말로닐-코아 데카복실라아제

Malonyl-CoA decarboxylase

말론일-코아 데카복실라아제(MCD, malonyl-CoA 카르복실라아제라고도 할 수 있음)는 박테리아와 인간에게서 발견되며 지방산 대사 및 식품 섭취를 규제하는 데 중요한 역할을 하며, 약물 발견의 매력적인 대상이다.말로닐-코아 데카복실라아제 결핍증 관련 효소다.인간에서는 MLYCD 유전자에 의해 암호화된다.null

그 주요 기능은 말랄-코아(Malonyl-CoA)를 아세틸-코아(acetyl-CoA)와 이산화탄소로 전환하는 촉매제다.지방산 생합성에 관여한다.어느 정도 아세틸-CoA 카르복실라아제의 작용을 역전시킨다.

말라닐-코아 데카복실라아제
2ygw.png
인간 미토콘드리아 말로닐-코아 데카복실라아제.PDB 2ygw
식별자
EC 번호4.1.1.9
CAS 번호.9024-99-1
데이터베이스
인텐츠IntEnz 뷰
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PDB 구조RCSB PDB PDBe PDBsum
진 온톨로지아미고 / 퀵고

구조

말라닐-코아 데카복실라아제
4f0x.jpg
Malonyl-CoA decarboxylase (mitochondrial, peroxisomal isoform) 호모테트라머, 휴먼
식별자
기호MLYCD
엔씨비유전자23417
HGNC7150
오밈606761
RefSeqNM_012213
유니프로트O95822
기타자료
EC 번호4.1.1.9
로커스16번 씨 q23-q24

MCD는 하나의 유전자로 번역할 수 있는 두 개의 이소 형태, 즉 미토콘드리아에 분포하는 긴 이소 형태(54kDa)와 페록시솜과 시토솔에서 찾을 수 있는 짧은 이소 형태(49kDa)를 제시한다.긴 이소 형태는 N-terminus에서 미토콘드리아를 향한 신호 순서를 포함하고 있는 반면, 짧은 이소 형태는 C-terminus에서 peroxisomal 신호 PTS1의 전형적인 순서만을 포함하고 있으며 또한 긴 이소 형태와 공유된다.null

MCD는 단백질 테트라머로, 약 180도의 회전각으로 이항 대칭의 축에 의해 관련되는 이항 대칭의 조광기로 형성된 과점체다.헤테로디머의 모노머들 사이의 강한 구조적 비대칭성은 활성 현장의 절반만이 동시에 기능하는 현장의 반응성을 나타낸다.각 모노머는 기본적으로 두 개의 도메인을 포함한다.

  • N-terminus 1은 과점화에 관여하고 있으며 두 쌍의 나선이 삽입된 4개의 항타렐 나선의 묶음으로 조직된 8개의 나선 구조를 가지고 있다.
  • C-terminus 1은 Malonyl-CoA 촉매제가 발생하는 지점이며 GCN5-Histone 아세틸트란페라아제 계열에 존재한다.또한 7개의 나선으로 이루어진 군집도 포함한다.

그러나 MCD의 악성 코아에 대한 결합 부위는 이들의 동음이의에 관한 변화를 나타낸다. 결합 부위의 중심에는 글리신 대신 글루타민 잔류물이 있어 기질 방출에서 분자 지렛대 역할을 한다.null

앞서 말했듯이, MCD는 각 헤테로디머가 기질이 결합되는 B 상태(바운드)와 기질 결합이 허용되지 않는 U 컨포메이션(언바운드)의 두 가지 다른 구조적 순응을 가지고 있기 때문에 현장의 반작용을 나타낸다.이에 따르면 현장 메커니즘의 절반은 촉매 에너지 소비를 나타낼 수 있다.그럼에도 불구하고, B 상태에서 U 상태로 변경할 때(제품의 출시를 생산) 하위 유닛에서 발생하는 순응적 변화는 U stat에서 B 상태로 변경할 때 인접 서브 유닛의 활성 부지에 새로운 유니온 사이트 형성과 일치한다.결과적으로, 서브유닛 쌍에 동기화된 순응적 변경은 사용 가능한 활성 사이트 수의 감소에도 불구하고 촉매분석을 용이하게 한다.null

