масло. Предпочита се, хидрофилният емулгатор да се включва заедно с липофилен емулгатор, който действа като стабилизатор. Предпочита се, също така, да се включи и масло, и мас. Заедно, емулгаторът(ите) със или без стабилизатор(и) формират така наречения емулгиращ восък, а восъкът заедно с маслото и маста формират така наречената емулгираща база на мехлема, която образува маслено диспергираната фаза на съставите под формата на крем. Емулгаторите и емулсионните стабилизатори, подходящи за използване в съставите, съгласно настоящото изобретение, включват Tween 60, Span 80, цетостеарилов алкохол, миристилов алкохол, глицерилмоностеарат и натриев лаурилсулфат. Изборът на подходящи масла или мазнини за съставите се основава на постигане на желани козметични свойства, тъй като разтворимостта на активното съединение в повечето масла, които се използват във фармацевтичните емулсионни състави, е много лоша. Следователно, кремът трябва да не бъде мазен, да не оцветява и да бъде продукт, който се измива, с подходяща консистенция за да се предотврати изтичане от тубите и другите опаковки. Могат да бъдат използвани моно- и диосновни алкилови естери с права или разклонена верига, като диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолов диестер на кокосовите мастни киселини, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпалмитат, бутилстеарат, 2-етилхексилпалмитат или смес на естери с разклонена верига. Те могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация в зависимост от желаните свойства. Или пък, могат да бъдат използвани липиди с висока температура на топене като бял мек парафин и/или течен парафин, или други минерални масла.
251
Съставите, подходящи за локално администриране в очите включват капки за очи, в които активните ингредиенти са разтворени или суспендирани в подходящ носител, по-специално, воден разтворител за активните ингредиенти. Противовъзпалителните активни ингредиенти присъстват в такива състави в концентрации от 0.5 до 20 %, за предпочитане, от 0.5 до 10 % и по-специално, около 1.5 % тегл./тегл.
За терапевтични цели, активните съединения, съгласно настоящото изобретение, обикновено се комбинират с една или повече добавки, подходящи за избрания начин на администриране. Ако администрирането е per os, съединенията могат да бъдат смесени с лактоза, сукроза, нишесте на прах, целулозни естери на алканови киселини, целулозни алкилови естери, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, магнезиев окис, натриеви и калциеви соли на фосфорната и сярната киселини, желатин, acacia gum, натриев алгинат, поливинилпиролидон и/или поливинилов алкохол и, след това да бъдат таблетирани или капсулирани за удобно администриране. Такива капсули или таблетки могат да съдържат състави за контролирано освобождаване, които могат да бъдат под формата на дисперсия на активното съединение в хидроксипропилметилцелулоза.
Съставите за парентерално администриране могат да бъдат под формата на водни или неводни, изотонични, стерилни, инжекционни разтвори или суспензии. Тези разтвори и суспензии могат да бъдат получени от стерилни прахове или гранули и един или повече от носителите или разредителите, споменати при описанието на оралното администриране. Съединенията могат да бъдат разтворени във вода, полиетиленгликол, пропиленгликол, етанол, царевично масло, памучно масло, фъстъчено масло, сусамово масло, бензилов алкохол, натриев хлорид и/или различни буфери.
Други добавки и начини на администриране са добре и широко из
252 вестни във фармацевтичната област.
Всички патентни документи, цитирани в настоящото изобретение, са дадени за сравнение.
Въпреки че настоящото изобретение е описано по отношение на отделни аспекти, детайлите на тези аспекти не трябва да се считат за ограничения на настоящото изобретение.
Описание на паралелен системен синтетичен метод, използван за получаване на съединенията, съгласно Примери B-i, B-ii и B-iii
На Схема В-1 са описани паралелно действащи, системни реакционни блокове, които се използват за получаване на съединенията, съгласно Примери от В-0001 до В-1574 и, аналогично, могат да бъдат използвани за получаване на съединенията, съгласно Примери от В-1575 до В-2269. Паралелните реакции се провеждат в многокамерни реакционни блокове. В обикновен реакционен блок могат да протекат 48 паралелни реакции, като във всеки реакционен съд В1 е възможно да се получи различно съединение. Всеки реакционен съд В1 е изработен или от полипрогшлен, или от стъкло ругех и включва фрита В2 над основата на съда. Всеки реакционен съд е свързан със система от клапани ВЗ на реакционния блок със специална заключваща система (leur-lock) или посредством резба. Всеки клапан В4 е или отворен или затворен чрез конгролиране на заключващата позиция, или чрез отваряне или затваряне на лостовете В5 по ред в сислемата от клапани. Възможно е разтворите да изтичат през или да се задържат над фритите на съдовете като клапаните се оставят в отворена позиция и контролиране на налягането отдолу под системата от клапани чрез контролиране на потока от инертен газ през входния клапан за инертен газ В6. Паралелните реакции, които протичат в тези реакционни блокове
253 се оставят да се развиват при инкубиране в температурно контролирано положение при разклащане. Температурният контрол на реакционните камери се осъществява чрез преминаване на гореща течност през алуминиеви плочи с облицовка, които правят контакт с облицовката на реакционния блок В7. Смесването се осъществява в положение на разклащане, или вертикално орбитално нагоре на реакционния блок, или хоризонтално, като реакционният блок е наклонен на една страна.
В хода на реакцията или след приключване на реакцията, във всеки реакционен съд В1 се прибавят функционализирани смоли. Тези функционализирани смоли са способни бързо да пречистят продукта във всеки реакционен съд. При филтруване под вакуум на реакционния блок при отваряне на клапана за вакуум В8, пречистените продукти се отделят от извлечените със смолата странични продукти. Клапанът В8 се намира на дъното на камерата на реакционния блок В10, където се помещават правоъгълни стелажи за стъкленици Bl 1. Желаните продукти се получават като филтрати в οι делиите стъкленици В9. При отделянето на разтворителя от тези стъкленици се получават желаните продукти.
На Схема В-2 са илюстрирани различни приложения на функционализирани смоли за пречистване на продуктите от реакционните съдове В22 преди филтруване от съдовете с фрита В1 в стъклениците В9. Споменатите функционализирани смоли се изявяват като 1) свързани със смоли реагенти В12, които увеличават страничните продукти на свързаните със смолата реагенти В13; 2) свързващи вещества В14 или В15 на излишък от реагенти от фазата на разтвора, съответно. В16 или В17. Реагентите от фазата на разтвора В16 и В17 съдържат реактивоспособна функционалност -rf’i и -rf2, кояго дава възможност, те, химично селективно да се свържат от допълнителна реакгивоспособна функционалност -Crfi и -Crf2 на смолите В14 и В15; 3) свързващи вещества В18 на страничните продукти
254
В6: вход за инертен газ
В8: вакуум клапан
В9 е възможен сборник за рафтовете със стъкленици
Bl 1са монтирани в долната част на камерата на реакционния блок В10
Схема В-2
255 от разтвора Bl9. Страничните продукти В19 съдържат функционалност на молекулата, означена като -mr2, която химично селективно може да се свърже от допълнителната функционалност -Сшг2, свързана със смолата В18; смоли, спиращи реакцията В20, които преминават в угасени смоли В21. Смолата В20 съдържа функционалността -Q, която осигурява гасенето на реакцията (например, предаване на протон) на продукт В22 до получаване на желана изолируема форма на продукт В22. При спирането на реакцията, смолата В20 се превръща в смола В21, в която -q представлява изчерпаната функционалност на смола В21; 5) свързващи вещества В23 на химично белязани реагенти В24 и техни съответни странични продукти В25. Разтворимият реагент В24 включва бифункционална химична група, -tag, която е инертна в условията на реакцията, но се използва да осигури свързването на В24 след реакцията от допълнителна функционалност -Ctag, свързана със смола В23. В допълнение, разтворимите странични продукти В25, получени в хода на реакцията, съдържат същата химична функционалност -tag, която също дава възможност за свързване от смола В23. Още повече, някои реагенти В16, в частност, етерично запредени реагенти и/или бедни на електрони нуклеофили, съдържат свързваща функционалност (-rfi в този случай е слаба свързваща функционалност). Тези слаби свързващи реагенти В16 могат да се трансформират in situ до по-силни свързващи видове В27 посредством тяхното взаимодействие с реагенти, осигуряващи свързване В26. В26 включват силно реактивоспособна допълнителна функционалност -Crfb която реагира с В16 до hojivчаване на В27 in situ. Бифункционалната функционалност на молекулата, означена като -mr, включена в В26, също присъства в получения in situ В27. И В26 и В27 се свързват с допълнителната молекулна функционалност, свързана към смола В28. Аналогично, при някои реакции се получават странични продукти, които се свързва! слабо В19, в който случай, мо
256 лекулната функционалност mr2 не може да осъществи директно свързване на В19 от допълнителната функционалност, свързана със смола В18. При подобно използване на бифункционалния свързващ реагент В29, В19 се трансформира в по-лесно свързващ се вид ВЗО. Получената молекулна функционалност, mr, присъстваща в ВЗО, лесно се свързва от допълнителната функционалност, Cmr, свързана със смолата В31. При някои реакции се използват многостранно свързващи смоли, които едновременно пречистват реакционния продукт. Могат да бъдат използвани едновременно даже смоли, съдържащи несъвместими функционални групи, тъй като тези смоли прочистват допълнително функционализирани разтворени реагенти, реагенти или странични продукти от водната фаза по-бързо, отколкото неутрализиращите смоли. По същия начин, смоли, съдържащи обща реактивоспособна и неутрализираща спирането на реакцията функционалност, са способни да въздействат иа реагентите, продуктите или страничните продукти от разтвора по-бързо, отколкото неутрализиращите смоли.
На Схема В-З са дадени модулите на роботизираните лабораторни съоръжения, които се използват при получаване на съединенията от Примери В0001 до Вхххх. Химичните вещества, които се използват в автоматизираната лаборатория се претеглят и след това се разтварят или суспендират в разтворители на Позиция #1 (Automated Chemistry Prep Station). Следователно, разтвори или суспензии с известна моларност се използват в другите роботизирани позиции. На Позиция #1, също така, се кодират етикети на всеки химичен разтвор, така че неговата идентичност да бъде разпозната от кода, сканиращ в тази или други позиции.
Реакциите се инициализират на модулни Позиции 42 и #2 DUP. Позиция 42 DUP се дефинира като дублираща на Позиция #2 и се използва за повишаване на капацитета на роботизиранага лаборатория. На Позиция 42 или 42 DUP се монтира реакционен блок, На Позиция 42 или
257 #2 DUP се монтират също и стелажите, които включват реактанти, реагенти, разтворители и смолни суспензии. При контролиране на химичния информационен файл, реакциите се инициализират посредством пренасяне на разтвори на реактантите, разтвори на реагентите, разтворители и/или смолни каши във всеки монтиран съд на реакционния блок. Пренасянето на известни обеми разтвори, суспензии или разтворители се осъществява посредством спринцовки, с които се контролира еднократното проникване през преграда/пропускането на аргон през канюла, преминаване на смолната каша през канюла или посредством шест канюли, които осигурявал едновременно доставяне на обеми на шестте реакционни съда от един ред. Реакционният блок и/или рафтовете с химически разтвори могат да бъдат охлаждани под стайна температура през време на пренасянето на химичен разтвор. След пренасянето на химични разтвори и разтворители, осъществявано на Позиция #2 или 42 DUP, може да се извърши инкубиране на реакционния блок, докато реакционният блок се монтира на роботизираната позиция. Предпочита се, обаче, реакционният блок да се отстрани, когато завърши пренасянето на целия обем и реакционният блок се стопля до стайна температура. Реакционният блок се пренася по линията на вертикално или хоризонтално разклащане в инкубаторна позиция #5.
Автоматичната позиция 43 за претегляне/архивиране представя функциите на претегляне на празните сборни стъкленици (за да се получи тарата на теглото на сборните стъкленици) и функциите на претегляне на сборните стъкленици, съдържащи филтрувани, пречистени продукти (за да се получи общото тегло на сборните стъкленици). След като стъклениците, съдържащи продукт се претеглят (определяне на общо тегло) на 11озиция #3, възможно е, продуктите от стъклениците отново да се разтворят в органичен разтворител на Позиция #3. Пренасянето на разтворители се осъществява посредством спринцовки, с които се контролира еднократ
258 ηοίό проникване през монтирана преграда/пропусканего на аргон през канюла. Във всяка стъкленица, съдържаща продукт, се приготвя разтвор с известна моларност, посочена и записана от химичната информационна система. Тези разтвори на продуктите могат след това да бъдат в Позиция #2 или #2 DUP за използване в следващите етапи на реакцията, или да отидат в Позиция #7 или #7 DUP за аналитично разработване.
Бързо изпаряване на разтворителя от стъклениците, съдържащи продукт, се осъществява посредством монтиране на сборните стелажи на Savant Automated Solvent Evaporation Позиция #4, #4 DUP или #4 TRIP, където #4 DUP и #4 TRIP се дефинират като двойно и тройно копие на Позиция #4 за повишаване на капацитета на отделянето на разтворител в роботизираната лаборатория. Търговски достъпни съоръжения за отделяне на разтворители се доставят от Savant Company (модел # SC21ОА speedvac, снабден с модел # RVT4104 vapor trap и модел # VN100 vapornet cryopump).
Позиции #1 и #7 DUP играят аналитични функции. Позиция #7 DUP е копие на Позиция #7 за повишаване на капацитета на роботизираната лаборатория. Стелажите, съдържащи продукт, се монтират на тези позиции. Във всяка съдържаща продукт стъкленица се приготвя разтвор с известна моларност, посочена и записана от химичния информационен файл. Възможно е, гази функция на разтваряне да се осъществи при предишното разработване на рафта за стъкленици на Позиция # 3, както е описано по-горе. В позиции #7 или #7 DUP, под контрол от химичния информационен файл, се пренасят аликвотни части продукт от стъкленица в единични и разпознаваеми гнезда на микротизърна плоча, където се извършват аналитичните определения. Такава микротитърна плоча се приготвя в позиции #7 или #7 DUP за по-нататъшно използване в Automated IIPLC/Mass Spectrometer Позиции #8 или #8 DUP. Позиция #8 DUP е ко
259 пие на Позиция #7 за повишаване на капацитета на роботизираната лаборатория. Позиции #8 или #8 DUP са търговски достъпни LC/MS инструменти, производство на Hewlett Packard (модел HP 1100 HPLC, свързан с НР1100 MSD (G1946A) мас-спектрометър; този апарат е снабден и с дегазатор на разтворителя, модел # G1322A, двойна помпа, модел # G1312A, колонен нагревател, модел # G1316A, диоден системен детектор, модел # G1315А. Хроматографът е снабден с автоматичен сборник за проби (Gilson Company #215 autosampler). Позиция #8 или #8 DUP се използват за определяне на чистотата и идентифициране посредством течна хромагография под налягане (HPLC) на продукта и съвместно химично йонизиране при атмосферно налягане (APCI) или електропулверизираща масспектромегрия за определяне на молекулното тегло.
Друга микротитърна плоча се приготвя в Позиция #7 или #7 DUP за следващо използване в търговски достъпен течностен спектрометър Varian NMR в Позиция #10 (Varian Instruments flow probe NMR, 300 MIL·:, снабден c търговски достъпен Gilson 215 автоматичен сборник за проби). В тази Позиция # 10 се определят ’Н, 13С и/или 19F NMR спектри.
Възможно е, други микротитърни плочи да бъдат монтирани на Позиция #7 или #7 DUP за приготвяне на плочи, съдържащи продукт за биологични анализи. Аликвотни части от продукта в стъклениците се пренася до тези микротитърни плочи за биологичен анализ под контрола на химичния информационен файл. Идентичносзта и количеството на всеки пренесен продукт се записват от химичната информационна система за ползване от биолозите, които осъществяват биологичния анализ на продуктите.
Fourier Transform InfraRed (FT-IR) спектрометрична Позиция # 11 се използва за анализ на смоли те за идентификация на органични функционални групи, химично свързани към тези смоли. Смолите, както е отбеля
260 зано по-горе, съдържат химична функционалност и се използват каю реагенти, селективно действащи комплексообразувагели или среда за спиране на реакцията в хода на разработването и пречистването на смесите на суров продукт, намиращи се в съдовете на реакционния блок. Робогизиранага лаборатория включва търговски доетъпен i’T-IR спектрометър, производство HaNicolet Instruments (модел 7 MagnaIR 560, снабден с Inspect IR микроскоп за поставяне и позициониране на смолата).
Схема В-З
Линиите, свързващи модулните позиции, означават движението на химичните стелажи, реакционните блокове и/или рафтовете със сборни стъкленици от една модулна позиция до друга.
Automated Chemistry Prep Station #1
Automated weighing/archival
Station #3
Automated Solvent Evap. Station #4 Automated Solvent Evap. Station #4 DUP Automated Solvent Evap. Station #4 TRIP
Automated Automated Automated HPLC/
Analytical Prep. Station #7 Analytical Prep. Station #7 DUP Mass Spec Station #8
\ 1 X
FT-IR Station #11 Flow Probe NMR Station #10 Automated HPLC/ Mass Spec Station #8 DUP
261
ChemLib IT системата е съвкупност от софтуер, действащ при клиента и софтуер, действащ в сървера.
ChemLib IT системата е прилагане на клиент/сървер софтуер, разработен да поддържа и документира данните за потока в роботизираната лаборатория, описана по-горе. Тази IT система интегрира химика е робо1 изпраната лаборатория за синтез и управлява получените данни.
Програмното осигуряване (софтуер), действащо в сървера, съхранява всички електронни данни за роботизираното химично устройство. Този сървер. Silicon Graphics IRIX station v6.2. работи c базата данни на софтуер, Oracle 7 v7.3.3.5.0. койго съхранява данните. Връзката между компютъра на клиента и сървера се осъществява посредством Oracle's TCP/IP Adapter v2.2.2.1.0 и SQL*Net v2.2.2.1,0D. SQL*Net представлява мрежа на Oracle, коя го позволява данните от компютъра на клиента да се обработ ват в базата данни на Oracle. Компътърът на клиента е зареден с Microsoft Windows 95. Програмното осигуряване на клиента, ChemLib IT system е съставено от Omnis7 v3.5 и Microsoft Visual С v5.0. Този състав от страна на клиента е такъв, че се отнася като ChemLib. ChemLib комуникира със сървера за неговите данни през Oracle’s PL/SQL v2.3.3.4.0. Тези PL/SQL сигнали в ChemLib създават панелна мрежеста връзка с Oracle's SQL*Net драйвера и TCP/IP адаптера, при което в сървера могат да се обработват данните.
“Библиотеката” се дефинира като редица гнезда, където всяко гнездо дефинира отделно съединение. ChemLib означава библиотека в модул, наречен Electronic Spreadsheet. След гова. Electronic Spreadsheet се състои от п-броя гнезда, съдържащи компонентите, които са необходими за синтез на съединението във всяко от гези гнезда.
Химикът започва да запълва Electronic Spreadsheet с тези компоненти. които са необходими за синтез на съединението. Идентичносзта и на
262 личиего на 1'СЗИ компоненти се дефинира! в Building Hlock Catalog модула в CliemLib. Building Block Catalog представлява каталог на всички реагента. разтворители и помощни средства, намиращи се в роботизираната лаборатория. При избор на компонентите за всяко съединение, ние, също така, гарантираме за количеството на всеки използван компонент. Количеството на всеки компонент може да се определи по неговата моларност и обемно количество (ul) или количеството в твърдо състояние (mg). Следователно. гнездо в Electronic Spreadsheet означава съединение, което е идентифицирано по неговите компоненти и количеството на всеки от тези компоненти.
Синтеза на компонентите за всяко съединение в Electronic Spreadsheet се дефинира в WS Sequence модула на ChemLib. WS Define Sequence модулът определя етапите на синтез, които се провеждат на роботизираните позиции и дейностите, които се осъществяват ръчно в роботизираната позиция. С този модул ние определяме компонентите от Electronic Spreadsheet и дейността, която трябва да се извърши с този компонент в роботизираната лаборатория. В Define WS Sequence модула химикът избира от списъка на дейности, които трябва да се извършат в роботизираната лаборатория и ги подрежда по реда на тяхното извършване. ChemLib системата поема този набор от дейности и данни за компонент ите в Electronic Spreadsheet и преформатира тези инструкции в терминология за използване в роботизираната позиция. Тази роботизирана терминология се съхранява в “последователен” файл в обикновен сървер, който е свързан с роботизираната позиция.
Роботизираната позиция представя синтеза в апарата на реакционния блок, както е описано по-горе. Всяко гнездо в Electronic Spreadsheet се поставя и изобразява в определено положение в апарата на реакционния блок на роботизираната позиция. Съединението или продукгьт, синтези
263 рани в роботизиранага позиция в реакционния блок, след това се пренасят в сборните стъкленици.
Най-напред стъклениците се гарират и след това се претеглят на роботизираната позиция след поемане на продуктите от реакционния блок. Тези тегла ( гара и бруто) се записват в ChemLib системата с Tare/Gross Session модул. Tare/Gross Session модулът след това изчислява добива и крайната маса на продукта или съединението.
Получаването на съединението за аналитичен анализ и скрининг се определя от Analytical WS Setup модул в ChemLib системата. Analytical WS Setup модулът определя фактора на разтваряне за всяко гнездо от Electronic Spreadsheet на база добив на съединението и желана моларна концентрация. Той определя количеството, в uL, което се пренася от роботи зираната позиция до определено място на микротитърната плоча (МТР) за анализ и/или биологичен анализ. Резултатите от мас-спектрометрията и течното хроматография под налягане за всяко гнездо се записват и съхраняват в ChemLib системата.
Dilute/Archive WS модулът определя позицията на всяко гнездо за съединението посредством карга в Electronic Spreadsheet до определено MX място в блока за продължително съхранение и архивиране като част от регистрационния процес.
Всички връзки между ChemLib и робот изираниге позиции са посредством ASCII файлове. Тези файлове се намират в сървера на ChemLib системата, която е достъпна до робо газираните позиции. В сървера се намират и резултатите, получени в роботизираните позиции, където ChemLib системата може да прочете тези файлове и да запише получените данни. Всяка роботизирана позиция се състои от хардуер от Bohdan Automation, Inc. Mundelein, Illinois и PC c качен Microsoft Windows за Workgroup v3.11 и Ethernet софтуер. Персоналният компютър е свързан в
264 мрежа за еднопосочна комуникация, което позволява само достъп до файловете на сървера.
Обща схема В-4
Скелетът C-i с първична аминогрупа, включена в заместителя R4 взаимодейства паралелно в пространствено поставени съдове на реакционния блок с излишък от електрофили RJ-Q, където Q е хлор, бром или киселинна акгивираща група, включваща, но без да е ограничение, Nхидроксисукцинимид. RJ-Q включва киселинни хлориди, алкилхлорформиати, сулфонилхлориди, активирани естери на карбонови киселини, активирани карбамати и изоцианати. Взаимодействието на C-i с RJ-Q се осъществява в присъствие на третичен амин при стайна температура в смес на полярен апротонен разтворител и/или халогениран разтворител. Както е показано на Схема В-4, продуктите с общи формули B-i се изолирал в пречистена форма чрез прибавяне на функционализирана с карбонил смола В32, която ковалентно свързва нереагиралия скелет C-i. съдържащ първичен амин, като свързан със смола адукт В35 и, също така, чрез прибавяне на функционализирана с първичен амин смола ВЗЗ, която ковалентно свързва всеки останал електрофил RJ-Q οι всяка реакционна смес като свързан със смола адукт В34. Смолата ВЗЗ свързва също и IIQ страничния продукт от реакционната смес чрез предаване на протон от фазата на разтвора Base-HQ. След инкубиране при стайна температура, филтруване, промиване на смолния филтърен остатък и концентриране на филтратите, се получават пречистените продукти В-1, коиго се отфилтруват от свързаните със смола адукти В32, ВЗЗ, В34, В35 и В36.
На Схема В-5 е показано получаването от съдържащия първичен амин скелег C-i на желаните продукти B-i при паралелен системен синтез. В паралелния системен синтетичен реакционен блок, отделните рсак265
266 циопни продукти се получават във всеки от съдовете на реакционния олок в пространствено разположен формат. Разтвор на желания съдържат първичен амин скелет C-i (ограничено количество) в диметилформамид се прибавя към реакционните съдове, последван от четирикратен стехиометричен излишък на разтвор на N-метилморфолин в диметилформамид. Към всеки реакционен съд след това се прибавят електрофилите: или двукратен стехиометричен излишък, когато RJ-Q е киселинен хлорид или алкилхлорформиат, или 1,5-кратен стехиометричен излишък, когато RJ-Q е сулфонилхлорид, или 1,25-кратен стехиометричен излишък, когато RJ-Q е изоцианат. Излишък от електрофили и N-метилморфолин е необходим за по-бързо и/или по-пълно превръщане на скелета C-i в продуктите В-0001 до В-0048, в сравнение с реакциите, при които не се използват стехиометрични излишъци на електрофили и N-метилморфолин. Реакционните смеси се инкубират при стайна температура в продължение на 2-3 часа. С лед това всеки реакционен съд се зарежда с голям излишък (15-20-кратен стехиометричен излишък) на функционализирана е амин смола ВЗЗ и на функционализирана с алдехид смола В32. Зареденият със смола реакционен блок се разклаща вертикално в продължение на 14-20 часа в орбитален шейкър при стайна температура за да се постигне оптимално разбъркване на смесите в съдовете, съдържащи смола. Излишните електрофили RJ-Q и нереагиралият скелетен амин C-i се отделят от реакционната среда като неразтворими адукти, съответно, В34 и В37. Допълнително, образувалият се в хода на реакцията N-мстилморфолин хидрохлорид се неутрализира до съответната свободна база посредством реакция на предаване на протона на функционализирана с амин смола ВЗЗ. При филтруване на неразтворимите смолни адукти В32, ВЗЗ, В34, В36 и В37, промити с дихлоретан и изпаряване на филтратите, се получават желаните продукти B-i в чисто състояние.
267
На Схема B-6 е показан общ синтетичен метод, включващ паралелна системна реакция на скелета C-ii, съдържащ вторична аминогрупа в заместигела R1. Всеки реакционен съд се зарежда със съдържащ вторичен амин скелет C-ii, последвано от въвеждане на стехиометричен излишък на отделен електрофил RJ-Q във всеки съд, където Q е хлор, бром или киселинна активираща група, включваща, но без да е ограничение, N-хидроксисукцинимид. RJ-Q включва киселинни хлориди, алкилхлорформиати, сулфонилхлориди, активирани естери на карбонови киселини, активирани карбамаги и изоцианати. Взаимодействието на скелета C-ii с RJ-Q се осъществява в присъствие на третичен амин при стайна температура или повишена температура в смес на полярен апротонен разтворител и/или халогениран разтворител. След разтварянето реакцията продължава до получаване на суров продукт под формата на смес във всеки съд. Продуктите B-ii се изолират в чисто състояние чрез прибавяне на функционализирана с изоцианат смола В38, коя го коваленгно свързва останалия, съдържащ вторичен амин скелет C-ii като свързан със смола адукт В39 и, също така чрез прибавяне на функционализирана с първичен амин смола ВЗЗ, която ковалентно свързва всеки останал електрофил RJ-Q от всеки реакционен съд като свързан със смола адукт В40. Смолата ВЗЗ свързва също и HQ страничния продукт във всеки съд като В36, получен при предаване на протон от фазата на разтвора Base-HQ. След инкубиране с тези смоли, или едновременно, или последователно, последвано от филзруване, промиване и концентриране на филтратите, се получават пречистените продукти B-ii, които се отфилтру-ват от свързаните със смола адукти ВЗЗ, В36, В38, В39 и В40.
На Схема В-7 е показано превръщането на съдържащ вторичен амин скелет С-2 в желаните продукти B-ii. В паралелен системен синтетичен реакционен блок отделните реакционни продукти се получават във
268 всеки от 48-те съдове на реакционния блок. Разтвор на скелет С-2 (ограничено количество) в диметилформамид се прибавя към реакционните съдове. последван от четирикратен стехиометричен излишък на разтвор на N-метилморфолин в диметилформамид. Към всеки реакционен съд след това се прибавя елекгрофил RJ-Q в разтвор на дихлоретан: или се използва двукратен стехиометричен излишък, когато R'J-Q е киселинен хлорид или алкилхлорформиаг, или 1.5-кратен стехиометричен излишък, кога го . RJ-Q е сулфонилхлорид, или 1,25-краген стехиометричен излишък, когаго RJ-Q е изоцианат. Реакционните смеси се инкубират при стайна температура в продължение на 2-6 часа. След гова всеки реакционен съд се зарежда с голям излишък (15-20-кратен стехиометричен излишък) на функционализирана с амин смола ВЗЗ и на функционализирана с изоцианат смола В32. Заредения! със смола реакционен блок се разклаща вертикално в продължение на 14-20 часа в орбитален шейкър при стайна температура за да се постигне оптимално разбъркване на смесите в съдовете, съдържащи смола. Излишните електрофили RJ-Q и нереагиралият скелетен амин С-2 се отделят от реакционната среда като неразт ворими адукти, съот ветно, В40 и В39. Смолата ВЗЗ също така свързва HQ страничния продукт във всеки съд като В36, получен посредством реакция на предаване на протона от разтворената Base-HQ. При инкубиране на тези смоли, последвано от филт руване и промиване с разтворителни смеси диметилформамид и/или DCE, води до получаване на чисти разтвори на продуктите в сборните стъкленици, които се филтруват от смолните адукти ВЗЗ, В36, В38, В39 и В40. Концентрирането на филтратите води до получаване па чисти продукти В-ii.
На Схема В-8 е показан друг общ синтетичен метод, включващ паралелна системна реакция на скелета C-ii, съдържащ вторична аминогрупа в заместитела R4. Всеки реакционен съд се зарежда със съдържащ в го-
270 пичен амин скелег C'-ii. послезцано от въвеждане па стехиометричен излишък на отделен електрофил RJ-Q във всеки съд. Взаимодействието на скеле та С-п с R,J-Q се осъществява в присъствие на третичен амин при стайна температура или повишена температура в смес на полярен апротонен разтворител и/или халогениран разтворител. Излишък от електрофили и N-метилморфолин е необходим за по-бързо и/или по-пълно превръщане на скелета С-п в продуктите B-ii, в сравнение с реакциите, при кои го не се използват стехиометрични излишъци на електрофили и N-метилморфолин. Реакционните смеси се инкубират при стайна температура в продължение на 2-8 часа. Всеки рекционен съд след това се зарежда с фенилсулфонилизоцианат, способен да комплексообразува В41. Този реагент В41 взаимодейства с оставащия скелет C-ii, превръщайки С-п в in situ получено съединение В42. При последващо инкубиране на смесите от тези с ъдове с голям излишък (15-20-кратен стехиометричен излишък) на функционализирана с амин смола ВЗЗ се свързват RJ-Q, HQ, В41 и В42 като свързани със смола адукти. съответно, В40, В36, В44 и В43. Реакционният блок, зареден със смола се разклаща вертикално в продължение на 14-20 часа в орбитален шейкър при стайна температура за да се постигне опт имално разбъркване на смесите в съдовете, съдържащи смола. При фил труване на неразтворимите смолни адукти ВЗЗ, В36, В40, В43 и В44 и последващо промиване на съда със слой смола с диметилформамид и/или DCE, води до получаване на филтрати, съдържащи чистите продукти B-ii. Концентрирането на филтратите води до получаване на продуктите B-ii в чисто състояние.
На Схема В-9 е показан метода, съгласно Схема В-8, при използване на скелета С-2. Разтвор на скелет С-2 (ограничено количество) в диметилформамид се прибавя към реакционните съдове, последван от четирикратен стехиометричен излишък на разтвор на N-метилморфолин в диметил271
формамид. След това към всеки реакционен съд се прибавя електрофил RJ-Q в разтвор на дихлорстан: или се използ-ва двукратен стехиометричен излишък, когаго RJ-Q е киселинен хлорид или алкилхлорформиат, или 1.5-кратен стехиометричсн излишък, кога го RJ-Q е сулфонилхлорид. или 1.25-кратен стехиометричен излишък, когаго RJ-Q е изоцианат. Реакционните смеси се инкубират при стайна темнера-iy pa в продължение на
272
2-6 часа. След разтварянето, реакциите продължава! до получаване на смеси на суровия продукт, след което всеки рекционен съд се зарежда с разтвор в дихлоретан на фенилсулфонилизоцианат. способен да комплексообразува В41. Този реагент В41 взаимодейства с оставащия скелет С-2, превръщайки С-2 в in situ получено съединение В45. При последващо инкубиране на смесите от тези съдове с голям излишък (15-20-кратен стехио213
274 метричен излищък) на (Ьунк!1и<уна:1и з и па на с амин смола ВЗЗ сс свързват разтворимите RJ-Q, HQ, В41 и В45 като свързани със смола алукти. съответно. В40, В36, В44 и В46. Реакционният блок, зареден със смола се разклаща вертикално в продължение на 20 часа в орбитален шейкър при стайна температура за да се постигне оптимално разбъркване на смесите в съдовете, съдържащи смола. При филтруване на неразтворимиге смолни алукти ВЗЗ, В36, В40, В44 и В46 и по-следващо промиване на съда със слой смола с димегилформамид и/или дихлореган. се получават филтрати. съдържащи чистите продукти B-ii. Концентрирането на филтратите води до получаване на продуктите B-ii в чисто състояние.
Друг общ метод за паралелен системен реакционен блоков синтез е показан на Схема В-10 за получаване на съдържащ карбонова киселина скелет C-iii. Скелетът C-iii със свободна карбоксилна група взаимодейства в пространствено разположени паралелни съдове на реакционен блок с излишък от по възможност различни пълвични или вторични амини В47 в присъствие на свързан с полимер карбодиимиден реагент В48 и третична аминна база в смес на полярен апротонен разтворител и/или халогениран разтворител. След филтруване на сместа от сурови продукти от всеки съд за разделяне от смолите В48 и В49. всяка реакционна смес се пречиства посредством третиране е реагент, способен да комплексообразува В50 (гстрафлуорфталов анхидрид). Реагентът В50 реагира с оставащия излишък от амин В47 за да се получат in situ междинни продукти В51, които съдържат функционалност на карбонова киселина. При следващо инкубиране на всяка реакционна смес с 15-20-кратен стехиометричен излишък на функционализирана с първичен амин смола ВЗЗ се пролучаваг В51, В52 и оставащ киселинен скелет C-iii. като свързани със смолата адукти. съответно. В52, В53 и В54. При филтруване на разт воримите продукт и B-iii от тези свързани със смола адукти и промиване па слоя от смола с на поля
275 рен апротоиен разтворител и/или халогениран разтворител, се получават филтрати, съдържащи чистиie продукти B-iii. Концентрирането на филтратите води до получаване на продуктите B-iii в чисто състояние.
