DE2252807A1 - Neue benzylpyrimidine - Google Patents

Neue benzylpyrimidine

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DE2252807A1
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DE
Germany
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acid addition
sulfonamide
acid
pyrimidine
lower alkoxy
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Withdrawn
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DE2252807A
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English (en)
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Emanuel Grunberg
Max Hoffer
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

27.0Ht. 1972
PATENTANWÄLTE
RAN 4440/122
F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Neue Benzylpyrimidine
Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel
I2-/ y_
worin R nieder Alkoxy, vorzugsweise mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Aethoxy, Methoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy etc. bedeutet, Säureadditonssalze davon mit pharmakologisoh verträglichen
309823/1018
Säureniund deren Herstellung. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als Potentiatoren der antibakteriellen Aktivität von Sulfonamlden und/oder Antibiotika.
Die am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist das 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-methylendioxybenzy1)pyrimidin.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
II
worin R obige Bedeutung besitzt und R, C3-C7-
Alkyl bedeutet,
mit Guanidin umgesetzt wird, und erwUnschtenfalls das basische Reaktionsprodukt mittels einer pharmakologisch verträglichen Säure in ein Säureadditionssalζ übergeführt wird.
ti
Diese erfindungsgemässe Umsetzung mit Guanidin kann erwUnschtenfalls in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Ausbeute an Verbindung der Formel I ist nahezu quantitativ.
Geeignete Lösungsmittel sind Alkenole, z.B. Methanol, Aethanol, etc; Dimethylformamid, Dimethylsulfoxidj Acetonitril, etc.. Die Reaktionstemperatur kann im Bereiche von 25-2000C liegen; vorzugsweise liegt sie im Bereich von 5O-170°C.
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Die Herstellung der Ausgangsmaterialien, d.h. der Verbindungen der Formel II kann gemäss folgendem Reaktionsschema durchgeführt werdeni
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CHO
CN
III
Alkalimetallalkoxid R2OH
Alkallmetallalkoxld
CM
OR,
—P n^_
nhI
II
Im Reaktionsschema hat R obige Bedeutung und R1 und Rp stellen niedere Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen dar; Methyl ist die bevorzugte Alky!gruppe.
309823/101Θ
Gemäss Reaktionschema wird zunächst ein Aldehyd der Formel III mit einem ß-nieder-Alkoxy-propionitrll der Formel IV in Gegenwart eines niederen Alkalialkoxides, wie Natriummethoxidoder Kaliumäthoxid, und eines niederen Alkanols der Formel RpOH,wie Methanol,Aethanol, Propanol eto. umgesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend,sie liegt jedoch im allgemeinen zwischen 60 und l40°C. Hierbei wird eine Verbindung der Formel V erhalten,die leicht durch Behandlung mit einer Verbindung der Formel RpOH in eine Verbindung der Formel II übergeführt wird, dies in Anwesenheit eines niederen Alkalialkoxids unter wasserfreien Verbindungen. Auch hier sind Reaktionstemperaturen von etwa 60 bis etwa I1I-O0 geeignet.
