WO2023109959A1 - Cdk9抑制剂及其用途 - Google Patents

Cdk9抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2023109959A1
WO2023109959A1 PCT/CN2022/139704 CN2022139704W WO2023109959A1 WO 2023109959 A1 WO2023109959 A1 WO 2023109959A1 CN 2022139704 W CN2022139704 W CN 2022139704W WO 2023109959 A1 WO2023109959 A1 WO 2023109959A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
membered
amino
alkoxy
halogenated
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/139704
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吴永谦
李琳
王武伟
横坂卓也
宫野奈津美
川崎昌纪
Original Assignee
药捷安康(南京)科技股份有限公司
帝人制药株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 药捷安康(南京)科技股份有限公司, 帝人制药株式会社 filed Critical 药捷安康(南京)科技股份有限公司
Priority to MX2024006975A priority Critical patent/MX2024006975A/es
Priority to KR1020247020936A priority patent/KR20240130693A/ko
Priority to IL313513A priority patent/IL313513A/en
Priority to CA3240763A priority patent/CA3240763A1/en
Priority to AU2022412837A priority patent/AU2022412837A1/en
Priority to EP22906704.6A priority patent/EP4450501A1/en
Publication of WO2023109959A1 publication Critical patent/WO2023109959A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, and relates to the cell cycle-dependent protein kinase 9 inhibitor represented by formula (I), or its pharmaceutically acceptable salt, isomer and application thereof.
  • Cyclin-dependent kinases are a group of serine/threonine protein kinases that work synergistically with cyclins.
  • CMGC protein kinase kinase kinase kinase kinase kinase kinases
  • 20 proteins belong to the CDK family, and CDKs inhibitors can be divided into two categories according to the mechanism of action: control cell cycle (eg CDKs 1, 2, 4, 6) and control cellular transcription (eg CDKs 7, 8, 9, 12, 13).
  • control cell cycle eg CDKs 1, 2, 4, 6
  • control cellular transcription eg CDKs 7, 8, 9, 12, 13
  • CDK9 can regulate the expression of downstream short-cycle anti-apoptotic proteins such as MCL-1 and BCL-2.
  • MCL-1 and BCL-2 RNA polymerase II region
  • CDK9 A Comprehensive Review of Its Biology, and Its Role as a Potential Target for Anti-Cancer Agents" [J]. Frontiers in Oncology, 2021, Volume 11: Page 678559.
  • MYC protein is an important transcriptional regulator in cells and plays an important role in physiological processes such as cell proliferation, differentiation, and maintenance.
  • the half-life of normal MYC protein and mRNA is very short. After removing the stimulation of the upstream signaling pathway, the MYC transcription level decreases, the protein level decreases rapidly, and cell proliferation and differentiation stop.
  • the MYC gene is mutated, amplified or translocated, leading to overexpression or overactivation of MYC, and the cells begin to proliferate and differentiate uncontrollably. Therefore, the MYC gene is one of the important proto-oncogenes.
  • MYC protein Due to the protein-protein interaction of MYC protein and the lack of protein-binding pockets that small molecules can recognize and bind, it is challenging to develop inhibitors that directly target MYC protein. Therefore, MYC protein is considered by the pharmaceutical industry to be a difficult drug target. There are no drugs targeting the MYC target approved for marketing. [3] Dang C V, Reddy E P, Shokat K M et al., "Drugging the'undruggable'cancer targets” [J]. Nature Reviews Cancer, 2017. Therefore, inhibiting CDK9 also provides a new therapeutic idea for MYC-related tumors.
  • CDK9 inhibitors Although several CDK9 inhibitors have entered the clinic, due to the conservation of the CDK family structure, many inhibitors are broad-spectrum CDK inhibitors, which may cause unexpected side effects. For example, the clinical development of roniciclib has been suspended due to serious side effects. [4] Wu T, Qin Z, Tian Y et al., "Recent Developments in the Biology and Medicinal Chemistry of CDK9 Inhibitors: An Update” [J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(22): 13228-13257 . Therefore, it is urgent to develop highly active and highly selective CDK9 inhibitors in order to improve the safety and efficacy of the compounds.
  • One object of the invention is to provide a class of CDK9 inhibitors, or pharmaceutically acceptable salts and isomers thereof, relative to CDK1, 2, 3 and 5, the compounds of the present invention have good CDK9 inhibitory activity and better selectivity .
  • the compound of the present invention can treat or prevent related diseases mediated by CDK9, such as cancer.
  • the present invention provides compounds represented by formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or isomers:
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, and a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatoms in are selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) 2 , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylamino, (C 1 -6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkyloxy Group, 3-12 membered cycloalkylamino group, 3-12 membered heterocyclic group-CH 2 -amino group, wherein the amino group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkyl group Sulfuryl, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 member
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, aminocarbonyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1 -6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, aminocarbonyl, C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy , C 2-8 alkenyl, C 2-8
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is N
  • X 2 is N
  • n is 0,
  • A is piperidinyl
  • R is selected from C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl or C 1-6 alkylaminosulfonyl;
  • X 1 is N
  • X 2 is N
  • n is 0,
  • A is a bond
  • R 1 is piperidinyl
  • piperidinyl is replaced by C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl or C 1-6 alkane Aminosulfonyl substitution.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, and a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatoms in are selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) 2 , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl is unsubstituted or optionally replaced by one or more members selected from halogen, Cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X1 is N
  • X2 is N
  • L is selected from a bond, -C(O)- or -(CH 2 )p-;
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocyclic group,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylcarbonyl, 3-12 membered heterocycle Base, halogen, carboxyl or 3-12 membered cycloalkyl,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof,
  • the membered cycloalkyl is optionally replaced by any one or more selected from hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkane Base, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 amino , C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group;
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclic group or 3-12 membered cycloalkylamino, halogen, cyano, hydroxyl or (C 1-6 alkyl) 2 amino,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof,
  • amino group, C 1-6 alkylamino group, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered cycloalkylamino group and (C 1-6 alkyl) 2 amino group are optionally selected from any one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group or 3-12 membered cycloalkenyl group substitution;
  • R is selected from cyano, C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydrogen, hydroxyl, amino, halogen or C 1-6 alkoxy,
  • C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, amino and C 1-6 alkoxy are optionally substituted by any one or more groups selected from halogen;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or C 1-6 alkyl
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • n 0, A is a bond, R 1 is piperidinyl, m is 1, and wherein the piperidinyl is substituted by C 1-6 alkylsulfonyl is excluded.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof, wherein L is a bond, and n is 0:
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein all of the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocyclyl- CH 2 -amino, wherein said amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkane Base, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclyl-CH 2
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl;
  • At least one of X1 and X2 is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein all of the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl is unsubstituted or optionally replaced by one or more members selected from halogen, Cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl;
  • At least one of X1 and X2 is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 amino Carbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered hetero Cyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl, wherein said amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, Halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alk
  • R 3 is selected from cyano and halogenated C 1-6 alkyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X1 is N
  • X2 is N
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocyclic group,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylcarbonyl, 3-12 membered heterocycle Base, halogen, carboxyl or 3-12 membered cycloalkyl,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof,
  • the membered cycloalkyl is optionally replaced by any one or more selected from hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkane Base, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 amino , C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group;
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclic group or 3-12 membered cycloalkylamino, halogen, cyano, hydroxyl or (C 1-6 alkyl) 2 amino,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group or 3-12 membered cycloalkylamino is selected from one of O, S, N or any combination thereof,
  • amino group, C 1-6 alkylamino group, 3-12 membered heterocyclic group and (C 1-6 alkyl) 2 amino group are optionally selected from any one or more of C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl or 3-12 membered cycloalkenyl group substitution;
  • R is selected from cyano, C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydrogen, hydroxyl, amino, halogen or C 1-6 alkoxy,
  • C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, amino and C 1-6 alkoxy are optionally substituted by any one or more groups selected from halogen;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino or C 1-6 alkyl
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (III) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof, wherein L is -C(O)-, n is 1:
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein all of the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocyclyl- CH 2 -amino, wherein said amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkane Base, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclyl-CH 2
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl;
  • At least one of X1 and X2 is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (III) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein all of the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl is unsubstituted or optionally replaced by one or more members selected from halogen, Cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl;
  • At least one of X1 and X2 is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (IV) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof, wherein L is -(CH 2 )p-, p is 1, and n is 1:
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein all of the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocyclyl- CH 2 -amino, wherein said amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkane Base, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclyl-CH 2
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl;
  • At least one of X1 and X2 is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (IV) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein all of the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl is unsubstituted or optionally replaced by one or more members selected from halogen, Cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl;
  • At least one of X1 and X2 is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • A is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 6-11 membered and cyclocycloalkyl, 6-11 bridged cycloalkyl, 7-12 membered spirocycloalkyl, 3-8 membered monocycloalkenyl, 7- 11-membered spirocycloalkenyl, 7-11-membered cycloalkenyl, 6-11-membered bridged cycloalkenyl, 3-8-membered heterocyclyl, 6-12-membered heterocyclyl, 6-12-membered spiroheterocycle Base, 6-12 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl group, wherein the 3-8 membered heterocyclic group, 6-12 membered heterocyclic group, 6-12 membered spiroheterocyclic group, 6- The heteroatom of the 12-member bridged heterocyclic group is selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxid
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X1 is N
  • X 2 is CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-;
  • A is selected from 3-12 membered heterocyclic groups, 3-12 membered cycloalkyl groups, and 5-10 membered heteroaryl groups, wherein the heteroatoms of the 3-12 membered heterocyclic groups and 5-10 membered heteroaryl groups for N;
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered heterocyclyl , 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered cycloalkylamino, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered heterocyclyloxy group is N or O, or Any combination, wherein the amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered hetero Cyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered cycloalkylamino are unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from C 1-6 alkyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 Group substitution of membered heterocyclic group and
  • R 3 is selected from cyano, halogenated C 1-6 alkyl
  • R and R are each hydrogen
  • n 0 or 1
  • m 0 or 1.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is the key
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl is unsubstituted or optionally replaced by one or more members selected from halogen, Cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino , (C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X1 is N
  • X2 is N
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N
  • R is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylcarbonyl or 3-12 membered heterocycle base,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, N or any combination thereof,
  • C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylcarbonyl and 3-12 membered heterocyclic group are optionally One or more group substitutions selected from hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl;
  • R is selected from amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclyl or 3-12 membered cycloalkylamino,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, N or any combination thereof,
  • amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclic group or 3-12 membered cycloalkylamino is optionally selected from any one or more of C 1-6 alkyl, C 1-6 Substituted by alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group;
  • R is selected from cyano, C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydrogen, hydroxyl, amino, halogen or C 1-6 alkoxy,
  • R6 is hydrogen
  • n 0;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X1 is N
  • X 2 is CR 5 ;
  • n 0;
  • A is selected from a 3-12 membered cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N, and the 3-12 membered cycloalkyl group is substituted by an amino group;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkoxy, 3-12 membered heterocyclyloxy groups, wherein the amino group is substituted by 3-12 membered heterocyclic groups;
  • R 3 is selected from cyano, halogenated C 1-6 alkyl
  • R and R are each independently selected from hydrogen
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group, a 3-12 membered cycloalkenyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, an aryl group, and a 5-10 membered heteroaryl group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatoms in are selected from one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), the S atom can be optionally oxidized to S(O) or S(O ) 2 , the heteroatom of the 5-10 membered heteroaryl is selected from one of O, S and N or any combination thereof;
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatom of the 3-12-membered heterocyclic group is selected from one of O, S, N or Any combination thereof, the C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocyclyl- CH 2 -amino, wherein said amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkane Base, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclyl-CH 2
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered cycloalkenyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenes C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbony
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound represented by (I), (II), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and a One or more second therapeutically active agents.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation with cyclin-dependent kinase 9 inhibitory activity, the pharmaceutical preparation comprising the compound represented by (I), (II), (III) or (IV) or its pharmaceutically acceptable salts or isomers, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention also provides compounds represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or their pharmaceutically acceptable salts or isomers, pharmaceutical compositions or pharmaceutical preparations used in the preparation of Use in medicine for preventing related diseases mediated by CDK9.
  • the related disease mediated by CDK9 is cancer, preferably, the cancer is a solid tumor or hematologic malignancy; more preferably, the cancer is selected from adrenal tumor, melanoma, head and neck cancer, kidney cancer, bladder cancer, Prostate cancer, endometrial cancer, cervical cancer, stomach cancer, colon cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, esophageal cancer, liver cancer, lung cancer, sarcoma, breast cancer, ovarian cancer, non-Hodgkin's lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myeloma.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • A is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, 6-12 membered ring heterocyclic group or 6-12 membered spiro heterocyclic group,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group, 6-12 membered heterocyclic group and 6-12 membered spiroheterocyclic group is N.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylcarbonyl or 3-12 membered heterocycle base,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, N or any combination thereof,
  • C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylcarbonyl and 3-12 membered heterocyclic group are optionally Substituted by one or more groups selected from hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • R is selected from amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclyl or 3-12 membered cycloalkylamino,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, N or any combination thereof,
  • amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclic group and 3-12 membered cycloalkylamino are optionally selected from any one or more of C 1-6 alkyl, C 1-6 Alkoxy, 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group are substituted.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • R is selected from cyano, C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydrogen, hydroxyl, amino, halogen or C 1-6 alkoxy,
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • R6 is hydrogen
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • A is selected from a 3-12 membered cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N,
  • R 1 and R 3 are selected from the following (i) or (ii),
  • R 1 when R 1 is selected from C 1-6 alkyl, amino or (C 1-6 alkyl) 2 amino, R 3 is selected from cyano, aminocarbonyl, hydroxyl or amino,
  • C 1-6 alkyl, amino and (C 1-6 alkyl) 2 amino in R 1 are optionally selected from hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, (C 1 -6 alkyl) 2 aminocarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl group substitution, wherein the aminocarbonyl and amino in R 3 are optionally substituted by any one or more groups selected from halogen,
  • R 3 is selected from cyano, C 1-6 alkyl, aminocarbonyl, hydrogen, hydroxyl, amino, halogen or C 1-6 alkoxy,
  • heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is selected from one of O, N or any combination thereof;
  • C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, 3-12 membered heterocyclyl and the 3-12 membered cycloalkyl in R are optionally selected from any one or more of Substituted by hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl, (C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl or C 1-6 alkylcarbonyl, wherein R 3 in the C 1-6 alkyl, amino Carbonyl, amino and C 1-6 alkoxy are optionally substituted by any one or more groups selected from halogen,
  • R 1 is selected from 3-12 membered cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic group, wherein the 3-12 membered heterocyclic group
  • the heteroatom is N, and wherein R is not replaced by amino, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino or C 1 -6 alkylsulfonyl substituted.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • R 2 is selected from C 1-6 alkylamino or (C 1-6 alkyl) 2 amino
  • R 3 is cyano
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or isomers thereof,
  • n 0;
  • A is a 3-12 membered cycloalkyl group
  • R 1 is amino
  • R 2 is selected from C 1-6 alkylamino or (C 1-6 alkyl) 2 amino;
  • R 3 is cyano
  • R 6 is hydrogen
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X1 is N
  • X2 is N
  • n is 0,
  • A is piperidinyl
  • R1 is C1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl or C1-6 alkylaminosulfonyl
  • m is 1 options are excluded;
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is the key
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatoms of the 3-12-membered heterocyclyl are selected from one of O, S, N or any combination thereof, The C
  • R 2 is selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocyclyl- CH 2 -amino, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocycly
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyl, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alky
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl and Halogenated C 1-6 alkyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatoms of the 3-12-membered heterocyclyl are selected from one of O, S, N or any combination thereof, The C
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyl, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alky
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group, and a 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered heterocyclic group is unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from hydroxyl, amino, carboxyl , cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered heterocyclyl, 3- 12-membered heterocyclyloxy, 3-12-membered cycloalkylamino, 3-12-membered heterocyclyl-CH 2 -amino, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1 -6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclic
  • the group -CH 2 -amino is unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1- 6 alkyl, halogen
  • R is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, halogenated C 1-6 alkane C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein Amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group are unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen and halogen.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X1 is N
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond or -C(O)-;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of 3-12 membered heterocyclic group is N,
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclyl-CH 2 -Amino, wherein amino, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered heterocyclyloxy, 3-12 membered cycloalkylamino, 3-12 membered heterocyclyl-CH 2 -amino are unsubstituted or Optionally substituted by 3-12 membered cycloalkyl, aryl;
  • R 3 is selected from cyano, C 1-6 alkyl, wherein C 1-6 alkyl is unsubstituted or optionally substituted by one or more groups selected from hydroxyl, halogen;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • R 4 , R 5 and R 6 are halogen.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatoms of the 3-12-membered heterocyclyl are selected from one of O, S, N or any combination thereof, The C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyl, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alky
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X1 is N
  • X 2 is CR 5 ;
  • n 0;
  • A is a 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N;
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is selected from C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, 3-12 membered cycloalkylamino, wherein the C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, 3- 12-membered cycloalkylamino is unsubstituted or optionally substituted by C 1-6 alkyl;
  • R 3 is cyano
  • R 5 and R 6 are hydrogen respectively;
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatoms of the 3-12-membered heterocyclyl are selected from one of O, S, N or any combination thereof, The C
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyl, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alky
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, (C 1-6 alkyl) 2 amino Carbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered hetero Cyclic group, 3-12 membered cycloalkenyl, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alk
  • R 3 is selected from cyano and halogenated C 1-6 alkyl.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • A is selected from 3-8 membered cycloalkyl, 6-11 membered and cyclocycloalkyl, 6-11 bridged cycloalkyl, 7-12 membered spirocycloalkyl, 3-8 membered monocycloalkenyl, 7- 11-membered spirocycloalkenyl, 7-11-membered cycloalkenyl, 6-11-membered bridged cycloalkenyl, 3-8-membered heterocyclyl, 6-12-membered heterocyclyl, 6-12-membered spiroheterocycle Base, 6-12 membered bridged heterocyclic group, wherein the heteroatoms of 3-8 membered heterocyclic group, 6-12 membered heterocyclic group, 6-12 membered spiro heterocyclic group, and 6-12 membered bridged heterocyclic group are selected from From one of O, S, N or any combination thereof, the C atom can be optionally oxidized to C(O), and
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) amino , halo C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, ( C 1-6 alkyl) 2 aminocarbonyl, C 1-6 alkoxycarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered cycloalkenyl, wherein the heteroatoms of the 3-12-membered heterocyclyl are selected from one of O, S, N or any combination thereof, The C
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl ) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkane Sulfonyl, C 1-6 alkylthio, 3-12-membered cycloalkyl, 3-12-membered cycloalkenyl, 3-12-membered heterocyclyl, wherein amino, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alky
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X 1 is selected from N or CR 4 ;
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond, -C(O)-, -(CH 2 )p-;
  • A is selected from a bond, a 3-12 membered cycloalkyl group, and a 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of the 3-12 membered heterocyclic group is N;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered heterocyclic group,
  • amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkyl Sulfonyl, 3-12 membered heterocyclic group is unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy Base, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkylsulfonyl, 3 -12-membered cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclic group substitution;
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered heterocyclic group, wherein amino , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered heterocyclic groups are unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from halogen, cyano, hydroxyl, carboxyl, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, (C 1-6 alkyl) 2 amino, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group substitution;
  • R is selected from hydrogen, hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, halogenated C 1-6 alkane C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein Amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, halogenated C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylsulfonyl, 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group are unsubstituted or optionally replaced by one or more selected from hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen, C
  • n 0 or 1
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 1, 2 or 3;
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen and halogen.
  • Some embodiments of the present invention relate to compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof,
  • X1 is N
  • X 2 is selected from N or CR 5 ;
  • L is selected from a bond or -C(O)-;
  • A is selected from 3-12 membered cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, wherein the heteroatom of 3-12 membered heterocyclic group is N,
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkylcarbonylamino, wherein C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamino, C 1-6 alkane Cylcarbonylamino is unsubstituted or optionally substituted by one or more groups selected from hydroxyl, C 1-6 alkoxy, (C 1-6 alkyl) 2 amino groups;
  • R 2 is selected from amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, wherein amino, C 1-6 alkylamino is unsubstituted or optionally substituted by 3-12 membered cycloalkyl;
  • R 3 is selected from cyano, C 1-6 alkyl, wherein C 1-6 alkyl is unsubstituted or optionally substituted by one or more groups selected from hydroxyl, halogen;
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1
  • R 4 , R 5 and R 6 are halogen.
  • the compound or its pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer is shown in Table 1:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises a compound represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and One or more second therapeutically active agents.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation, which comprises a compound represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt or isomer thereof, and a or multiple pharmaceutical carriers.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation with cyclin-dependent kinase 9 inhibitory activity, which comprises a compound represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or a pharmaceutically acceptable acceptable salts or isomers, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention also provides compounds represented by formula (I), (II), (III) or (IV) or their pharmaceutically acceptable salts or isomers, pharmaceutical compositions or pharmaceutical preparations used in the preparation of Use in medicine for preventing related diseases mediated by CDK9.
  • the CDK9-mediated related disease is cancer.
  • the cancer is a solid tumor or a hematological malignancy.
  • the cancer is selected from the group consisting of adrenal adenoma, melanoma, head and neck cancer, renal cancer, bladder cancer, prostate cancer, endometrial cancer, cervical cancer, gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, rectal cancer, esophageal cancer, liver cancer, Lung cancer, sarcoma, breast cancer, ovarian cancer, non-Hodgkin's lymphoma, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, myeloma.
  • the compound of the present invention shows obvious inhibitory effect on CDK9, and compared with CDK1, 2, 3 and 5, the compound of the present invention has better selectivity to CDK9, which shows that the compound of the present invention is effective in the treatment of CDK9-mediated It has better potential for clinical application in the disease-induced diseases, and can reduce the side effects caused by off-target drugs.
  • halogen in the present invention refers to fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably fluorine and chlorine.
  • Halo in the present invention means that any hydrogen atom in the substituent can be replaced by one or more same or different halogen atoms. "Halogen” is as defined above.
  • C 1-6 alkyl in the present invention refers to a straight chain or branched chain derived from a hydrocarbon part containing 1-6 carbon atoms by removing a hydrogen atom, such as methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl Base, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and 1-methylbutyl,
  • C 2-8 alkenyl in the present invention refers to a linear or branched or cyclic alkene group derived from an alkene moiety of 2 to 8 carbon atoms containing a carbon-carbon double bond, such as vinyl , 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 1,4-hexadienyl.
  • C 2-8 alkynyl group in the present invention refers to a straight-chain or branched-chain alkyne group derived from an alkyne moiety of 2 to 8 carbon atoms containing a carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propane Alkynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-methyl-2-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy refers to the group that the "C 1-6 alkyl” defined above is connected to the parent molecule through an oxygen atom, that is, “C 1-6 alkyl-O- "groups, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, neopentyloxy and n-hexyloxy, etc.
  • the "C 1-4 alkoxy” refers to the above examples containing 1-4 carbon atoms, that is, the "C 1-4 alkyl-O-" group.
  • C 1-6 alkylamino refers to C 1-6 6 alkyl-NH-, (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl) N-, C 1-6 alkyl-C (O)-NH-, C 1-6 alkyl-S( O) 2 -NH 2 -, C 1-6 alkyl-NH-C (O) -, (C 1-6 alkyl) (C 1-6 alkyl) NC
  • the "condensed ring” mentioned in the present invention refers to a multi-ring system structure formed by two or more ring structures connected by parallel, spiro and bridge.
  • the amalgamated ring refers to a condensed ring structure formed by two or more ring structures sharing two adjacent ring atoms (that is, sharing a bond).
  • the bridged ring refers to a condensed ring structure formed by two or more ring-mounted structures sharing two non-adjacent ring atoms with each other.
  • the spiro ring refers to a condensed ring structure formed by two or more ring structures sharing one ring atom with each other.
  • the "3-12 membered cycloalkenyl" in the present invention includes all possible monocyclic rings and condensed rings (including fused in the form of parallel, spiro, and bridge) unless otherwise specified, for example 3-8 membered monocycloalkene, 7-11 membered spirocycloalkene, 7-11 membered cycloalkene, 6-11 membered bridged cycloalkene, etc.
  • the cycloalkyl group described in the present invention includes all possible monocyclic rings and condensed rings (including fused in the form of parallel, spiro, and bridge); for example, "3-12 membered cycloalkyl" can be monocyclic, Bicyclic, or multicyclic cycloalkyl systems (also known as fused ring systems). Monocyclic ring systems are cyclohydrocarbyl groups containing 3-8 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • 3-8 membered cycloalkyl groups include, but are not limited to: cyclopropanyl, cyclobutanyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[1.1.1]pentyl wait.
  • the fused ring cycloalkyl group includes parallel cycloalkyl group, bridged cycloalkyl group and spirocycloalkyl group.
  • Paracycloalkyl can be 6-11 membered cyclocycloalkyl, 7-10 membered cyclocycloalkyl, representative examples of which include but are not limited to bicyclo[3.1.1]heptane, bicyclo[2.2.1 ]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, bicyclo[3.2.2]nonane, bicyclo[3.3.1]nonane and bicyclo[4.2.1]nonane.
  • the spirocyclyl can be 7-12 membered spirocyclyl, 7-11 membered spirocyclyl, examples include but not limited to:
  • the bridged ring group can be a 6-11-membered bridged ring group, a 7-10-membered bridged ring group, examples of which include but are not limited to:
  • heterocyclic group in the present invention refers to a non-aromatic cyclic group in which at least one ring carbon atom of 3-12 members is replaced by a heteroatom selected from O, S, N, preferably 1-3 heterocyclic groups Atoms, including carbon atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms can be oxo.
  • 3-12 membered heterocyclyl refers to monocyclic heterocyclyl, bicyclic heterocyclyl system or polycyclic heterocyclyl system (also known as fused ring system), including saturated and partially saturated heterocyclyl, but Aromatic rings are not included. Unless otherwise specified, all monocyclic rings, condensed rings (including fused in the form of parallel, spiro, and bridge), saturated, and partially saturated that may be formed are included.
  • the single heterocyclic group can be 3-8 membered heterocyclic group, 3-8 membered saturated heterocyclic group, 3-6 membered heterocyclic group, 4-7 membered heterocyclic group, 5-7 membered heterocyclic group, 5- 6-membered heterocyclic group, 5-6-membered oxygen-containing heterocyclic group, 3-8-membered nitrogen-containing heterocyclic group, 5-6-membered nitrogen-containing heterocyclic group, 5-6-membered saturated heterocyclic group, etc.
