CH642086A5 - Nitrosoharnstoff-verbindungen, verfahren zu deren herstellung sowie therapeutische zubereitung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue Nitrosoharnstoff-Verbindun-gen, ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie deren Anwendung in einer therapeutischen Zusammensetzung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen entsprechend der Formel
/0\
ch2-ch-a r1-a.
n-co-n-ch2ch2ci no
10
R
2/
n-c0-n-ch2ch2c1 no
(I)
(!')
worin R2 Aldo-pentopyranosyl, Aldo-hexopyranosyl oder 0-Aldohexopyranosyl-(l ->■ 4)-aldo-hexopyranosyl bedeutet und A eine Einfachbindung oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
15
ch2=ch-a>
R
:n-co-nh-ch2ch2ci
25
(ii')
einer Nitrosierungsreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung der Formel
30
ch2=ch-a
R
.n-c0-n-ch2ch2c1
no
(iii)3
einer Epoxidierungsreaktion unterzieht.
21. Verfahren gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrosierungsreaktion ausgeführt wird, indem man die Verbindung (II') in Kontakt mit salpetriger Säure, 40 Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid bei —20 bis 20 °C in einem Lösungsmittel bringt, und die Epoxidierungsreaktion durch Umsetzung der Verbindung (III) mit meta-Chlorper-benzoesäure bei — 10 bis 50° C in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. 45
22. Verbindung der Formel n-co-nh-ch2ch2ci
(ii)
worin die Substituenten die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens ss gemäss Anspruch 17.
23. Verbindung gemäss Anspruch 22 der Formel II, worin R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, ein Phenyl, ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe Monochlorphenyl, Monomethylphe- 60 nyl, Trimethylphenyl und Monomethoxyphenyl, oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl und Thienyl bedeutet; R2 D- oder L-Pento-pyranosyl, D-Aldo-hexopyranosyl oder O-Aldo-hexopyrano-syl-(l 4)-D-aldohexopyranosyl darstellt; und A eine Ein- 65 fachbindung oder ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
worin R1 eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, ein mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Hydroxy und Nitro substituiertes Phenyl, oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholino, Tetrahydro-S,S-dioxo-thienyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl darstellt; R2 Aldo-pentopyranosyl, Aldo-hexopyranosyl oder 0-Aldo-hexopyranosyl-(l 4)-aldo-hexopyanosyl bedeutet; und A eine Einfachbindung oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es ist bekannt, dass (N'-Chloräthyl-N'-nitrosocarbamoyl)--aminoderivate von Monosacchariden durch Nitrosierung von (N'-Chloräthylcarbamoyl)-amino-monosacchariden mit Alkalimetallnitrit, wie z.B. Natriumnitrit (US-PS 4086451 und JA-Osen 108043/1976 und 52128/1976) hergestellt werden. Diese Patentschriften beschreiben auch, dass l-(2-Chlor-äthyl)-1 -nitroso-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff und 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff (letztere Verbindung soll im folgenden als «GANU» bezeichnet werden) die Lebensspanne von Mäusen, welche intraperitoneal mit lymphoiden Leukämie-L-1210-Tumorzellen implantiert worden waren, erhöht. Des weiteren ist es bekannt, das (N'-Chloräthyl-N'-nitrosocarbamoyl)-aminode-rivate von Disacchariden, wie l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-lactosyl)-harnstoff und 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(D-maltosyl)-harnstoff aus den entsprechenden (N'-Chloräthyl-carbamoyl)-amino-disacchariden auf die gleiche Weise wie vorstehend angegeben hergestellt werden und Antitumorakti-vität gegen Leukämiezellen zeigen (JA-OS 141815/1976).
Nitrosoharnstoff-Verbindungen (I) gemäss der vorliegenden Erfindung weisen eine starke Antitumor- oder Antileukä-mieaktivität mit niedriger Toxizität auf. Die erfindungsgemäs-sen Verbindungen sind geeignet, das Wachstum von bösartigen Tumorzellen in warmblütigen Tieren zu inhibieren. Wenn z.B. die Antitumorwirkung gegen Leukämie bestimmt wird, indem die jeweiligen Drogen intraperitoneal den mit Leukämiezellen inokulierten Mäusen (d.h. Mäusen, welchen Tumorzellen vom Typ Leukämie L-1210 implantiert wurden) 5 aufeinanderfolgende Tage lang verabreicht werden, so zeigt 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(L-ara-binopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 0,35 mg/kg, l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclopropyl-methyl-3-(L- arabi-nopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 1,1 mg/kg, 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(oxiran-2-yl-methyl)-3-(L-arabi-nopyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 1,05 mg/kg oder l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galacto-pyranosyl)-harnstoff bei einer Dosis von 1,7 mg/kg eine Zunahme von etwa 30% in der durchschnittlichen Lebensspanne der genannten Mäuse. Darüber hinaus weist die Nitrosoharnstoff-Verbindung (I) gemäss der Erfindung eine geringe Toxizität auf und verfügt über eine grosse Sicherheit bei der Anwendung als Antitumormittel. Wenn z.B. der therapeutische Index als Verhältnis der optimalen Dosis (tägliche Dosis, bei der die maximale Zunahme der Lebensspanne von
642 086
mit Tumorzellen inokulierten Mäusen auftritt) zum ILS3o-Wert (tägliche Minimaldosis, die 30% Zunahme in der Lebensspanne der genannten Mäuse ergibt) im Falle von Leukämie L-1210 bestimmt wird, so sind die genannten therapeutischen Indizes für l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(thiophen-
2-yl-methyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff,
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-tetrahydrofurfuryl -3 (D-galacto-pyranosyl)-harnstoff, l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(a-methyl-benzyl)-3-[0-ct-D-glucopyranosyl-(l->-4)-D-glucopyranosyl]--harnstoff und 1 -(2-Chloräthyl)- l-nitroso-3-phenäthyl-[0-a-D-glucopyranosyl( 1^ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff etwa 7- bis 12mal grösser als für GANU. Die Verbindung (I) kann ebenfalls durch einen hohen therapeutischen Index charakterisiert werden, welcher als Verhältnis von M.T.D. (maximale tolerierte Dosis, die 100% Inhibierung des Wachstums von Ehrlich-Ascites-Tumor in Mäusen zeigt, ohne den Tod der genannten Mäuse zu verursachen) zu M.E.D. (minimal wirksame Dosis, die 100% Wachstumsinhibierung des genannten Ascites-Tumor bewirkt). Zum Beispiel sind die genannten therapeutischen Indizes (M.T.D./M.E.D.) von 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-
3-[0-a-D-glucopyranosyl (1 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff, (l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-[0-a-D- gIucopyranosyI-(l -»• 4)-D-gIucopyranosyl]-harn-stoff und 1 -(2-Chloräthyl)- l-nitroso-3-benzyl-3-[0-a-D-gluco-pyranosyl -(1 -> 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff etwa 8 mal grösser als für GANU. Die Verbindung (I) gemäss der Erfindung zeigt im weiteren eine geringe Knochenmarkstoxizität.
In der oben genannten Formel (I) umfassen repräsentative Beispiele der Gruppe R1 alicyclische Gruppen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Phenyl; substituierte Phenylgruppen wie Monochlorphenyl (z.B. p-Chlor-phenyl), Monomethylphenyl (z.B. p-Methylphenyl), Trimethylphenyl (z.B. 2,4,6-Trimethylphenyl), Monomethoxyphenyl (z.B. p-Methoxyphenyl), Dimethoxyphenyl (z.B. 2,3-Dimethoxyphenyl), Trimethoxyphenyl (z.B. 3,4,5-Trime-thoxyphenyl), Monohydroxyphenyl (z.B. p-Hydroxyphenyl) und Mononitrophenyl (z.B. p-Nitrophenyl); und heteromo-nocyclische Gruppen, wie Oxiranyl, Tetrahydrofuryl (z.B. Tetrahydrofuran-2-yl), 1,3-Dioxolanyl (z.B. 1,3-Dioxolan-2-yl, l,3-Dioxolan-4-yl), 1,4-Dioxanyl (z.B. l,4-Dioxan-2-yl), Morpholino, Tetrahydro-S,S-dioxo-thienyl (z.B. Tetrahydro-S,S-dioxothiophen-3-yl), Furyl (z.B. Furan-2-yl), Thienyl (z.B. Thiophen-2-yI) und Pyridyl (z.B. Pyridin-2-yl). Andererseits umfassen repräsentative Beispiele der Gruppe R2 Aldo-pento-pyranosyl, wie D-Ribopyranosyl und L-Arabinopyranosyl, D-Arabinopyranosyl und D-Xylopyranosyl ; Aldo-hexopyranosyl, wie D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl, D-Manno-pyranosyl, L-Rhamonopyranosyl, D-Fucopyranosyl und D-Talopyranosyl ; und 0-Aldo-hexopyranosyl-(l 4)-aldo-hexopyranosyl, wie 0-a-D-Glucopyranosyl-(l 4)-D-gluco-pyranosyl ( = D-Maltosyl) und 0-ß-D-Galactopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl ( = D-Lactosyl). Im weiteren umfassen geeignete Beispiele der Gruppe A eine Einfachbindung und ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen, wie Methylen, Äthylen, Propylen und Methylmethylen.
