DE2345064C3

DE2345064C3 - 4-Amino-2-<l,2r3,4-tetrahydroisochinolin-2 yl)-chinazolinderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2345064C3
Application number: DE2345064A
Authority: DE
Inventors: John Christopher Dr. Ash Danilewicz; John Edward Glyn Dr. Canterbury Kemp; James Robert Dr. Deal Wright
Original assignee: Pfizer Corp
Current assignee: Pfizer Corp
Priority date: 1972-09-09
Filing date: 1973-09-06
Publication date: 1979-10-25
Also published as: IN139088B; JPS4985078A; AU5960673A; FR2198751A1; AR203373A1; GB1383409A; AT330785B; NL7312350A; DE2345064B2; DE2345064A1; ZA735660B; DK131725C; ES418612A1; SU555850A3; NL161152C; ATA774573A; BE804558A; IN141109B; CA995673A; LU68373A1

Description

H,CO

10

(R²L (D

R¹

15

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und entweder jeder der Reste R² eine Hydroxyl-, C₁- bis C₃-AIkOXy-, Allyloxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino- oder Äthoxycarbonylaminogruppe darstellt, und η eine Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß (R²)„ nur eine einzige Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino- oder Äthoxycarbonylaminogruppe bedeutet oder enthält, oder zwei der Substituenten R² eine Methylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolringes des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft ist, und R³ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß (R²)„ einen 6,7-Di-(C₁-bis C₃-alkoxy)- oder 7,8-Di-(C₁- bis C₃-alkoxy)-Rest bedeutet.

4. 4 - Amino - 6,7 - dimethoxy - 2 - (6,7 - dimethoxy-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin.

5.4- Amino - 6,7 - dimethoxy - 2 - (7,8 - dimethoxyl,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin.

6.4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6-äthoxy-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin.

7. 4 - Amino - 6,7 - dimethoxy - 2 - (6,7 - diäthoxyl,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolin.

8.4- Amino - 6,7 - dimethoxy - 2 - (6,7 - dimethoxy-1 - methyl -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl)-chinazolin.

9. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-äthoxy-6-methoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl) - chinazo-Hn.

10.4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-isopropyloxy-6 - methoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl)-chinazolin.

11. 4 - Amino - 6,7 - dimethoxy - 2 - (7 - allyloxy-6 - methoxy -1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl)-chinazolin.

12. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

65

DieErfindungbetrifft4-Amino-2-(l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolinderivate der folgenden all-

(R²)„

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe bedeutet und entweder jeder der Reste R² eine Hydroxyl-, C₁- bis C₃-Alkoxy-_S Allyloxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino- oder Äthoxycarbonylaminogruppe darstellt, und η eine Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß (R²)„ nur eine einzige Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acetylamino- oder Äthoxycarbonylaminogruppe bedeutet oder enthält, oder zwei der Substituenten R² eine Methylendioxygruppe bilden, die mit benachbarten Stellungen des Benzolringes des benzokondensierten heterocyclischen Restes verknüpft ist, und R³ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.

Die Erfindung betifft weiterhin diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Eigenschaften als Regulatoren für das kardiovaskuläre System, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie.

Die Verbindungen der Erfindung können auf verschiedene Weise, zum Beispiel wie nachfolgend angegeben, hergestellt werden:

(1) Sämtliche Verbindungen der Erfindung mit Ausnahme derjenigen, in denen (R²)„ eine Aminogruppe bedeutet oder enthält, können so hergestellt werden, daß man ein entsprechend substituiertes 2,4-Dichlorchinazolin der allgemeinen Formel II

H₃CO.

mit Ammoniak und einer entsprechend substituierten 1,2,3,4 - Tetrahydroisochinolinverbindung der allgemeinen Formel III

HN

(ΙΠ)

umsetzt. In den allgemeinen Formeln II und III haben R¹, R², R³ und η die obengenannte Bedeutung.

