라이슈마니아도노바니

Leishmania donovani
라이슈마니아도노바니
"Leishmania donovani" in bone marrow cell
골수세포의 라이슈마니아 도노바니
과학적 분류 edit
도메인: 진핵생물
문: 유글레노조아목
클래스: 키네토플라스테아목
주문: 트리파노소마티다
속: 라이슈마니아
종류:
L. 도노바니
이항명
라이슈마니아도노바니
(Laveran et Mesnil, 1903) 로스, 1903
동의어
  • Leishmania archibaldi(비활성 부분군)[1]

Leishmania donovani는 Leishmania속에 속하는 세포내 기생충의 한 종류로, Leishmania증을 일으키는 Hemoflagellate kinetoplastids의 그룹이다.그것은 내장 리슈마니아증 또는 가장 심각한 리슈마니아증인 칼라아자르의 원인이 되는 인간 혈액 기생충이다.그것은 비장, 간, 골수를 포함한 단핵 식세포계를 감염시킨다.구세계의 쁘레보토무스와 신세계의 룻조미아에 속하는 모래파리 종에 의해 감염된다.그것이 나타내는 종 복합체는 아프리카(대부분의 수단), 중국, 인도, 네팔, 남유럽, 러시아 및 [2][3][4]남미를 포함한 열대 및 온대 지역에 널리 퍼져 있다.이 종 복합체는 매년 수천 명의 사망자를 발생시키고 있으며 88개국으로 확산되어 있으며, 3억 5천만 명의 사람들이 지속적으로 감염의 위험에 처해 있으며,[5] 1년 동안 50만 명의 새로운 환자가 발생하고 있다.

L. 도노바니는 1903년 영국 Netley의 두 명의 영국 의료 장교 William Boug Leishman과 인도의 Madras의 Charles Donovan에 의해 독립적으로 발견되었다.그러나 정확한 분류법은 로널드 로스에 의해 제공되었다.이 기생충은 완전한 라이프 사이클을 위해 두 개의 다른 숙주가 필요합니다. 최종 숙주는 인간이고 중간 숙주는 모래파리입니다.세계의 어떤 지역에서는 다른 포유동물들, 특히 송곳니가 저수지 숙주 역할을 한다.인간 세포에서 그들은 작고 구형이며 편모되지 않은 아마스티고테 형태로 존재하며, 반면 그들은 모래파리의 프로마스티고테 형태처럼 편모로 길게 뻗어 있다.다른 기생 원생동물들과 달리 그들은 숙주 세포에 직접 침투할 수 없고 식세포증에 [6][7]의존합니다.네팔 남동부에서 얻은 L. donovani의 전체 게놈 [8]배열은 2011년에 발표되었다.

L. donovani sensu stricto는 같은 질병을 일으키는 L. inpantum과 밀접한 관련이 있는 종 콤플렉스 안에 있다.전자는 동아프리카와 인도 아대륙에서 흔히 볼 수 있는 반면 후자는 유럽, 북아프리카, 라틴아메리카에서 볼 수 있다.분할은 2007년에 이루어졌으며, L. donovani에 대한 언급은 여전히 전체 복합(센스 라토)[1]을 지칭하는 경우가 많다.2022년 현재, 이 기생충은 전세계적으로 [9]5만에서 9만 명의 감염을 일으킨다.

검출

L. 도노바니 감염의 가장 이른 전염병 중 하나는 1857년 인도 반란 직후 인도에서 알려졌다.그러나 최초의 의료 기록은 1870년에야 아삼의 영국 의료진들에 의해 나왔다.1900년, 웨스트 벵골의 덤덤에 주둔하던 영국 병사가 영국 네틀리에 있는 육군 의과대학에서 사망했다.부검은 윌리엄 부그 라이쉬먼이 했다.그는 막 개발한 염색 기술(현재의 라이시먼 염색)을 이용해 확대된 비장의 조직 샘플을 가공해 현미경을 이용해 원생 기생충을 발견했다.하지만 그는 그 기생충들이 아프리카와 남아메리카에서 [10]이미 알려진 원생동물 기생충인 퇴행성 트리파노솜이라고 잘못 생각했다.1903년 라이슈만은 5월 [11]11일 발행된 영국 의학 저널에 "인도의 트리파노소마증 발생 가능성에 대하여"라고 그의 발견을 발표했다.

인도의료국에서 근무하던 또 다른 영국 의료기관 찰스 도노반은 그해 4월 마드라스에 있는 정부 종합병원에서 기생충을 발견했다.6월 17일, 도노반은 라이쉬만의 논문을 읽은 후 기생충(당시 "라이쉬만의 시체"로 알려짐)이 칼라자르의 원인 [12][13]물질임이 분명하다는 것을 확인했다.그는 1903년 [14]7월 11일에 나온 라이슈만의 것과 같은 제목으로 같은 저널에 라이슈만의 것과 관련된 자신의 발견에 대한 논평을 썼다.

