리시세나타이드

Lixisenatide
리시세나타이드
임상자료
상명Lyxumia(EU), Adlyxin(미국)
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a617005
라이센스 데이터
임신
, 카테고리
  • AU: B3
경로:
행정		피하지방
ATC 코드
법적현황
법적현황
식별자
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
ECHA InfoCard100.210.612 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C215H347N61O65S
어금질량4858.56 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • CCC(C)C(C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2c1cccc2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N3CCCC3C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N4CCCC4C(=O)N5CCCC5C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N)NC(=O)C(Cc6ccc6)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=N)NC(=O)C(C)NC(=O)C(=O)NC(=O)C(=O)C(=O)C(=O)C(=O)O)C(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)O)C.NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(=O)N)NC(=O)C(CCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(=O)NC(=O)C(=O)C(=O)C(=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(Cc7ccc7)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)NC(=O)C(Cc8cnc[nH]8)n
  • InChI=1S/C215H347N61O65S/c1-16-115(10)173(210(337)256-141(68-74-170(299)300)194(321)261-148(94-122-98-232-126-50-24-23-49-124(122)126)199(326)258-143(89-111(2)3)196(323)247-134(58-32-40-83-223)189(316)262-149(96-160(226)285)180(307)235-100-161(286)233-104-165(290)274-85-42-60-156(274)207(334)267-154(108-280)206(333)265-151(105-277)181(308)237-101-162(287)239-117(12)213(340)276-87-44-62-158(276)214(341)275-86-43-61-157(275)208(335)268-153(107-279)204(331)249-132(56-30-38-81-221)187(314)246-131(55-29-37-80-220)186(313)245-130(54-28-36-79-219)185(312)244-129(53-27-35-78-218)184(311)243-128(52-26-34-77-217)183(310)242-127(176(227)303)51-25-33-76-216)272-201(328)146(92-120-45-19-17-20-46-120)260-197(324)144(90-112(4)5)257-190(317)135(59-41-84-231-215(228)229)255-209(336)172(114(8)9)271-177(304)116(11)240-182(309)138(65-71-167(293)294)251-192(319)139(66-72-168(295)296)252-193(320)140(67-73-169(297)298)253-195(322)142(75-88-342-15)254-191(318)137(63-69-159(225)284)250-188(315)133(57-31-39-82-222)248-203(330)152(106-278)266-198(325)145(91-113(6)7)259-200(327)150(97-171(301)302)263-205(332)155(109-281)269-212(339)175(119(14)283)273-202(329)147(93-121-47-21-18-22-48-121)264-211(338)174(118(13)282)270-164(289)103-236-179(306)136(64-70-166(291)292)241-163(288)102-234-178(305)125(224)95-123-99-230-110-238-123/h17-24,45-50,98-99,110-119,125,127-158,172-175,232,277-283H,16,25-44,51-97,100-109,216-224H2,1-15H3,(H2,225,284)(H2,226,285)(H2,227,303)(H,230,238)(H,233,286)(H,234,305)(H,235,307)(H,236,306)(H,237,308)(H,239,287)(H,240,309)(H,241,288)(H,242,310)(H,243,311)(H,244,312)(H,245,313)(H,246,314)(H,247,323)(H,248,330)(H,249,331)(H,250,315)(H,251,319)(H,252,320)(H,253,322)(H,254,318)(H,255,336)(H,256,337)(H,257,317)(H,258,326)(H,259,327)(H,260,324)(H,261,321)(H,262,316)(H,263,332)(H,264,338)(H,265,333)(H,266,325)(H,267,334)(H,268,335)(H,269,339)(H,270,289)(H,271,304)(H,272,328)(H,273,329)(H,291,292)(H,293,294)(H,295,296)(H,297,298)(H,299,300)(H,301,302)(H4,228,229,231)/t115-,116-,117-,118+,119+,125-,127-,128-,129-,130-,131-,132-,133-,134-,135-,136-,137-,138-,139-,140-,141-,142-,143-,190-,190-,190-,190-,190-,1950-,1950-,190-,190-,190-,190-,190-,1950-,1950-,1950-,190,19,19,19,19,19,19,19,19,19,19,19,19,19,18/s1
  • 키:XVVOERDUTLJJHN-IAEQDCLQSA-N

Lixisenatide(유럽연합의 무역명 Lyxumia, 미국의 Adlyxin, Sanofi 제조)는 제2형 당뇨병 치료를 위한 1일 1회 주입식 GLP-1 수용체 작용제다.