  • "3-8" membered saturated heterocyclyl examples of which include but are not limited to aziridine, oxirane, thiiridine, azetidinyl, oxetanyl, thio Heterobutanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, tetrahydrothienyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,2-thiazole Alkyl, 1,3-thiazolidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydro-2H-thiopyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, 1,4-dioxane Alkyl, 1,4-oxathione; "3-8" partially saturated heterocyclyl, examples include but not limited to 4,5-dihydroisoxazolyl, 4,5-dihydro
  • Fused heterocycles include heterocyclyls, spiroheterocyclyls, bridged heterocyclyls and may be saturated, partially saturated or unsaturated, but are not aromatic.
  • Fused heterocyclyl is fused to benzene ring, 5-6 membered monocyclic cycloalkyl, 5-6 membered monocyclic cycloalkenyl, 5-6 membered monocyclic heterocyclic group or 5-6 membered monocyclic heteroaryl A 5-6 membered monocyclic heterocyclyl ring.
  • the alkane ring group can be a 6-12 member alkane group, a 7-10 member aben ring group, a 6-10 member aben ring group, a 6-12 member aben ring group, representative examples include but are not limited to: 3-Azabicyclo[3.1.0]hexyl, 3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptyl, 3,8-diazabicyclo[4.2.0]octyl, 3, 7-diazabicyclo[4.2.0]octyl, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, octahydropyrrolo[3, 4-b][1,4]oxazinyl, octahydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridyl, 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, 2,3-dihydro Benzofuran-3
  • the spiroheterocyclyl can be 6-12 membered spiroheterocyclyl, 7-11 membered spiroheterocyclyl, 6-12 membered saturated spiroheterocyclyl, examples include but not limited to:
  • the bridged heterocyclic group can be 6-12 membered bridged heterocyclic group, 7-11 membered bridged heterocyclic group, 6-12 membered bridged heterocyclic group, examples of which include but are not limited to:
  • the "3-12 membered heterocyclyloxy" in the present invention refers to a 3-12 membered heterocyclyl-O- group, and the "3-12 membered heterocyclyl” is as defined above.
  • the "3-12-membered cycloalkyloxy" in the present invention refers to a 3-12-membered cycloalkyl-O- group, and the "3-12-membered cycloalkyl" is as defined above.
  • the "3-12-membered heterocyclyl-CH 2 -amino" in the present invention refers to a 3-12-membered heterocyclyl-CH 2 -amino-group, and the "3-12-membered heterocyclyl” is as mentioned above definition.
  • the "3-12-membered cycloalkylamino" in the present invention refers to a 3-12-membered cycloalkyl-NH- group, and the "3-12-membered cycloalkyl" is as defined above.
  • aryl in the present invention refers to a cyclic aromatic group containing 6-14 carbon atoms, including phenyl, naphthalene, phenanthrene and the like.
  • heteroaryl group described in the present invention includes all possible single rings, condensed rings, all aromatic, and partially aromatic situations.
  • “5-10 membered heteroaryl” refers to an aromatic cyclic group in which at least one ring carbon atom is replaced by a heteroatom selected from O, S, and N, preferably 1-3 heteroatoms, including carbon atoms .
  • Heteroaryl includes monoheteroaryl and condensed heteroaryl. Unless otherwise specified, monoheteroaryl can be 5-7 membered heteroaryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • a fused heteroaryl refers to a group formed by condensing a monocyclic heteroaryl ring to a phenyl, cycloalkenyl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclic group.
  • the fused heteroaryl can be It is 8-12 membered heteroaryl, 9-10 membered heteroaryl, examples include but not limited to benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzoxadiazolyl, benzothiadi Azolyl, benzothiazolyl, cinnolinyl, 5,6-dihydroquinolin-2-yl, 5,6-dihydroisoquinolin-1-yl, furopyridyl, indazolyl, indole Base, isoindolyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, purinyl, quinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydro Quinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-yl, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolin-1-yl, thi
  • the "pharmaceutically acceptable salt” in the present invention refers to a pharmaceutically acceptable acid and base addition salt or solvate thereof.
  • Such pharmaceutically acceptable salts include salts of acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfurous acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, nitric acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid , hydriodic acid, alkanoic acid (such as acetic acid, HOOC-(CH 2 )n-COOH (wherein n is 0-4)) and the like.
  • Salts of bases sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts, etc.
  • a variety of non-toxic pharmaceutically acceptable addition salts are known to those skilled in the art.
  • the “isomer” in the present invention refers to stereoisomers and tautomers.
  • Stereoisomer means that when a compound has an asymmetric atom, it will produce an enantiomer; when a compound has a double bond or a ring structure, it will produce a cis-trans isomer; all enantiomers of the compound of formula (I) Isomers, diastereomers, racemic isomers, cis-trans isomers, geometric isomers, epimers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • Tautomer refers to a functional isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions, and a tautomer is a special functional isomer. Such as the tautomerization of carbonyl compounds containing ⁇ -H, specifically as Such as other prototropic tautomerization, specifically, phenol-keto tautomerization, nitroso-oxime tautomerization, imine-enamine tautomerization.
  • T, T 1 , and T 2 are each independently any group conforming to the bond-forming rule of the compound.
  • L is preferably a bond.
  • A is preferably a 3-12 membered cycloalkyl group or a 3-12 membered heterocyclic group.
  • the 3-12 membered cycloalkyl group of A is preferably cyclobutyl group.
  • the 3-12 membered heterocyclic group of A is preferably piperidinyl, azepan-3-yl,
  • R is preferably hydrogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, amino, (C 1-6 alkyl) amino , C 1-6 alkane A carbonyl group or a 3-12 membered heterocyclic group.
  • the C 1-6 alkyl group of R 1 is preferably methyl, amino-substituted methyl, hydroxy-substituted methyl or dimethylaminocarbonyl-substituted methyl.
  • the C 1-6 alkoxy of R 1 is preferably methoxy.
  • the amino group of R 1 is preferably a methyl-substituted amino group.
  • the (C 1-6 alkyl) 2 amino group of R 1 is preferably dimethylamino.
  • the C 1-6 alkylcarbonyl of R 1 is preferably acetyl.
  • the 3-12 membered heterocyclic group of R is preferably
  • R 2 is preferably amino, C 1-6 alkylamino or 3-12 membered heterocyclic group.
  • the amino group of R 2 is preferably an amino group, a furan-substituted amino group, a pyran-substituted amino group, or a bicyclo[1.1.1]pentyl-substituted amino group.
  • the C 1-6 alkylamino of R is preferably tert-butylamino, isopropylamino, methoxy substituted isopropylamino, propylamino, sec-butylamino, ethylamino or cyclopropyl substituted Ethylamino.
  • the 3-12 membered heterocyclic group for R 2 is preferably piperidinyl.
  • R 3 is preferably cyano, C 1-6 alkyl or aminocarbonyl.
  • the C 1-6 alkyl of R 3 is preferably methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl.
  • R6 is preferably hydrogen.
  • n is preferably zero.
  • m is preferably 1 or 2.
  • the "optionally substituted by one or more substituents” means substituted by 1 substituent, substituted by 2 substituents, substituted by 3 substituents, substituted by 4 substituents, or substituted by 5 substituents.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • THF tetrahydrofuran
  • EA ethyl acetate
  • PE petroleum ether
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • DCM dichloromethane
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • IBX 2-iodoxybenzoic acid
  • DMAC N,N-dimethylacetamide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • BINAP 1,1′- Binaphthalene-2,2′-bisdiphenylphosphine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • HATU 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1, 2,3-Triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate
  • NCS N-chloro
  • Step 1 Synthesis of 3-(difluoromethyl)-7-((diphenylmethylene)amino)-N-isopropyl-2,6-naphthyridin-1-amine
  • Step 2 Synthesis of 3-(difluoromethyl)-N1-isopropyl-2,6-naphthyridine-1,7-diamine
  • Step 3 ((1R,3S)-3-((7-(Difluoromethyl)-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)carbamoyl)cyclohexyl) Synthesis of tert-butyl carbamate
  • reaction solution was cooled to 0°C to 5°C, 1-chloro-N,N,2-trimethylprop-1-en-1-amine (316mg, 2.38mmol, 1.2 equivalents) was added, and at 0°C to 5°C After reacting for 1.5 hours, 3-(difluoromethyl)-N1-isopropyl-2,6-naphthyridine-1,7-diamine (500mg, 1.98mmol, 1.0eq) and pyridine (0.48mL, 5.95mmol , 3.0 equiv) in DCM (5 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 4 (1S,3R)-3-Amino-N-(7-(difluoromethyl)-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1 -Synthesis of formamide
  • TLC monitors that there is no raw material add water (200mL) to the reaction solution, stir for 10min, filter, filter cake rinse with ethyl acetate, separate liquid, keep the organic phase, extract the aqueous phase with ethyl acetate (100mL ⁇ 2), and extract the organic phase Combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 Synthesis of 3-((benzoyloxy)methyl)-7-chloro-2,6-naphthyridine-2-oxide
  • Step 7 Synthesis of (7-chloro-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)methanol
  • Step 8 Synthesis of 7-chloro-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbaldehyde:
  • Step 9 Synthesis of 7-chloro-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbaldehyde oxime:
  • Step 10 Synthesis of 7-chloro-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 11 Synthesis of 7-((diphenylmethylene)amino)-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 12 Synthesis of 7-amino-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 14 Preparation of (1S,3R)-3-amino-N-(7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1-carboxamide synthesis:
  • Step 15 ((1S,3R)-3-Acetamido-N-(7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1-carba Synthesis of amides:
  • Step 1 Synthesis of 2-amino-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidine-6-carbonitrile
  • 6-Chloro-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine 500mg, 2.10mmol, 1.0eq.
  • zinc cyanide 494mg, 4.21mmol, 2.0eq .
  • tetrakis(triphenyl)phosphopalladium 485mg, 0.42mmol, 0.2eq.
  • Step 2 ((1R,3S)-3-((6-cyano-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)amino Synthesis of tert-butyl formate
  • Step 4 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(6-cyano-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1 -Synthesis of formamide
  • Step 1 Synthesis of 3-amino-2,6-dichloroisonicotinic acid methyl ester
  • Methyl 3-aminoisonicotinate (105g, 690.11mmol, 1.0eq.) and N-chlorosuccinimide (193.52g, 1449.23mmol, 2.1eq.) were dissolved in DMF (500mL), and reacted at 30°C 22h, TLC detects that the reaction is complete, the reaction solution is poured into water (2L), a large amount of solids are precipitated, stirred for 1h, suction filtered, the filter cake is dissolved with EA (2L), dried, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain the product (152.54g , yield: 100%).
  • Step 4 Synthesis of methyl N-benzoyl-N'-(2,6-dichloro-4(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)aminothiocarbaminate
  • N-((2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)thiocarbamoyl)benzamide (151g, 423.90mmol, 1.0eq.), methyl iodide (66.19g , 466.29mmol, 1.1eq.) and potassium carbonate (64.35g, 466.29mmol, 1.1eq.) were dissolved in THF (1.5L), reacted at room temperature for 12h, LC-MS monitored no raw material remaining, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, the crude product Slurry with MTBE (500 mL), filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the product (50 g, yield: 31.8%).
  • Step 5 Synthesis of methyl N-benzoyl-N'-(2,6-dichloro-4-formylpyridin-3-yl)aminothiocarbaminate
  • Methyl N-benzoyl-N'-(2,6-dichloro-4(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)aminothiocarbaminate 50g, 135.04mmol, 1.0eq.
  • IBX 37.81g, 135.04mmol, 1.0eq.
  • reaction solution was poured into saturated potassium carbonate aqueous solution (500mL), extracted with MTBE (500mL ⁇ 3), The organic phases were combined, washed with water (500 mL ⁇ 2), dried, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the product (40 g, yield: 80.4%).
  • Methyl N-benzoyl-N'-(2,6-dichloro-4-formylpyridin-3-yl)aminothiocarbaminate (40g, 108.63mmol, 1.0eq.) and potassium carbonate (15.01g, 108.63mmol, 1.0eq.) was dissolved in acetonitrile (400mL), and reacted at 90°C for 1h.
  • Step 8 Synthesis of 6-chloro-N-isopropyl-2-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-amine
  • Step 9 Synthesis of 6-chloro-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • Step 10 ((1R,3S)-3-((6-Chloro-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)carbamate Synthesis of tert-butyl ester
  • 6-Chloro-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (500mg, 2.10mmol, 1.0eq.) was added and allowed to rise to room temperature for 12h.
  • Step 11 (1S,3R)-3-Amino-N-(6-chloro-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1-methan Synthesis of Amide Hydrochloride
  • Step 12 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(6-chloro-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1- Synthesis of formamide
  • Step 1 Synthesis of N 8 -isopropyl-6-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • 6-Chloro-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine 500mg, 2.10mmol, 1.0eq.
  • N,N'-dimethyl-1, 2-cyclohexanediamine 150mg, 1.05mmol, 0.5eq.
  • sodium methanesulfonate 430mg, 4.21mmol, 2.0eq.
  • cuprous iodide 200mg, 1.05mmol, 0.5eq.
  • potassium phosphate (1.34g, 6.31mmol, 3.0eq.
  • Step 2 ((1R,3S)-3-((8-(isopropylamino)-6-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl) Synthesis of tert-butyl cyclohexyl carbamate
  • N 8 -isopropyl-6-(methylsulfonyl)pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine 160mg, 0.57mmol, 1.0eq.
  • (1S,3R)- 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid 152mg, 0.62mmol, 1.1eq.
  • pyridine 3mL
  • phosphorus oxychloride (436mg, 2.84mmol, 5.0eq. ), react at room temperature for 0.5h.
  • Step 1 (S)-3-((6-cyano-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylic acid Synthesis of tert-butyl ester
  • Step 2 Synthesis of (S)-N-(6-cyano-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)piperidine-3-carboxamide hydrochloride
  • Step 1 Synthesis of 2-amino-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidine-6-carbaldehyde
  • N 8 -isopropyl-6-vinylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (900mg, 3.93mmol, 1.0eq.), sodium periodate (2.52g, 11.78mmol , 3.0eq.) and potassium osmate dihydrate (144mg, 0.39mmol, 0.1eq.) were dissolved in H 2 O (4mL) and THF (9mL), and reacted at room temperature for 18h.
  • Step 2 Synthesis of 6-(difluoromethyl)-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • Step 3 ((1R,3S)-3-((6-(Difluoromethyl)-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl) Synthesis of tert-butyl cyclohexyl carbamate
  • 6-(Difluoromethyl)-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (40mg, 0.16mmol, 1.0eq.) and (1S,3R)- 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid (42 mg, 0.17 mmol, 1.1 eq.) was dissolved in pyridine (1 mL), and phosphorus oxychloride (121 mg, 0.79 mmol, 5.0 eq. .), react at room temperature for 10 minutes.
  • Step 4 (1S,3R)-3-Amino-N-(6-(difluoromethyl)-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexyl Synthesis of Alkane-1-Carboxamide Hydrochloride
  • reaction solution was poured into water (3 mL), extracted with EA (5 mL ⁇ 2), the organic phase was dried, concentrated, and the crude product was slurried and purified with MTBE (1 mL) to obtain the product (4 mg, yield: 25.0%).
  • Step 1 Synthesis of N 8 -isopropyl-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • 6-Chloro-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine 500mg, 2.10mmol, 1.0eq.
  • 50% trimethylboroxine 2.11g, 8.41mmol, 4.0eq.
  • cesium carbonate (1.37g, 4.21mmol, 2.0eq.
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (307mg, 0.42mmol, 0.2eq.) was dissolved in H 2 O (2mL) and 1,4-dioxane (10mL), and reacted at 100°C for 16h under the protection of nitrogen.
  • Step 2 ((1R,3S)-3-((8-(isopropylamino)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)amino Synthesis of tert-butyl formate
  • N 8 -isopropyl-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine 300mg, 1.38mmol, 1.0eq.
  • (1S,3R)-3-(( tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid 370mg, 1.52mmol, 1.1eq.
  • pyridine 5mL
  • phosphorus oxychloride (1.06g, 6.90mmol, 5.0eq.
  • Step 4 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(8-(isopropylamino)-6-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1 -Synthesis of formamide
  • Step 1 Synthesis of 6-ethyl-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • N 8 -isopropyl-6-vinylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine 200 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.
  • 10% palladium on carbon 40 mg
  • TLC monitored the reaction to be complete, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the product (201 mg, yield: 100%).
  • Step 2 ((1R,3S)-3-((6-Ethyl-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)amino Synthesis of tert-butyl formate
  • 6-Ethyl-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (201mg, 0.87mmol, 1.0eq.) and (1S,3R)-3-(( tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid (234mg, 0.96mmol, 1.1eq.) was dissolved in pyridine (4mL), added phosphorus oxychloride (667mg, 4.35mmol, 5.0eq.), room temperature React for 20 minutes.
  • reaction solution is poured into dilute hydrochloric acid (20mL), the aqueous phase is extracted with EA (20mL ⁇ 2), the organic phase is dried, concentrated, the crude product is beaten with MTBE (10mL), suction filtered, and the filter cake is dried to obtain the product ( 200 mg, yield: 50.3%).
  • Step 4 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(6-ethyl-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1 -Synthesis of formamide
  • Step 1 Synthesis of N 8 -isopropyl-6-vinylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • 6-Chloro-N 8 -isopropylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (2.0g, 8.41mmol, 1.0eq.), potassium vinylfluoroborate (2.25g, 16.83 mmol, 2.0eq.), cesium carbonate (5.48g, 16.83mmol, 2.0eq.) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (614mg, 0.84mmol, 0.1eq .) was dissolved in H 2 O (5 mL) and dioxane (25 mL), and reacted at 100° C. for 21 h under nitrogen protection.
  • Step 2 ((1R,3S)-3-((8-(isopropylamino)-6-vinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)carbamoyl)cyclohexyl)amino Synthesis of tert-butyl formate
  • N 8 -isopropyl-6-vinylpyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (300mg, 1.31mmol, 1.0eq.) and (1S,3R)-3-(( tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid (350mg, 1.44mmol, 1.1eq.) was dissolved in pyridine (3mL), phosphorus oxychloride (1.0g, 6.54mmol, 5.0eq.) was added, Reaction at room temperature for 0.5h. The completion of the reaction was monitored by TLC.
  • the product (350 mg, yield: 58.8%) was obtained by pumping to dryness.
  • Step 4 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(8-(isopropylamino)-6-vinylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1 -Synthesis of formamide
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (8-(isopropylamino)-2-(methylthio)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)(methyl)carbamate
  • Step 2 Synthesis of tert-butyl (8-(isopropylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)(methyl)carbamate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl (2-amino-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl)(methyl)carbamate
  • Step 4 (2-((1S,3R)-3-Acetamidocyclohexane-1-carboxamido)-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl ) Synthesis of (methyl) tert-butyl carbamate
  • Step 5 (2-((1S,3R)-3-Acetamidocyclohexane-1-carboxamido)-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-yl ) Synthesis of (methyl) tert-butyl carbamate
  • reaction solution was poured into water (10 mL), extracted with DCM (10 mL ⁇ 3), and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (10 mL), dried, concentrated, and the crude product was slurried with MTBE (10 mL) for 1 h. After suction filtration, the filter cake was sucked dry to obtain the product (56 mg, yield: 58.3%).
  • Step 5 Synthesis of N 8 -isopropyl-6-methoxypyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine
  • N 8 -isopropyl-6-methoxypyrido[3,4-d]pyrimidine-2,8-diamine (100mg, 0.42mmol, 1.0eq.) and (1S,3R)-3-acetyl Aminocyclohexane-1-carboxylic acid (85mg, 0.46mmol, 1.1eq.) was dissolved in pyridine (2mL), phosphorus oxychloride (193mg, 1.26mmol, 3.0eq.) was added, and reacted at room temperature for 5min.
  • reaction solution is poured into EA (20mL), the EA phase is first washed with aqueous citric acid (20mL ⁇ 3), and then washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (20mL), the organic phase is dried, concentrated, and the crude product is washed with EA (3mL) was beaten, and the product was obtained by suction filtration (20mg, yield: 11.9%).