Die Umsetzung zwischen einem entsprechend substituierten 2,4-Dichlorchinazolin der allgemeinen Formel II und Ammoniak wird zweckmäßig so durchgeführt, daß man die Reaktanten in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform oderÄthanoI, innerhalb des Temperaturbereiches von etwa Raumtemperatur bis etwa 100⁰C in einem Autoklaven während einer Zeitdauer von einigen Stunden hiilt. Das Reaktionsprodukt wird isoliert, indem man entweder den Niederschlag durch Filtration abtrennt und mit Wasser wäscht oder indem man das Reaktiojasgemisch im Vakuum zur Trockne eindampft, dien Rückstand mit einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Wasser extrahiert und die abgetrennte organische Schicht in Vakuum zur Trockne eindampft. In beiden Fällen kann das rohe, feste Reaktionsprodukt anschließend aus einem geeigneten Lösungsmitiel, wie Äthanol, umkristallisiert werden, um die reine, freie Base zu erhalten.

Das entsprechend substituierte 4-Amino-2-chlorchinazolin wird dann mit der 1,2,3,4-Tetrahydroiisochinolinverbindung der Formel III unter basischen Bedingungen umgesetzt, die für die Eliminierung von Chlorwasserstoff aus den beiden Molekülen geeignet sind. Es können verschiedene Verfahren angewendet werden, um diese von der Natur der Reaktanten abhängende Reaktion durchzuführen, einschließlich der Reaktion unter Rückfluß oder bei Raumtemperatur der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie 2-Äthoxyäthanol oder Dimethylacetamid, gelösten Reaktanten in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder 1-Äthylpiperidin, und Erhit2:en der Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmitiel, wie Äthanol, in einem Autoklaven bei etwa 160— 200⁰C für eine Zeitdauer von 8 Stunden bis 3 Tage, z. B. 16 Stunden, in Gegenwart einer Base der obengenannten Art. Das Reaktionsprodukt wird im allgemeinen durch Eindampfen der Reaktionslösunp im Vakuum zur Trockne und Umkristallisieren des erhaltenen rohen, festen Reaktionsprodukts aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol isoliert und gereinigt. Gewünschtenfalls kann ein Säureadditionssalz nach den herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.

Bei den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen dererfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um solche, die aus Säuren gebildet werden, welche pharmazeutisch verträgliche Anionen enthaltende, nichttoxische Säureadditionssalze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat oder p-Toluolsulfonat.

(2) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der (R² )„ eine oder mehrere Alkoxy- oder Allyloxyreste bedeutet oder enthält, können aus den entsprechenden Verbindungen, in denen (R²)„ eine oder mehrere Hydroxylgruppen bedeutet oder enthält, durch Umwandeln der Hydroxylverbindung in ihr Natriumsalz hergestellt werden, z. B. indem man Natriumhydrid oder Natriummethoxid in methanolischer Lösung verwendet und dieses mit einem geeigneten Halogenid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, v/ie Dimethylacetamid, umsetzt.

(3) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der (R²)„ eine Aminogruppe darstellt oder enthält, köanen aus Verbindungen der alkemeinen Formel I, in der (R²J_n eine Nitrogruppe darstellt oder enthält, durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, zum Beispiel durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, oder durch Umsetzung mit Zinn(I])-chlorid in Chlorwasserstoffsäurelösung, hergestellt werden.

(4) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der (R²)_n eine Acetylaminogruppe darstellt oder enthält, können aus Verbindungen der allgemeinen Fomel I, in der (R²)„ eine Aminogruppe darstellt oder enthält, durch herkömmliche Acetylierungsverfahren, z. B. unter Verwendung des Acetylchlorids als Acetylierungsmittel, hergestellt werden, wobei die Aminoverbindung in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gelöst ist, das eine Base, wie Triäthylamin, enthält.

(5) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der (R²)„ eine niedere Äthoxycarbonylaminogruppe darstellt oder enthält, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der (R²)„ eine Aminogruppe darstellt oder enthält, durch Umsetzung mit Äthylchloroformiat, zum Beispiel durch gemeinsames mehrstündiges Rückflußkochen der Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, hergestellt werden.