Im Rahmen der Erfindung umfasst eine bevorzugte Unterklasse der Verbindung der Formel (I), worin R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Phenyl; einem substituierten Phenyl aus der Gruppe Monochlorphenyl, Monomethylphenyl, Trimethylphenyl und Monomethoxyphenyl ; oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl,
Furyl und Thienyl darstellt, R2 D- oder L-Aldo-pentopyrano-syl, D-Aldo-hexopyranosyl oder 0-D-Aldo-hexopyranosyl-(l
4)-D-aldo-hexopyranosyl bedeutet, und A eine Einfachbindung oder ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt. Eine weitere bevorzugte Untergruppe umfasst die
Verbindung der Formel (I), worin R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Phenyl; ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und p-Methoxy-5 phenyl ; oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl und Thiophen-2-yl bedeutet, und R2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Xylopyranosyl, D-Glucopyranosyl, D-Galac-topyranosyl doer Ö-a-D-Glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopy-10 ranosyl darstellt, und A eine Einfachbindung oder ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Eine weitere bevorzugte Untergruppe umfasst die Verbindung der Formel (I), worin R1 Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, p-Methoxyphenyl, Oxiran-2-yl, 15 Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl oder Thiophen-2-yl bedeutet, R2 L-Arabinopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder O-a-D-Glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl darstellt, und A eine Einfachbindung, Methylen, Äthylen oder Methylmethylen bedeutet.
20 Gemäss der vorliegenden Erfindung wird die Nitroso-harnstoff-Verbindung (I) durch Nitrosierung einer Verbindung der Formel r'-a
R
\ 2^
n-c0-nh-ch2ch2c1 (ii)
30 worin R1, R2 und A die vorstehend genannten Bedeutungen haben, hergestellt.
In alternativer Weise wird die Nitrosoharnstoff-Verbin-dung der Formel (I), worin R1 Oxiranyl bedeutet, durch Nitrosierung einer Verbindung der Formel
35
40
CH2=CH-A^
R
n-c0-nh-ch2ch2c1
(II')
45
50
worin R2 und A die vorstehend genannten Bedeutungen haben, hergestellt, worauf eine Epoxidierung der erhaltenen Verbindung der Formel ch2=ch-a>
n-co-n-chnch0cl
2^ '
r no (iii)
worin R2 und A die vorstehend genannten Bedeutungen haben, folgt.
Die Ausgangsverbindung (II) oder (II') wird in einfacher 55 Weise erhalten. Sie kann z.B. durch Kondensieren eines primären Amins der Formel R1 -A-NH2 oder CH2 = CH-A-NH2 (worin R1 und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) mit einer Verbindung der Formel R2-OH (worin R2 die vorstehend genannte Bedeutung hat) 60 bei etwa 20 bis 80 °C in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol) unter Bildung eines sekundären Amins der Formel:
65
r1-a
R
ch2=ch-a
NH oder
R
2/
NH
5
642 086
(worin R1, R2 und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben) hergestellt werden, worauf man das genannte sekundäre Amin mit 2-Chloräthylisocyanat bei 0 bis 30 °C in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol) kondensiert.
Die Nitrosierung gemäss der Erfindung wird durchgeführt, indem man die Verbindung (II) oder (II') mit salpetriger Säure, Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid in einem geeigneten Lösungsmittel in Kontakt bringt. Vorzugsweise kann die Reaktion bei einer Temperatur von — 20 bis 20 °C, insbesondere bei etwa — 10 bis etwa 0°C ausgeführt werden. Als Lösungsmittel werden Wasser, niedrige Alkanole (z.B. Methanol. Äthanol), Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Äthylacetat, Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen verwendet. Wenn freie salpetrige Säure hergestellt wird, indem man ein Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure (z.B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit) oder einen niedrigen Alkylester derselben (z.B. Butylnitrit, Amylnitrit) mit einer anorganischen oder organischen Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) umsetzt, so ist es bevorzugt, dass die freie salpetrige Säure für die sich anschliessende Nitrosierungsreaktion unmittelbar nach Herstellung derselben verwendet wird. Wenn andererseits Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid gemäss der Erfindung angewandt werden, so ist es bevorzugt, die Nitrosierungsreaktion durch Auflösen oder Suspendieren der Ausgangsverbindung (II) oder (II') in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und anschliessendem Einbringen des gasförmigen Stickstofftri-oxids oder -tetroxids in dasselbe in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchzuführen. Geeignete Säureakzeptoren sind Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kalium-carbonat, Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen.
Wenn die Nitrosierungsreaktion abgeschlossen ist, so kann die Verbindung (I) oder (III) in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden und kann, falls dies erforderlich ist, durch Silikagelchromatografie weiter gereinigt werden.
Die Epoxidierung gemäss der Erfindung wird durchgeführt, indem man die Verbindung (III) mit einem Oxidations-mittel, wie meta-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Die Reaktion kann bevorzugt bei einer Temperatur von - 10 bis 50°C, insbesondere bei 10 bis 30 °C, ausgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Essigsäure und dergleichen. Wenn die Epoxidierungsreaktion abgeschlossen ist, so wird die Verbindung (I) (R1 = Oxiranyl) in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und kann, falls dies erforderlich ist, durch Silikagelchromatografie weiter gereinigt werden.
Die auf diese Weise erhaltene Nitrosoharnstoff-Verbin-dung (I) weist' eine starke Antitumoraktivität gegenüber verschiedenen Tumorzellen, wie Ehrlichs Carzinoma, Sarcoma 180, Leukämie L-1210, Lewis-Lungencarzinom, Yoshida-Sar-com, Ratten-Ascites-häpatom und dergleichen, auf. Die genannte Verbindung eignet sich dazu, die Überlebenszeit von warmblütigen Tieren, welche von den genannten Tumoren befallen sind, zu verlängern und/oder das Wachstum dieser Tumore in den genannten Tieren auf ein Minimum zu reduzieren. Sie kann ebenfalls für die Therapie eines bösartigen Lymphoms, Leukämie, Magentumor, Häpatom und andere bösartige Tumore angewandt werden. Die Nitroso-harnstoff-Verbindung (I) kann für pharmazeutische Zwecke in Form eines pharmazeutischen Präparates, welches entweder für orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist,
angewandt werden. Die Verbindung (I) kann ebenfalls in Verbindung oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Exzi-pienten verwendet werden. Dabei soll der Exzipient so ausgewählt werden, dass er nicht mit der Verbindung (I) in Reaktion tritt. Geeignete Exzipienten umfassen z.B. Gelatine, Lactose, Glucose, Natriumchlorid, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöl und dergleichen. Ebenso können andere in der Medizin bekannte Exzipienten verwendet werden. Das pharmazeutische Präparat kann in einer festen Dosisform, wie einer Tablette, einer beschichteten Tablette, einer Pille oder einer Kapsel, oder in flüssiger Dosisform, wie einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion, angewandt werden. Ausserdem kann die Verbindung (I) in Form einer Injektion oder eines Suppositoriums bei parenteraler Verabreichung angewandt werden. Das pharmazeutische Präparat kann sterilisiert werden und/oder es kann Hilfsstoffe, wie Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, enthalten. Für pharmazeutische Zwecke ist die Dosis der Verbindung (I) in Abhängigkeit von der Art und Weise der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und der insbesondere zu behandelnden Krankheit zu wählen. Im allgemeinen beträgt die Dosis für pharmazeutische Zwecke 0,1 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 10 mg/kg pro Tag.
In den folgenden Beispielen sind praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen gemäss der Erfindung zur Erläuterung dargestellt. In der gesamten Beschreibung sowie in den Ansprüchen soll unter der Bezeichnung «Nied-rigalkyl» und «Niederigalkoxy» eine Alkyl- bzw. Alkoxy-gruppe verstanden werden, welche 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Experimente
Die chemotherapeutischen Wirkungen der Nitrosoharn-stoff-Verbindungen gemäss der Erfindung wurden an einer Vielzahl an Tumorzellen in Mäusen untersucht, wobei die folgenden Methoden und Materialien angewandt bzw. verwendet wurden.
Methoden
A. Präventivwirkung gegenüber dem Wachstum von Ehrlich-Ascites-Tumor
Es wurden 106 Tumorzellen von Ehrlich-Ascites-Carci-nom intraperitoneal in eine Gruppe von 5 weiblichen Mäusen (ICR-Mäuse, Körpergewicht: 19 bis 23 g) inokuliert. Eine Testverbindung wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung erfolgte 24 Stunden nach Inokulation der Tumorzellen und wurde 5 Tage lang, 1 mal täglich, durchgeführt. Das Volumen des Ascites wurde 7 Tage nach dem Experiment in den behandelten Mäusen bestimmt.
B. Wirkung auf die Lebensspanne von Mäusen, denen Leukämiezellen L-1210 implantiert worden waren
105 Leukämiezellen L-1210 wurden intraperitoneal einer Gruppe von 4 männlichen Mäusen (BDFi-Mäuse, Körpergewicht: 19 bis 23 g) inokuliert. Eine Testverbindung wurde in einer physiologischen Kochsalzlösung aufgelöst und den Mäusen intraperitoneal verabreicht. Die Verabreichung der Testverbindung begann 24 Stunden nach Inokulation der Leukämiezellen und wurde 5 Tage lang, 1 mal täglich, durchgeführt. Die Überlebenszeit in Tagen der behandelten Mäuse wurde bestimmt.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
bO
642 086
6
Getestete Verbindungen
Tabelle 1 :
Präventiveffekt auf das Wachstum von
Verbindung
Chemische Namen
Ehrlich-Ascites-Carcinom (Methode A)
Nr.