  • Step 1 Synthesis of 7-((diphenylmethylene)amino)-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbaldehyde:
  • Step 2 Synthesis of 7-amino-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbaldehyde:
  • Step 3 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(7-formyl-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1-carboxamide Synthesis:
  • Step 4 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(7-ethynyl-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1-carboxamide Synthesis:
  • Step 1 Synthesis of 7-chloro-N-isopropyl-3-(2-methoxyvinyl)-2,6-naphthyridin-1-amine
  • Step 2 Synthesis of 2-(7-chloro-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)acetaldehyde
  • Step 4 Synthesis of 2-(7-((diphenylmethylene)amino)-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)ethan-1-ol
  • Step 5 Synthesis of 2-(7-amino-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)ethan-1-ol:
  • Step 2 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(5-((R)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-7-cyano-2,6-naphthyridin-3-yl ) Synthesis of cyclohexane-1-carboxamide
  • Step 1 Synthesis of 2-chloro-5-(3,3-diethoxyprop-1-yn-1-yl)isonicotinaldehyde
  • Step 7 Synthesis of 7-chloro-1-(methylthio)-2,6-naphthyridine-3-carbaldehyde oxime
  • Step 8 Synthesis of 7-chloro-1-(methylthio)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 9 Synthesis of 7-((diphenylmethylene)amino)-1-(methylthio)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile
  • Step 12 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(7-cyano-5-(methylsulfonyl)-2,6-phthalazin-3-yl)cyclohexane-1- Synthesis of formamide
  • Step 13 Preparation of (1S,3R)-3-Acetamido-N-(7-cyano-5-morpholino-2,6-phthalazin-3-yl)cyclohexane-1-carboxamide synthesis
  • Step 1 Synthesis of (7-chloro-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2,6-naphthyridin-3-yl)methyl acetate
  • Step 2 Synthesis of (7-chloro-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2,6-naphthyridin-3-yl)methanol
  • Step 3 Synthesis of 7-chloro-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2,6-naphthyridine-3-carbaldehyde:
  • Step 4 Synthesis of 7-chloro-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 6 Synthesis of 7-amino-1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 7 (1S,3R)-3-Acetamido-N-(7-cyano-5-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-2,6-naphthyridin-3-yl) Synthesis of cyclohexane-1-carboxamide:
  • Step 1 (S)-tert-butyl 3-((7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)carbamoyl)piperidine-1-carboxylate Synthesis:
  • Step 3 Synthesis of (S)-1-acetyl-N-(7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)piperidine-3-carboxamide:
  • Step 2 (1S,3R)-3-Amino-N-(7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1-carboxamide salt Salt synthesis:
  • Step 2 (1S,3S)-3-Amino-N-(7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)cyclohexane-1-carboxamide synthesis:
  • Step 1 Synthesis of 7-chloro-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 2 ((1S,3S)-3-((6-cyano-8-(isopropylamino)pyrido[3,4-d]pyrimidin-2-yl)amino)cyclopentyl)carbamate Synthesis of tert-butyl ester:
  • Step 3 Synthesis of 7-(((1S,3S)-3-aminocyclopentyl)amino)-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile hydrochloride:
  • Step 1 tert-butyl ((1R,3S)-3-((7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)amino)cyclopentyl)carbamate Synthesis:
  • Step 2 Synthesis of 7-(((1S,3R)-3-aminocyclopentyl)amino)-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 1 tert-butyl ((1R,3R)-3-((7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)amino)cyclopentyl)carbamate Synthesis:
  • Step 2 Synthesis of 7-(((1R,3R)-3-aminocyclopentyl)amino)-1-(isopropylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 1 Synthesis of (S)-tert-butyl 3-((7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate :
  • Step 2 Synthesis of (S)-1-(isopropylamino)-7-(pyrrolidin-3-ylamino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl ((1R,3S)-3-(tritylamino)cyclopentyl)carbamate
  • Step 2 Synthesis of (1R,3S)-N 1 -methyl-N 3 -tritylcyclopentane-1,3-diamine
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl methyl ((1R,3S)-3-(tritylamino)cyclopentyl)carbamate:
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl ((1R,3S)-3-aminocyclopentyl)(methyl)carbamate:
  • Step 5 ((1R,3S)-3-((7-cyano-5-(isopropylamino)-2,6-naphthyridin-3-yl)amino)cyclopentyl)(methyl)amino Synthesis of tert-butyl formate
  • Step 6 Synthesis of 1-(isopropylamino)-7-(((1S,3R)-3-(methylamino)cyclopentyl)amino)-2,6-naphthyridine-3-carbonitrile:

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体地涉及式(I)所示CDK9抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，并且还涉及该化合物的药物组合物和药物制剂及其用途。X1、X2、R1、R2、R3、R6、A、L、n和m如说明书中所定义。该化合物具有在制备治疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。

Description

CDK9抑制剂及其用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及式(I)所示的细胞周期依赖蛋白激酶9抑制剂，或其药学上可接受的盐、异构体及其应用。
背景技术
细胞周期依赖蛋白激酶(CDKs)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，和细胞周期蛋白(cyclin)协同发挥作用。在蛋白激酶CMGC(含细胞周期依赖、促分裂素原活化、糖原合成酶及CDC类激酶)分支中，有20个蛋白属于CDK家族，CDKs抑制剂按作用机制可分为两类：控制细胞周期(如CDKs 1，2，4，6)和控制细胞转录(如CDKs 7，8，9，12，13)。[1]“Structural insights into the functional diversity of the CDK-cyclin family”[J].Open Biology，2018年，第8卷第9期：第180112页。
细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)与细胞周期蛋白T或K组成的异源二聚体参与组成正性转录延长因子P-TEFb，其可磷酸化RNA聚合酶II(RNApoly II)的C末端区域(CTD)，以驱动mRNA的转录延长。CDK9作为转录过程中重要角色，可调控下游MCL-1、BCL-2等短周期抗凋亡蛋白的表达。在许多癌症中高表达的MCL-1与肿瘤细胞的生长及存活息息相关，同时为了维持半衰期较高的MCL-1处于高表达状态，肿瘤细胞需要持续活化的P-TEFb。抑制CDK9，可抑制转录过程，从而降低MCL-1的表达水平，进而促使肿瘤细胞发生凋亡。[2]“CDK9：A Comprehensive Review of Its Biology，and Its Role as a Potential Target for Anti-Cancer Agents”[J].Frontiers in Oncology，2021年，第11卷：第678559页。
与MCL类似，肿瘤内的高水平MYC也需要持续活化的P-TEFb。MYC蛋白是细胞内重要的转录调节因子，在细胞的增殖、分化、维持等生理进程中发挥重要作用。正常的MYC蛋白和mRNA的半衰期都很短，去除上游信号通路刺激后，MYC转录水平降低，蛋白水平迅速下降，细胞的增殖、分化停止。而在癌细胞中，MYC基因出现突变、扩增或易位，导致MYC过表达或过度激活，细胞开始无节制的增殖分化。因此，MYC基因是重要的原癌基因之一。由于MYC蛋白存在的蛋白- 蛋白相互作用，缺乏小分子可识别和结合的蛋白结合口袋，开发直接靶向MYC蛋白的抑制剂充满挑战，因此，MYC蛋白被制药业认为是难成药靶点，目前尚无针对MYC靶点的药物获批上市。[3]Dang C V、Reddy E P、Shokat K M等人，“Drugging the′undruggable′cancer targets”[J].Nature Reviews Cancer，2017年。因此抑制CDK9也为MYC相关肿瘤提供了新的治疗思路。
尽管多个CDK9抑制剂已进入临床，但由于CDK家族结构的保守性，许多抑制剂都是广谱的CDK抑制剂，可能会引发非预料的副作用。比如roniciclib因严重的毒副反应，其临床研发已暂停。[4]Wu T、Qin Z、Tian Y等人，“Recent Developments in the Biology and Medicinal Chemistry of CDK9 Inhibitors：An Update”[J].Journal of Medicinal Chemistry，2020年，63(22)：13228-13257。因此临床急需开发高活性、高选择性的CDK9抑制剂，以提高化合物的安全性及疗效。
发明内容
发明的一个目的是提供一类CDK9抑制剂，或其药学上可接受的盐、异构体，相对于CDK1、2、3和5，本发明化合物具有良好的CDK9抑制活性和更好的选择性。本发明的化合物能够治疗或者预防由CDK9介导的相关疾病，如癌症。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或异构体：
Figure PCTCN2022139704-appb-000001
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A选自键、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的 一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基、3-12元环烯基、和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、氰基、硝基、卤素、 C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、氨基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
式(I)所示的化合物不包括以下方案：
(i)X 1为N，X 2为N，n为0，A为哌啶基，R 1选自C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基或C 1-6烷基氨基磺酰基；
(ii)X 1为N，X 2为N，n为0，A为键，R 1为哌啶基，哌啶基被C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基或C 1-6烷基氨基磺酰基取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A选自键、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6 烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1为N；
X 2为N；
L选自键、-C(O)-或-(CH 2)p-；
A选自键、3-12元环烷基或3-12元杂环基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合；
R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基、卤素、羧基或3-12元环烷基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基和3-12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基或3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基、卤素、氰基、羟基或(C 1-6烷基) 2氨基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基、3-12元环烷基氨基和(C 1-6烷基) 2氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基或3-12元环烯基的基团取代；
R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基、氨基羰基、氨基和C 1-6烷氧基任选被任意一个或多个选自卤素的基团取代；
R 6选自氢、卤素、羟基、氨基或C 1-6烷基；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
条件是：
n为0，A为键，R 1为哌啶基，m为1，并且其中所述哌啶基被C 1-6烷基磺酰基取代的方案是排除的。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中L为键，且n为0：
Figure PCTCN2022139704-appb-000002
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、 卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧 基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 3选自氰基和卤代C 1-6烷基。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1为N；
X 2为N；
A选自键、3-12元环烷基或3-12元杂环基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合；
R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基、卤素、羧基或3-12元环烷基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基和3-12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基或3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基、卤素、氰基、羟基或(C 1-6烷基) 2氨基，
其中所述3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基和(C 1-6烷基) 2氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基或3-12元环烯基的基团取代；
R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基、氨基羰基、氨基和C 1-6烷氧基任选被任意一个或多个选自卤素的基团取代；
R 6选自氢、卤素、羟基、氨基或C 1-6烷基；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3。
本发明的一些实施方案涉及式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中L为-C(O)-，n为1：
Figure PCTCN2022139704-appb-000003
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2 氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
本发明的一些实施方案涉及式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷 硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
本发明的一些实施方案涉及式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其中L为-(CH 2)p-，p为1，且n为1：
Figure PCTCN2022139704-appb-000004
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、 C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
本发明的一些实施方案涉及式(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6 烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
m为0、1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
A选自3-8元环烷基、6-11元并环环烷基、6-11元桥环烷基、7-12元螺环烷基、3-8元单环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环环烯基、6-11元桥环烯基、3-8元杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基、5-10元杂芳基，其中所述3-8元杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，所述C原子可任选被氧化为C(O)，并且所述S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
A选自
Figure PCTCN2022139704-appb-000005
Figure PCTCN2022139704-appb-000006
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1为N；
X 2为CR 5；
L选自键、-C(O)-；
A选自3-12元杂环基、3-12元环烷基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基、5-10元杂芳基的所述杂原子为N；
R 1选自氢、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基氨基未被取代或任选被一个或多个选自HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元环烷基氨基，其中所述3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基的所述杂原子为N或O，或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元环烷基氨基未被取代或任选被一个或多个选自C 1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基的基团取代；
R 3选自氰基、卤代C 1-6烷基；
R 5和R 6各自为氢；
n为0或1；
m为0或1。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A为键；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12 元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1为N；
X 2为N；
L为键；
A选自3-12元环烷基或3-12元杂环基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子为N，
R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基或3-12元杂环基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基和3-12元杂环基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基或C 1-6烷基羰基的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基或3-12元杂环基的基团取代；
R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基和氨基羰基任选被任意一个或多个卤素取代；
R 6为氢；
n为0；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1为N；
X 2为CR 5；
L为键；
n为0；
A选自3-12元环烷基或3-12元杂环基，其中所述3-12元杂环基的杂原子为N，所述3-12元环烷基被氨基取代；
R 1为氢；
R 2选自氨基、C 1-6烷氧基、3-12元杂环基氧基，其中所述氨基被3-12元杂环基取代；
R 3选自氰基、卤代C 1-6烷基；
R 5和R 6各自独立地选自氢；
m为1。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A选自键、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧 基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂。
本发明还提供一种具有细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制活性的药物制剂，该药物制剂包含(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种药用载体。
本发明还提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体、药物组合物或者药物制剂在制备用于治疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。具体地，该CDK9介导的相关疾病为癌症，优选地，该癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤；更优选地，所述癌症选自肾上腺瘤、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、 急性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
A选自3-12元环烷基或3-12元杂环基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子为N。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
A选自3-8元环烷基、3-8元杂环基、6-12元并环杂环基或6-12元螺杂环基，
其中所述3-12元杂环基、6-12元并环杂环基和6-12元螺杂环基的杂原子为N。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
A选自
Figure PCTCN2022139704-appb-000007
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基或3-12元杂环基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基和3-12元杂环基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基或C 1-6烷基羰基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合，
其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基和3-12元环烷基氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基或3-12 元杂环基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
其中所述C 1-6烷基和氨基羰基任选被任意一个或多个卤素取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
R 6为氢。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
当L为键，n为0时，A选自3-12元环烷基或3-12元杂环基，其中所述3-12元杂环基的杂原子为N，
R 1和R 3选自以下(i)或(ii)，
(i)当R 1选自C 1-6烷基、氨基或(C 1-6烷基) 2氨基时，R 3选自氰基、氨基羰基、羟基或氨基，
其中R 1中的所述C 1-6烷基、氨基和(C 1-6烷基) 2氨基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基或C 1-6烷基羰基的基团取代，其中R 3中的所述氨基羰基和氨基任选被任意一个或多个选自卤素的基团取代，
(ii)当R 1选自氢、羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基、卤素、羧基或3-12元环烷基时，R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合；
其中R 1中的所述C 1-6烷氧基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基和所述3-12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基或C 1-6烷基羰基的基团取代，其中R 3中的所述C 1-6烷基、氨基羰基、氨基和C 1-6烷氧基任选被任意一个或多个选自卤素的基团取代，
并且
当L为键或-(CH 2)p-，A为键时，则R 1选自3-12元环烷基或3-12元杂 环基，其中所述3-12元杂环基的杂原子为N，并且其中R 1不被氨基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基或C 1-6烷基磺酰基取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
R 2选自C 1-6烷基氨基或(C 1-6烷基) 2氨基；并且
R 3为氰基。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
L为键；
n为0；
A为3-12元环烷基；
R 1为氨基；
R 2选自C 1-6烷基氨基或(C 1-6烷基) 2氨基；
R 3为氰基；
R 6为氢；并且
m为1。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
条件是，
当X 1是N，X 2是N，n为0，A是哌啶基，R 1是C 1-6烷基磺酰基，氨基磺酰基或C 1-6烷基氨基磺酰基，m是1的方案是被排除的；以及
当X 1是N，X 2是N，n为0，A是键，R 1是哌啶基，m是1，哌啶基被C 1-6烷基磺酰基取代的方案是被排除的。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A为键；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、 C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，5-10元杂芳基的杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6 烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，5-10元杂芳基的杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基 硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A选自键、3-12元环烷基、3-12元杂环基，其中3-12元杂环基的杂原子为N；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基未被取代或任选被 一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢和卤素。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
X 1为N；
X 2选自N或CR 5；
L选自键或-C(O)-；
A选自3-12元环烷基、3-12元杂环基，其中3-12元杂环基的杂原子为N，
R 1选自氢、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基，其中C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2氨基HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被3-12元环烷基、芳基取代；
R 3选自氰基、C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、卤素的基团取代；
n为0或1；
m为0或1
R 4、R 5和R 6为卤素。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、 C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，5-10元杂芳基的杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
X 1为N；
X 2为CR 5；
L为键；
n为0；
A为3-12元杂环基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子为N；
R 1为氢；
R 2选自C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、3-12元环烷基氨基，其中所述 C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、3-12元环烷基氨基未被取代或任选被C 1-6烷基取代；
R 3为氰基；
R 5和R 6分别为氢；
m为1。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，5-10元杂芳基的杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 3选自氰基和卤代C 1-6烷基。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
A选自3-8元环烷基、6-11元并环环烷基、6-11元桥环烷基、7-12元螺环烷基、3-8元单环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环环烯基、6-11元桥环烯基、3-8元杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基，其中3-8元杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，并且S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2。5-10元杂芳基的杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合。
本发明的一些实施方案涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
A选自
Figure PCTCN2022139704-appb-000008
Figure PCTCN2022139704-appb-000009
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，5-10元杂芳基的杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
X 1选自N或CR 4；
X 2选自N或CR 5；
L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
A选自键、3-12元环烷基、3-12元杂环基，其中3-12元杂环基的杂原子为N；
R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元杂环基，
其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基，其中氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、卤代C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
n为0或1；
m为0、1、2或3；
p为1、2或3；
R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢和卤素。
本发明的一些实施方案涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，
X 1为N；
X 2选自N或CR 5；
L选自键或-C(O)-；
A选自3-12元环烷基、3-12元杂环基，其中3-12元杂环基的杂原子为N，
R 1选自氢、卤素、羟基、氨基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基，其中C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基羰基氨基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、C 1-6烷氧基、(C 1-6烷基) 2氨基的基团取代；
R 2选自氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基，其中氨基、C 1-6烷基氨基未被取代或任选被3-12元环烷基取代；
R 3选自氰基、C 1-6烷基，其中C 1-6烷基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、卤素的基团取代；
n为0或1；
m为0或1
R 4、R 5和R 6为卤素。
在本发明的一个实施方案中，该化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体见表1：
表1
Figure PCTCN2022139704-appb-000010
Figure PCTCN2022139704-appb-000011
Figure PCTCN2022139704-appb-000012
Figure PCTCN2022139704-appb-000013
Figure PCTCN2022139704-appb-000014
Figure PCTCN2022139704-appb-000015
Figure PCTCN2022139704-appb-000016
Figure PCTCN2022139704-appb-000017
Figure PCTCN2022139704-appb-000018
Figure PCTCN2022139704-appb-000019
Figure PCTCN2022139704-appb-000020
Figure PCTCN2022139704-appb-000021
Figure PCTCN2022139704-appb-000022
Figure PCTCN2022139704-appb-000023
Figure PCTCN2022139704-appb-000024
Figure PCTCN2022139704-appb-000025
Figure PCTCN2022139704-appb-000026
Figure PCTCN2022139704-appb-000027
Figure PCTCN2022139704-appb-000028
Figure PCTCN2022139704-appb-000029
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂。
本发明还提供了一种药物制剂，该药物制剂包含式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种药用载体。
本发明还提供了一种具有细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制活性的药物制剂，该药物制剂包含式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种药用载体。
本发明还提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物或其药学上可接受的盐或异构体、药物组合物或药物制剂在制备用于治疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。具体地，该CDK9介导的相关疾病是癌症。优选地，该癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤。更具体地，该癌症选自肾上腺瘤、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤。
此外，本发明的化合物对CDK9表现出明显的抑制作用，并且与CDK1、2、3和5相比，本发明的化合物具有对CDK9更好的选择性，这表明本发明的化合物在治疗CDK9介导的疾病方面具有更好的临床应用潜力，并能减少药物脱靶引起的副作用。
发明详述
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟，氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢原子可被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C 1-6烷基”指含有1-6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C 1-4烷基”指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“C 2-8烯基”指含有碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链或环状的烯烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、1，4-己二烯基。
本发明所述的“C 2-8炔基”指含有碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的炔烃基，如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔 基等。
本发明所述的“C 1-6烷氧基”是指前文所定义的“C 1-6烷基”通过氧原子与母体分子连接的基团，即“C 1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C 1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C 1-4烷基-O-”基团。
发明所述的“C 1-6烷基氨基”、“(C 1-6烷基) 2氨基”、“C 1-6烷基羰基氨基”、“C 1-6烷基磺酰氨基”、“C 1-6烷基氨基羰基”、“(C 1-6烷基) 2氨基羰基”、“C 1-6烷氧基羰基”、“C 1-6烷基磺酰基”、“C 1-6烷基硫基”、“C 1-6烷基羰基”、“C 1-6烷氧C 1-6烷氧基”、“C 1-6烷基磺酰基氨基”分别指C 1-6烷基-NH-、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)N-、C 1-6烷基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH 2-、C 1-6烷基-NH-C(O)-、(C 1-6烷基)(C 1-6烷基)N-C(O)-、C 1-6烷基-O-C(O)-、C 1-6烷基-S(O) 2-、C 1-6烷基-S-、C 1-6烷基-C(O)-、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基-S(O) 2-NH-；所述“C 1-6烷基”如前文所定义，优选为“C 1-4烷基”。
本发明所述的“C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-”中的“C 1-6烷基”如前文所定义，优选为“C 1-4烷基”。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“3-12元环烯基”，在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形，例如3-8元单环烯、7-11元螺环烯、7-11元并环烯、6-11元桥环烯等。
本发明所述的环烷基包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形；例如“3-12元环烷基”，可以是单环、双环、或者多环环烷基系统(也称为稠环系统)。在不特别指明的情况下，单环系统是含3-8个碳原子的环烃基基团。3-8元环烷基实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、 双环[1.1.1]戊基等。稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的代表性例子包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。所述的螺环基可以为7-12元螺环基、7-11元螺环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022139704-appb-000030
Figure PCTCN2022139704-appb-000031
所述的桥环基可以为6-11元桥环基、7-10元桥环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022139704-appb-000032
Figure PCTCN2022139704-appb-000033
本发明所述的“杂环基”是指3-12元的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的非芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“3-12元杂环基”，是指单环杂环基、双环杂环基系统或多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。
单杂环基可以为3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、3-6元杂环基、4-7元元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。“3-8”元饱和杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，2-噁唑烷基、1，3-噁唑烷基、1，2-噻唑烷基、1，3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，4-二氧杂环己烷基、1，4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4，5-二氢异噁唑 基、4，5-二氢噁唑基、2，5-二氢噁唑基、2，3-二氢噁唑基、3，4-二氢-2H-吡咯基、2，3-二氢-1H-吡咯基、2，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H-咪唑基、4，5-二氢-1H-吡唑基、4，5-二氢-3H-吡唑基、4，5-二氢噻唑基、2，5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2，3，4，5-四氢吡啶基、1，2-异噁嗪基、1，4-异噁嗪基或6H-1，3-噁嗪基等。稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基是稠合到苯环、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基的5-6元单环杂环基环。所述的并杂环基可以为6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，代表性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3，8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3，7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基、2，3-二氢苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2，3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基。所述的螺杂环基可以为6-12元螺杂环基、7-11元螺杂环基、6-12元饱和螺环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022139704-appb-000034
所述的桥杂环基可以为6-12元桥杂环基、7-11元桥杂环基、6-12元 饱和桥环基，其实例包括但不限于：
Figure PCTCN2022139704-appb-000035
Figure PCTCN2022139704-appb-000036
本发明所述的“3-12元杂环基氧基”指3-12元杂环基-O-基团，所述“3-12元杂环基”如前文所定义。
本发明所述的“3-12元环烷基氧基”指3-12元环烷基-O-基团，所述“3-12元环烷基”如前文所定义。
本发明所述的“3-12元杂环基-CH 2-氨基”指3-12元杂环基-CH 2-氨基-基团，所述“3-12元杂环基”如前文所定义。
本发明所述的“3-12元环烷基氨基”指3-12元环烷基-NH-基团，所述“3-12元环烷基”如前文所定义。
本发明所述“芳基”，是指含有6-14个碳原子的环状芳香性基团，包括，苯基、萘、菲等。
本发明所述的杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。例如“5-10元杂芳基”是指至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代的芳香性的环状基团，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、硫原子被氧代的情况，例如碳原子被C(O)替代，硫原子被S(O)、S(O) 2替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，单杂芳基可以为5-7元杂芳基、5-6元杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实施例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5，6-二氢喹啉-2-基、5，6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉-4-基、5，6，7，8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶 基、4，5，6，7-四氢并[c][1，2，5]噁二唑基和6，7-二氢并[c][1，2，5]噁二唑-4(5H)酮基。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、HOOC-(CH 2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明所述“异构体”是指立体异构体和互变异构体。
立体异构体是指当化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在双键或环状结构时，会产生顺反异构体；所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，互变异构体是一种特殊的官能团异构体。如含有α-H的羰基化合物的互变异构，具体如
Figure PCTCN2022139704-appb-000037
Figure PCTCN2022139704-appb-000038
如其他质子迁移互变异构，具体如酚-酮互变异构、亚硝基-肟互变异构、亚胺-烯胺互变异构。
T、T 1、T 2分别独立地为任意符合化合物成键规律的基团。
在本发明的一个实施方案中，L优选为键。
在本发明的一个实施方案中，A优选为3-12元环烷基或3-12元杂环基。A的3-12元环烷基优选为环丁基。A的3-12元杂环基优选为哌啶基、氮杂环庚烷-3-基、
Figure PCTCN2022139704-appb-000039
在本发明的一个实施方案中，R 1优选为氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基或3-12元杂环基。R 1的 C 1-6烷基优选为甲基、氨基取代的甲基、羟基取代的甲基或二甲基氨基羰基取代的甲基。R 1的C 1-6烷氧基优选为甲氧基。R 1的氨基优选为甲基取代的氨基。R 1的(C 1-6烷基) 2氨基优选为二甲基氨基。R 1的C 1-6烷基羰基优选为乙酰基。R 1的3-12元杂环基优选为
Figure PCTCN2022139704-appb-000040
在本发明的一个实施方案中，R 2优选为氨基、C 1-6烷基氨基或3-12元杂环基。R 2的氨基优选为氨基、呋喃取代的氨基、吡喃取代的氨基、双环[1.1.1]戊基取代的氨基。R 2的C 1-6烷基氨基优选为叔丁基氨基、异丙基氨基、甲氧基取代的异丙基氨基、丙基氨基、仲丁基氨基、乙基氨基或环丙基取代的乙基氨基。R 2的3-12元杂环基优选为哌啶基。
在本发明的一个实施方案中，R 3优选为氰基、C 1-6烷基或氨基羰基。R 3的C 1-6烷基优选为甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在本发明的一个实施方案中，R 6优选为氢。
在本发明的一个实施方案中，n优选为0。
在本发明的一个实施方案中，m优选为1或2。
所述“任选一至多个取代基取代”是指被1个取代基取代，被2个取代基取代，被3个取代基取代，被4个取代基取代，或被5个取代基取代。
实施例
缩略词表：
LDA：二异丙基氨基锂；THF：四氢呋喃；EA：乙酸乙酯；PE：石油醚；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DCM：二氯甲烷；DMSO：二甲基亚砜；IBX：2-碘酰基苯甲酸；DMAC：N，N-二甲基乙酰胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；MTBE：甲基叔丁基醚；BINAP：1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦；TFA：三氟乙酸；DAST：二乙胺基三氟化硫；HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；DCE：二氯乙烷；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；DMA：二甲基乙酰胺。
实施例1：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000041
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000042
步骤1：3-(二氟甲基)-7-((二苯基亚甲基)氨基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000043
将7-氯-3-(二氟甲基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺(1150mg，4.2mmol，1.0当量)、二苯甲酮亚胺(0.86mL，1.2mmol，1.2当量)、Pd 2(dba) 3(389mg，0.42mmol，0.1当量)、BINAP(528mg，0.85mmol，0.2当量)和碳酸铯(4148mg，12.7mmol，3.0当量)加入1，4-二氧六环(30mL)。使混合物在氮气气氛下于120℃在密封管中反应过夜。当没有物质剩余时，如通过TLC所检测到的，向反应溶液加入乙酸乙酯(80mL)，搅拌5分钟并过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，并将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(1450mg，产率：82.1％)。
步骤2：3-(二氟甲基)-N1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000044
将3-(二氟甲基)-7-((二苯基亚甲基)氨基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺(1600mg，3.85mmol，1.0当量)溶于THF(20mL)中。向反应溶液加入2N柠檬酸水溶液(10mL)并且室温反应3小时。当没有物质剩余时，如通过TLC所检测到的，减压除去溶剂并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取化合物。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝98∶2-95∶5)，得到含有一些杂质的产物(990mg)。
步骤3：((1R，3S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000045
将(1S，3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(482.1mg，1.98mmol，1.0当量)溶于DCM(10mL)中。将反应溶液冷却至0℃至5℃，加入1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(316mg，2.38mmol，1.2当量)，于0℃至5℃反应1.5小时，加入3-(二氟甲基)-N1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺(500mg，1.98mmol，1.0当量)和吡啶(0.48mL，5.95mmol，3.0当量)的DCM(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。当LCMS显示SM耗尽时，向反应溶液加入水(20mL)并用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用盐水(20mL)洗涤，减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(478mg，产率：71.8％)。
步骤4：(1S，3R)-3-氨基-N-(7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000046
将((1R，3S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.38mmol，1.0当量)溶于DCM(3mL)中。将反应溶液在冰水浴中冷却，加入TFA(2mL)并且室温反应4小时。当没有物质剩余时，如通过TLC所检测到的，减压浓缩该反应溶液。所得粗品用于下一步骤。
步骤5：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000047
将(1S，3R)-3-氨基-N-(7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(143mg，0.38mmol，1.0当量)溶于DCM(3mL)中。将反应溶液在冰水浴中冷却，加入吡啶(0.3mL，3.78mmol，10.0当量)和乙酸酐(0.047mL，0.49mmol，1.3当量)并且室温反应3小时。当没有物质剩余时，如通过LC-MS所检测到的，将反应溶液倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝98∶2-95∶5)得到产物(40mg，产率：26％)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.6(s，1H)，9.02(s，1H)，8.64(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.24(s，1H)，6.78(t，1H)，4.47-4.38(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，1.96-1.93(m，1H)，1.80-1.78(m，6H)，1.36-1.11(m，9H)，1.12-108(m，1H).