На Схема В-11 е показано превръщането на съдържащ киселина скелет С-49 в желаните амидни продукти B-iii при паралелен синтез. Ограj πтчетю количество С-49 се прибавя под формата на разтвор в димегилформамид във всеки реакционен съд. съдържащ свързан с полимер карбодиимиден реагент В48 (петкратен стехиометричен излишък). Към тази суспензия се прибавя разтвор на пиридин (четирикратен стехиометричен излишък) в дихлорметан, последвано от прибавяне на излишно количество па разтвор на отделен амин В47 в диметилформамид (1.5-кратен стехиометричен излишък) във всеки съд. След това паралелният реакционен блок се разбърква вертикално върху орбитален шейкър в продължение на 16-1 8 часа при стайна температура и се филтрува до разделяне на сместа на продукта в разтвора от свързания със смола реагент В48 и свързания със смола страничен продукт на реагента В49. Получените разтвори (филтрати), съдържащи смес на желаните амидни продукти B-iii. излишък от амини В47 и нереагирал, съдържащ киселина скелет С-49, се третират е тетрафлуорфталов анхидрид В50. В50 превръща излишните амини В47 от филтрата във всеки съд в техните съответни полукисели форми В51. След 2 часа инкубационно време, към всеки реакционен съд се прибавят излишък ог на функционализирана с амин смола ВЗЗ и дихлорметан като разтворител. Съдържащата амин смола ВЗЗ превръща В51. всеки останал В50 и всеки останал С-49 в техни, съдържащи смола адукти, респективно. В52, В53 и В55. Зареденият със смола реакционен блок се разклаща вертикално върху орбитален шейкър в продължение на 16 часа при стайна температура за да се постигне оптимално разбъркване на сместа, съдържаща смола в реакционния съд. При филтруване на неразтворимите смолни
276
Схема В-11
С-49 (remaining) / X
В55
277 алхкти 1Ш, В52. В53 и В55 и следващо промиване на слоя смола в съда с диметилформамид се полмчаваг филтрати. съдържащи чистите продукти B-iii. Концентрирането на филтратите води до получаване на продукти те В-iii в чисто състояние.
Въпреки че Схеми от В-Ι до В-11 илюстрират приложението на паралелната системна химична технология за получаване на съединенията е обши формули B-i, B-ii и B-iii. отбелязано е. че специалистите в областта на класическата синтетична органична химия могат да получат B-i, B-ii и B-iii по конвенционални методи (съединението се получава в стъклен съд ;а определено време и се пречиства по конвенционални начини, като хроматография и/или кристализация).
Синтезът на пиридилпиразолови скелети C-i, C-ii и C-iii е показан на Схема С-1.
Етап А: Пиколин се третира с база, избрана между, но без да е ограничение. п-бут иллитий (n-BuLi). литиев диизопропиламид (IJ)А), лит иев хексаметилдисилазид (LiHMDS), калиев t-бутоксид (tBuOK) или натриев хидрид (Nall) в органичен разтворител като тетрахидрофуран. диегилов етер. 1-бутилметилов етер, t-BuOH или диоксан от -78°С до 50°С в продължение на от 10 минути до 3 часа. След това, към разтвор на естер В56 се прибавя разтвор на мегалирания пиколин. Реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на от 30 минути до 48 часа, като през това време температурата може да варира от -20°С до 120°С. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с органичен разтворител. След сушене и отделяне на разтворителя, пиридилмонокетон В57 се изолира ка то сурово твърдо вещест во, което може да бъде пречистено посредст вом кристализация и или хроматография.
278 l-бутилов алкохол или диоксан се прибавя към база, избрана, но без да е ограничение, от n-бутиллитий (n-BuLi), ли шев диизопрониламид (LDA). литиев хексамегилдисилазид (LiHMDS), калиев t-бугоксид (tBuOK) или натриев хидри;! (NaH) в хексан. тетрахидрофуран. диетилов етер, t-бутилметилов етер или t-BuOH от -78°С до 50°С в продължение на от Ю .минути до 3 часа. Подходящо заместен активиран естер или киселинен халогенид , получен от R4-CO2H. след гова се прибавя под формата на разтвор в тетрахидрофуран. диетилов етер или диоксан към аниона монокетона В57. докато гемпера гурата се поддържа между -50°С и 50°С. Получената смес се разбърква при определена температура в продължение на от 5 минути до 3 часа. Полученото междинно съединение пиридилдикетон В58 се използва в Етап В без допълнително пречистване.
Етап В: Разтвор, съдържащ пиридилдикетон В58 се фиксира е вода и pH се есгановява между 4 и 8 при използване на неорганична или органична киселина, избрана между оцетна, сярна, солна или азотна киселина. Температурата в хода на етапа се поддържа между -20°С и стайна температура. След това към сместа се прибавя хидразин или хидразиихидрат, докато гемперагурата се поддържа между -20°С и 40°С в продължение на ог 30 минути до 3 часа. След това сместа се излива във вода и се екстрахира е органичен разтворител. Пиридилпиразолът C-i или C-ii се получава като сурово гвърдо вещество, което се пречиства посредством хрома ι οι paфия или кристализация.
Етап Г: В накои случаи пиридилпиразолът C-i или C-ii се алкилира с (фС(ЕА)-(СИ2)пСС)2алкил. където Q е халоген. C-i или C-ii се третират с база, избрана между натриев хидрид, натриев етилат, калиев t-бутилат или ΝΕΐ3 в органичен разтворител като тетрахидрофуран. метиленхлорид. диоксан или диметилформамид при температури между -20°С и 150°С в продължение на οι 30 минути до 12 часа, полученият алкилиран пи рид и л
279 пиразолов естер след това се хидролизира до киселина посредством третиране с натриев или литиев хидроокис в разтворител смес на вода алкохол или гетрахидрофуран/вода. Или пък. естерната функционалност се отс гранива посредством третиране с органична или неорганична киселина, ако алкиловият остатък е t-бутил. При подкиселяване, последвано от екстракция с органичен разтворител, се получава C-iii, който може да бъде пречистен пречиства посредством хроматогра-фия или крисгалография. В някои случаи се получават също и региоизомерни алкилирани продукти C-iv. Желаните C-iii могат да бъдат отделени от С-iv посредством хромазографско пречистване или фракционна кристализация.
Ситезът на пиридилпиразолови скелети С-1 е показан на Схема С-2.
Етап А: Пиколин се прибавя към разтвор на литиев хексаметилдисилазид в тетрахидрофуран при стайна т емпература в продължение па от 30 минути до 1 час. Полученият разтвор се разбърква в продължение на още от 30 минути до 1 час при стайна температура. След това този разтвор се прибавя към чист етил р-флуорбензоат В60 при стайна температура в продължение на 1-2 часа. След това реакционната смес се оставя при разбъркване при стайна температура в продължение на 16-24 часа. Към реакционната смес след това се прибавят равни количества вода и етлаценн и сместа се разделя в екстракционна фуния. Органичният слой се суши, филтрува се и се изпарява до получаване на маслено твърдо вещество. След това се прибавят хексани и твърдото вещество се филтрува и промива с студени хексани до получаване на пиридилмонокетон В61 за използване в Ет ап Б.
Егап Б: Пиридилмонокетонът В61 се поставя под формата на разтвор в тетрахидрофуран в колба при стайна температура, кояго съдържа IВиОК в смес or разтворители теграхидрофуран/t-BuOK. Получава се жъл280
Схема C-l
Етап А о
В56
ЕтапБ
1) База
2) XCOR4
Етап В
та утайка и разбъркването при стайна температура продължава 1-3 часа. След това време, на капки, при стайна температура, се прибавя N-Cbz-защитен глицин N-хидроксисукпинимид В62 под формата на разтвор в теграхидрофуран в продължение на 1-3 часа. Този разтвор, съдържащ суров дикетон В63, се използва директно в Етап В.
Етап В: Разтворът от Етап Б се третира е вода и pH се ус гановява между 6 и 7 с оцетна киселина. След това на капки, към сместа се прибавя хидразинхидрат под формата на разтвор във вода в продължение на от 30
281 минути ло I час при стайна темнсразура. След това към колбата се приоавяг вода и етилацетат и сместа се разделя в делителна фуния. Ор1анични ят слой се суши, филтрува се и се изпарява до получаване на масло, което се пречиства посредством хроматография над силикагел до получаване на чист C-ICbz.
282
Etan Г: Защитаващата група Cbz. намираща се в съединението С1 Cbz. се разцепва под въздействие на газ водород под налягане и паладий върху въглен в метанол. Аминът С-1 се получава след филтруване и концентриране.
Редица пиридилпиразолови скелети от гина C-v се получават, както е показано на Схема С-3.
Етап А: Пиколин се третира с база, избрана между, но без да е ограничение, п-бутиллитий (n-BuLi), литиев диизопропиламид (LDA). литиев хексамегилдисилазид (LiHMDS), калиев t-бутоксид (tBuOK) или натриев хидрид (Nall) в органичен разтворител като тетрахидрофуран, диетилов етер, t-бутилметилов етер, t-BuOH или диоксан от -78°С до 50°С в продължение на от 10 минути до 3 часа. След това разтворът на мегализиран пиколин се прибавя към разтвор на подходящо активиран естерен аналог на карбонова киселина CbzNRH-(CH2)nCRf’(RCl)-CO2H или BocNRH-(CH2)n. CRb(RG)-CO2H, за предпочитане, но без да е ограничение, хидроксисукцинимид В64. Реакционната смес се оставя при разбъркване в продължение на от 30 минути до 48 часа, като през това време температурат а може да варира от -20°С до 120°С. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с органичен разтворител. След сушене и отделяне на разтворителя. пиридилмонокетон В65 се изолира като сурово твърдо вещество, което може да бъде пречистено посредством кристализация и/или хромат ография.
Етап Б: Разтвор на пиридилмонокетон В65 в егер, тетрахидрофуран. t-бутилов алкохол или диоксан се прибавя към база, избрана, но без да е ограничение, от п-бутиллигий (n-BuLi), литиев диизопропиламид (LDA). литиев хексамегилдисилазид (LiHMDS). калиев t-бутоксид (tBuOK) или натриев хидрид (Nall) в хексан. тетрахидрофуран, диетилов етер, t-бутил283
Схема C-3
Етап A
И База
ЕтапБ 1> База
° В66
Boc or Cbz
284 метилов етер или t-ΒιιΟΙΊ от -78'С до 50С в продължение на от Ю минути до 3 часа. Понякога се утаява анион като жълто твърдо вещество. Подходящо заместен активиран естер като П-хидроксгтсукцинимид след това се прибавя под формата на разтвор ft тетрахидрофурап. диегилов етер или диоксан към аниона монокетона. докаго температурата се поддържа между -50°С и 50°С. Получената смес се разбърква при определена температура в продължение па от 5 минути до 3 часа. Полученою междинно съединение пиридилдикегон В67 сс използва в Етап В без допълнително пречистване.
Етап В: Разтвор, съдържащ пиридилдикегон В67 се фиксира е вода и pH се установява между 4 и 8 при използване на неорганична или органична киселина, избрана между оцетна, сярна, солна или азотна киселина. Температурата в хода па етапа се поддържа между -20°С и стайна гемпсрагура. След това към сместа сс прибавя хидразин или хидразинхидрат. докато температурата се поддържа между -20°С и 40С в продължение на от 30 минути до 3 часа. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с органичен разтвори тел. Пиридилпиразолът C-vBoc или C-vCbz се получава като сурово твърдо вещество, което се пречиства посредством хроматография или кристализация.
Етап Е: Карбамидните защитаващи трупи от C-vBoc или C-vCbz се още.вн за да се получа 1 скелет ите ( -ν. съдържащи или свободен първичен амин (RH е водород) или свободен вторичен амин (RH не е водород Вос защитаващите карбаматни групи се отцепват при използване на I: i грифлуороцепга киселина метиленхлорид при стайна температура в продължение на няколко часа. Cbz защитаващите карбаматни групи се отцепват при използване на газ водород под налягане и паладий върху въглен в алкохолен разтворител. Получените амипи C-v след това е възможно да кристализират или да бъдат пречистени посредством .хроматография.
285
Е1 an Л: Вос защитеният пиридилпиразол В68 се третира с оензалтехид в метиленхлорид при стайна температура в присъствие на сушите.ι в продължение на от 1 до 24 часа. След това разтворителят сс изпарява и полученият амин В69 се използва в Етап Ь оез по-нататъшно прочие гаанс.
Етап Б: 11иридилпиразолиминът В69 сс разтваря в icipaxnлрофхрж· и сс разбърква под азот при температури между -78°С и -2(ГС. Па капки към сместа се прибавя база като п-бутиллитий (n-BuLi). литиев диизоттрониламид ( LDA) или литиев хексамети.тдисилазид (IjIIMDS) и сместа се разбърква в продължение на отне от 10 минути до 3 часа. Към сместа след това се прибавят 2-5 еквивалента алкилиращ агент Rh-Q и разбъркването продължава отне няколко часа. След това сместа се гаси е киселина и се • >ставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на няколко часа, докато приключи отцепването на Вос и иминните трепи pH се установява на 12 и сместа се екстрахира с органичен разтворител, който се суши и изпарява. След това суровият пиридилпирадол кристализира и·или се хроматографира до получаване па C-vi.
На Схема С-?> е показан синтез на малеимид-съдържащите скелети C-vii:
Малеимидпиразоловите скелети C-vii се синтезират; както е цока пано на Схема С-5. При реакцията на кондензиране на първичен амин 1 IjM-R с малеинов анхидрид В70 който е заместен на позиция 3 с бром, хлор или трифлатна група, се получава съединението В71. След това, поученото малсимидно производно В71 взаимодейства с производно на ацегофенона В72 в присъствие на наладиев(О) катализатор и база до но.пчаване на съединението В73. Метилсновата позиция на В73 след това се inn тира с киселинен анхидрид В74 или активиран киселинен естер В75.
286
287 до получаване на производно на дикегоп В76. Дикегонът В76 кондензира
На Схема С-6 е илюстриран синтез на малеимидниразолов скелет ( -63. в който R4 е водород. Синтезът започва е-реакция на кондензиране на броммалеинов анхидрид В77 с 2.4-диметоксибензила.мин в оцетна киселина и оцетен анхидрид до получаване на междинно съединение В78. Малеимидът В78 след това се третира с 4'-флуорацстофенон в присъствие на каталитично количество Pd2(dba)3 и натриев t-бут оксид до получаване на заместен с флуорацетофенон малеимид В79. В79 се третира с tert-бутоксибис(диметиламино)мстан до получаване на а-ксгонамин В80. а-Кетонаминът В80 се кондензира с хидразин до получаване на малеимид пиразолов скелет В81. Защитаващата 2.4-диметоксибензилова трупа може да се отстрани с цериево-амопиев нитрат (CAN) до получаване на съединението С-63.
288
На Схема С-7 е илюстриран синтез на малеимид-съдържащи скелети С-64 и С-65. Съответните скелети С-49 и С-50 са синтезирани съгласно методите, илюстрирани на Схема С-5 и ири използване на N-хидроксисукцинимидите В82 и В-83 за получаване на малеимид-съдържащиге гшразоли, съответно, В86 и В87. При възможно отстраняване на 2.4-димстоксибензилова група е цериево-амонисв ни трат и последващо отделяне на Восзащитаващите групи с трифлуороцетна киселина, се получават скелетите С-64 и С-65.
289
По-долу, още по-пълно са описани различни гс функционализирани смоли и комплсксообразуващите вещества, използвани за получаване и пречистване на паралелни реакционни смеси, като за тяхното получаване са използвани търговските източници или литературни данни.
функционализиран с 4-бензилоксибенз· алдехид полистирол
Novabiochem cat.# 01-64-0182
ВЗЗ
Получен, както е описано в D.L.Flyim et al., J. Am. Chem. Soc. (1997) 119, 4874-4881.
B38 O-A Функционализиран c метилизоцианат
N—C=O полистирол Novabiochem cat.# 01-64-0169
B48
B41
Свързан c полимер EDC, получен, както е описано в М.С.Desai et al., Tetrahedron Letters (1993) 34. 7685.
Бензенсулфонилизоцианат, доставен от
Aldrich Chemical Company, cat.# 23,229-7
B50
F
F
O
Тетрафлуорфталов анхидрид доставен от Aldrich Chemical Company, cat.# 33,901-6
290 ί кснепимента. и·» ме»н sa яаьа u-.n-и онгпз на сепни амидц. карбаматн. карбамиди и су. тфюнами ш от В-1НЮ1 до В-Н048 от скелета ( 1
Примери от В 0001 до В-0048
Към всеки реакционен съд (полипропилснови спринцовки, снаодсии с пореста фрита. затворена на дъното) на апарата за паралелни реакции се прибавят 200 ul. диметилформамид. Изходен разтвор на скеле ген амин < -1 в диметилформамид (0.1 М. 500 uL) се прибавя към всеки реакционен съд. последвано от прибавяне на изходен разтвор на N-мегилморф.·озн- е .диметилформамид (1.0 М. 200 ul.). Към съответните реакционни съдови след това се прибавя изходен разтвор на всеки електрофил: а) 500 ц|. р ? VI разтвор на киселинни хлориди в дихлоретан или б) 500 ul. 0.2 М ра ивор на хлорформиати в дихлоретан или в) 313 uL 0.2 М ра ивор на изпипана ги в дихлоретан и ли г) 375 uL 0.2 М разтвор на сулфони лхлопиди в .дихлоретан. След това апаратът за паралелни реакции се разклаша нон кръгово движение ( Labline Benchtop orbital shaker) при 200 RPM н.ри стайна температура (23-30°С) в продължение на 2-3 часа, в слаб поток >>т азо!. През това време всеки реакционен съд се третира е приблизително 2?0 mg полиаминна смола ВЗЗ (4.0 meq N g смола) и приблизително 100 mg иолиалдехидна смола В32 (2.0 mmol g смола ). Всеки реакционен съд се разрежда с 1 ml димет илформамид и 1 ml дихлоретан и кръшното разклащане продължава при 200 RPM в продължение на 14-20 часа при стайна температура. След това всеки реакционен съд се отваря и желаните продукти от фазата на разтвора се отделят οι неразтворими ie оранит-ти продукти чрез филтруване и събиране в οι делни конични стъкленици О-секи сь.!, се промива два тм” с дихлоретан ( 1 ml) н промивните води
291 също се събират. След това получените разтвори се изпаряват до сухо в Savaiit apparatus (млтрацентрофхта. снабдена c дълоок вакуум, устройство
за измерване на температ’ ерата и кран за разтворители за кондензиране на
летливите пари на разтво? зителят Полмчените амиди, карбамати, карбами-
ти и cva<b<.'намиди сле.т това се претеглят и охарактеризират. Дооивите и аналитичните данни за продукти се получават по показания по-долу ме тод.
Пример %Добив Изч. Набл.
-*+ тт MS MS
(М+Н)
В-0001 I 85 397 398
I Il I
В-0002 94 412 413
г-ОЧ r-TO
В-0003 91 340 341
iF~CH 0 i
В-0004 79 368 369
iF~CH
В-0005 92 498 499
J ____I
292
Изч.
НаЬл.
Пример
293
Пример '’оДоомв Изч. Наол.
: * MS MS
294
Пример %Добпв Изч. Набл.
- ' MS MS
295
Пример о'оДобив Изч.
XIS
Набл.
MS ( \'!!)
296
Аналогично на показания πο-ι оре метод за получаване на Примери от В-0001 до В-0048, се получават Примери от В-0049 до B-157.V
297
298
299
300
301
В-0096 410 411
г~СН: is cf^i h^o I I Ο :
В-0097 iF<H 0 '· | : ( ο i li 14 486 487
В-0098 •-LQ— ί - n 8 465 -
В-0099 -Сн o /\ j , o I ! 75 464 465
В-0100 -Он c / / H i ο I 72 388 389
В-0101 23 408 409
o 0
В-0102 :ЮН μκο 0 37 487 488
в-оюз г-Ш •-нф 11 492 493
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
В-0200 78 373 374
В-0201 I I V-r! 0 I 95 352 353
' В-0202 -ся | Л°: 0 100 416 417
В-0203 !F<H < rVi Ьг : 0 69 354 355
В-0204 '<н Н/ I 93 340 341
В-0205 S Л 0 94 354 355
В-0206 к I I \\ N 0| 79 424 425
В-0207 !'ОЧ м 82 326 327
В-0208 --СН ι 88 378 379
В-0209 iF<H -<ч О i 83 362 363
313
В-0210 100 364 365
!FOi hvCF1! 0
£3-0211 60 325 326
|<Я 5 ж '> . nh ; X j о/ 1
В-0212 'Оч УЖ о 79 339 340
В-0213 71 353 354
$ /X. ΠΝΗ 0
В-0214 77 311 312
0
В-0215 24 353 354
> 1 4Ί ο !
В-0216 339 340
/ Oi Hr 0 ί
В-0217 Ж 1 0 : 381 382
В-0218 365 366
> ,o
В-0219 0 ; Ύ 401 402
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
В-0312
В-0313
В-0314
В-0315
В-0316
В-0317
В-0318
В-0319
В-0320
В-0321
342
356
370
384
368
366
388
424
424
442
343
357
325
326
327
328
/
329
330
331
332 у
333
334
335
В-0412 IS Η I 0 91 365 366
_
В-0413 K H ο I 79 367 368
В-0414 85 429 430
В-0415 кхз 82 401 402
В-0416 1 b1 93 429 430
В-0417 •Όη ^γ=γθ 97 429 430
В-0418 ι·^ утд * t 1 100 419 420
В-0419 1 100 431 432
В-0420 'ΤΊ 36 381 382
В-0421 lF<H hrk 96 353 354
336
В-0422 0 \ 100 461 462
В-0423 та 100 406 407
В-0424 н~н 0 76 366 367
*
В-0425 21 368 369
В-0426 I 100 354 355
В-0427 100 379 380
'-см ΗΝ--- \ ТЧ 0
В-0428 100 379 380
В-0429 86 368 369
км
337
338
339
340
341
342
343
В-0487 > II z ίΐ \| ο ! 32 389 390
В-0488 100 568 569
В-0489 /-=-0 : 91 500 501
В-0490 HS~ΧΖ! 0 I 40 473 474
В-0491 Η-0Ί 73 514 515
344 ./
345
346
347
348
349
350
351
352
У
353
354
355
356
357
У
358
359
360
361
362
363
В-0664 > II / N 30 389 390
В-0665 V 100 568 569
В-0666 НДН о 93 500 501
В-0667 Ηι~νΙζ —___2_______ 1 54 473 474
В-0668 °^/ м_/~О Hi 1 66 514 515
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
В-0779 0 79 441 442
В-0780 fc Н hr^ 40 443 444
В-0781 кл..Х) 93 505 506
В-0782 кХ) 57 477 478
В-0783 Ό ’ъ 99 505 506
В-0784 IZ Jx° 100 505 506
В-0785 iFOH ’Ύ'ν> е 92 495 496
В-0786 91 507 508
В-0787 1'0-?' 15 457 458
В-0788 Ьг 0 48 429 430
377
В-0789 0 о7 \ 91 537 538
В-0790 if^ZH !Т1) 93 482 483
В-0791 -OH SrV о 76 442 443
В-0792 96 444 445
В-0793 -ОН 0 54 430 431
В-0794 100 455 456
0 I /AW
В-0795 -О-S' 1 0 100 455 456
В-0796 94 444 445
F-^ZH' i ! 0
378
379
380
381
В-0824 НУ-1. 0 82 492 493
В-0825 ί ,,ΧΝ 5= i 100 506 507
В-0826 97 45S 459
В-0827 100 659 660
В-0828 •fhCh •Vi Όι 97 514 515
382
В-0829 •Т 63 458 459
-Он
В-830 70 588 589
В-0831 100 428 429
Ми
В-0832 81 480 48.1
fhCH
В-0833 о---- 0 73 442 443
В-0834 с V 79 486 487
0
В-0835 к 5 400 401
383
384
385
В-0856 Όο 0 75 492 493
В-0857 86 506 507
В-0858 84 458 459
-Сн ί _/_! ь-к
В-0859 --т 80 659 650
В-0860 94 5 1 ·'. I
386
NHCH3
B-0861 -Он Ηθ 0 84 583 584
B-0862 Он 0 96 475 476
В-0863 -Он 69 423 424
В-0864 ? 0 86 437 438
В-0865 --Он l·/ о; 62 395 -
В-0866 ОН hr- о 81 421 42'2
В-0867 -Он ο I 100 535 536
387
388
389
NHCH3
B-0885 vo ο 51 583 -
B-0886 97 475 -
’-Сн
В-0887 0 29 423 424
В-0888 82 437 438
В-0889 Γ-Ύ •________ 0' 93 395 396
-Ч2н
В-0890 || 91 421 422
!fhO~
0
В-0891 XX 0 43 535 536
ιΗΖΜ
390
391
В-0902 Ь н ο 1 93 431 432
В-0903 чИт 100 511 512
В-0904 0 95 410 411
В-0905 if4ZH 89 490 491
В-0906 ‘ЮЧ куб 69 500 501
В-0907 < . NH 1—< 28 424 425
В-0908 |Η^Ζ loo I \ 64 532 533
392
393
394
395
N— NH
396
397
398
399
В-0970 To I 38 461 462
В-0971 -Он c, ? \ c/ i 95 469 470
В-0972 -Он V-g 98 479 480
В-0973 н2н eV'' 96 485 486
В-0974 —Он K4j- / 74 443 444
В-0975 -Он VyS 100 495 496
В-0976 ΗΛΟ c 70 453 454
В-0977 iFHO4 Ί > ii^A. JZ : 100 467 468
В-0978 <3 91 431 432
В-0979 : ς \ . i . 54 491 492
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413·
414
415
416
417
418
419
420
421
422
B-1185 / о 90 430 431
B-1186 о 86 444 445
В-1187 V-X. 74 396 397
ΎΗ
В-1188 ГС: 76 597 598
•Ό-1
В-1189 60 452 453
'-(Ή
423
424
425
426
427
428
В-1235 -Он ϊ h 1 II 0 50 514 515
В-1236 0 ο 100 493 494
В-1237 Όη Ο \Χγ \ζ° 91 514 515
В-1238 V'° 100 470 471
В-1239 0 V4 ! :> I! / \ : 0 / ' 71 510 511
В-1240 -Он 04 27 510 511
В-1241 ’Оь? 1 HO zCI 1 73 520
429
430
431
В-1262 97 496 497
В-1263 Mb! Г - 100 504 505
В-1264 Me ο I 100 504 505
В-1265 0 ,_____, I л Ьгмм 0 100 464 i I 465 I
В-1266 C ___/ 1-Ю 79 466 451
В-1267 -M 100 470 471
В-1268 -Сн op □ 87 470 i 471
В-1269 Ч-Р Ci* 100 504 505
В-1270 Q 100 504 505
В-1271 Όη eM 56 488 489
432
433
В-1282 •-СН ч-о 100 478 479
В-1283 н-Ч Cl 58 500 501
В-1284 1 v£T 0 58 461 462
В-1285 65 575 576
ЧХ-фЗ
В-1286 87 512 513
0
В-1287 79 562 563
'-СН «Ъ
В-1288 ~Сн 100 519 520
В-1289 р-СН !~HcX.z' O i 77 582 583
В-1290 РНСН 100 509 510
В-1291 рЧ=Н J o L 91 440 4*11
434
В-1292 35 403 404
\ II /I II V о
В-1293 I L/1 O' ! ° /ч° ! 73 582 583
В-1294 ./ I 49 514 515
В-1295 ρ\ΧΧι W | 0 ЧЛ 48 487 -
В-1296 HTO.J 76 528 529
435
436
437
В-1314 А ' 69 444 445
-Он
В-1315 А ι =О 57 450 451
гОН
В-1316 75 393 394
•Он
г \ : н
В-1317 -Ъ.: 100 461 462
В-1318 « гО μυο ; 31 450 451
В-1319 Р-\ 23 464 465
ОН
В-1320 У· 59 512 513
'--04
438
439
440
441
442
443
444
445
В-1383 46 416 417
Vo 0
В-1384 56 432 433
Vo 0
В-1385 59 426 427
-Сн V 0
В-1386 50 427 428
VO o
В-1387 12 427 428
FOi VC! 0
В-1388 66 504 505
'S-o-8'· 0
В-1389 48 460 461
if4Dh o I
446
ΑΑΊ
448
В-1410 42 512 513
X'
В-1411 X I о ; 19 462 463
В-1412 74 462 463
'X X о
В-1413 X I о 75 494 495
В-1414 X 0 68 462 463
-X
В-1415 ^х. 0 48 462 463
В-1416 48 494 495
X ι ο I
гХ
В-1417 57 494 495
'X ;Χ ! 0 i
В-1418 Cl X 0 49 494 495
х^
В-1419 X» o 39 494 495
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
На следващата Таблица са показани данни от протонните NMR спектри на подбрани съединения, съгласно Примери от В-0001 до В-1573.
Plate ID 1Н NMR(solvent). d ppm
В-0120 (DMF-d7) d 8.53(bd, J = 4.99Hz, 2H). 7.44-7.24(m, 11H), 4.41 (s, 2H), 4.31 (br, 2H)
В-0224 (DMF-d7) d 8.56(bd, J = 4.98Hz. 2H), 7.78-7.69(m, 4H), 7.39-7.19(m, 6H), 4.23(br, 2H)
В-0235 (DMF-d7) d 8.47(br, 2H), 7.91-7.75(m, 3H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.21-7.13(m, 4H), 4.20(br, 2H)
В-0244 (CDCI3/CD3OD) d 8.38(d. J = 5.38 Hz, 1H), 7.62-7.32(m, 9H), 7.04-6.95(m, 4H), 6.86-6.80(m, 2H), 4.52(q. J = 6.96 Hz. 1H), 1.40(d, J = 6.88 Hz. 3H)
В-0256 (DMF-d7) d 8.45(bd, J = 2.85, 2H), 7.87(br s, 4H), 7.76-7.75(m, 2H), 7.53- 7.33(01. 5H), 7.18-7.13(br, 4H)
В-0426 (DMF-d7), 1.32(br, 3H), 1.67(br, 3H), 4.17(br, 2H), 5.12(br, 1H), 7.50(m. 6H), 8.77(01, 2H), 13.54(br. 1H).
В-0438 (DMSO), 1.14(t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.54(m, 1H). 6.99(br, 2H), 7.21 (br, 4H), 7.45(s. 1H), 7.61 (q. J = 8.7 Hz, 2H), 8.52(d. J = 5.2 Hz. 2H).
В-0466 (DMF-d7), 1.61 (brd, J = 30.6 Hz, 3H), 4.61 (br, 1H), 7.25(m. 6H), 7.65(m, 3H), 8.59(br, 2H)( 13.34(brd. J = 34.8 Hz, 1H).
В-0473 (CD3OD), 1,53(d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.59(q, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88(d, J = 4 Hz. 1H), 7.09(m, 3H), 7.15(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.26(m, 2H), 8.46(d. J = 6.0 Hz, 2H).
В-0477 (DMF), 1.80(br, 3H), 2.35(s, 1H), 4.98(br, 1H), 7.38(m, 6H), 7.85(m, 2H). 8.45(br, 1H). 8.75(d, J = 6.0 Hz, 2H).
В-0479 (Methanol-d4), 1.57(d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.74(br, 1H), 7.23(m, 4H), 7.60(m, 2H). 7.81 (m. 4H), 8.67(br, 2H).
В-0487 (DMF), 1.78(S. 3H), 2.76(br, 6H), 4.85(br, 1H), 7.42(br, 2H), 7.54(br, 2H), 7.66(br. 3H), 8.82(s, 2H).
В-0566 (CD3OD), 1,38(d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.15(br, 2H), 4.50(br, 1H), 7.04(br, 2H). 7.18(br. 2H), 7.30(m. 7H). 8.45(m, 2H).
В-0569 (CD3OD), 1.56(br, 3H), 4.66(q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.l7(m, 8H), 7.56(πι. 2H). 8.47(s, 2H).
В-0574 (Methanol-d4), 1.49(br, 3H), 3.86(br, 3H), 4.60(br, 1H), 6.92(br, 2H), 7.19'br. 2H), 7.31 (br. 2H). 7.76(01. 4H). 8.60(br, 2H).
В-0639 (DMF-d7), 1,58(brd, J = 30.0 Hz, 3H). 4.62(br, 1 H), 7.25(m, 6H). 7.60(т. 4H), 8.59(br, 2H), 13,30(brd, J = 12.3 Hz).
В-0643 7.18(01, 2H), 7.32(dd, J - 6.0, 4.4 Hz, 1H), 7.70(bd, J = 9.0, 5.8Hz. 1H). 8.43(dd. J = 4.8, 3.2 Hz, 2H).
В-0650 (CD3OD), 1.58(br, 3H), 4.62(q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93(br, 1H), 7.17(m, 5H). 7.31 (br, 2H), 8.51 (br. 2H).
В-0656 (CDCI3/CD3OD) d 8.48 (d, J = 5.30 Hz, 2H), 7.72-7.59(m, 4H), 7.14-7.l0(m, 2H), 7.03-6.97(m, 4H). 4.60(q. J = 7.57Hz. 1H), 1.43(d, J = 7.26Hz, 3H)
В-0663 (CD3OD), 1.52(d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.75(s, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.42(m, 2H). 7.57(s, 1H), 7.76(s. 1H), 7.98(br, 2H). 8.76(br, 2H).
В-1165 Hz, 2H), 3.06(m, 1H), 3.43(q, J = 6.1 Hz, 2H). 7.02(m, 2H). 7.14(m, 2H), 7.41(m, 2H), 8.59(d. J = 5.6 Hz, 2H).
В-1169 = 1.6 Hz, 1H), 7.04(1, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14(m, 2H), 7.36(m, 2H), 8.39(d. J = 1.8 Hz, 1H). 8.60(m, 2H).
В-1171 6.83(br, 1H), 7.02(1, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15(d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.40(m, 2H), 8.59(d, J = 5.0 Hz, 2H).