Die in der Methode (1) beschriebenen substituierten 2,4-Dichlorciiinazoline der allgemeinen Formel II, von denen sich letztlich alle Verbindungen der Erfindung ableiten, sowie die hiervon abgeleiteten, entsprechenden 4-Amino-2-Chlorchinazoline sind in der GB-PS 11 56 973 beschrieben und können nach den dort beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach bekannten Methoden hergestellt werden z. B. durch die Cyclodehydratisierung des entsprechend substituierten /J-Phenäthylamids zum 3,4-Dihydroisochinolin durch Erhitzen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxid, wasserfreiem Zinkchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, im allgemeinen in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Tetralin, und anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Natriumborhydrid oder Wasserstoff und Palladium-auf-Holzkohle (nach Bischler—Nap i e r a 1 s k i); durch Kondensation des entsprechend substituierten /3-Phenäthylamins mit einem Aldehyd und anschließenden Ringschluß unter sauren Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (nach Pictet—Spengler); oder durch Kondensation des entsprechend substituierten Benzaldehyds mit 2-Aminoacetaldehyddialkylacetal, Reduktion des Produkts, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Platinkatalysator, Hydrolysc/Ringschluß des erhaltenen N-Benzylaminoacetaldehyddialkylacetals in 6n-Chlorwasserstoffsäure und anschließende Reduktion, zum Beispiel mit Wasserstoff und einem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator zur Herstellung des entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolins (Bobbit t u. Mitarb., J. Org. Chem., 30, 2247 [1965], sowie Bobbith und Sih, J. Org. Chem., 33, 856 [1968]).

Nitrosubstituierte Tetrahydroisochinoline können aus den Des-Nitroverbindungen durch herkömmliche Nitrierverfahren, zum Beispiel unter Verwendung von Nitriersäure (Gemisch aus konzentrierter Salpeter- und Schwefelsäure) und, falls erforderlich, anschließende Isolierung der einzelnen Nitroisomeren

aus den Gemischen, hergestellt werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit, den Blutdruck von Ratten und Hunden mit künstlich erhöhtem Blutdruck herabzusetzen, wenn sie oral in Dosen im Bereich von 0,1 bis 5 mg/kg verabreicht werden.

Aufgrund der Eignung bei solchen Tierversuchen handelt es sich bei den bevorzugten Verbindungen der Erfindung um solche, in denen (R²J_n einen 6,7-Di-(C₁-CVaIkOXy)-, 7,8-Di-(C₁-C₃-^kOx;)- oder 6-(C₁-C₃-alkoxj')-7-{allyloxy)-Rest bedeuten.

Von besonderem Wert als blutdrucksenkende Mittel haben sich die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 8, 10, 13, 16, 21 und 22 erwiesen.

Als die besten derzeit bekannten Wirkstoffe mit gleicher Wirkungsrichtung können Methyldopa und Guanethidin angesehen werden. In der nachstehenden Tabelle V sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit diesen Produkten wiedergegeben, die die Überlegenheit der erfindungsgemäßen bubstanzen zeigen und damit den technischen Fortschritt der Erfindung begründen. Von dem ebenfalls als hochwirksames blutdrucksenkendes Mittel bekannten Wirkstoff CIonidin unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch das Fehlen einer sedativen Nebenwirkung.

Ferner sind aus der Tabelle VI die Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit strukturell ähnlichen Verbindungen, nämlich den 4-Amino-chinazolinen der DE-OS 21 20 495 und GB-PS 11 56 973 sowie ähnlichen, nicht in der Patentliteratur offenbarten, dem internen Stand der Technik zuzuordnenden Verbindungen ersichtlich. Diese strukturell ähnlichen Verbindungen zeigen keine oder nur geringe blutdrucksenkende Aktivität. Die überragende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist daher äußerst überraschend, und damit wird gleichzeitig die Erfindungshöhe des Erfindungsgegenstandes begründet.