分子式：C 21H 27F 2N 5O 2 精确质量：419.21 LC-MS(Pos，m/z)＝420.4[M+H] +。
实施例2：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物2)：
Figure PCTCN2022139704-appb-000048
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000049
步骤1：5-溴-2-氯异烟醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000050
将2mol/L的LDA的THF溶液(58.5mL，116.93mmol，1.5eq)加入到无水THF(50mL)中，氮气保护下，降温-70℃，滴加5-溴-2-氯吡啶(15g，77.95mmol，1.0eq)的无水THF(100mL)溶液，约1h滴毕，保温-70～-65℃反应0.5h。滴加DMF(18mL，233.85mol，3.0eq)，滴毕保温-70～-65℃反应1h。TLC监测无原料剩余，将反应液倒入饱和氯化铵(500mL)溶液中，搅拌10min，加水(100mL)溶解，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶40)纯化得到产品(10.6g，产率：62.3％)。
步骤2：3-(6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基苯甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000051
将DIPEA(16.5g，127.92mmol，3.0eq)、Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(2.5g，3.14mmol，0.08eq)，CuI(811.3mg，4.26mmol，0.1eq)加入无水THF(100mL)，氮气保护下，搅拌10min，加入5-溴-2-氯异烟醛(9.4g，42.64mmol，1.0eq)的无水THF(50mL)溶液，加毕，冰水浴降温，加入苯甲酸炔丙酯(8.2g，51.17mmol，1.2eq)的无水THF(50mL)溶液，加毕自然升至室温反应22h。TLC监测无原料，向反应液中加水(200mL)，搅拌10min，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，分液，有机相保留，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶30～1∶10)纯化得到产品(5.8g，产率：45.6％)。
步骤3：3-(6-氯-4-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基苯甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000052
将3-(6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基苯甲酸酯(5.5g，18.35mmol，1.0eq)溶于无水乙醇(800mL)中，加盐酸羟胺(1.9g，27.53mmol，1.5eq)和乙酸钠(2.2g，27.53mmol，1.5eq)，室温反应5h，TLC监测无原料，减压浓缩，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩，得到产品(5.57g，产率：96.5％)。
步骤4：3-((苯甲酰氧基)甲基)-7-氯-2，6-萘啶-2-氧化物的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000053
将3-(6-氯-4-((羟基亚氨基)甲基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基苯甲酸酯(5.57g，17.70mmol，1.0eq)溶于DCM(80mL)中，加三氟甲烷磺酸银(454.7mg，1.77mmol，0.1eq)，室温反应15h，TLC监测少量原料剩余，减压浓缩，加乙醚(100mL)打浆0.5h，过滤，滤饼用乙醚(50mL)淋洗，滤饼烘干得到产品(4.8g，产率：86.1％)。
步骤5：(1，7-二氯-2，6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000054
将3-((苯甲酰氧基)甲基)-7-氯-2，6-萘啶-2-氧化物(4.8g，15.25mmol，1.0eq)和DIPEA(5.9g，45.75mmol，3.0eq)溶于DCM(100mL)中，降温至0～5℃，滴加草酰氯(3.87g，30.50mmol，2.0eq)，反应2h，TLC监测大量原料剩余，补加DIPEA(5.9g，45.75mmol，3.0eq)和草酰氯(3.87g，30.50mmol，2.0eq)，反应1h，TLC监测无原料剩余，加水(100mL)，减压浓缩，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸 镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶30～1∶20)纯化得到产品(3.5g，产率：70％)。
步骤6：(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000055
将(1，7-二氯-2，6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯(3.5g，10.51mmol，1.0eq)和异丙胺(7.4g，126.12mmol，12.0eq)加入无水THF(20mL)中，封管100℃反应6h。TCL监测无原料，减压浓缩，得到淡黄色产品，按理论量，投入下一步。
步骤7：(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000056
将(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)甲基苯甲酸酯(10.51mmol，1.0eq)和氢氧化锂一水合物(1.3g，31.53mmol，3.0eq)溶于THF(30mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)的混合溶液中，室温反应16h，TCL监测无原料，减压浓缩，加水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶20～1∶6)纯化得到产品(2.48g，两步产率：95.3％)。
步骤8：7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000057
将(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)甲醇(2.48g，9.85mmol，1.0eq)溶于DMSO(25mL)中，加IBX(4.1g，14.77mmol，1.5eq)，室温反应1h，TLC监测无原料，将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到 产品，按理论量，投入下一步。
步骤9：7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛肟的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000058
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(9.85mmol，1.0eq)溶于无水乙醇(25mL)中，加盐酸羟胺(1.03g，14.77mmol，1.5eq)和乙酸钠(1.2g，14.77mmol，1.5eq)，室温反应16h，TLC监测无原料，减压浓缩，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(2.1g，两步产率：80.7％)。
步骤10：7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000059
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛肟(2.1g，7.93mmol，1.0eq)溶于乙酸酐(10mL)中，加热至120℃反应15h，TLC监测无原料，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶20～1∶15)纯化得到产品(522mg，产率：27.4％)。
步骤11：7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000060
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(520mg，2.11mmol，1.0eq)、二苯甲酮亚胺(458.9mg，2.53mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(192.3mg，0.21mmol，0.1eq)、BINAP(262.8mg，0.42mmol，0.2eq)和碳酸铯(1.7g，5.27 mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下封管加热至120℃反应23h，TLC监测无原料，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，按理论量，投入下一步。
步骤12：7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000061
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(2.11mmol，1.0eq)溶于THF(10mL)中，加入质量分数10％的柠檬酸水溶液(5mL)，室温反应23h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～1∶1)纯化得到产品(310mg，两步产率：64.6％)。
步骤13：((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000062
将(1S，3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(192.2mg，0.79mmol，1.05eq)溶于DCM(3mL)中，降温至0～5℃，加入质量分数95％的1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(157.5mg，1.12mmol，1.5eq)，保温0～5℃反应1.5h，加7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(170mg，0.75mmol，1.0eq)和吡啶(177.9mg，2.25mmol，3.0eq)的THF(3mL)溶液，自然升至室温反应19h，TLC监测少量原料剩余，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶pE＝1∶3)纯化得到产品(300mg，产 率：88.4％)。
步骤14：(1S，3R)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000063
将((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.66mmol，1.0eq)溶于DCM(10mL)中，冰水浴降温，加10mol/L氯化氢乙醇溶液(2mL)，室温反应20h，TLC监测无原料剩余，减压浓缩，加乙酸乙酯(20mL)打浆10min，过滤，滤饼溶于水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(128mg，产率：54.8％)。
步骤15：((1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000064
将(1S，3R)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(128mg，0.36mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，冰水浴降温，加DIPEA(139.5mg，1.08mmol，3.0eq)和乙酸酐(55mg，0.54mmol，1.5eq)，室温反应3h，LC-MS监测无原料剩余，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用乙醚(10mL)与石油醚(10mL)的混合液打浆两次，过滤，滤饼烘干得到产品(91.5mg，产率：64.4％)。
1HNMR(300MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.93(s，1H)，8.52(s，1H)，7.50(s，1H)，4.52-4.43(m，1H)，3.37-3.72(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.12-2.10(m，1H)，1.95(m，6H)，1.55-1.47(m，3H)，1.36-1.34(m，7H).
分子式：C 21H 26N 6O 2 精确质量：394.21 LC-MS(Pos，m/z)＝395.27[M+H] +.
实施例3：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物3)
Figure PCTCN2022139704-appb-000065
步骤1：2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000066
将6-氯-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(500mg，2.10mmol，1.0eq.)、氰化锌(494mg，4.21mmol，2.0eq.)和四(三苯基)磷钯(485mg，0.42mmol，0.2eq.)溶于DMAC(10mL)，氮气保护下120℃反应24h。LC-MS监测少量原料剩余，冷却至室温，反应液倒入水(20mL)，用EA(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL×2)洗，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(320mg，产率：66.6％)。
步骤2：((1R，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000067
将2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(160mg，0.71mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(188mg， 0.77mmol，1.1eq.)溶于吡啶(3mL)，室温下加入三氯氧磷(107mg，0.71mmol，1.0eq.)，室温反应23h。TLC监测有原料剩余，反应液倒入水(10mL)，用EA(15mL×2)萃取，有机相用稀盐酸(10mL×3)洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(160mg，产率：50.4％)。
步骤3：(1S，3R)-3-氨基-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000068
将((1R，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.35mmol，1.0eq.)溶于EA(4mL)，滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应4h。LC-MS监测基本反应完全，粗品用饱和碳酸钠水溶液(20mL)溶解，水相用DCM(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产品(100mg，产率：80.2％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000069
将(1S，3R)-3-氨基-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺(100mg，0.28mmol，1.0eq.)、DIPEA(109mg，0.84mmol，3.0eq.)和乙酸酐(43mg，0.43mmol，1.5eq.)溶于DCM(2mL)，室温反应5h。LC-MS监测反应完全，向体系中加入水(5mL)，水相用DCM(5mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品用MTBE(5mL)打浆，抽滤，滤饼50℃烘干得产品(30mg，产率：26.8％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：11.10(s，1H)，9.38(s，1H)，7.81-7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，6.93-6.90(d，1H)，4.29-4.22(m，1H)， 3.60-3.57(t，1H)，2.76-2.73(d，1H)，1.96-1.92(d，1H)，1.77(s，6H)，1.29-1.27(d，10H).
分子式：C 20H 25N 7O 2 精确质量：395.21 LC-MS(Pos，m/z)＝396.28[M+H] +.
实施例4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-氯-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物4)
Figure PCTCN2022139704-appb-000070
步骤1：3-氨基-2，6-二氯异烟酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000071
将3-氨基异烟酸甲酯(105g，690.11mmol，1.0eq.)和N-氯代丁二酰亚胺(193.52g，1449.23mmol，2.1eq.)溶于DMF(500mL)，30℃反应 22h，TLC检测反应完全，反应液倒入水(2L)中，有大量固体析出，搅拌1h，抽滤，滤饼用EA(2L)溶解，干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物(152.54g，产率：100％)。
步骤2：(3-氨基-2，6-二氯吡啶-4-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000072
将3-氨基-2，6-二氯异烟酸甲酯(152.54g，690.11mmol，1.0eq.)溶于THF(1.5L)，降温至0℃，分批加入四氢铝锂(26.18g，690.11mmol，1.0eq.)，0℃-5℃反应40min，TLC检测反应完全，加入适量的水淬灭四氢铝锂，再加入适量无水硫酸钠搅拌30min，过滤，滤液减压浓缩，粗品再用(PE∶EA＝5∶1，1.2L)打浆1h，过滤，滤饼烘干得产物(84g，产率：63％)。
步骤3：N-((2，6-二氯-4-(羟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000073
将(3-氨基-2，6-二氯吡啶-4-基)甲醇(84g，435.16mmol，1.0eq.)和苯甲酰异硫氰酸酯(78.12g，478.68mmol，1.1eq.)溶于THF(840mL)，反应4h，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经(PE∶EA＝20∶1，1.05L)打浆0.5h，抽滤，滤饼抽干得产品(151g，产率：97.4％)。
步骤4：N-苯甲酰基-N′-(2，6-二氯-4(羟甲基)吡啶-3-基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000074
将N-((2，6-二氯-4-(羟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酰基)苯甲酰胺(151g，423.90mmol，1.0eq.)、碘甲烷(66.19g，466.29mmol，1.1eq.)和 碳酸钾(64.35g，466.29mmol，1.1eq.)溶于THF(1.5L)，室温反应12h，LC-MS监测无原料剩余，过滤，滤液减压浓缩，粗品用MTBE(500mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩得产品(50g，产率：31.8％)。
步骤5：N-苯甲酰基-N′-(2，6-二氯-4-甲酰基吡啶-3-基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000075
将N-苯甲酰基-N′-(2，6-二氯-4(羟甲基)吡啶-3-基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(50g，135.04mmol，1.0eq.)和IBX(37.81g，135.04mmol，1.0eq.)溶于DMSO(250mL)，室温反应1h，TLC监测反应完全，反应液倒入饱和碳酸钾水溶液(500mL)中，用MTBE(500mL×3)萃取，有机相合并，水(500mL×2)洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(40g，产率：80.4％)。
步骤6：6，8-二氯-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000076
将N-苯甲酰基-N′-(2，6-二氯-4-甲酰基吡啶-3-基)氨基硫代甲亚氨酸甲酯(40g，108.63mmol，1.0eq.)和碳酸钾(15.01g，108.63mmol，1.0eq.)溶于乙腈(400mL)，90℃反应1h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，向粗品中加入水(100mL)，用(100mL×2)萃取，有机相干燥，减压浓缩，粗品再用乙醇(50mL)打浆，抽滤得产品(13.3g，产率：49.8％)。
步骤7：6-氯-N-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000077
将6，8-二氯-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(13.3g，54.04mmol，1.0eq.)和异丙胺(15.97g，270.21mmol，5.0eq.)溶于THF(150mL)，35℃反 应14h，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品再用乙醇(50mL)打浆得产品(11g，产率：75.7％)。
步骤8：6-氯-N-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000078
将6-氯-N-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(11g，40.92mmol，1.0eq.)溶于DCM(220mL)，冰浴下加入80％间氯过氧苯甲酸(19.42g，90.02mmol，2.2eq.)，TLC监测反应完全，反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，分液，水相用DCM(100mL)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产品(10g，产率：81.3％)。
步骤9：6-氯-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000079
将6-氯-N-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(10g，33.25mmol，1.0eq.)溶于氨异丙醇溶液(3.5mol/L，100mL)，60℃反应17.5h。LC-MS监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(6.0g，产率：75.9％)。
步骤10：((1R，3S)-3-((6-氯-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000080
将(1S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(512mg，2.10mmol，1.0eq.)、1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(365mg，2.73mmol，1.3eq.)和吡啶(499mg，6.31mmol，3.0eq.)溶于DCM(10mL)，氮气保护下0℃反应0.5h。加入6-氯-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(500mg， 2.10mmol，1.0eq.)，自然升至室温反应12h。LC-MS监测有少量原料剩余，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(250mg，产率：25.6％)。
步骤11：(1S，3R)-3-氨基-N-(6-氯-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000081
将((1R，3S)-3-((6-氯-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.43mmol，1.0eq.)溶于EA(4mL)，滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应3h。LC-MS监测基本反应完全，向瓶中加入MTBE(4mL)，搅拌10min，抽滤，滤饼抽干得产品(160mg，产率：92.7％)。
步骤12：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-氯-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000082
将(1S，3R)-3-氨基-N-(6-氯-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐(160mg，0.40mmol，1.0eq.)和吡啶(95mg，1.21mmol，3.0eq.)溶于DCM(3mL)，室温反应5min，加入乙酸酐(61mg，0.60mmol，1.5eq.)，室温反应7h。LC-MS监测反应完全，反应液浓缩，粗品用EA(15mL)溶解，用稀盐酸(10mL×2)洗，有机相干燥，浓缩，粗品用MTBE(10mL)打浆，抽滤，滤饼抽干得产品(82mg，产率：50.5％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.89(s，1H)，9.27(s，1H)，7.81-7.78(d，1H)，7.01(s，1H)，6.89-6.86(d，1H)，4.27-4.20(m，1H)， 3.60-3.56(m，1H)，2.73(s，1H)，1.95-1.91(d，1H)，1.77(s，6H)，1.35-1.23(m，10H).
分子式：C 19H 25ClN 6O 2 精确质量：404.17 LC-MS(Pos，m/z)＝405.12[M+H] +.
实施例5：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物5)
Figure PCTCN2022139704-appb-000083
步骤1：N 8-异丙基-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000084
将6-氯-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(500mg，2.10mmol，1.0eq.)、N，N’-二甲基-1，2-环己二胺(150mg，1.05mmol，0.5eq.)、亚甲磺酸钠(430mg，4.21mmol，2.0eq.)、碘化亚铜(200mg，1.05mmol，0.5eq.)和磷酸钾(1.34g，6.31mmol，3.0eq.)溶于DMSO(10mL)，氮气保护下120℃反应21h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(50mL)，水相用EA萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(160mg，产率：27.04％)。
步骤2：((1R，3S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000085
将N 8-异丙基-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(160mg，0.57mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(152mg，0.62mmol，1.1eq.)溶于吡啶(3mL)，加入三氯氧磷(436mg，2.84mmol，5.0eq.)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液倒入稀盐酸(20mL)，水相用EA(15mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经打浆(PE∶EA＝5∶1，60mL)，抽滤，滤饼50℃烘干得产品(190mg，产率：65.9％)。
步骤3：(1S，3R)-3-氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000086
将((1R，3S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.36mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应3h。LC-MS监测基本反应完全，抽滤得产品(150mg，产率：95.3％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000087
将(1S，3R)-3-氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.34mmol，1.0eq.)、DIPEA(131.3mg，1.02mmol，3.0eq.)和乙酸酐(52mg，0.51mmol，1.5eq.)溶于DCM(3mL)，室温反应1h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(5mL)，用DCM(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经EA(3mL)打浆，抽滤，烘干得产品(50mg，产率：32.9％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：11.08(s，1H)，9.55(s，1H)，7.82-7.80(d，1H)，6.69(s，1H)，7.01-6.98(d，1H)，4.34-4.25(m，1H)，3.61-3.59(t，1H)，3.23(s，3H)，2.78-2.75(d，1H)，1.96-1.94(d 1H)，1.78(s，6H)，1.33-1.31(d，10H).
分子式：C 20H 28N 6O 4S 精确质量：448.19 LC-MS(Pos，m/z)＝449.08[M+H] +.
实施例6：(S)-1-乙酰基-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺的合成(化合物6)
Figure PCTCN2022139704-appb-000088
步骤1：(S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000089
将(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(177mg，0.77mmol，1.0eq.)、1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(140mg，1.05mmol，1.5eq.)和吡啶(166mg，2.10mmol，3.0eq.)溶于DCM(4mL)，0℃反应1.5h。加入2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(1600mg，0.7mmol，1.0eq.)，自然升至室温反应16h。TLC监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(160mg，产率：51.9％)。
步骤2：(S)-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000090
将(S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.36mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应15h。LC-MS监测基本反应完全，抽滤得产品(136mg，产率：100％)。
步骤3：(S)-1-乙酰基-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000091
将(S)-N-(6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐(136mg，0.36mmol，1.0eq.)、DIPEA(140mg，1.09mmol，3.0eq.)和乙酸酐(55mg，0.54mmol，1.5eq.)溶于DCM(3mL)，室温反应3h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)得产品(30mg，产率：21.7％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：11.27-11.24(d，1H)，9.42-9.41(d，1H)，7.68-7.67(d，1H)，7.93-7.90(d，1H)，6.93-6.90(d，1H)，4.45-4.24(m，2H)，3.96-3.77(m，1H)，3.23-3.16(t，1H)，3.08-2.86(m，1H)，2.74-2.73(d，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.05-2.02(d，4H)，1.74-1.63(m，2H)，1.29-1.27(d，6H).
分子式：C 19H 23N 7O 2 精确质量：381.19 LC-MS(Pos，m/z)＝382.15[M+H] +.
实施例7：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物7)
Figure PCTCN2022139704-appb-000092
步骤1：2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000093
将N 8-异丙基-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(900mg，3.93mmol，1.0eq.)、高碘酸钠(2.52g，11.78mmol，3.0eq.)和二水锇酸钾(144mg，0.39mmol，0.1eq.)溶于H 2O(4mL)和THF(9mL)，室温反应18h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(20mL)，用EA(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(200mg，收率：22.0％)。
步骤2：6-(二氟甲基)-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000094
将2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲醛(200mg，0.86mmol，1.0eq.)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(951mg，4.30mmol，5.0eq.)溶于DCM(9mL)，40℃反应17h。反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝6∶1)得产品(40mg，收率：18.2％)。
步骤3：((1R，3S)-3-((6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000095
将6-(二氟甲基)-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(40mg，0.16mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(42mg，0.17mmol，1.1eq.)溶于吡啶(1mL)，加入三氯氧磷(121mg，0.79mmol，5.0eq.)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(3mL)，用EA(5mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(20mg，收率：26.4％)。
步骤4：(1S，3R)-3-氨基-N-(6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000096
将((1R，3S)-3-((6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol，1.0eq.)溶于EA(1mL)滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，0.5mL)，室温反应18h。LC-MS监测基本反应完全，抽滤得产品(16mg，收率：100％)。
步骤5：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000097
将(1S，3R)-3-氨基-N-(6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐(16mg，0.038mmol，1.0eq.)、DIPEA(15.5mg，0.12mmol，3.0eq.)和乙酸酐(6mg，0.058mmol，1.5eq.)溶于DCM(1mL)，室温反应20min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(3mL)，用EA(5mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品用MTBE(1mL)打浆纯化得产品(4mg，收率：25.0％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.97(s，1H)，9.44(s，1H)，7.82-7.79(d，1H)，7.27(s，1H)，7.02(s，0.3H)，6.84(s，0.5H)，6.79-6.76(d，1H)，6.66(s，0.3H)，4.36-4.25(m，1H)，3.61-3.59(t，1H)，2.77-2.73(d，1H)，1.93-1.91(d，3H)，1.78(s，4H)，1.33-1.24(d，10H).
分子式：C 20H 26F 2N 6O 2 精确质量：420.21 LC-MS(Pos，m/z)＝421.14[M+H] +.
实施例8：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物8)
Figure PCTCN2022139704-appb-000098
步骤1：N 8-异丙基-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000099
将6-氯-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(500mg，2.10mmol，1.0eq.)、50％三甲基环三硼氧烷(2.11g，8.41mmol，4.0eq.)、碳酸铯(1.37g，4.21mmol，2.0eq.)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(307mg，0.42mmol，0.2eq.)溶于H 2O(2mL)和1，4-二氧六环(10mL)，氮气保护下100℃反应16h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(20mL)，用EA(30mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(300mg，收率：65.6％)。
步骤2：((1R，3S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基) 氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000100
将N 8-异丙基-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(300mg，1.38mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(370mg，1.52mmol，1.1eq.)溶于吡啶(5mL)，加入三氯氧磷(1.06g，6.90mmol，5.0eq.)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液倒入稀盐酸(20mL)，用EA(15mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(80mg，收率：13.1％)。
步骤3：(1S，3R)-3-氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000101
将((1R，3S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol，1.0eq.)溶于EA(1mL)，滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，0.5mL)，室温反应19h。LC-MS监测基本反应完全，抽滤得产品(68mg，收率：100％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000102
将(1S，3R)-3-氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐(68mg，0.18mmol，1.0eq.)、DIPEA(69mg， 0.54mmol，3.0eq.)和乙酸酐(28mg，0.27mmol，1.5eq.)溶于DCM(2mL)，室温反应20min。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，再用MTBE(2mL)打浆，抽滤得产品(14mg，收率：20.3％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.77(s，1H)，9.23(s，1H)，7.82-7.79(d，1H)，6.76(s，1H)，6.53-6.50(d，1H)，4.35-4.26(d，1H)，3.60-3.58(d，1H)，2.73(s，1H)，2.40(s，1H)，1.95-1.91(d，1H)，1.78(s，6H)，1.28-1.26(d，10H).
分子式：C 20H 28N 6O 2 精确质量：384.23 LC-MS(Pos，m/z)＝385.15[M+H] +.
实施例9：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物9)
Figure PCTCN2022139704-appb-000103
步骤1：6-乙基-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000104
将N 8-异丙基-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(200mg，0.87mmol，1.0eq.)和10％钯炭(40mg)加入MeOH(5mL)，氢气条件下反应3h。TLC监测反应完全，过滤，滤液减压浓缩，得产品(201mg，收率：100％)。
步骤2：((1R，3S)-3-((6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000105
将6-乙基-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(201mg，0.87mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(234mg，0.96mmol，1.1eq.)溶于吡啶(4mL)，加入三氯氧磷(667mg，4.35mmol，5.0eq.)，室温反应20min。TLC监测反应完全，反应液倒入稀盐酸(20mL)，水相用EA(20mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经MTBE(10mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(200mg，收率：50.3％)。
步骤3：(1S，3R)-3-氨基-N-(6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000106
将((1R，3S)-3-((6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol，1.0eq.)溶于EA(4mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应17h。LC-MS监测基本反应完全，抽滤得产品(172mg，收率：100％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000107
将(1S，3R)-3-氨基-N-(6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐(172mg，0.44mmol，1.0eq.)、DIPEA(170 mg，1.32mmol，3.0eq.)和乙酸酐(67mg，0.66mmol，1.5eq.)溶于DCM(4mL)，室温反应20min。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用EA(10mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(40mg，收率：17.4％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.76(s，1H)，9.25(s，1H)，7.82-7.79(d，1H)，6.77(s，1H)，6.51-6.48(d，1H)，4.34-4.27(m，1H)，3.61-3.58(t，1H)，2.74-2.63(m，3H)，1.96-1.91(d，1H)，1.78(s，6H)，1.29-1.23(m，12H)，1.11-1.08(t，1H).
分子式：C 21H 30N 6O 2 精确质量：398.24 LC-MS(Pos，m/z)＝399.16[M+H] +.
实施例10：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物10)
Figure PCTCN2022139704-appb-000108
步骤1：N 8-异丙基-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000109
将6-氯-N 8-异丙基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(2.0g，8.41mmol，1.0eq.)、乙烯基氟硼酸钾(2.25g，16.83mmol，2.0eq.)、碳酸铯(5.48g，16.83mmol，2.0eq.)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(614mg，0.84mmol，0.1eq.)溶于H 2O(5mL)和二氧六环(25mL)，氮气保护下100℃反应21h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(20mL)，用EA(30mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(1.2g，收率：62.1％)。
步骤2：((1R，3S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000110
将N 8-异丙基-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(300mg，1.31mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(350mg，1.44mmol，1.1eq.)溶于吡啶(3mL)，加入三氯氧磷(1.0g，6.54mmol，5.0eq.)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液倒入稀盐酸(20mL)，用EA(15mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经(PE∶EA＝5∶1，12mL)打浆，抽滤，滤饼抽干得产品(350mg，收率：58.8％)。
步骤3：(1S，3R)-3-氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000111
将((1R，3S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.77mmol，1.0eq.)溶于EA(5mL)，滴加HCl-1，4-二氧六环溶液(4mol/L，3mL)，室温反应18h。LC-MS监测基本反应完全，抽滤得产品(300mg，收率：100％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000112
将(1S，3R)-3-氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-乙烯基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐(300mg，0.76mmol，1.0eq.)、DIPEA(298mg，2.13mmol，3.0eq.)和乙酸酐(117mg，1.15mmol，1.5eq.)溶于 DCM(5mL)，室温反应2.5h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶50)得产品(120mg，收率：39.4％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.84(s，1H)，9.28(s，1H)，7.82-7.80(d，1H)，6.91(s，1H)，6.80-6.71(m，1H)，6.59-6.56(d，1H)，6.27-6.21(d，1H)，5.39-5.36(d，1H)，4.37-4.25(d，1H)，3.58(s，1H)，2.75(s，1H)，1.96(s，1H)，1.78(s，6H)，1.32-1.30(d，9H)，1.11(s，1H).
分子式：C 21H 28N 6O 2 精确质量：396.23 LC-MS(Pos，m/z)＝397.18[M+H] +.
实施例11：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-(甲基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物11)
Figure PCTCN2022139704-appb-000113
步骤1：(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000114
将6-氯-N-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(1.5g，5.58mmol，1.0eq.)、甲基氨基甲酸叔丁酯(1.10g，8.37mmol，1.5eq.)、2-二-叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(476mg，1.12mmol，0.2eq.)、碳酸铯(3.64g，11.16mmol，2.0eq.)和氯化烯丙基钯二聚物(204mg，0.56mmol，0.1eq.)分散于二氧六环(20mL)，氮气保护下80℃反应4.5h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝30∶1)得产品(1.3g，收率：64.3％)。
步骤2：(8-(异丙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000115
将(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，3.57mmol，1.0eq.)溶于DCM(200mL)，加入质量分数80％的间氯过氧苯甲酸(771mg，3.57mmol，1.0eq.)，TLC监测反应完全，反应液倒入饱和碳酸钾水溶液(20mL)，分液，水相用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并，干燥，浓缩得产品(1.1g，收率：81.4％)。
步骤3：(2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000116
将(8-(异丙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.90mmol，1.0eq.)溶于氨异丙醇溶液(3.5mol/L，20mL)，150℃反应15h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝4∶1)得产品(500mg，收率：51.9％)。
步骤4：(2-((1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-甲酰胺基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000117
将(2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.90mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸(183mg，0.99mmol，1.1eq.)溶于吡啶(3mL)，加入三氯氧磷(414mg， 2.70mmol，3.0eq.)，室温反应5min。TLC监测有反应，有部分原料剩余，反应液倒入EA(20mL)，用柠檬酸水溶液(30mL×3)洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶40)得产品(130mg，收率：28.9％)。
步骤5：(2-((1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-甲酰胺基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000118
将(2-((1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-甲酰胺基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol，1.0eq.)和2，6-二甲基吡啶(386mg，3.60mmol，15eq.)溶于DCM(2mL)，降温至5℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(533mg，2.40mmol，10eq.)，反应20min。TLC监测反应完全，反应液倒入水中(10mL)，用DCM(10mL×3)萃取，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗，干燥，浓缩，粗品经MTBE(10mL)打浆1h，抽滤，滤饼抽干得产品(56mg，收率：58.3％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.40(s，1H)，8.96(s，1H)，7.79-7.76(d，1H)，6.42-6.40(d，1H)，6.20-6.18(d，1H)，5.65(s，1H)，4.27-4.20(m，1H)，3.58-3.55(t，1H)，2.74-2.72(d，3H)，2.65-2.62(d，1H)，1.91-1.87(d，1H)，1.79(s，6H)，1.25-1.23(d，10H).
分子式：C 20H 29N 7O 2 精确质量：399.24 LC-MS(Pos，m/z)＝400.46[M+H] +.