그 구조물의 각 모노머는 이황화물 교량을 형성할 수 있는 가능성을 가진 큰 소수성 접점을 나타낸다.헤테로디머는 또한 작은 C-terminus 도메인 인터페이스에 의해 상호 연결되며, 여기서 한 쌍의 사이스티인이 적절하게 처리된다.이황화 결합은 과산화수소 같은 산화제가 존재하는 상태에서 아분위 간 공밸런트 결합에 의해 연결된 4중 효소를 형성할 수 있는 능력을 MCD에 부여한다.null

유전자: MLYCD

MLYCD(Malonyl-CoA decarboxylase) 유전자는 16번 염색체(locus: 16q23.3)에 위치한다.[1]이 유전자는 2개의 대본 또는 스플라이스 변형을 가지고 있는데, 그 중 하나는 MCD를 부호화한다(다른 유전자는 단백질을 부호화하지 않는다).또한 59개의 직교, 1개의 파라로그를 가지고 있으며 5개의 표현형과 연관되어 있다.[2]null

MLYCD는 심장, 간 그리고 신장 같은 다른 조직으로 강하게 표현된다.이 유전자는 뇌, 태반, 고환 등과 같은 많은 다른 조직에서도 약하게 발현된다.[3][4][5]null

처리 및 변환 후 수정

말론일-CoA 데카복실라아제는 우선 프로 단백질이나 프로엔자임으로 처리되는데, 여기서 효소를 특정 오르가넬(이 경우 미토콘드리아)으로 운반하는 역할을 하는 트랜짓 펩타이드가 처음 39개의 아미노산(메티오닌으로 시작하여 알라닌으로 끝나는 것)으로 구성된다.성숙한 단백질에 들어있는 폴리펩타이드 체인은 아미노산 40과 493 사이에 구성되어 있다.null

활성 효소로 변하기 위해 MCD는 서로 다른 아미노산에서 8번의 변환 후 수정(PTM)을 겪는다.472위치에 있는 아미노산 리신의 아세틸화로 구성된 마지막은 악성코닐-CoA 데카복실라아제 활동을 활성화한다.마찬가지로, SIRT4(미토콘드리아 단백질)에 의한 이 특정 아미노산의 디아세틸화는 효소 활동을 억제하여 근육세포의 지방산 산화를 억제한다.[6]또 다른 중요한 PTM은 위치 206에 있는 아미노산 시스테인에서 이황화합물 사이의 결합을 형성하는 것으로, 이 과정에서 세포질 및 미토콘드리아 환경이 너무 감소하고 있기 때문에 과록시솜에서 일어날 수 있다.[3]null

기능들

말론닐-CoA 데카복실라아제(MCD) 효소는 페록시솜에서 말론 세미알데히드에서 아세틸-CoA로의 변환을 통해 간접적인 기능을 한다.이는 탄소가 홀수인 롱 체인 지방산의 베타 산화가 프로피오닐-CoA를 생성하기 때문이다.이 대사물의 대부분은 트리카복실산 사이클의 중간인 숙시닐-CoA로 변환된다.프로피오닐-CoA가 대사되는 주요 대체 경로는 아크릴-CoA로의 변환에 기초한다.이후 3하이드록시 프로피온산으로, 마지막으로 말론 세미알데히드로 전환된다.말론성 세미알데히드가 생산되자마자 아세틸-CoA로 간접적으로 변형된다.이 변환은 박테리아에서만 발견되었고,[7] 다른 자연 왕국에서는 그것을 증명할 과학적 증거가 없다.[8]null

Malonyl-CoA는 세포의 일부 부분에서 중요한 대사물이다.과록시솜에서는 이 물질의 축적이 고병원성 질환인 말론산뇨증을 유발한다.이를 방지하기 위해 다음과 같은 반응을 통해 MCD(Malonyl-CoA decarboxylase)가 malonyl-CoA를 아세틸-CoA로 변환한다.