Ver-
Dosis
Ascites-
Inhibierung
MTD
MED
Thera
Verbindungen
bin-
(mg/kg/
volumen
(%)
c)
d)
peuti
5 dung
Tag)
(g) T/C
b)
scher gemäss der
Nr.
a)
Index
Erfindung
e)
1
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-benzyl-3-
[0-ct-D-glucopyranosyl-(l -*
1
800
-
tox. (5/5)*
400
1,56
256
4)-D-glucopyranosyI]-harnstoff
IÜ
400
0,0/5,4
100
2
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(p-methylbenzyl)-
100
0,0/5,4
100
3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l ->■
25
0,0/5,4
100
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff
6,25
0,0/5,4
100
3
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(p-methoxyben-
1,56
0,0/5,4
100
zyl) -3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l ->
15
0,78
1,8/5,4
66,7
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff
0,39
4,9/5,4
9,3
4
1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-phenäthyl-3-
2
800
-
tox.' (5/5)*
400
1,56
256
[0-a-D-glucopyranosyl-(l
400
0,0/3,9
100
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff
100
0,0/3,9
100
5
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(a-
20
25
0,0/3,9
100
methylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»■
6,25
0,0/3,9
100
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff
1,56
0,0/3,9
100
6
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-furfuryl-3-
0,78
1,0/3,9
74,4
[0-a-D-glucopyranosyl-(l
0,39
3,4/3,9
12,8
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff
25 3
800
-
tox. (5/5)*
400
1,56
256
7
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(thiophen-2-yl-
400
0,0/3,9
100
methyl)-3- [0-a-D-glucopyranosyl)-(l -*
100
0,0/3,9
100
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff
25
0,0/3,9
100
8
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-cyclopropyl-
6,25
0,0/3,9
100
methyl -3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
30
1,56
0,0/3,9
100
9
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-tetrahydrofurfu-
0,78
3,0/3,9
23,1
ryl -3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff
4
400
-
tox. (5/5)*
200
3,12
64
10
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-cyclopropylme-
200
0,0/3,9
100
thyl -3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
50
0,0/3,9
100
11
l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-3-benzyl-3-
35
12,5
0,0/3,9
100
(L-arabinopyranosyl)-harnstoff
3,12
0,0/3,9
100
12
l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(oxiran-2-yl-
1,56
1,3/3,9
66,7
methyl) -3-(L-arabinopyranosyI)-harnstoff
0,78
3,8/3,9
2,6
13
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(thiophen-2-yl-
5
800
-
tox. (4/5)*
400
3,12
128
methyl)-3-(L- arabinopyranosyl)-harnstoff
40
400
0,0/4,8
100
14
1 -(2-Choräthyl)-1 -nitroso-3-furfuryl-3-
100
0,0/4,8
100
(D-ribopyranosyl)-harnstoff
25
0,0/4,8
100
bekannte
6,25
0,0/4,8
100
Verbindungen
3,12
0,0/4,8
100
CCNU
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-
45
1,56
4,5/4,8
6,2
cyclohexyl-harnstoff
6
800
tox. (5/5)*
400
3,12
128
GANU
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-
400
0,0/5, i
100
(D-gluco-pyranosyl)-harnstoff
100
0,0/5,1
100
25
0,0/5,1
100
Ergebnisse
50
6,25
0,0/5,1
100
Die Ergebnisse der Versuche sind in den nachfolgenden
3,12
0,0/5,1
100
Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
1,56
1,2/5,1
76,5
0,78
4,0/5,1
21,6
7
800
-
tox. (5/5)*
400
1,56
256
55
400
0,0/4,8
100
100
0,0/4,8
100
25
0,0/4,8
100
6,25
0,0/4,8
100
1,56
0,0/4,8
100
60
0,78
3,3/4,8
31,2
0,39
4,5/4,8
6,2
8
200
-
tox. (3/5)*
100
0,78
128
100
0,0/5,2
100
25
0,0/5,2
100
65
6,25
0,0/5,2
100
1,56
0,0/5,2
100
0,78
0,0/5,2
100
0,39
4,1/5,2
21,1
7
642 086
Ver
Dosis
Aseites-
Inhibierung
MTD MED
Thera bin
(mg. kg/
volumen
<"«)
c) d)
peuti dung
Tag)
(g) T/C
b)
scher
Nr.
a)
Index
e)
9
200
tox. (5/5)*
100 1,56
64
100
0,0/4,8
100
25
0,0/4,8
100
6,25
0,0/4,8
100
1,56
0,0/4,8
100
0,78
3,0/4,8
37,5
0,39
4,5/4,8
6,2
10
200
-
tox. (5/5)*
100 0,78
128
100
0,0/3,9
100
25
0,0/3,9
100
6,25
0,0/3,9
100
1,56
0,0/3,9
100
0,78
0,0/3,9
100
0,39
0,8/3,9
79,5
0,19
3,2/3,9
17,9
11
200
-
tox. (5/5)*
100 0,78
128
100
0,0/4,9
100
25
0,0/4,9
100
6,25
0,0/4,9
100
1,56
0,0/4,9
100
0,78
0,0/4,9
100
0,39
1,7/4,9
65,3
0,19
4,0/4,9
18,4
12
100
-
tox. (5/5)*
50 0,39
128
50
0,0/4,3
100
12,5
0,0/4,3
100
3,12
0,0/4,3
100
0,78
0,0/4,3
100
0,39
0,0/4,3
100
0,19
3,4/4,3
20,9
13
200
-
tox. (5/5)*
100 0,78
128
100
0,0/5,0
100
25
0,0/5,0
100
6,25
0,0/5,0
100
1,56
0,0/5,0
100
0,78
0,0/5,0
100
0,39
2,3/5,0
54,0
0,19
4,1/5,0
18,0
14
200
-
tox. (5/5)*
100 1,56
64
100
0,0/4,9
100
25
0,0/4,9
100
6,25
0,0/4,9
100
1,56
0,0/4,9
100
0,78
3,4/4,9
30,6
0,39
4,0/4,9
18,4
CCNU 100
-
tox. (5/5)*
50 12,5
4
50
0,0/5,7
100
12,5
0,0/5,7
100
6,25
3,8/5,7
33,3
3,12
4,5/5,7
21,1
GANU
25
-
tox. (5/5)*
12,5 0,39
32
12,5
0,0/4,8
100
3,12
0,0/4,8
100
0,78
0,0/4,8
100
0,39
0,0/4,8
100
0,19
1,0/4,8
79,2
0,09
4,6/4,8
4,2
50
55
Anmerkung:
a) T = durchschnittliches Ascites-Volumen der behandelten Mäuse; C = durchschnittliches Ascites-Volumen der nicht-behandelten Mäuse (Kontrollgruppe der Mäuse)
b) Inhibierungsverhältnis (%) = C —T/C x 100
c) MTD = maximale tolerierte Dosis (d.h. maximale Dosis, welche 100% Inibierung des Wachstums von Ehrlich-Ascites-Tumor in Mäusen bewirkt, ohne den Tod der genannten Mäuse zu verursachen)
d) MED = minimale wirksame (effektive) Dosis (d.h. minimale Dosis, welche 100% Inhibierung des Wachstums des genannten Ascites-Tumor bewirkt)
e) Therapeutischer Index = MTD/MED
* Anzahl gestorbener Mäuse/Anzahl verwendeter Mäuse
Tabelle 2
Wirkung auf die Lebensspanne von Mäusen, welche mit Leukämie L-1210 implantiert worden waren (Methode B)
20
25
30
35
Ver-
Dosis
Überlebenstage
ILS
60-Tage-
bin-
(mg/kg/
T/C
(%)
Überlebende dung-
Tag)
a)
b)
c)
Nr.
1
200
> 60,0/8,7
> 589,7
4/4
100
> 29,3/8,7
> 236,8
1/4
25
13,5/8,7
55,2
0/4
3
400
> 60,0/7,3
>721,9
4/4
200
>31,3/7,3
> 328,8
2/4
25
11,0/7,3
50,7
0/4
6
200
> 60,0/7,2
> 733,3
4/4
100
> 32,5/7,2
>351,4
2/4
25
11,9/7,2
65,3
0/4
8
50
> 60,0/8,0
> 650,0
4/4
25
> 60,0/8,0
> 650,0
4/4
6,25
12,3/8,0
53,8
0/4
9
100
> 60,0/7,6
> 689,5
4/4
25
> 60,0/7,6
> 689,5
4/4
6,25
11,8/7,6
55,3
0/4
10
50
> 60,0/7,3
>721,9
4/4
25
> 60,0/7,3
>721,9
4/4
6,25
13,3/7,3
82,2
0/4
13
50
> 36,0/7,0
> 414,3
2/4
25
> 38,0/7,0
> 442,9
2/4
12,5
15,5/7,0
121,4
0/4
Anmerkung:
a) T = mittlere Überlebenstage der behandelten Mäuse; C = mittlere Überlebenstage der nichtbehandelten Mäuse (Kontrollgruppe von Mäusen)
b) ILS (Zunahme der Lebensspanne) = T — C/C x 100
c) 60-Tage-Überlebende = Anzahl der 60 Tage lang überlebende Mäuse/Anzahl der verwendeten Mäuse
Beispiel 1
1. Ein Gemisch aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,4 g Cyclopropylmethylamin und 20 ml Methanol wird 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erhitzt. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trok-60 kene eingedampft und der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei 7,8 g [0-a-D-Glucopyranosyl-(l 4)-D-gluco-pyranosyl]-cyclopropylmethylamin (d.h. 1-Cyclopropylme-thylamino-l-desoxy-D-maltose) als Rohprodukt erhalten werden. 7,8 g des genannten Rohproduktes werden in 50 ml es Methanol aufgelöst und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthyl-isocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C zugegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung unter verminder-
642 086
tem Druck eingedampft und ein Gemisch aus Äthylacetat und Äther wird zu dem Rückstand zugegeben. 6,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l-i-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRv^af1 (cm-1): 3350,1640, 1535,1070,1030
NMR (D20)8: 0,30-0,70 (m, 4H,
l,25(t,lH,-CH^j )
Beispiel 3
1.7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,4 g 2-Cyclopentyläthyl-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel 1-(1) beschrieben wird, umgesetzt.