实施例12：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-甲氧基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物12)
Figure PCTCN2022139704-appb-000119
步骤1：(1S，3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000120
将(1S，3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(2.0g，8.22mmol，1.0eq.)溶于EA(20mL)，加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，10mL)，室温反应17h。抽滤得产品(1.476g，收率：100％)。
步骤2：(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000121
将(1S，3R)-3-氨基环己烷-1-羧酸盐酸盐(1.476g，8.22mmol，1.0eq.)和三乙胺(2.49g，24.65mmol，3.0eq.)溶于DCM(20mL)和异丙醇(2mL)，加入乙酸酐(1.26mg，12.32mmol，1.5eq.)，室温反应16min。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(20mL)溶解，用稀盐酸调pH值至1，水相用EA(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品再用(PE∶MTBE＝1∶1，30mL)打浆，抽滤，滤饼抽干得产品(1.3g，收率：85.56％)。
步骤3：N-异丙基-6-甲氧基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000122
将6-氯-N-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(1.5g，5.58 mmol，1.0eq.)、2-二-叔丁膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(476mg，1.12mmol，0.2eq.)、碳酸铯(3.64g，11.16mmol，2.0eq.)和氯化烯丙基钯二聚物(205mg，0.56mmol，0.1eq.)分散于甲醇(5mL)和1，4-二氧六环(15mL)，氮气保护下80℃反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝20∶1)得产品(1.2g，收率：81.6％)。
步骤4：N-异丙基-6-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000123
将8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(1.2g，4.54mmol，1.0eq.)溶于DCM(200mL)，加入80％的间氯过氧苯甲酸(979mg，4.54mmol，1.0eq.)，TLC监测反应完全，反应液倒入饱和碳酸钠水溶液(20mL)，用DCM(15mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶80)产品(1.0g，收率：78.7％)。
步骤5：N 8-异丙基-6-甲氧基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000124
将N-异丙基-6-甲氧基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(1.0g，3.56mmol，1.0eq.)溶于氨异丙醇溶液(3.5mol/L，20mL)，150℃反应17h。TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(200mg，收率：24.0％)
步骤6：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(8-(异丙基氨基)-6-甲氧基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000125
将N 8-异丙基-6-甲氧基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(100mg，0.42mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸(85mg，0.46mmol，1.1eq.)溶于吡啶(2mL)，加入三氯氧磷(193mg，1.26mmol，3.0eq.)，室温反应5min。TLC监测有产物生成，反应液倒入EA(20mL)，EA相先用柠檬酸水溶液(20mL×3)洗，再用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗，有机相干燥，浓缩，粗品经EA(3mL)打浆，抽滤得产品(20mg，收率：11.9％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.63(s，1H)，9.18(s，1H)，7.79-7.77(d，1H)，6.71-6.68(d，1H)，6.21(s，1H)，4.26-4.22(t，1H)，3.83(s，3H)，3.58(s，2H)，2.70(s，1H)，1.93-1.89(d，1H)，1.77(s，5H)，1.29-1.27(d，10H).
分子式：C 20H 28N 6O 3 精确质量：400.22 LC-MS(Pos，m/z)＝401.20[M+H] +.
实施例13：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-乙炔基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物13)
Figure PCTCN2022139704-appb-000126
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000127
Figure PCTCN2022139704-appb-000128
步骤1：7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000129
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(249.7mg，1mmol，1.0eq)、二苯甲酮亚胺(217.5mg，1.2mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(91.5mg，0.1mmol，0.1eq)、BINAP(124.5mg，0.2mmol，0.2eq)和碳酸铯(814.5mg，5.27mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，加乙酸乙酯(20mL)，搅拌5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶20～1∶6)纯化得到产品(340mg，产率：86.1％)。
步骤2：7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000130
将7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(340mg，0.86mmol，1.0eq)溶于THF(5mL)中，加入质量分数10％的柠檬酸水溶液(5mL)，室温反应17h，TLC监测无原料，加饱和碳酸钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶1)纯化得到产品(123mg，产率：62.1％)。
步骤3：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-甲酰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000131
将(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸(101.8mg，0.55mmol，1.1eq)溶于DCM(5mL)中，冰水浴降温至0～5℃，加入质量分数95％的1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(105.4mg，0.75mmol，1.5eq)，保温至0～5℃反应1.5h，加7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(115mg，0.50mmol，1.0eq)和吡啶(118.6mg，1.50mmol，3.0eq)的THF(10mL)溶液，自然升至室温反应17h，TLC监测少量原料剩余，加饱和碳酸钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(150mg，产率：75.5％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-乙炔基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000132
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-甲酰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(150mg，0.37mmol，1.0eq)、(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(107.6mg，0.56mmol，1.5eq)和碳酸钾(153.2mg，1.11mmol，3.0eq)溶于甲醇(5mL)中，室温反应2h，TLC监测无原料剩余，加饱和碳 酸钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(41mg，产率：28.2％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.83(s，1H)，8.44(s，1H)，7.19(s，1H)，4.52-4.46(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.50(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.95(s，3H)，1.54-1.48(m，4H)，1.35-1.31(m，9H).
分子式：C 22H 27N 5O 2 精确质量：393.22 LC-MS(Pos，m/z)＝394.27[M+H] +.
实施例14：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-(2-羟乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物14)
Figure PCTCN2022139704-appb-000133
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000134
步骤1：7-氯-N-异丙基-3-(2-甲氧基乙烯基)-2，6-萘啶-1-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000135
将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4.9g，14.4mmol，3.0eq)加入到无水THF(30mL)中，氮气保护下，冰水浴降温至0℃，滴加叔丁醇钾(1.6g，14.4mmol，3.0eq)的无水THF(5mL)溶液，滴毕，保温0～5℃反应40min。滴加7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(1.2g，4.8mmol，1.0eq)的无水THF(10mL)溶液，自然升至室温反应48h。TLC监测有原料剩余，加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干 燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶50～1∶30)纯化得到产品(710mg，产率：54.6％)。
步骤2：2-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000136
将7-氯-N-异丙基-3-(2-甲氧基乙烯基)-2，6-萘啶-1-胺(710mg，2.56mmol，1.0eq)溶于THF(12mL)，加4mol/L盐酸水溶液(3mL)，加热至80℃反应1h。TLC监测无原料，减压浓缩，加水(20mL)，加碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品。按理论量，投入下一步。
步骤3：2-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000137
将2-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙醛(2.56mmol，1.0eq)溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(968.4mg，25.6mmol，10eq)，室温反应0.5h，TLC监测无原料，减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶3)纯化得到产品(353mg，两步产率：54.6％)。
步骤4：2-(7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000138
将2-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙醇(350mg，1.32mmol，1.0eq)、二苯甲酮亚胺(286.3mg，1.58mmol，1.2eq)、Pd2(dba)3(119mg，0.13mmol，0.1eq)、BINAP(161.9mg，0.26mmol，0.2eq)和碳酸铯(1.1g，3.3mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应16h，TLC监测无原料，加乙酸乙酯(20mL)，搅拌20min，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶3)纯化得到产品(457mg，产率：84.3％)。
步骤5：2-(7-氨基-1-(异丙氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙-1-醇的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000139
将2-(7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙-1-醇(457mg，1.11mmol，1.0eq)溶于THF(10mL)中，加入质量分数10％的柠檬酸水溶液(10mL)，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(10mL)，加碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用甲基叔丁基醚(5mL)打浆5min，过滤，滤饼烘干得到产品(191mg，产率：69.8％)。
步骤6：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)乙基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000140
将2-(7-氨基-1-(异丙氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙醇(190mg，0.77mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，加咪唑(157.3mg，2.31mmol，3.0eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(173.3mg，1.15mmol，1.5eq)，室温反应15h，TLC监测约有50％原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经 制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(110mg，产率：39.6％)。
步骤7：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-(2-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000141
将(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸(66.7mg，0.36mmol，1.2eq)溶于DCM(3mL)中，冰水浴降温至0～5℃，加质量分数95％的1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(63.3mg，0.45mmol，1.5eq)，保温0～5℃反应1.5h，加3-(2-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)乙基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺(110mg，0.30mmol，1.0eq)和吡啶(71.2mg，0.90mmol，3.0eq)的DCM(2mL)溶液，自然升至室温反应18h，LC-MS监测有16％的原料剩余，加水(20mL)，碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(48mg，产率：30.3％)。
步骤8：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-(2-羟乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000142
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-(2-((叔丁基二甲基甲硅基)氧基)乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(48mg，0.09mmol，1.0eq)溶于THF(2mL)中，加1mol/L四丁基氟化铵的THF溶液(0.18mL，0.18mmol，2.0eq)，室温反应2h，TLC监测无原料剩余，加水(10mL)， 用DCM(10mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(27mg，产率：72.5％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.79(s，1H)，8.39(s，1H)，6.83(s，1H)，4.44-4.00(m，1H)，3.98-3.81(m，2H)，3.79-3.75(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.00(s，3H)，1.70-1.66(m，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.47-1.41(m，2H)，1.40-1.36(m，6H).
分子式：C 22H 31N 5O 2 精确质量：413.24 LC-MS(Pos，m/z)＝414.33[M+H] +.
实施例15：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物15)
Figure PCTCN2022139704-appb-000143
步骤1：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000144
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺(80mg，0.19mmol，1.0eq.)和叔丁胺(69mg，0.95mmol，5.0eq.)溶于THF(3mL)，80℃反应20h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用DCM(2mL)打浆，抽滤，滤饼50℃烘干得产品(25mg，收率：31.6％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.83(s，1H)，9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.70(s，1H)，7.06(s，1H)，3.62-3.59(d， 1H)，2.68(s，1H)，1.96-1.92(d，1H)，1.79(s，6H)，1.52(s，9H)，1.34-1.25(m，4H).
分子式：C 22H 28N 6O 2 精确质量：408.23 LC-MS(Pos，m/z)＝409.22[M+H] +.
实施例16：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(环丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物16)
Figure PCTCN2022139704-appb-000145
步骤1：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(环丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000146
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺(80mg，0.19mmol，1.0eq.)和环丙胺(54mg，0.95mmol，5.0eq.)溶于THF(2mL)，40℃反应2h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中，用EA(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品用(MTBE∶EA＝1∶1)打浆，抽滤，滤饼50℃烘干得产品(30mg，收率：40.5％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.83(s，1H)，9.04(s，1H)，8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，7.84-7.81(d，1H)，7.74(s，1H)，3.6(s，1H)，2.93-2.92(d，1H)，2.70-2.67(d，1H)，1.95-1.92(d，1H)，1.79(s，6H)，1.33-1.24(t，4H)，0.79-0.78(d，2H)，0.65(s，2H).
分子式：C 21H 24N 6O 2 精确质量：392.20 LC-MS(Pos，m/z)＝393.17[M+H] +.
实施例17：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-((1-甲基环丙基)氨 基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物17)
Figure PCTCN2022139704-appb-000147
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000148
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(100mg，0.24mmol，1.0eq)溶于THF(3mL)中，加DIPEA(248mg，1.92mmol，8.0eq)和1-甲基环丙-1-胺盐酸盐(129mg，1.2mmol，5.0eq)，封管100℃反应16h，LC-MS监测无原料，降至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.1mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(11mg，产率：11.2％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.95(s，1H)，8.49(s，1H)，7.57(s，1H)，3.80-3.74(m，1H)，2.69-2.64(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.95(m，4H)，1.54(m，4H)，1.31(m，5H)，0.92-0.88(m，2H)，0.80(m，2H).
分子式：C 22H 26N 6O 2 精确质量：406.21 LC-MS(Pos，m/z)＝407.39[M+H] +.
实施例18：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-((1，5-二羟基戊烷-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物18)
Figure PCTCN2022139704-appb-000149
步骤1：3-((苯基氨基)甲基)戊二酸二甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000150
将(E)-戊-2-烯二酸二甲酯(2.0g，12.64mmol，1.0eq.)和卞胺(1.42g，13.27mmol，1.05eq.)溶于甲醇(200mL)，65℃反应17h，LC-MS检测有产物，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产物(2.5g，收率：74.6％)。
步骤2：3-(苄基氨基)戊烷-1，5-二醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000151
将3-((苯基氨基)甲基)戊二酸二甲酯(2.5g，9.42mmol，1.0eq.)溶于THF(50mL)，室温下分批加入四氢铝锂(714mg，18.84mmol，2.0eq.)，反应10min，向反应液中依次加入水(714mg)、15％NaOH水溶液(714mg)和水(2.142g)，再加入适量的无水硫酸钠搅拌30min，抽滤，滤液减压浓缩得产物(1.97g，收率：100％)。
步骤3：3-氨基戊烷-1，5-二醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000152
将3-(苄基氨基)戊烷-1，5-二醇(1.97g，9.42mmol，1.0eq.)和20％Pd(OH) 2(200mg)溶于甲醇(20mL)，氢气条件下反应16h，反应液过滤，滤液减压浓缩得产物(1.0g，收率：89.2％)。
步骤4：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-((1，5-二羟基戊烷-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000153
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺(80mg，0.19mmol，1.0eq.)、3-氨基戊烷-1，5-二醇(226mg，1.90mmol，10eq.)和DIPEA(74mg，0.57mmol，3.0eq.)溶于THF(2mL)，30℃反应17h。LC-MS监测有产物，反应液倒入水(5mL)中，用EA(5mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(20mg，收率：23.2％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.84(s，1H)，9.02(s，1H)，8.68(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.65(s，1H)，4.50-4.46(m，1H)，3.48-3.46(d，5H)，2.74-2.68(d，1H)，2.02-1.93(m，3H)，1.79(s，9h)，1.34-1.30(d，4H).
分子式：C 23H 30N 6O 4 精确质量：454.23 LC-MS(Pos，m/z)＝455.32[M+H] +.
实施例19：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物19)
Figure PCTCN2022139704-appb-000154
步骤1：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000155
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺(80mg，0.19mmol，1.0eq.)、(R)-吡咯烷-3-醇(24mg，0.28mmol，1.5eq.)和DIPEA(74mg，0.57mmol，3.0eq.)溶于THF(3mL)，室温反应2h。TLC监测有产物生成，且无原料剩余，反应液减压浓缩，粗品用DCM(3mL)打浆，抽滤，滤饼50℃烘干得产品(20mg，收率：25％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.92(s，1H)，9.11-9.05(d，2H)，7.81-7.76(t，2H)，5.09(s，1H)，4.44(s，1H)，4.01-3.97(t，2H)，3.83-3.78(t，1H)，3.36-3.58(m，2H)，2.68(s，1H)，2.05(s，3H)，1.79(s，6H)，1.34-1.24(m，4H).
分子式：C 22H 26N 6O 3 精确质量：422.21 LC-MS(Pos，m/z)＝423.22[M+H] +.
实施例20：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物20)
Figure PCTCN2022139704-appb-000156
步骤1：((R)-1-(7-((1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-甲酰胺基)-3-氰基-2，6-萘啶-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000157
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺(180mg，0.43mmol，1.0eq.)、(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.64mmol，1.5eq.)和DIPEA(167mg，1.29mmol，3.0eq.)溶于THF(5mL)，40℃反应2h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用EA(5mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(100mg，收率：44.6％)。
步骤2：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000158
将((R)-1-(7-((1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-甲酰胺基)-3-氰基-2，6-萘啶-1-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，1mL)，室温反应17h，抽滤，滤饼用水(3mL)溶解，搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至9，有固体析出，抽滤，滤饼60℃烘干得产品(20mg，收率：25％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.90(s，1H)，9.11-9.04(d，2H)，7.81-7.74(t，2H)，3.95(s，2H)，3.60-3.54(d，2H)，2.74-2.67(d，2H)，2.04-1.92(m，4H)，1.79(s，6H)，1.33-1.25(t，6H).
分子式：C 22H 27N 7O 2 精确质量：421.22 LC-MS(Pos，m/z)＝422.20[M+H] +.
实施例21：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-吗啉代-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物21)
Figure PCTCN2022139704-appb-000159
步骤1：2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)异烟醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000160
将5-溴-2-氯异烟醛(30g，136.08mmol，1.0eq.)、碘化亚铜(2.59g，13.6mmol，0.1eq.)、双三苯基磷二氯化钯(7.64g，10.89mmol，0.08eq.)和DIPEA(52.76g，408.24mmol，3.0eq.)分散于THF(300mL)，降温至0～5℃，反应30min，滴加3，3-二乙氧基丙-1-炔(20.93g，163.30mmol，1.2eq.)，保温0～5℃反应20h，TLC检测反应完全，反应液倒入水(300mL)中，用EA(300mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化 (PE∶EA＝20∶1)得产物(23g，收率：63.1％)。
步骤2：2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)异烟醛肟的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000161
将2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)异烟醛(23g，85.91mmol，1.0eq.)、乙酸钠(10.6g，128.86mmol，1.5eq.)和盐酸羟胺(8.95g，128.86mmol，1.5eq.)分散于乙醇(230mL)，室温反应1h，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩，粗品加入水(100mL)，用EA(100mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(24.29g，收率：100％)。
步骤3：7-氯-3-(二乙氧基甲基)-2，6-萘啶-2-氧化物的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000162
将2-氯-5-(3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基)异烟醛肟(24.29g，85.91mmol，1.0eq.)溶于DCM(250mL)，加入三氟甲烷磺酸银(2.21g，8.6mmol，0.1eq.)，室温反应16h，TLC检测反应完全，反应液过滤，滤液直接用于下步反应。
步骤4：1，7-二氯-3-(二乙氧基甲基)-2，6-萘啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000163
向上步所得1，7-二氯-3-(二乙氧基甲基)-2，6-萘啶(85.91mmol，1.0eq.)溶液中加入DIPEA(33.31g，257.73mmol，3.0eq.)，室温滴加草酰氯(16.1g，126.86mmol，1.5eq.)，反应20min，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)得产物(12.4g，收率：47.9％)。
步骤5：7-氯-3-(二乙氧基甲基)-1-(甲硫基)-2，6-萘啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000164
将1，7-二氯-3-(二乙氧基甲基)-2，6-萘啶(12g，39.84mmol，1.0eq.)溶于THF(150mL)，加入质量分数20％的甲硫醇钠水溶液(15.36g，43.82mmol，1.0eq.)，反应16h，TLC监测反应完全，反应液不做处理，直接用于下步反应。
步骤6：7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000165
室温下，向上步所得7-氯-3-(二乙氧基甲基)-1-(甲硫基)-2，6-萘啶(12.46g，39.84mmol，1.0eq.)反应液中加入水(20mL)和TFA(20mL)，室温反应3h。TLC检测反应完全，反应液减压浓缩至剩余80mL，过滤，滤饼烘干得产品(10g，收率：100％)。
步骤7：7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲醛肟的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000166
将7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲醛(10g，41.89mmol，1.0eq.)、乙酸钠(5.2g，64.34mmol，1.5eq.)和盐酸羟胺(4.47g，64.34mmol，1.5eq.)分散于乙醇中(200mL)，室温反应1h，TLC检测反应完全，反应液减压浓缩得粗品，用水(100mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(10.62g，收率：100％)。
步骤8：7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000167
将7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲醛肟(10.62g，41.89mmol，1.0 eq.)溶于乙酸酐(200mL)，120℃反应143h，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用(PE∶MTBE＝1∶1，150mL)打浆，抽滤，滤饼抽干得产品(6.1g，收率：61.8％)。
步骤9：7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000168
将7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(3g，12.73mmol，1.0eq.)、二苯甲酮亚胺(2.77g，15.27mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(1.16g，1.27mmol，0.1eq.)、BINAP(1.58g，2.54mmol，0.2eq.)和碳酸铯(8.30g，25.46mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(60mL)中，氮气保护下100℃反应19h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)得产品(3.2g，收率：66.1％)。
步骤10：7-氨基-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000169
将7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-甲腈(3.2g，8.41mmol，1.0eq.)和柠檬酸(4.85g，25.23mmol，3.0eq.)溶于THF(32mL)和H 2O(16mL)混合液中，室温反应40min。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(30mL)打浆，抽滤，滤饼再用(PE∶EA＝5∶1，60mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(1.7g，收率：93.4％)。
步骤11：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000170
将7-氨基-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(1.7g，7.86mmol，1.0eq.)和(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸(2.18g，11.79mmol，1.5eq.)溶于吡啶(20mL)，再加入三氯氧磷(3.62g，23.58mmol，3.0eq.)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入冰水(50mL)中，用EA(30mL×3)萃取，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶50)得产品(1.4g，收率：46.5％)。
步骤12：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000171
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(1.4g，0.40mmol，1.0eq.)溶于DCM(30mL)，加质量分数80％的间氯过氧苯甲酸(1.65g，7.66mmol，2.1eq.)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，加入适量碳酸钾，用DCM(20mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品用MTBE(20mL)打浆，抽滤，滤饼干燥得产品(1.36g，收率：90％)。
步骤13：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-吗啉代-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000172
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-基)环己烷-1-甲酰胺(80mg，0.19mmol，1.0eq.)和吗啉(50mg，0.57mmol，3.0eq.)溶于THF(2mL)，40℃反应19h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中，用EA(5mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶15)得产品(25mg，收率：31.2％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：11.03(s，1H)，9.22(s，1H)，8.72(s，1H)，8.18(s，1H)，7.82-7.79(d，1H)，3.85(s，4H)，3.59-3.58(d，1H)，3.46(s，4H)，2.73-2.69(d，1H)，1.95-1.92(d，1H)，1.79(s，6H)，1.40-1.25(m，4H).
分子式：C 22H 26N 6O 3 精确质量：422.21 LC-MS(Pos，m/z)＝423.21[M+H] +.
实施例22：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物22)
Figure PCTCN2022139704-appb-000173
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000174
将(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(200mg，0.48mmol，1.0eq)溶于THF(3mL)中，加DIPEA(248mg，1.92mmol，4.0eq)和(R)-3-甲基吡咯烷-3-醇(97.3mg，0.48mmol，1.0eq)，室温反应16h，LC-MS监测无原料，降至室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.1mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到粗产品(150mg)，加水(10mL)溶解，乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯：甲基叔丁基醚＝1∶10的混合溶液(5mL)打浆，过滤，滤饼烘干得到产品(42mg，产率：20％)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：10.92(s，1H)，9.08-9.05(s，2H)，7.83-7.80(s，1H)，7.75(s，1H)，4.92(s，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，2.68(m，1H)，1.96-1.93(m，3H)，1.79(s，6H)，1.39(m，3H)，1.36-1.31(m，3H)，1.11(m，1H).
分子式：C 23H 28N 6O 3 精确质量：436.22 LC-MS(Pos，m/z)＝436.52[M+H] +.
实施例23：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物23)
Figure PCTCN2022139704-appb-000175
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000176
步骤1：乙酸(7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000177
将乙酸(1，7-二氯-2，6-萘啶-3-基)甲酯(2.0g，7.38mmol，1.0eq)、4，4-二氟哌啶(2.68g，22.14mmol，3.0eq)和DIPEA(2.86g，22.14mmol，3.0eq)溶于无水THF(20mL)中，封管100℃反应4h。TCL监测无原料，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.5mol/L盐酸水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，按理论量，投入下一步。
步骤2：(7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000178
将乙酸(7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)甲酯(7.38mmol，1.0eq)、氢氧化锂一水合物(928.7mg，22.14mmol，3.0eq)溶于THF(20mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)的混合溶液中，室温反应16h，TCL监测无原料，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(2.2g，两步产率：95.6％)。
步骤3：7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-甲醛的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000179
将(7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)甲醇(2.2g，7.0mmol，1.0eq)溶于DMSO(30mL)中，加IBX(2.9g，10.5mmol，1.5eq)，室温反应2h，TLC监测无原料，将反应液倒入水(200mL)中，过滤，滤饼保留，用2-甲基四氢呋喃(50mL×2)打浆，过滤，有机相合并，滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，与前述有机相合并，饱和碳酸钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(2.1g，产率：96.3％)。
步骤4：7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000180
将7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-甲醛(1g，3.2mmol，1.0eq)溶于THF(30mL)中，加入质量分数28％的氨水(30mL)，再加入碘单质(974.6mg，3.84mmol，1.2eq)，室温反应18h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，用质量分数10％的硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶5)纯化得到产品(970mg，产率：98.2％)。
步骤5：1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-7-((二苯基亚甲基)氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000181
将7-氯-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-甲腈(600mg，1.94mmol，1.0eq)、二苯甲酮亚胺(422.3mg，2.33mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(177.6mg，0.19mmol，0.1eq)、BINAP(236.6mg，0.38mmol，0.2eq)和碳酸铯(1.58g，4.85mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15～1∶10)纯化得到产品(546mg，产率：62％)。
步骤6：7-氨基-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000182
将1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-7-((二苯基亚甲基)氨基)-2，6-萘啶-3-腈(546mg，1.20mmol，1.0eq)溶于THF(10mL)中，加入质量分数10％的柠檬酸水溶液(10mL)，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(30mL)，加 碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～EA＝100％)纯化得到产品(268mg，产率：77.2％)。
步骤7：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000183
将7-氨基-1-(4，4-二氟哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-甲腈(268mg，0.93mmol，1.0eq)和(1S，3R)-3-乙酰氨基环己烷-1-羧酸(254.4mg，1.39mmol，1.5eq)溶于吡啶(3mL)中，滴加三氯氧磷(213.1mg，1.39mmol，1.5eq)，室温反应1h，TLC监测无原料剩余，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，依次用0.2mol/L盐酸水溶液(50mL×2)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(175mg，产率：41.2％)。
1HNMR(300MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.12(s，1H)，8.78(s，1H)，7.96(s，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.69-3.67(m，4H)，2.71-2.65(m，1H)，2.32-2.25(m，4H)，2.13-2.10(m，1H)，1.95(m，5H)，1.53-1.44(m，3H)，1.36-1.33(m，2H).
分子式：C 23H 26F 2N 6O 2 精确质量：456.21 LC-MS(Pos，m/z)＝457.50[M+H] +.
实施例24：(S)-1-乙酰基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺的合成(化合物24)
Figure PCTCN2022139704-appb-000184
步骤1：(S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000185
将(S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(110mg，0.48mmol，1.1eq)溶于DCM(3mL)中，冰水浴降温至0～5℃，加入质量分数95％的1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(92.5mg，0.66mmol，1.5eq)，保温至0～5℃反应1.5h，加7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.44mmol，1.0eq)和吡啶(104.3mg，1.32mmol，3.0eq)的THF(3mL)溶液，自然升至室温反应22h，TLC监测无原料剩余，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，用水(20mL)洗涤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶3)纯化得到产品(120mg，产率：62.2％)。
步骤2：(S)-N-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000186
将(S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.27mmol，1.0eq)溶于DCM(4mL)中，滴加4 mol/L氯化氢的二氧六环溶液(2mL)，室温反应21h，TLC监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(68mg，产率：74.4％)。
步骤3：(S)-1-乙酰基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000187
将(S)-N-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺(68mg，0.20mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，加DIPEA(77.5mg，0.60mmol，3.0eq)和乙酸酐(30.7mg，0.30mmol，1.5eq)，室温反应3h，TLC监测无原料，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(45mg，产率：59.2％)。
1HNMR(300MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.94(s，1H)，8.54(s，1H)，7.51(s，1H)，4.42-4.25(m，2H)，4.05-3.89(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.08-2.92(m，1H)，2.83-2.63(m，1H)，2.19-2.16(m，4H)，1.94-1.82(m，2H)，1.38-1.35(m，6H).