의료용

Lixisenatide는 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 식이요법과 운동의 보조제로 사용된다.[1] 유럽 연합에서는 인슐린 치료를 보완하는 데 그 사용이 제한되어 있다.[2][3] 2017년 현재, 그것들이 사람의 사망 위험에 영향을 미치는지는 불분명하다.[4]

그것은 14개의 선량을 포함하는 자동 주입기로 제공되고 피하 주사된다.[1]

위 비우는 데 문제가 있는 사람에게는 리시세나타이드제를 사용해서는 안 된다.[1] Lixisenatide는 위장의 비우기를 지연시킨다. 이것은 입으로 복용하는 다른 약들이 얼마나 빨리 효과를 내는지를 바꿀 수 있다.[1]

신경퇴행성질환의 리시세나타이드

맥클린 PL 등이 수행한 연구 결과는 제2형 당뇨병 치료제로 시판 중인 GLP-1 수용체 작용제 리라글루티드와 리시제나티드가 알츠하이머병 AD의 잠재적인 약물 치료로 유망함을 보여주었다. 리라글루티드(2.5 또는 25nmol/kg) 또는 리라글루티드(1 또는 10nmol/kg) 또는 아밀로이드 플라크가 이미 형성된 나이에 APP/PS1 생쥐의 식염수를 사용하여 매일 10주 동안 복강 내 주입한 후 측정된 일부 파라미터에서 리라글루티드에 비해 리라글루티드는 낮은 용량에서 동일한 효과를 보였다. 해마의 시냅스 가소성을 분석했을 때, LTP는 두 가지 약물에 의해 APP/PS1 생쥐에서 강하게 증가되었고, 리시세나타이드로 더 효과적이었다. APP/PS1 마우스에서 보이는 시냅스 수의 감소를 두 약물에 의해 방지했다. 아밀로이드 플라그 부하와 밀도가 높은 콩고 적색 양성 플라그 부하는 모든 용량에서 두 약물에 의해 감소되었다. 만성 염증 반응(microglial 활성화)또한 모든 treatments[5]채 HY(알을 높여 연구에서 lixisenatide 12개월 APP/PS1/tau 여성을 느끼는 쥐의 해마 속에 아밀로이드 액자, 신경원 섬유 엉킴과 neuroinflammation을 줄일 수 있다;PKA-CREB의 활성화 경로와 p38-의 억제 신호 보여 줄었다.엄마.PK는 Lixisenatide의 신경보호 기능에 중요한 메커니즘일 수 있다. 그래서 lixisenatide은 잠재력 AD[6]류에 젖은 알에 소설을 치료할 때 exendin-4(10nmol/kg),liraglutide(25nmol/kg)과lixisenatide(10nmol/kg), 둘 다 liraglutide과 lixisenatide effe다는 것을 보여 줘exendin-4는 선량 선택에서, 아무 보호도 보이지 발견되었다를 비교해 보면 흥미로운 결과로 개발해야 할지도 몰라cts MPTP 유도 운동 장애(로타로드, 오픈 필드 운동, 카탈립시 테스트), 실체형 니그라와 기저성 갱년기의 티로신 수산화효소(TH) 수준 감소(도파민 합성), 친아프타성 신호 분자 BAX 감소 및 반아프타성 신호 분자 B-세포 림프종의 증가2. 이전의 결과는 리라글루타이드와 리시제나타이드 모두 엑센딘-4보다 우수하다는 것을 보여주었고, 두 약 모두 파킨슨병의[7] 참신한 치료법으로서의 가능성을 보여준다 케리 헌터 외 연구원이 수행한 또 다른 연구는 GLP-1 수용체 작용제 리라글루타이드와 리시제나타이드에 대해 프로파일링했다. 혈액뇌장벽(BBB)을 넘는 운동학, cAMP 수치를 측정해 GLP-1R의 활성화, 신경줄기세포 증식과 신경유전증에 대한 뇌의 생리학적 영향 등이 평가됐다. 두 약 모두 BBB를 넘을 수 있었다. Lixisenatide는 30분 후 주입 및 2.5-25 nmol/kg ip. 3시간 후 주입에서 측정한 모든 시험 용량(2.5, 25 또는 250 nmol/kg ip.)에서 BBB를 통과했다. Lixisenatide는 또한 뇌의 신경 유전자를 증가시켰다. 리라글루티드는 25, 250nmol/kg IP로 BBB를 통과했지만, 2.5nmol/kg IP. 주입 후 30분, 주입 후 3시간 후 250nmol/kg IP에서 증가가 감지되지 않았다. 리라글루티드와 리시제나티드는 뇌의 cAMP 수준을 높여 리시제나티드가 더 효과적이다. 이전의 결과는 이러한 소설 증가 유사점이 생리적 활동과 뇌의 신경 유전자를 보여주는 BBB를 가로지른다는 것을 암시하고 있는데, 이것은 신경 퇴행성 질환의 치료제로 쓰일 수 있는 좋은 후보들을 만든다.[8]