MDC가 Malonyl-CoA를 아세틸-CoA로 변환하는 반응

시토솔에서는 말론-코아(Malonyl-CoA)가 미토콘드리아에 지방산이 들어가는 것을 억제할 수 있고 지방산 합성의 전구 역할을 할 수도 있다.말로닐-코아 역시 미토콘드리아 내부에서 중요한 역할을 하는데, 미토콘드리아는 지방산과 아세틸-코아 사이의 매개체로서 크렙스 사이클의 예비역이 될 것이다.null

세포질 MCD는 세포질질 말란닐-CoA 풍부함 규제에 역할을 하고, 따라서 미토콘드리아 지방산 흡수 및 산화 작용하는 것으로 생각된다.[9]MCD mRNA는 심장과 골격근육이 가장 풍부하며 세포질질 말론닐-CoA가 미토콘드리아 지방산 산화의 강력한 억제제로서 지방산 산화로부터 상당한 양의 에너지를 얻는 조직으로 관찰되었다.null

과록시솜에서는 이 효소가 홀드 체인 길이 디카복실리 지방산(odd 체인 길이 DFA)의 과록시소말 베타 산화에 의해 생성되는 내부 말란릴-CoA의 저하에 관여할 수 있다고 제안한다.주로 미토콘드리아에서 긴 사슬 지방산과 중간 사슬 지방산이 산화되는 반면, DFA는 주로 페록시솜에서 산화되는데, 이는 DFA를 말란릴-CoA(홀수 체인 길이 DFA의 경우), 옥살릴-CoA(짝수 체인 길이 DFA의 경우)로 완전히 저하시킨다.MCD의 과산화지질 형태는 이 최종적인 악성코닐-CoA를 제거하는 기능을 할 수 있을 것이다.null

Malonyl-CoA는 미토콘드리아에서 지방산과 아세틸-CoA의 중간 역할을 하는데, 여기서 MCD는 잔류 악성코닐-CoA의 제거에 참여하여 아세틸-CoA가 Krebs 사이클에 진입할 수 있다고 생각된다.null

또한 MCD는 인간 조직의 연료로서 포도당과 지질을 규제하는 역할도 한다.Malonyl-CoA 농도는 세포내 에너지 조절에 매우 중요하며, 이 대사물의 생성 또는 저하는 ATP를 생성하기 위해 포도당 또는 지질 사용을 구분한다.null

병리학

MCD와 관련된 질병은 MLYCD의 국소화 오류, 유전자 MLYCD에 영향을 미치는 돌연변이, 과산화질소에 축적된 돌연변이, 그리고 주로 결핍으로 인해 발생할 수 있다.null

MCS 결핍증은 신생아 검사에 의해 광범위하게 진단되는 희귀한 자가면역 장애로 MLYCD의 돌연변이에 의해 발생한다.뇌 이상, 가벼운 정신지체, 발작, 저혈압, 대사산증, 구토, 소변 내 말론산 및 메틸말론산의 배설, 심근경색증, 저혈당증 등 많은 증상을 일으킨다.더 드물게, 류마티스성 관절염도 유발할 수 있다.null

과록시솜에서도 MCD 물질의 축적은 MCS 결핍과 유사한 병리학적 증상을 유발하는데, 말론산뇨증(malonic aciduria)은 환자(보통 어린이)가 발달을 지연시키고 발작, 설사, 저혈당증, 심근병증 등을 겪을 수 있는 치명적인 병이다.null

MCD의 변화된 작용으로 인한 다른 증상들은 복통과 만성 변비일 수 있다.[10]null

현지화

Malonyl-CoA decarboxylase는 세포질, 미토콘드리아, 과산화지질소에 존재한다.MCD는 박테리아에서 식물까지 발견된다.[11][12]인간에게 있어 MCD는 심장, 골격 조직, 췌장, 신장 등에서 확인되었다.쥐의 경우 지방, 심장, 간에서 MCD가 검출됐다.[13]null