5 7,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-cyclopentyläthyl)-3- [O-a-D-gluco-pyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2-cyclopentyläthyl)-3-(D-maltosyl)-harn-stoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRVmäf1 (cm-1): 3350, 1630,1540, 1070, 1040
NMR(D20)5: 0,7-2,15
2. 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Essigsäure aufgelöst und 20 g wasserfreies Natriumacetat zu demselben zugegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden unter Eiskühlung und Rühren 10 Minuten lang in das Gemisch eingeführt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 20 weitere Minuten gerührt. Nach der Reaktion werden 200 ml n-Hexan zu dem Gemisch zugegeben. Das Gemisch wird filtriert, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wird eingedampft, um das Lösungsmittel zu entfernen. 200 ml Äther-Methanol (20:1) werden zu dem Rückstand zugegeben und das erhaltene Öl wird aus diesem gesammelt. Das genannte Öl wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol: 2:1:1) gereinigt. 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclopropyl-methyl-3-[0-a- D-glucopyranosyl-(l->-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 57°C (Zersetzung)
IRvSäi01 (cm-1): 3300, 1690, 1080, 1030
15 (m, -CH2~CH
xch2-ch2
ch2-ch2
2. 5,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-cyclopentyläthyl)-3-[0-cc-D-20 glucopyranosyl-(l->-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel l-(2) beschrieben umgesetzt. 4,2 g 1-(2-Chloräthyl)-1-ni-troso-3-(2-cyclopentyläthyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-25 1 -nitroso-3-(2-cyclopentyläthyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 63 °C (Zersetzung)
IRVmai0' (cm- ') : 3360,1690,1050
30
35
,ch2-ch2
NMR(D20)8: 0,7-2,1 (m,-ch9 ~ch
—2 — \
ch2-gh2
[alo + 57,8° (C= 1,2, Methanol)
NMR (DîO)S) : 0,30-0,70 (m, 4H,
1,2 (t, IH, —CH
ch2
>ch2
[a]?? + 58,5° (C= 1,5, Methanol)
Beispiel 2
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,0 g Cyclohexylmethyl-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie dies in Beispiel 1-(1) beschrieben wird, behandelt. 7,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexylmethyl-3- [O-a-D-glucopy-ranosyl-(l -»■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chlor-äthyl)-3-cyclohexylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRVmäi0' (cm-1: 3350,1650,1540,1070
NMR (D20)S: 0,5-2,2 (m, Cyclohexyl-Ringprotonen)
2. 5,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexylmethyl-3-[0-a- D-glucopyranosyl-(l-<-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie dies in Beispiel l-(2) beschrieben wird, umgesetzt. 4,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclohexylmethyl-3- [O-cc-D-glu-
"copyranosyl-(l ->- 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-cyclohexylmethyl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 68°C (Zersetzung)
IRVmäf1 (cm-1): 3340,1690, 1080,1030 NMR (D20)8: 0,5-2,2 (m, Cyclohexyl-Ringprotonen) [<x]b2 + 51,6° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 4
1.7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,2 g Benzylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in 40 Beispiel 1-(1) beschrieben umgesetzt. 6,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-benzyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -» 4)-D-glucopyrano-syl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-benzyl-3-(D-maltosyl)-hamstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
« IRv^äf1 (cm-1): 3320,1640, 1535, 1080,1030 NMR(D20)5: 7,3-7,55 (m, Phenylprotonen) 2. 5,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-benzyl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l -» 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel l-(2) so beschrieben umgesetzt. 3,7 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-benzyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-benzyl-3-(D-mal-tosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 70 bis 74°C (Zersetzung)
55 IRVmäi0' (cm-1): 3300,1690,1080,1030
NMR (D20)5: 7,2-7,6 (m, Phenylprotonen)
[a]n + 27,3° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 5
60 1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,2 g p-Chlorbenzylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,3 g l-(2-Chlor-äthyl)-3-(p-chlorbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->- 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(p-chlor-65 benzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRvSäf1 (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1080, 1030 NMR (D2Ü)5: 7,2-7,5 (m, Phenylprotonen)
642 086
2. 5,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-chlorbenzyl)-3-[0-a-D-glu-copyranosyl-(l ->■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,0 g l-(2-Chloräthyl)--l-nitroso-3-(p-chlorbenzyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -+ s 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)--1 -nitroso-3-(p-chlorbenzyl)-3-(D-maItosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 83 °C (Zersetzung)
IRVmai01 (cm - '): 3300,1690,1050 i«
NMR (D20)8: 7,5 (m, Phenylprotonen)
[afe1 + 16,6° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 6
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,1 g p-Methylbenzylamin '5 und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt, 7,0 g l-(2-Chlor-äthyl)-3-(p-methylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -» 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-ChIoräthyl)-3-(p-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als 20 farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRVmSx0' (cm-1): 3350,1640, 1535, 1070,1030
NMR (D20)8: 2,30, (s,3H.
'-0-3
)
7,20 (q, 4H, Phenylprotonen)
2. 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-methylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,0 g l-(2-Chlor-äthyl)-1 -nitroso-3-(p-methylbenzyl)-3-[0-a-D-gluco-pyranosyl-(l-»-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(p-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 86 bis 88°C (Zersetzung)
IRvSai01 (cm-1): 3350,1690,1070,1020
und 20 ml Essigsäure suspendiert und 20 g Natriumacetat (wasserfrei) zu demselben zugegeben. 8 g Stickstofftetroxidgas werden in das Gemisch bei — 5 bis 0°C unter Rühren innerhalb 10 Minuten eingeführt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 20 weitere Minuten gerührt. 200 ml n-Hexan werden zu dem Gemisch zugegeben und die unlöslichen Stoffe werden durch Filtration entfernt. Zur Entfernung des Lösungsmittels wird das Filtrat eingedampft. 200 ml Äther-Methanol (20:1) werden zum Rückstand zugegeben, und das erhaltene Öl aus diesem gesammelt. Das genannte Öl wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthyl-acetat-Chloroform-Methanol; 2:1:1) gereinigt. 4,5 g 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2,4,6-trimethylbenzyI)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l ->• 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-(D-mal-tosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 76 bis 80°C (Zersetzung)
IRv££i01 (cm-1): 3375,1695,1070,1030 NMR (D20)8: 2,15 (s, CHs), 2,12 (s, CH3), 6,75 (s, Phenylprotonen)
[afe8 + 12,0° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 8
1.7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,1 g p-Methoxybenzyl-amin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt, 7,4 g l-(2-ChloräthyI)-3-(p-methoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l-i-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)--3-(p-methoxybenzyl)-3-(D-maItosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRVmai01 (cm-1): 3320,1640,1530, 1080, 1030
NMR (D20)8: 3,80 (s, 3H;
"O"1
och3)
NMR (de-DMSO)8: 2,25 (s, 3H,
7,15 (q, 4H, Phenylprotonen)
[afe0 + 29,5° (C= 1,2, Methanol)
Q"Cä3
)
Beispiel 7
1. Ein Gemisch aus 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,5 g (2,4,6-Trimethylbenzyl)-amin und 20 ml Methanol werden 1 45 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erwärmt. Nach der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Äther gewaschen, wobei 9,5 g l-[(2,4,6-Trimethylbenzyl)-amino]-
1 -desoxy-D-maltose als Rohprodukt erhalten werden. 9,5 g 50 dieses Rohproduktes werden in 50 ml Methanol aufgelöst, und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C zu derselben zugegeben. Die Lösung wird 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wird die Reaktionslösung unter vermin- 55 dertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel : Äthylacetat-Chlo-roform-Methanol ; 1:1:1) gereinigt. 8,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-*-4)-D-glucopyranosylj-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2,4,6-tri- 60 methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses Pulver erhalten.
IRVmax0' (cm-1): 3310,1610,1530,1070,1030
NMR (dö-DMSO)S: 2,24 (s, CHj), 2,30 (s, CH3), 6,88 (s, Phenylprotonen) 65
2. 5,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,4,6-trimethylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->- 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Tetrahydrofuran
7,20 (q, 4H, Phenylprotonen)
2. 5,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,1 g l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-( 1 -*■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)--1 -nitroso-3-(p-methoxybenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
IRvmäio1 (cm-1): 3350, 1690,1070,1030
NMR (de-DMSO)S: 3,75 (s, 3H,
-Q-ÖCH;
)
7,15 (q, 4H, Phenylprotonen)
[afe8 + 29,2° (C = 1,1, Methanol)
Schmelzpunkt: 83 bis 86°C (Zersetzung)
Beispiel 9
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,2 g (2,3-Dimethoxyben-zyl)-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 8,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-benzyl)-3-[0-a-D-glu-copyranosyl-(l -*■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxybenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farblose, karamelartige Masse erhalten.