分子式：C 20H 24N 6O 2 精确质量：380.20 LC-MS(Pos，m/z)＝381.25[M+H] +.
实施例25：(1S，3S)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物25)
Figure PCTCN2022139704-appb-000188
步骤：(1S，3S)-3-乙酰氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000189
将(1S，3S)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(73mg，0.21mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，加DIPEA(81.3mg，0.63mmol，3.0eq)和乙酸酐(32mg，0.31mmol，1.5eq)，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(68mg，产率：82.1％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.97(s，1H)，8.64(s，1H)，7.58(s，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.25-4.24(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.00(m，4H)，1.90-1.71(m，6H)，1.63-1.60(m，1H)，1.39-1.37(m，6H).
分子式：C 21H 26N 6O 2 精确质量：394.21 LC-MS(Pos，m/z)＝395.18[M+H] +.
实施例26：(1S，3R)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成(化合物26)
Figure PCTCN2022139704-appb-000190
步骤1：((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000191
将7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(120mg，0.53mmol，1.0eq)和(1S，3R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(128.9mg，0.53mmol，1.0eq)溶于吡啶(1mL)中，加入三氯氧磷(162.4mg，1.06mmol，2eq)，反应0.5～1h，TLC监测无原料剩余，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用1mol/L盐酸(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化得到产品(115mg，产率：47.9％)。
步骤2：(1S，3R)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺盐酸盐的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000192
将((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(115mg，0.25mmol，1.0eq)溶于DCM(6mL)中，滴加4mol/L氯化氢的二氧六环溶液(4mL)，室温反应18h，LC-MS监测无原料剩余，过滤，滤饼溶于水(5mL)，冻干得到产品(86mg，产率：88.4％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.07(s，1H)，8.80(s，1H)，7.78(s，1H)，4.46-4.40(m，1H)，3.33-3.24(m，1H)，2.79-2.73(m，1H)，2.28-2.25(m，1H)，2.12-2.02(m，4H)，1.78-1.53(m，1H)，1.51-1.43(m，2H)，1.41-1.40(m，6H).
分子式：C 19H 25N 6Cl O 精确质量：388.18 LC-MS(Pos，m/z) ＝353.17[M+H] +.
实施例27：(1S，3S)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成(化合物27)
Figure PCTCN2022139704-appb-000193
步骤1：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000194
将(1S，3S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)环己烷-1-羧酸(267.6mg，1.10mmol，1.05eq)溶于DCM(5mL)中，冰水浴降温至0～5℃，加入质量分数95％的1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(220.8mg，1.57mmol，1.5eq)，保温至0～5℃反应1.5h，加入7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(240mg，1.05mmol，1.0eq)和吡啶(249.1mg，3.15mmol，3.0eq)的THF(10mL)溶液，自然升至室温反应18h，将上清液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相合并，用1mol/L盐酸水溶液(20mL)洗涤，有机相无水硫酸钠，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～1∶2)纯化得到产品(269mg，产率：56.6％)。
步骤2：(1S，3S)-3-氨基-N-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000195
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(269mg，0.59mmol，1.0eq)溶于DCM(8mL)中，滴加4mol/L氯化氢的二氧六环溶液(4mL)，室温反应3h，LC-MS监测无原料剩余，过滤，滤饼取一部分(68mg)溶于水(10mL)，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)得到产品(31mg，产率：30.9％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.94(s，1H)，8.54(s，1H)，7.51(s，1H)，4.52-4.46(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.12-2.11(m，1H)，1.87-1.82(m，2H)，1.76-1.72(m，3H)，1.52-1.47(m，2H)，1.37-1.35(m，6H).
分子式：C 19H 24N 6O 精确质量：352.20 LC-MS(Pos，m/z)＝353.17[M+H] +.
实施例28：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈盐酸盐的合成(化合物28)
Figure PCTCN2022139704-appb-000196
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000197
步骤1：7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000198
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(2.5g，10mmol，1.0eq)溶于THF(50mL)中，加质量分数28％的氨水(50mL)，再加入单质碘(2.54g，10mmol，1.0eq)，室温反应4h，TLC监测无原料剩余，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，有机相合并，用质量分数10％硫代硫酸钠水溶液(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶5)纯化得到产品(1.8g，产率：73.2％)。
步骤2：((1S，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000199
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.41mmol，1.0eq)、 ((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(98.1mg，0.49mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(36.6mg，0.04mmol，0.1eq)、BINAP(49.8mg，0.08mmol，0.2eq)和碳酸铯(335.6mg，1.03mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(6mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应22h，TLC监测无原料，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶150～1∶100)纯化得到产品(86mg，产率：50.9％)。
步骤3：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈盐酸盐的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000200
将((1S，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.20mmol，1.0eq)溶于DCM(4mL)中，滴加4mol/L氯化氢的二氧六环溶液(3mL)，室温反应4h，LC-MS监测无原料剩余，过滤，滤饼溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(10mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品加甲醇(2mL)溶解，加10mol/L氯化氢乙醇溶液(0.1mL)搅拌5min，加水(10mL)，冻干得产品(42.5mg，产率：61.3％)。
1HNMR(300MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.44-4.37(m，1H)，3.90-3.87(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.31-2.24(m，2H)，2.21-2.16(m，2H)，1.85-1.83(m，6H).
分子式：C 17H 23N 6Cl 精确质量：346.17 LC-MS(Pos，m/z)＝311.17[M+H] +.
实施例29：7-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物29)
Figure PCTCN2022139704-appb-000201
步骤1：((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000202
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(130mg，0.53mmol，1.0eq)、((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(128.2mg，0.64mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(73.2mg，0.08mmol，0.15eq)、BINAP(99.6mg，0.16mmol，0.3eq)和碳酸铯(433.3mg，1.33mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100)纯化得到粗产品(145mg)，再经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(86mg，产率：39.5％)。
步骤2：7-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000203
将((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(86mg，0.21mmol，1.0eq)溶于DCM(4mL)中，滴加4mol/L氯化氢的二氧六环溶液(4mL)，室温反应2h，LC-MS监测无原料剩余，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)反萃，保留水相，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20) 纯化得到产品(27mg，产率：41.4％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.37(s，1H)，6.93(s，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，3.58-3.54(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.23-2.06(m，1H)，1.81-1.73(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.27[M+H] +.
实施例30：7-(((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物30)
Figure PCTCN2022139704-appb-000204
步骤1：((1R，3R)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000205
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(146.2mg，0.73mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100)纯化得到粗产品(215mg)，再经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(88mg，产率：35.1％)。
步骤2：7-(((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000206
将((1R，3R)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.21mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应2h，LC-MS监测无原料剩余，减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)反萃，水相保留，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(34mg，产率：52.1％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.37(s，1H)，6.90(s，1H)，4.47-4.42(m，2H)，3.77-3.72(m，1H)，2.39-2.28(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.37[M+H] +.
实施例31：(S)-1-(异丙基氨基)-7-(吡咯烷-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物31)
Figure PCTCN2022139704-appb-000207
步骤1：(S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000208
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(136mg，0.73mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3 (82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100)纯化得到粗产品(146mg)，再经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶30)纯化得到产品(83mg，产率：34.3％)。
步骤2：(S)-1-(异丙基氨基)-7-(吡咯烷-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000209
将(S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(83mg，0.21mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应1h，LC-MS监测无原料剩余，减压浓缩，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氢钠调pH＝8～9左右，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(18mg，产率：28.9％)。
1HNMR(400MHz，DMSO+D 2O)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.44(s，1H)，6.86(s，1H)，4.31-4.21(m，2H)，2.20-2.14(m，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.51-1.35(m，2H)，1.22-1.20(m，6H).
分子式：C 16H 20N 6 精确质量：296.17 LC-MS(Pos，m/z)＝297.22[M+H] +.
实施例32：1-(异丙基氨基)-7-(((1S，3R)-3-(甲基氨基)环戊基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物32)
Figure PCTCN2022139704-appb-000210
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000211
步骤1：((1R，3S)-3-(三苯甲基氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000212
将((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.75mmol，1.0eq)、三苯基氯甲烷(1.15g，4.13mmol，1.5eq)和三乙胺(556.5mg，5.5mmol，2.0eq)溶于DCM(20mL)中，室温反应3h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶20～1∶15)纯化得到产品(1.16g，产率：96.6％)。
步骤2：(1R，3S)-N 1-甲基-N 3-三苯甲基环戊烷-1，3-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000213
将((1R，3S)-3-(三苯甲基氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.48mmol，1.0eq)溶于无水THF(25mL)中，分批加四氢铝锂(376.5mg，9.92mmol，4.0eq)，加热回流反应1h，TLC监测无原料，加水(376.5mg)，搅拌2min，加质量分数10％的氢氧化钠水溶液(376.5mg)，搅拌2min，再加水(1.1g)，搅拌5min，加乙酸乙酯(50mL)，加无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液减压浓缩得到产品(884.1mg，产率：100％)。
步骤3：甲基((1R，3S)-3-(三苯甲基氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000214
将(1R，3S)-N 1-甲基-N 3-三苯甲基环戊烷-1，3-二胺(880mg，2.47mmol，1.0eq)溶于DCM(10mL)中，加三乙胺(499.9mg，4.94mmol，2.0eq)和二碳酸二叔丁酯(646mg，2.96mmol，1.2eq)，室温反应15h，TLC监测无原料剩余，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，依次用质量分数5％柠檬酸水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(1.1g，产率：100％)。
步骤4：((1R，3S)-3-氨基环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000215
将甲基((1R，3S)-3-(三苯甲基氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，2.47mmol，1.0eq)溶于体积分数1％的TFA/DCM(50mL)中，室温反应18h，TLC监测有新点生成，加水(20mL)，加氢氧化钠调pH＝9左右，分液，有机相保留，水相再用DCM(30mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(234mg，产率：44.2％)。
步骤5：((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000216
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(200mg，0.81mmol，1.0eq)、((1R，3S)-3-氨基环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(225mg，1.05mmol，1.2 eq)、Pd 2(dba) 3(109.9mg，0.12mmol，0.15eq)、BINAP(149.4mg，0.24mmol，0.3eq)和碳酸铯(658.1mg，2.02mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应15h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(EA∶PE＝1∶2)纯化得到产品(163mg，产率：47.4％)。
步骤6：1-(异丙基氨基)-7-(((1S，3R)-3-(甲基氨基)环戊基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000217
将((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(163mg，0.38mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应1h，TLC监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用DCM(20mL×2)反萃，水相保留，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用DCM(30mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(90mg，产率：72.9％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.86(s，1H)，7.36(s，1H)，6.94(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.29-4.25(m，1H)，3.46-3.43(m，1H)，2.70-2.63(m，1H)，2.61(s，3H)，2.14-2.12(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.61-1.53(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 18H 24N 6 精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.35[M+H] +.
实施例33：7-(((1S，3S)-3-羟基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物33)
Figure PCTCN2022139704-appb-000218
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000219
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(1S，3S)-3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(100.5mg，0.73mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(697.2mg，2.14mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100)纯化得到粗产品(150mg)，再经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化2次得到产品(34mg，产率：17.9％)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40-7.37(d，1H)，7.09-7.07(d，1H)，6.93(s，1H)，4.61-4.60(m，1H)，4.39-4.25(m，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.17-1.88(m，2H)，1.75-1.67(m，1H)，1.54-1.38(m，2H)，1.27-1.25(m，6H).
分子式：C 17H 21N 5O 精确质量：311.17 LC-MS(Pos，m/z)＝312.27[M+H] +.
实施例34：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(叔丁基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物34)
Figure PCTCN2022139704-appb-000220
步骤1：1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000221
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(400mg，1.49mmol，1.0eq.)和叔丁胺(545mg，7.45mmol，5.0eq.)溶于THF(10mL)，80℃反应3h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)，用EA(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩得产品(360mg，收率：92.7％)。
步骤2：((1S，3S)-3-((5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000222
将1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈(180mg，0.69mmol，1.0eq.)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(166mg，0.83mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(63mg，0.069mmol，0.1eq.)、BINAP(86mg，0.138mmol，0.2eq.)和碳酸铯(450mg，1.38mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应22h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(70mg，收率：23.9％)。
步骤3：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(叔丁基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000223
将((1S，3S)-3-((5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，1mL)，室温反应20h。LC-MS监测基本反应完全，反应液倒入水(5mL)中，分液，水相保留，用碳酸钠调pH值至9，再用(MeOH∶DCM＝1∶10，10mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩， 粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶5)得产品(40mg，收率：76.9％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.39(s，1H)，6.86(s，1H)，4.56-4.53(t，1H)，3.83-3.80(t，1H)，2.37-2.34(t，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.58(s，9H).
分子式：C 18H 24N 6 精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.36[M+H] +.
实施例35：7-(((1S，3S)-3-羟基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物35)
Figure PCTCN2022139704-appb-000224
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000225
将1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈(130mg，0.50mmol，1.0eq)、(1S，3S)-3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(103.2mg，0.75mmol，1.5eq)、Pd 2(dba) 3(68.7mg，0.075mmol，0.15eq)、BINAP(93.4mg，0.15mmol，0.3eq)和碳酸铯(570.2mg，1.75mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～EA＝100％)纯化得到粗产品(87mg)，再经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(52mg，产率：31.9％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.37(s，1H)，6.83(s，1H)，4.46-4.40(m，2H)，2.39-2.30(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)， 1.82-1.75(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.58(m，9H)，1.32-1.31(m，1H).
分子式：C 18H 23N 5O 精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.34[M+H] +.
实施例36：7-(((1S，3R)-3-羟基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物36)
Figure PCTCN2022139704-appb-000226
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000227
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.40mmol，1.0eq)、(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-醇盐酸盐(66mg，0.48mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(55mg，0.06mmol，0.15eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.3eq)和碳酸铯(456.1mg，1.4mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.1mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(13mg，产率：10.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.36(s，1H)，6.94(s，1H)，4.48-4.44(m，1H)，4.38-4.36(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，2.24-2.35(m，1H)，2.20-2.21(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.66-1.60(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 21N 5O 精确质量：311.17 LC-MS(Pos，m/z)＝312.27[M+H] +.
实施例37：7-(((3S，5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-1-(异丙基氨 基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物37)
Figure PCTCN2022139704-appb-000228
步骤1：(2S，4S)-4-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000229
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(2S，4S)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯盐酸盐(308.3mg，1.22mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(697.2mg，2.14mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应15h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.1mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(151mg，产率：58％)。
步骤2：7-(((3S，5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000230
将(2S，4S)-4-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.35mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应2h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用DCM(20mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(33mg，产率：28.9％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.75(s，1H)，7.40(s，1H)，7.04(s，1H)，4.71-4.68(m，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.96-3.87(m，2H)，3.82-3.77(m，1H)，3.71-3.66(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.51-1.45(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6O 精确质量：326.19 LC-MS(Pos，m/z)＝327.29[M+H] +.
实施例38：(S)-1-(异丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物38)
Figure PCTCN2022139704-appb-000231
步骤1：(S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000232
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(146.2mg，0.73mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，加水(20 mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶pE＝1∶10～1∶2)纯化得到产品(128mg，产率：51.1％)。
步骤2：(S)-1-(异丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000233
将(S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(128mg，0.31mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应3h，TCL监测无原料剩余，加水(20mL)，加碳酸钠调pH＝8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(61mg，产率：63.4％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.36(s，1H)，6.93(s，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.35-1.33(m，7H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.17[M+H] +.
实施例39：(R)-1-(异丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物39)
Figure PCTCN2022139704-appb-000234
步骤1：(R)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000235
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(184.3mg，0.92mmol，1.5eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应16h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～1∶2)纯化得到产品(183mg，产率：73.1％)。
步骤2：(R)-1-(异丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000236
将(R)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.44mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应2h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钠调pH＝8左右，用DCM(30mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(100mg，产率：73.2％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.71(s，1H)，7.38(s，1H)，6.95(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.14-4.12(m，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.23-3.20(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.19-2.14(m， 1H)，2.04-1.99(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.69-1.67(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.31[M+H] +.
实施例40：7-(((1S，3R)-3-氨基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物40)
Figure PCTCN2022139704-appb-000237
步骤1：((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000238
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、((1R，3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(169.3mg，0.79mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.1mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(150mg，产率：57.9％)。
步骤2：7-(((1S，3R)-3-氨基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000239
将((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.35mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应0.5h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用DCM(20mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(30mg，产率：26.4％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.37(s，1H)，6.93(s，1H)，4.49-4.93(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.47-2.44(m，1H)，2.14-2.07(m，2H)，2.03-1.98(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.43-1.39(m，2H)，1.35-1.33(m，6H)，1.31(m，1H).
分子式：C 18H 24N 6 精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.45[M+H] +.
实施例41：7-(((1S，3R)-3-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物41)
Figure PCTCN2022139704-appb-000240
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000241
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.40mmol，1.0eq)、 (1R，3S)-3-氨基环己-1-醇盐酸盐(121.3mg，0.80mmol，2.0eq)、Pd 2(dba) 3(55mg，0.06mmol，0.15eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.3eq)和碳酸铯(456.1mg，1.4mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.1mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(45mg，产率：34.5％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.35(s，1H)，6.91(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，2.33-2.30(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.50-1.43(m，1H)，1.34-1.33(m，6H)，1.31-1.29(m，2H)，1.27(m，1H).
分子式：C 18H 23N 5O 精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.27[M+H] +.
实施例42：7-(((3R，4S)-4-氟哌啶-3-基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物42)
Figure PCTCN2022139704-appb-000242
步骤1：(3R，4S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000243
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(3R，4S)-3-氨基-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(174.6mg，0.80mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应17h，TLC监测无原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.5mol/L盐酸水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～1∶3)纯化得到产品(100mg，产率：38.2％)。
步骤2：7-(((3R，4S)-4-氟哌啶-3-基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000244
将(3R，4S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.23mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应1h，TCL监测无原料剩余，加水(20mL)，用DCM(20mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钾调pH＝8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(62mg，产率：82.1％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.75(s，1H)，7.39(s，1H)，7.07(s，1H)，5.19-5.06(s，1H)，4.77-4.66(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.40-3.37(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.41(m，1H)，2.31-2.14(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 21FN 6 精确质量：328.18 LC-MS(Pos，m/z)＝329.31[M+H] +.
实施例43：(S)-7-((5，5-二氟哌啶-3-基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物43)
Figure PCTCN2022139704-appb-000245
步骤1：(S)-5-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000246
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(S)-5-氨基-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(189mg，0.80mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应15h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，用0.5mol/L盐酸水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～1∶3)纯化得到产品(164mg，产率：60.2％)。
步骤2：(S)-7-((5，5-二氟哌啶-3-基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000247
将(S)-5-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-3，3-二氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(164mg，0.36mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应2h，TCL监测无原料剩余，加水(20mL)，用DCM(20mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钾调pH＝8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(56.3mg，产率：45.1％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.78(s，1H)，7.38(s，1H)，6.97(s，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.59-2.50(m， 2H)，2.10-2.00(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 20F 2N 6 精确质量：346.17 LC-MS(Pos，m/z)＝347.34[M+H] +.
实施例44：(S)-1-(异丙基氨基)-7-(奎宁-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物44)
Figure PCTCN2022139704-appb-000248
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000249
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(S)-奎宁-3-胺(100.9mg，0.80mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应22h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)反萃，水相保留，加碳酸钠调pH＝8左右，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(125mg，产率：60.9％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.78(s，1H)，7.38(s，1H)，7.02(s，1H)，4.49-4.42(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.47-3.37(m，4H)，3.25-3.21(m，1H)，2.43-2.41(m，1H)，2.35-2.34(m，1H)，2.17-2.13(m，2H)，1.99-1.95(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 19H 24N 6 精确质量：336.21 LC-MS(Pos，m/z)＝337.39[M+H] +.
实施例45：2-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成(化合物45)
Figure PCTCN2022139704-appb-000250
步骤1：8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000251
将6-氯-N-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(1.0g，3.72mmol，1.0eq.)、氰化锌(874mg，7.44mmol，2.0eq.)和四(三苯基磷)钯(855mg，0.74mmol，0.2eq.)溶于DMAC(10mL)，氮气保护下120℃反应1.5h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用MTBE(20mL×2)萃取，有机相水(20mL)洗，干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝30∶1)得产品(400mg，收率：41.1％)。
步骤2：8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000252
将8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(400mg，1.54mmol，1.0eq.)溶于DCM(8mL)，加入80％间氯过氧苯甲酸(664mg，3.08mmol，2.0eq.)，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)产品(360mg，收率：80.0％)。
步骤3：((1S，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000253
将6-氯-N-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(360mg，1.23mmol，1.0eq.)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.35mmol，1.1eq.)和DIPEA(477mg，3.69mmol，3.0eq.)溶于乙醇(5mL)，85℃反应2.5h。LC-MS监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(230mg，收率：45.4％)。
步骤4：2-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000254
将((1S，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.53mmol，1.0eq.)溶于EA(5mL)滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，3mL)，室温反应4h。TLC监测基本反应完全，抽滤，滤饼用(MeOH∶DCM＝1∶10，10mL)溶解，饱和碳酸钠水溶液(10mL×2)洗，干燥，浓缩，粗品用EA(5mL)打浆，滤饼烘干得产品(110mg，收率：66.6％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.95(s，1H)，7.33(s，1H)，4.71-4.68(t，1H)，4.37-4.31(m，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.40-2.33(m，2H)，2.20-2.17(t，2H)，1.81-1.76(m，2H)，1.35-1.34(d，6H).
分子式：C 16H 21N 7 精确质量：311.19 LC-MS(Pos，m/z)＝312.14[M+H] +.
实施例46：N-((1S，3S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊基)乙酰胺的合成(化合物46)
Figure PCTCN2022139704-appb-000255
步骤1：2-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000256
将2-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(30mg，0.096mmol，1.0eq.)、DIPEA(37mg，0.29mmol，3.0eq.)和乙酸酐(15mg，0.15mmol，1.5eq.)溶于DCM(2mL)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用MTBE(5mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(24mg，收率：70.6％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.93(s，1H)，7.33(s，1H)，4.58-4.54(t，1H)，4.36-4.30(m，2H)，2.30(s，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.03-2.01(d，2H)，1.96(s，3H)，1.70-1.54(m，2H)，1.35-1.33(d，6H).
分子式：C 18H 23N 7O 精确质量：353.20 LC-MS(Pos，m/z)＝354.16[M+H] +.
实施例47：N-((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)乙酰胺的合成(化合物47)
Figure PCTCN2022139704-appb-000257
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000258
步骤1：((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000259
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(246.7mg，1mmol，1.0eq)、((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(240.3mg，1.2mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(137.4mg，0.15mmol，0.15eq)、BINAP(186.8mg，0.3mmol，0.3eq)和碳酸铯(814.6mg，2.5mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应14h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化得到产品(196mg，产率：47.7％)。
步骤2：7-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000260
将((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(196mg，0.48mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(4mL)，室温反应2h，TLC监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，加碳酸氢钠调pH＝8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(134mg，产率：89.9％)。
步骤3：N-((1R，3S)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)乙酰胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000261
将7-(((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(134mg，0.43mmol，1.0eq)溶于DCM(4mL)中，加DIPEA(167.9mg，1.30mmol，3.0eq)和乙酸酐(65.8mg，0.65mmol，1.5eq)，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(45mg，产率：29.7％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.36(s，1H)，6.93(s，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.23-4.16(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，2.11-2.04(m，1H)，1.95(s，3H)，1.76-1.71(m，2H)，1.49-1.42(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 19H 24N 6O 精确质量：352.20 LC-MS(Pos，m/z)＝353.31[M+H] +.
实施例48：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(戊烷-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物48)
Figure PCTCN2022139704-appb-000262
路线：
Figure PCTCN2022139704-appb-000263
步骤1：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000264
将7-氯-1-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-腈(500mg，2.12mmol，1.0eq)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(508.7mg，2.54mmol，1.0eq)、Pd 2(dba) 3(293mg，0.32mmol，0.15eq)、BINAP(398.5mg，0.64mmol，0.3eq)和碳酸铯(1.7g，5.30mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(25mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应16h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶3)纯化得到产品(385mg，产率：45.4％)。
步骤2：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000265
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，加入质量分数80％的mCPBA(162mg，0.75mmol，2.0eq)，室温反应0.5h，TLC监测无原料剩余，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(EA∶PE＝1∶2)纯化得到产品(100mg，产率：61.8％)。
步骤3：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(戊烷-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000266
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol，1.0eq)溶于3-戊胺(2mL)中，封管120℃反应21h，TLC监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(EA∶PE＝1∶2)纯化得到产品(30mg，产率：29.7％)。
步骤4：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(戊烷-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000267
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(戊烷-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol，1.0eq)溶于DCM(2mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(1mL)，室温反应2h，TCL监测无原料剩余，加水(10mL)，加碳酸钠调pH＝8左右，用DCM(10mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，加甲醇(0.5mL)和水(3mL)溶解，冻干得到产品(20mg，产率：98.5％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.34(s，1H)，6.93 (s，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.24(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，2.40-2.31(m，1H)，2.21-2.13(m，1H)，1.94-1.90(m，2H)，1.78-1.64(m，5H)，1.50-1.45(m，1H)，1.00-0.96(m，6H).
分子式：C 19H 26N 6 精确质量：338.22 LC-MS(Pos，m/z)＝339.34[M+H] +.
实施例49：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(环戊基氨基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈的合成(化合物49)
Figure PCTCN2022139704-appb-000268
步骤1：7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000269
将7-氯-1-(甲硫基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(1g，4.24mmol，1.0eq.)溶于DCM(20mL)，加入质量分数80％的间氯过氧苯甲酸(1.83g，8.48mmol，2.0eq.)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，再用碳酸钠调pH值至8，分液，水相再用DCM(20mL)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品再用(PE∶EA＝10∶1，20mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(1.1g，收率：97.3％)。
步骤2：7-氯-1-(环戊基氨基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000270
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.75mmol，1.0eq.)、环戊胺(128mg，1.50mmol，2.0eq.)和DIPEA(290mg，2.25mmol，3.0eq.)溶于THF(5mL)，40℃反应30min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用EA(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产品(200mg，收率：98％)。
步骤3：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(环戊基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000271
将7-氯-1-(环戊基氨基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.73mmol，1.0eq.)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.88mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(67mg，0.073mmol，0.1eq.)、BINAP(91mg，0.146mmol，0.2eq.)和碳酸铯(476mg，1.46mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下100℃反应19.5h。TLC监测无原料剩余，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(160mg，收率：50.3％)。
步骤4：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(环戊基氨基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000272
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-(环戊基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.36mmol，1.0eq.)溶于EA(4mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应3.5h。LC-MS监测基本反应完全，反应液过滤，滤饼用水(5mL)溶解，用碳酸钠调pH值至9，水相再用(MeOH∶DCM＝1∶10，10mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶5)得产品(13mg，收率：10.7％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.38(s，1H)，6.94(s，1H)，4.58-4.49(m，2H)，3.83-3.79(t，1H)，2.38-2.35(m，2H)，2.19-2.12(m，4H)，1.84-1.82(t，2H)，1.78-1.68(m，6H).