Die Verbindungen der Erfindung können allein verabreicht werden; im allgemeinen werden sie jedoch im Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägerstoff verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und nach den Standarderfordernissen der Pharmazeutik ausgewählt wird. Die Verbindungen können zum Beispiel oral in Form von Tabletten, die Trägersto.ffe, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Trägerstoflen, oder in Form von Elixieren ο oder Suspensionen, die Geschmacks- bzw. Aromastoffe oder Farbmittel enthalten, angewendet werden. Sie können parenteral, zum Beispiel intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung angewendet, die andere gelöste Stoffe, zum Beispiel ausreichende Mengen Salz oder Glucose, enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die Verbindungen der Erfindung können in der Humanmedizin für die Behandlung hypertonischer Zustände entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die oralen Dosen liegen im Bereich von 50 μg bis 5 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), wobei die Verabreichung in einer einzigen Dosis oder in bis zu 3 Teildosen erfolgen kann. Die intravenös verabreichten Dosen dürften etwa 1 Zehntel der täglichen Oraldosis, auf einmal verabreicht, betragen. So betragen zum Beispiel für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die einzelnen oralen Dosen in Tabletten- oder Kapselform etwa 20 μgbis5 mg, bezogen auf die aktive Verbindung. Selbstverständlich sind nach Maßgabe des Gewichts und des Zustande des zu behandelnden Patienten und des speziellen Verabreichungsweges Unterschiede in der verabreichten Menge erforderlich. Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Temperaturangaben beziehen sich auf "C. Die Abkürzung »M« bedeutet Mol.

Beispiel

Ein Gemisch aus 12 g (0,05 M) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, 9,6 g (0,05M) 6,7-Dimethoxy-l^^-tctrahydroisochinolin und 10 g Triäthylamin (0,10 M) in 200 ml Äthanol wird in einem Autoklaven 16 Stunden auf 160"C erhitzt. Die abgekühlte braune Lösung wird anschließend vom Abgesetzten fillricri und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Hierbei erhält man einen braunen Feststoff, der beim Verreiben mit Äthanol (200 ml) die rohe, freie Base als weißen Feststoff ergibt. Die Base wird in das Hydrochlorid umgewandeil, das sich aus wäßrigem Methanol als Monohydrat abscheidet. Man erhält 12 g4-Amino-6,7-dimelhoxy-2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin - 2 - yl) - chinazolinmonohydrochlorid - monohydrat vom F. 257- 258"C (Zcrs.).

Analyse für C₂₁H₂₄N₄O₄ · HCl · H₂O:

Gefunden
berechnet

C 56,1, H 5,9, N 12,3, Cl 8,2;
C 55,9, H 6,0, N 12,4, CI 7,9.

B c i s ρ i c 1 e 2 bis

Ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimcthoxychinazolin und dem entsprechend substituierten 1,2,3,4-1 eliahydroisochinolin werden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen nach ähnlichen Verfahren t,o wie in Beispiel 1 hergestellt und in der angegebenen Salzform Hydrat isoliert. Weitcrc Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle I zusammengestellt.

Beispiele 16 bis

Ausgehend von dem entsprechend substituierten 4-Amino-2-chlorchinazolin und 1,2,3,4-Tctrahydroisochinolin werden die in Tabelle Il aufgeführten Verbindungen nach ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt und in der angegebenen Salzform/Hydral isoliert. Weitere Daten sind ebenfalls in Tabelle 11 zusammengestellt.