IRVmax0' (cm-1): 3350,1635,1530,1070,1020
NMR (D20)8: 3,8 (s, OCH3), 6,9-7,2 (m, Phenylprotonen)
2. 6,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2,3-dimethoxy-benzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -► 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,6 g
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2,3-dimethoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->- 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h.
642 086
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(2,3-dimethoxybenzyl)-3-(D-mal-tosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 62 bis 68 °C (Zersetzung)
IRVmäi01 (cm-1): 3375,1705,1070
NMR (D20)S: 3,8 (s, OCHs), 6,9-7,2 (m, Phenylprotonen) [afe8 +32,1° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 10
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 8,0 g (3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 9,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses Pulver erhalten.
IRvS1 (cm-1): 3370,1640,1595,1505, 1120, 1070,1025 NMR (D20)5:3,86 (s, 9H, OCHj), 6,83 (s, 2H, Phenylprotonen)
2. 5,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l —► 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,0 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -+ 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3,4,5-trimethoxyben-zyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
IRVmaf (cm-1): 3380,1695,1590,1500,1125, 1070,1050, 1030
NMR (DîO)S: 3,82 (s, 9H, OCRh), 6,75 (s, 2H, Phenylprotonen)
[afe2 + 23,2° (C= 1,0, Methanol)
Schmelzpunkt: 98 °C (Zersetzung)
Beispiel 11
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,0 g (p-Hydroxybenzyl)-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 5,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-hydroxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»■ 4)-D-glucopy-ranosylj-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(p-hydroxybenzyl)-3-(D-maltosyl)harnstoff) werden dabei als farblsoe karamelartige Substanz erhalten.
IRVmäf' (cm-1): 3360,1630, 1610,1510,1070, 1020 NMR (D20)8:6,82 (d, 2H, Phenylprotonen), 7,22 (d, 2H, Phenylprotonen)
2. 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-hydroxybenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -+ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,4 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(p-hydroxybenzyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-
1 -nitroso-3-(p-hydroxybenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
IRVmT1 (cm-1): 3360, 1700, 1070,1050,1025 NMR (D20)5: 7,04 (d, 2H, Phenylprotonen), 7,56 (d, 2H, Phenylprotonen)
[afe7 + 47,6° (C = 1,0, Methanol)
Schmelzpunkt: 74 °C (Zersetzung)
Beispiel 12
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,5 g (p-Nitrobenzyl)--amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 8,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-nitrobenzyl)-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l -»■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chlor-äthyl)-3-(p-nitrobenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
10
IRVmaf' (cm-1): 3350, 1640, 1600, 1515, 1345, 1070, 1025 NMR (D20)8: 7,58 (d, 2H, Phenylprotonen), 8,14 (d, 2H, Phenylprotonen)
2. 5,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-nitrobenzyl)-3-[0-a-D-glu-5 copyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(p-nitrobenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-( 1 ->-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-10 l-nitroso-3-(p-nitrobenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als gelbes Pulver erhalten.
IRvS1 (cm-1): 3370,1700,1600,1515,1345,1070,1050, 1030
NMR (D20)8: 7,44 (s, 2H, Phenylprotonen), 7,90 (d, 2H, 15 Phenylprotonen)
[afe6 + 10,5° (C = 1,0, Methanol)
Schmelzpunkt: 87 bis 89 °C (Zersetzung)
Beispiel 13
20 1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,2 g Phenäthylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 7,1 g l-(2-Chlor-äthyl)-3-phenäthyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glu-copyranosylj-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-phenäthyl-25 3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRvSäf1 (cm-1): 3330, 1640,1530, 1070, 1020 NMR (D20)8: 7,3 (breites s, Phenylprotonen) 2. 5,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-phenäthyl-3-[0-a-D-glucopyra-nosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-phenäthyl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -► 4)-D-glucopyra-nosyl]-harnstoff (d.h. 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-phenäthyl-35 3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 72-75 °C (Zersetzung)
IRVmäf1 (cm-1): 3350, 1690, 1070, 1020 [afe0 + 58,6° (C= 1,1, Methanol)
40
Beispiel 14
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 4,0 g a-Methylbenzylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt, 8,8 g
45 l-(2-Chloräthyl)-3-(a-methylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chlor-äthyl)-3-(a-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farblose karamelartige Masse erhalten.
IRVmäi01 (cm-1): 3350, 1630, 1525, 1070, 1030 so NMR (de-DMSO)8: 1,2-1,8 (m, 3H, CKh), 7,3 (s, 5H, Phenylprotonen)
2. 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(a-methylbenzyl)-3-[0-a-D-glu-copyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in
55 Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(a-methylbenzyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(a-methylbenzyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. 60 Schmelzpunkt: 110 °C (Zersetzung)
IRVmai01 (cm-1): 3380,1690, 1070,1030 NMR (Ü20)S: 1,50-1,84 (m, 3H, CHs), 7,04-7,56 (m, 5H, Phenylprotonen)
[afe6 + 45,5° (C= 1,1, Methanol)
65
Beispiel 15
1.7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,6 g Tetrahydrofurfuryl-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche
11
642 086
Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 7,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l-»-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)--3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRVmäf' (cm-1): 3370, 1640, 1540, 1070
chn-ch„
r-2
NMR (Ö20)S: 1,75-2,25 (m, J
Qr
2. 5,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l->-4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 4,1 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. 1 -(2-Chloräthyl)- 1-nitro-so-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 69 bis 71 °C (Zersetzung)
IRv^i0' (cm-1): 3350,1700, 1060
gh2-ch2
NMR (020)5: 1,7-2,2 (m, 4H,
4,20, (t, 2H, -N(NO)-CHz)
[afe0 + 52,5° (C= 1,2, Methanol)
Beispiel 16
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,5 g (l,3-Dioxolan-4-yl-methyl)-amin (durch katalytische Hydrierung von (1,3-Dioxo-lan-4-yl-methyl)-azid erhalten) und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 5,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l,3-dioxo-lan-4-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l-»4)-D-glucopy-ranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farbloses Pulver erhalten.
IRVmäl01 (cm-0:3350,1640,1540,1150,1080,1030
2. 5,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l ->■ 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,6 g
1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-( 1,3-dioxolan-4-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»■ 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(l,3-dioxolan-4-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 62 bis 64°C (Zersetzung)
IRVmäf' (cm-1): 3350, 1700, 1150, 1080,1030
NMR (D20)8:4,20 (t, -N(NO)CH2-)
[afe6 + 48,6° (C= 1,2, Methanol)
Beispiel 17
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,5 g (l,3-Dioxolan-2-yl-methyl)amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 6,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -► 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(l,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRvÄ1 (cm-1): 3350, 1650, 1540, 1070, 1020
2. 5,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -► 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff und 8 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) umgesetzt. 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-
l-nitroso-3-(l,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyrano-syl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chlor-äthyl)-1 -nitroso-3-( 1,3-dioxolan-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)--harnstoff) werden dabei als blassgelbes Pulver erhalten. 5 Schmelzpunkt: 85 bis 90 °C (Zersetzung)
IRvS" (cm-1): 3375,1700,1040 [afe7 + 52,8° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 18
10 1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,5 g (l,4-Dioxan-2-yl-methyl)-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 6,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l,4-dioxan-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-gluco-pyranosyl-(l -» 4)-D-glucopyranosyl]-Harnstoff (d.h. 15 1 -(2-Chloräthyl)-3-(l ,4-dioxan-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)--harnstoff) wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRVmïf'Ccm-O^SO, 1640,1540, 1120, 1080, 1030 2. 5,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-(l,4-dioxan-2-yl-methyl)-20 3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»• 4)-D-glucopyranosyl]-harn-stoff und 8 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,6 g 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3 -( 1,4-dioxan-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -> 4)-D-glucopyranosyl]-harn-25 stoff(d.h. 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(l,4-dioxan-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 74 bis 77 °C (Zersetzung)
IRVmïÎ01 (cm-1): 3350, 1700,1120,1080,1040 30 [afe7 + 43,8° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 19
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,6 g Tetrahydro-S,S-dioxo-3-thienylmethylamin (s. C.S. Argyle et al., J. Chem.