466
Plate ID 1Н NMR(solvent), d ppm
В-1179 (CDCI3), 1.94(br, 2H), 2.53(s, 3H). 2.85(1. J = 6.2 Hz. 2H), 3.65(br, 2H), 6.15(br, 1H), 7.04(m, 3H). 7.22(m. 3H), 7.41 (br, 4H). 8.60(br. 2H).
В-1183 (CDCI3), 2.00(br, 2H), 2.85(br, 2H), 3.64(br. 2H), 7.03(br, 3H), 7.17(br, 2H), 7.36(br, 2H), 7.66(br, 2H). 8.60(br, 2H), 8.77(br, 2H).
В-1194 (DMSO), 1.76(br, 2H), 2.66(br, 2H), 2.91(br, 2H), 4.30(s, 2H), 7.18(br, 5H), 7.35(m, 6H), 8.54(d, J = 5.8 Hz, 2H).
В-1200 (DMSO), 1,17(br, 3H), 1.76(br, 2H), 2.71 (br. 2H), 2.97(br, 4H), 7.18(br, 4H), 7.36(br. 2H), 8.54(br, 2H).
В-1206 (DMSO), 1.03(s, 6H), 1.68(br, 2H), 2.63(br, 2H), 3.00(br, 2H), 3.65(br, 1H), 5.69(m, 2H). 7.16(br. 4H), 7.35(br, 2H). 8.54(br, 2H).
В-1216 (DMSO), 1.75(m, 2H), 2.14(s, 6H), 2.66(br, 2H). 3.10(br, 2H), 7.04(br, 3H), 7.18(br, 4H), 7.35(m, 2H), 7.47(br, 1H). 8.54(d, J = 4.8 Hz, 2H).
В-1226 (DMF), 1.25(br, 3H), 2.01 (br, 2H), 3.35(br, 4H), 6.20(s, 1H), 6.30(s, 1H). 7.42(br, 4H);7.65(br. 2H). 8.77(s, 2H).
В-1360 (DMSO-d6), 1.80(br, 4H), 2.82(br, 1H), 2.94(br, 1H), 3.10(br, 1H), 3.60(br, 1H), 4.54(br, 1H), 7.18(m. 4H). 7.30(m, 4H), 7.46(m, 2H), 8.54(br. 2H).
В-1361 (DMSO-d6), 0.99(br, 6H), 1.73(br, 4H), 2.89(br, 2H), 3.03(m, 1H), 4.04(br, 2H), 4.44(m, 1H), 7.18(m. 4H), 7.30(m. 2H), 8.57(d, J = 4.64 Hz, 2H).
В-1363 (DMSO-d6), 1.78(br, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.89(br, 1H). 3.05(br, 1H), 3.34(br, 1H), 3.85(br, 1H), 4.48(br, 1H), 7.12(br. 2H), 7.21 (br. 2H), 7.30(br. 2H). 8.69(br, 2H).
В-1364. (CDC13), 0.78(dd, J = 3.0, 2.9 Hz, 2H), 1,00(s, 2H), 1,78(m, 1H), 1,86(b, 4H), 2.64(m, 1H), 2.99(m, 1H), 3.16(m. 1H), 4.33(br, 1H), 4.70(br, 1H), 6.99(m, 2H), 7.14(s, 2H), 7.29(m, 2H), 8.64(s, 2H).
В-1368 (CDC13), 1.89(s, 4H), 2.65(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.93(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09(d, J = 13.5 Hz. 1H), 4.18(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.68(d. J = 12.4 Hz. 1 H). 7.60(m. 2H). 7.12(s, 2H). 7.26(m. 2H). 8.63(s. 2H).
Аналогично на показания по-горе метод за получаване на съединенията, съгласно Примери от В-0001 до В-0048, се получават съединенията съгласно Примери от В-1574 до В-2269.
467
Примери от В-1574 до В-1597 се получават от скелет С-27
468
469
В-1592 Ή Но. V'°.
В-1593 Ή B/i χΝΗ :
В-1594 У/ co ιΎΌ'
В-1595 θ\ OH И
В-1596 Br
В-1597 Ο и 0 I
470
Примери от В-1598 до В-1621 се получават στ скелет С-28
В-1598 н3с Ьн
В-1599 Н3С Он !Ϋχ:
В-1600 Н3С^ | I 0
В-1601 н3с Ьн 0 ц
В-1602 н3с Ьн I о MY
В-1603 Н3С | ш ! 0 γ
В-1604 И3С | Он Οχ I BR '
471
R2 rl
472
R2 Rl
B-1615 H3C I tn in1
B-1616 H3C CH ' Ool O:
B-1617 H3c^ | A' . NH ; 1 <<
B-1618 H3c ! Ьн Ό
B-1619 H3C i OH
B-1620 H3C Ьч ob 0
B-1621 H3C I O-i ! X ' A 1 HN_C 1
473
Примери от В-1622 до В-1645 се получават от скелет С-38
R2 Rl
474
R2 Rl
B-1629 J5 .
B-1630 ! 0'
B-1631
%
B-1632 CT Ό ____/
B-1633
B-1634
B-1635
B-1636
rO4
B-1637
bC
B-1638 •V p ___O J
475
R2 Rl
B-1639 l-Y ^-0’ I S^U !n'
B-1640
B-1641 NH
B-1642 -YH 'v^
B-1643
B-1644 'A _A ΗΝΛ
B-1645 '-CH “4
476
Rl
R2
B-1646 ' 0 | Co
B-1647
B-1648 I 0 o
B-1649 O/x
B-1650 0
B-1651 4:
B-1652 BR
477
R2 Rl
478
R2 Rl
B-1663 -Ch : 7 O \
B-1664 fT2H. . ^<ol : s==u
ΒΊ665 F~CH ^NH.
B-1666 ;----------1—f—i
B-1667
B-1668 ·. ΗΝΛ
B-1669 ; ο 1
479
Примери от В-1670 до В-1693 се получават от скелет 065
R2 Rl
480
R2 Rl
481
R2 Rl
B-1687 Ш0| I S 1 /w 1 z 0
B-1688 f~Ch o.0 o
B-1689 -Ш NH
B-1690 f~CH I'M
B-1691 -OH I 1
B-1692 0
B-1693 -Oh 0
482
Примери от В-1694 до В-1717 се получават от скелет 066
R2
Rl
В-1694
В-1695 1 0 Пх
В-1696
В-1697 -Мн
В-1698 X
В-1699 !f_OH 1 0
В-1700 .'-Сн 1 ° 1 BR 1
483
R2 Rl
484
R2 RL
B-1711 ^_0 ! s=u / 4o i
B-1712 o Ι,-ωρ 'X> LL
B-1713 A” /-NH I
B-1714 Υ'ό,
B-1715 fXZH
B-1716 pOd o
B-1717 •E- ΗΝΛ i
485
Примери от В-1718 до В-1741 се получават от скелет С-69
R2 Rl
В-1718 X
В-1719 гСН Ή
В-1720 X?
В-1721 х: I Ο ц Гх
В-1722 I ο
В-1723 I ο ί %
В-1724 :Х _________
486
R2 Rl
487
R2 Rl
488
Примери от В-1742 до В-1765 се получават от скелет С-70
R2 Rl
489
R2 Rl
B-1749 -zY
B-1750 —i 0 — o \==N
B-1751 !^°\!
B-1752 !'YH S-r Q^° Ό /
B-1753 ιΎ id
B-1754
I ι-(Υι
B-1755
B-1756 -04 i I ,ΓΛν-Ο- IXsJ 1
B-1757 -m 0Д
B-1758 kz o^W s o
490
R2 Rl
491
Примери от В-1766 до В-1789 се получават от скелет С-71
rl
492
493
R2 Rl
494
Примери от B-I790 до В-1813 се получават от скелет С-72
R2 Rl
495
496
R2 Rl
B-1807 ί/χ4ο I
B-1808 S^U!
B-1809 --CH .'V ZNH
B-1810 Υόί
B-1811 ----- Ко b5z
B-1812 F^H ~A Λ Υ ' 0
B-1813 fK2H /у ! .ηνΛ !
497
Примери от В-1814 до В-1837 се получават от скелет С-73
R2 Rl
498
499 rl
B-1831 ЧУ
B-1832 К
В-1833 NH i
В-1834 ^'0
В-1835 ур
В-1836 > Л: HN-Ч I ; 0
В-1837 4- 0 I
500
Примери от В-1838 до В-1861 се получават от скелет С-33
R2 Rl
501
R: Rl
502
R2 Rl
B-1855 ,ω o^W S O
B-1856 ο I s ^° ' TO u_
B-1857 4° I /NHi
B-1858 TOT
B-1859 рф
B-1860 ~л X НГТО ! 0
B-1861 0
503
R2 Rl
504
4 В-1869 X
'X
В-1870 o-zl о=/М х _
В-1871
-сн ш' ' i
*
В-1872 I 0 X
В-1873 ! О Z ’ χΧ0 !
В-1874
Xs! -Сх°
В-1875
В-1876 i χ X
В-1877 f”CH o S V° 5
В-1878 Н2Н •д-0 o
505
R2 Rl
B-1879 Vi η I
B-1880 I •V
B-1881 ' vNH
B-1882 ίν: 3
B-1883 -9 I___ _______
B-1884 F-O4 f—----------------’ , hn_4, ί I o
B-1885 Vi I ? 'Ey i HN A
506
Примери от В-1886 до В-1909 се получават от скелет С-42
R2 Rl
507
508
R2 Rl
B-1903 iA0 s;SU O0
B-1904 OH ι s^0! Hl
B-1905 'bl x o
B-1906 |Yt a
B-1907 ь )
B-1908 :~O I %
B-1909 Oi rb I o
509
Примери от В-1910 до В-1933 се получават от скелет С-44
R2
Rl
510
R2 Rl
511
R2 Rl
512
Примери от В-1934 до В-1957 се получават от скелет С-41
513
514
R2 Rl
515
Примери от В-1958 до В-1981 се получават от скелет С-43
R2 Rl
516
517
R2 Rl
B-1975 I-Yioi 7y ?
B-1976 I -<o!
B-1977 .Έ /NH
B-1978 fhCH |V>
B-1979 J-E
B-1980 Λ ΗΝ-ς Ο
B-1981 F4^l Ел : hn40 i
518
Примери от В-1982 до В-2005 се получават от скелет С-30
R2
Rl
519
R2 Rl
520
R2 Rl
521
Примери от В-2006 до В-2029 се получават от скелет С-60
522
523
524
Примери от В-2030 до В-2053 се получават от скелет С-36
RJ
525
526
R2 RJ
B-2047 n ;
B-2048 S^U. Ό
B-2049 м ^NH ’
B-2050
B-2051
B-2052 H A ΗΝ-ς i 0
B-2053 Йрх 0
-Os
527
Примери от В-2054 до В-2077 се получават от скелет С-34
R2
RJ
528
R2 RJ
529
R2 RJ
530
Примери от В-2078 до В-2101 се получават от скелет С-57
R2 R4
531
R2 RJ
532
R2 RJ
533
Примери от В-2102 до В-2125 се получават от скелет С-52
R2
RJ
534
R2 RJ
535
536
Примери от В-2126 до В-2149 се получават от скелет С-56
R2 RJ
537
R2 RJ
538
R2 RJ
539
540
541
542
Ο
Примери от В-2174 до В-2197 се получават от скелет С-64
543
544
545
Η
546
547
548
Примери от В-2222 до В-2245 се получават от скелет С-29
RJ
549
R2 RJ
550
R2 RJ
551
Примери от В-2246 до В-2269 се получават от скелет 035
552
553
554
Примери от В-2270 до В-2317
В блок за провеждане на паралелни системни реакции, съдържащ съда с фрити, всеки съд се зарежда с 250 mg свързан с полимер карбодиимид В48 (1.0 mmol/g смола) и с разтвор на съдържащ кисежна скелет С-49 в диметилформамид (0.1 М, 500 uL). Към всяка суспензия се прибавя разтвор на пиридин в дихлорметан (0.2 М, 1000 uL), последван от разтвор наамин В47 (0.2 М, 375 uL} в диметилформамид. Реакционните смеси се разбъркват в Labline benchtop орбитален смесител при 250 RPM в продължение на 16-20 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува в конични стъкленици и полимерът се промива с 1.5 ml диметилформамид и 2.0 ml дихлорметан. Филтратите се изпаряват до сухо в апарат на Savant и към всяка конична стъкленица се прибавя диметилформамид (350 uL) за разтваряне на остатъка. След това в коничните стъкленици се прибавя разтвор на тетрафлуорфталов анхидрид (1.0 Μ, 150 uL) в диметилформамид и смесите се инкубират в продължение на 2 часа при стайна температура Полиаминният полимер ВЗЗ (4.0 meq N/g смола, 250 mg) и след това към реакционната смес във всяка конична стъкленица се прибавя 1.0 ml дихлорметан. След разбъркване на реакционните смеси в продължение на 20 часа при 250 RPM на орбитален смесител при стайна температура, смесите се филгруват през полипропиленова тръбичка, снабдена с пореста фрита. Полимерите се промиват два пъти с диметилформамид (1.0 ml всеки) и филтратите и промивните води се събират в конични стъкленици. Филтратите се изпаряват до сухо и се претеглят до получаване на желаните амидни продукти, от В-2270 до В-2317, като масла или твърди вещества. Аналитичните данни и добивите на продуктите, получени по този начин, са дадени по-долу.
555
556
Добив Изчисл. Наблюд. MS
М+Н
557
558
559
Добив Изчисл. Наблюд. MS MS
М+Н
560
Съединенията съгласно Примери от В-2318 до В-2461 се получават аналогично на показания по-горе метод за получаване на Примери от В2270 доВ-2317.
561
R2 RB N — Rc 0 Добив Изчисл. MS Наблюд. MS М+Н
В-2318 w:° ‘ HN 23 ’ 426 427
-ТОН
В-2319 23 394 -
н° NH _
В-2320 О 'χ^'Ν Н 50 490 491
-Οι
--~.....
В-2321 0 ЧАн <^А> 49 426 427
В-2322 0........ V^NH . 40 366 367
В-2323 χΛΗ А 68 410 411
В-2324 Г о ! Χ.ΆΗ -°γΑ5- ; ο 57 456 457
562
563
R2 RB N—Rc H ' Добив Изчисл. Наблюд. MS MS M+H
В-2334 o 44 428 429
В-2335 0 JI V 27 406 ’ 407
В-2336 0 зА NH ω 41 428 429
В-2337 0 ΓΊ , 27 423 424
В-2338 0 χ+'ΝΗ | ‘A/ 33 469 470
В-2339 Vh 0 V^NH XXl1 O4 52 518 519
В-2340 Ο I : V'- i 64 442 443
В-2341 Ό 0 ' :Лн! ' Λ: 41 350 351
В-2342 W 0 ' A ; ' V NH I O'1'' 34 414 415
564
565
566
R2 RB N—RC 0 Добив Изчисл. MS Наблюд. MS М+Н
В-2361 0 0 Ύ° ~~ •Ά ζΝ . 13 476 477
В-2362 46 493 494
' ° ΟΑ / >0 I Ο
В-2363 1JL ' Άνη - A 0 57 396 397
В-2364 ο / 61 438 439
В-2365 ο A !°yV' 0 1 72 424 425
567
R8 ν—Rc Добив Изчисл. Наблюд.
MS MS
M+H
B-2366 о :хЛр' к/0 34 380 381
'-'Сн
EJ-2367 0 CI 52 480 481
• - — ·
B-2368 35 407 407
В-2369 31 435 436
-СН
В-2370 33 414 415
В-2371 р 28 366 367
'<Я
В-2372 -е 37 422 423
568
Добив Изчисл. Наблкзд.
MS
М+Н
569
R8
N—RC Добив Изчисл. Наблюд. MS M+H
570
571
572
Добив Изчисл. Наблюд. MS MS
М+Н
В-2409 47 448 449
В-2410 : °тоА ί :--¾ 73 542 543
В-2411 0 ! с+ 81 489 490
В-2412 О i jTO-N ' , I : >νί 54 409 410
В-2413 Aq 4¾ 37 493 494
573
CH з
R2 RB N—Rc Но Добив Изчисл. Наблюд. MS MS M+H
B-2414 70 14 473 474
B-2415 0 ф CI 19 421 422
-ОН
В-2416 0~’ Пчффн ό 13 386 387
-Х2н
В-2417 Мин пУ 29 414 415
-ОН
В-2418 , 0 ^ф~ NH : Ф Cl 6 420 421
В-2419 Ο 10 454 -
гОН
В-2420 ι 0 I V^NH oj 5 442 443
574
R2 RB N—Rc 0 Добив Изчисл. MS Наблюд. MS М+Н
В-2421 X ’Cl : 28 454 455
-Он
В-2422 47 420 421
оКн ι ех
-Obi
В-2423 -Он • i 0 I и 53 400 401
В-2424 о и ΙΟΧ-ΝΗ : ‘ XI 15 400 401
А
В-2425 0 F 3С ; 18 522 523
-А
В-2426 i ο II Ά^ΝΗ X 38 464 465
Он
В-2427 0 ; 26 468 469
-Он
В-2428 кХ ι ,δχ 22 432 433
Oi
В-2429 Ά ι FX 41 404 405
-ОН
575
576
R2 RB Ν — Rc 0 Добив Изчисл. MS Наблюд. MS М+Н
В-2439 — φ CF , 12 454 455
В-2440 ‘ 0 кЧн o'° 8 521 522
В-2441 6 443 444
'Он 0 1 ZX й /X 6/0 Vx, H ° Ф
В-2442 •”c> 37 514 515
В-2443 — - - 15 518 -
Он
В-2444 0 φφ 52 520 -
•р-ФН
В-2445 θ. 'X и 33 517 518
=ФФ<
В-2446 0 ;ЧЧн У 0 =s —< 0 F 70 500 501
-Он
В-2447 0 ·>-!!.____ :- V. ; V 5S 488 489
sn
578
R2 Rs N—RCl н 0 Добив Изчисл. MS Наблюд. MS M+H
В-2457 ο · И 55 540 -
В-2458 '-СЯ 0 i Ήνη I o-0| ___________S__________________: 22 488 489
В-2459 0 \Ан ! A ; cf ,: 8 486 487
В-2460 13 534 535
В-2461 ЯЯ'! •оХ/ I 13 542 -
Пример C-l
5-АМИНОМЕТИЛ-4-(4-ПИРИДИЛ)-3-(4-ФЛУОРФЕНИЛ)ПИРАЗОЛ
1-(4-флуорфенил>-2-<4-11иридил>-1 -етанол
579
4-Пиколин (40.0 g, 0.43 mol) се прибавя към разтвор на LiHMDS (0.45 mol, 450 ml 1.0 М разтвор в тетрахидрофуран) в продължение на 30 минути при стайна температура (наблюдава се слаба екзотерма). Полученият разтвор се разбърква в продължение на 1 час. Този разтвор се прибавя към 4-флуорбензоат (75.8 g, 0.45 mol, чист) в продължение на 1 час. Сместа се разбърква в продължение на една нощ (16 часа). Прибавя се вода (200 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (2 х 200 ml). Органичният слой сс промива с разсол (1 х 200 ml) и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се филтрува и разтворителят се отделя до получаване на маслообразно твърдо вещество. Към маслото се прибавя хексан и полученото твърдо вещество се филтрува и промива със студен хексан. Изолира се жълто твърдо вещество (50 g, 54 %): *Н NMR (CDC13): δ 8.58 (d,J=5.7 Hz,2H), 8.02 (dd,J=5.5,8.0 Hz,2H), 7.12-7.21 (m,4H), 4.23 (s,2H); 19FNMR (CDCI3): δ -104.38 (m); LC/MS, 4=2.14 минути (5-95 % ацетонитрил/вода в продължение на 15 минути при 1 ml/mrn при 254 пт и 50°С), М+Н=216; MS: Изчислено за C23H20N4O2F (М+Н): 216.0825. Намерено: 216.0830 (Δ тти=0.5).
К-беизилоккжсарбоннл-5-амтиомет11Л-4-(4-п11ридил>*3-(4флуорфенил) ниразол
В трилитрова облодьнна колба, снабдена с механична бъркалка, вход за азот и фуния за прибавяне, се поставят 557 ml (0.56 mol) 1 М tBuOK в тетрахидрофуран и 53 ml (0.56 mol) t-BuOH. Кетонът 1 (60 g, 0.28 mol) се разтваря в 600 ml тетрахидрофуран и при разбъркване се прибавя към сместа при стайна температура. Получава се жълта утайка и сместа се разбърква в продължение на 1 час. N-бензилоксикарбонилглицинил Nхидроксисукцинимид (128.6 g, 0.42 mol) се разтваря в 600 ml тетрахидрофуран и се прибавя на капки при стайна температура в продължение на 1
580 час. Сместа се разбърква в продължение на 5 минути и се прибавят 150 ml вода. pH се установява на 6.7 посредством 70 ml АсОН. През фунията се прибавя хидразин монохидрат (41 ml в 100 ml вода). Сместа се разбърква в продължение на 1 час и се разрежда с 500 ml вода и 500 ml етилацетат. Двуфазната смес се пренася в делителна фуния и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат (3 х 300 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и се изпарява до получаване на 157 g червеникаво масло.
Маслото се суспендира в метиленхлорид и се филтрува до отделяне на неразтворимия материал (DCU, хидразон на монокетона). Разтворът се разделя на две части и всяка част се хроматографира (Biotage 75L, 3 % етилов алкохол/метиленхлорид и, след това, 6 % етилов алкохол/метиленхлорид). Подходящите фракции от всяка порция се концентрират до получаване на жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се суспендира в етилацетат и се нагрява до кнпене в продължение на 10 минути. Разтворът се оставя да се охлади до стайна температура в продължение на една нощ. Утайката се филтрува до получаване на 30 g бяло твърдо вещество (27 % добив на2): %): ‘Н NMR (DMF-d,): δ 13.36 (s,lH), 8.57 (d,J=5.8 Hz,2H), 7.16-7.52 (m,l 1H), 5.11 (s^H), 4.48 (d,J=5.4 Hz^H); 19F NMR (DMF-d,): δ -114.9 (m), -116.8 (m) (разцепването на сигнала на флуора се дължи на пиразоловите тавтомери); LC/MS, ^=3.52 минути (5-95 % ацетонитрил/вода в продължение на 15 минути при 1 ml/min при 254 nm и 50°С), М+Н=403; MS: Изчислено за C^hoN^F (М+Н): 403.1570. Намерено: 403.1581 (Δ mmu=l.l).
5-аминометил-4-(4*-пнриднл)-3-(4-флуорфенил) пиразол
Към стъкленица на Parr от 1 литър се прибавят 7 g (17.4 mmol) 2 и 180 ml метанол и 90 ml тетрахидрофуран до получаване на бистър разт
581 вор. Стъкленицата се продухва с азот и се прибавят 1.5 g 10 % паладий върху въглен (Degussa тип Е101). Стъкленицата на Parr се поставя под налягане от 40 psi (водород) и се разбърква. Водородът се отнема при 5 psi след 5 часа. Стъкленицата отново се поставя под налягане от 42 psi и се разбърква в продължение на една нощ. Стъкленицата се продухва с азот и съдържанието се филгрува през Celite. Промива се с метанол (х 50 ml) и филтратът се концентрира до получаване на 4.5 g белезникаво твърдо вещество (94 %). Ή NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (d,J=4.63 Ηζ,2Η), 7.36 (dd,J= 5.64,8.1 Ηζ,2Η), 7.16-7.30 (m,4H), 3.79 (s,2H); 19F NMR (DMSO-d6): δ -114.56 (m); LC/MS, ^=1.21 минути (5-95 % ацетонитрил/вода в продължение на 15 минути при 1 ml/min при 254 nm и 50°С), М+Н=269 m/z; MS: Изчислено за C15H14N4F (М+Н): 269.1202. Намерено: 269.1229 (Δ mmu= 2.7).
Следващите пиридилпиразоли (от С-2 до С-21, Таблица С-1) се получават съгласно експерименталния метод, описан по-горе за Пример С-1.
Таблица С-1
Пример Структура MW, м + н Изчисл. Намер. к nmr (разтворител) рр^
С-2 N-NH 323 . 1672 323 .1670 (DMF-d-) : 8.77 (t, J = 4.4 Hz, 2Н) , 7.60 (m, 2Η), 7.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.22 (bd, 2H), 3.01 (septet, J = 5.3 Hz, 1H) , 2.74 (m, 2H) , 1.95 (m, 4H)
582
с-з F- о Ν-ΝΗ д ϊ С) N ,NH2 CH3 282.127 (M) 282.1245 (Μ, El) (DMF-d?) : 8.77 (br s, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 1.56 (br s, 3H)
С-4 -х. N-NH Л \ ^NH2 282.127 (DMF-d-) : 8.77 (or s ,
F' ch3 (M) 2H) , 7.64-7. 62 (X, 2Ή) ,
к J 282.1147 7.50 (br s, 2H), 7.38-7.36
N (Μ, El) (m, 2H) , 4.40-4.37 (n,
1H) , 1.57 (br s, 3H )
С-5 / X, Ν-ΝΗ X'NH 323.1672 (DMSO-di) : 8.5 6 (Dr, ΞΗ) ,
F 323 . 1687 7.32 (m, 2H ) , 7.18 (m,
к JI N 4H) , 2.91 (m, 2H), 2.71
(m, 2H) 1.8 8 (m, 1.4), 1 . 6Ξ·
(m, 2 H ) , 1.40 (m, 2 H )
С-6 X- N-NH J/ xnh2 359 (DMSO-d6): 2.66 ( d, 2 -
F 359 4.6 Hz , 2 H ) , 7.32-7.13 f г.,
LX 1 1
k J N 7 H ) , 6.98-6.96 (ί:;, 4 i - ,'1 ,
4.06 ( t , J = 7.0 H:, 1H),
2.98-2.95 (m, 2H)
С-7 If χ- N-NH J/ ^nh2 359 (DMSO-d6) : 8.4 6 (d, J =
F f 359 5.4 Hz, 2 H ) , 7.32 -7.28 (m ,
A 11
k JJ N дд 2H) , 7 . 20-7 . 12 (ГГ., 5H) ,
6.98-6.96 (m, 4H), 4.06
(t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.98-
2.94 (m, 2H)
С-8 f X- N-NH ,nh2 313.1465 (DMSO-d6) : 13.83 (bs,
F' ^och. 313.1492 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz,
k J N 2H), 8.33 (bs, 1H), 7.33
(m, 6H) , 4 .44 (m, 1H) ,
3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 3H)
583
С-9
С-10
C-ll
C-12
C-13
N-NH
N-NH
N-NH
N-NH
N-NH
313 . 1465
313.1457
354
354
354
354
283.1359
283.1363
297.1515
297.1515 (DMSO-dJ : 8.55 (dd, J =
1-5, 4.4 Hz , 2H) , 7 .
7.32 (m, 2H) , 7.26 (d
= 1.6, 4.4 H z, 2H) 7
7.16 (m, 2H), 4.06 (t,
6.5 Hz , 1H) , 3.49 (d,
6.6 Hz , 2H) , 3.20 ( s ,
(DMSO-d0) : 13.03 (bs,
1H), 8.50 (dd, J=1 . 6, 2.7
Hz, 2H) , 7.58. (bq, u=4 . 3
Hz, 1H), 7.3 (m, 2H) ,
’7.12-7.21 (m, 4H) , 3 . 77
(t, J= 6.3 Hz , 1H) , 2.45
(d, J=4.5 Hz, ,3H) , 1.97
(t, J= 7.4 Hz , 2H) , 1.85
(dt, J=7.3, 7. . 1 Hz ., 2H)
(DMSO-d6) : 13.03 (bs ,
1H), 8.50 (dd, J=1. 6, 2.7
Hz , 2H) , 7.58 (bq, J=4 . 3
Hz, 1H), 7.3 (m, 2H) ,
7.12-7.21 (m, 4H) , 3.77
(t, J= 6.3 Hz, 1H) , 2.45
(d, J=4.5 Hz, 3H) , 1.97
(t, J= 7.4 Hz, 2H) , 1.85
(dt, J=7.3, 7-. .1 Hz, 2H)
(DMSO-dfi) : 8.53 (d, J =
5.0 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m,
2H), 7.21-7.17 (m, 4H),
2.83(d, J = 6.0 Hz, 2H) ,
2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H) (DMSO-d6) ; 8.53 (d, J =
5.4 Hz, 2H) , 7.34 (dd, J =
5.8, 8.2 Hz, 2H), 7.18
584
(dd, J - 5.8, 9.8 Hz , 4H; ,
2.68 (t, J 2.52 (m, 2H - 7.3 Hz, 2H), ), 1.64 (m, 2H)
014 Cl N-NH xnh2 284.0829 ( CD30D) : 8.74 (br, 2H),
284.0806 7.77 (br, 2H), 7.45-7.58
С} (m, 3H), 7.30-7.40 (m,
N 1H), 4. 43 (s, 2H)
015 Ό N-NH Л xnh2 285 (DMSO-dg) : 8.53 (br, 2H),
Ci- (А 285 7.56 (br, 2H) , 7.26 (m,
N 4H), 3. 75 (br,2H)
С-16 -О N-NH ^,ΝΗ2 329, 331 (DMS0-d6) : 8.53 (d, J -
Вг Al 329, 331 4.4 Hz, 2H) , 7.42 (d, J =
N 7.9 Hz, 2H) , 7.34 (d, J =
8.5 Hz, 2H) , 7.24 (d, J =
4.6 Hz, 2H) , 3.76 (bs, 2H)
017 CI, О N-NH А 339 (DMS0-d0) : 8.53 (t, J =
А ^xNH 339 4.3 Hz, 2H) , 7.33 (m, 3H),
N 7.19 (t, J = 4.6 Hz , 2H-) , · ·
7.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
3.23 (m, 2H) , 2.88 , (m,
3H), 1.92, (m, 3H), 1.70
(m, 1H)
018 г\ N-NH А 339 (DMSO-dg) : 8.57 (d, J =
CI- \==ч ^NH 339 4.6 Hz, 2H) , 7.41 (d, J =
С) N 8.3 Hz, 2H) , 7.29 (d, J =
8.5 Hz, 2H) , 7.20 (d, J =
4.8 Hz, 2H), 3.18 (bd,
2H), 2.88 (m, 1H).,. 2.7 6
(m, 2H), 1.82 (br, 4H)
019 N-NH 383, 385 (DMSO-d6) : 8.56 (br, 2H),
Вг А ^NH 383, 385 7.52 (br, 2H), 7.14-7.29
к J N (m, 4H), 2 .99 (br, 2H),
585
2.71 (br, 1H) , 2.51 (or.
2H), 1.68 (br, 4H)
Следващите пиридилпиразоли (от C-22 до C-40, Таблица С-2) се получават съгласно основните схеми С-1 и С-2 и експерименталните методи, описани по-горе за Пример С-1.
Таблица С-2
Cmpd. No. Structure
C-22 N-NH
Ό Ο. Λ
F' O-S
C)
N
С-23 O' N—NH J[ ' •**4^ xz·'''-
F (A NH
L j №=/
С-24 O' N-NH L ^NH.
F' i
Ay Ύ^νη
k J
N
586
587
С-34 N-NH
С-35 N-NH
С-36 N-NH
С-37 N-NH ' NH;
С-38 N-NH F^s=^ 4vNH 'N
С-39 N-NH ' Mv/NH J4
С-40 N-NH C 0 ? 1 · Б u F NHj
С-41 .N-NH H fjO4V-4nh N
С-42. N-NH H ^N
С-43 N-NH H HN---' ΊΨ
С-44 N-NH H HN---' Ί4
588
Пример С-49
Етап А: Пиразолът (2.60 g, 10.3 mmol) от Пример 4 се суспендира в 52 ml дихлоретан и 52 ml 2.5 М натриева основа. При разбъркване, към сместа се прибавя тетрабутиламониев хидроокис (0.5 ml 1 М воден разтвор). Към тази смес се прибавя t-бутилбромацетат (2.10 g, 10.8 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Сместа се излива върху 200 ml метиленхлорид и 200 ml вода. Фазите се разделят и органичната фаза се промива с вода (1 х 100 ml) и разсол (1 х 100 ml). Органичният слой се суши над натриев сулфат и се филтрува. Разтворителят се отделя до получаване на почти бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се пулверизира с хексан и полученото твърдо вещество се изолира посредством филтруване. Твърдото вещество се промива с хексан до получаване на 3.4 g бяло твърдо вещество (90 %).
589
Етап Б: Алкилираният пиразол (3.7 g, 10.1 mmol) от Етап А се третира с 57 ml 4N солна киселина в диоксан. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в тетрахидрофуран. Разтворът се третира с пропиленов окис (10.3 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Разтворителят се отделя до получаване на масло. Остатъчният разтворител се отделя с няколко порции етанол. Полученото твърдо вещество се пулверизира с етиленов окис и съединението от заглавието на Пример С-49 се изолира посредством филтрация до получаване на 3.0 g почти бяло твърдо вещество (95 %). MS: М+Н изчислено: 312; намерено: 312. *Н NMR (DMSO-d6): δ 8.81 (d,J=6.4 Hz,2H), 7.73 (d,J=5.8 Hz,2H), 7.40 (m,2H), 7.23 (t,J=8.5 Ηζ,ΙΗ), 5.16 (s,2H), 2.40 (s,3H).
Пример C-50
Съгласно метода, описан по-горе в Пример С-49, съединението, съгласно Пример С-50, се получава като се излиза от 4-[3-(4-флуорфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин. MS: М+Н изчислено: 298; намерено: 298. *Н NMR (DMSO-de): δ 8.75 (d,J=6.4 Ηζ,2Η), 8.68 (s,lH), 7.78 (d,J=6.6 Hz,2H), 7.52 (d,J=5.4,8.5 Hz,2H), 7.31 (t,J=8.9 Hz,2H), 5.16 (s,2H).
Пример C-51
590
N-N
CO2H
F
Съгласно методите, описани на Схема С-1 се получава, също така, съединението, съгласно Пример С-51, като се излиза от N-boc-пипериди нилов аналог на съединението, съгласно Пример С-2.
Пример С-52
N-NH
Етап А: Пиколин се третира с база, подбрана между, но не е ограничение, n-бутиллитий, LDA, LiHMDS, t-BuOK или натриев хидрид в органичен разтворител като тетрахидрофуран, етер, t-бутанол или диоксан от -78°С до 50°С в продължение на от 10 минути до 3 часа. След това, пиколиновият разтвор се прибавя към разтвор наК-СЬг-(Ъ)-фенилаланиш1л Nхид-роксисукцинимид. Реакционната смес се разбърква в продължение на от 30 минути до 48 часа, през време на което температурата може да варира от -20°С до 120°С. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с органичен разтворител. След сушене и отстраняване на разтворителя, се изолира пиридил монокетон като твърдо вещество, което може да бъде пречистено посредством кристализация и/или хроматография.