	I	I	1	j	Tabelli	s	CH₃O	7	NH₂	(R²L	NH₂	ι *\ \ λ*	-(R²),,	Λ 1 S Ia ,.,,'j I„	8	I ί { S	(ber. Werte in Klammern)	204	H	N Cl	H N	1
I I S 1 I I			S		Bei		1		i	23 45		064		I !			5,9	12,6 —	5,99 11,72	t
				CH₃O	spiel	Np V ι /\/\				Salzform/Hydrat			;	C		5,8	12,9)	6,07 12,04)
!	i					/\/ N*\ I JJ X		I J₁ J /\/\		(Monoform, falls nicht			i J	58,5		5,9	12,9 8,85	6,18 12,95
				^XN\/\/	7,8-di-OCH₃	A^/XN χ' ι 3-		anders angegeben)				(58,3		6,0	13,3 8,4)	6.14 13.14)	i
I ^j	ι I		2		T ^NNy/\/						56,6		5,5	13,2 —
	f	t		7-OCH₃	R¹ T R³		Hydrochlorid				(57,1	5,5	13,4)	N
j			3		R₁ (R²L			Analyse, %		56,9	5,6	13,4 —	S
		I		6-OCH₃-7-OH		Hydrochlorid				(57,35	5,5	13,4)
		I	4			Hydrat	F. PQ	57,2	4,9	13,2 —
	ί	8		6-OH-7-OCH₃		Hydrochlorid		(57,3	5,2	13,2)	f
	I		5		H 6,7-di-OCH₃			56,1	5,8	12,9 —	Sj
		j		6,7-0-CH₂-O-		Hydrochlorid		(56,4	5,9	12,8)	I
	I	6		OCH₃ 6,7-di-OCH₃		253—255	57,3	6,6	11,4 —	I"
ί			5,6-di-OCH₃		Hydrochlorid		(57,7	6,4	11,4)	1
f	I	7		Halbhydrat	> 325 (Zers.)	56,4	6,49	12.1 —	I
	Pi		6-OC₂H_;-7-OCH₃	Hydrochlorid		(56,0	6,3	12,2)	1
		8		l/4-Hydral	224—225	60,0	6,0	11,7 —	S
ί			6-OCH₃-7-O(CH,)₂CH₃	Hydrochlorid		(59,9	6,3	11,7)
1		9		Sesquihydrat	283—284	57,2	5,7	11,9 7,7
^!		6-OCH₃-7-OCH(CH₃)₂	Hydrochlorid		(57,6	5,9	12,0 7,6)
	10			263-264	56,2	5,4	18,3 —
	5,6,7-tri-OCH₃	Hydrochlorid		(56,5	5.0	18,4)	k
11		Hydrat	253 (Zers.)	60,1	6.2	11.6 —	%
	7-NO₂	Hydrochlorid		(59,8	6.1	11,3)	SI
12		l/4-Hydrat	254—256	55,7	5,53	12.81	I.
	6,7-di-OC,H₅	(als freie Base)		(55,5	5.88	12.56)	i
13			258	53,73	5,49	11,49
	7-OCH₃-8-OH	Hydrochlorid		(53,86	5,49	11.65)
14		Dihydrat	> 185 (Zers.)	55,41			h
	6,7,8-tri-OCH₃	Hydrochlorid		(54,90			ϊ
15		Sesquihydrat	295				as
	: II	Hydrochlorid					¥)
Tabelle	Hydrat	135—137				I
						S
H,CO		258-259
						ί
		255—260		Analyse, %
					(ber. Werte in Klammern)
H₃CO	(R²),	252—253			I
				C	j
Bei				56,48	i
spiel			(56,83	I
		CH₃ Hydrochlorid 211—212	61,83	V i
		Hydrat	i61.95	i
16		H freie Base
			4
17			H
		I
	R³ Salzform/Hydrat F.(°C)
(Monoform, falls nicht
anders angegeben)

Fortsetzung

ίο

Bei- R₁
spiel

Salzform/Hydrat	F. ("C)	Analyse, %	in Klammern)	N
(Monoform, falls nicht		(ber. Werte		13,51
anders angegeben)			H	12,94
		C	5,83	12,59
Hydrochlorid	236	57,86	5,82	13,14)
		(58,26	6,20	12,36
freie Base	190	61,62	6,14	12,27)
		(61,95	5,89
freie Base	193—195	60,28	6,18
		(60,51