효소조절

이황화합물 간 결합의 형성은 활성 사이트 간의 적극적 협력성으로 이어지고, 악성코닐-CoA와 촉매 효율(체외)에 대한 친화력을 증가시키기 때문에 MCD 활동은 어떤 공동 인자나 분열 금속 이온의 개입도 필요하지 않다.[14]null

의료 응용

MCD는 심장의 악성코닐-CoA 수준을 조절하는 데 관여하며, MCD의 억제는 지방산 산화의 비율을 제한할 수 있으며, 이차적으로 혈혈증/재융해 손상 중 심장의 기능 회복의 개선과 관련된 포도당 산화의 증가를 초래한다.MCD는 암 치료의 잠재적인 소설 대상이다.null

참조

  1. ^ "Map Viewer". www.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2015-10-28.
  2. ^ "Ensembl genome browser 82: Homo sapiens - Splice variants - Gene: MLYCD (ENSG00000103150)". www.ensembl.org. Retrieved 2015-10-28.
  3. ^ a b "MLYCD - Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial precursor - Homo sapiens (Human) - MLYCD gene & protein". www.uniprot.org. Retrieved 2015-10-28.
  4. ^ "BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Retrieved 2015-10-28.
  5. ^ "Ensembl genome browser 82: Homo sapiens - Gene expression - Gene: MLYCD (ENSG00000103150)". www.ensembl.org. Retrieved 2015-10-28.
  6. ^ Li S, Zheng W (2018). "Mammalian Sirtuins SIRT4 and SIRT7". Progress in Biophysics and Molecular Biology. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 154: 147–168. doi:10.1016/bs.pmbts.2017.11.001. ISBN 9780128122617. PMID 29413176.
  7. ^ Vagelos PR, Alberts AW (Oct 1960). "Malonyl coenzyme A-carbon dioxide exchange reaction". The Journal of Biological Chemistry. 235: 2786–91. doi:10.1016/S0021-9258(18)64541-7. PMID 13779560.
  8. ^ Aparicio Alarcón, David (April 5, 2013). Estudio estructural y funcional de malonil-CoA descarboxilasa humana, un enzima peroxisomal clave en la regulación de malonil-CoA y ácidos grasos (Thesis) (in Spanish). Universitat Autònoma de Barcelona. hdl:10803/113486.
  9. ^ Sacksteder, Katherine A.; Morrell, James C.; Wanders, Ronald J. A.; Matalon, Reuben; Gould, Stephen J. (1999-08-27). "MCD Encodes Peroxisomal and Cytoplasmic Forms of Malonyl-CoA Decarboxylase and Is Mutated in Malonyl-CoA Decarboxylase Deficiency". Journal of Biological Chemistry. 274 (35): 24461–24468. doi:10.1074/jbc.274.35.24461. ISSN 0021-9258. PMID 10455107.
  10. ^ "BRENDA - Information on EC 4.1.1.9 - malonyl-CoA decarboxylase".
  11. ^ Hayaishi O (Jul 1955). "Enzymatic decarboxylation of malonic acid". The Journal of Biological Chemistry. 215 (1): 125–36. doi:10.1016/S0021-9258(18)66022-3. PMID 14392148.
  12. ^ Sacksteder KA, Morrell JC, Wanders RJ, Matalon R, Gould SJ (Aug 1999). "MCD encodes peroxisomal and cytoplasmic forms of malonyl-CoA decarboxylase and is mutated in malonyl-CoA decarboxylase deficiency". The Journal of Biological Chemistry. 274 (35): 24461–8. doi:10.1074/jbc.274.35.24461. PMID 10455107.
  13. ^ Voilley N, Roduit R, Vicaretti R, Bonny C, Waeber G, Dyck JR, Lopaschuk GD, Prentki M (May 1999). "Cloning and expression of rat pancreatic beta-cell malonyl-CoA decarboxylase". The Biochemical Journal. 340 (1): 213–7. doi:10.1042/0264-6021:3400213. PMC 1220240. PMID 10229677.
  14. ^ "Human Gene MLYCD (uc002fgz.3) Description and Page Index". genome.ucsc.edu. Retrieved 2015-10-25.

외부 링크