Die Aldehyde der Formel III sind grösstenteils bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden,z.B. nach der Rosenmund-Reduktion (Organic Synthesis, I.e., p. 1332), oder gemäss Methode von W. Bonthrone und J.W. Cornforth, J. Chem.Soc. (c) 1202 (1969) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze und solche Salze sind demgemäss ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise mittels pharmakologisch vertraglichen organischen und anorganischen Säuren wie z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Methansulfonsaurej, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Milchsäure etc.. Die Verbindungen der Formel I sind nützlich als antibakteriell Agentien in Kombination mit einem oder mehreren Sulfonamiden, beispielsweise N -(j5P4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid, 5-Methyl-3-sulfanilamido-isoxazol, N -(2,6-Dimethoxy-4-
4 1
pyrimidinyl)-sulfanilamid, N -Aethoxyacetyl-N -(5-methyl-3-
isoxazolyl)sulfanilamid, N -(^,"p
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amid, N -(ί>,6-Dimethoxy-4-pyrlmidinyl)-sulfanilamid, etc. Die Zugabe einer Verbindung der Formel I zu einem der oben erwähnten Sulfonamld resultiert in einer bemerkenswerten Potenzierung der antibakteriellen Aktivität des Sulfonamide. Die Verbindungen der FormeL I sind demgemäss nützlich als Sulfonamidpotentiatoren. Die Kombination einer Verbindung der Formel I und eines Sulfonamide kann einfach durch Zusammenmischen erhalten werden; wie weiter unten erläutert können solche Kombinationen beispielsweise In orale Dosierungsformen übergeführt werden. Ueberraschenderweise potenzieren die Verbindungen der Formel I aber auch die antibakterielle Wirksamkeit von Antibiotika, beispielsweise von Oxytetracyclin, Penicillin etc. Die Verbindungen der Formel I können demgemäss auch als Antibiotika - Potentiatoren Verwendung finden. Auch zu diesem Zweck kann die Kombination von Verbindung I und Antibiotikum durch blosses Zusammenmischen erhalten werden; die UeberfUhrung in orale Dosierungsformen kann wie unten geschildert vorgenommen werden.
Das Verhältnis von therapeutisch aktiver Verbindung I und Sulfonamid kann in einem weiten Bereich variieren. Die Kombination kann beispielsweise ungefähr 1 bis ungefähr Teile, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Teile Sulfonamid (beziehungsweise Salz eines Sulfonamide) und 1 Teil einer Verbindung der Formel I (beziehungsweise Salz davon)enthalten.
Ebenso kann das Verhältnis von therapeutisch aktiver Verbindung I und Antibiotikum in weiten Bereichen variieren. Die Kombination kann beispielsweise ungefähr 1 bis ungefähr Teile, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Teile eines Antibiotikums (beziehungsweise Salz davon) und 1 Teil einer Verbindung I (bezinhungi5WfiI.se f'alz davon) enthalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen [ können in die üblichen pharmazeutischen Dor,Inrting.sf >γπ)ρπ, beispielsweise für orale
3 BAD ORIGINAL
— '7 ~
oder parenterale Applikation,übergeführt werden. Hierzu können die üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien, beispielsweise organische oder anorganische inerte Tr.ägermaterialien wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole etc. verwendet finden. Die pharmazeutischen Präparationen können feste Form (beispielsweise Tabletten,· Dragees, Kapseln, Suppositiorien) oder flüssige Form (beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) aufweisen. Das pharmazeutische Trägermaterial kann Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, etc. enthalten, aber auch Salze zum Verändern des osmotischen Druckes oder als Puffer können Verwendung finden. Schliesslich können die Dosierungsformen auch noch andere therapeutisch aktive Materialien enthalten. Die Kombination der Verbindung I und eines Sulfonamides kann in Dosierungsformen, die ungefähr 500 mg eines Sulfonamides (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr 10 bis ungefähr 100 mg einer Verbindung der Formel I (beziehungsweise Salz davon) enthalten,gebracht werden. Es kommen aber auch Mengen von ungefähr 250 mg bis ungefähr 750 mg Sulfonamid (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr 5 bis ungefähr 150 mg einer Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) in Frage.
Die Kombination einer Verbindung I mit einem Antibiotikum kann in Mengen von ungefähr 250 mg Antibiotikum (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr 5 bis ungefähr 150 mg der Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) verabreicht werden. Es kommen aber auch Dosen von 250 mg bis ungefähr 750 mg Antibiotikum (beziehungsweise Salz davon) und ungefähr bis ungefähr 150 mg einer Verbindung I (beziehungsweise Salz davon) in Frage. Die Frequenz mit welcher solche Dosen Warmblütern verabreicht werden,hängt natürlicherweise ab von der Dosis und den jeweiligen Gegebenheiten.
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Wie oben erwähnt, bilden Sulfonamide Salze, beispielsweise mit pharmakologisch verträglichen Basen, wie Alkalimetallhydroxiden,z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben, die Teile bezeichnen Gewichtsteile.