곧 그런 기념비적인 발견을 누구 탓으로 돌릴 것인가에 대한 논란이 일었다.도노반은 당시 리버풀에 있던 로널드 로스에게, 그리고 파리의 파스퇴르 연구소에 있는 알퐁스 라반에게 슬라이드 몇 장을 보냈다.라반과 그의 동료 펠릭스 메스닐은 원생동물이 피로플라스미다의 일원인 것을 확인하고, 학명인 피로플라스마 도노반이를 붙였다.발견에서 우선순위 충돌을 해결하고 그 종을 새로운 속인 라이슈마니아의 일원으로 정확하게 식별한 것은 로스였다.그는 "레이슈만-도노반 신체"라는 대중적인 이름을 붙였고, 그 후 유효한 이항식 라이슈마니아 도노바니라는 이름을 붙여 두 [10][15][16]라이벌을 동등하게 신뢰했다.

구조.

Leishmania donovani는 명확한 핵과 키네토플라스 및 편모를 포함한 다른 세포소기관을 가진 단세포 진핵생물이다.이 종은 n=36개의 [17]염색체를 가지고 있다.호스트에 따라 다음과 [16][18][19][20]같은 두 가지 구조 변형으로 존재합니다.

  1. 인간의 단핵 식세포와 순환계에서 발견되는 아마스티고테 형태.이것은 세포 내 및 비운동성 형태이며, 외부 편모가 없다.짧은 편모는 돌출되지 않고 앞쪽 끝에 박혀 있다.모양은 타원형이며 길이는 3~6μm, 폭은 1~3μm이다.운동체와 기초체는 앞쪽 끝을 향해 놓여있다.
  2. 모래파리의 소화관에 프로마스티고테가 형성되어 있다.그것은 세포외의 운동성 형태이다.길이 15-30μm, 폭 5μm로 상당히 크고 길쭉하다.방추형이며 양끝이 가늘어집니다.전단에 긴 편모(몸길이 정도)가 외부로 돌출되어 있다.핵은 중심에 있고, 그 앞에는 키네토플라스트와 기초체가 있다.

감염과 라이프 사이클

라이슈마니아 도노바니의 생애 주기

Leishmania donovani는 두 개의 다른 숙주에서 그것의 라이프 사이클을 전달하는 디게네틱 기생충이다.

최종 호스트

인간에게서 변형환원 프로마스티고테는 혈액을 섭취하는 동안 피부를 통해 모래파리에 의해 주입된다.모래파리가 주둥이를 이용해 물면 중공관 안에 저장된 기생충을 배출한다.어떤 프로마스티고테는 대식세포분해에 의해 파괴되는 혈류로 직접 들어갈 수 있다.그러나 많은 것들이 간, 비장, 골수의 [21]단핵 식세포에 의해 식세포로 흡수되기도 한다.세포 안에서 그들은 타원형의 아마스티고테로 [22][23]자연변형을 겪는다.

과립구는 산화 메커니즘에 의해 프로마스티고테를 선택적으로 죽이고, 아마스티고테는 [24]내성을 가진다.그리고 살아남은 아마스티고테들은 단순한 2분열을 이용하여 세포분열을 겪는다.호스트 셀이 유지되지 않고 파열될 때까지 곱셈이 계속됩니다.완전히 충혈된 세포에는 50에서 200개의 아마스티고테가 있을 수 있으며, 이는 조직강으로 방출됩니다.각각의 아마스티고테는 새로운 세포에 침입할 수 있다.그 결과 조직 전체가 서서히 감염되어 파괴된다.그리고 나서 많은 자유 아마스티고테가 대식세포에 의해 식세포되는 혈류로 들어간다.말초 혈액 속의 이 자유롭고 식세포화된 아마스티고테는 혈액을 공급하는 [25][26][27]모래파리에 의해 흡수된다.

중간 호스트

도노바니는 암컷 모래파리의 소화관에서만 더 발달한다.따라서 여성만이 감염을 전염시킬 책임이 있다.일단 아마스티고테가 섭취되면, 그들은 모래파리의 중간 부분으로 들어간다.그런 다음 편모성 프로마스티고테로 구조변형을 거치면서 더 커지고 상당히 길어집니다.그들은 2분열로 빠르게 증식하는 장상피 라이닝에 부착된다. (또한 그들은 모래파리 내장의 유전적 교잡에 의해 성생식을 할 수 있다.[28]그리고 나서 그들은 인두와 구강과 같은 소화기 계통의 앞부분으로 다시 이동한다.이 과정은 Leishmania에서 독특한 전방 스테이션 개발로 알려져 있습니다.인두의 심한 감염은 초기 혈액 식사 후 6일에서 9일 이내에 관찰될 수 있다.이때만 프로마스티고테가 감염이 되고, 이 현상을 메타사이클 [16][29]단계라고 합니다.변형환원 프로마스티고테는 축적된 중공에 들어가 음식 통로를 완전히 막는다.사람을 무는 즉시 기생충이 방출되어 반드시 [26]감염을 일으킨다.