о
Cbz
591
Етап Б: Разтвор на пиридил монокетон в етер, тетрахидрофуран, tбутанол или диоксан се прибавя към база, подбрана между, но не е ограничение, n-бутиллитий, LDA, LiHMDS, t-BuOK или натриев хидрид в хексан, тетрахидрофуран, етер, t-бутанол или диоксан от -78°С до 50°С в продължение на от 10 минути до 3 часа. След това се прибавя формилоцетен анхидрид като разтвор в тетрахидрофуран, етер или диоксан, към аниона на монокетона, докато температурата се поддържа между -50°С и 50°С. Получената смес се разбърква при определената температура в продължение на от 5 минути до няколко часа. Полученото междинно съединение, пиридил дикетон, се използва без пречистване в Етап В.
о о
Cbz
Етап В: Разтворът, съдържащ пиридил дикетон, се фиксира с вода и pH се установява между 4 и 8 при използване на неорганична или органична киселина, подбрана между оцетна, сярна, солна или азотна киселини. Температурата през време на този етап се поддържа между -20°С и стайна температура. След това към сместа се прибавят хидразин или хидразинхидрат, докато температурата се поддържа между -20°С до 40°С в продължение на от 30 минути до няколко часа. След това сместа се излива във вода и се екстрахира с органичен разтворител. Получава се N-Cbz-защитен пиридилпиразол като твърдо вещество, което се пречиства посредством хроматография или кристализация.
592
Етап Г: CBZ защитаващата група се разцепва под въздействие на газ водород при налягане и паладий върху въглен в алкохолен разтворител, до получаване на скелет С-52 след филтруване и концентриране.
Следващите съединения от С-53 до С-59 в Таблица С-3 се получават съгласно метода, описан по-горе, за получаване на С-52.
Пример С-60
Етап А: Вос защитен пиридилпиразол се третира с бензаддехид в метиленхлорид при стайна температура в присъствие на сушител в продължение на 1-24 часа. След това разтворителят се изпарява и полученият имин се използва в Етап Б без по-нататъшно пречистване.
HCOPh
Step A
Етап Б: Пиридилпиразолиминът се разтваря в тетрахидрофуран и се разбърква под азот при температура от -78 до -20°С. Към сместа на капки
593
Таблица С-3
Example No. Structure
С-53 N-NH
h2n.__7/ А χγ H
χ—* 1
ί Χχ
X 1
N -
С-54 η2ν N-NH J/ L
уХ
XXн 1 Δ Xn Boc
к J
N
С-55 η2ν N-NH . J k
N
χχ- Btc
χχ 1 J
С-56 h2n n-N\H V\X H
- Δ A
N
С-57 h2n УЛх H
W A
ks. b
N
С-58 ., N-NH
п2'\ // \ NH-Boc
V A Ail
lx. Jj
N
С-59 Н2\ N-NH NH-Boc
Хх ΓΪ1
1χ JJ
N
594 се прибавя база, като LDA, п-бутиллитий или LiHMDS и разбъркването продължава още от 10 минути до 3 часа. След това към сместа се прибавят два еквивалента метилйодид и разбъркването продължава още няколко часа. След това сместа се фиксира с киселина и се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква няколко часа докато приключи отцепването на Вос и иминогрупата. pH се установява на 12 и след това сме ста се екстрахира с органичен разтворител, който се суши и изпарява. Су ровият пиридилпиразол след това се прекристализира и/или хроматогра фира до получаване на чист С-60.
Етап Б
1) База
2) Ме!
3) Киселина, вода
Пример С-61
Съединението от Пример С-61 се получава съгласно метода, описан в Пример С-60, при използване на 1,4-дибромбутан вместо метилйодид.
Пример С-62
595
Съединението от Пример С-62 се получава съгласно метода, описан в Пример С-60, при използване на 1,3-диброметан вместо метилйодид.
Пример С-63
Синтезът на съединение С-63 започва с кондензационна реакция на броммалеинов анхидрид В77 с 2,4-диметоксибензиламин в оцетна киселина и оцетен анхидрид. След това малеимидът В78 се третира с 4-флуорацетофенон в присъствие на каталитично количество Pd^dba^ и натриев t-бутоксид до получаване на заместен с флуорацетофенон малеимид В79. След това В79 се третира с 1еН-бутоксибис(диметиламино)метан до получаване на а-кетонамин В80. а-кетонамин В80 се кондензира с хидразин до получаване на N-защитен малеимидпиразол В81. 2,4-Диметоксибензиловата група се отцепва с цериево-амониев нитрат до получаване на съединението от заглавието С-63.
В81
МеО
С-63
596
Пример С-64
Съединението от Пример С-64 се получава по метода, описан за Схеми С-6 и С-7.
Пример С-65
Съединението от Пример С-65 се получава по метода, описан за Схеми С-6 и С-7.
Пример С-66
Съединението от Пример С-66 се синтезира по метода, описан за Схеми С-6 и С-7 при използване на М-2,4-диметоксибензил-4-бромпиридон вместо В78.
Пример С-67
597
Съединението от Пример С-67 се синтезира по метода, описан за
Схеми С-6 и С-7 при използване на М-2,4-диметоксибензил-4-бромпиридон вместо В78 и N-Вос-глицил N-хидроксисукцинимид вместо В82.
Пример С-68
Съединението от Пример С-68 се синтезира по метода, описан за
Схеми С-6 и С-7 при използване на Ъ1-2,4-диметоксибснзил-4-бромпиридон вместо В78.
Пример С-69
Съединението от Пример С-69 се синтезира по метода, описан за Схеми С-6 и С-7 при използване на N-Вос-нипекотил N-хидроксисукцинимид вместо В83.
Пример С-69
598
Съединението от Пример С-70 се синтезира по метода, описан за
Схеми С-6 и С-7 при използване на N-Вос-нипекотил N-хидроксисукцин· имид вместо В83.
Пример С-71
Съединението от Пример С-71 се синтезира по метода, описан за
Схеми С-6 и С-7 при използване на N-метил-З-броммалеимид вместо В78.
Пример С-72
Съединението от Пример С-72 се синтезира по метода, описан за Схеми С-6 и С-7 при използване на N-метил-З-броммалеимид вместо В78 и N-Вос-нипекотил N-хидроксисукцинимид вместо В83.
Пример С-73
Съединението от Пример С-73 се синтезира по метода, описан за
Схеми С-6 и С-7 при използване на N-метил-З-броммалеимид вместо В78 и N-Вос-нипекотил N-хидроксисукцинимид вместо В83.
Биологичните данни за съединенията от Примери от В-0001 до В1573 и от Примери от В-2270 до В-2462 са показани в следващите таблици.
Данните за инхибиторната активност на in vitro Р38-алфа киназата са дадени в колоната, означена като:
“Р38 alpha kinase IC50, uM or % inhib @ cone. (uM)”
In vitro клетъчният анализ за измерване на способността на съединенията да подтискат продуцирането на TNF в човешки U937 клетки, стимулирани с LPS, е показан в колоната, означена като:
“U937 Cell IC50, uM or % inhib @ cone. (иМ)”
In vitro оценката на способността на съединенията да подтискат освобождането на TNF, стимулирано от LPS, при мишки, е показана в колоната, означена като:
“Mouse LPS Model, % TNF inhib @ dose @ predose time”
600 където дозата е милиграм на килограм (mpk), орално администрирана посредством тръба, а времето за предозиране показва броя часове преди поставянето на LPS, когато се администрира съединението.
In vitro оценката на способността на съединенията да подтискат освобождането на TNF, стимулирано от LPS, при плъхове, е показана в колоната, означена като:
“Rat LPS Model, % TNF inhib @ dose @ predose time” където дозата е милиграм на килограм (mpk), орално администрирана посредством тръба, а времето за предозиране показва броя часове преди поставянето на LPS, когато се администрира съединението.
601
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50.UM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose @predose time Rat LPS Model % inhib @dose ©predose time
B-0001 53.0%@1.0uM 40.0% @1.0uM
B-0002 71.0%@1.0uM 28.0%@10.0uM
В-0003 70.0%@1.0uM 76.0% 10.0uM
В-0004 80.0%@1.0uM 4.61 uM
В-0005 95.0%@1.0uM 2.97uM
В-0006 82.0%@1.0uM 80%@10.0uM
В-0007 74.0%@1.0uM 85.0%@10.0uM
В-0008 42.0% @1.Ou M 65.0% @ 10. Ou M
В-0009 0.04 uM 0.72uM
В-0010 0.52 uM 0.65uM
В-0011 0.03 uM 4.47uM
В-0012 30.0%@1.0uM 44.0% @1.0uM
В-0013 70.0%@1.0uM 84.0%@10.0uM
В-0014 79.0%@1.0uM 80.0%@10.0uM
В-0015 82.0% @1. Ou M 80.0%@10.0uM
В-0016 94.0%@1.0uM 3.98uM
В-0017 56.0%@1.0uM 79.0%@10.0uM
В-0018 60.0%@1.0uM 59.0%@10.0uM
В-0019 84.0%@1.0uM 100.0%@10.0uM
В-0020 73.0%@1.0uM 81.0%@10.0uM
В-0021 68.0%@1.0uM 76.0%@10.0uM
В-0022 69.0%@1.0uM [email protected]
В-0023 90.0%@1.0uM 77.0%@10.0uM
В-0024 94.0%@1.0uM 52.0%@1.0uM
B-0Q25 89.0%@1.0uM 79.0%@10.0uM
В-0026 96.0%@1.0uM 3.27uM
В-0027 94.0%@1,0uM 11.0UM
В-0028 69.0%@1.0uM 45.0%@10.0uM
В-0029 91.0%@1.0uM 58.0% @ 10.Ou M
В-0030 92.0%@1.0uM 75.0%@10.0uM
В-0031 94.0%@1.0uM 100.0%@10.0uM
В-0032 94.0%@1.0uM 78.0%@10.0uM
В-0033 97.0%@1.0uM 10.0uM
В-0034 95.0%@1.0uM 10.0uM
В-0035 94.0%@1.0uM 10.0uM
В-0036 92.0%@1.OuM 8.24uM
В-0037 91.0%@1.0uM 86.0%@10.0uM
В-0038 71.0%@1.0uM 84.0%@10.0uM
В-0039 89.0%@1.0uM 72.0%@10.0uM
В-0040 93.0%@1.0uM 2.3uM
В-0041 65.0% @1.Ou M 66.0%@10.0uM
В-0042 94.0%@1.0uM 2.76uM
602
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0043 0.22 uM 0.54uM
B-0044 0.14 uM. 0.19uM
В-0045 94.0%@1.0uM 1.01uM
В-0046 96.0%@1.0uM 54.0%@1.0uM
В-0047 94.0%@1.0uM 74.0%@10.0uM
В-0048 94.0% @1.Ou M 76.0%@10.0uM
В-0049 88%@1.0uM 33.0%@1.0uM
В-0050 73%@1.0uM 34.0%@1.0uM
В-0051 3.3uM 2.15uM 47%@l00mpk@-6h 79%@3mpk@-4h
В-0052 92%@1.0uM 15.0%@1.0uM
В-0053 95%@1.0uM 34.0%@1.0uM
В-0054 90%@1.0uM 30.0%@1.0uM
В-0055 93%@1.0uM >1.0uM
В-0056 96%@1.0uM 21.0%@1.0uM
В-0057 96%@1.0uM 29.0%@1.0uM
В-0058 79%@1.0uM 18.0%@1.0uM
В-0059 83%@1.0uM 35.0%@1.0uM
В-0060 73%@1.0uM 22.0%@1.0uM
В-0061 62%@1.0uM 27.0% @1.Ou M
В-0062 94%@1.0uM 36.0%@1.0uM
В-0063 96%@1.0uM 40.0%@1.0uM
В-0064 90%@1.0uM 4.0%@1.0uM
В-0065 83%@1.0uM 21.0%@1.0uM
В-0066 94%@1.0uM 28.0%@1.0uM
В-0067 91%@1.0uM 1.0%@1.0uM
В-0068 72%@1.0uM 22.0%@1.0uM
В-0069 96%@1.0uM 37.0%@1.0uM
В-0070 92%@1.0uM 30.0% @1.Ou M
В-0071 86%@1.0uM 31.0%@1.0uM
В-0072 77%@1.0uM 32.0%@1.0uM
В-0073 91%@1.0uM 24.0%@1.0uM
В-0074 92%@1.0uM .42.0% @1.Ou M
В-0075 91%@1.0uM 35.0%@1.0uM
В-0076 58%@1.0uM 21.0%@1.0uM
В-0077 0.8uM 10.0uM
В-0078 80%@1.0uM 20.0%@1.0uM
В-0079 93%@1.0uM 13.0%@1.0uM
В-0080 73%@1.0uM 73.0%@1.0uM
В-0081 92%@1.0uM 13.0%@1.0uM
В-0082 47%@1.0uM 27.0%@1.0uM
В-0083 0.22uM 6.51uM
В-0084 56%@1.0uM I 30.0% @1.Ou M
603
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell lC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0085 83%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0086 91%@1.0uM 37.0%@1.0uM
В-0087 0.55uM 2.26uM 38%@30mpk@-6h
В-0088 96%@1.0uM 9.0%@1.0uM
В-0089 0.04uM З.ЗЗиМ
В-0090 98%@1.0uM 52.0% @1.Ou M
В-0091 96%@1.0uM 40.0%@1.0uM
В-0092 97%@1.0uM 34.0%@1.0uM
В-0093 3.18 uM 1.25uM 30%@30mpk@-6h
В-0094 96%@1.0uM 52.0%@1.0uM
В-0095 98%@1.0uM 38.0% @1.Ou M
В-0096 91%@1.0uM 22.0%@1.0uM -
В-0097 72.0% @ 10.Ou M 38.0%@1.0uM
В-0098 66.0% @ 10. Ou M 12.0%@1.0uM
В-0099 43.0% @1.0uM >1.0uM
В-0100 75.0% @1.0uM 5.0uM
В-0101 71.0% @1.0uM 2.11uM
В-0102 81.0%@1.0uM 15.0%@1.0uM
В-0103 71.0%@1.0uM 6.0%@1.0uM
В-0104 56.0% @1.0uM 2.78uM
В-0105 78.0% @1.Ou M 5.0uM
В-0106 62.0%@1.0uM 5.0uM
В-0107 0.27uM 5.0uM
В-0108 61.0%@1.0uM 4.85uM
В-0109 45.0%@1.0uM 19.0%@1.0uM
В-0110 66.0%@1.0uM 13.0%@1.0uM
В-0111 57.0%@1.0uM >1.0uM
В-0112 97.0%@1.0uM 1.12uM
В-0113 75.0% @1.Ou M 43.0% @1.Ou M
В-0114 45.0%@1.0uM 3.92UM
В-0115 47.0%@1.0uM 2.0%@1.0uM
В-0116 73.0% @1.Ou M 35.0% @1.Ou M
В-0117 0.46 uM 1.78 uM 30%@30mpk@-6h
В-0118 1.18 uM 1.29 uM
В-0119 89.0%@10.0uM 2.78uM
В-0120 0.008 uM 0.21 uM 77%@100mpk@-6h 70%@3mpk@-4h
В-0121 79.0%@1.0uM 1.22uM
В-0122 79.0%@10.0uM 2.0%@1.0uM
В-0123 59.0%@1.0uM >1.0uM
В-0124 73.0%@1.0uM 15.0%@1.0uM
В-0125 70.0% @ 10.Ou M 17.0%@1.0uM
В-0126 66.0%@1.0uM 1.57uM
604
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0127 82.0% @1.Ou M 0.96uM
B-0128 78.0%@1.0uM 1.81uM
В-0129 51.0%61.0uM 31.0%@1.0uM
В-О130 69.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
В-0131 43.0%@1.0uM 46.0%@1.0uM
В-0132 76.0%@1.0uM 8.0%@1.0uM
В-0133 51.0%@1.0uM 42.0%@1.0uM
В-0134 60.0%@1.0uM 2.17uM
В-0135 78.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
В-0136 77.0%@1.0uM 44.0%@1.0uM
В-0137 41.0%@1.0uM 37.0%@1.0uM
В-0138 50.0%@1.0uM 32.0%@1.0uM
В-0139 54.0%@10.0uM 17.0%@1.0uM
В-0140 67%@10.0uM 9.0%@1.0uM
В-0141 78.0%@1.0uM 10.0%@1.0uM
В-0142 86.0% @1.Ou M 12.0%@1.0uM
В-0143 42.0% @1.0uM 3.63uM
В-0144 86.0% @1.0uM 43.0%@1.0uM
B-014S 54.0% @10.0uM 12.0% @1.0uM
8-0146 77.0% @10.0uM 28.0% @1.0uM
В-0147 44.0% @1.0uM 22.0% @1.0uM
В-0148 51.0% @1.0uM >1.0uM
В-0149 1.15 uM 10.0 uM
В-0150 27.0% @10.0uM 35.0% @1.0uM
В-0151 43.0% @1.0uM 30.0% @1.0uM
В-0152 51.0% @1.0uM 24.0% ©I.OuM
В-0153 57.0% @1.0uM 21.0% @1.0uM
В-0154 65.0% @10.0uM 14.0% @1.0uM
В-0155 40.0% @10.0uM 26.0% @1.0uM
В-0156 42.0% @10.0uM 13.0% @1.0uM
В-0157 48.0% ©10.0UM 9.0% @1.0uM
В-0158 58.0% @10.0uM 39.0% @1.0uM
В-0159 54.0% @10.0uM 5.0% @1.0uM
В-0160 59.0% @10.0uM 26.0% @1.0uM
В-0161 72.0% @10.0uM 13.0% @1.0uM
В-0162 23%@1.0uM 2.05 uM
В-0163 20.0% @10.0uM 10.0% @1.0uM
В-0164 37.0% @10.0uM 20.0% @1.0uM
В-0165 70.0% @10.0uM 19.0% @1.0uM
В-0166 45.0% @10.0uM 37.0% @1.0uM
В-0167 40.0% @1.0uM 37.0% @1.0uM
В-0168 44%@1.0uM 2.36 uM
605
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
В-0169 43.0% @1.0uM 21.0% @1.0uM
В-0170 43.0%, @1.0uM 30.0% @1.0uM
В-0171 61.0% @10.0uM 21.0% @1.0uM
В-0172 16.0% @10.0uM 11.0% @1.0uM
В-0173 33.0% @10.0uM 48.0% @1.0uM
В-0174 54.0% @10.0uM 43.0% @1.0uM
В-0175 41.0% @10.0uM 31.0% @1.0uM
В-0176 50.0% @1.0uM 30.0% @1.0uM
В-0177 70.0% @10.0uM 27.0% @1.0uM
В-0178 12.0% @10.0uM 35.0% @1.0uM
В-0179 27.0% @10.0uM 37.0% @1.0uM
В-0180 34.0% @10.0uM 23.0% @1.0uM •
В-0181 5.0%@1.0uM 2.0% @1.0uM
В-0182 39.0% @10.0uM 40.0% @1.0uM
В-0183 12.0% @10.0uM 34.0% @1.0uM
В-0184 66.0% @10.0uM 17.0% @1.0uM
В-0185 65.0% @10.0uM 25.0% @1.0uM
В-0186 40.0% @1.0uM 25.0% @1.0uM
В-0187 4.0% @10.0uM 14.0% @1.0uM
В-0188 70.0% @10.0uM 35.0% @1.0uM
В-0189 42.0% @10.0uM 9.0% @1.0uM
В-0190 59.0% @10.0uM 31.0% @1.0uM
В-0191 40.0% @1.0uM 29.0% @1.0uM
В-0192 12.0% @10.0uM 47.0% @1.0uM
В-0193 0.54 uM 6%@1.0uM
В0194 1.31 uM 22%@1.0uM
В-0195 1.03 uM 55%@1.0uM
В-0196 2.24 uM >1.0uM
В-0197 2.0 uM 14%@1.0uM
В-0198 1.2 uM 2%@1.0uM
В-0199 1.34 uM 3%@1.0uM
В-0200 1.31 uM 16%@1.0uM
В-0201 0.29 uM 59%@1.0uM
В-0202 0.55 uM 2.26 uM
В-0203 0.16 uM 65%@1.0uM
В-0204 0.21 uM 48%@1.0uM
В-0205 0.096 uM 54%@1.0uM
В-0206 5.76 uM 14%@1.0uM
В-0207 0.12 uM 52%@1.0uM
В-0208 0.067 uM >1.0uM
В-0209 0.29 uM 8%@1.0uM
В-0210 0.057 uM 67%@1.0uM
606
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0211 0.25 uM 30%@1.0uM
B-0212 0.12 UM 28%@1.0uM
В-0213 0.31 uM 39%@1.0uM
В-0214 0.16 uM 50%@1.0uM
В-0215 0.11 uM 51%@1.0uM
В-0216 0.56 uM >1.0uM
В-0217 0.55 uM >1.0uM
В-0218 0.53 uM 18%@1.0uM
В-0219 0.91 uM 18%@1.0uM
В-0220 0.13 uM 40%@1.0uM
В-0221 2.4 uM >1.0uM
В-0222 0.4uM . 29.0%@1.0uM
В-0223 0.2uM 1.0%@1.0uM
В-0224 <0.1 uM 93.0%@1.0uM
В-0225 0.047UM 37.0%@1.0uM
В-0226 0.074uM 20.0%@1.0uM
В-0227 0.045uM 1.0%@1.0uM
В-0228 0.15uM 44.0%@1.0uM
В-0229 <0.1 uM 61.0%@1.0uM
В-0230 0.041 uM 30.0%@1.0uM
В-0231 0.055uM 40.0%1.0uM
В-0232 0.048UM 24.0% @1.Ou M
В-0233 0.095uM 43.0%@1.0uM
В-0234 0.11uM 68.0%@1.0uM
В-0235 1.31uM 90.0%@1.0uM
В-0236 0.077UM 46.0%@1.0uM
В-0237 0.13uM 60.0%@1.0uM
В-0238 0.47uM 82.0%@1.0uM
В-0239 5.73uM 84.0%@1.0uM
В-0240 0.2uM 70.0%@1.0uM >
В-0241 0.1uM 45.0%@1.0uM
В-0242 <0.1 uM 78.0%@1.0uM
В-0243 0.039uM 53.0%@1.0uM
В-0244 0.02uM 57.0%@1.0uM
В-0245 0.13uM 24.0%@1.0uM
В-0246 <0.1 uM >1.0uM
В-0247 0.082uM 75.0%@1.0uM
В-0248 <0.1 uM 11.0%@1.0uM
В-0249 <0.1 uM 75.0%@1.0uM
В-0250 0.28uM 36.0%@1.0uM
В-0251 0.31 uM 1.0%@1.0uM
В-0252 0.041 uM 54.0%@1.0uM
607
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose © predose time Rat LPS Model % inhib @dose @predose time
B-0253 0.061 uM 74.0%@1.0uM
B-0254 0.12uM 59.0%@1.0uM
В-0255 0.32uM 68.0% @1.Ou M
В-0256 <0.1 uM 88.0%@1.0uM
В-0257 1.71uM 11.0%@1.0uM
В-0258 0.37uM 63.0%@1.0uM
В-0259 0.35uM 58.0%@1.0uM
В-0260 0.56uM 23.0%@1.0uM
В-0261 0.49uM 23.0%@1.0uM
В-0262 0.41uM 89.0%@1.0uM
В-0263 0.62uM 64.0%@1.0uM
В-0264 0.14uM 18.0%@1.0uM
В-0265 0.92uM 24.0%@1.0uM
В-0266 0.25uM 24.0%@1.0uM
В-0267 0.48uM 11.0%@1.0uM
В-0268 3.39uM 19.0%@1.0uM
В-0269 9.81uM 19.0%@1.0uM
В-0270 5.79uM 13.0%@1.0uM
В-0271 7.55uM 12.0%@1.0uM
В-0272 1.81uM 48.0% @1.Ou M
В-0273 5.03uM 13.0%@1.0uM
В-0274 2.68uM 25.0%@1.0uM
В-0275 2.67uM 33.0%@1.0uM
В-0276 1.25uM 26.0%@1.0uM
В-0277 0.68uM 34.0%@1.0uM
В-0278 1.26uM 36.0%@1.0uM
В-0279 1.39uM 33.0%@1.0uM
В-0280 0.86uM 18.0%@1.0uM
В-0281 7.37uM 24.0%@1.0uM
В-0282 0.75uM 38.0%@1.0uM
В-0283 6.66L1M 29.0% @1.Ou M
В-0284 0.083uM 65.0%@1.0uM
В-0285 4.57UM 29.0%@1.0uM
В-0286 О.ЗЗиМ 50.0%@1.0uM
В-0287 4.0uM 22.0% @1.Ou M
В-0288 4.46uM 26.0%@1.0uM
В-0289 0.15UM 55.0%@1.0uM
В-0290 О.ббиМ 44.0%@1.0uM
В-0291 1.33uM 20.0%@1.0uM
В-0292 0.22uM 28.0%@1.0uM
В-0293 О.ббиМ 53.0%@1.0uM
В-0294 0.68uM 45.0%@1.0uM
608
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0295 0.82uM 45.0%@1.0uM
B-0296 8.03uM 36.0%@1.0uM
В-0297 0.78uM 30.0%@1.0uM
В-0298 0.58uM 48.0% @1.Ou M
В-0299 0.87uM 54.0%@1.0uM
В-0300 0.78uM 32.0%@1.0uM
В-0301 0.19uM 50.0%@1.0uM
В-0302 4.02uM 24.0%@1.0uM
В-0303 0.22uM 10.0%@1.0uM
В-0304 0.56uM 28.0% @1.Ou M
В-0305
В-0306
В-0307
В-0308
В-0309
В-0310
В-0311
В-0312
В-0313
В-0314
В-0315
В-0316
В-0317
В-0318
В-0319
В-0320
В-0321
В-0322
В-0323
В-0324
В-0325
В-0326
В-0327
В-0328
В-0329
В-0330
В-0331
В-0332
В-0333
В-0334
В-0335
В-0336
609
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0337
B-0338
В-0339
В-0340
В-0341
В-0342
В-0343
В-0344
В-0345
В-0346
В-0347
В-0348
В-0349
В-0350
В-0351
В-0352
В-0353 1.37uM 55%@1.0uM
В-0354 1.0uM 0.6SuM 51%@30mpk@-6h 54%@3mpk@-4h
В-0355 0.75uM 40.0%@1.0uM
В-0356 0.66uM 24.0%@1.0uM
В-0357 1.46uM О.ббиМ
В-0358 0.37uM 17.0%@1.0uM
В-0359 0.45uM 47.0%@1.0uM
В-0360 1.6uM 19.0%@1.0uM
В-0361 О.ЗЗиМ 46.0%@1.0uM
В-0362 0.52uM 27.0%@1.0uM
В-0363 4.67uM 25.0%@1.0uM
В-0364 1.44uM 27.0%@1.0uM
В-0365 0.96uM 27.0%@1.0uM
В-0366 0.7uM 46.0%@1.0uM
В-0367 1.0uM 23.0%@1.0uM
В-0368 I.OuM 0.64UM 37%@30mpk@-6h
В-0369 0.16uM 57.0%@1.0uM
В-0370 0.65uM 28.0%@1.0uM
В-0371 0.49uM 28.0%@1.0uM
В-0372 0.35uM 29.0%@1.0uM
В-0373 0.45uM 18.0%@1.0uM
В-0374 1.38uM 12.0°/[email protected]
В-0375 1.0uM 19.0%@1.0uM
В-0376 2.99uM 12.0%@1.0uM
В-0377 1.29uM 36.0%@1.0uM
В-0378 1.1uM [email protected]
610
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0379 0.53uM 24.0%@1.0uM
B-0380 1.41uM 32.0%@1.0uM
В-0381 0.22uM 47.0%@1.0uM
В-0382 0.41 uM 32.0%@1.0uM
В-0383 1.43uM 10.0%@1.0uM
В-0384 4.02uM 16.0%@1.0uM
В-0385 0.057uM 0.9uM 30%@30mpk@-6h 0%@3mpk@-4h
В-0386 0.13uM 54.0%@1.0uM
В-0387 0.41 uM 52.0% @1.Ou M
В-0388 <0.1 uM 36.0%@1.0uM
В-0389 0.01 UM 0.05uM 62%@3mpk@-4h
В-0390 0.089uM . 55.0%@1.0uM
В-0391 0.86uM 18.0%@1.0uM
В-0392 0.13uM 57.0% @1.Ou M
В-0393 0.043UM 66.0%@1.0uM
В-0394 0.13uM 45.0%@1.0uM
В-0395 0.087UM 48.0%@1.0uM
В-0396 0.097uM 0.44uM
В-0397 0.17uM 41.0%@1.0uM
В-0398 0.054uM 66.0%@1.0uM
В-0399 0.14uM 39.0%@1.0uM
В-0400 0.16uM 25.0%@1.0uM
В-0401 0.46uM 52.0%@1.0uM
В-0402 0.14uM 1.51uM
В-0403 1.77uM 2.42UM
В-0404 0.31 uM 48.0% @1.Ou M
В-0405 0.79uM 30.0% @1.0u M
В-0406 0.54uM 35.0%@1.0uM
В-0407 0.76uM 27.0%@1.0uM
В-0408 0.5uM 50.0%@1.0uM
В-0409 0.53uM 30.0%@1.0uM
В-0410 0.38uM 44.0%@1.0uM
В-0411 0.62uM 50.0%@1.0uM
В-0412 0.24uM 48.0%@1.0uM
В-0413 0.18uM 55.0%@1.0uM
В-0414 2.54uM 25.0%@1.0uM
В-0415 0.42uM 43.0% @1.Ou M
В-0416 0.32uM 34.0%@1.0uM
В-0417 0.91 uM 28.0%@1.0uM -·
В-0418 0.22uM 27.0%@1.0uM
В-0419 0.85uM 41.0%21.0uM
В-0420 0.83uM 49.0% @1.Ou M
611
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Meuse LPS Model % TNF inhib © dose @predose time Rat LPS Model % inhib ©dose @predose time
B-0421 0.46uM 57.0% @1. Ou M
B-0422 <0.1 uM 40.0%@1.0uM
В-0423 0.18UM 33.0%@1.0uM
В-0424 0.083uM 32.0%@1.0uM
В-0425 0.26uM 54.0%@1.0uM
В-0426 0.055uM 0.74uM 41%@3mpk@-4h
В-0427 0.63uM 39.0%@1.0uM
В-0428 0.99uM 27.0%@1.0uM
В-0429 0.27uM 45.0%@1.0uM
В-0430 0.29uM 75.0%@1.0uM
В-0431 0.21 uM 64.0%@1.0uM
В-0432 <0.1 uM 89.0%@1.0uM
В-0433 <0.1uM 92.0%@1.0uM
В-0434 0.12uM 65.0%@1.0uM
В-0435 О.ЗиМ 61.0%@1.0uM
В-0436 1.11uM 71.0%@1.0uM
В-0437 0.58uM 59.0%@1.0uM
В-0438 <0.1uM 91.0%@1.0uM
В-0439 2.12uM 65.0%@1.0uM
В-0440 О.ббиМ 63.0%@1.0uM
В-0441 0.8uM 58.0%@1.0uM
В-0442 <0.1 uM 91.0%@1.0uM
В-0443 2.01uM 71.0%@1.0uM
В-0444 1.01uM 51.0%@1.0uM
В-0445 <0.1 uM 83.0%@1.0uM
В-0446 0.78uM 80.0%@1.0uM
В-0447 0.19uM 71.0%@1.0uM
В-0448 0.4uM 79.0%@1.0uM
В-0449 0.83uM 81.0%@1.0uM
В-0450 0.26uM 81.0%@1.0uM
В-0451 0.071 uM 83.0%@1.0uM 42%@30mpk@-6h
В-0452 0.7uM 75.0%@1.0uM
В-0453 0.47uM 75.0%@1.0uM
В-0454 0.11uM 80.0%@1.0uM
В-0455 <0.1 uM 95.0%@1.0uM 36%@3mpk%-4h
В-0456 1.81uM 67.0%@1.0uM
В-0457 0.089uM 81.0%@1.0uM
В-0458 О.ОЗЗиМ 70.0%@1.0uM
В-0459 0.099uM 76.0%@1.0uM
В-0460 0.061 uM 92.0%@1.0uM
В-0461 0.025uM 96.0%@1.0uM
В-0462 <0.1 uM 97.0%@1.0uM ··
612
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose @predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0463 0.052uM 95.0%@1.0uM
B-0464 <0.1 uM 91.0%@1.0uM
В-0465 0.084uM 98.0%@1.0uM
В-0466 <0.1uM 98.0% @1.Ou M 0%@3mpk@-4h
В-0467 <0.1 uM 77.0%@1.0uM
В-0468 0.031 UM 93.0%@1.0uM
В-0469 0.056uM 92.0% @1.Ou M
В-0470 0.063uM 92.0% @1.Ou M
В-0471 0.027uM 97.0%@1.0uM
В-0472 0.19uM 54.0%@1.0uM
В-0473 0.004uM 95.0%@1.0uM
В-0474 0.024UM. 86.0%@1.0uM >
В-0475 0.21 uM 74.0%@1.0uM
В-0476 0.56uM 69.0%@1.0uM
В-0477 1.48uM 96.0%@1.0uM
В-0478 0.034uM 87.0%@1.0uM
В-0479 0.031 uM 90.0% @1.Ou M 15%@3mpk@-4h
В-0480 0.12uM 88.0%@1.0uM
В-0481 0.014uM 95.0%@1.0uM 56%@3mpk@-4h
В-0482 0.97uM 68.0%@1.0uM
В-0483 0.57uM 68.0%@1.0uM
В-0484 0.28uM 62.0% @1.Ou M
В-0485 0.04uM 95.0%@1.0uM
В-0486 0.24uM 80.0%@1.0uM
В-0487 0.11uM 89.0%@1.0uM 54%@3inpk@-4h
В-0488 0.62uM 88.0%@1.0uM
В-0489 О.ЗиМ 80.0%@1.0uM
В-0490 0.91 uM 74.0%@1.0uM
В-0491 0.43uM 66.0%@1.0uM
В-0492 0.069uM 42.0% @1.Ou M
В-0493 О.ЗиМ 36.0%@1.0uM
В-0494 0.13UM 30.0%@1.0uM
В-0495 0.12uM 25.0%@1.0uM
В-0496 0.83uM 16.0%@1.0uM
В-0497 0.44uM 31.0%@1.0uM
В-0498 О.ЗЗиМ 11.0%@1.0uM
В-0499 0.39uM 37.0%@1.0uM
В-0500 0.26uM 41.0%@1.0uM
В-0501 0.049UM 52.0%@1.0uM
В-0502 0.065uM 48.0%@1.OuM
В-0503 0.16UM 73.0%@1.0uM
В-0504 0.4uM 43.0% @1.Ou M
613
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose @predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0505 0.28uM 44.0% @1.Ou M
B-0506 0.94uM 43.0%@1.0uM
В-0507 0.18uM 75.0%@1.0uM
В-0508 2.0uM 48.0%@1.0uM
В-0509 0.1uM 86.0%@1.0uM
В-0510 0.69uM 61.0%@1.0uM
В-0511 0.007uM 90.0%@1.0uM
В-0512 1.0uM 53.0%@1.0uM
В-0513 0.72UM 52.0% @1.Ou M
В-0514 0.14uM 87.0% @1. Ou M
В-0515 0.42uM 61.0%@1.0uM
В-0516 0.37uM 84.0% @1. Ou M -
В-0517 0.094uM 52.0%@1.0uM
В-0518 0.11uM 64.0%@1.0uM
В-0519 0.043UM 87.0%@1.0uM
В-0520 0.4UM 67.0%@1.0uM
В-0521 1.37uM 52.0%@1.0uM
В-0522 0.15uM 75.0% @1.Ou M
В-0523 0.19uM 83.0%@1.0uM
В-0524 0.4uM 77.0%@1.0uM
В-0525 0.16uM 76.0%@1.0uM
B-0S26 0.031uM 87.0%@1.0uM
В-0527 1.09uM 63.0%@1.0uM
8-0528 0.14uM 70.0%@1.0uM
В-0529 0.11uM 73.0% @1.Ou M
В-0530 5.53uM 45.0%@1.0uM
В-0531 0.5uM 48.0%@1.0uM
В-0532 0.45uM 1.01uM 41%@30mpk@-6h
В-0533 1.23uM 47.0% @1.Ou M
В-0534 0.41uM 54.0%@1.0uM
В-0535 0.44uM 0.87uM
В-0536 0.46uM 0.15UM
В-0537 3.44uM 51.0%@1.0uM
В-0538 1.13uM 45.0% @1. Ou M
В-0539 2.84uM 21.0%@1.0uM
В-0540 3.62uM 54.0% @1.Ou M
В-0541 3.24UM 28.0%@1.0uM
В-0542 1.55uM 50.0% @1.Ou M
В-0543 1.56uM 43.0%@1.0uM
В-0544 1.12uM 27.0% @1. Ou M
В-0545 1.06uM 41.0%@1.0uM
В-0546 1.04uM 18.0%@1.0uM
В-0547 1.24uM 21.0%@1.0uM
В-0548 1.77UM 28.0%@1.0uM
В-0549 2.22uM 22.0%@1.0uM
614
Example# Р38 alpha kinase !C50,uM or % U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose @predose time
inhib@conc. (uM)
B-0550 2.41uM 14.0%@1.0uM
B-0551 1.08uM 56.0°/[email protected]
В-0552 0.13uM 46.0%@1.0uM
В-0553 1.44uM 47.0%@1.0uM
В-0554 2.58uM 20.0%@1.0uM
В-0555 1.87uM 34.0%@1.0uM
В-0556 0.49uM 39.0%@1.0uM
В-0557 1.37uM 32.0%@1.0uM
В-0558 0.85uM 33.0% @1. Ou M
В-0559 0.53uM 49.0%@1.0uM
В-0560 2.57uM 31.0%@1.0uM
В-0561 2.07uM 40.0%@1.0uM