Beispiel 1 Herstellung von V
me thy !-»zimtsäurenitril
3.8 g Natrium werden in 120 ml Methanol unter Rückfluss gelöst. Man gibt 56 g Methoxypropionltril und 60 g 3-Methoxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd zu und hält das Oemisch in Methanol 5 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlung kristallisiert das 3-Mβthoxy-4,5-methylendloxy-α-äthoxymethylzllnt.silurβnitril in Nadeln vom Schmelzpunkt 115°, Ausbeute 68 g (8j#). Nach Umkrietallisation aus Methanol schmilzt das Produkt bei 115.5 ■ II6.5·.
Beispiel 2
Herstellung von 2,4-Dlamlno-5-(3-methoxy-^J5*l|ftthyle^» dioxybenzyl) -pyrimidyl.
12.8 g Natrium werden in 185 ml Methanol unter Rühren bei Rückflusstemperatur gelöst. Man gibt 68 g 3-Methöxy-4,5-methylendioxy-ot-methoxymethy!zimtsäurenitril zu und hält das Oemisch 48 Stunden bei RUckflusstemperatur. Bit Reaktanden lösen sich allmählich auf und die Lösung nimmt eine dunkle Farbe an. Das Reaktionsgemisch wird zu 500 ml Wasser gegeben, mit 20 ml Essigsäure neutralisiert und hierauf drei Mal mit Benzol extrahiert (600, 50, 50 ml). Die Benzolschlcht wird
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über Natriumsulfat getrocknet und durch Aktivkohle filtriert. Das Lösungsmittel wird am Vakuum abdestilliert und der Rückstand destilliert: Siedepunkt 184-198°, 1.5 mmHg. Das,
22 Produkt stellt ein viskoses farbloses OeI vom nD =
I.532O dar. 4l g davon werden mit 290 ml einer 1 molaren methanolischen Guanidi'nlösung während 1.5 Stunden am RUckfluss gehalten. Das Methanol wird hierauf durch Destillation (Oelbad) bei l60° entfernt und der Rückstand solange bei · dieser Temperatur gehalten,bis er eine kristalline Masse darstellt. Die dazu benötigte Zeit· beträgt 10-15 Minuten. Das Reaktionsprodukt wird hierauf in Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Man erhält JJ g (92$) Rohprodukt vom Schmelzpunkt 215° (unscharf)., Zwecks Reinigung wird das Rohmaterial mit 120 ml Essigsäure aufgeschlämmt und die Aufschlämmung erhitzt. Nach Abkühlen kristallisiert das Acetat als weisse Nadeln aus, diese werden auf einer Nutsche gepresst und hierauf in 250 ml heissem Wasser aufgelöst. Man reinigt die Lösung mittels Aktivkohle und fällt das 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-methylendioxybenzyl)pyrimidin mit einem Ueberschuss an Ammoniak zu einem Produkt vom Schmelzpunkt 236-237°, die Ausbeute beträgt 28.5 g (70#).
Beispiel 3
Herstellung von 3-Aethoxy-3^4-methylendioxy-α-methoxymethyl-zimtsäurenitril
Zu einer Lösung von 2.16 g Natrium in 100 ml Methanol . gibt man 32 g β-Methoxypropionitril und 36.5 g 3'-Aethoxy-4,5-methylendioxybenzaldehyd. Man hält das Gemisch 6.5 Stunden am RUckfluss. Zum Reaktionsgemisch gibt man 300 ml Wasser und extrahiert das 3-Aethoxy-3,4-methylendioxy-α-methoxymethyl-zimtsäurenitril mit Methylenchlorid. Nach Atdestillieren des Lösungsmittels und Vakuumdestillation des Produktes
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resultiert das ^-Aethoxy-^^-methylendioxy-oc-methoxymethylzimtsäurenitril mit einem Siedepunkt von 175°/0.3 mmHgj Schmelzpunkt 64-65°.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Aethoxy-4f5-methylendioxy-ot-cyanodlhydrozimtsäuremethy1-dlmethy!acetal
Zu 6.6 g Natrium, gelöst in 96 ml Methanol,gibt man JJ·5 g 3-Aethoxy-4,5-methylendioxy-a-methoxymethylzimtsäurenitril. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei RUckflusstemperatur gehalten. Man giesst es alsdann in 400 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Destillation des Lösungsmittels wird das 3-Aethoxy-4,5-methylendioxy-a-cyanodihydrozimtsäurealdehyd-dimethylacetal am Vakuum destilliert; man erhält ein Produkt vom Siedepunkt 191/0.4 mmHg, ηJp - 1.5540.