모래파리의 발달 단계는 [18]다음과 같이 설명할 수 있습니다.

  1. 내장에 들어간 직후, 아마스티고테는 키틴과 단백질 복합체로 구성된 주영양 매트릭스로 코팅됩니다.이것은 숙주의 소화 효소로부터 기생충을 보호합니다.
  2. 아마스티고테는 복부 중간구트까지 이동하며 1-3일 이내에 내벽에서 약하게 움직이는 "프로사이클 프로마스티고테"로 변한다.
  3. 어린 프로마스티고테는 장의 연동운동을 멈추게 하는 신경펩타이드를 분비한다.프로마스티고테의 표면 리포스포글리칸(LPG)은 내장 상피에 부착하는 역할을 한다.이러한 요소들은 [30]곤충의 배설 중에 프로마스티고테의 배출을 막는다.
  4. 4-7일 동안 주변영양 매트릭스는 키티나아제 활성에 의해 분해된다.이것은 더 활발하게 움직이는 "넥토모나드 프로마스티고테"를 방출하는데, 그것들은 흉부 내장의 개구부에 도달할 때까지 전방으로 이동한다.
  5. 또 다른 변형이 일어나 '렙토모나드 프로마스티고테'가 된다.이것들은 완전히 운동성이 있고 2분열도 가능하다.흉부중턱으로의 증식과 이동은 인두와 구강의 충혈을 일으킨다.여기서 그들은 수용성 산인파타아제 [31][32]및 인당단백질로 구성된 프로마스티고트 분비겔(PSG)을 분비한다.
  6. 6~9일 후에 프로마스티고테는 메타사이클릭이 된다.또한 일부는 비복제 프로마스티고테로 변환되어 메타사이클릭이 된다.모래파리는 물었을 때 PSG의 도움으로 기생충을 주둥아리로부터 역류시키고 배출할 수 있다.

저장소 호스트

개는 L. 도노바니 감염에 [33]걸리기 쉬운 것으로 알려져 있다.특히 신세계에서 감염은 가축견과 두 종류의 여우인 Lycalopex vetulus와 Cerdocyon thou를 포함한 다른 종의 개들과 관련된 동물성 질병이다.지중해 지역에서는 가축견과 벌페스 벌프, 코르사크, 저다 여우 3종이 일반적인 저수지 [34][35]숙주이다.아프리카와 브라질에서는 일부 유대류와 설치류도 L. donovani에 [36]서식하는 것으로 보고되고 있다.

역학

내장 [38]리슈마니아증(VL)은 [37]전 세계 1억 명 이상의 사람들에게 영향을 미치고 있으며, 매년 150만 명에서 200만 명의 새로운 환자가 발생하고 75만 명 이상이 사망한다.2022년 보고서를 기준으로 2020년 전 세계적으로 5만~9만 명의 감염자가 발생했으며 세계보건기구(WHO)는 25~45%의 감염자만 [9]보고된 것으로 추정하고 있다.L. donovani는 VL을 일으키는 두 번째로 흔한 Leishmania이지만, 가장 위험한 형태이며 인간에게 직접 치명적입니다.보고된 사례의 90% 이상이 인도, 방글라데시, 네팔, 수단,[39] 브라질에서 발생했다.인도에서는 비하르, 서벵골, 우타르프라데시, 아삼, 시킴 [40]구릉지대를 포함한 동부 지역에서 유행하고 있다.그것은 수단의 동부와 남부에 있는 아프리카인들의 수만 명의 사망에 책임이 있다.1984-1994년 전염병 동안 수단 [41]인구의 사망률은 70%에 달했다.게다가 약물 내성의 출현으로 유병률이 수그러들지 않고 있으며, 실제로 중부 유럽으로 확산되고 있다.예를 들어 1990년대 후반 스위스에서 [42]수백 건의 사례가 보고되었다.

병원성

L. donovani는 특징적인 증상 때문에 전통적으로 칼라아자르("흑열")로 알려진 내장 리슈마니아증의 원인 물질이다.그 병은 제대로 치료하지 않으면 매우 치명적이다.잠복기는 일반적으로 3~6개월이며, 경우에 따라서는 1년 이상 걸릴 수 있다.인도의 리슈마니아증에서는 잠복기가 10일 정도로 짧을 수 있다.표적 세포는 단핵 식세포계의 세포이다.감염의 두 가지 주요 조직은 비장과 [43]간이다.