35 Soc., S. 2156 [1967]) und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-(tetrahydro-S,S-dioxo-3-thienylmethyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -> 4)-D-gluco-pyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(tetrahydro-S,S-40 dioxo-3-thienylmethyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
IRvS1 (cm-1): 3350,1630,1540,1300,1120, 1080,1040
2. 5,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-(tetrahydro-S,S-dioxo-3-thie-nylmethyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyrano-
45 syl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,9 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(tetrahydro-S,S-dioxo-3-thienylmethyl)-3-[Ó-a-D-glucopyranosyl-(l -> 4)-D-gluco-pyranosyl]-harnstoff (d.h. 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-tetra-50 hydro-S,S-dioxo-3-thienylmethyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 74 bis 77°C (Zersetzung)
IRVmäi0' (cm-1): 3350,1700,1300, 1120, 1080,1030 [a]D + 42,0° (C = 1,6, Methanol)
55
Beispiel 20
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 5,8 g Furfurylamin und 4,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,4 g l-(2-Chlor-
60 äthyl)-3-furfuryl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-gluco-pyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-furfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als farbloses amorphes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 103 °C (Zersetzung)
65 IRvSf1 (cm-1): 3350, 1640, 1530, 1070, 1030
NMR (D20)5: 6,46 (m, 2H, Furanringprotonen), 7,53 (m, 2H, Furanringprotonen)
2. 5,3 g (l-(2-Chloräthyl)-3-furfuryl-3-[0-a-D-glucopyra-
642 086
12
nosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel l-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,9 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-furfuryl-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyrano-syl]-harnstoff (d.h. l-(2-ChIoräthyl)-l-nitroso-3-furfuryl-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als schwach gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 54 °C (Zersetzung)
IRvJSf1 (cm-1): 3350, 1705,1080, 1030 NMR (D20)5: 6,43 (m, 2H, Furanringprotonen), 7,45 (m, 1H, Furanringprotonen)
[afe5 + 27,5 (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 21
1. 7,2 g D-Maltosemonohydrat, 2,7 g (Thiophen-2-yl-methyl)-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(l) beschrieben, umgesetzt. 7,6 g l-(2-Chloräthyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glu-copyranosyl-(l -»• 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-ChIoräthyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRVmai0' (cm-1): 3340, 1620, 1530, 1070, 1020
NMR (Dz 0)5: 6,9-7,2 (m, 2H.
h ,h
■ö"
7,3-7,5 (m, IH,
ue,
2. 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»• 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8,0 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 7-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,2 g 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l ->■ 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 60 bis 65 °C (Zersetzung)
IRvS1 (cm-1): 3375,1700,1070
4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(4-pyridylmethyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff wurden dabei als blassgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 75 bis 78°C (Zersetzung)
5 IRvlT1 (cm-'): 3300,1700,1070,1040
NMR (d6-DMSO)8:7,50 (m, 2H, Pyridinringprotonen), 8,55 (m, 2H, Pyridinringprotonen)
[afe8 + 40,1° (C = 0,8, Methanol)
iu Beispiel 23
1. Ein Gemisch aus 3,6 g D-Galactose, 10 g Cyclohexyl-amin und 20 ml Methanol wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 60° C erwärmt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft 15 und der Rückstand mit Äther gewaschen, wobei 5,2 g
1-CycIohexyIamino-l-desoxy-D-gaIactose als Rohprodukt erhalten wurden. 5,2 g des genannten Rohproduktes wurden in 50 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung aus 2,3 g
2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran tropfenweise 20 bei 0 bis 5°C zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in 20 ml Ameisensäure aufgelöst. Die Ameisensäurelösung wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur ste-25 hengelassen und 150 ml Äther-n-Hexan (3:1) zugegeben. Das erhaltene Öl wurde durch Silikagel-Chromatografie Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol; 3:1:1) gereinigt. 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-3-(D-galactopyranosyl)--harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz 30 erhalten.
IRVmäx01 (cm-1): 3360,1630,1540, 1060
NMR (D20)S: 35 1,0-2,0 (m, 10H,
Cä2-C£2\
ch2-ch2
ch2 )
H «
■Xf
NMR (D20)ö: 6,9-7,2 (m, 2H,
7,3-7,5 (m, IH,-IT jL-ä ) \ç/
[afe4 + 48,0° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 22
7,2 g D-Maltosemonohydrat, 3,2 g 4-Pyridylmethylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(1) beschrieben, umgesetzt. 6,2 g l-(2-ChIor-äthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -► 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff (d.h. l-(2-Chloräthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-3-(D-maltosyl)-harnstoff) wurden dabei als farblose karamelartige Masse erhalten.
IRVmäi01 (cm-1): 3330,1640,1530,1080, 1030 NMR (dó-DMSO)8: 7,50 (m, 2H, Pyridinringprotonen), 8,50 (m, 2H, Pyridinringprotonen)
2. 5,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-(4-pyridylmethyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -► 4)-D-glucopyranosyl]-harnstoff und 8 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-(2) beschrieben, umgesetzt. 5,1 g l-(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-(4-pyridylmethyl)-3-[0-a-D-glucopyranosyl-(l -»■
2.3,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexyl-3-(D-galactopyra-40 nosyl)-harnstoff wurden in einem Gemisch von 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid aufgelöst, und 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zu demselben zugegeben. 5 g Stickstofftetroxidgas wurden 10 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren in das Gemisch eingeleitet. Das Gemisch ■«5 wurde bei der gleichen Temperatur weitere 10 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurden zu dem Gemisch 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zugegeben, und das wässrige Gemisch wurde 10 Minuten lang kräftig gerührt. Daraufhin wurde das wässrige Gemisch getrocknet und filtriert. Das Fil-5o trat wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Dann wurde der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Metha-nol; 5:2:1) gereinigt. 2,8 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclo-hexyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als 55 gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv™Ch (cm-1): 3400,1690,1060
NMR (D2)8: 0,9-2,2 (m,
60
ch2~ch cä2>
[afe0 + 21,6° (C= 1,3, Methanol)
ch2-ch2.
Beispiel 24
65 1. 3,6 g D-Galactose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt. 4,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-galactopyrano-
13
642 086
syl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRVmai0' (cm-1): 3350,1640, 1545, 1060
<ch2
)
/l cä2
1,1-1,5 (m, 1H, -ch )
2.3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-galac-topyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 23-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,6 g 1 -(2-Chloräthyl)- l-nitroso-3-cyclopropylme-thyl-3- (D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv£axC1 (cm-1): 3380,1690,1090
✓ch,
7,29 (s, 5H, Phenylprotonen)
[a]b5 -22,6° (C= 1,5, Methanol)
Beispiel 27
5 1.3,6 g D-Galactose, 4,0 g Tetrahydrofurfurylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt. 5,0 g l-(2-Chloräthyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz io erhalten.
IRVmai01 (cm-1): 3370,1635, 1540,1070,1040
NMR (D20)8:0,3-0,7 (m, 4H,
1,0-1,4 (m, 1H,—ch
)
NMR (D20)5:4,73 (s, 2H,
)
CHo-CH
NMR(D20)S:1,8-2,3 (m,
r-2
-2
•er
2.3,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3- (D-galac-topyranosyl)-harnstoff und 6 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(2) beschrieben, 20 umgesetzt. 2,9 g 1 -(2-Chloräthyl)- l-nitroso-3-tetrahydrofurfu-ryl -3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv£axCll(cm-'):3380,1700,1060
ch2-ch2
[ex]},518,6° (C= 1,34, Methanol)
Beispiel 25
1.3,6 g D-Galactose, 4,5 g Cyclohexylmethylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt. 4,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexylmethyl-3-(D -galactopyranosyl)-harnstoff wurden als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRvSo1 (cm-1): 3350,1640,1545,1070 NMR (D20)8: 0,6-2,0 (m, 11H, Cyclohexylringprotonen) 2.3,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclohexylmethylk-3-(D-galac-topyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 23-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclohexylmethyl- 3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als hellgelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 68°C (Zersetzung)
IRVmai0' (cm-1): 3400,1690,1080 NMR (d6-DMSO)8:0,6-2,0 (m, 11H, Cyclohexylringprotonen)
[a]o - 11,5° (C = 1,0, Methanol)
Beispiel 26
1.3,6 g D-Galactose, 3,2 g Benzylamin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat wurden in der gleichen Weise, wie in Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt. 4,9 g l-(2-Chloräthyl)-3-ben-zyl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRv£Si01 (cm-1): 3350,1640,1540,1080
NMR(D20)8: 1,75-2,25 (m, •
J"
[a]ì> + 16,6° (C = 1,3, Methanol)
30
Beispiel 28
1.3,6 g D-Galactose, 5,7 g (3-Morpholinopropyl)-amin und 3,0 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt. 3,5 g 35 l-(2-Chloräthyl)-3-(3-morpholinopropyl)-3-(D-galactopyra-nosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRvS1 (cm-1): 3350, 1640, 1545, 1070
40
45
NMR (D20)8: 1,8-2,3 (m, 2H,^N-CH2CH2CH2N^ )
/C-2~\
2,7-3,2 (m, 6H. -CH^-N
O )
ch2-
2. 4,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-(3-moropholinopropyl)-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(2) beschrie-50 ben, umgesetzt. 2,4 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(3-morpho-linopropyl) -3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRVma? (cm-1): 3400,1700,1120,1070
55
NMR (D20)8: 1,8-2,3 (m,2H, ^
rN-CH2CH2-CH2-N'
7,30 (s, 5H, Phenylprotonen)
2.3,8 g l-(2-Chloräthyl)-3-benzyl-3-(D- galactopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-benzyl-3- (D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv£a*Ch (cm-1): 3380, 1695, 1080
2,6-3,0 (m, 6H, -ch2~n 0 )
• ^CH0—^
65
NMR (Dô-DMSO)Ô: 4,64 (s, 2H.
•-Cä2"0'
)
[a]o + 12,6° (C= 1,4, Methanol)
Beispiel 29
1. 5,5 g D-Galactose, 3,8 g Furfurylamin und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in
642 086
14
Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt. 6,7 g 1 -(2-Chloräthyl)-3-furfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farbloses Pulver erhalten.