Beispiel 5
Herstellung von 2,4-Dlamino-5-(>-äthoxy-4,'?-methylendioxybenzyl)pyrimidln
30.5 g 3-Aethoxy-4,5-methylendioxy-α-cyanodihydrozimtsäurealdehyd-dimethylacetal werden zu 200 ml einer frisch hergestellten 0.2 molaren Lösung von Guanidii in Methanol geben. Das Lösungsmittel wird allmählich durch Destillation Über einem Oelbad bei einer Temperatur von 120-140° entfernt. Der Rückstand wird während 10 Minuten auf l40-l60° erhitzt, wobei er vollständig in eine kristalline Masse Übergeht. - Zwecks Reinigung wird diese Masse in 100 ml heisser Essigsäure gelöst und das Produkt durch Abkühlung als Acetat kristallisiert. Dieses Acetat wird abgenutscht, in 400 ml heissem Wasser
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gelöst und die Lösung mittels Ammoniak alkalisch gestellt, worauf das 2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4,5-methylendioxybenzyl) pyrimidin als Base in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 202.5-203.5° anfällt. Das Ausgangsmaterial 3-Aethoxy-4,5-methylendioxybenzylaldehyd wird durch Methylenierung.von 3-Aethoxy-4,5-dihydrobenzaldehyd erhalten: Methode W. Bonthrone und J.W. Cornforth, J. Chem. Sqc. (C) 1202 (I969). Die weissen Kristalle weisen einen Schmelzpunkt von 60-610 und einen Siedepunkt von 1O3-1O4°/O.1 mmHg auf.
Das 3-Aethoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd wird aus 3-Aethoxy· 4-hydroxy-5-biOmbenzaldehyd erhalten: Methode P. Mariella und J.M. Bauer, J. Org. Chem. 2j$: 120 (1958), in Analogie zu Bradley, Robinson und Schwarzenbach, J. Chem. Soc. 811 (1930); die weissen Kristalle (aus Wasser) weisen einen Schmelzpunkt von 117-118° auf.
Beispiel 6
Es werden in Üblicher Weise Kapseln folgender Zusammensetzung hergestellt:
pro Kapsel
N -(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-
sulfanilamid 250 mg
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-inethylendioxybenzyl)pyrimidin
Lactose
Maisstärke
Talk
Total 225 mg
Beispiel 7
Es werden in üblicher Weise Kapseln . folgender Zusammensetzung hergestellt:
25 mg
68 mg
27 mg
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pro Kapsel
Oxytetracyclin 250 mg
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-methylendioxybenzyl)-pyrimidin 25 mg
Lactose ' 68 mg
Maisstärke 27 mg
Talk 5 mg
Total 255 mg
Beispiel 8
Bs werden in Üblicher Welse Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
pro
N1-(3*4-Dimethyl-5~isoxazoly1)-
sulfanilamid 225 mg
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-niethylen-
dioxybenzyl)pyrimidin 60 mg
Lactose ■ 233 mg
Maisstärke 100 mg
Gelatine 12 mg
Talk 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Beispiel 9
Es werden in Üblicher Weise Tabletten ..folgender Zusammensetzung hergestellt:
Oxytetracyclin
2,4-Dlamino-5-(3-methoxy-4,5-methylendioxybenzyl)pyrimldin
Lactose
Maisstärke
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225 mg
60 »g
233 mg
100 mg
Beispiel 10 2252807 .- Methylparaben g pro Liter
Gelatine 12 mg Propylparaben 0.9
Talk 15 mg NaEDTA 0.5
Magnesiurnstearat 5 rag Milchsäure 85# 0.1
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-methylen-
dioxybenzyl)pyrimidin		 8.3 cc.