В-0562 0.22uM О.ЗиМ 5%@3mpk@-4h
В-0563 0.18uM 0.13uM v
В-0564 0.82uM 58%@1.0uM
В-0565 0.23uM 0.59uM
В-0566 <0.1 uM 0.17UM 0%@3mpk@-4h
В-0567 0.14uM 0.28uM
В-0568 1.22uM 46.0%@1.0uM
В-0569 0.15UM 0.26UM
В-0570 0.27uM 46.0%@1.0uM
В-0571 0.38uM 44.0%@1.0uM
В-0572 0.27uM 41.0%@1.0uM
В-0573 0.36uM 1.7uM
В-0574 0.13UM О.БбиМ 37%@3mpk@-4h
В-0575 0.032uM 0.17uM
В-0576 0.068UM 0.39uM 65%@3mpk@-4h
В-0577 0.091 uM 66.0%@1.0uM
В-0578 1.88uM 47.0% @1.Ou M
В-0579 0.11uM 79.0%@1.0uM
В-0580 2.23UM 0.84uM
В-0581 0.26UM 2.17uM
В-0582 1.03UM 37.0%@1.0uM
В-0583 3.93uM 26.0%@1.0uM
В-0584 0.66UM 54.0%@1.0uM
В-0585 0.83uM 79.0%@1.0uM 50%@30mpk@-6h
В-0586 0.81UM 51.0%@1.0uM
В-0587 6.84uM 38%@1.0uM
В-0588 12.8UM 42%@1.0uM
В-0589 1.71uM 42%@1.0uM
В-0590 1.57uM 38.0uM
В-0591 3.59uM 29.0%@1.0uM
В-0592 1.62uM 45.0%@1.0uM
В-0593 1.22uM 36.0%@1.0uM
В-0594 - 41.0%@1.0uM
В-0595 2.42uM 22.0%@1.0uM
В-0596 20.0uM 41.0%@1.0uM
В-0597 1.68uM 63.0%@1.0uM
В-0598 2.12uM 50.0%@1.0uM
615
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell 1С50,иМ or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib @dose ©predose time
B-0599 4.16UM 21.0%@1.0иМ
B-0600 0.002UM 28.0%@1.0иМ
В-0601 0.089uM 1.31UM 43%@3mpk%-4h
В-0602 0.97uM 61.0%@1.0иМ ’
В-0603 0.09uM 51.0%@1.0иМ
В-0604 0.3uM 20.0%@1.0иМ
В-0605 0.18uM 47.0%@1.0иМ
В-0606 0.17UM 53.0%@1.0иМ
В-0607 2.79uM 70.0%@1.0иМ
В-0608 0.059UM 73.0%@1.0иМ
В-0609 <0.1 uM 87.0%@1.0иМ
В-0610 <0,1 uM 88.0%@1.0иМ
В-0611 0.65uM 60.0%@1.0иМ
В-0612 0.16uM 60.0%@1.0иМ
В-0613 0.17uM 76.0%@1.0иМ
В-0614 0.76uM 70.0%@1.0иМ 0%@3mpk@-4h
В-0615 0.08uM 83.0%@1.0иМ
В-0616 0.38uM 87.0%@1.0иМ
В-0617 0.045UM 92.0%@1.0иМ
В-0618 0.37uM 80.0%@1.0иМ
В-0619 <0.1 uM 88.0%@1.0иМ
В-0620 1.59uM 58.0%@1.0иМ
В-0621 О.ЗбиМ 68.0%@1.0иМ
В-0622 0.076uM 78.0%@1.0иМ
В-0623 0.12uM 76.0%@1.0иМ
В-0624 0.085uM 54.0%@1.0иМ
В-0625 0.023UM 88.0%@1.0иМ
В-0626 <0.1 uM 85.0%@1.0иМ
В-0627 0.25uM 69.0%@1.0иМ
В-0628 0.023UM 72.0%@1.0иМ
В-0629 0.2uM 79.0%@1.0иМ
В-0630 О.ОбиМ 77.0%@1.0иМ
В-0631 0.065UM 81.0%@1.0иМ
В-0632 <0.1 uM 79.0%@1.0иМ
В-0633 О.биМ 80.0%@1.0иМ
В-0634 О.биМ 40.0%@1.0иМ
В-0635 0.15uM 55.0%@1.0иМ
В-0636 <0.1 uM 86.07о@1.0иМ
В-0637 0.11иМ 92.0%@1.0иМ
В-0638 0.25иМ 89.0%@1.0иМ
В-0639 0.051 иМ 93.0%@1.0иМ 50%'®3mpk@-4h
В-0640 О.ЗбиМ 94.0%@1.0иМ
В-0641 0.58иМ 65.0%@1.0иМ
В-0642 0.49иМ 90.0%@1.0иМ
В-0643 0.069иМ 85.0%@1.0иМ 0%@3mpk@-4h
В-0644 0.058UM 89.0%@1.0иМ
В-0645 0.58иМ 80.0%@1.0иМ
В-0646 0.26иМ 94.0%@1.0иМ
В-0647 1.61иМ 76.0%@1.0иМ
616
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose @predose time
B-0648 <0.1 uM 83.0%@1.0uM
B-0649 0.83uM 39.0%@1.0uM
В-0650 0.006UM 95.0%@1.0uM 8%@3mpk@-4h
В-0651 1.78uM 81.0%@1.0uM
В-0652 0.19uM 83.0%@1.0uM
В-0653 2.01 uM 74.0%@1.0uM
В-0654 5.97uM 78.0%@1.0uM
В-0655 1.25uM 76.0% @1.Ou M
В-0656 0.007uM 95.0% @1.Ou M 28%@3mpk@-4h
В-0657 0.17UM 83.0%@1.0uM
В-0658 1.14uM 91.0%@1.0uM
В-0659 2.64uM 87.0%@1.0uM
В-0660 0.088uM 92.0%@1.0uM
В-0661 <0.1 uM . 90.0%@1.0uM
В-0662 <0.1uM 95.0%@1.0uM
В-0663 0.88UM 74.0%@1.0uM
В-0664 0.39UM 80.0%@1.0uM
В-0665 0.47uM 72.0%@1.0uM
В-0666 0.17uM 73.0%@1.0uM
В-0667 0.83uM 75.0%@1.0uM
В-0668 0.27uM 78.0%@1.0uM
В-0669 0.89UM 34.0%@1.0uM
В-0670 3.15uM 32.0%@1.0uM
В-0671 6.38uM 36.0%@1.0uM
В-0672 6.59uM 32.0%@1.0uM
В-0673 8.54uM 48.0%@1.0uM
В-0674 2.81 uM 42.0%@1.0uM
В-0675 5.42uM 3.0%@1.0uM
В-0676 2.09uM 22.0%@1.0uM
В-0677 1.63uM 25.0%@1.0uM
В-0678 0.38uM 52.0%@1.0uM
В-0679 0.062uM 45.0%@1.0uM
В-0680 0.42uM 67.0%@1.0uM
В-0681 1.96UM 17.0%@1.0uM
В-0682 0.76uM 39.0%@1.0uM
В-0683 13.0uM 32.0%@1.0uM
В-0684 0.54uM 68.0% @1. Ou M
Β-06Θ5 15.4uM 33.0%@1.0uM
В-0686 0.42uM 59.0%@1.0uM
В-0687 10.1uM 15.0%@1.0uM
В-0688 О.ббиМ 58.0%@1.0uM
В-0689 14.6uM 27.0%@1.0uM
В-0690 27.1uM 36.0%@1.0uM
В-0691 0.16uM 48.0%@1.0uM
В-0692 0.38uM 29.0%@1.0uM
В-0693 0.39uM 28.0%@1.0uM
В-0694 0.62uM 21.0%@1.0uM
В-0695 0.23uM 32.0% @1.Ou M
В-0696 0.085UM 35.0%@1.0uM
617
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0697 0.45uM 44.0%@1.0uM
B-0698 2.33uM 43.0%@1.0uM
В-0699 0.34uM 31.0%@1.0uM
В-0700 0.24uM 56.0%@1.0uM
В-0701 0.39uM 45.0%@1.0uM
В-0702 О.ОЗбиМ [email protected]
В-0703 0.12uM 39.0%@1.0uM
В-0704 2.19uM 29.0%@1.0uM
В-0705 0.44uM 21.0%@1.0uM
В-0706 0.44uM 32.0% @1. Ou M
В-0707 1.7uM
В-0708 2.1uM
В-0709 0.84uM
В-0710 1.99UM
В-0711 1.99uM '
В-0712 2.9uM
В-0713 4.3uM
В-0714 3.7uM
В-0715 3.2uM
В-0716 4.6uM
В-0717 4.3uM
В-0718 1.4uM
В-0719 3.4uM
В-0720 1.3uM
В-0721 3.8uM
В-0722 0.07uM >1.0uM
В-0723 0.47uM
В-0724 О.ОбиМ 17.0%@1.0uM
В-0725 9.7uM
В-0726 1.4uM
В-0727 0.51UM
В-0728 20.0uM
В-0729 0.87uM
В-0730 0.25uM 11.0%@1.0uM
В-0731 0.87uM >1.0uM
В-0732 14.0uM
В-0733 32.0UM
В-0734 0.92uM
В-0735 1.0uM
В-0736 26.0uM
В-0737 2.6uM
В-0738 2.7uM
В-0739 4.1uM
В-0740 4.4uM
В-0741 26.0uM
В-0742 2.2uM
В-0743 1.2uM
В-0744 23.0uM
В-0745 6.0uM
618
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell ICSO.uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0746 0.01 uM 22.0% @1.Ou M
B-0747 1.1uM
В-0748 1.2uM
В-0749 4.4uM
В-0750 0.92uM
В-0751 1.6uM
В-0752 О.ЗЗиМ
В-0753 0.37uM
В-0754 0.55uM
В-0755 2.3uM
В-0756 0.94uM
В-0757 0.54uM 16.0%@1.0uM
В-0758 1.5uM
В-0759 О.ЗиМ *
В-0760 0.01 uM 13.0%@1.0uM
В-0761 <0.1 uM
В-0762 0.13uM 5.0%@1.0uM
В-0763 0.015uM 17.0%@1.0uM
В-0764 0.67uM 26.0%@1.0uM
В-0765 О.ЗиМ 29.0%@1.0uM
В-0766 0.95uM
В-0767 0.08uM
В-0768 1.4uM
В-0769 12.7uM
В-0770 2.3uM
В-0771 0.5uM
В-0772 0.8uM
В-0773 14.0uM
В-0774 1.5uM
В-0775 О.биМ >1.OuM
В-0776 0.9uM >1.0uM
В-0777 21.0uM
В-0778 51.0uM
В-0779 0.5uM
В-0780 1.1uM
В-0781 48.0uM
В-0782 22.0uM
В-0783 8.0uM
В-0784 7.0uM
В-0785 23.0uM
В-0786 24.0uM
В-0787 1.5uM
В-0788 1.2uM
В-07В9 ЗЗ.ОиМ
В-0790 1.0uM 4.0%@1.0uM
В-0791 О.ЗиМ >1.0uM
В-0792 1.1uM
В-0793 О.ЗиМ
В-0794 2.9uM 2.0%@1.0uM
619
Example# Р38 alpha kinase ICSO,uMor% inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhibOconc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0795 1.9uM 11.0%@1.0uM
B-0796 1.4uM
В-0797 1.04uM -
В-0798 1.73uM -
В-0799 - >1.0uM
В-0800 1.01uM >1.0uM
В-0801 0.67uM >1.0uM
В-0802 - >1.0uM
В-0803 0.057uM 53.0%@1.0uM
В-0804 0.3uM 32.0%@1.0uM
В-0805 0.71 uM >1.0uM
В-0806 3.28uM >1.0uM
В-0807 10.8uM -
В-0808 3.09uM . >1.0uM *
В-0809 1.22uM 7.0%@1.0uM
В-0810 1.11uM >1.0uM
В-0811 2.79uM 2.0%@1.0uM
В-0812 2.12uM >1.0uM
В-0813 3.02uM >1.0uM
В-0814 - >1.0uM
В-0815 2.11uM >1.0uM
В-0816 3.46uM >1.0uM
В-0817 3.07uM 33.0%@1.0uM
В-0818 4.97uM >1.0uM
В-0819 1.08uM >1.0uM
В-0820 1.64uM 3.0%@1.0uM
В-0821 1.44uM -
В-0822 1.33uM -
В-0823 2.39uM >1.0uM
В-0824 3.41uM -
В-0825 - -
В-0826 1.74uM -
В-0827 15.6uM -
В-0828 7.9uM -
В-0829 0.61 uM 65.0%@1.0uM
В-0830 0.54uM 34.0%@1.0uM
В-0831 0.9uM >1.0uM
В-0832 1.49uM -
В-0833 0.95uM 23.0%@1.0uM
В-0834 1.25uM -
В-0835 - -
В-0836 1.24uM -
В-0837 1.96uM >1.0uM
В-0838 3.1uM -
В-0839 4.3uM -
В-0840 0.63uM 47.0%@1.0uM
В-0841 0.32uM 36.0%@1.0uM
В-0842 0.74uM 63.0%@1.0uM
В-0843 0.61 uM >1.0uM
620
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell lC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0844 0.4uM 25.0% @1 .OuM
B-0845 1.78uM -
В-0846 1.8uM -
В-0847 0.73uM 21.0%@1.0uM
В-0848 1.56uM -
В-0849 1.25uM -
В-0850 1.81uM -
В-0851 0.91uM 39.0%@1.0uM
В-0852 1.02uM -
В-0853 - 38.0% @1.OuM
В-0854 - 25.0%@1.0uM
В-0855 - 8.0% @1.OuM
В-0856 - 38.0%@1.0uM
В-0857 6.25uM - >
В-0858 2.1uM 48.0% @1. OuM
В-0859 39.5uM -
В-0860 38.1 uM -
В-0861 1.32uM 12.0%@1.0uM
В-0862 2.15uM 4.0%@1.0uM
В-0863 0.81 uM 25.0%@1.0uM
В-0864 0.39uM 40.%@1.0uM
В-0865 О.ббиМ 46.0%@1.0uM
В-0866 1.38UM 28.0% @1.OuM
В-0867 0.62uM >1.0uM
В-0868 3.28uM 8.0%@1.0uM
В-0869 4.19uM >1.0uM
В-0870 3.13UM >1.0uM
В-0871 1.9uM >1.0uM
В-0872 3.13uM 3.0% @1.OuM
В-0873 6.92UM >1.0uM
В-0874 1.92uM >1.0uM
В-0875 2.13UM 8%@1.0uM
В-0876 0.89uM >1.0uM
В-0877 1.17uM 13.0%@1.0uM
В-0878 О.ббиМ 19.0% @1.OuM
В-0879 0.87uM 1.0%@1.0uM
В-0880 0.15uM 40.0% @1.OuM
В-0881 1.36uM >1 .OuM
В-0882 1.48UM 9%@1.0uM
В-0883 1.06uM >1.0uM
В-0884 1.89UM -
В-0885
В-0886
В-0887
В-0888
В-0889
В-0890
В-0891
В-0892
621
Example# Р38 alpha kinase IC50.UM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0893
B-0894
В-0895
В-0896
В-0897
В-0898
В-0899
В-0900
В-0901
В-0902
В-0903
В-0904
В-0905
В-0906 ,
В-0907
В-0908
В-0909
В-0910
В-0911
В-0912
В-0913
В-0914
В-0915
В-0916
В-0917
В-0918
В-0919
В-0920
В-0921
В-0922
В-0923
В-0924
В-0925
В-0926
В-0927
В-0928
В-0929
В-0930
В-0931
В-0932
В-0933 47.0%@1.0uM 37.0%@1.0uM
В-0934 67.0% @1.Ou Μ 36.0%@1.0uM
В-0935 69.0%@1.0uM 54.0%@1.0uM
В-0936 69.0%@1.0uM >1.0uM
В-0937 64.0%@1.0uM 1.74UM
В-0938 51.O%01.OuM 29.0%@1.0uM
В-0939 78.0%@1.0uM 14.0%@1.0uM
В-0940 56.0%@1.0uM 22.0%@1.0uM
В-0941 81.0%@1.0uM 25.0%@1.0uM
622
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0942 82.0%@1.0uM 2.0%@1.0uM
B-0943 63.0% @10.0uM 24.0%@1.0uM
В-0944 45.0%@1.0uM 27.0%@1.0uM
В-0945 96.0%@1.0uM 0.93uM
В-0946 76.0%@1.0uM 31.0%@1.0uM
В-0947 69.0%@1.0uM 34.0% @1.Ou M
В-0948 68.0%@1.0uM 1.81uM
В-0949 90.0%@1.0uM 17.0%@1.0uM
В-0950 81.0%@1.0uM 0.58uM
В-0951 82.0%@1.0uM 20.0% @1.Ou M
В-0952 44.0%@1.0uM 21.0%@1.0uM
В-0953 63.0% @1.Ou M 25.0%@1.0uM
В-0954 62.0%@1.0uM 0.52uM
В-0955 49.0%@1.0uM 0.54uM
В-0956 56.0%@1.0uM 1.33UM
В-0957 79.0%@1.0uM 22.0% @1.Ou M
В-0958 74.0%@1.0uM 0.38uM
В-0959 83.0%@1.0uM 39.0%@1.0uM
В-0960 48.0% @1.Ou M 4.0%@1.0uM
В-0961 79.0%@1.0uM 23.0%@1.0uM
В-0962 85.0%@1.0uM 2.71 uM
В-0963 76.0%@1.0uM 39.0%@1.0uM
В-0964 94.0%@1.0uM 5.0uM
В-0965 74.0%@1.0uM 1.1uM
В-0966 50.0% @1.Ou M 5.0%@1.0uM
В-0967 80.0%@1.0uM 29.0%@1.0uM
В-0968 35.0%@1.0uM 26.0%@1.0uM
В-0969 63.0%@1.0uM 35.0%@1.0uM
В-0970 76.0%@10.0uM 0.88uM
В-0971 61.0%@1.0uM 39.0% @1.Ou M
В-0972 85.0% @1.Ou M 2.0%@1.0uM
В-0973 66.0%@10.0uM 48.0%@1.0uM
В-0974 57.0%@1.0uM 47.0%@1.0uM
В-0975 82.0%@1.0uM 32.0%@1.0uM
В-0976 79.0%@1.0uM 36.0%@1.0uM
В-0977 60.0% @1.Ou M 26.0%@1.0uM
В-0978 59.0%@1.0uM 36.0%@1.0uM
В-0979 56.0%@10.0uM 23.0%@1.0uM
В-0980 68.0%@1.0uM 31.0%@1.0uM
В-0981 62.0% @1.Ou M 57.0%@1.0uM
В-0982 65.0%@1.0uM 23.0%@1.0uM
В-0983 75.0%@1.0uM 0.8UM
В-0984 60.0% @1.Ou M 51.0%@1.0uM
В-0985 86.0%@1.0uM 0.75uM
В-0986 70.0% @1.Ou M 71.0%@1.0uM
В-0987 78.0%@1.0uM 79.0%@1.0uM
В-0988 72.0% @1.Ou M 65.0%@1.0uM
В-0989 85.0%@1.0uM 0.85uM
В-0990 - 26.0%@1.0uM
623
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose @predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-0991 58.0%@ I.OuM 33.0%@1.0uM
B-0992 77.0%@1.0uM 45.0%@ I.OuM
В-0993 57.0%© I.OuM 73.0%@ 1.OuM
В-0994 55.0% @ I.OuM 43.0%@ I.OuM
В-0995 53.0%@1.0uM 14.0%@ I.OuM
В-0996 54.0%@ I.OuM 27.0% @1.OuM
В-0997 69.0%@ 1.0uM 22.0% @ I.OuM
В-0998 67.0%@ I.OuM 25.0%@ I.OuM
В-0999 61.0%@1.0uM 24.0%@ I.OuM
В-1000 55.0%@ I.OuM 42.0%@ I.OuM
В-1001 63.0%@1.0uM 31.0%@1.0uM
В-1002 70.0% © I.OuM 41.0%@ I.OuM
В-1003 74.0% @ I.OuM 29.0%@ I.OuM
В-1004 79.0%@1.0uM 45.0%@ I.OuM
В-1005 58.0% @ I.OuM 23.0%@ I.OuM
В-1006 69.0%@ I.OuM 38.0%@ I.OuM
В-1007 52.0% @ I.OuM 34.0%@ I.OuM
В-1008 54.0%@ I.OuM 23.0%@ I.OuM
В-1009 80.0% © I.OuM 55.0%@ I.OuM
В-1010 75.0%@ I.OuM 1.0uM
В-1011 72.0%21 .OuM 17.0%@ I.OuM
В-1012 - 20.0%@ I.OuM
В-1013 85.0%@ I.OuM 7.0% @ I.OuM
В-1014 88.0%@1.0uM 20.0%@ I.OuM
В-1015 77.0%@ I.OuM 34.0%@ I.OuM
В-1016 58.0%@1.0uM 10.0% @ I.OuM
В-1017 96.0%@ I.OuM 58.0%@ I.OuM
В-1018 88.0%@1.0uM 34.0%© I.OuM
В-1019 82.0%@1.0uM 66.0%@ I.OuM
В-1020 87.0%@ I.OuM 36.0%@ I.OuM
В-1021 82.0%@ I.OuM 35.0%@ I.OuM
В-1022 84.0%@ I.OuM 53.0%@ I.OuM
В-1023 93.0%@1.0uM 70.0%@ I.OuM
В-1024 89.0%@ I.OuM 57.0% @1.OuM
В-1025 61.0%@ I.OuM 23.0%@ 1.OuM
В-1026 87.0%@1.0uM 53.0%@ 1.OuM
В-1027 58.0%@ I.OuM 18.0%@1.0uM
В-1028 70.0% @ I.OuM 17.0%@1.0uM
В-1029 69.0%@1.0uM 54.0%@ I.OuM
В-1030 76.0%@1.0uM 60.0%@1.0uM
В-1031 69.0%@1.0uM 42.0%@ I.OuM
В-1032 76.0% @1.OuM 37.0%@ I.OuM
В-1033 86.0%@1.0uM 34,0%@ I.OuM
В-1034 66.0% @ I.OuM 39.0%@1.0uM
В-1035 75.0%@ I.OuM 52.0% @ I.OuM
В-1036 68.0%@ I.OuM 68.0%@ I.OuM
В-1037 - 41.0%@ I.OuM
В-1038 57.0%@ I.OuM 0.57UM
В-1039 - 1.33uM
624
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (иМ) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
В-1040 72.0%@1.0uM О.ЗвиМ
В-1041 70.0%@1.0uM 73.0%@1.0иМ
В-1042 79.0%@1.0uM 12.0%@1.0иМ
В-1043 64.0%@1.0uM 53.0%@1.0иМ
В-1044 94.0%@1.0uM 0.93UM
В-1045 78.0%@1.0uM 25.0%@1.0иМ
В-1046 72.0% @1.Ou M 66.0%@1.0иМ
В-1047 72.0%@1.0uM 58.0%@1.0иМ
В-1048 67.0%@1.0uM 19.0%@1.0иМ
В-1049 67.0%@1.0uM 65.0%@1.0иМ
В-1050 - 0.54иМ
В-1051 68.0%@1.0uM 41%@1.0иМ
В-1052 69.0%@1.0uM 66%@1.0иМ
В-1053 78.0% @1.Ou M 0.4иМ
В-1054 79.0%@1.0uM 55.0%@1.0иМ
В-1055 89.0%@1.0uM 63.0%@1.0иМ
В-1056 89.0%@1.0uM 0.76иМ
В-1057 85.0%@1.0uM 0.72иМ
В-1058 0.66UM 43.0%@1.0иМ
В-1059 0.18UM 24.0%@1.0иМ
В-1060 0.11uM 32.0%@1.0иМ
В-1061 0.03UM 19.0%@1.0иМ
В-1062 <0.1 uM 26.0%@1.0иМ
В-1063 0.16uM 44.0%@1.0иМ
В-1064 0.39uM 50.0%@1.0иМ
В-1065 0.56uM 40.0%@1.0иМ
В-1066 <0.1 uM 39.0%@1.0иМ
В-1067 1.6uM 32.0%@1.0иМ
В-1068 0.48uM 24.0%@1.0иМ
В-1069 0.22UM 27.0%@1.0иМ
В-1070 <0.1 uM 44.0%@1.0иМ
В-1071 <0.1 uM 48.0%@1.0иМ
В-1072 0.38uM 28.0%@1.0иМ
В-1073 <0.1 uM 21.0%@1.0иМ
В-1074 0.23UM 33.0%@1.0иМ
В-1075 О.ОЗиМ 29.0%@1.0иМ
В-1076 О.ОвиМ 31.0%@1.0иМ
В-1077 <0.1 uM 38.0%@1.0иМ
В-1078 0.26uM 48.0%@1.0иМ
В-1079 <0.1 uM 40.0%@1.0иМ
В-1080 0.19UM 28.0%@1.0иМ
В-1081 <0.1 иМ 37.0%@1.0иМ
В-1082 <0.1 иМ 54.0%@1.0иМ
В-1083 <0.1иМ 23.0%@1.0иМ
В-1084 0.43иМ 29.0%@1.0иМ
В-1085 <0.1 иМ 29.0%@1.0иМ
В-1086 <0.1 иМ 42.0%@1.0иМ
В-1087 0.05иМ 32.0%@1.0иМ
В-1088 0.73иМ 49.0%@1.0иМ
625
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50.UM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
В-1089 <0.1 uM 39.0%@1.puM
В-1090 <0.1 uM 90.0% @1.Ou M
В-1091 <0.1uM 73.0%@1.0uM
В-1092 0.27uM 85.0%@1.0uM
В-1093 О.ЗЗиМ 36.0%@1.0uM
В-1094 0.013UM 69.0%@1.0uM
В-1095 <0.1 uM 70.0%@1.0uM
В-1096 <0.1 uM 32.0%@1.0uM
В-1097 <0.1uM 44.0%@1.07uM
В-1098 <0.1 uM 82.0%@1.0uM
В-1099 0.26uM 74.0%@1.0uM
В-1100 0.22UM 56.0%@1.0uM
В-1101 0.026uM 82.0% @1.Ou M
В-1102 0.035uM · 83.0%@1.0uM
В-1103 0.094uM 90.0%@1.0uM
В-1104 0.12uM 69.0% @1.Ou M
В-1105 <0.1 uM 84.0%@1.0uM
В-1106 <0.1 uM 86.0% @1.Ou M
В-1107 0.057uM 84.0%@1.0uM
В-1108 0.22uM 81.0%@1.0uM
В-1109 0.054uM 80.0% @1.Ou M
В-1110 0.47uM 64.0%@1.0uM
В-1111 0.19uM 64.0%@1.0uM
В-1112 0.58uM 43.0%@1.0uM
В-1113 <0.1 uM 72.0%@1.0uM
В-1114 0.069UM 51.0%@1.0uM
В-1115 0.024uM 89.0%@1.0uM
В-1116 0.41 uM 81.0%@1.0uM
В-1117 0.13uM 73.0%@1.0uM
В-1118 О.ЗЗиМ 91.0%@1.0uM
В-1119 0.35UM 80.0%@1.0uM
В-1120 0.47uM 9.0%@1.0uM
В-1121 3.58uM 29.0% @1.Ou M
В-1122 1.84uM 32.0%@1.0uM
В-1123 2.93uM 27.0%@1.0uM
В-1124 1.49uM 52.0%@1.0uM
В-1125 0.56uM 41.0%@1.0uM
В-1126 1.5uM >1.0uM
В-1127 0.71 uM 7.0%@1.0uM
В-1128 2.55uM 26.0% @1.Ou M
В-1129 1,07uM 46.0%@1.0uM
В-1130 0.5uM 29.0% @1.Ou M
В-1131 0.076UM 34.0%@1.0uM
В-1132 0.72uM 11.0%@1.0uM
В-1133 0.38uM 33.0%@1.0uM
В-1134 1.71uM 33.0% @1.Ou M
В-1135 0.23uM 38.0%@1.0uM
В-1136 1.17uM 40.0%@1.0uM
В-1137 0.038uM 35.0%@1.0uM
626
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose @predose time Rat LPS Model % inhib @dose ©predose time
B-1138 1.82uM >1.0uM
B-1139 0.041 uM 29.0%@1.0uM
В-1140 1.68UM 39.0%@1.0uM
В-1141 2.47uM 32.0%@1.0uM
В-1142 0.11uM 37.0%@1.0uM
В-1143 0.17uM 40.0%@1.0uM
В-1144 0.44uM 72.0% @1.Ou M
В-1145 1.07uM 71.0%@1.0uM
В-1146 0.47uM 61.0%@1.0uM
В-1147 0.095UM 53.0%@1.0uM
В-1148 0.43uM 61.0%@1.0uM
В-1149 1.55uM · 48.0%@1.0uM
В-1150 0.47uM 75.0%@1.0uM
В-1151 0.32uM 72.0%@1.0uM -
В-1152 0.73uM 53.0%@1.0uM
В-1153 2.22uM 52.0% @1.Ou M
В-1154 0.085uM 46.0% @1.Ou M
В-1155 3.22uM 30.0%@1.0uM
В-1156 0.27uM 78.0%@1.0uM
В-1157 0.26uM 66.0%@1.0uM
В-1158 74%@1.0uM 0.68uM 53%@30mpk@-6h
В-1159 66.0%@1.0uM 1.03UM 60%@30mpk@-6h
В-1160 79.0%@1.0uM 0.38uM
В-1161 64.0%21.0uM 0.93uM 40%@30mpk@-6h 45%@3mpk@-4h
В-1162 79.0%@1.0uM 0.59uM 40%@30mpk@-6h
В-1163 74.0%@1.0uM 0.37uM
В-1164 - 0.35uM
В-1165 66.0%@1.0uM 0.99uM
В-1166 77.0%@1.0uM 0.39UM 50%@30mpk@-6h 50%@3mpk@-4h
В-1167 70.0%@1.0uM 1.06uM
В-1168 66.0%@1.0uM 0.63uM
В-1169 80.0% @1.Ou M 0.11uM
В-1170 82.0%@1.0uM 0.57uM
В-1171 78.0%@1.0uM 0.23UM
В-1172 68.0%@1.0uM 1.95uM
В-1173 65.0%@1.0uM 62%@1.0uM
В-1174 80.0%@1.0uM 0.86uM
В-1175 72.0%@1.0uM 1.83uM
В-1176 67.0%@1.0uM 67.0%@1.0uM
В-1177 70.0%@1.0uM 1.16uM
В-1178 92.0%@1.0uM 1.61uM
В-1179 86.0%@1.0uM 0.41 uM
В-1180 78.0%@1.0uM 0.53uM
В-1181 79.0%@1.0uM 66%@1.0uM
В-1182 72.0%@1.0uM 0.65uM
В-1183 77.0%@1.0uM 0.2uM
В-1184 69.0% @1.Ou M О.бЗиМ
В-1185 71.0%@1.0uM 0.79UM
В-1186 83.0%@1.0uM 60%@1.0uM
627
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib @dose ©predose time
B-1187 76.0%@1.0uM 1.89uM
B-1188 - 36.0% @1.OuM
В-1189 68.0%@1.0uM 0.83uM
В-1190 78.0%@1 .OuM 62.0% @1.OuM
В-1191 74.0%@1.0uM 57.0% @1.OuM
В-1192 84.0%@1.0uM 0.47uM
В-1193 69.0%@1.0uM 65.0%@1.0uM •
В-1194 87.0%@ 1.OuM 0.58uM
В-1195 52.0%@1.0uM 60.0% @1.OuM
В-1196 74.0%@1.0uM 68.0% @1.OuM
В-1197 77.0% @1.OuM 45.0%@1.0uM
В-1198 92.0%@ 1.OuM 0.46UM
В-1199 87.0% @1.OuM 49.0%@1.0uM
В-1200 95.0% @1.OuM 0.64uM -
В-1201 84.0%@ 1.OuM 0.51uM
В-1202 71.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
В-1203 84.0%@1.0uM 58.0% @1.OuM
В-1204 68.0%@ 1.OuM 59.0%@1.OuM
В-1205 74.0%@ 1.OuM 46.0%@ 1.OuM
В-1206 81.0%@1.0uM 0.34uM
В-1207 90.0%@1.0uM 58.0%@ 1.OuM
В-1208 82.0% @1.OuM 51.0%@1.0uM
В-1209 86.0%@ 1.OuM 55.0%@ 1.OuM
В-1210 82.0% @1.OuM 57.0%@1.0uM
В-1211 88.0% @1.OuM 59.0%@1.0uM
В-1212 90.0%@1.0uM 57.0%@1.0uM
В-1213 84.0%@ 1.OuM 0.62uM
В-1214 76.0% @1.OuM 58.0%@ 1.OuM
В-1215 86.0%@ 1.OuM 0.23uM
В-1216 88.0%@ 1.OuM 0.18uM
В-1217 87.0%@1.0uM 0.46UM
В-1218 88.0%@1.0uM 76.0%@1.0uM
В-1219 85.0%@ 1.OuM 37.0%@ 1.OuM
В-1220 81.0%@1.0uM 53.0%@ 1.OuM
В-1221 82.0% @1.OuM 44.0%@1.0uM
В-1222 65.0% @1.OuM 9.0%@ 1.OuM
В-1223 80.0% @1.OuM 61.0%@1.0uM
В-1224 82.0%@ 1.OuM 74.0%@ 1.OuM
В-1225 89.0%@1.0uM 73.0%@ 1.OuM
В-1226 89.0%@ 1.OuM 0.18uM
В-1227 83.0%@ 1.OuM 0.22uM
В-1228 90.0%@1.0uM 0.72uM
В-1229 87.0% @1.OuM 0.65UM
В-1230 90.0% @1.OuM 0.25uM
В-1231 94.0%@ 1.OuM 0.56uM
В-1232 81.0%@1.0uM 54.0%@1.0uM
В-1233 85.0%@1.0uM 0.36uM
В-1234 89.0% @1.OuM 0.49uM
В-1235 0.04uM 76.0%@ 1.OuM
628
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-1236 0.1uM 53.0%@1.0uM
B-1237 0.22uM 39.0%@1.0uM
В-1238 0.14uM 16.0%@1.0uM
В-1239 <0.1 uM 38.0%@1.0uM
В-1240 <0.1 uM 59.0%@1.0uM
В-1241 0.04uM 81.0%@1.0uM
В-1242 0.08uM' 83.0%@1.0uM
В-1243 0.04uM 47.0%@1.0uM
В-1244 0.26uM 44.0%@1.0uM
В-1245 0.49uM 42.0%@1.0uM
В-1246 0.27uM 40.0%@1.0uM
В-1247 <0.1 uM 58.0%@1.0uM
В-1248 <0.1 uM 68.0%@1.0uM
В-1249 0.24uM . 60.0%@1.0uM
В-1250 0.14uM 18.0%@1.0uM
В-1251 0.41 uM 38.0%@1.0uM
В-1252 0.17uM 46.0% @1.Ou M
В-1253 0.15uM 57.0%@1.0uM
В-1254 0.16UM 68.0%@1.0uM
В-1255 12.9uM 75.0%@1.0uM
В-1256 0.12uM 41.0%@1.0uM
В-1257 1.48uM 40.0%@1.0uM
В-1258 0.07uM 56.0%@1.0uM
В-1259 <0.1 uM 0.48uM
В-1260 0.11uM 48.0%@1.0uM
В-1261 0.74uM 44.0%@1.0uM
В-1262 <0.1 uM 63.0%@1.0uM
В-1263 1.05uM 57.0%@1.0uM
В-1264 0.32uM 47.0%@1.0uM
В-1265 0.43uM 51.0%@1.0uM
В-1266 <0.1 uM 58.0%@1.0uM
В-1267 <0.1 uM 73.0%@1.0uM
В-1268 <0.1 uM 79.0%@1.0uM
В-1269 0.46uM 84.0%@1.0uM
В-1270 0.47uM 83.0%@1.0uM
В-1271 0.13UM 74.0%@1.0uM
В-1272 0.014uM 38.0%@1.0uM
В-1273 <0.1 uM 36.0%@1.0uM
В-1274 <0.1 uM 41.0%@1.0uM
В-1275 <0.1 uM 50.0%@1.0uM
В-1276 0.062UM 11.0%@1.0uM
В-1277 <0.1 uM 47.0%@1.0uM
В-1278 0.12uM 85.0%@1.0uM
В-1279 <0.1 uM 79.0% @1.Ou M
В-1280 0.039uM 83.0%@1.0uM
В-1281 <0.1 uM 85.0%@1.0uM
В-1282 <0.1 uM 75.0%@1.0uM
В-1283 <0.1 uM 64.0%@1.0uM
В-1284 <0.1 uM 75.0%@1.0uM
629
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
В-1285 0.057UM 80.0% @1. Ou M
В-1286 0.15uM 78.0%21.0uM
В-1287 0.25 uM 55.0% @1.Ou M
В-1288 0.15uM 74.0%@1.0uM
В-1289 0.73uM 35.0%@1.0uM
В-1290 0.26uM 75.0%@1.0uM
В-1291 0.097uM 55.0%@1.0uM
В-1292 0.01uM 74.0%@1.0uM
В-1293 0.31 uM 48.0%@1.0uM
В-1294 0.013uM 54.0%@1.0uM
В-1295 0.079UM 74.0%@1.0uM
В-1296 0.038uM 48.0% @1.0u M
В-1297 0.02UM >1.0uM
В-1298 0.055uM 20.0%@1.0uM
В-1299 0.091UM' >1.0uM
В-1300 0.071 uM 18.0%@1.0uM
В-1301 0.12uM 15.0%@1.0uM
В-1302 0.023UM 11.0%@1.0uM
В-1303 0.08uM >1.0uM
В-1304 0.11uM 10.0%@1.0uM
В-1305 0.64uM 9.0%@1.0uM
В-1306 0.11uM >1.0uM
В-1307 0.009uM 16.0%@1.0uM
В-1308 <0.1 UM >1.0uM
В-1309 0.045uM >1.0uM
В-1310 0.12uM 11.0%@1.0uM
В-1311 0.05uM 57.0%@1.0uM
В-1312 0.35uM >1.0uM
В-1313 0.035UM 37.0% @1.Ou M
В-1314 0.045uM 24.0%@1.0uM
В-1315 0.055UM 12.0%@1.0uM
В-1316 0.026UM 36.0% @1.Ou M
В-1317 0.019uM 9.0%@1.0uM
В-1318 <0.1 uM 1.0%@1.0uM
В-1319 0.24uM >1.0uM
В-1320 0.047uM 43.0%@1.0uM
В-1321 0.47UM 66.0%@1.0uM
В-1322 0.12uM 87.0%@1.0uM
В-1323 0.013uM 85.0%@1.0uM
В-1324 0.16uM 83.0%@1.0uM
В-1325 0.27uM 95.0%@1.0uM
В-1326 0.092UM 84.0%@1.0uM
В-1327 0.13uM 65.0%@1.0uM
В-1328 0.032uM 86.0%@1.0uM
В-1329 О.ббиМ 54.0% @1.Ou M
В-1330 0.053uM 85.0%@1.0uM
В-1331 0.004uM 85.0%@1.0uM
В-1332 0.007UM 81.0%@1.0uM
В-1333 0.45uM 76.0%@1.0uM
630
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
В-1334 0.13uM 73.0%@1.0uM
В-1335 0.097uM 63.0%@1.0uM
В-1336 0.072uM 83.0%@1.0uM
В-1337 0.4uM 90.0% @1.Ou M
В-1338 0.18uM 73.0%@1.0uM
В-1339 0.12uM 67.0%@1.0uM
В-1340 0.043uM 63.0%@1.0uM
В-1341 0.42UM 52.0%@1.0uM
В-1342 0.25uM 59.0%@1.0uM
В-1343 0.065UM 83.0%@1.0uM
В-1344 0.014uM 86.0%@1.0uM
В-1345 0.27uM 73.0%@1.0uM
В-1346 0.043UM 86.0% @1.Ou M
В-1347 0.021 uM 84.0%@1.0uM
В-1348 0.009uM 69.0%@1.0uM
В-1349 0.037UM 86.0%@1.0uM
В-1350 0.019 uM 78.0% @1.Ou M
В-1351 0.068UM 78.0%@1.0uM
В-1352 0.013UM 76.0% @1.Ou M
В-1353 0.062uM 80.0%@1.0uM
В-1354 0.013uM 83.0%@1.0uM
В-1355 0.07uM 75.0%@1.0uM
В-1356 0.059uM 91.0%@1.0uM
В-1357 0.18uM 84.0%@1.0uM
В-1358 0.16uM 76.0% @1.Ou M
В-1359 0.005 84.0%@1.0uM
В-1360 0.11 0.15UM 54%@3mpk@-4h
В-1361 0.03 0.29uM
В-1362 0.003 0.29UM
В-1363 0.009 0.28uM 51.0%@30pmk @6H 53%@3mpk@-4h
В-1364 0.009 0.27uM 53.0%@30mpk@- 6.0H 17%@3mpk@-4h
В-1365 0.17 88.0%@1.0uM
В-1366 0.04 0.27uM
В-1367 <0.1 0.22UM
В-1368 0.031 О.ЗЗиМ 44.0%@30mpk
В-1369 <0.1 0.29uM
В-1370 <0.1 0.77UM
В-1371 0.06 83.0%@1.0uM
В-1372 <0.1 0.41UM 48.0%@30mpk
В-1373 0.016 0.17uM
В-1374 <0.1 0.28uM
В-1375 0.01 0.25uM
В-1376 0.009 0.26uM 3.0%@30mpk @-6H
В-1377 0.12 5.0uM
В-1378 0.02 1.04uM
В-1379 <0.1 0.092UM
В-1380 <0.1 0.26UM
631
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Meuse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-1381 0.055 0.73uM
B-1382 <0.1 0.44uM
В-1383 0.0012 0.15uM
В-1384 0.57 0.37uM
В-1385 <0.1 0.11uM
В-1386 <0.1 0.25uM
В-1387 <0.1 0.1uM
В-1388 0.57 1.38uM
В-1389 0.06 0.57uM
В-1390 <0.1 71.0%@1.0uM
В-1391 0.016uM 82.0%@1.0uM
В-1392 0.059uM 82.0%@1.0uM
В-1393 3.17uM 80.0%@1.0uM
В-1394 0.32uM . 78.0%@1.0uM >
В-1395 1.48 61.0%@1.0uM
В-1396 1.55 73.0%@1.0uM
В-1397 0.92 85.0%@1.0uM
В-1398 0.67 83.0%@1.0uM
В-1399 0.14 74.0%@1.0uM
В-1400 0.024 83.0%@1.0uM
В-1401 0.033 75.0%@1.0uM
В-1402 0.12 76.0%@1.0uM
В-1403 4.54 71%@1.0uM
В-1404 0.6 70%@1.0uM
В-1405 0.28 70%@1.0uM
В-1406 1.39 56.0%@1.0uM
В-1407 0.4 71.0%@1.0uM
В-1408 0.27 69.0%@1.0uM
В-1409 <0.1 72.0%@1.0uM
В-1410 <0.1 69%@1.0uM
В-1411 <0.1 81.0%@1.0uM
В-1412 0.097 80.0%@1.0uM
В-1413 0.016 78.0%@1.0uM
В-1414 0.025 83.0%@1.0uM
В-1415 1.41 79.0%@1.0uM
В-1416 0.14 81.0%@1.0uM
В-1417 0.069 69.0%@1.0uM
В-1418 1.01 82.0%@1.0uM
В-1419 0.3 84.0%@1.0uM
В-1420 <0.1 82.0%@1.0uM
В-1421 0.014 75.0%@1.0uM
В-1422 0.58 68.0%@1.0uM
В-1423 1.58 84.0%@1.0uM
В-1424 0.86 76.0%@1.0uM
В-1425 0.09 83.0%@1.0uM
В-1426 0.19 80.0%@1.0uM
В-1427 <0.1 84.0%@1.0uM
В-1428 <0.1 86.0%@1.0uM
В-1429 <0.1 87.0%@1.0uM
632
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell lC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-1430 0.75uM 35.0% @1.0uM
B-1431 О.ЗбиМ 58.0% @1.0uM
В-1432 0.11uM 51.0% @1.0uM