IRVmäf' (cm-1): 3350,1640,1530,1060
NMR (020)5:4,60 (s, 2H, -CH^- u>
6,45 (m, 2H, Furanringprotonen), 7,45 (m, 1H, Furanringprotonen)
2. 3,6 g l-(2-Chloräthyl)-3-furfuryl-3-(D-galactopyrano- 10 syl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,8 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-furfuryl-3- (D-galactopyra-nosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten. 15
IRVmìx (cm-1): 3380, 1690,1070
NMR (020)0: 5,15 (d, 1H, Ci-H), 6,40 (m, 2H, Furanringprotonen), 7,40 (m, 1H, Furanringprotonen)
[afe0 - 2,5° (C = 1,2, Methanol)
20
Beispiel 30
1.3,0 g L-Arabinose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise,
wie in Beispiel 23-(l) beschrieben, umgesetzt, 2,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(L- arabinopyrano- 25 syl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRvÄ' (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1060
NMR (D20)5: 0,35-0,75 (m, 4H,
1,05-1,45 (m,lH,-ch )
2. 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3- (L-arabi-nopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 23-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,4 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-cyclopropylme-thyl-3-(L -arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
40
IRVmax (cm-1):3420,1700,1090
NMR (D20)5: 0,2-0,8 (m, 4H,
0,9-1,4 (m, 1H, -ch
çh2
ch2
[afe0 + 54,7° (C= 1,2 Methanol)
Beispiel 31
1. Ein Gemisch aus 3,0 g L-Arabinose, 4,3 g Benzylamin und 10 ml Methanol wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf 60 °C erwärmt. Nach der Reaktion wurde das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther gewaschen, wobei 4,7 g 1-Benzylamino-1-desoxy-L-arabinose als Rohprodukt erhalten wurden. 4,7 g des genannten Rohproduktes wurden in 30 ml Methanol aufgelöst und eine Lösung aus 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise bei 0 bis 5°C zu derselben zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde dann in 15 ml Ameisensäure aufgelöst. Die Ameisensäurelösung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wurden 150 ml Äther-n-Hexan (3:1) zugegeben. Das gebildete Öl wurde durch Dekantieren gesammelt, mit Äther gewaschen und dann durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Chloroform-Äthylacetat-Methanol; 2:5:1) gereinigt. 6,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-benzyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRvÄ1 (cm-1): 3350, 1640,1530, 1090
NMR (dö-DMSO)5: 7,30 (s, Phenylprotonen)
2. 3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-benzyl-3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden in einem Gemisch aus 60 ml Tetrahydrofuran und 60 ml Methylenchlorid aufgelöst und 15 g wasserfreies Natriumcarbonat zugegeben. 5 g Stickstofftetroxidgas wurden innerhalb 10 Minuten unter Eiskühlung und Rühren in das Gemisch eingeleitet. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur weitere 10 Minuten lang gerührt. Nach der Reaktion wurden 10 ml Methanol und 3 ml Wasser zu dem Gemisch zugegeben und das wässrige Gemisch 10 Minuten lang kräftig gerührt. Das genannte wässrige Gemisch wurde dann getrocknet und filtriert. Zur Entfernung des Lösungsmittels wurde das Filtrat eingedampft. Daraufhin wurde der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Methanol; 5:2:1) gereinigt. 2,8 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-benzyl-3-(L-ara-binopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRVmai01 (cm-1): 3400,1695,1070
NMR (dö-DMSO)5:4,70 (s, 2H, -CH2
4,86 (d, 1H, Ci-H), 7,30 (s, 5H, Phenylprotonen)
[afe2 - 15,6° (C = 2,0, Methanol)
Beispiel 32
1. 3,0 g L-Arabinose, 3,0 g p-Methoxy-benzylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 5,6 g l-(2-Chloräthyl)--3-(p-methoxybenzyl)-3- (L-arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten. IRVmäi01 (cm-1): 3350,1630, 1520,1080 NMR (d6-DMSO)5: 3,70 (s, 3H, OCHb), 7,03 (ABq, 4H, Phenylprotonen)
2.3,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-(p-methoxybenzyl)-3- (L-arabi-nopyranosyl)-harnstoff und 5,0 g Stickstofftetroxidgas wurden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(p-methoxyben-zyl)-3-(L -arabinopyranosyl)-harnstoff wurden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRCI01 (cm-1): 3400, 1695,1510, 1080 NMR (D20)5: 3,70 (s, 3H, OCH3)
4,60 (s, 2H, -CH2^QhOCH3 )
4,80 (d, 1H, Ci-H), 7,03 (ABq, 4H, Phenylprotonen) 55 [afe2 -16,6° (C = 1,6, Methanol)
Beispiel 33
1.4,5 g L-Arabinose, 2,5 g 2-Propenylamin und 3,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie dies 60 in Beispiel 31-(1) beschrieben wird, umgesetzt. 5,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-(L-arabinopyranosyl)-harn-stoff werden dabei als farbloses Pulver erhalten. IRVmäi0'(cm"1): 3340, 1630,1530, 1080 NMR (D20)5: 5,0-6,3 (m, 4H, -CH = CH2, Ci-H) 65 2. 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-(2-propenyl)-3-(L-arabinopyra-nosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,3 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(2-propenyl)-3- (L-arabino-
15
642 086
pyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRVmïi01 (cm-'): 3400,1700,1080 NMR (D20)8:4,9-6,3 (m, 4H, -CH = CHz, Ci-H) [afe0 + 12,8° (C= 1,3, Methanol)
3. Ein Gemisch aus 5,3 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(2-propenyl)-3- (L-arabinopyranosyl)-harnstoff, 5,9 g meta-Chlorperbenzoesäure, 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Benzol wurd 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen und dann durch Silikagel-Chromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat) gereinigt. 0,9 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-(oxiran-2-yl-methyl)-3- (L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv£"Cl! (cm-1): 3420, 1700,1080
A
NMR (DiO)S: 2,70-3,05 (m, 3H, -CH-CH2 )
4,20 (t, 2H, -N(NO)CH2-)
[afe8 + 38,4° (C = 0,5, Methanol)
Beispiel 34
1. 3,0 g L-Arabinose, 2,7 g (Thiophen-2-yl-methyl)-amin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,1 g 1 -(2-Chloräthyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)-3- (L-arabinopyra-nosyl)-harnstoff werden dabei als farbloses Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 135 bis 140°C
IRVmïf1 (cm-1): 3490,3395, 3280, 1605, 1550, 1095, 1065
0,90-1,35 (m, 1H,-CH
5 2. 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribo-pyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(2) beschrieben, umgesetzt. 3,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe Flüssig-10 keit erhalten.
IRVmax'8 (cm-1): 3450,1700,1080
NMR (D20)8: 0,20-0,70 (m, 4H,
1,00-1,40 (m, 1H,-CH
€H2
20 [afe5 - 8,2° (C = 1,2, Methanol)
Beispiel 36
1. 3,0 g D-Ribose, 2,8 g Furfurylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 25 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-furfu-ryl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRv™xCl1 (cm-1): 3400,1650,1520,1080
h h
NMR (D20)8: 6,40 (m, 2H, [| |j )
NMR (D20)8: 7,0-7,3 (m, 2H,
7,4-7,6 (m,lH,J^ Ir ]
h h xr
) js7,45<nUH,jrT(g )
■xr
2. 3,5 g l-(2-Chloräthyl)-3-(thiophen-2-yl-methyl)- 3-(L-
arabinopyranosyl)-harnstoff und 5,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31-(2) beschrie ben, umgesetzt. 3,1 g 1-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-(thi ophen-
2-yl-methyl)-3- (L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbes Pulver erhalten.
Schmelzpunkt: 63 bis 70°C (Zersetzung)
IRVmaXCl! (cm-1): 3400,1700,1080
2. 3,3 g l-(2-Chloräthyl)-3-furfuryl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff und 5,0 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(2) beschrieben, umgesetzt. 2,2 g 40 1 -(2-Chloräthyl)-1 -nitroso-3-furfuryl-3-(D-ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbes Pulver erhalten. Schmelzpunkt: 67°C (Zersetzung)
IRVmäi0' (cm-1): 3450,1700,1070, 1040,1010
h
NMR (D20)8: 7,0-7,3 (m, 2H,
sA 1
50
NMR (D20)8: 6,39 (m, 2H,
7,44 (m, 1H,
[afe2 -2,8° (C = 0,9, Methanol)
h j
o?
IJ )
7,4-7,6 (m, 1H,
[afe6 + 14,1° (C= 1,0, Methanol)
Beispiel 35
1. 3,0 g D-Ribose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g
2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,2 g l-(2-Chloräthyl)-
3-cyclopropylmethyl-3-(D -ribopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRVmäxbcr (ncat) (cm-1): 3350,1630,1530,1080
Beispiel 37
1. 3,0 g D-Xylose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 55 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 3,8 g l-(2-Chloräthyl)-l-cyclopropylmethyl-3- (D-xylopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose, karamelartige Substanz erhalten.
IRVmS01 (cm-1): 3350,1640,1530,1050
NMR (D20)S: 0,20-0,70 (m, 4H, -<
ch2
-ch2
NMR (D20)8:0,20-0,68 (m, 4H,
m 0,86-1,30 (m, 1H,-ch ch2
ch2
4,98 (d, 1H, C.-H)
642 086
16
2. 3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-xylo- auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31 -(2) beschrieben,
pyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden auf umgesetzt. 2,3 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclopropylme-
die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(2) beschrieben, umge- thyl-3- (D-mannopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe setzt. 2,2 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3- karamelartige Substanz erhalten. (D-xylopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamel- s IRv£axCh (cm-1): 3400,1690,1080 artige Substanz erhalten.