Es werden in Üblicher Weise Suspensionen folgender Veegum 5.1
Zusammensetzung hergestellt: Natriumbenzoat 26.4
Sucrose 2.5
Sorbo 400.0
Tragacanth-Pen!ck Super Initial 110.0
Methocel MC 100 cps 3.5
Span 20 0.3
N1-(3,4-Dimethyl-5-
isoxazolyl)sulfanilamid		 0.035
Ultra Fine
Glycerin 118.29
FD and C Yellow No. 5 125.0
Bananen-Aroma Firmenich F 59.256A 0.016
Bananen-Aroma Givaudan F 4929 0.16
0.4
NaOH - 40# Löse q.s. pH 5.1 destilliertes Wasser q.s.
1000
cc,
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Beispiel 11
Die in Überraschender Weise ansteigende antibakterielle Aktivität von Antibiotika und beispielsweise von N -(3,4-Dimethyl-5-isoxazolyl)-sulfanilamid nach Kombination dieser genannten Stoffe mit 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4,5-methylendioxybenzyl)-pyrimidin kann im Falle verschiedener Infektionen wie folgt nachgewiesen werden:
Schweizerische Albinomäuse vom Gewicht 18 bis 20 g wurden intraperitoneal mit 100 bis 1000 minimalen lethalen Dosen der verschiedenen Organismen infiziert. Das Inokulum wurde aus einer entsprechend verdünnten Über Nach gezüchteten Kultur hergestellt. Bei allen, im folgenden aufgeführten Infektionen ausser D. pneumoniae, S. pyogenes und K. pneumoniae wurde das Inokulum am Schluss in 5#-igem Schweine-Mucin erstellt.
Für alle Infektionszwecke wurden den Versuchstieren 1.0 ml der gewünschten Konzentration der Jeweiligen SuI fonamid-pyrimidin-Kombination in l#-iger Carboxymethylcellulose mittels Schlundsonde verabreicht. Die Behaldlung umfasste 6 Einzeldosen. Zwei Behandlungen ( im Abstand von 5 Stunden) wurden am Tage der Infektion und am darauf folgendem Tag verabreicht, es folgten Behandlungen am zweiten und dritten Tag nach der Infektion. Die erste Dosis wurde 5-10 Minuten nach Infektion verabreicht. Im Falle von Kombinationen wurden verschiedene Konzentrationen von Sulfonamid oder Antibiotikum in Anwesenheit einer inaktiven Konzentration eines Potentiators hergestellt. Die Beobachtungsperiode war 14 Tage. Im Herzblut von Mäusen, die während dieser Beobachtungsperiode eingingen, wurde mittels Kultur auf einem geeigneten Medium das allfällige Vorhandensein der verschiedenen Organismen nachgewiesen. Die Resultate sind in den Tabellen I und II zusammengestellt.
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Tabelle I
Antibakterielle Wirksamkeit von N -(3,4~Dimethyl-5-isoxazolyl)sulfanilamid in Kombination mit 2,4-Diamino-5"-(3-Jnethoxy-4,5-methylendioxybenzyl)pyrimidin im Falle von infizierten Mäusen. ,
Organismus
<*> D. pneumoniae N
O
CO
CO
S. pyogenes 4
ca
äureus Smith
O E. coli 257
ca K. pneumoniae A
P.. vulgaris 190
Dosis: mg/kg Erhöhte Aktivität a
2,4-Diamlno-5-(3-methoxy- von N -(3,4-Dimethyl-
4,5-methylendioxybenzyl)- 5-isoxazolyl)sulfanilamid
pyrimidin (x-faohe Potentierung)
S. typhosa P. 58a
25 10 50 25 10
5 10
10 5 5
11.9 11
5.9
1.4 2.1 > 2.3 9.1 2.9 2.5
Erhöhte Aktivität (xfach) Dosis Sulfonamid allein
Dosis Sulfonamid in Kombination
Inaktive Dosis von 2,4-Diamlno-5-(3-nrethoxy-495-methylendioxybenzyl)pyrimidin allein appliziert.