역효과

약 0.1%의 사람들이 리시세나타이드에 대해 과민반응을 보였으며 약 0.2%의 사람들이 췌장염을 유발했다.[1] 인슐린이나 설포닐루레아와 함께 사용하면 저혈당증을 유발할 수 있다.[1] 신장질환이 없는 사람은 급성신장손상을 입은 경우도 있고, 기존 신장질환을 앓고 있는 사람 중에는 상태가 더 나빠진 경우도 있다.[1] Lixisenatide는 펩타이드에 대한 면역 반응을 일으킬 수 있기 때문에 결국 약물을 효과적이지 않게 만들 수 있다; Lixisenatide에 대한 항체를 개발한 사람들은 주사 부위에서 더 많은 염증을 가지고 있는 경향이 있다.[1]

적어도 5%의 사람들이 리시세나타이드 복용 후 메스꺼움, 구토, 설사, 두통, 어지럼증을 가지고 있었다.[1]

작용기전

Lixisenatide는 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체 작용제 종류로 각각 GLP-1 수용체를 활성화한다. GLP-1은 췌장 베타세포가 고혈당에 반응해 인슐린을 분비하도록 돕는 호르몬이다. 정상 호르몬처럼 작용하기 때문에 인슐린은 혈당이 높을 때만 분비된다. GLP-1처럼 위 비우기도 느려진다.[2]

화학

리시제나타이드(Lixisenatide)는 44개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드로, C 종단부에 아미드 그룹이 있다.[1]

has been described as "des-38-proline-exendin-4 (Heloderma suspectum)-(1–39)-peptidylpenta-L-lysyl-L-lysinamide", meaning it is derived from the first 39 amino acids in the sequence of the peptide exendin-4, that was isolated from the Gila monster venom, omitting proline at position 38 and adding six lysine residues. 전체 순서는 다음과 같다.[9]

H-히스-글리-글리-글리–Thr-Ph-Thr-Ser-Ap-Leu-Ser-Lys-Met-Glu-Ala-Arg-Leu-Peh-일루-글루-트루-라이스-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-글리-알라-프로-글리-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-리-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-라이스-리-라이스-라이스-리-서NH2

역사

그것은 덴마크의 뉴질랜드 제약회사 A/S에 의해 만들어졌다;[10] 2003년에 뉴질랜드는 이 약을 개발한 사노피에게 허가했다.[11] Lixisenatide는 2013년 2월 1일 유럽 위원회의 승인을 받았다.[2] Sanofi는 미국 미국 FDA의 심사를 2월 2013[12]에 들어온 나타나지만, 비밀 협정 합의 제출된 FDA과 사우(2008년부터 FDA가 새로운anti-diabetes 마약을 아반디아의 위험성 논란에 이어더 강한 CV안전 데이터 요구되었었다)[13]은 심장 혈관 안전 데이터는 패키지에 포함되어에 대해 논의를 한 뒤.nofi dNDA를 철회하고 2015년에 완료될 예정이었던 3단계 연구의 결과를 기다리는 것을 피했다.[14][15] 이 약은 하루 한 번 복용할 수 있는 최초의 GLP-1 작용제였기 때문에, 2013년 판매 예상액은 2018년까지 연간 500만 유로였다.[15] 사노피는 2015년 9월 FDA가 수용한 신청서를 다시 제출했고, 이때 사노피는 노보노르디스크에 당뇨병 치료제 분야에서 선두를 빼앗겼다.[16] Lixisenatide는 2016년 7월 28일 FDA 승인을 받았다.[17]