IRv£axCh (cm-1:3400,1700,1080 NMR (D20)8:0,20-0,70 (m, 4H,
0,94-1,40 (m, 1h,-ch
)
ch.
ch2
NMR (DîO)ô: 0,20-0,68 (m, 4H,-<
1,04-1,36(m, ih,-ch-
ch2
ch,
)
4,18 (t, 2H, -N(N0)CH2CH2C1)
[afe5 + 11,0° (C= 1,5, Methanol)
Beispiel 38
1.3,6 g D-Glucose, 4,5 g Tetrahydrofurfurylamin und 2,5 20 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 5,2 g l-(2-Chloräthyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRväai01 (cm-1): 3350, 1640,1540, 1070 25
NMR (D20)5: 1,50-2,16 (m, 4H,
ch0-ch0
30
5,04 (d, 1H, Ci-H)
2. 3,7 g l-(2-ChIoräthyI)-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-gluco-pyranosyl)-harnstoff udn 6 g Stickstofftetroxidgas werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(2) beschrieben, umgesetzt. 1,1 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-glucopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
IRv™cb (cm-1): 3400, 1695, 1070
35
ch0-ch0
• Ä J
NMR (D20)S : 1,56-2,10 (m, 4H;
4,20 (t, 2H, -N(NO)CH2-), 4,96 (d, 1H, Ci-H) [afe8 + 21,6° (C= 1,0, Methanol)
40
45
Beispiel 39
1. 3,6 g D-Mannose, 2,2 g Cyclopropylmethylamin und 2,5 g 2-Chloräthylisocyanat werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 31-(1) beschrieben, umgesetzt. 4,3 g 1-(2-Chloräthyl)- 50 3-cyclopropylmethyl-3-(D-mannopyranosyl)-harnstoff werden dabei als farblose karamelartige Substanz erhalten.
IRC!01 (cm-1): 3350,1630,1530, 1060
NMR (D20)8: 0,20-0,72 (m, 4H
0,90-1,26 (m, 1H,-CH
55
2.3,4 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-man-nopyranosyl)-harnstoff und 5 g Stickstofftetroxidgas werden
[afe7 + 26,3° (C= 1,3, Methanol)
Beispiel 40
1.3,7 g l-(2-Chloräthyl)-3-tetrahydrofurfuryl-3- (D-galac-topyranosyl)-harnstoff werden in 15 1 Ameisensäure aufgelöst und 2,1 g Natriumnitrit bei 0°C innerhalb 1 Stunde unter Rühren allmählich zugegeben. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 100 ml Äther-Hexan (1:1) werden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das erhaltene Öl wird mit Äther gewaschen. Daraufhin werden 100 ml Äthylacetat-Methanol (10:1) zu dem genannten Öl zugegeben und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Chromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chlo-roform-Methanol; 5:2:1). 0,9 g 1-(2-Chloräthyl)-1-nitroso-3-tetrahydrofurfuryl-3-(D-galactopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
[afe6 + 16,6° (C= 1,2, Methanol)
Beispiel 41
3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(L-arabino-pyranosyl)-harnstoff werden in 15 ml Ameisensäure aufgelöst und 1,5 g Natriumnitrit bei 0°C innerhalb 1 Stunde unter Rühren langsam zugegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Reaktion werden 15 ml Äthanol zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das genannte Gemisch wird mit Kaliumcarbonat unter Eiskühlung neutralisiert. Daraufhin werden 150 ml Äthylacetat zu dem Gemisch zugegeben und die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird durch Silikagel-Chro-matografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Chloroform-Metha-nol; 5:2:1) gereinigt. 1,5 g l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclo-propylmethyl -3-(L-arabinopyranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe karamelartige Substanz erhalten.
[afe0 + 54,7° (C= 1,2, Methanol)
Beispiel 42
3,1 g l-(2-Chloräthyl)-3-cyclopropylmethyl-3-(D-ribopy-ranosyl)-harnstoff und 1,5 g Natriumnitrit werden auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 41 beschrieben, umgesetzt. 1,6 g I-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-cyclopropylmethyl-3- (D-ribopy-ranosyl)-harnstoff werden dabei als gelbe Flüssigkeit erhalten.
[afe5 -8,2° (C= 1,2,Methanol)
Claims (20)
- 642 086PATENTANSPRÜCHE 1. Nitrosoharnstoff-Verbindungen der Formel^n-co-n-ch,ch„cl r no u)worin R1 eine alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1 bis 3 Substituenten substituiertes Phenyl, wobei diese Substituenten Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigal-koxy, eine Hydroxy- und/oder Nitrogruppe bedeuten, einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetra-hydrofuryl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholino, Tetra-hydro-S,S-dioxo-thienyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl darstellt; R2 Aldo-pentopyranosyl, Aldo-hexopyranosyl oder O-Aldo-hexopyranosyl-(l -»• 4)-aldo-hexopyranosyl bedeutet; und A eine Einfachbildung oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 22. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 D- oder L-Aldo-pentopyranosyl, D- oder L-Aldo-hexopyranosyl oder 0-D-Aldo-hexopyranosyl-(l 4)-D-aldo-hexopyranosyl bedeutet.
- 3642 086durchgeführt wird, indem man die Verbindung (II) in Kontakt mit salpetriger Säure, Stickstofftrioxid oder Stickstofftetroxid bei — 20 °C bis 20 °C in einem Lösungsmittel bringt.3. Verbindung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclo-propyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, ein Phenyl, ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe Monochlorphenyl, Monome-thylphenyl, Trimethylphenyl, Monomethoxyphenyl, Dime-thoxyphenyl, Trimethoxyphenyl, Monohydroxyphenyl und Mononitrophenyl, oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, 1,3-Dioxolanyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholino, Tetrahydro-S,S-dioxothienyl, Furyl, Thienyl und Pyridyl bedeutet; und R2 D- oder L-Aldo-pentopyranosyl, D-Aldo-hexopyranosyl oder O-D-Aldohexo-pyranosyl-(l -*■ 4)-D-aldo-hexopyranosyl darstellt.
- 4. Verbindung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclo-propyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, ein Phenyl, ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe Monochlorphenyl, Monome-thylphenyl, Trimethylphenyl und Monomethoxyphenyl, oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl und Thienyl bedeutet; und A eine Einfachbindung oder ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 55. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclo-propyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, ein Phenyl, ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe p-Chlorphenyl, p-Methylphe-nyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und p-Methoxyphenyl, oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl und Thiophen-2-yl bedeutet.
- 6. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Xylo-pyranosyl, D-Glucopyranosyl. D-Galactopyranosyl, D-Man-nopyranosyl oder 0-a-D-Glucopyranosyl-(l -* 4)-D-glucopy-ranosyl bedeutet.
- 7. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Xylo-pyranosyl, D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder O-cc-D-Glucopryanosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl bedeutet.
- 8. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 D-Ribopyranosyl, L-Arabinopyranosyl, D-Xylo-pyranosyl, D-Glucopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder O-a-D-Glucopyranosyl-(l -+ 4)-D-glucopyranosyl bedeutet.
- 9. Verbindung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 L-Arabinopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder0-a-D-Glucopyranosyl-(l -+ 4)-D-gIucopyranosyl darstellt.
- 1010. Verbindung gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 L-Arabinopyranosyl, D-Galactopyranosyl oder 0-a-D-Glucopyranosyl-(l 4)-D-glucopyranosyl bedeutet.
- 11. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6-10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl darstellt, und A eine Einfachbindung oder ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6-10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Phenyl oder ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl und p-Methoxyphenyl darstellt, und A ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 13. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6-10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl und Thiophen-2-yl darstellt und A Methylen bedeutet.
- 14. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 6-10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, p-Methylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, p-Methoxyphenyl, Oxyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl, Furan-2-yl oder Thiophen-2-yl darstellt und A eine Einfachbindung, Methylen, Äthylen oder Methylmethylen bedeutet.
- 152025303540455055606515. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge einer Nitrosoharnstoff-Verbindung der Formel I, worin die Substituenten die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, enthält.
- 16. Therapeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, Phenyl, einem substituierten Phenyl aus der Gruppe Monochlorphenyl, Monomethylphenyl, Trimethylphenyl und Monomethoxyphenyl darstellt; oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl und Thienyl bedeutet; R2 D- oder L-Aldo-pentopyranosyl, D-Aldohexopyranosyl oder O-D-Aldo-hexo-pyranosyl-(l -»• 4)-D-aldo-hexopyranosyl bedeutet, und A eine Einfachbindung oder ein Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 17. Verfahren zur Herstellung von Nitrosoharnstoffver-bindungen der Formel I, worin die Substituenten die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel^n-co-nh-ch2ch2ci (ii)einer Nitrosierungsreaktion unterwirft.
- 18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen alicyclischen Rest aus der Gruppe Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, Phenyl, ein substituiertes Phenyl aus der Gruppe Monochlorophenyl, Monomethylphenyl, Trimethylphenyl und Monomethoxyphenyl, oder einen heteromonocyclischen Rest aus der Gruppe Oxiranyl, Tetrahydrofuryl, Furyl und Thienyl bedeutet; R2 D- oder L-Aldo-pentopyranosyl, D-Aldo-hexopyranosyl oder O-D-Aldo-hexopyranosyl-(l ->- 4)-D-aldo-hexopyranosyl bedeutet; und A eine Einfachbindung oder ein Alkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt.
- 19. Verfahren gemäss Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Nitrosierungsreaktion
- 20. Verfahren zur Herstellung einer Nitrosoharnstoff-Ver-bindung der Formel
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