分子式：C 19H 24N 6 精确质量：336.21 LC-MS(Pos，m/z)＝337.38[M+H] +.
实施例50：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物50)
Figure PCTCN2022139704-appb-000273
步骤1：7-氯-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000274
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.75mmol，1.0eq.)、1-甲基环丙-1-胺盐酸盐(161mg，1.50mmol，2.0eq.)和DIPEA(290mg，2.25mmol，3.0eq.)分散于THF(5mL)，80℃反应3h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产品(160mg，收率：82.5％)。
步骤2：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基环丙基)氨基)-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000275
将7-氯-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(160mg，0.62mmol，1.0eq.)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(149mg，0.74mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(57mg，0.062mmol，0.1eq.)、BINAP(77mg，0.124mmol，0.2eq.)和碳酸铯(404mg，1.24mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)中，氮气保护下100℃反应23h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(70mg，收率：26.7％)。
步骤3：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-((1-甲基环丙基)氨 基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000276
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基环丙基)氨基)-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.16mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，1mL)，室温反应18h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中，分液，保留水相，用碳酸钠调pH值至9，再用(MeOH∶DCM＝1∶10，10mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶5)得产品(20mg，收率：38.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.42(s，1H)，6.82(s，1H)，4.57-4.54(t，1H)，3.80-3.77(t，1H)，2.37-2.33(m，2H)，2.13-2.10(t，2H)，1.76-1.68(m，2H)，1.58(s，3H)，0.87(s，2H)，0.78(s，2H).
分子式：C 18H 22N 6 精确质量：322.19 LC-MS(Pos，m/z)＝323.24[M+H] +.
实施例51：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-异丙氧基-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物51)
Figure PCTCN2022139704-appb-000277
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000278
步骤1：7-氯-1-异丙氧基-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000279
将质量分数60％的氢化钠(52.8mg，1.32mmol，1.1eq)溶于异丙醇(10mL)中，室温反应0.5h，加7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-甲腈(300mg，1.12mmol，1.0eq)的1，4-二氧六环溶液(5mL)，加热至60℃反应1h，TLC监测无原料，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产品(274mg，产率：98.7％)。
步骤2：((1S，3S)-3-((7-氰基-5-异丙氧基-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000280
7-氯-1-异丙氧基-2，6-萘啶-3-甲腈(270mg，1.09mmol，1.0eq)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(284.4mg，1.42mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(146.5mg，0.16mmol，0.15eq)、BINAP(199.3mg，0.32mmol，0.3eq)和碳酸铯(889.5mg，2.73mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，加水 (30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(EA∶PE＝1∶3)纯化得到产品(105mg，产率：23.4％)。
步骤3：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-异丙氧基-2，6-萘啶-3-腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000281
将((1S，3S)-3-((7-氰基-5-异丙氧基-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.25mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，冰水浴降温，加2，6-二甲基吡啶(401.8mg，3.75mmol，15.0eq)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(555.6mg，2.5mmol，10.0eq)，保温0～5℃反应2h，TLC监测无原料剩余，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，依次用饱和碳酸钠水溶液(30mL)和水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(58mg，产率：64.3％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.86(s，1H)，7.76(s，1H)，6.91(s，1H)，5.54-5.48(m，1H)，4.40-4.37(m，1H)，3.57-3.54(m，1H)，2.35-2.83(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.47-1.45(m，6H).
分子式：C 17H 21N 5O 精确质量：311.17 LC-MS(Pos，m/z)＝312.27[M+H] +.
实施例52：N 7-((1S，3S)-3-氨基环戊基)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成(化合物52)
Figure PCTCN2022139704-appb-000282
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000283
步骤1：7-氯-3-(二氟甲基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000284
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲醛(1g，4.0mmol，1.0eq)溶于DCM(20mL)中，冰水浴降温至0～5℃，滴加DAST(2.6g，16mmol，4.0eq)，滴毕保温0～5℃反应2h，自然升至室温反应16h，TLC监测有原料剩余，加水(20mL)，加碳酸钠调pH＝8左右，分液，有机相保留，水相用DCM(20mL×2)萃取，有机相合并，依次用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶30)纯化得到产品(982mg，产率：90.9％)。
步骤2：((1S，3S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000285
将7-氯-3-(二氟甲基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺(166mg，0.61mmol，1.0eq)、((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(146.2mg，0.73mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18 mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应17h，TLC监测无原料，加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化，再经制备薄层色谱(EA∶PE＝1∶2)纯化得到产品(93mg，产率：35％)。
步骤3：N 7-((1S，3S)-3-氨基环戊基)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000286
将((1S，3S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.21mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应2h，LC-MS监测无原料剩余，减压浓缩，加水(15mL)，用DCM(15mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钠调pH＝8左右，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用甲醇(1mL)和水(5mL)溶解，冻干得到产品(45mg，产率：63.9％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(s，1H)，6.65-6.37(s，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，1.96-1.93(m，2H)，1.64-1.48(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 23F 2N 5 精确质量：335.19 LC-MS(Pos，m/z)＝336.20[M+H] +.
实施例53：N 7-((1S，3R)-3-氨基环戊基)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成(化合物53)
Figure PCTCN2022139704-appb-000287
步骤1：((1R，3S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000288
将7-氯-3-(二氟甲基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺(166mg，0.61mmol，1.0eq)、((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(146.2mg，0.73mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应20h，TLC监测无原料，加水(30)mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5～1∶2)纯化得到产品(100mg，产率：37.6％)。
步骤2：N 7-((1S，3R)-3-氨基环戊基)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000289
将((1R，3S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol，1.0eq)溶于DCM(2mL)中， 滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(2mL)，室温反应1h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钠调pH＝8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(45mg，产率：58.3％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(s，1H)，6.65-6.37(s，1H)，4.53-4.50(m，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.62-3.59(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.23-2.14(m，2H)，1.83-1.81(m，2H)，1.58-1.51(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 23F 2N 5 精确质量：335.19 LC-MS(Pos，m/z)＝336.34[M+H] +.
实施例54：(S)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-N 7-(哌啶-3-基)-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成(化合物54)
Figure PCTCN2022139704-appb-000290
步骤1：(S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000291
将7-氯-3-(二氟甲基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺(150mg，0.55mmol，1.0eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(144.2mg，0.42mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(73.2mg，0.08mmol，0.15eq)、BINAP(99.6mg，0.16mmol，0.3eq)和碳酸铯(449.6mg，1.38mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应18h，TLC监测无原料，加水(30 mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，用0.2mol/L盐酸水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶pE＝1∶7～1∶5)纯化得到产品(160mg，产率：66.8％)。
步骤2：(S)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-N 7-(哌啶-3-基)-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000292
将(S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.36mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应1h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，用DCM(30mL×2)反萃，水相保留，加碳酸钾调pH＝8左右，用DCM(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(106mg，产率：28.9％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.78(s，1H)，7.10(s，1H)，7.02(s，1H)，6.66-6.38(s，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.29-4.26(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.37-3.36(m，1H)，3.10-2.97(m，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.95-1.92(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 23F 2N 5 精确质量：335.19 LC-MS(Pos，m/z)＝336.40[M+H] +.
实施例55：(S)-8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-腈的合成(化合物55)
Figure PCTCN2022139704-appb-000293
步骤1：8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000294
将6-氯-N-异丙基-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(1.0g，3.72mmol，1.0eq.)、氰化锌(437mg，3.72mmol，1.0eq.)和四(三苯基磷)钯(647mg，0.56mmol，0.15eq.)分散于DMA(10mL)中，氮气保护下120℃反应17h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用MTBE(20mL×2)萃取，有机相干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝20∶1)得产品(400mg，收率：41.4％)。
步骤2：8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000295
将8-(异丙基氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(400mg，1.54mmol，1.0eq.)溶于DCM(20mL)，室温加入质量分数80％的间氯过氧苯甲酸(664mg，3.08mmol，2.0eq.)，室温反应30min，TLC监测反应完全，向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(10mL)，分液，水相用DCM(10mL)萃取，有机相合并，干燥，浓缩，粗品用PE∶MTBE＝2∶1(15mL)打浆，抽滤，滤饼烘干得产品(360mg，收率：80.4％)。
步骤3：(S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000296
将8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(360mg，1.23mmol，1.0eq.)和(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(739mg，3.69mmol，3.0eq.)溶于乙醇(8mL)，80℃反应2h。TLC监测反应完全，反应液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(175mg，收率： 34.6％)。
步骤4：(S)-8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000297
将(S)-3-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(175mg，0.42mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，1mL)，室温反应20h。LC-MS监测基本反应完全，反应液倒入饱和碳酸钾水溶液(5mL)中，用EA(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(76mg，收率：58.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.96(s，1H)，7.30(s，1H)，4.36(s，2H)，3.53-3.50(t，1H)，3.27-3.24(d，1H)，2.95-2.81(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，1.89-1.86(d，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.36-1.34(d，6H).
分子式：C 16H 21N 7 精确质量：311.19 LC-MS(Pos，m/z)＝312.33[M+H] +.
实施例56：1-(异丙基氨基)-7-(((1S，3S)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)环戊基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物56)
Figure PCTCN2022139704-appb-000298
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000299
将7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(220mg，0.71mmol，1.0eq)、1-溴-2-甲氧基乙烷(98.7mg，0.71mmol，1.0eq)和碳酸钾(98mg，0.71mmol，1.0eq)加入DMA(3mL)中，氮气保护下，加热至100℃反应20h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，用水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化得到产品(20mg，产率：7.6％)。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.71(s，1H)，7.47(s，1H)，6.90(s，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.55(m，2H)，3.29(s，3H)，3.07(m，2H)，2.19(m，2H)，2.07-1.96(m，2H)，1.60-1.58(m，2H)，1.23-1.21(m，7H).
分子式：C 20H 28N 6O 精确质量：368.23 LC-MS(Pos，m/z)＝369.38[M+H] +.
实施例57：(S)-1-(异丙基氨基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物57)
Figure PCTCN2022139704-appb-000300
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000301
将(S)-1-(异丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(108mg，0.35mmol，1.0eq)溶于甲醇(3mL)中，加乙酸(21mg，0.35mmol，1.0eq)和质量分数37％甲醛水溶液(56.8mg，0.70mmol，2.0eq)，室温反应1h， 加氰基硼氢化钠(66mg，1.05mmol，3.0eq)，室温反应1h。TLC监测无原料，减压浓缩，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(66mg，产率：58.1％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.72(s，1H)，7.38(s，1H)，7.00(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.50(m，1H)，3.28-3.26(m，1H)，2.87(m，3H)，2.77(s，3H)，2.12-2.07(m，2H)，1.93-1.87(m，1H)，1.67-1.65(m，1H)，1.35-1.33(m，6H)，1.31(m，1H).
分子式：C 18H 24N 6 精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.31[M+H] +.
实施例58：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(戊-3-基)-2，6-萘啶-3-甲腈(化合物58)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000302
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，6.99(s，1H)，4.54-4.60(m，1H)，3.79-3.86(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，2.32-2.42(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)，1.72-1.83(m，4H)，0.81-0.84(t，6H).
分子式：C 16H 25N 5 精确质量：323.21 LC-MS(Pos，m/z)＝324.14[M+H] +
实施例60：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(((4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物60)
Figure PCTCN2022139704-appb-000303
与实施例34相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.73(s，1H)，7.48(s，1H)，6.88(s，1H)，4.39-4.32(t，1H)，4.01-3.99(d，2H)，3.96-3.94(t，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.61-3.58(t，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.19-2.16(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)，1.91-1.87(m，4H)，1.96-1.60(m，1H)，1.57-1.52(m，1H).
分子式：C 21H 25N 7O 精确质量：391.21 LC-MS(Pos，m/z)＝392.15[M+H] +.
实施例61：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-((1，1，1-三氟丙-2-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物61)
Figure PCTCN2022139704-appb-000304
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.76(s，1H)，7.53(s，1H)，7.00(s，1H)，5.42-5.35(m，1H)，3.91(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05-3.01(m，2H)，2.72-2.67(m，2H)，2.2.62-2.56(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.00(s，3H)，1.88-1.86(m，1H)，1.71-1.57(m，2H)，1.52-1.50(d，3H).
分子式：C 17H 19F 3N 6 精确质量：364.38 LC-MS(Pos，m/z)＝365.31[M+H] +.
实施例63：2-(二甲基氨基)-N-((1R，4r)-4-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物63)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000305
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000306
步骤1：(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000307
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(200mg，0.48mmol，1.0当量)溶于二氧六环(2mL)中，并向反应溶液加入反-环己烷-1，4-二胺(276mg，2.41mmol，5.0当量)并于100℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经氨基柱层析纯化得到产物(199mg，产率：91.9％)。
步骤2：(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000308
将(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(40mg，0.089mmol，1.0当量)和N，N-二甲基甘氨酸(10mg，0.099mmol，1.1当量)溶于CH 3CN(0.9mL)中，并且向反应溶液加入HATU(51mg，0.13mmol，1.5当量)和DIPEA (45mg，0.45mmol，5.0当量)。将混合物室温搅拌过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：2-(二甲基氨基)-N-((1R，4r)-4-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000309
将(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙酰胺)环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(0.089mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.9mL)，然后向反应溶液加入K 2CO 3(62mg，0.45mmol，5.0当量)。将混合物室温搅拌3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(16.9mg，产率：44.0％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.96(br-s，1H)，7.51(d，1H)，7.30(br-s，1H)，6.80(s，1H)，6.24(d，1H)，5.05(br-s，1H)，4.54(br-s，1H)，4.17(br-s，1H)，3.77(br-s，1H)，3.57(br-s，1H)，2.80(br-s，2H)，2.16(br-s，6H)，1.94(br-s，2H)，1.75(m，2H)，1.50-1.10(m，13H).
分子式：C 22H 35N 7O 2精确质量：429.29 LC-MS(Pos，m/z)＝430.54[M+H] +。
实施例64：2-(二甲基氨基)-N-((1R，4r)-4-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(新戊基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物64)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000310
与实施例63相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：8.97(s，1H)，7.64(d，1H)，7.42(br-s，1H)，6.81(s，1H)，6.57(t，1H)，5.06(d，1H)，4.54(t，1H)，3.73(s，1H)，3.59(s，1H)，3.42-3.27(m，3H)，2.92(s，2H)，2.23(s，6H)，2.06(s，1H)，1.78(s，2H)，1.38-1.32(m，7H)，0.94(s，9H).
分子式：C 24H 39N 7O 2精确质量：457.32 LC-MS(Pos，m/z)＝458.35[M+H] +。
实施例65：N-((1R，4r)-4-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)乙酰胺(化合物65)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000311
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000312
步骤1：(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000313
将(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(250mg，0.56mmol，1.0当量)溶于吡啶(1.1mL)中。向反应溶液加入乙酸酐(0.105mL，1.11mmol，2.0当量)并且室温反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LC-MS所检测到的，将反应溶液倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(265mg，产率：98.9％)。
步骤2：N-((1R，4r)-4-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000314
将(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(265mg，0.54mmol，1.0当量)溶于MeOH(10mL)中，然后向反应溶液加入K 2CO 3(300mg，2.17mmol，4.0当量)。将混合物室温搅拌6小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并减压浓缩。粗品用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(178mg，产率：82.6％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.97(s，1H)，7.75(d，1H)，7.30(br-s，1H)，6.82(s，1H)，6.28(s，1H)，5.06(br-s，1H)，4.56(d，1H)，4.25-4.14(m，1H)， 3.80(br-s，1H)，3.53-3.45(m，1H)，1.97(br-s，2H)，1.82(d，2H)，1.77(s，3H)，1.38-1.18(m，13H).分子式：C 20H 30N 6O 2精确质量：386.24LC-MS(Pos，m/z)＝387.25[M+H] +。
实施例66：N-((1r，4r)-4-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(化合物66)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000315
与实施例63相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.99(s，1H)，8.05(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(s，1H)，6.72(d，1H)，4.19(br-s，1H)，3.88(br-s，1H)，3.59(br-s，1H)，2.85(s，2H)，2.20(s，6H)，2.00-1.73(m，4H)，1.47-1.35(m，4H)，1.27-1.20(m，6H).
分子式：C 21H 30N 8O精确质量：410.25 LC-MS(Pos，m/z)＝411.25[M+H] +。
实施例67：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物67)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000316
与实施例63相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.97(s，1H)，7.28(br-s，1H)，6.82(s，1H)，6.28(d，2H)，5.06(d，1H)，4.52-4.60(m，1H)，4.16-4.27(m，1H)，3.75-3.77(br-s，1H)，2.49(br-s，4H)，2.30-2.34(m，5H)，2.21(s，3H)，2.13(2H，br s)，1.83(br-s，2H)，1.27-1.37(m，7H)，1.15-1.24(m，6H).
分子式：C 23H 37N 7O精确质量：427.31 LC-MS(Pos，m/z)＝428.3[M+H] +。
实施例68：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物68)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000317
步骤1：(R)-4-(((6-(1-(苯甲酰氧基)乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000318
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(80mg，0.193mmol，1.0当量)溶于二氧六环(2mL)中，并向反应溶液加入4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(124mg，0.579mmol，3.0当量)并且于100℃反应6小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(98mg，产率：92.5％)。
步骤2：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000319
将(R)-4-(((6-(1-(苯甲酰氧基)乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(204mg，0.372mmol，1.0当量)溶于DCM(3mL)中。向反应溶液中滴加TFA(0.5mL)并且室温反应5小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000320
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯TFA盐(67mg，0.120mmol，1.0当量)溶于DMF(1mL)中，并向反应溶液加入MsCl(21mg，0.180mmol，1.5当量)和TEA(0.034mL，0.240mmol，2.0当量)并且室温反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000321
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(0.120mmol，1.0当量)溶于MeOH(3mL)中，然后向反应溶液加入K 2CO 3(100mg，0.723mmol，6.0当量)。将混合物室温搅拌6小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(13.9mg，产率：27.4％)。
分子式：C 19H 30N 6O 3S精确质量：422.21 LC-MS(Pos，m/z)＝423.1[M+H] +。
实施例69：(R)-1-(4-(((6-(1-羟乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物69)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000322
步骤1：(R)-1-(2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000323
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯TFA盐(67mg，0.120mmol，1.0当量)溶于DMF(1mL)中，并向反应溶液加入AcCl(14mg，0.180mmol，1.5当量)和TEA(0.034mL，0.240mmol，2.0当量)并且室温反应1小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：(R)-1-(4-(((6-(1-羟乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000324
将(R)-1-(2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(0.120mmol，1.0当量)溶于MeOH(3mL)中，然后向反应溶液加入K 2CO 3(100mg，0.723mmol，6.0当量)。将混合物室温搅拌6小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(35.2mg，产率：75.9％)。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.96(s，1H)，7.54(br-s，1H)，6.82(s，1H)，6.32(d，1H)，5.07(d，1H)，4.54-4.58(m，1H)，4.34(d，1H)，4.18-4.25(m，1H)，3.79(d，1H)，3.28-3.33(m，3H)，2.96(t，1H)，1.96(s，3H)，1.68-1.90(m，3H)，1.34(d，3H)，1.04-1.25(m，8H).
分子式：C 20H 30N 6O 2精确质量：386.24 LC-MS(Pos，m/z) ＝387.1[M+H] +。
实施例70：(1R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物70)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000325
与实施例68相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.98(s，1H)，7.60(br-s，1H)，7.17(t，1H)，6.83(s，1H)，6.31(d，1H)，5.08(br-s，1H)，4.55(br-s，1H)，4.19-4.24(m，1H)，3.59(d，1H)，3.43(d，1H)，3.31-3.33(m，1H)，2.81(s，3H)，2.68(t，1H)，2.48-2.53(m，1H)，1.87-1.93(m，1H)，1.72-1.79(m，2H)，1.40-1.49(m，1H)，1.35(d，3H)，1.10-1.25(m，7H).
分子式：C 19H 30N 6O 3S精确质量：422.21 LC-MS(Pos，m/z)＝423.1[M+H] +。
实施例71：1-(3-(((6-((R)-1-羟乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙-1-酮(化合物71)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000326
与实施例69相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 20H 30N 6O 2精确质量：386.24 LC-MS(Pos，m/z)＝387.1[M+H] +。
实施例72：N-((1R，4r)-4-(((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)环己基)乙酰胺(化合物72)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000327
与实施例69相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.95(s，1H)，7.67(d，1H)，7.49(br-s，1H)，6.81(s，1H)，6.29(d，1H)，5.07(d，1H)，4.52-4.58(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.22(t，1H)，1.73-1.79(m，7H)，1.56-1.59(m，1H)，1.37(d，3H)，1.24(d，6H)，0.95-1.15(m，4H).
分子式：C 21H 32N 6O 2精确质量：400.26 LC-MS(Pos，m/z)＝401.15[M+H] +。
实施例73：N-((1R，4r)-4-(((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)环己基)甲磺酰胺(化合物73)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000328
与实施例68相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：8.95(s，1H)，7.48(br-s，1H)，6.96(d，1H)，6.82(s，1H)，6.29(d，1H)，5.07(d，1H)，4.54-4.57(m，1H)，4.16-4.25(m，1H)，3.23(t，2H)，3.00-3.07(m，1H)，2.88(s，3H)，1.90(br-d，2H)，1.79(br-d，2H)，1.48-1.60(m，1H)，1.34(d，3H)，1.24(d，6H)，1.00-1.20(m，4H).
分子式：C 20H 32N 6O 3S精确质量：436.23 LC-MS(Pos，m/z)＝437.15[M+H] +。
实施例74：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4R)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物74)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000329
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000330
步骤1：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4R)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000331
将(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(44.9mg，0.10mmol，1.0当量)和四氢吡喃-4-酮(12mg，0.120mmol，1.2当量)溶于DCM(1mL)中。将反应溶液室温搅拌30分钟之后，向反应溶液加入NaBH(OAc) 3(53mg，0.250mmol，2.5当量)并且室温反应3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4R)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000332
(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4R)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(0.10mmol，1.0当量)溶于MeOH(1mL)和THF(1mL)中，并且向反应溶液加入4M LiOH水溶液(0.075mL，0.30mmol，3.0当量)。将混合物室温搅拌3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(3mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(17.5mg，产率：40.8％)。
分子式：C 23H 36N 6O 2精确质量：428.29 LC-MS(Pos，m/z)＝429.4[M+H] +。
实施例75：(1R，4r)-4-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物75)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000333
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(41mg，0.10mmol，1.0当量)溶于甲苯(0.5mL)中，并 向反应溶液加入4-氨基环己醇(46mg，0.40mmol，4.0当量)并且于120℃反应48小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液冷却至室温并加入MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)和4M LiOH水溶液(0.10mL，0.40mmol，4.0当量)。将混合物室温搅拌过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(3mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(5.7mg，产率：17％)。
1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.79(s，1H)，6.56(s，1H)，6.22(d，1H)，5.10(d，1H)，4.74(q，1H)，4.30-4.36(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.65-3.77(m，1H)，2.16-2.22(m，2H)，2.04-2.08(m，2H)，1.44-1.60(m，5H)，1.30-1.47(m，8H).
分子式：C 18H 27N 5O 2精确质量：345.22 LC-MS(Pos，m/z)＝346.3[M+H] +。
实施例76：(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物76)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000334
将(R)-1-(2-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(22mg，0.05mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.3mL)和THF(0.3mL)中，然后向反应溶液加入4M LiOH水溶液(0.05mL，0.20mmol，4.0当量)。将混合物室温搅拌2小时。当没有 物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(3mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(8.3mg，产率：48％)。
分子式：C 18H 28N 6O精确质量：344.23 LC-MS(Pos，m/z)＝345.3[M+H] +。
实施例77：(1S，3R)-3-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊烷-1-羧酸(化合物77)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000335
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(41mg，0.10mmol，1.0当量)溶于二氧六环(0.5mL)中，并向反应溶液加入(1S，3R)-3-氨基环戊烷羧酸(26mg，0.20mmol，2.0当量)和K 2CO 3(55mg，0.40mmol，4.0当量)。将混合物于120℃反应48小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液冷却至室温并加入MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)和4M LiOH水溶液(0.10mL，0.40mmol，4.0当量)。将混合物室温搅拌过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，反应溶液用4M HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯和THF的混合物(40mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(9.2mg，产率：20％)。
分子式：C 18H 25N 5O 3精确质量：359.20 LC-MS(Pos，m/z) ＝360.2[M+H] +。
实施例78：(1R，3S)-3-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊烷-1-羧酸(化合物78)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000336
与实施例77相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 18H 25N 5O 3精确质量：359.20 LC-MS(Pos，m/z)＝360.19[M+H] +。
实施例79：(1S，3R)-3-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基环戊烷-1-甲酰胺(化合物79)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000337
将(1S，3R)-3-((6-((R)-1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环戊烷-1-羧酸(8.5mg，0.024mmol，1.0当量)和甲胺(2.9mg，0.028mmol，1.2当量)溶于DMF(0.12mL)中，并且向反应溶液加入HATU(12mg，0.031mmol，1.3当量)和TEA(0.01mL，0.071mmol，3.0当量)。将混合物室温搅拌1小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(3mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减 压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(7.1mg，产率：81％)。
1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.78(s，1H)，6.53(br-s，2H)，6.30(s，1H)，5.57(s，1H)，4.74(d，1H)，4.51(d，1H)，4.25-4.38(m，2H)，2.84(s，3H)，2.70-2.74(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，1.91-2.03(m，4H)，1.48(d，3H)，1.33(d，6H).
分子式：C 19H 28N 6O 2精确质量：372.23 LC-MS(Pos，m/z)＝373.3[M+H] +。
实施例80：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4R)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物80)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000338
与实施例74相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.78(s，1H)，6.55(s，1H)，6.20(d，1H)，5.11(d，1H)，4.81-4.85(m，2H)，4.74(q，1H)，4.40-4.44(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，4.05-4.11(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.18-2.47(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.48(d，3H)，1.22-1.33(m，10H).