즈랜드와 사노피는 2010년 사노피가 2009년 약 30억 유로의 매출을 올리며 당시 사노피의 최고 판매 약품이었던 인슐린 글라진과의 리시세나타이드 복합치료제를 개발할 수 있도록 라이선스 계약을 연장했다.[18] 사노피는 그해 3단계 재판을 시작할 계획이었다.[18] 사노피는 2015년 12월 LixiLan이라는 조합에 대해 NDA를 제출했으며 단일 에이전트로서 Lixisenatide를 고려하고 있던 동일한 Endocrisinological 및 대사 약물 자문 FDA 위원회에서 검토되었다.[19][20] 2016년 5월 12대 2의 투표로 몇몇 위원들이 인슐린 글라진 및 리시제나타이드의 비율이 다른 두 개의 펜을 이전에 인슐린을 복용한 적이 없는 사람들을 위해 제공할 계획인 사노피의 계획에 대해 유보적인 입장을 표명하면서, 또한 사람들을 바꿀 때 복용하는 방법에 대한 우려도 있었다. 복합 약물에 대한 단일 약물 [19][21][22]요법 2016년 8월 FDA는 사노피에게 최종 결정을 3개월 미루고 있다고 말했고, 사노피에게 배달 장치를 어떻게 사용하는지에 대한 더 많은 자료를 요청했다.[23]

Lixisenatide에 대한 특허 보호는 2020년에 만료된다.[24]

참조

  1. ^ a b c d e f g h i j "Adlyxin- lixisenatide kit Adlyxin- lixisenatide injection, solution". DailyMed. 11 January 2019. Retrieved 7 September 2020.
  2. ^ a b c "Lyxumia 10 micrograms solution for injection - Summary of Product Characteristics (SPC)". UK Electronic Medicines Compendium. 2 May 2016. Retrieved 21 September 2016.
  3. ^ "Lyxumia EPAR". European Medicines Agency (EMA). Retrieved 7 September 2020.
  4. ^ Liu J, Li L, Deng K, Xu C, Busse JW, Vandvik PO, et al. (June 2017). "Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis". BMJ. 357: j2499. doi:10.1136/bmj.j2499. PMC 5463186. PMID 28596247.
  5. ^ McClean PL, Hölscher C (November 2014). "Lixisenatide, a drug developed to treat type 2 diabetes, shows neuroprotective effects in a mouse model of Alzheimer's disease". Neuropharmacology. 86: 241–58. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.07.015. PMID 25107586. S2CID 24550291.
  6. ^ Cai HY, Yang JT, Wang ZJ, Zhang J, Yang W, Wu MN, Qi JS (January 2018). "Lixisenatide reduces amyloid plaques, neurofibrillary tangles and neuroinflammation in an APP/PS1/tau mouse model of Alzheimer's disease". Biochemical and Biophysical Research Communications. 495 (1): 1034–1040. doi:10.1016/j.bbrc.2017.11.114. PMID 29175324.
  7. ^ Liu W, Jalewa J, Sharma M, Li G, Li L, Hölscher C (September 2015). "Neuroprotective effects of lixisenatide and liraglutide in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease" (PDF). Neuroscience. 303: 42–50. doi:10.1016/j.neuroscience.2015.06.054. PMID 26141845. S2CID 35297066.
  8. ^ Hunter K, Hölscher C (March 2012). "Drugs developed to treat diabetes, liraglutide and lixisenatide, cross the blood brain barrier and enhance neurogenesis". BMC Neuroscience. 13 (1): 33. doi:10.1186/1471-2202-13-33. PMC 3352246. PMID 22443187.
  9. ^ "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). Recommended INN: List 61" (PDF). WHO Drug Information. 23 (1): 66f. 2009.
  10. ^ Christensen M, Knop FK, Holst JJ, Vilsboll T (August 2009). "Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus". IDrugs. 12 (8): 503–13. PMID 19629885.
  11. ^ Terry M (November 5, 2015). "In Attempt to Bolster Sagging Diabetes Revenue Sanofi Inks Deal with Hanmi Pharma Worth 4 2 Billion". Biospace.
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  16. ^ Taylor P (September 30, 2015). "Sanofi's lixisenatide is back under FDA review". PM Live.
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  21. ^ Nainggolan L (August 25, 2016). "Sanofi's GLP-1/Insulin Combo LixiLan Faces 3-Month Delay in US". Medscape.
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  23. ^ Staton T (August 21, 2016). "With FDA delay, Sanofi loses head start in diabetes combo-med rivalry with Novo". FiercePharma.
  24. ^ Elkinson S, Keating GM (March 2013). "Lixisenatide: first global approval". Drugs. 73 (4): 383–91. doi:10.1007/s40265-013-0033-3. PMID 23558600. S2CID 23612106.

외부 링크

  • "Lixisenatide". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.