임상 증상으로는 발열증(계속되거나 전염될 수 있는 재발성 고열), 비장과 간의 확대, 신체적 외모를 어둡게 하는 무거운 피부 색소 침착('흑열'이라는 명칭의 이유) 등이 있다.소장과 림프절의 점막도 기생충에 의해 침입된다.형태학적 증상은 특히 얼굴과 복부 부위에서 두드러진다.피부가 거칠어지고 딱딱해진다.아프리카 감염에서는 사마귀가 나는 발진이 흔하다.완전히 발달한 단계에서 환자는 수척하고 빈혈이 나타난다.의료 시설이 열악한 경우, 전염병 발생 후 2년 이내에 사망률이 75–95%에 달할 수 있다.이 병은 종종 이질, 결핵, 패혈증, 심지어 HIV [26][44][45]감염과 합병증을 동반한다.

세포침입 및 면역반응

L. donovani의 아마스티고테는 Rac1 및 Arf6의존성 과정을 통해 대식세포에 들어가 엔도솜 및 리소좀과 상호작용하여 리소좀 [46]특성을 획득하는 식세포성 액포에서 발견된다.대식세포에 의한 식세포증 중에 프로마스티고테는 침입 병원체를 제거하는 세포 생성물인 식세포의 형성을 억제한다.프로마스티고테는 세포막에 있는 당지질 리포스포글리칸을 사용하여 이것을 할 수 있다.LPG는 F-액틴의 무질서와 파고좀 지질 마이크로도메인의 [47]교란을 일으킨다.그들은 반응성 질소와 산소 중간체를 사용하여 일반 병원균을 죽일 수 있는 대식세포의 살균 작용을 피할 수 있다.그들은 활성산소의 생산을 효과적으로 전복시킨다.이런 식으로 아마스티고테는 살아남고 이러한 일차 면역 체계 안에서 복제할 수 있다.기생충은 Jak/stat 신호 전달의 하향 조절, NO 및 TNF-α 생성 및 NF-δB 의존 [48]경로 차단과 같은 대식세포 신호 전달 경로를 조작한다.면역 억제 IL-10 반응의 유도와 기능적으로 손상된 CD8(+) T 세포 [49]반응의 생성과 같은 면역 회피의 두 가지 주요 메커니즘이 있습니다.

치료

기존의 치료방법은 펜토스탐과 [citation needed]같은 안티몬 화합물을 정맥주입하는 것이다.불행하게도, 이러한 화학요법들은 매우 독성이 강해서 약 15%의 환자들이 치료로 [citation needed]사망한다.상황을 악화시키기 위해, 전통적인 항균제에 대항하는 기생충의 약물 내성이 진화했다.대략적인 추정에 따르면 인도 환자의 약 40%가 이미 이 [42]치료에 내성을 가지고 있다.

또 다른 항균제인 암포테리신 B도 일반적으로 사용된다.리포좀 암포테리신 B(L-AmB)는 인도에서는 선택약이지만 아프리카에서는 기생충의 아프리카 [50]변종에서 효과가 낮기 때문에 사실상 쓸모가 없다.또한 암포테리신B는 심각한 부작용을 가지고 있다.급성 영향으로는 메스꺼움, 구토, 혹독, 발열, 고혈압 또는 저혈압, 저산소증이 있으며 만성적인 영향은 신독성이다.[51]

1999년에는 인도 [52]환자들 사이에서 항암제인 밀테포신이 높은 효과(치유율 95%)를 보였다.내복약물이 내장 리슈마니아증에 효과가 있는 것은 이번이 처음이었다.임상 실험 결과 그 신약은 비교적 무해한 것으로 나타났다.가장 부정적인 영향은 20-28%의 환자에게서 구토와 설사뿐이었고, 이는 다소 경미한 것이었다.그 약은 인도에서 공식적으로 승인되었다.권장량은 4주 [53][54]동안 하루에 100mg입니다.

진화

L. donovani는 이제 벡터샌드플라이의 종도 다른 지리적 영역에서 발생하는 다른 병리학적 증상으로 나타나는 복잡한 종으로 간주된다.그러나 분자 분석을 제외하고는 형태학적으로 구별할 수 있는 기생충은 없어 불가사의한 종이다.분자 데이터는 유전자형이 지리적 [55]기원과 강하게 관련되어 있음을 보여준다.다른 지리적 균주의 DNA 배열은 원생동물의 복합체가 두 개의 유효한 분류군, L. donovani와 L. inpantum으로 분류될 수 있음을 나타낸다.레이슈마니아속은 남아메리카에서 유래한 것으로 보이며, 아시아에서 이주한 것으로 보인다.L. donovani와 L. inpantum은 약 1Mya까지 분화했으며, 0.4Mya와 0.8Mya [1]사이에 특이 유전자 그룹이 추가로 분화했다.

레퍼런스

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