ro ro cn ro oo
Tabelle II
Antibakterielle Wirksamkeit von Penicillin oder Oxytetraeyelin. HCl in Kombination mit 2,4-DiaiBlno-5-(3-methoxy-4.5-methylendioxybenzyl)pyrimldin im Falle von infizierten Mäusen
Organismus
Dosis: mg/kg* 2,4-Dlamino-5- ( 3-ίβθ thoxy-4,5-methylendioxybenzyl)-qyrlmldln
Erhöhte Aktivit&'t
Erhöhte Aktivität von Oxytetraeyelin. von Penicillin (χ-fache HCl (χ-fache Potenzlerung) __ Potenzierung)
O
CD
OO
D. pneumoniae No. 63OI
S. pyogenes 4
E. coil 257
S. schottmue1leri
50 50 50 50
3
·> 4.2
4.0
2.7
3.S
10.7
Erhöhte Aktivität (x-fac4i)
Dosis Antibiotikum (allein) Dosis Antibiotikum In Kombination
Inaktive Dosis von 2,4-Eft«eto€r^5-0«^w1Äojcy-4,5HBie1^lendloxybenT^l)pyrlmldin (allein)

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R nieder Alkoxy bedeutet,
    und von deren Säureadditionsalzen mit pharmakologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R obige Bedeutung hat und R, C1-C7-
    Alkyl darstellt,
    mit Guanidin umsetzt, und erwUnschtenfalls das basische Reaktionsprodukt in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditonssalz UberfUhrt.
    2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R Methoxy darstellt»
    3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R Aethoxy darstellt.
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    4. Verfahren zur Herstellung von Kompositionen mit antibakteriellen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoffe 1 Teil einer Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R nieder Alkoxy darstellt,
    oder eines Säureadditionssalzes davon mit einer pharmakologisch verträglichen Säure,mit ungefähr 1 bis ungefähr 50 Teilen eines Sulfonamids bzw. eines Salzes hiervon mit einer pharmakologisch verträglichen Base,oder eines Antibiotikums und mit nioht-toxischen,inerten,therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägern vermisoht.
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    5· Antibakteriell wirksame Komposition, gekennzeichnet durch einen Gehalt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Teilen eines Sulfonamides bzw. eines Salzes hiervon mit einer Pharmakologieoh verträglichen Base und einem Teil eines Pyrimidine der Formel
    worin R nieder Alkoxy darstellt,
    oder eJtes Säureadditionssalzes hiervon mit einer pharmakologisch verträglichen Säure, und einem Träger. .
    6. Komposition gemäss Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfonamid N - (3,4-Dime thy 1 -5-isoxazolyl) sulf onamid darstellt.
    7. Antibakteriell wirksame Komposition , gekennzeichnet durch einen Gehalt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 Teilen eines Antibiotikums und 1 Teil eines Pyrimidins der allgemeinen Formel
    worin R nieder Alkoxy darstellt,
    oder eines Säureadditionssalzes hiervon mit einer pharmakologisch verträglichen Säure,und einem Träger.
    8. Komposition gemäss Anspruch 7 j dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum Oxytetracyclin darstellt.
    3 0 9 8 2 3 / 1 0 1 Ö
    DFHGlNAL INSPECTED
    %0
    S>. Vor j_^c
    -Λτ
    CH,
    O *
    worin R -nieder Alkoxy 'darstellt, und Säureadditonssalse hiervon mit phar^a-kologisch verträglici
    Säuren. - ■
    IC . 2J^-Diamino-5-(3~JTiethoxy-4f 5-rnethyiendioxybenzyl)-pyrimidin.
    11. 2} 4-Diamino-5- (3-^tJaOXy-11,5-ir.ethyiendio.xybenzyl) -
    pyrimidin.
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