В-1433 0.26uM 21.0% @1.0uM
В-1434 0.19uM 28.0% @1.0uM
В-1435 1.8uM 45.0% @1.0uM
В-1436 1.0uM 20.0% @1.0uM
В-1437 О.ЗиМ 23.0% @1.0uM
В-1438 2.01uM 27.0% @1.Ou M
В-1439 1.7uM 17.0% @1.0uM
В-1440 0.87uM 3.0% @1.0uM
В-1441 1.95uM 66.0% @1.0uM
В-1442 1.54uM 18.0% @1.0uM
В-1443 0.014uM 83.0% @1.0uM
В-1444 О.ЗиМ 24.0% @1.0uM
В-1445 0.43uM 27.0% @1.0uM
В-1446 0.77uM 36.0% @1.0uM
В-1447 0.5uM 34.0% @1.0uM
В-1448 1.43uM 22.0% @1.0uM
В-1449 1.61uM 50.0%@1.0uM
В-1450 2.1 uM 49.0%@1.0uM
В-1451 2.88uM 50% @1.0uM
В-1452 2.41uM 47.0%@1.0uM
В-1453 2.53uM 49.0% @1.0uM
В-1454 1.6uM 12.0% @1.0uM
В-1455 1.21uM 8.0% @1.0uM
В-1456 1.29uM >1.0uM
В-1457 0.43uM 43.0% @1.0uM
В-1458 0.95UM 65.0% @1.0uM
В-1459 0.67uM 46.0% @1.0uM
В-1460 0.96uM 29.0% @1.0uM
В-1461 0.4uM 39.0% @1.0uM
В-1462 0.22uM 50.0% @1.0uM
В-1463 2.34uM 26.0% @1.0uM
В-1464 1.18uM 27.0% @1.0uM
В-1465 3.23uM 31.0% @1.0uM
В-1466 1.69uM >1.0uM
В-1467 1.22uM 1.0% @1.0uM
В-1468 1.61uM 10.0% @1.0uM
В-1469 0.37uM 14.0% @1.0uM
В-1470 О.биМ 28.0% @1.0uM
В-1471 0.85uM 25.0% @1.0uM
В-1472 0.93uM 12.0%@1.0uM
В-1473 1.24uM 14.0% @1.0uM
В-1474 1.23uM 31.0% @1.0uM
В-1475 2.1uM 24.0% @1.0uM
В-1476 0.047uM 42.0% @1.0uM
В-1477 2.5uM 34.0% @1.0uM
В-1478
633
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose @predose time
B-2270 0.72uM 31%@10.0uM
B-2271 0.93uM [email protected]
В-2272 0.26uM [email protected]
В-2273 1.92uM [email protected]
В-2274 0.26uM [email protected]
В-2275 2.16uM [email protected]
В-2276 11.5uM [email protected]
В-2277 14.9uM [email protected]
В-2278 0.8uM [email protected]
В-2279 0.32uM [email protected]
В-2280 0.4uM [email protected]
В-2281 0.81 uM [email protected]
В-2282 0.91uM [email protected]
В-2283 0.04uM [email protected]
В-2284 4.61uM [email protected]
В-2285 2.29uM [email protected]
В-2286 0.017uM 0.78uM 257o@30mpk@-1h
В-2287 2.56uM [email protected]
В-2288 6.51uM [email protected]
В-2289 3.0uM [email protected]
В-2290 2.37uM [email protected]
В-2291 0.019uM [email protected]
В-2292 8.82uM [email protected]
В-2293 2.11uM [email protected]
В-2294 1.68uM [email protected]
В-2295 1.79uM [email protected]
В-2296 17.3uM [email protected]
В-2297 3.59uM [email protected]
В-2298 0.29uM 4.22uM
В-2299 1.97uM [email protected]
В-2300 0.07uM [email protected]
В-2301 0.18uM [email protected]
В-2302 1.0uM [email protected]
В-2303 0.011uM [email protected]
В-2304 1.41uM [email protected]
В-2305 0.54uM [email protected]
В-2306 5.88uM [email protected]
В-2307 2.29uM [email protected]
В-2308 О.ббиМ [email protected]
В-2309 0.29uM [email protected]
634
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhibOconc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-2310 0.12uM 1.2uM 50%@30mpk@-6h
B-2311 7.18uM [email protected]
В-2312 2.93uM [email protected]
В-2313 42.3uM [email protected]
В-2314 11.0uM [email protected]
В-2315 0.49uM [email protected]
В-2316 0.46uM [email protected]
В-2317 1.0uM [email protected]
В-2318 73.0%@10.0uM [email protected]
В-2319 [email protected] [email protected]
В-2320 [email protected] [email protected]
В-2321 [email protected] [email protected]
В-2322 [email protected] [email protected]
В-2323 [email protected] [email protected]
В-2324 [email protected] [email protected]
В-2325 [email protected] [email protected]
В-2326 [email protected] [email protected]
В-2327 [email protected] [email protected]
В-2328 [email protected] [email protected]
В-2329 [email protected] [email protected]
В-2330 [email protected] [email protected]
В-2331 [email protected] [email protected]
В-2332 [email protected] [email protected]
В-2333 [email protected] [email protected]
В-2334 [email protected] [email protected]
В-2335 [email protected] [email protected]
В-2336 [email protected] [email protected]
В-2337 [email protected] [email protected]
В-2338 [email protected] 50.0% @ 10.Ou M
В-2339 [email protected] >10.0uM
В-2340 [email protected] 12.0%@10.0uM
В-2341 [email protected] 50.0%@10.0uM
В-2342 [email protected] 46.0%@10.0uM
В-2343 [email protected] 27.0%@10.0uM
В-2344 [email protected] 50.0%@10.0uM
В-2345 [email protected] 38.0%@10.0uM
В-2346 [email protected] 48.0%@10.0uM
В-2347 [email protected] 50.0%@10.0uM
В-2348 [email protected] 48.0%@10.0uM
В-2349 [email protected] 27.0%@10.0uM
635
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model 7o TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-2350 38.0%@10.0uM [email protected]
B-2351 77.0%@10.0uM 1.0%@10.0uM
В-2352 [email protected] [email protected]
В-2353 38.0%@10.0uM 33.0%@10.0uM
В-2354 [email protected] 25.0%@10.0uM
В-2355 [email protected] 50.0%@10.0uM
В-2356 77.07» @10.OuM 45.0%@10.0uM
В-2357 [email protected] 41.0%@10.0uM
В-2358 [email protected] 52.0%@10.0uM
В-2359 [email protected] 35.0%@10.0uM
В-2360 [email protected] >10.0uM
В-2361 [email protected] 46.0%@10.0uM
В-2362 [email protected] 39.0%@10.0uM
В-2363 44.07= @10.0uM 1.0%@10.0uM
В-2364 [email protected] 4.0%@10.0uM
В-2365 [email protected] 43.0%@10.0uM
В-2366 70.0% @10.OuM 59.0%@10.0uM
В-2367 46.0%@10.0uM 40.07o@ I.OuM
В-2368 65.0%@10.0uM 55.0%@10.0uM
В-2369 32.0%@10.0uM >10.0uM
В-2370 73%@100.0uM 20.0%@10.0uM
В-2371 [email protected] 36.0%@10.0uM
В-2372 55.0%@100.0uM >10.OuM
В-2373 [email protected] 6%@10.0uM
В-2374 35.0%@10.0uM 20.0%@10.0uM
В-2375 62.0%@100.0uM >10.OuM
В-2376 32.0%@10.0uM 17.0%@10.0uM
В-2377 34.0%@10.0uM 17.0%@10.0uM
В-2378 48.0%@10.0uM 61.0%@10.0uM
В-2379 73.0%@100.0uM 45.0%@ I.OuM
В-2380 81%@100.0uM 53.0%@10.0uM
В-2381 68%@100.0uM 2.0%@10.0uM
В-2382 51.0%@10.0uM 24.0%@10.0uM
В-2383 63.0%@10.0uM 35.0%@10.0uM
В-2384 [email protected] 10.0%@10.0uM
В-2385 79.0%@10.0uM [email protected]
В-2386 38.0%@10.0uM 19.0%@10.0uM
В-2387 [email protected] >10.0uM
В-2388 42.0%@10.0uM 24.0%@10.0uM
В-2389 39.0%@10.0uM 29.0%@10.0uM
636
Example# Р38 alpha kinase IC50,uM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell IC50,uM or % inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model 70 TNF inhib © dose ©predose time Rat LPS Model 7o inhib ©dose ©predose time
B-2390 [email protected] [email protected]
B-2391 [email protected] [email protected]
В-2392 63.0%@10.0uM [email protected]
В-2393 [email protected] >10.0uM
В-2394 [email protected] [email protected]
В-2395 [email protected] [email protected]
В-2396 [email protected] >10.0uM
В-2397 [email protected] [email protected]
В-2398 [email protected]. [email protected]
В-2399 [email protected] [email protected]
В-2400 [email protected] [email protected]
В-2401 [email protected] [email protected]
В-2402 [email protected] [email protected]
В-2403 [email protected] [email protected]
В-2404 [email protected] [email protected]
В-2405 [email protected] >10.0uM
В-2406 [email protected] [email protected]
В-2407 [email protected] [email protected]
В-2408 [email protected] [email protected]
В-2409 [email protected] [email protected]
В-2410 [email protected] [email protected]
В-2411 [email protected] [email protected]
В-2412 [email protected] [email protected]
В-2413 [email protected] [email protected]
В-2414 [email protected] [email protected]
В-2415 [email protected] [email protected]
В-2416 [email protected] [email protected]
В-2417 [email protected] [email protected]
В-2418 [email protected] [email protected]
В-2419 [email protected] [email protected]
В-2420 [email protected] [email protected]
В-2421 89.07o210.0uM [email protected]
В-2422 [email protected] [email protected]
В-2423 [email protected] >10.0uM
В-2424 [email protected] [email protected]
В-2425 [email protected] [email protected]
В-2426 [email protected] [email protected]
В-2427 [email protected] [email protected]
В-2428 [email protected] [email protected]
В-2429 [email protected] [email protected]
637
Example# Р38 alpha kinase IC50.UM or % inhib@conc. (uM) U937 Cell lC50,uM or 7o inhib@conc. (uM) Mouse LPS Model % TNF inhib @ dose ©predose time Rat LPS Model % inhib ©dose ©predose time
B-2430 90.0%@10.0uM 61,0%@1 O.OuM
B-2431 85.0%21O.OuM 68.0%@10.0uM
В-2432 86.0%210.0uM 40.0%@1 O.OuM
В-2433 94.0%@1 O.OuM 84.0%@10.0uM
В-2434 92.0% @ 10. Ou M 63.0%@10.0uM
В-2435 84.0%@10.0uM [email protected]
В-2436 80.0%@10.0uM 54.0%@10.0uM
В-2437 82.0% @1 O.OuM 41.0%@1 O.OuM
В-2438 75.0%@1 O.OuM [email protected]
В-2439 81.0%@10.0uM 44.0%@10.0uM
В-2440 77.0%@10.0uM 78.0%@10.0uM
В-2441 86.0%@1 O.OuM [email protected]
В-2442 86.0%@1 O.OuM >1 O.OuM
В-2443 84.07o@1 O.OuM 44.0%@10.0uM
В-2444 [email protected] 7.0%@10.0uM
В-2445 94.0%@10.0uM 15.0%@1 O.OuM
В-2446 90.0%@10.0uM 28.0%@10.0uM
В-2447 94.0%@10.0uM >1 O.OuM
В-2448 75.0%@10.0uM 30.0% @1 O.OuM
В-2449 86.0%@10.0uM [email protected]
В-2450 87.0%@10.0uM 46.0%@1.0uM
В-2451 87.0%@10.0uM 45.0%@10.0uM
В-2452 89.0%@10.0uM 33.0%@10.0uM
В-2453 91.0%@1 O.OuM >1 O.OuM
В-2454 88.0%@10.0uM 40.0%@1 O.OuM
В-2455 87.0%@10.0uM 54.0%@10.0uM
В-2456 86.0%@10.0uM 53.0%@10.0uM
В-2457 90.07o@1 O.OuM 18.0% @1 O.OuM
В-2458 83.0%@10.0uM 36.0%@10.0uM
В-2459 82.0%@10.0uM 81.0%@1 O.OuM
В-2460 80.0% @ 10.Ou M 79.0%@10.0uM
В-2461 67.0%@10.0uM 59.0%@10.0uM
638

Claims (25)

1. Съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура с Формула I:
т>1 х ί като за R :
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенил-алкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил. хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил.
хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкок-си, меркаптоалкил.
алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалке-нилен. амино. аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино. ариламино. хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил.
алкинилсулфинил. арилсулфинил, хетероциклилсулфинил. алкилсглфонил, алкенилсулфонил. алкинилсулфонил. арилсулфонил. хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен. хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен. алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и хетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
639
R1 съответства на структура с формула (II):
R25 О н (П);
в която i е цифра от 0 до 9;
R25 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R27 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен. алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен. алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен. алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен. арилоксиарилен, аралкоксиарилен. алкоксихетероциклилалкилен. арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен. алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбонил
640 арилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R26 и R27 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
641 споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R съответства на структура с формула (III):
642 R30
C-----(CH2)j
R31
H “
C
R34 (ΙΠ), или R2e-CR41R42;
R е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил или циклоалкенил, когато R4 е водород;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил. ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R1', R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
643 където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R'’ не е 2-пиридинил. когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2хидроксизаместител и, когато R1 е водород;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил,алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино:
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
644 алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани заедно като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
2. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че като за R1:
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкилалкилен, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш аралкил, нисш алкоксиалкил, нисш меркаптоалкил, нисш алкилтиоалкилен, амино, нисш алкиламино, нисш ариламино, нисш алкиламиноалкилен и нисш хетероциклилалкилен; или
R1 съответства на структура с формула (II):
645 i е подбран от групата, състояща се от 0, 1 или 2;
ле
R е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш фенилалкил, нисш хетероциклилалкил, нисш алкоксиалкилен, нисш феноксиалкилен, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкил, нисш феноксиаминоалкил, нисш алкилкарбонилалкилен, нисш феноксикарбонилалкилен и нисш хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш алкенил, нисш алкинил, нисш циклоалкилалкилен, нисш фенилалкил, нисш алкоксикарбонилалкилен и нисш алкиламиноалкил; и
R27 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш алкинил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш циклоалкилалкилен, нисш циклоалкенилалкилен, нисш циклоалкиларилен, нисш циклоалкилциклоалкил, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилфенилен, нисш алкилфенилалкил. нисш фенилалкилфенилен, нисш алкилхетероциклил. нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилфенилен, нисш фенилалкилхетероциклил, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифенилен. нисш алкоксифенилалкил, нисш алкоксихетероциклил. нисш алкоксиалкоксифенилен, нисш феноксифенилен, нисш фенилалкоксифенилен, нисш алкоксихетероциклилалкилен, нисш феноксиалкоксифенилен, нисш алкоксикарбонилалкилен. нисш алкоксикарбонилхетероциклил. нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, нисш аминоалкил, нисш алкиламиноалкилен, нисш фениламинокарбонилалкилен, нисш алкокси
646 фениламинокарбонилалкилен, нисш аминокарбонилалкилен, нисш ариламинокарбонилалкилен, нисш алкиламинокарбонилалкилен, нисш фенилкарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш феноксикарбонилфенилен, нисш алкилфеноксикарбонилфенилен, нисш фенилкарбонилфенилен, нисш алкилфенилкарбонилфенилен, нисш алкоксикарбонилхетероциклилфенилен, нисш алкоксикарбонилалкоксифенилен, нисш хетероциклилкарбонилалкилфенилен, нисш алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, нисш алкилтиофенилен, нисш фенилалкилтиофинилен, нисш хетероциклилтиофенилен, нисш фенилтиоалкилфенилен, нисш фенилсулфониламиноалкилен, нисш алкилсулфонилфенилен, нисш алкиламиносулфонилфенилен, където:
споменатите нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш феналкил, нисш циклоалкилалкилен, нисш алкилхетероциклилфенилен, нисш алкоксифенилен, нисш феноксифенилен, нисш фениламинокарбонилалкилен, нисш феноксикарбонилфенилен, нисш фенилкарбонилфенилен, нисш алкилтиофенилен, нисш хетероциклилтиофенилен, нисш фенилтиоалкилфенилен и нисш алкилсулфонилфенилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от нисш алкил, хало, нисш халоалкил, нисш алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR46R47, или
R и R заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват от 4до 8-членен хетероцикличен пръстен, като споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш фенилоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкилфеноксиалкилен, нисш алкилкарбонил, нисш
647 алкоксикарбонил, нисш фенилалкоксикарбонил, нисш алкиламино и нисш алкоксикарбониламино; където споменатите фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклилалкилен и нисш феноксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, нисш алкил и нисш алкокси;
R46 е нисш алкоксикарбонил;
R47 е подбран от групата, състояща се от нисш фенилалкил, нисш фенилалкоксиалкилен, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкилтиоалкилен и нисш фенилалкилтиоалкилен, където:
споменатите фенилалкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R е подбран от хидридо, халоген, нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, 5- до 6-членен хетероциклил, нисш алкилхетероциклил, нисш хетероциклилалкил, нисш алкиламино, нисш алкиниламино, фениламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш фенилалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш циклоалкил, нисш алкенил, нисш алкоксикарбонилалкил, нисш циклоалкенил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил, нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилсулфонил, нисш хетероциклилокси и нисш хетероциклилтио; където
648 споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, нисш алкил, нисш алкинил, фенил, 5- до 6-членен хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш хетероциклилалкил, нисш епоксиалкил, карбокси, нисш алкокси, нисш арилокси, нисш фенилалкокси, нисш халоалкил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш амино(хидроксиалкил), нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксикарбонил, нисш фенилалкилсулфонил и фенилсулфонил; или
R2 е -CR41R42, или
R2 съответства на структура с формула, подбрана от групата, състояща се от:
Г Η Ί (VII), в която:
j е подбран от групата, състояща се от 0, 1 или 2;
m е 0;
R° и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен,
649 аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R35, C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
като за R35:
R е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, халоалкил, алкенил, арил, хетероциклил, аралкил, арилциклоалкил, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкилхетероциклил, ариларилен, арилхетероциклил, алкокси, алкенокси, алкоксиалкилен, алкоксиаралкил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, аралкоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, аралкоксикарбонилхетероциклил, алкилкарбонилхетероциклил, арилкарбонилоксиалкиларилен и алкилтиоалкилен; където споменатите арил, хетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилхетероциклил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонилалкилен и алкилкарбонилхетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R35 е CHR48R49 , или
R35 е -NR50R51 ;
където R36 е подбран от групата, състояща се от алкил, халоалкил, арил, хетероциклил, циклоалкилалкилен, алкиларилен, алкениларилен,
650 ариларилен, аралкил, аралкенил, хетероциклилхетероциклил, карбоксиарилен, алкоксиарилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбониламиноарилен, алкилкарбониламинохетероциклил, арилкарбониламиноалкилхетероциклил, алкиламиноарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсулфониларилен, алкилсулфониларалкил и арилсулфонилхетероциклил; където споменатите арил, хетероциклил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкилкарбониламинохетероциклил и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R е подбран от групата, състояща се от арилсулфониламино и алкиларилсулфониламино;
R50 е алкил;
R51 е арил;
като за R37 и R38:
R е подбран от групата, състояща се от водород и алкил; и
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, арил, хетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилциклоалкил, ариларилен, циклоалкилалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбонилкарбонилалкилен, алкиламиноалкилен, алкиламиноаралкил, алкилкарбониламиноалкилен, алкилтиоарилен, алкилсулфониларалкил и аминосулфониларалкил; където споменатите арил, хетероциклил, аралкил и хетероциклилалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или
651
R38 e -CR52R53, или
R и R заедно c азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл;
R52 е алкоксикарбонил;
R53 е алкилтиоалкилен;
като за R39 и R40:
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил, и:
R40 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
652 споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R39 е -CHR28R29, или
R39 и R40 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
R41 е фенил;
R42 е хидрокси;
k е цифра от 0 до 3;
653 като за R56 и R57;
R56 е подбран от групата, състояща се от водород или нисш алкил; и
R е подбран от групата, състояща се от водород или нисш алкил; или
R56 и R57 образуват нисш алкиленов мост;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, алкоксикарбонил, алкилсулфонил, аралкилсулфонил, арилсулфонил, -C(O)R59, -SO2R60 и -C(O)NHR61;
R59 е подбран от групата, състояща се от алкил, халоалкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, алкиларилен, аралкил, алкилхетероциклил, алкокси, алкенокси, аралкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил; където споменатите арил, хетероциклил и аралкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; и където R60 е подбран от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, алкиларилен, алкилхетероциклил, аралкил, хетероциклилхетероциклил, алкоксиарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсулфониларилен и арилсулфонилхетероциклил; където споменатите арил, хетероциклил и аралкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R61 е подбран от групата, състояща се от алкил, арил, алкиларилен и алкоксиарилен; където
654 споменатата арилова група е възможно заместена с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, хидрокси, халоалкил, алкокси, халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил и 43 (IV), където R3 радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от нисш алкилтио, нисш алкилсулфонил, аминосулфонил, хало, нисш алкил, нисш аралкил, нисш фенилалкенил, нисш фенилхетероциклил, карбокси, нисш алкилсулфинил, циано, нисш алкоксикарбонил, аминокарбонил, нисш алкил-карбониламино, нисш халоалкил, хидрокси, нисш алкокси, амино, нисш циклоалкиламино, нисш алкиламино, нисш алкениламино, нисш алкиниламино, нисш аминоалкил, ариламино, нисш аралкиламино, нитро, халосулфонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксикарбониламино. нисш алкоксифенилалкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хидроксиалкиламино, нисш хетероциклиламино. нисш хетероциклилалкиламино, нисш фенилалкилхетероциклиламино. нисш алкиламинокарбонил, нисш алкоксифенилалкиламино. хидразинил. нисш алкилхидразинил и -NR44R45;
където R43 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш аминоалкил, нисш алкоксиалкил, нисш алкеноксиалкил и нисш арилоксиалкил;
655 където R44 е подбран от групата, състояща се от нисш алкилкарбонил и амино,
R45 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил или нисш фенилалкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, фенил, бифенил, нафтил, и 5- до 10-членен хетероциклил, където нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, фенил, бифенил, нафтил, и 5- до 10-членен хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от нисш алкилтио, нисш алкилсулфинил, хало, нисш алкил, нисш алкинил, нисш алкокси, нисш арилокси, нисш аралкокси, нисш хетероциклил, нисш халоалкил, амино, циано, нитро, нисш алкиламино и хидрокси;
освен, ако не е споменато друго, нисшият алкил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от един до десет въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият алкенил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от два до шест въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият алкинил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от два до шест въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият циклоалкил представлява наситен радикал, притежаващ от три до осем въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият циклоалкенил представлява частично ненаситен радикал, притежаващ от три до осем въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият арил представлява моноцикличен арилов радикал; и
656 освен, ако не е споменато друго, нисшият хетероциклил представлява 4-8-членен хетероциклил.
3. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, пропил, изопропил, терт-бутил, изобутил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлоретил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, етенил, пропенил, етинил, пропаргил, 1-пропинил, 2-пропинил, бензил, фенилетил, морфолинилметил, морфолинилетил, пиро-лидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, етоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноетил, диметиламиноетил, етиламиноетил, диетиламиноетил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохексилметил, хидроксиметил, хидроксиетил, меркапто-метил и метилтиометил;
като за R2:
'У
R е подбран от групата, състояща се от водород, хлор, флуор, бром, метил, етил, пропил, изопропил, терт-бутил, изобутил, фенил, бифенил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, хидроксиметил, хидроксиетил, пиридинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, N-метилпиперазинил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Νдиметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-n-пропиламино, Ν,Ν
657 диметиламино, 1Ч-метил-Ь1-фениламино, N-фениламино, пиперадиниламино, N-бензиламино, N-пропаргиламино, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил, циклохексадиенил, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, Ν,Ν-диметиламиноетиламино, Ν,Ν-диметиламинопропиламино, морфолинилетиламино, морфолинилпропиламино, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1,1-диметилетоксикарбонил, 1,1-диметилетоксикарбониламиноетиламино, 1,1-диметилетоксикарбониламинопропиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетоксикарбонилпиперазинилкарбонил; където арил, хетероарил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, кето, метил, етил, изопропил, тертбутил, изобутил, бензил, карбокси, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, диметиламино, метоксикарбонил, етоксикарбонил и 1,1-диметилетилкарбонил; или
R2 е -CR41R42;
R41 е фенил;
R42 е хидрокси;
R е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил и пуринил; където пиридинил, пиримидинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, етоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хидрокси, флуорфенилметил, флуорфенилетил, хлорфенилметил, хлорфенилетил, флуорфенилетенил,
658 хлорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, етокси, пропилокси, п-бу-токси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетил амино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоетил, М-метил-1Ч-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсулфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолилетиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, хидразинил, 1-метилхидразинил и -NR44R45;
R44 е подбран от групата, състояща се от метилкарбонил и амино;
R45 е подбран от групата, състояща се от метил, етил и фенилметил; и
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, бифенил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дихидропиранил, дихидропиридинил, дихидрофурил, тетрахидро-пиранил, тетрахидрофурил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, метилсулфинил, метилсулфонил, хлор, флуор,
659 бром, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, етинил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, амино, циано, нитро, диметиламино и хидрокси.
4. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, пропаргил, хидроксиетил, диметиламиноетил, диетиламиноетил и морфолинилетил;
R е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, метоксикарбонилетил, Ν,Ν-диметиламино, N-фениламино, пиперидинил, пиперазинил, пиридинил, Nметилпиперазинил и пиперазиниламино; където фенил, пиперидинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хлор, флуор, бром, метил, етил и трифлуорметил;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил и хинолинил; където пиридинил, пиримидинил и хинолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил; и
R4 е подбран от групата, състояща се от фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата,
660 състояща се от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси.
5. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от водород и метил;
R е подбран от групата, състояща се от водород, метил и етил;
R' е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил и хинолинил; където пиридинил, пиримидинил и хинолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил; и
R4 е фенил, възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси.
6. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, пропил, изопропил, терт-бутил, изобутил, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафлуоретил, хептафлуорпропил, дифлуорхлорметил, дихлорфлуорметил, дифлуоретил, дифлуорпропил, дихлоретил, дихлорпропил, етенил, пропенил, етинил, пропаргил, 1-пропинил, 2пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилетил, морфолинилметил, морфолинилетил, пиролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинил-метил, тиенилметил, метоксиметил, етоксиметил, амино, метиламино, диметиламино,
661 фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноетил, диметиламиноетил, етиламиноетил, диетиламиноетил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохексилметил, хидрокси-метил, хидроксиетил, меркаптометил и метилтиометил;
R съответства на структура с формула, подбрана от групата, състояща се от: r30
------С-----(СНз),
R31 r53 (VI), в която:
j е подбран от групата, състояща се от 0, 1 или 2;
m е 0;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R32 е подбран от водород, нисш алкил. нисш фенилалкил, нисш хетероциклилалкил, нисш алкоксиалкилен. арилоксиалкилен. аминоалкил, нисш алкиламиноалкил, нисш фениламиноалкил. нисш алкилкарбонилалкилен, нисш фенилкарбонилалкилен и нисш хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40, като за R35:
R35 е подбран от нисш алкил, нисш циклоалкил, нисш халоалкил, нисш алкенил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш
662 фенилалкил, нисш фенилциклоалкил, нисш циклоалкенилалкилен, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилфенилен, нисш алкилхетероциклил, фенилфенилен, нисш фенилхетероциклил, нисш алкокси, нисш алкенокси, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифеналкил, нисш алкоксифенилен, нисш феноксиалкилен, нисш фенилалкоксиалкилен, нисш цикло-алкилоксиалкилен, нисш алкоксикарбонил, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкилкарбонилоксиалкилен, нисш алкилкарбонилоксифенилен, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш фенилалкоксикарбонилхетероциклил, нисш алкилкарбонилхетероциклил, нисш фенилкарбонилоксиалкилфенилен и нисш алкилтиоалкилен; където споменатите фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш алкилфенилен, нисш фенилхетероциклил, нисш алкоксифенилен, нисш феноксиалкилен, нисш циклоалкилоксиалкилен, нисш алкоксикарбонилалкилен и нисш алкилкарбонилхетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R35 е CHR48R49, или
R35 е-NR50R51;
R е подбран от групата, състояща се от фенилсулфониламино и нисш алкилфенилсулфониламино;
R49 е подбран от групата, състояща се от нисш феналкил, амино, нисш алкиламино и нисш фенилалкиламино;
R50 е нисш алкил;
R51 е арил, подбран от групата, състояща се от фенил, бифенил и нафтил;
R' е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш халоалкил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш
663 циклоалкилалкилен, нисш алкилфенилен, нисш алкенилфенилен, фенилфенилен, нисш феналкил, нисш фенилалкенил, нисш хетероциклилхетероциклил, карбоксифенилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш алкилкарбониламинофенилен, нисш алкилкарбониламинохетероциклил, нисш фенилкарбониламиноалкилхетероциклил, нисш алкиламинофенилен, нисш алкиламино, нисш алкиламинофенилен, нисш алкилсулфонилфенилен, нисш алкилсулфонилфенилалкил и нисш фенилсулфонилхетероциклил; където споменатите фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш циклоалкилалкилен, нисш фенилалкил, нисш алкилкарбониламинохетероциклил и нисш алкилсулфонилфенилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
като за R37 и R38:
R е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил; и
R е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш алкенил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил, нисш алкилфенилен, нисш фенилциклоалкил, фенилфенилен, нисш циклоалкилалкилен, нисш хетероциклилалкилен, нисш алкилхетероциклилалкилен, нисш фенилалкилхетероциклил, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш феноксифенилен, фенилкарбонил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкоксикарбонилалкилен, нисш алкоксикарбонилфенилен, нисш алкилкарбонилкарбонилалкилен, нисш алкиламиноалкилен, нисш алкиламинофенилалкил, нисш алкилкарбониламиноалкилен, нисш алкилтиофенилен, нисш алкилсулфонилфенилалкил и нисш аминосулфонилфенилалкил; където споменатите фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш фенилалкил и нисш хетероциклилалкилен са възможно заместени с един
664 или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R38 е -CR52R53, или
37 38
R hR заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4- до
8-членен хетероцикъл;
R52 е нисш алкоксикарбонил;
R53 е нисш алкилтиоалкилен;
като за R39 и R40:
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил, и:
R40 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, алкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкилен, аминокарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкоксиариламинокарбонилариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонил хетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкил
665 тиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен,алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R39 е -CHR28R29, или
R39 и R40 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, където:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
k е цифра от 0 до 2;
R56 е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш фенилалкил, арил, подбран от групата, състояща се от фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил, нисш хетероциклилалкил, нисш
666 алкоксикарбонил, нисш алкилсулфонил, нисш фенилалкилсулфонил, нисш фенилсулфонил, -C(O)R59, -SO2R60, -C(O)NHR61;
R59 е подбран от нисш алкил, нисш халоалкил, нисш циклоалкил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, нисш фенилалкил, нисш алкилхетероциклил, нисш алкокси, нисш алкенокси, нисш фенилалкокси, нисш алкоксиалкилен, нисш алкоксифенилен, нисш алкоксифеналкил; където споменатите фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил и нисш фенилалкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R60 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, нисш алкилхетероциклил, нисш фенилалкил, нисш хетероциклилхетероциклил, нисш алкоксифенилен, нисш алкиламино, нисш алкиламинофенилен, нисш алкилсулфонилфенилен и нисш фенилсулфонилхетероциклил; където споменатите фенил, бифенил и нафтил, нисш хетероциклил и нисш фенилалкил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбран от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R61 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, фенил, бифенил и нафтил, нисш алкилфенилен и нисш алкоксифенилен; където споменатите фенил, бифенил и нафтил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
667
R' е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил; където пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, етоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, хидрокси, флуорфенилметил, флуорфенилетил, хлорфенилметил, хлорфенилетил, флуорфенилетенил, хлорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, етокси, пропилокси, п-бутокси, метиламино, етиламино, диметиламино, диетиламино, 2метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоетил, М-метил-Ь1фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсулфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолилетиламино, морфолинилетил-амино, (1-етил-2хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, хидразинил, 1-метилА7 А! хидразинил или -NR R ,
R е подбран от групата, състояща се от метилкарбонил и амино;
R63 е подбран от групата, състояща се от метил, етил и фенилметил; и
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил,
668 бифенил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дихидропиранил, дихидропиридинил, дихидрофурил, тетрахидро-пиранил, тетрахидрофурил, бензофурил, дихидробензофурил и бензо-диоксолил; където циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, изопропил, терт-бутил, изобутил, етинил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуорметил, дифлуорметил, трифлуорметил, амино, циано, нитро, диметиламино и хидрокси.
7. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, пропаргил, хидроксиетил, диметиламиноетил, диетиламиноетил и морфолинил етил;
R2 съответства на структура с формула, подбрана от групата, състояща се от:
------------------------- (VII), (VIII);
669 j е подбран от групата, състояща се от 0, 1 и 2;
m е 0;
R30 е водород;
R' е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R32 е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R33 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, -C(O)R35,
-C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35 е подбран от групата, състояща се нисш алкил, нисш циклоалкил, фенил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, нисш алкокси, нисш алкенокси, нисш алкоксиалкилен, нисш феноксиалкилен и нисш фенилалкоксиалкилен; където споменатите фенил и нисш феноксиалкиленови групи са възможно заместени е един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил и нисш халоалкил;
R е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, фенил, нисш хетероциклил, нисш алкилфенилен, фенилфенилен, нисш феналкил, нисш алкилхетероциклил, нисш хетероциклилхетероциклил, нисш алкоксифенилен и нисш алкиламино; където споменатите фенил и нисш хетероциклилови групи са възможно заместени е един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R37 е водород;
R е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, фенил и нисш алкилфенилен;
като за R39 и R40:
R39 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил, и:
670
R40 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R39 е -CHR28R29, или
671
R39 и R40 заедно c азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, където:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбонил амино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
k е подбрани от групата, състояща се от 0 и 1;
R56 е водород;
R57 е водород;
R58 е подбран от групата, състояща се от -C(O)R59 и -SO2R60;
R59 е подбран от нисш алкил, нисш халоалкил, нисш циклоалкил, фенил, нисш алкилфенилен и нисш алкоксиалкилен, където:
споменатият фенил е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, хидрокси, нисш халоалкил, нисш алкокси, нисш халоалкокси, кето, амино, нитро и циано;
R60 е нисш алкил;
R' е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил и хинолинил; където пиридинил, пиримидинил и хинолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксид, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил; и
672
R4 е подбран от групата, състояща се от фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси.
8. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от водород и метил;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил и хинолинил; където пиридинил, пиримидинил и хинолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил; и
R4 е фенил, който е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, хлор, флуор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси.
9. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород.
10. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е водород.
11. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че R1 е водород.
673
12. Съединение, тавтомер или сол, съгласно характеризиращо се с това, че R1 е водород.
13. Съединение, тавтомер или сол, съгласно характеризиращо се с това, че R1 е подбран от групата, претенция претенция състояща се
6,
3, от метил и етил.
14. Съединение, тавтомер или сол, съгласно характеризиращо се с това, че R1 е подбран от групата, претенция състояща се
6, от метил и етил.
15. Съединение, тавтомер или сол, характеризиращо се с това, че R2 е водород.
16. Съединение, тавтомер или сол, характеризиращо се с това, че R2 е водород.
17. Съединение, тавтомер или сол, съгласно съгласно претенция претенция съгласно характеризиращо се с това, че R4 е възможно заместен фенил.
18. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция характеризиращо се с това, че R4 е възможно заместен фенил.
19. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция характеризиращо се с това, че R4 е възможно заместен фенил.
20. Съединение, тавтомер характеризиращо се с това, че R1 претенция
2,
3,
2,
3,
6, или и R2 сол, съгласно претенция са независимо подбрани между
2, водород, метил или етил.
21. Съединение, тавтомер или характеризиращо се с това, че R1 и R2 сол, съгласно претенция 3, са независимо подбрани между водород, метил или етил.
22. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че
1 2
R и R- са независимо подбрани между водород, метил и етил; и R4 е възможно заместен фенил.
674
23. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че
1 2
R и R са независимо подбрани между водород, метил или етил; и
R4 е възможно заместен фенил.
24. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула IX:
Z е подбран от групата, състояща се от =N- и =С(Н)-; и
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш аралкил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил; и като за R2:
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, морфолинил, нисш халоалкил. нисш хидроксиалкил. нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш
675 алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил;където:
фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил, са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CR4,R42;
R41 е фенил;
R42 е хидрокси;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, нисш циклоалкилдиенил, 5- до 10-ч ленен хетероциклил, фенил, бифенил и нафтил; където нисш циклоалкил, нисш циклоалкенил, нисш циклоалкилдиенил, 5до 10-членен хетероциклил, фенил, бифенил и нафтил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро и хидрокси;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород,хало,амино,циано, аминокарбонил, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкил
676 аминокарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, и
-nr44r45,
R44 е подбран от групата, състояща се от нисш алкилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил и нисш фенилалкил.
25. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, хидроксиетил и пропаргил;
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, N-фениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1диметил)ети л карбони л, (1,1 - диметил)етилкарбони л аминопропиламино, (1,1 -диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1диметилетилпиперазинилкарбонил; където фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, кето, метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил;
R4 е подбран от групата, състояща се от циклохексил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, хинолил, бифенил, пиридинил,
677 тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където циклохексил, циклохексенил, циклохексадиенил, фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород,флуор,хлор,бром,метил, флуорфенилетил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиридинилметиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, хидразинил и 1 -метилхидразинил, или -NR44R45,
R44 е подбран от групата, състояща се от метилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от метил и бензил. 26. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че R1 е водород. 27. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че R1 е водород. 28. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че R1 е нисш алкил. 29. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че R1 е нисш алкил.
678
30. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че R2 е водород. 31. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че R2 е водород. 32. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са независимо подбрани между водород, метил и етил. 33. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са независимо подбрани между водород, метил и етил. 34. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че Z е = С(Н)-. 35. Съединение, тавтомер или сол, съгласие • претенция 1,
характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура с Формула X:
Z е подбран от групата, състояща се от =N- =С(Н)-;
R1 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил. нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил;
като за R':
'У
R е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил,
679 пиридинил, морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2e-CR41R42,
R41 е фенил;
R42 е хидрокси;
R4 е подбран от групата, състояща се от 5- до 10-членен хетероарил, фенил, бифенил и нафтил; където хетероарил, фенил, бифенил и нафтил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро и хидрокси;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород, хало, амино, циано, аминокарбонил, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш
680 аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил, нисш алкилхидразинил, и -NR44R45,
R44 е подбран от групата, състояща се от нисш алкилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил и нисш фенилалкил.
36. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от метил, етил, хидроксиетил и пропаргил;
R2 е подбран от групата, състояща се от метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, N-фениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, пиперадиниламино, диметиламиноетиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, N-метилпиперазинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1 -диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1 -диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, кето,
681 метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил;
R4 е подбран от групата, съставена от фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, съставена от метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси;
R5 е подбран от групата, съставена от водород,флуор,хлор,бром,метил, флуорфенилетил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, пропаргиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиридинилметиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, хидразинил, 1-метилхидразинил h-NR44R45;
R44 е подбран от групата, състояща се от метилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от метил и бензил.
37. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че R1 е нисш алкил.
38. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 36, характеризиращо се с това, че R1 е нисш алкил.
682
39. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че R2 е водород.
40. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 36, характеризиращо се с това, че R2 е водород.
41. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от метил и етил, и
R е подбран от групата, състояща се от водород, метил и етил.
42. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 36, характеризиращо се с това, че
R1 е подбран от групата, състояща се от метил и етил, и 'У
R е подбран от групата, състояща се от водород, метил и етил.
43. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 35, характеризиращо се с това, че Z е =С(Н)-.
44. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула XI:
R' (XI);
Z е подбран от групата, състояща се от =N- и =С(Н)-;
R1 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил;
като за R2;
683
R е подбран между водород, нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CR41R42;
R41 е фенил;
R42 е хидрокси;
R4 е подбран от групата, състояща се от 5- до 10-членен хетероарил, фенил, бифенил и нафтил; където хетероарил, фенил, бифенил и нафтил са възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро, хидрокси;
R е подбран от групата, състояща се отУхало/ амино, циано, аминокарбонил, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш
684 алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, или -NR44R45;
R44 е подбран от групата, състояща се от нисш алкилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил и нисш фенилалкил.
45. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от метил, етил, хидроксиетил и пропаргил;
R е подбран от групата, състояща се от метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, N-фениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1 -диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, кето,
685 метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил;
R4 е подбран от групата, състояща се от фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил; където фенил, хинолил, бифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дихидропиранил, бензофурил, дихидробензофурил и бензодиоксолил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси;
R5 е подбран от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, метил, флуорфенилетил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, хидразинил и 1 -метилхидразинил и
-NR44R45;
R44 е подбран от групата, състояща се от метилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от метил и бензил.
46. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че R1 е нисш алкил.
47. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че R1 е нисш алкил.
686
48. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че R2 е водород.
49. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че R2 е водород.
50. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от метил и етил; и
R е подбран от групата, състояща се от водород, метил и етил.
51. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 45, характеризиращо се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от метил и етил, и
R2 е подбран подбран от групата, състояща се от водород, метил и етил.
52. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че Z е =С(Н)-.
53. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула IX,
N (IX);
Z е подбран от групата, състояща се от =N- и =С(Н)-;
687
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкинил, нисш аминоалкил и нисш алкиламиноалкил;
като за R2:
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил; където фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, морфолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш хидроксиалкилкарбонил, и нисш алкоксикарбонил; или
R2 е -CR41R42;
R41 е фенил,
R42 е хидрокси;
R4 е фенил, възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, нисш алкокси, арилокси, нисш аралкокси, нисш халоалкил, нисш алкилтио, нисш алкиламино, нитро, хидрокси;
688
R5 е подбран от групата, състояща се от водород,хало,амино,циано, аминокарбонил, нисш алкил, нисш алкокси, хидрокси, нисш аминоалкил, нисш аралкил, нисш аралкилокси, нисш аралкиламино, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш аралкенил, нисш арилхетероциклил, карбокси, нисш циклоалкиламино, нисш алкоксикарбониламино, нисш алкоксиаралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш аралкилхетероциклиламино, нисш алкиламинокарбонил, нисш алкилкарбонил, нисш алкоксиаралкиламино, хидразинил и нисш алкилхидразинил, или -NR44R45;
R44 е подбран от групата, състояща се от нисш алкилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от нисш алкил и нисш фенилалкил.
54. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, етил, хидроксиетил и пропаргил;
R е подбран от групата, състояща се от метил, етил, пропил, фенил, трифлуорметил, хидроксиетил, метоксикарбонилетил, етоксикарбонилетил, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, N-етиламино, Ν,Ν-диетиламино, N-пропиламино, N-фениламино, аминометил, аминоетил, аминоетиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилетиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиетиламино, (1,1 -диметил)етилкарбонил, (1,1-диметил)етилкарбониламинопропиламино, (1,1 -диметил)етилкарбониламиноетиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилетилпиперазинилкарбонил; където
689 фенил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил и пиридинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, хлор, бром, кето, метил, етил, трифлуорметил, бензил, метокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, и (1,1-диметил)етоксикарбонил;
R4 е фенил, възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от метилтио, флуор, хлор, бром, метил, етил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, трифлуорметил, нитро, диметиламино и хидрокси;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород,флуор,хлор,бром,метил, флуорфенилетил, флуорфенилетенил, флуорфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, хидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, етиламино, диметиламиноетиламино, хидроксипропиламино, хидроксиетиламино, имидазолиламино, морфолинилетиламино, (1-етил-2-хидрокси)-етиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, хидрокси, метилкарбонил, етоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, флуорфенилметиламино, флуорфенилетиламино, метиламинокарбонил, хидразинил и 1-метилхидразинил, h-NR44R45;
R44 е подбран от групата, състояща се от метилкарбонил и амино; и
R45 е подбран от групата, състояща се от метил и бензил.
55. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че R1 е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил.
56. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че R1 е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил.
690
57. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че R1 е водород. 58. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 54, характеризиращо се с това, че R1 е водород. 59. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че R2 е водород. 60. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 54, характеризиращо се с това, че R2 е водород. 61. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53,
характеризиращо се с това, че R4 е фенил, заместен с един или повече радикали независимо подбрани подбран от групата, състояща се от флуор, хлор и бром.
62. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 54, характеризиращо се с това, че R4 е фенил, заместен с един или повече радикали независимо подбрани подбран от групата, състояща се от флуор, хлор и бром.
63. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, метил и етил.
64. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 54, характеризиращо се с това, че R1 и R2 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, метил или етил.
65. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 53, характеризиращо се с това, че Z е -С(Н)~.
66. Съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула IX:
691 ε
r1 (ix); ί
Z е подбран от групата, състояща се от =N- и =С(Н)-.
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил и нисш алкинил;
R2 е подбран от групата, състояща се от водород и нисш алкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от фенил и бензодиоксолил; където фенилът е възможно заместен с един или повече хало радикали;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород, хало и алкилхидразинил;
освен, ако не е споменато друго, нисшият алкил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от един до десет въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият алкинил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от два до шест въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият хидроксиалкил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от един до шест въглеродни атома и една или повече хидроксилни групи.
67. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 66, характеризиращо се с това, че: Z е =С(Н)-;
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, метил, хидроксиетил и пропаргил;
R2 е водород;
692
R4 е подбран от групата, състояща се от фенил и бензодиоксолил; където фенилът е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хлор, флуор и бром;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород, флуор и 1метилхидразинил.
68. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 67, характеризиращо се с това, че:
Z е =С(Н)-;
R1 е подбран от групата, състояща се от водород и метил;
R2 е водород;
R4 е фенил, възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хлор, флуор и бром; и
R5 е подбран от групата, състояща се от водород и флуор.
69. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението е подбрано от групата, състояща се от: 4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-флу орфени л)-5-мети л-1 Н-пиразо л-4-ил]пири дин;
4- [5-метил-3-(4-метилфени л)-1 Н-пиразо л-4-и л]пири дин; 4-[5-метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(2,5-диметилфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин; 4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[5-(1,1’-бифенил)-4-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
693
4-[3-метил-5-[3-(феноксифенил)]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2- [3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]фенол;
3- [3-метил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-4-ил]фенол;
1 -хидрокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридиниум;
5- (4-флуорфенил)-Ь1,М-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-флуорфенил)-Г4-фенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
4- [5-(4-флуорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-(трифлуорметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-флу орфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5 -ил]пиридин;
4-(5-циклохексил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-флуор-5-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-пропил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиридин;
4-[3,5-бис(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[4-метил-2-(2-трифлуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуор-2-метилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,5-диметилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(3-нитрофенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Ь1,М-диметил-4-[5-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]бензенамин;
4-[3-(2,3-дихидробензофуран-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-флуорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуорфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
694
4-[3-метил-5-[3-(трифлуорметил)фенил]-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-етил-4-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-етил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3,4-дифлуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-етоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-мети л-5 -[4-(трифлу орметил )фени л] -1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-метил-5-(3-тиенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
етил 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-пропаноат;
4- [3-(4-флуорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]пиридин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[3-метил-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-5 - [3 -метил-5 -(3-мети лфенил)-1 Н-пиразо л-4-и л]пиридин;
2-метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
695
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
4- [5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
5- [5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид; 4-[5-(4-флуорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-флуор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-флуор-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
696
4-[5-(4-хлор-3-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(2,3-дихидробензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(бензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-флуор-3-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлор-5-метоксифенил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(1-циклохексилен-1-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-( 1,3-циклохексадиен-1 -ил)-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(5,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-циклохексил-3-метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-(4-метокси-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метокси-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метокси-5-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-фурил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат;
4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат;
1-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]етанон;
М,Ь1-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин;
3- метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
3- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксилат;
4- (3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
1- [4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]етанон;
3- бром-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
М,М-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-3-амин;
2- метил-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
4- (3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
2-метокси-4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
697
4-(3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин; Т4,Ь1-диметил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин; 4-(5,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(3-тиенил)-1Н-пиразол;
4- (3-фурил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(2-тиенил)-1 Н-пиразол;
4- (2-фурил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол;
4-(3-изотиазо лил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол; 4-(3-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол; 4-(5-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1 Н-пиразол; 4-(5-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
3-метил-5-фенил-4-(5-тиазолил)-1 Н-пиразол;
3- метил-4-(5-оксазолил)-5-фенил-1 Н-пиразол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-( 1 -мети л-3-фени л-1 Н-пиразо л-4-ил)пирид ин;
4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
2-метил-4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-метилпиридин;
4-[3-(3-флуорфени л)- 1-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-(3-хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
5- (4-хлорфенил)-1Ч-фенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин; 5-(4-хлорфенил)-Ь1-мети л-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин; 5-(4-хлорфенил)-М,1Ч-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин
698 дихидрат;
5-(3-флуорфенил)-ГЧ,М-диметил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин; М,1Ч-диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин; М-метил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
М-етил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин; М,Ь1-диетил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-Ь1,1Ч-диетил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
4- [5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]морфолин;
5- (4-хлорфенил)-Е1-пропил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин;
5-(4-хлорфенил)-1Ч-(фенилметил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин хидрат (2:1);
5-(4-хлорфенил)-Г4-(2-метоксиетил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин монохидрат;
1,1 - димети лети л 4- [5 -(4-хлорфени л)-4-(4-пири дини л)-1 Н-пиразол-3 -и л] -1 пиперазинкарбоксилат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазин трихидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
1,1-диметилетил 4-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-
1-пиперазинкарбоксилат;
1-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазин трихидрохлорид;
Ь1-[5-(4-хлорфенил)-4-[2-(фенилметил)амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-
3-ил]-1,3-пропандиамин трихидрохлорид;
1 - [5-(4-хлорфени л)-4-(4-пиридини л)-1 Н-пиразол-3-и л] -4-(фенилметил) пиперазин;
4-[3-(4-флуорфенил)-5-(1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин дихидрохлорид;
1,1-диметилетил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]699 амино]пропил]карбамат;
1Ч-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,3-пропандиамин трихидрохлорид монохидрат;
1,1-диметилетил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]етил]карбамат;
1,1 -диметилетил 4 - [5-(4-хлорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-
1 Н-пиразол-З-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1-диметилетил 4-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-Зил ]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1-диметилетил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]амино]пропил]карбамат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-етилпиперазин;
1Ч-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,2-етандиамин;
4-[3-(2,6-дифлуорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-етилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-етил-5-(3-етилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(1-метилетил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-циклопропил-5-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-флуорфенил)-5-(трифлуорметил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [5-(циклопропил-3-(4-(флуорфенил)-1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- циклопропил-3-(4-(флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-етанол;
3- (4-(флуорфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н- пиразо л-1 -етанол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1-(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5- ил]-2(1Н)-пиридинон;
1 -ацетил-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинон;
етил 2-[3-(4-флуорфенил)-1-(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Н700 пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат;
2- [3-(4-флуорфенил)-1-(2-хидроксиетил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5- ил]циклопропанкарбонова киселина;
3- (4-(флу орфени л)-5 -(4-имидазолил)-4-(4-пирид ини л)-1 Н-пиразол-1 - етанол;
4- [3-(4-хлор-3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- (4-(флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-карбонова киселина;
5-(4-(флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-метанол;
1- [[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил] пиперазин;
1,1-диметилетил 4-[[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилат;
4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-( 1,3-диметил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [5-(4-хл орфенил)-1,3-диметил-1 Н-пиразол-4-и л]пиридин;
4-[5-етил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-етил-1 -метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-етил-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-2-етил-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-флу орфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
3-(4-флу орфенил )-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол- 1-етанол;
3- (4-флу орфенил)-4-(4-пиримидинил)-1 Н-пиразол-1 -етанол;
4- [3-(4-флу орфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2- [[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]-1- бутанол;
4-[5-бром-3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрил;
701
4-[2-[3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 ил]етил]морфолин;
3- (4-флуорфенил)-1-метил-а-фенил-4-(4-пиримидинил)-1Н-пиразол-5- метанол;
М-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-морфолинетан амин;
4- [3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2( 1 Н)-пиридинон хидразон; 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ь1-(фенилметил)-2-пиридинамин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-(фенилетил)-2-пиридинамин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ь1-етил-2-пиридинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамид;
метил 4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилат; 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-метил-2-пиридинкарбоксамид;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонова киселина;
4-[3-(3-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
4-(3-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[1-метил-3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[1-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-[3-(трифлуорметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[1-метил-3-[3-(трифлуорметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
702
4-[3-(3,4-дифлуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,4-дифлуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
(Е)-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-(2-фенилетенил)пиридин;
(8)-4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-М-(2-метилбутил)-2- пиридинамин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-[(4-метоксифенил)метил]-2пиридинамин;
1Ч-4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-2-пиридинметан амин;
1Ч-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-2-пиридинметан амин;
2-флуор-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-йод фенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[1-метил-3-[4-(трифлуорметил)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
М-[1-(4-флуорфенил)етил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2пиридинамин;
М-[(3-флуорфенил)метил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинамин;
4-[3-(4-флу орфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4-и л] -2-( 1 -метилхи дразино) пиридин;
2-флуор-4-[3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,4-дифлуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-флуорпиридин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилпиридин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-3-метилпиридин;
4-(3-(3,4-дифлуорфенил)-! -метил-1 Н-пиразол-4-ил]-2-флу орпиридин;
703
3- (4-флуорфенил)-М,Х-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-етанамин;
2- [2-(4-флуорфенил)етил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4- ил]пиридин;
4- [3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ь1-[1-(фенилметил)-4- пиперидинил]-2-пиридинамин;
М’-[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-М,М-диметил-
1,2-етандиамин;
2,4-бис[3 -(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Г4-[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]-4-морфолинетанамин;
3- (4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-етанол;
4- [3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ь1-[2-(1Н-имидазол-1-ил)етил]-2- пиридинамин;
4-[2-[3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-ил]етил] морфолин;
(Е)-3-(4-флу орфенил )-4- [2- [2-(4-флу орфени л)етенил] -4-пиридини л] -1Нпиразол-1 -етанол;
3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)етенил]-4-пиридинил]-М,Мдиметил-1 Н-пиразол-1-етанамин;
3- (4-флуорфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)етил]-4-пиридинил]-1Нпиразол-
1-етанол;
4- [1-[2-(диметиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М,М- диметил-2-пиридинамин;
4-[1-[2-(диметиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Х[(4-флу орфени л)метил]-2-пири динамин;
3-(4-флуорфенил)-4-[2-[2-(4-флуорфенил)етил]-4-пиридинил]-М,М- д иметил-1 Н-пиразо л-1 -етанамин;
М-[(4-флуорфенил)метил]-4-[3(или 5)-(4-флуорфенил)-1-[[2-(4704 морфолинил)етил]-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-4-пиперадинил-2-пиридинамин;
М,1Ч-диетил-3-(4-флуорфенил)-4-(2-флуор-4-пиридинил)-1 Н-пиразо л-1етанамин;
4- [1-[2-(диетиламино)етил]-3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Ч- [(4-флуорфенил)метил]-2-пиридинамин;
2-[[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]етанол;
2- [[4-[3-(4-флуорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино] етанол;
3- [[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]1- пропанол;
3-(4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]4-пиридинил]-1Нпиразо л-1 -етанол;
5- (4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н- пиразол-1 -етанол;
М,1Ч-диетил-3-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-1 -етанамин; Ь1-[(4-флуорфенил)метил]-4-[3-(4-флуорфенил)-1-[2-(4морфолинил)етил]1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
Ь1-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-морфолин пропанамин;
ЬГ-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-М,М-диметил-
1,3-пропандиамин;
5-(4-флуорфенил)-Ь1-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
3- (4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н- пиразо л-1 -етанол;
5-(4-флуорфенил)-4-[2-[[(4-флуорфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Нпиразол-1-етанол;
4- [3-[(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин;
705
1Ч-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-глицин метилов естер;
1Ч-[5-(4-флуорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-глицин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1-(2-пропинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-флуорфенил)-1-(2-пропинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин; 4,4’-(1Н-пиразол-3,4-диил)бис[пиридин];
4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
М-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-пиперидинамин;
2-хлор-4- [3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -4-пиримидин ;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2( 1 Н)-пиримидинон хидразон; 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ь1,М-диметил-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-Ь1-метил-2-пиримидинамин; 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-(фенилметил)-2-пиримидин амин;
М-циклопропил-4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидин амин;
4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ь1-[(4-метоксифенил)метил]-2пиримидин амин;
Ь1-[4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-М-(фенилмети л)ацетамид;
етил [4- [3 -(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил] карбамат;
4-[3-(3-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин; 4-[3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(3-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин; и
4- [3-(4-флу орфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
70. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характери-зиращо се с това, че съединението е подбрано от групата, състояща се от:
706
707
708
709
710
N--NH
711
71. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че съединението представлява 4-[5-(4флуорфенил)-1-(2-пропинил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
72. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(4-флуорфенил)-1-(2пропинил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин.
73. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 3-(4-флуорфенил )-4-(4пирид инил)-1 Н-пиразол-1 -етанол.
712
74. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(4-флуорфенил)-1-метил1 Н-пиразо л-4-ил] -2-( 1 -ме-ти лхидразино)пирид ин.
75. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-З-ил] пиперазин.
76. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-циклопропил-5-(4флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин.
77. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(4-флуорфенил)-1Нпиразол-4-ил] пиридин.
78. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4- метилпиперазин.
79. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(4-флуорфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидин.
80. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 2-флуор-4-[3-(4-флуорфенил)1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
81. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(3,4-дифлуорфенил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
82. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(4-бромфенил)-1Нпиразол-4-ил] пиридин.
713
83. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(4-хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-флуорпиридин.
84. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
85. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(3-флуорфенил)-1-метил1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
86. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 4-[3-(3-флуорфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин.
87. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява 5-(4-флуорфенил)-]Ч-2пропинил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-З-амин.
88. Заместен пиразол, характеризиращ се с това, че:
заместеният пиразол е съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера, в което съединението съответства на структура с формула (XII):
R1 (XII);
R1 е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклил, където:
714 хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил или хетероциклилът имат молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено;
R е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклил, където:
хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил или хетероциклилът се свързват с р38 киназа в споменатото АТР място на свързване на р38 киназата;
R е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклил, където:
хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил или хетероциклилът притежават функционална група на акцептор на водородни връзки;
R4 е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклил, където:
хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил или хетероциклилът имат молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено;
R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е 2-хидроксифенил и, когато R1 е водород;
R е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил и циклоалкенил, когато R4 е водород;
R4 не е метилсулфонилфенил;
заместеният пиразол се свързва специфично към АТР мястото на свързване на р38 киназата;
освен, ако не е споменато друго, арилът представлява карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, като пръстените могат да бъдат свързани един с друг по висящ начин или могат да бъдат кондензирани; и
715 освен, ако не е споменато друго, хетероциклилът представлява наситен, частично наситен или ненаситен радикал с формата на пръстен, съдържащ хетероатом, като хетероатомите независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
89. Заместен пиразол, съгласно претенция 88, характеризиращ се с това, че R е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил, където хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът се свързват с Lys52, Glu69, Leu73, He 82, Leu84, Leu]Oi и Thri03 страничните вериги на споменатото АТР място за свързване на р38 киназата, като споменатият радикал основно се разполага в хидрофобната кухина, формирана през време на споменатото свързване от р38 киназата на АТР мястото на свързване.
90. Заместен пиразол, съгласно претенция 88, характеризиращ се с това, че R е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил, където хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът притежават функционална група като акцептор на водородни връзки с основния N-Н скелет на Met106 на р38 киназата.
91. Заместен пиразол, съгласно претенция 88, характеризиращ се с това, че R1 е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил, където хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът притежават молекулно тегло, по-ниско от около 250 атомна маса на звено.
92 . Заместен пиразол, съгласно претенция 88, характеризиращ се с това, че R4 е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил, където хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът притежават молекулно тегло, по-ниско от около 250 атомна маса на звено.
716
93. Заместен пиразол, съгласно претенция 88', характеризиращ се с това, че:
R1 е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил, където хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът притежават молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено;
R е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклилов радикал, в който:
споменатите хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклилов радикал се свързват с Lys52, Glu69, Leu77, lie 82, Leu84, LeuiOi и ТЬгюз страничните вериги на споменатото АТР място за свързване на р38 киназата, като споменатият радикал се разполага основно в хидрофобната кухина, формирана през време на споменатото свързване от р38 киназата на АТР мястото на свързване;
•5
R е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил, където:
хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът притежават функционална група като акцептор на водородни връзки с основния N-Н скелет на Meti06 на р38 киназата; и
R4 е подбран от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил или хетероциклил, където:
хидрокарбилът, хетерозаместеният хидрокарбил и хетероциклилът имат молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено.
94. Заместен пиразол, съгласно претенция 93, характеризиращ се с това, че
R1 и R4 са независимо подбрани от групата, състояща се от хидрокарбил, хетерозаместен хидрокарбил и хетероциклил; и
ΊΥΊ
R1 и R4 имат общо молекулно тегло, по-ниско от около 360 атомна маса на звено.
95. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 1.
96. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 95, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 3.
97. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 95, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 4.
98. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 95, характеризиращ се е това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 5.
99. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 95', характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция
6.
100. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 24.
101. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 100, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 25.
102 . Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 25.
718
103. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 103, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 36.
104. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 44.
105. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 104, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 45.
106. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 53.
107. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 54.
108. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 66.
109. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съставът включва терапевтично ефективно количество от съединение, сол или тавтомер, описани съгласно претенция 69.
110. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 109, характеризиращ се с това, че споменатото съединение представлява 4-[3(4-флуорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин.
111. Приложение на терапевтично ефективно количество съединение, тавтомер на съединението или фармацевтгично приемлива
719 сол на съединението или тавтомера за получаване на фармацевтичен състав за лечение на нарушение, свързано с TNF, при пациент, страдащ от или предразположен към такова нарушение, характеризиращо се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула I:
като за R1:
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, цикло алкенилалкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино. хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил, алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил. хетероциклилсулфонил. алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил. алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен. хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и хетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
R1 съответства на структура с формула (II):
720
R25Ο
-----C----(СН2),-----C----N IV
H(II);
В която i е цифра от 0 до 9;
R25 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R27 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен. алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил. алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкил
721 тиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилгиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R26 и R27 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбонил амино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R е алкоксикарбонил;
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
722 като за R2:
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил. алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил. епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино. хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил. алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R съответства на структура с формула (III):
R30
I
С-----(CH2)j или (Ш),
R2e-CR41R42;
723
R“ е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил или циклоалкенил, когато R4 е водород;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R32 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R'5, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R37, R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил. пиримидинил.
хинолинил, пуринил, (IV), (V),
724 където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2хидроксизаместител и, когато R1 е водород;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино;
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени е един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкокси
725 карбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани заедно като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
112. Приложение на терапевтично ефективно количество съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера за получаване на фармацевтичен състав за лечение на нарушение, свързано с р38 киназа, при пациент, страдащ от или предразположен към такова нарушение, характеризиращ се с това, че: съединението съответства на структура с Формула I:
като за R1:
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил. циклоалкилалкилен, циклоалкенил-алкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклил726 оксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил, алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и хетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
R1 съответства на структура с формула (II):
R25 о в която i е цифра от 0 до 9;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен. аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил. алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетеро
727 циклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R и R заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил,
728 хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонил алкиден, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
729 споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R2 съответства на структура с формула (III):
R30
1----(CH2)j
Н с _____
R34 J m (III),
R2 е -CR41R42;
R е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил или циклоалкенил, когато R4 е водород;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен. аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R32 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил. хетероциклилалкил, алкоксиалкилен. арилоксиалкилен, аминоалкил. алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R - е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R ,
730
-C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R37, R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, (IV), където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси. алкилтио, арилтио, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино. алкениламино, алкиниламино.
циклоалкиламино. циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино. аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил. арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино. алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино. аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино. нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил.
731 аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2хидроксизаместител и, когато R1 е водород;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино;
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани заедно като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
732
113. Приложение на терапевтично ефективно количество съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера за получаване на фармацевтичен състав за лечение на възпаление, при пациент, страдащ от или предразположен към такова заболяване, характеризиращ се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула I:
като за R1:
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси. меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино. ариламино. хетероциклиламино. алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил. алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонплалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен. арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и хетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
733
R1 съответства на структура с формула (II):
R25 с (CH2)i i X с X27 1 н (П);
в която i е цифра от 0 до 9;
R25 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R“ е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен. алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен. алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен. ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен. аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен,
734 арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R26 и R27 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
735
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R съответства на структура с формула (III):
736
R30
C-----(СНг))
R31
H _ c
R34 или (ΙΠ),
R2 e -CR41R42;
R2 е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил или циклоалкенил, когато R4 е водород;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R3, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R37, R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R4' е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
737 където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2хидроксизаместител и, когато R1 е водород;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино:
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали,
738 независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани заедно като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
114. Приложение на терапевтично ефективно количество съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера за получаване на фармацевтичен състав за лечение на артрит, при пациент, страдащ от или предразположен към такова заболяване, характеризиращ се с това, че:
съединението съответства на структура с Формула I:
R1 W;
като за R1:
739
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил, алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен и хетероциклилкарбонилоксиалкилен; или
R1 съответства на структура с формула (II):
R25 0 •С----(CH:)i- г р26 н (И):
в която i е цифра от 0 до 9;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил. хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
740
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R27 е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един
741 или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R и R заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
R е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил,
742 алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, ар алкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R2 съответства на структура с формула (III):
R30 с----(CH2)j или
R31
R34 (III),
R2 e -CR41R42;
R е подбран от групата, състояща се от арил, хетероциклил, незаместен циклоалкил или циклоалкенил, когато R4 е водород;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1:
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил. хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
743
R32 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R37, R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил. хинолинил, пуринил, където радикалите пиридинил, пиримидинил. хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил. аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил. алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, арилсулфинил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино. хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино.
744 алкоксиаралкиламино, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R3 не е 2-пиридинил, когато R4 е фенилов пръстен, съдържащ 2хидроксизаместител и, когато R1 е водород;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино;
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани заедно като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на
745 пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
115. Приложение на терапевтично ефективно количество съединение, тавтомер на съединението или фармацевтично приемлива сол на съединението или тавтомера за получаване на фармацевтичен състав за лечение на нарушение, свързано с р38 киназа, при пациент, страдащ от или предразположен към такова нарушение, характеризиращ се с това, че: съединението съответства на структура с Формула IX ·.
Z е подбран от групата, състояща се от =N- и =С(Н)-.
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил и нисш алкинил;
R’ е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, нисш хидроксиалкил и нисш алкинил;
R4 е подбран от групата, състояща се от фенил и бензодиоксолил: където фенилът е възможно заместен с един или повече хало радикали;
R5 е подбран от групата, състояща се от водород, хало и алкилхидразинил;
746 освен, ако не е споменато друго, нисшият алкил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от един до десет въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият алкинил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от два до шест въглеродни атома;
освен, ако не е споменато друго, нисшият хидроксиалкил представлява линеен или разклонен радикал, притежаващ от един до шест въглеродни атома и една или повече хидроксилни групи.
116. Приложение, съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, че нарушенията, свързани с TNF, са подбрани от групата нарушения, включваща резорпция на костно вещество, реакция към присаден орган, атеросклероза, артрит, остеоартрит, ревматоиден артрит, подагра, псориазис, локално възпалително болестно състояние, синдром на респираторен дистрес при възрастни хора, астма, хронично белодробно възпалително заболяване, сърдечно реперфузионно увреждане, бъбречно реперфузионно увреждане, тромбоза, гломерулонефритис, болест на Crohn, язвен колит, възпаление на червата и кахексия.
117. Приложение, съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с TNF, е възпаление.
118. Приложение, съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с TNF, е артрит.
119. Приложение, съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с TNF, е астма.
120. Приложение, съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, чс съединението е 4-[3-(4-флуорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
121. Приложение, съгласно претенция 111, характеризиращо се с това, че съединението е 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-
3-ил]-4-метилпиперазин.
747
122. Приложение, съгласно претенция 112, характеризиращо се с това, че нарушението е нарушение, свързано с р38а киназа.
123. Приложение, съгласно претенция 112, характеризиращо се с това, че нарушенията, свързани с р38 киназа, са подбрани от групата нарушения, включваща резорпция на костно вещество, реакция към присаден орган, атеросклероза, артрит, остеоартрит, ревматоиден артрит, подагра, псориазис, локално възпалително болестно състояние, синдром на респираторен дистрес при възрастни хора, астма, хронично белодробно възпалително заболяване, сърдечно реперфузионно увреждане, бъбречно реперфузионно увреждане, тромбоза, гломерулонефритис, болест на Crohn, язвен колит, възпаление на червата и кахексия.
124. Приложение, съгласно претенция 112, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с р38 киназа, е възпаление.
125. Приложение, съгласно претенция 112, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с р38 киназа, е артрит.
126. Приложение, съгласно претенция 112, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с р38 киназа, е астма.
127. Приложение, съгласно претенция 115, характеризиращо се с това, че нарушението е нарушение, свързано с р38 киназа.
128. Приложение, съгласно претенция 115, характеризиращо се с това, че нарушенията, свързани с р38 киназа, са подбрани от групата нарушения, включваща резорпция на костно вещество, реакция към присаден орган, атеросклероза, артрит, остеоартрит, ревматоиден артрит, подагра, псориазис, локално възпалително болестно състояние, синдром на респираторен дистрес при възрастни хора, астма, хронично белодробно възпалително заболяване, сърдечно реперфузионно увреждане, бъбречно реперфузионно увреждане, тромбоза,
748 гломерулонефритис, болест на Crohn, язвен колит, възпаление на червата и кахексия.
129. Приложение, съгласно претенция 115, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с р38 киназа, е възпаление.
130. Приложение, съгласно претенция 115, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с р38 киназа, е артрит.
131. Приложение, съгласно претенция 115, характеризиращо се с това, че нарушението, свързано с р38 киназа, е астма.
132. Метод за получаване на заместено пиразолово съединение, тавтомер на заместеното пиразолово съединение, или фармацевтично приемлива сол на заместеното пиразолово съединение или на тавтомера, характеризиращ се с това, че:
методът включва получаване на ацилхидразон и кондензиране до получаване на заместено пиразолово съединение;
заместеното пиразолово съединение съответства на структура с формула I:
г> 1 Г' νλ като за R :
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил. циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, хетероциклил. циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен. халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил. хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси. карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино,
749 аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил, алкилсулфонил, алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, хетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, хетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен и хетероциклилкарбонилоксиарилен; или
съответства на структура с формула (II): r25 о I II R26 1 II / -----с-----(СН2),---- -С----N \R27 н (П)
в която i е цифра от 0 до 9;
R е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен. аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил. алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, цикло
750 алкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени е един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R и R заедно е азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен е един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил,
751 хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбонил амино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
R28 е алкоксикарбонил;
R29 е подбран от групата, състояща се от аралкил, аралкоксиалкилен, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен, където:
споменатите аралкил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил и нитро;
като за R2:
R е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил, аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
752 споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R2 съответства на структура с формула (III):
R3° •С-----(СНг)] R31 н 1 m
или (III),
R2e-CR41R42;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R2 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил. алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R’’ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R35,
-C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
, К , К , К , R и R са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и
753 хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил, аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсулфинил, арилсулфинил, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино. ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил. хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосулфинил, аминосулфонил, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил. алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
754
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино;
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат да бъдат свързани помежду си като висящи или могат да бъдат кондензирани;и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
133. Метод, съгласно претенция 132, характеризиращ се с това, че ацилхидразонът се получава при реакция на кетон с ацилхидразид.
134. Метод, съгласно претенция 132, характеризиращ се с това, че кондензацията се провежда при температура от около 25°С до около 200°С.
135. Метод за получаване на заместено пиразолово съединение, тавтомер на заместеното пиразолово съединение, или фармацевтично
755 приемлива сол на заместеното пиразолово съединение или на тавтомера, характеризиращ се с това, че:
методът включва третиране на заместен кетон с ацилхидразид до получаване на заместеното пиразолово съединение;
заместеното пиразолово съединение съответства на структура с формула I: като за R1:
R1 (I);
R1 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, хетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, хетероциклилалкилен, халоалкил, халоалкенил, халоалкинил, хидроксиалкил, хидроксиалкенил, хидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, хетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, алкилсулфинил, алкенилсулфинил, алкинилсулфинил, арилсулфинил, хетероциклилсулфинил, алкилсулфонил. алкенилсулфонил, алкинилсулфонил, арилсулфонил, хетероциклилсулфонил, алкиламиноалкилен, алкилсулфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, хетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, хетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен. арилкарбониларилен, хетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, хетероциклилкарбонилоксиалкилен,
756 алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен и хетероциклилкарбонилоксиарилен; или
R1 съответства на структура с формула (II):
-----С----(СН2)>----С----N IА н(И);
в която i е цифра от 0 до 9;
R25 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
като за R26 и R27:
R26 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
R е подбран от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, хетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилхетероциклил, алкилхетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, аралкилхетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен. алкоксиаралкил, алкоксихетероциклил, алкоксиалкоксиарилен. арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксихетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен. алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен,
757 арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилхетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиарилен, хетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилсн, арилсулфониламиноалкилен, алкилсулфониларилен и алкиламиносулфониларилен, където:
споменатите алкил, циклоалкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, хетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсулфониларилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, хало, халоалкил, алкокси, кето, амино, нитро и циано; или
R27 е -CHR28R29, или
R26 и R27 заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват хетероцикъл, като:
споменатият хетероцикъл е възможно заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от алкил, арил, хетероциклил, хетероциклилалкилен, алкилхетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино, където:
споменатите арил, хетероциклилалкилен и арилоксиалкилен са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от халоген, алкил и алкокси;
като за R2:
R е подбран от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, халоалкил, хидроксиалкил,
758 аралкил, алкилхетероциклил, хетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, хетероциклиламино, хетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, хетероциклилокси, алкилтио, арилтио, хетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, хетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилхетероциклил, алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и хетероциклилсулфонил, където:
споменатите арил, хетероциклил, хетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкил, епоксиалкил, амино(хидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, халоалкил, алкиламино, алкиниламино. алкиламиноалкиламино, хетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, хидроксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсулфонил и аралкилсулфонил; или
R съответства на структура с формула (III):
R30
С-----(CH2)j
R31
Н “
С ______
R34
- ΠΊ или (Ш),
R2 е -CR41R42;
j е цифра от 0 до 8;
m е подбран от групата, състояща се от 0 и 1;
759
R30 и R31 са независимо подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, арил, хетероциклил, аралкил, хетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил;
R32 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аралкил, хетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и хетероциклилкарбониламиноалкилен;
R33 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 и -SO2NR39R40;
R35, R36, R37, R38, R39 и R40 са независимо подбрани от групата, състояща се от въглеводород, хетерозаместен въглеводород и хетероциклил;
R34 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
R41 е арил;
R42 е хидрокси;
R е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил. хинолинил, пуринил, където радикалите пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, алкил. аралкил, аралкенил, арилхетероциклил, карбокси, карбоксиалкил. алкокси, арилокси, алкилтио. арилтио, алкилсулфинил, арилсулфинил, алкилсулфонил,
760 арилсулфонил, аралкокси, хетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, хетероциклиламино, аминокарбонил, циано, хидрокси, хидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, хетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосулфинил, аминосулфонил, алкиламиноалкиламино, хидроксиалкиламино, аралкиламино, хетероциклилалкиламино, аралкилхетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, халосулфонил, аминоалкил, халоалкил, алкилкарбонил, хидразинил, алкилхидразинил, арилхидразинил и -NR44R45;
R43 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил;
R44 е подбран от групата, състояща се от алкилкарбонил и амино;
R45 е подбран от групата, състояща се от алкил и аралкил;
R4 е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил, където:
алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и хетероциклил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от от групата, състояща се от хало, алкил, алкенил, алкинил, арил, хетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсулфинил, алкилсулфинилалкилен, арилсулфинилалкилен, алкилсулфонил, алкилсулфонилалкилен, арилсулфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, халоалкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и хидрокси; и освен, ако не е споменато друго, арилът е карбоциклична ароматна система, съдържаща един, два или три пръстена, в която пръстените могат
761 да бъдат свързани помежду си като висящи или могат да бъдат кондензирани; и освен, ако не е споменато друго, хетероцикълът е наситен, частично ненаситен или ненаситен, съдържащ хетероатом радикал с формата на пръстен, в който хетероатомите са независимо подбрани от групата, състояща се от азот, сяра и кислород.
136. Метод, съгласно претенция 135, характеризиращ се с това, че третирането на заместения кетон с ацилхидразид се провежда в киселинен казтворител.
137. Метод, съгласно претенция 136, характеризиращ се с това, че киселинният разтворител включва оцетна киселина.
138. Метод, съгласно претенция 136, характеризиращ се с това, че киселинният разтворител включва органичен разтворител, включващ киселина.
Моля, добавете следните нови претенции.
139. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
140. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
762
141. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
142. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
143. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1. характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
763
144. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
145. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
146. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
147. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
764
148.
Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
149. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че съединението съответства на структура със следната формула:
150. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R4 е възможно заместен фенил.
151. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 151, характеризиращо се с това, че R4 е фенил, заместен с един или повече
765 радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, хлор и бром.
152. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 152, в което R3 е подбран от групата, състояща се от пиридинил, пиримидинил и хинолинил, характеризиращо се с това, че:
пиридинилът, пиримидинилът и хинолинилът са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, бром, метил, циано, метокси карбон ил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, хидрокси, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, хидрокси и метилкарбонил.
. 153. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 153, а характеризиращо се с това, че R е подбран от групата, състояща се от незаместен пиридинил, незаместен пиримидинил и незаместен хинолинил.
154. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 154, характеризиращо се с това, че R2 е подбран от групата, състояща се от водород, нисш алкил, фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, морфолинил, нисш халоалкил, нисш хидроксиалкил, нисш алкоксикарбонил, нисш алкиламино, нисш алкиламиноалкил, фениламино, нисш аралкил, нисш аралкиламино, нисш алкиламиноалкиламино, нисш аминоалкил, нисш аминоалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклиламино, нисш хетерциклилалкил, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилхетероциклил, нисш карбоксициклоалкил, нисш карбоксиалкиламино, нисш алкоксиалкиламино, нисш алкоксикарбониламиноалкиламино, нисш хетероциклилкарбонил, нисш алкоксикарбонилхетероциклил и нисш алкоксикарбонилхетероциклилкарбонил, където:
766 фенил, бифенил, нафтил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил и морфолинил са възможно заместени с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от хало, нисш алкил, кето, аралкил, карбокси, нисш алкиламиноалкиламино, нисш алкиниламино, нисш хетероциклилалкиламино, нисш алкилкарбонил, нисш хидроксиалкилкарбонил и нисш алкоксикарбонил.
155. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 155, характеризиращо се с това, че R2e заместен пиперидинил.
156. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 156, 'У характеризиращо се с това, че хидроксиалкилкарбонилът от R е подбран от групата, състояща се от хидроксиметилкарбонил и хидроксиетилкарбонил.
157. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 57, характеризиращо се с това, че R4e възможно заместен фенил.
158. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 158, характеризиращо се с това, че R4 е фенил, заместен с един или повече радикали, независимо подбрани от групата, състояща се от флуор, хлор и бром.
159. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 159, характеризиращо се с това, че Z е =N-.
160. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 160, характеризиращо се с това, че R5 е водород.
161. . Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 161, характеризиращо се с това, че R2 е заместен пиперидинил.
162. Съединение, тавтомер или сол, съгласно претенция 162, характеризиращо се с това, че хидроксиалкилкарбонилът от R2 е подбран от групата, състояща се от хидроксиметилкарбонил и хидроксиетилкарбонил.
BG103964A 1997-05-22 1999-12-08 ЗАМЕСТЕНИ ПИРАЗОЛИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗАТА BG64313B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4757097P 1997-05-22 1997-05-22
PCT/US1998/010436 WO1998052940A1 (en) 1997-05-22 1998-05-22 SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103964A BG103964A (bg) 2000-08-31
BG64313B1 true BG64313B1 (bg) 2004-09-30

Family

ID=21949743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103964A BG64313B1 (bg) 1997-05-22 1999-12-08 ЗАМЕСТЕНИ ПИРАЗОЛИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗАТА

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1000055A1 (bg)
JP (1) JP2002508754A (bg)
KR (1) KR20010012854A (bg)
CN (1) CN1264377A (bg)
AP (1) AP1246A (bg)
AU (1) AU754830C (bg)
BG (1) BG64313B1 (bg)
BR (1) BR9809147A (bg)
CA (1) CA2291115A1 (bg)
EA (1) EA003925B1 (bg)
EE (1) EE9900527A (bg)
GE (1) GEP20033053B (bg)
HU (1) HUP0001880A3 (bg)
ID (1) ID22982A (bg)
IL (1) IL132991A (bg)
IS (1) IS5257A (bg)
NO (1) NO995695L (bg)
NZ (1) NZ501112A (bg)
OA (1) OA12981A (bg)
PL (1) PL337020A1 (bg)
SK (1) SK157899A3 (bg)
TR (1) TR200000235T2 (bg)
WO (1) WO1998052940A1 (bg)
ZA (1) ZA984358B (bg)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW289752B (bg) * 1994-03-11 1996-11-01 Ciba Geigy Ag
US5559137A (en) * 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP1023066A4 (en) 1997-06-13 2001-05-23 Smithkline Beecham Corp NEW PYRAZOLE AND PYRAZOLINE SUBSTITUTED COMPOUND
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6649617B1 (en) 1998-10-07 2003-11-18 Smithkline Beecham Corporation Treatment for stroke management
EP1140916B1 (en) 1998-12-16 2002-11-13 Aventis Pharma Limited Heteroaryl-cyclic acetals
US6191147B1 (en) 1998-12-24 2001-02-20 Ppd Discovery, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
EP1142890B1 (en) * 1998-12-25 2005-08-03 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
CZ20013435A3 (cs) 1999-03-26 2002-04-17 Euro-Celtique S. A. Aryly substituované pyrazoly, imidazoly, oxazoly, thiazoly a pyrroly a jejich pouľití
ATE296820T1 (de) 1999-06-03 2005-06-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Substituierte pyrazol-derivate
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AR032130A1 (es) * 1999-08-13 2003-10-29 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de quinasas proteicas, una composicion farmaceutica que lo incluye, y un metodo para tratar afecciones con dicho compuesto
WO2001030154A2 (de) * 1999-10-25 2001-05-03 Basf Aktiengesellschaft Pyrazole enthaltende agrochemische zusammensetzungen und ihre verwendung als fungizide flanzenschutzmittel
DE19952147A1 (de) 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
CA2419550A1 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2002062792A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur de jnk
EP2048142A3 (en) 2001-04-26 2009-04-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
UA76461C2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Lilly Co Eli Pyrrazole derivatives as pharmaceutical agents, use thereof, a pharmaceutical composition on their basis
BR0212812A (pt) 2001-09-25 2004-08-03 Pharmacia Corp Processos para a fabricação de pirazóis substituìdos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US7057049B2 (en) 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
US20040082551A1 (en) * 2002-06-05 2004-04-29 Benson Alan G. Novel pyrazoles and their use as p38 kinase inhibitors
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
CA2492033A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
GB0217786D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004016592A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
WO2004026302A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting tgf beta with substituted pyrazoles
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
CA2515119A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivative
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
EP1778686B9 (en) 2004-08-12 2009-07-08 Pfizer Limited Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1832584B1 (en) 2004-12-28 2011-12-21 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidinylisoxazole derivative
CA2643066A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
KR20090031721A (ko) * 2006-06-28 2009-03-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 염증성 장 질환의 처치제
CN101472921B (zh) 2006-06-28 2012-10-10 Aska制药株式会社 吡啶基异*唑衍生物
KR101434706B1 (ko) 2007-02-16 2014-08-26 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 미립자 유성 현탁액을 포함하는 의약 조성물
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
EP2181110A2 (en) * 2007-07-13 2010-05-05 ADDEX Pharma S.A. Novel heteroaromatic derivatives and their use as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2220048B1 (en) 2007-11-16 2017-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
US8765780B2 (en) 2008-05-13 2014-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2731146C (en) 2008-07-24 2016-05-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
EP2318403B1 (en) * 2008-08-25 2015-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
CN102177138A (zh) * 2008-10-23 2011-09-07 隆萨有限公司 合成取代的吡唑类的方法
JP5621148B2 (ja) * 2008-11-21 2014-11-05 ラクオリア創薬株式会社 ５−ｈｔ２ｂ受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体
JP5670440B2 (ja) 2009-06-02 2015-02-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
EA201200321A1 (ru) * 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
JP2013514970A (ja) 2009-12-21 2013-05-02 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー チエニルピリ（ミ）ジニルアゾール及び植物病原性菌類を防除するためのそれらの使用
US8791265B2 (en) 2010-01-27 2014-07-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
US8933072B2 (en) 2010-06-16 2015-01-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
CN103153980B (zh) 2010-08-03 2015-12-16 内尔维安诺医学科学有限公司 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
JP5684923B2 (ja) * 2010-12-20 2015-03-18 ファイザー・インク カゼインキナーゼ阻害剤としての新規縮合ピリジン化合物
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
JP2014524438A (ja) 2011-08-17 2014-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インデノピリジン誘導体
PL2763987T3 (pl) 2011-10-06 2019-01-31 Bayer Cropscience Ag Heterocyklilopiry(mi)dynylopirazole jako środki grzybobójcze
MX351460B (es) 2011-10-06 2017-10-16 Bayer Ip Gmbh Heterociclilpiri(mi)dinilpirazol.
DE102011115525A1 (de) 2011-10-11 2013-04-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zweiteilige Flasche mit einem darin angeordneten Trockenmittel
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
EP3449911A1 (en) 2011-11-23 2019-03-06 Array Biopharma, Inc. Pharmaceutical formulations
JP6579623B2 (ja) 2013-03-15 2019-09-25 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 軟骨形成を誘導するための化合物及び方法
BR112016012482B1 (pt) * 2013-12-12 2020-07-21 Sumitomo Chemical Company, Limited composto aromático, seu uso, agente e método de controle de peste
CN104829536B (zh) * 2015-05-04 2017-12-29 陕西科技大学 一种具抗肿瘤活性的苯基吡唑羧酸类化合物及其合成方法
WO2016189877A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
CN109748873B (zh) * 2017-11-08 2021-02-02 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2753659B2 (ja) * 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5559137A (en) * 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5486534A (en) * 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JP3734180B2 (ja) * 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002508754A (ja) 2002-03-19
EA199900953A1 (ru) 2000-10-30
AU754830B2 (en) 2002-11-28
ID22982A (id) 1999-12-23
BG103964A (bg) 2000-08-31
EE9900527A (et) 2000-06-15
IL132991A0 (en) 2001-03-19
IS5257A (is) 1999-11-19
EP1000055A1 (en) 2000-05-17
NO995695D0 (no) 1999-11-19
CN1264377A (zh) 2000-08-23
BR9809147A (pt) 2000-08-01
GEP20033053B (en) 2003-08-25
HUP0001880A2 (en) 2001-03-28
SK157899A3 (en) 2000-08-14
AU7588398A (en) 1998-12-11
HUP0001880A3 (en) 2002-03-28
AP1246A (en) 2004-02-07
EA003925B1 (ru) 2003-10-30
CA2291115A1 (en) 1998-11-26
NZ501112A (en) 2002-10-25
ZA984358B (en) 1999-05-24
OA12981A (en) 2006-10-13
TR200000235T2 (tr) 2000-05-22
IL132991A (en) 2005-11-20
KR20010012854A (ko) 2001-02-26
AU754830C (en) 2004-02-12
PL337020A1 (en) 2000-07-31
WO1998052940A1 (en) 1998-11-26
AP9901715A0 (en) 1999-12-31
NO995695L (no) 2000-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64313B1 (bg) ЗАМЕСТЕНИ ПИРАЗОЛИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗАТА
EP1144403B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US7071198B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6579873B2 (en) 3 (5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JP5432249B2 (ja) 新規なヘテロアリールカルボキシアミド誘導体
AU7698198A (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
CZ411899A3 (cs) Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
CZ408999A3 (cs) 3(5)-Heteroaryl substituované pyrazoly jako inhibitory kinázy p38