18 OCH₃ 7-OCH₃ H

19 OCH₃ 7,8-di-OCH₃ H

20 OCH₃ 5,6,7-tri-OCH₃ H

Beispiel 2i

Eine Lösung von 0,1 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7- hydroxy- ö-methoxy-l^^-tetrahydroisochino-Iin-2-yl)-chinazolin-hydrochlorid (0,25 mMol); die Verbindung aus Beispiel 4) in Methanol wird unter Rühren mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (2,5 ml einer Lösung, hergestellt aus 2,3 g Natrium und 500 ml Methanol, d. h. 0,5 mMol) versetzt. Nach der Zugabe wird das Rühren 0,5 Stunden fortgesetzt, das Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft. Nachdem man den Rückstand in 10 ml wasserfreiem Dimethylacetamid gelöst hat, wird die Lösung mit einer Lösung von Äthyljodid in Dimethylacetamid (2,5 ml einer Lösung von 1,56 g Äthyljodid in 100 ml Dimethylacetamid, d. h. 0,25 mMol) versetzt. Das Gemisch wird dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Beim Eindampfen der Reakiionslösung erhält man das Rohprodukt als freie Base, die in herkömmlicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält das 4 - Amino - 6,7 - dimethoxy - 2 - (7 - äthoxy - 6 - methoxy-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl) - chinazolinhydrochlorid-hydrat vom F. 258—260⁰C.

Analyse Tür C₂₂H₂₆N₄O₄ · HCl ■ H₂O:
Gefunden ... C 56,7, H 6,1, N 12,2;
berechnet ... C 56,9, H 6,3, N 12,1.

Beispiele 22 und 23

Nach der Methode des Beispiels 21 werden, ausgehend entweder von der Verbindung des Beispiels 4 oder 14 und dem in Tabelle III für jeden Fall angegebenen Halogenid die in Tabelle III aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Tabelle III

:h,o

CH, O

NH₂

(R²)„ - HCl · H₂O

Bei- (R²)„
spiel

Beispiel-Nr. Halogenid- F. (°C)
des Aus- Ausgangsgangs- Verbindung
chinazolins

Analyse, %

(ber. Werte in Klammem)

C HN

22 6-OCH₃-T-OCH₂CH=CH₂

23 T-OCH3-8-OCH«

a 11—11 ; j

/•yiijjuiuhiiu

Äthyljodid 245 (Zers.)

58,03
(57,92

56,16
(56,83

5,91 11,75)

5,84
6,29

11,79
12,05)

Beispiel 24

2,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-chinazolm (die Verbindung von Beispiel 12) werden in 100 ml 6n-Salzsäure aufgeschlämmt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 0° C gekühlt. Nach dem Versetzen mit einer Lösung von 20,0 g Zinndichlorid in 20 ml 6n-Salzsäure wird das Gemisch allmählich auf 70⁰C erhitzt und dann abgekühlt, wobei man einen Niederschlag aus einem weißen Feststoff erhält. Dieser wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g 4-Amino-2-(7-amino-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin - 2- yl) - 6,7 - dimethoxycMnazolin - dihydrochlorid-dihydrat vom F. 265—266° C.

Analyse für Q₉H₂₁N₅O₂ · 2 HCl - 2 H₂O:

Gefunden ... C49,8, H5,3, N 15,0, Cl 14,4;
berechnet ... C49,5, H5,-5, N 15,2, Cl 15,4.

Beispiel 25

Eine Lösung von 5,0 g 4-Amino-2-(7-amino-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl) - 6,7 - dimethoxychinazolin (freie Base, hergestellt aus dem Dihydrochlorid-dihydrat, die Verbindung von Beispiel 24) in 50 ml Dichlormethan, die 1,3 ml Triäthylamin enthalten, wird in einem Guß mit 1,0 ml Acetylchlorid versetzt; das Gemisch wird 3 Stunden gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene, feste Rückstand wird zweimal aus Isopropanol und einmal, unter Verwendung von entfärbender Holzkohle, aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,0 g 2-(7-Acetamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yI)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin- hydrochiorid-sesquihydrat vom F. 243—244° C.

Analyse für C₂₁H₂₃N₅O₃ · HCl · I¹A H₂O:
Gefunden ... C 55,2, H 5,5, N 14,9;
berechnet ... C 55,2, H 5,9, N 15,3.

Beispiel 26

Ein Gemisch von 2,5 g 4-Amino-2-(7-amino-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin - 2 - yl) - 6,7 - dimethoxychinazolin (freie Base, hergestellt aus dem Dihydrochlorid-dihydrat, die Verbindung von Beispiel 24), 1,5 g Äthylchloroformiat und 0,8 ml Triäthylamin in 50 ml Chloroform wird 18 Stunden unter Rückfluß gerührt. Beim Abdampfen des Lösungsmittel im Vakuum erhält man einen klebrigen, braunen Feststoff. Dieser wird mit verdünnter Natronlauge bis zur basischen Reaktion versetzt, anschließend wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Lösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Chromatographieren des öligen Rückstands (2,5 g) über eine Kolonne von synthetischem Magnesiumsilikat unter Verwendung einer 10% Methanol-in-Chloroform-Lösung erhält man 12 Fraktionen, von denen die letzten 6 vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Der erhaltene graue, gummiartige Rückstand (1,0 g) wird in herkömmlicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt; das Salz wird anschließend viermal aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-äthoxycarbonylamino-1,2,3,4 - tetrahydro - isochinolin - 2 - yl) - chinazolinhydrochlorid-hydrat als weiße Kristalle vom F. 210⁰C (Zers.).

Analyse Tür C₂₂H₂₅N₅O₄ · HCl ■ H₂O:

Gefunden ... C 55,00, H 5,75, N 14,94;
berechnet ... C 55,28, H 5,95, N 14,65.

Vergleichsversuche

Es wurden Vergleichsversuche zwischen erfindungsgemäßen Verbindungen und den Verbindungen a-Methyldopa bzw. Ganethidin sowie mit repräsentativen Verbindungen aus der GB-PS 1156973 sowie der DE-OS 21 20495 durchgeführt.

Bei den Versuchen wurden den als Versuchstieren verwendeten Ratten bzw. Hunden mit künstlich erzeugtem Bluthochdruck die jeweilige Verbindung oral appliziert.

Bei den Ratten wurde der Bluthochdruck durch Desoxycorticosteronacetat und bei den Hunden durch Nebennierenrindenhormon erzeugt.

Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den folgenden Tabellen IV-VI dargestellt, wobei die Anti-Bluthochdruckaktivität wie folgt berechnet wurde:

ABHD-Aktivität =

Abfall im Blutdruck

100

Abfall im Blutdruck, der für einen normalen Blutdruck bei der Ratte erforderlich ist 1

Die Versuche an Hunden wurden jeweils an vier Hunden durchgeführt, falls nichts anderes angegeben ist.

Tabelle IV
Untersuchte Verbindung

CH₃O^

CH₃O

(R²)„	Ratte, DOCA-Blut-	Anti-Blut	Hund, Bluthochdruck durch	Abfall im	LD₅₀-Werte	mg/kg beim
	hochdruck, oral	hochdruck	Nebennierenhormon, oral	Blutdruck		Hund (mit
		aktivität		in mm	mg/kg bei	Bluthochdruck)
	Dosis	(%)	Dosis		der Ratte
		114		20—40	(DOCA)
		93		30—50		> 2
	(mg/kg)	120	(mg/kg)	20—35		>10
6,7-Dimethoxy	1	120	1	25—35	>10	> 5
7,8-Dimethoxy	1		5	25—40	>10	> 1
7-Methoxy	5	5	> 5
6-Methoxy, 7-Äthoxy	1	0,1	> 5
		1

,..at*

13

Forlsclzung

(R²),,

6-Äthoxy, 7-Methoxy 6-Methoxy, 7-n-Propoxy 5,6,7-Trimcthoxy

6,7-Diälhoxy 6-Hydroxy, 7-Methoxy 6,7-(—O—CH₂-O-) 6-Mcthoxy, 7-Allyloxy 7-Nilro 7-Amino 7-Acelylamino 7-NHCO₂At 6-Methoxy, 7-lsopropyIoxy

Tabelle V Untersuchte Verbindung

N CHj

NH,

OCH

CH₃O

CH,O

NH₂ Tabelle V (Fortsetzung)

Unlersuclilc Verbindung (Stand der Technik)

\-Melhyldopa

14

RiMIc. DOCA-BIuI- hochdruek, oral Dosis AnIi-BIuI- hochilruck- aklivitäl	(%)	Hund, Bluthochdruck durch Nebcnnicrenhormon. oral Dosis Abfall im Blutdruck in mm	10—15	LD»,-Werte mg/kg bei der RaIIc (DOCA)	mg/ki! beim Hund (mit Bluthochdruck)
(mg/kg)	130	(mg/kg)	20—50
1	80	1	15—25	> 1	> 2,5
1	110	1	25—40	> 1	> 2,5
5		2,5	25—55	> 5	> 5
	150	5,0	15—30
1	120	0,1	25—50	> 1	> 0,25
5	65	10	—	> 5	>10
5	100	2,5	—	> 5	> 2,5
1	110	—	—	> 5	—
5	100	—	15—30	> 5	—
5	70	—	—	> 5	—
5	100	2,5		> 5	> 5
5	96	—	> 5	—
1		> 1

OCH₃

OCH,

OCH₃

OCH, Ratte (mit DOCA-Bluthochdruck); oral

Dosis Anti-Blulhochdruek-

aktivität

(mg/kg)

Ratte (mit DOCA-Bluthoch- Hund, Bluthochdruck durch

druck, oral Nebennierenhormon (oral)

Dosis Anli-Bluthoch- Dosis Abfall im Blutdruck in mm

druckaktiviläl

(mg/kg)
25

47

(mg/kg)

10 ± 3

Fortsetzung

16

Umersuchte Verbindung
(Stand der Technik)

Ratte (mit DOCA-Bluthochdruck. oral

Hund. Bluthochdruck durch
Nebennierenhormon (oral)

Dosis Anti-Bluihoch- Dosis

aruckaktivität

(mg/kg) (%> (mg/kg)

Abfall im Blutdruck in mm

Guanethidine

DOCA = Desoxycorticosteronacetat

33

10
20

21 (Durchschnitt) 8 untersuchte Hunde

Anstieg im Blutdruck 4 untersuchte Hunde

Tabelle VI

Verbinduna

CH₃O,

OCH₃

R = N (CH₂J₆ Ratte, DOCA-BluthC'Chdruck Hund, Bluthochdruck durch

(mg/kg)

Nebennierenhormon

Antiblut-

hochdruck-

akt^:vität

Dosis

(mg/kg)

Abfall im Blutdruck in mm

10 (p. o.) 0—15 20 (p. o.) 0—15

OCH₁
CH₃O I R

CH₃O

NH₂
(DE-OS 21 20 495)

R = N (CH₂)₅ 10 (p. o.) 0—8

OCH₃
CH₃O I R

R = N (CH₂U

CH₃O

(nicht beanspruchte Vergleichsverbindung)

(s. c.) 14

10(p.o.) 22

10 (p. o.) 20 (max.)

909 643/157

17

Fortsetzung

Verbindung

CH₃O

CH,O

N(CH₃),

18

(nicht beanspruchte Vergleichsverbindung)

Ra'.te. DüCA-BUithochdruck Hund, Bluthochdruck durch

Nebennierenhormon

(mg/kg)

Antiblu¹-

hochdruck-

aktivhät

Dosis

(mg/kg)

(s. c.) 35

Abfall im Blutdruck in mm

10 (ρ. ο.) Ο

Claims

Patentansprüche: gemeinen Formel I

1.4- Amino - 2 - (1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-2-yl)chinazolinderivate der folgenden allgemeinen Formel I

H₃CO.