分子式：C 21H 32N 6O 2精确质量：400.26 LC-MS(Pos，m/z)＝401.3[M+H] +。
实施例81：(R)-N-(6-(1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)异丁酰胺(化合物81)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000339
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000340
步骤1：(R)-1-(2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000341
将(R)-1-(8-氯-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(3000mg，8.33mmol，1.0当量)溶于DCM(83mL)中，并于0℃向反应溶液加入mCPBA(4317mg，17.5mmol，2.1当量)并室温反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(100mL)并用DCM(150mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(2350mg，产率：71.9％)。
步骤2：(R)-1-(2-氨基-8-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000342
将(R)-1-(2-(((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(274mg，0.70mmol，1.0当量)溶于THF(83mL)中，然后向反应溶液加入2M NH 3的异丙醇溶液(0.39mL，0.77mmol，1.1当量)并室温反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：(R)-1-(2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000343
将(R)-1-(2-氨基-8-氯吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(0.70mmol，1.0当量)溶于二氧六环(5mL)中，并向反应溶液加入丙-2-胺(1.0mL)并于120℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(213mg，产率：86.6％)。
步骤4：(R)-1-(2-异丁酰胺-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000344
将(R)-1-(2-氨基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(24.6mg，0.070mmol，1.0当量)溶于DCM(0.7mL)中，并于0℃向反应溶液加入2-甲基丙酰氯(0.0089mL，0.084mmol，1.2当量)和吡啶(0.011mL，0.14mmol，2.0当量)并室温反应。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(2mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：(R)-N-(6-(1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)异丁酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000345
(R)-1-(2-异丁酰胺-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(0.07mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.7mL)和THF(0.7mL)中，然后向反应溶液加入4M LiOH水溶液(0.07mL，0.28mmol，4.0当量)。将混合物室温搅拌2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析和HPLC纯化得到产物(3.9mg，产率：17％)。
分子式：C 16H 23N 5O 2精确质量：317.19 LC-MS(Pos，m/z)＝318.2[M+H] +。
实施例82：(R)-1-(2-((((1r，4R)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物82)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000346
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000347
步骤1：(R)-1-(2-((((1r，4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000348
将(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(750mg，1.81mmol，1.0当量)溶于二氧六环(5mL)中，并向反应溶液加入N-[4-(氨基甲基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(830mg，3.64mmol，2.0当量)和K 2CO 3(500mg，3.64mmol，2.0当量)并且于100℃反应3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化 得到产物(694mg，产率：68.2％)。
步骤2：(R)-1-(2-((((1r，4R)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000349
将(R)-1-(2-((((1r，4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(694mg，1.23mmol，1.0当量)溶于DCM(5mL)中。向反应溶液滴加TFA(1mL)并室温反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：(R)-1-(2-((((1r，4R)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000350
将(R)-1-(2-((((1r，4R)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(32mg，0.069mmol，1.0当量)溶于MeOH(2mL)中，然后向反应溶液加入4M LiOH水溶液(0.2mL，0.80mmol，12.0当量)。将混合物室温搅拌2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(21mg，产率：84.7％)。
分子式：C 19H 30N 6O精确质量：358.25 LC-MS(Pos，m/z)＝359.3[M+H] +。
实施例83：(R)-N-(7-(1-羟基乙基)-5-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)异丁酰胺(化合物83)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000351
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000352
步骤1：(R)-1-(7-氯-1-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000353
将(R)-1-(1，7-二氯-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(278mg，0.80mmol，1.0当量)溶于二氧六环(5mL)中，并向反应溶液加入哌啶(0.5mL)并于100℃反应。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(308mg，产率：97.2％)。
步骤2：(R)-1-(7-氨基-1-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000354
将(R)-1-(7-氯-1-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(72.2mg，0.182mmol，1.0当量)溶于THF(0.9mL)中并向反应溶液加入Pd 2(dba) 3 (12.8mg，0.018mmol，0.1当量)、2-(二环己基膦)联苯(12.8mg，0.037mmol，0.2当量)和1.3M LHMDS的THF溶液(0.17mL，0.22mmol，1.2当量)并于65℃反应。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入1M HCl水溶液(0.2mL)并室温搅拌20分钟。向混合物加入水(5mL)并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(22mg，产率：32.2％)。
步骤3：(R)-1-(7-异丁酰胺-1-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000355
将(R)-1-(7-氨基-1-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(22.2mg，0.059mmol，1.0当量)溶于DCM(0.59mL)中，并于0℃向反应溶液加入2-甲基丙酰氯(0.0075mL，0.071mmol，1.2当量)和吡啶(0.014mL，0.18mmol，3.0当量)并且室温反应1小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入饱和NaHCO3水溶液(2mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：(R)-N-(7-(1-羟基乙基)-5-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)异丁酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000356
(R)-1-(7-异丁酰胺-1-(哌啶-1-基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.059mmol，1.0当量)溶于MeOH(0.59mL)和THF(0.59mL)中， 然后向反应溶液加入K 2CO 3(24.5mg，0.18mmol，3.0当量)。将混合物室温搅拌过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，使反应溶液通过过滤器并减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(15.2mg，产率：74.8％)。
1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.83(s，1H)，8.72(s，1H)，8.07(s，1H)，7.06(s，1H)，4.84-4.88(m，1H)，3.48-3.51(m，4H)，2.57-2.64(m，1H)，1.80-1.86(m，4H)，1.70-1.73(m，2H)，1.53(d，3H)，1.30(d，6H).
分子式：C 19H 26N 4O 2精确质量：342.21 LC-MS(Pos，m/z)＝343.3[M+H] +。
实施例84：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-((哌啶-4-基甲基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(化合物84)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000357
与实施例82相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.76(s，1H)，6.54(s，1H)，6.22(d，1H)，5.45(br-s，1H)，4.72(q，1H)，4.28-4.37(m，1H)，3.37(br-s，2H)，3.08-3.11(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，1.44-1.49(m，3H)，1.47(d，3H)，1.22-1.36(m，8H).
分子式：C 18H 28N 6O精确质量：344.23 LC-MS(Pos，m/z)＝345.3[M+H] +。
实施例85：(R)-3-((6-(1-羟基乙基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)丙-1-醇(化合物85)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000358
与实施例75相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.80(s，1H)，6.57(s，1H)，6.19(br-s，1H)，5.49(br-s，1H)，4.72-4.76(m，1H)，4.32-4.38(m，1H)，4.17(br-s，1H)，3.56-3.75(m，4H)，1.84-1.90(m，2H)，1.49(d，3H)，1.32(d，6H).
分子式：C 15H 23N 5O 2精确质量：305.19 LC-MS(Pos，m/z)＝306.3[M+H] +。
实施例86：(R)-N-(7-((R)-1-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺(化合物86)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000359
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000360
步骤1：(R)-1-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000361
将(R)-1-(1，7-二氯-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(1000mg，2.88mmol，1.0当量)溶于二氧六环(7mL)中，并向反应溶液加入丙-2-胺(1.5mL)并于115℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(952mg，产率：89.5％)。
步骤2：(R)-1-(7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000362
将(R)-1-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(100mg，0.27mmol，1.0当量)、二苯甲酮亚胺(0.054mL，0.32mmol，1.2当量)溶于二氧六环(1.4mL)，并向反应溶液加入Pd 2(dba) 3(25mg、0.027mmol、0.1当量)、BINAP(34mg，0.054mmol，0.2当量)和碳酸铯(264mg，0.81mmol，3.0当量)。使混合物在氮气气氛下于120℃在密封管中反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入乙酸乙酯(80mL)，搅拌5分钟并过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，并将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：(R)-1-(7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000363
将(R)-1-(7-((二苯基亚甲基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.27mmol，1.0当量)溶于THF(2.7mL)中。向反应溶液滴加2N柠檬酸水溶液(0.68mL)并室温反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(2mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经氨基柱层析纯化得到产物(43.2mg，产率：45.6％)。
步骤4：(R)-3-((7-((R)-1-(苯甲酰氧基)乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000364
将(R)-1-(7-氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(43.2mg，0.123mmol，1.0当量)和(3R)-1-叔丁氧羰基哌啶-3-羧酸(34mg，0.148mmol，1.2当量)溶于DCM(0.6mL)中，并且向反应溶液加入HATU(56mg，0.15mmol，1.2当量)和TEA(0.026mL，0.19mmol，1.5当量)。将混合物室温搅拌过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(5mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：(R)-3-((7-((R)-1-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000365
(R)-3-((7-((R)-1-(苯甲酰氧基)乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.123mmol，1.0当量)溶于MeOH(2mL)和THF(2mL)中，然后向反应溶液加入K 2CO 3(100mg，0.723mmol，5.9当量)。将混合物室温搅拌过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩，加入水(5mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6：(R)-N-(7-((R)-1-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000366
将(R)-3-((7-((R)-1-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.123mmol，1.0当量)溶于DCM(1mL)中。向反应溶液中滴加TFA(1mL)并且室温反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(10.7mg，产率：24.3％)。
分子式：C 19H 27N 5O 2精确质量：357.22 LC-MS(Pos，m/z)＝358.19[M+H] +。
实施例87：(1r，4r)-4-((6-环丙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物87)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000367
8-氯-6-环丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(50mg，0.177mmol，1.0当量)溶于二氧六环(0.89mL)中，并向反应溶液加入4-氨基环己醇(61mg，0.53mmol，3.0当量)并室温反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入丙-2-胺(0.88mL)并于100℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS 所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(12.3mg，产率：20.4％)。
分子式：C 19H 27N 5O精确质量：341.22 LC-MS(Pos，m/z)＝342.3[M+H] +。
实施例88：1-(2-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(化合物88)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000368
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000369
步骤1：(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000370
(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸乙酯(1595mg，4.17mmol，1.0当量)溶于MeOH(10mL)和THF(10mL)中，然后向反应溶液加入4M LiOH水溶液(1.1mL，4.4mmol，1.1当量)。将混合物室温搅拌3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(20mL)并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物， 该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(1050mg，产率：90.5％)。
步骤2：1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000371
(R)-1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-醇(1050mg，3.77mmol，1.0当量)溶于DCM(30mL)，然后向反应溶液加入MnO 2(16.3g，189mmol，50当量)。将混合物室温搅拌5小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，使反应溶液通过硅藻土垫并减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析和HPLC纯化得到产物(849mg，产率：81.4％)。
步骤3：1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000372
将1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(100mg，0.276mmol，1.0当量)溶于DCM(6mL)中，并于0℃向反应溶液加入mCPBA(98mg，0.40mmol，1.1当量)并且于0℃反应3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，使反应溶液通过硅藻土垫。向溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(10mL)并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：1-(2-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000373
将1-(8-(异丙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)乙-1-酮(53mg，0.18mmol，1.0当量)溶于二氧六环(0.9mL)中，并向反应溶液加入4-氨基环己醇(100mg，0.90mmol，5.0当量)并于120℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(22.4mg，产率：36.1％)。
分子式：C 18H 25N 5O 2精确质量：343.20 LC-MS(Pos，m/z)＝344.3[M+H] +。
实施例89：(1r，4r)-4-((8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物89)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000374
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000375
步骤1：N-异丙基-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000376
将8-氯-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.47mmol，1.0当量) 溶于二氧六环(2mL)中，并向反应溶液加入丙-2-胺(1.5mL)并于100℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经硅胶柱层析纯化得到产物(106mg，产率：95.8％)。
步骤2：N-异丙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000377
将N-异丙基-2-(甲硫)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(140mg，0.60mmol，1.0当量)溶于DCM(4mL)中，并于0℃向反应溶液加入mCPBA(160mg，0.66mmol，1.1当量)并且于0℃反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，使反应溶液通过硅藻土垫。向溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(10mL)并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：(1r，4r)-4-((8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000378
将N-异丙基-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(75mg，0.30mmol，1.0当量)溶于二氧六环(0.5mL)中，并向反应溶液加入4-氨基环己醇(173mg，1.5mmol，5.0当量)并于120℃反应2天。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(38.4mg，产率：42.5％)。
分子式：C 16H 23N 5O精确质量：301.19 LC-MS(Pos，m/z)＝302.2[M+H] +。
实施例90：(1r，4r)-4-((6-乙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物90)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000379
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 18H 27N 5O精确质量：329.22 LC-MS(Pos，m/z)＝330.3[M+H] +。
实施例91：(1r，4r)-4-((6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物91)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000380
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 17H 23F 2N 5O精确质量：351.19 LC-MS(Pos，m/z)＝352.3[M+H] +。
实施例92：(1r，4r)-4-((8-(异丙基氨基)-6-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物92)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000381
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 17H 25N 5O精确质量：315.21 LC-MS(Pos，m/z)＝316.3[M+H] +。
实施例93：(1r，4r)-4-((6-乙炔基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物93)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000382
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 18H 23N 5O精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.3[M+H] +。
实施例94：2-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物94)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000383
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 17H 22N 6O精确质量：326.19 LC-MS(Pos，m/z)＝327.2[M+H] +。
实施例95：(1r，4r)-4-((8-(异丙基氨基)-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物95)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000384
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 19H 27N 5O 2精确质量：357.22 LC-MS(Pos，m/z)＝358.3[M+H] +。
实施例96：(1r，4r)-4-((6-异丙基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物96)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000385
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 19H 29N 5O精确质量：343.24 LC-MS(Pos，m/z)＝344.3[M+H] +。
实施例97：(1r，4r)-4-((6-(羟基甲基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物97)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000386
与实施例75相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 25N 5O 2精确质量：331.20 LC-MS(Pos，m/z)＝332.3[M+H] +。
实施例98：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(7-((R)-1-羟基乙基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物98)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000387
与实施例1相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。 1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：8.75(s，1H)，8.45(s，1H)，8.28(s，1H)，6.81(s，1H)，5.44(d，1H)，5.30(d，1H)，4.77-4.82(m，1H)，4.42-4.49(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，1.90-2.01(m，6H)，1.35-1.53(m，6H)，1.32(d，6H).
分子式：C 22H 31N 5O 3精确质量：413.24 LC-MS(Pos，m/z)＝414.3[M+H] +。
实施例99：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(5-(异丙基氨基)-7-乙烯基-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物99)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000388
与实施例1相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 22H 29N 5O 2精确质量：395.23 LC-MS(Pos，m/z)＝396.3[M+H] +。
实施例100：(1S，3R)-3-乙酰氨基-N-(5-(异丙基氨基)-7-乙烯基-2，6-萘啶-3-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物100)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000389
与实施例75相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。分子式：C 19H 29N 5O 2精确质量：359.23 LC-MS(Pos，m/z)＝360.29[M+H] +。
实施例101：(R)-1-(1-(异丙基氨基)-7-(((1r，4R)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙-1-醇(化合物101)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000390
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000391
步骤1：(R)-1-(7-(((1r，4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000392
将(R)-1-(7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(110mg，0.30mmol，1.0当量)、N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.60mmol，2.0当量)溶于二氧六环(1.5mL)，并向反应溶液加入Pd 2(dba) 3(55mg、0.06mmol、0.2当量)、SPhos(49mg，0.124mmol，0.4当量)和碳酸铯(290mg，0.9mmol，3.0当量)。使混合物在氮气气氛下于120℃在密封管中反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向溶液加入水(15mL)并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：(R)-1-(7-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000393
将(R)-1-(7-(((1r，4R)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.3mmol，1.0当量)溶于DCM(1mL)中。向反应溶液中滴加TFA(1mL)并且室温反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物通过阳离子交换树脂纯化得到产物(52.5mg)。
步骤3：(R)-1-(1-(异丙基氨基)-7-(((1r，4R)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000394
将(R)-1-(7-(((1r，4R)-4-氨基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(52.5mg，0.12mmol，1.0当量)和氧杂环丁烷-3-酮(9mg，0.13mmol，1.1当量)溶于DCM(1.2mL)中。将反应溶液室温搅拌30分钟之后，向反应溶液加入NaBH(OAc) 3(62mg，0.29mmol，2.5当量)并且室温反应3小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩得到粗产物，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤4：(R)-1-(1-(异丙基氨基)-7-(((1r，4R)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)乙-1-醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000395
(R)-1-(1-(异丙基氨基)-7-(((1r，4R)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己 基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸乙酯(0.12mmol，1.0当量)溶于MeOH(1.2mL)和THF(1.2mL)中，并且向反应溶液加入4M LiOH水溶液(0.088mL，0.35mmol，3.0当量)。将混合物室温搅拌2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(11.4mg，产率：28％)。
分子式：C 22H 33N 5O 2精确质量：399.26 LC-MS(Pos，m/z)＝400.3[M+H] +。
实施例102：(1R，4r)-4-((8-(叔丁基氨基)-5-氯-6-((R)-1-羟基乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(化合物102)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000396
将(1R，4r)-4-((8-(叔丁基氨基)-6-((R)-1-羟基乙基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环己-1-醇(17.9mg，0.05mmol，1.0当量)溶于DCE(0.5mL)，并且向反应溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(8mg，0.06mmol，1.2当量)并于65℃反应2小时。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，向反应溶液加入丙-2-胺(0.88mL)并于100℃反应过夜。当没有物质剩余时，如通过LCMS所检测到的，将反应溶液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(7mg，产率：35.9％)。
分子式：C 19H 28ClN 5O 2精确质量：393.19 LC-MS(Pos，m/z)＝394.2[M+H] +。
实施例103：1-(异丙基氨基)-7-(((3S，6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物103)
Figure PCTCN2022139704-appb-000397
步骤1：(2S，5S)-5-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000398
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(150mg，0.61mmol，1.0eq)、(2S，5S)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(181.3mg，0.73mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(82.4mg，0.09mmol，0.15eq)、BINAP(112mg，0.18mmol，0.3eq)和碳酸铯(498.5mg，1.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应23h，TLC监测无原料，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化得到产品(195mg，产率：69.7％)。
步骤2：1-(异丙基氨基)-7-(((3S，6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000399
将(2S，5S)-5-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(195mg，0.42mmol，1.0eq)溶于TFA(5mL)中，加热回流反应1h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(20mL)，加碳酸钠 调pH＝8左右，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化得到产品(100mg，产率：73.4％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.72(s，1H)，7.37(s，1H)，7.02(s，1H)，4.48-4.41(m，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.23-2.10(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.76-1.72(m，2H)，1.71(d，3H)，1.40-1.39(m，6H).
分子式：C 18H 24N 6分子量：324.43 LC-MS(Pos，m/z)＝325.25[M+H] +.
实施例104：1-(((S)-2-羟基-1-苯乙基)氨基)-7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物104)
Figure PCTCN2022139704-appb-000400
与实施例147相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.49-7.47(d，2H)，7.39(s，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.04(s，1H)，5.51-5.46(m，1H)，3.99-3.97(m，3H)，3.34(s，1H)，3.06-3.02(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.16-2.13(t，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.67-1.59(m，1H).
分子式：C 22H 24N 6O精确质量：388.20 LC-MS(Pos，m/z)＝389.14[M+H] +.
实施例106：(S)-8-(异丙基氨基)-2-((6-氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成(化合物106)
Figure PCTCN2022139704-appb-000401
与实施例45相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.96(s，1H)，7.31(s，1H)，4.55(s，1H)，4.38-4.32(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.30-3.27(t，1H)，2.56-2.53(t，2H)，2.21-2.15(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.33-1.34(d，6H).
分子式：C 16H 19N 7O精确质量：325.17 LC-MS(Pos，m/z)＝326.10[M+H] +.
实施例107：8-(异丙基氨基)-2-(((3S，6S)-6-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成(化合物107)
Figure PCTCN2022139704-appb-000402
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.90(s，1H)，7.30(s，1H)，4.38(s，1H)，4.11-4.03(m，1H)，3.37(s，1H)，2.70-2.66(d，1H)，2.49-2.43(t，1H)，2.12-2.09(t，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，1.35-1.34(d，7H)，1.17-1.15(d，3H).
分子式：C 17H 23N 7精确质量：325.20 LC-MS(Pos，m/z)＝326.14[M+H] +.
实施例108：(S)-1-异丁基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物108)
Figure PCTCN2022139704-appb-000403
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：9.01-9.03(d，1H)，8.12(s，1H)，7.04(s，1H)，4.27-4.33(m，1H)，3.54-3.58(q，1H)，3.26-3.30(m，1H)，2.88-3.02(m，4H)，2.23-2.31(m，1H)，2.16-2.21(s，1H)，2.04-2.12(s，1H)，1.82-1.93(s，1H)，1.68-1.78(s，1H)，1.00-1.01(d，6H).
分子式：C 18H 23N 5精确质量：309.20 LC-MS(Pos，m/z)＝310.13[M+H] +.
实施例111：(S)-6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-5-甲腈(化合物111)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000404
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000405
步骤1：5-溴-6-(二氟甲基)-N-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000406
将6-(二氟甲基)-N-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(660mg，2.1mmol，1.0当量)和NBS(446mg，2.5mmol，1.2当量)加入DCE(10mL)中。使混合物在65℃下反应过夜。当LC-MS检测没有物质剩余时，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液(10mL)并用DCM(10mL×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液减压浓缩得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化得到产物(740mg，产率：89.7％)。精确质量：393.99，LC-MS(Pos，m/z)＝395.0[M+H] +。
步骤2：6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d] 嘧啶-5-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000407
将5-溴-6-(二氟甲基)-N-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(582mg，1.47mmol，1.0当量)、Pd(PPh 3) 4(340mg，0.29mmol，0.2当量)和氰化锌(346mg，2.95mmol，2.0当量)加入DMF(15mL)中。使混合物在氮气气氛下于60℃在密封管中反应过夜。当LC-MS所检测没有物质剩余时，向反应溶液加入饱和NaHCO 3水溶液并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，并将滤液减压浓缩得到粗产物，将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化得到产物(453mg，产率：90.1％)。精确质量：341.08，LC-MS(Pos，m/z)：342.1[M+H] +。
步骤3：(S)-6-(二氟甲基)-8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-5-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000408
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 21F 2N 7精确质量：361.18 LC-MS(Pos，m/z)：362.1[M+H] +。
实施例112：(S)-8-(异丙基氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物112)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000409
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 19N 7精确质量：297.17 LC-MS(Pos，m/z)：298.1[M+H] +。
实施例113：(R)-8-(异丙基氨基)-2-(吡咯烷-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物113)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000410
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 19N 7精确质量：297.17 LC-MS(Pos，m/z)：298.1[M+H] +。
实施例114：8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物114)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000411
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7精确质量：311.19 LC-MS(Pos，m/z)：312.1[M+H] +。
实施例115：8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-4-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物115)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000412
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O精确质量：312.17 LC-MS(Pos，m/z)：313.1[M+H] +。
实施例116：(S)-8-(异丙基氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物116)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000413
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O精确质量：312.17 LC-MS(Pos，m/z)：313.2[M+H] +。
实施例117：(R)-8-(异丙基氨基)-2-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物117)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000414
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O精确质量：312.17 LC-MS(Pos，m/z)：313.0[M+H] +。
实施例118：(S)-8-(异丙基氨基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物118)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000415
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 18N 6O精确质量：298.15 LC-MS(Pos，m/z)：299.0 [M+H] +。
实施例119：(R)-8-(异丙基氨基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物119)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000416
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 18N 6O精确质量：298.15 LC-MS(Pos，m/z)：299.2[M+H] +。
实施例120：2-((1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物120)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000417
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 2S精确质量：360.14 LC-MS(Pos，m/z)：361.1[M+H] +。
实施例121：2-((1，1-二氧代四氢-2H-噻喃-3-基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物121)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000418
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O 2S精确质量：360.14 LC-MS(Pos，m/z)：361.0[M+H] +。
实施例122：2-(((1S，3S)-3-羟基环戊基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物122)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000419
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O精确质量：312.17 LC-MS(Pos，m/z)：313.1[M+H] +。
实施例123：(S)-8-(异丙基氨基)-2-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物123)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000420
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 17N 7O精确质量：311.15 LC-MS(Pos，m/z)：312.0[M+H] +。
实施例124：(R)-8-(异丙基氨基)-2-((2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物124)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000421
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 17N 7O精确质量：311.15 LC-MS(Pos，m/z)：312.0[M+H] +。
实施例125：2-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并 [3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物125)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000422
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 22N 6O精确质量：326.19 LC-MS(Pos，m/z)：327.1[M+H] +。
实施例126：2-(((1s，3s)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物126)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000423
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 19N 7精确质量：297.17 LC-MS(Pos，m/z)：298.0[M+H] +。
实施例127：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物127)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000424
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 19N 7精确质量：297.17 LC-MS(Pos，m/z)：298.2[M+H] +。
实施例128：2-((3-氨基双环[1.1.1]庚-1-基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物128)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000425
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 19N 7精确质量：309.17 LC-MS(Pos，m/z)：310.0[M+H] +。
实施例129：2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物129)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000426
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 14H 17N 7精确质量：283.15 LC-MS(Pos，m/z)：284.0[M+H] +。
实施例130：2-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物130)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000427
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 21N 7精确质量：323.19 LC-MS(Pos，m/z)：324.2[M+H] +。
实施例131：(S)-2-(氮杂环庚烷-4-基氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物131)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000428
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7精确质量：325.20 LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例132：(R)-2-(氮杂环庚烷-4-基氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物132)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000429
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7精确质量：325.20 LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例133：2-(((1s，3s)-3-羟基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物133)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000430
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 18N 6O精确质量：298.15 LC-MS(Pos，m/z)：299.0[M+H] +。
实施例134：2-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物134)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000431
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 18N 6O精确质量：298.15 LC-MS(Pos，m/z)：299.1[M+H] +。
实施例136：2-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物136)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000432
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7精确质量：325.20 LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例137：2-(((1s，4s)-4-氨基环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物137)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000433
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7精确质量：325.20 LC-MS(Pos，m/z)：326.1[M+H] +。
实施例138：2-(((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物138)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000434
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 19H 27N 7精确质量：353.23 LC-MS(Pos，m/z)：354.3[M+H] +。
实施例139：2-(((1R，5S，7s)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物139)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000435
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 18H 23N 7O精确质量：353.20 LC-MS(Pos，m/z)：354.2[M+H] +。
实施例141：8-(异丙基氨基)-2-(((1r，4r)-4-吗啉基环己基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物141)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000436
与实施例89相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 21H 29N 7O精确质量：395.24 LC-MS(Pos，m/z)：396.1[M+H] +。
实施例142：(S)-7-(氮杂环庚烷-3-基氨基)-1-(异丙氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物142)
Figure PCTCN2022139704-appb-000437
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30-7.28(d，1H)，6.98(s，1H)，6.81-6.78(d，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.96(m，1H)，3.01-2.97(m，1H)，2.84-2.75(m，2H)，2.72-2.67(m，1H)，1.85-1.83(m，1H)，1.70-1.60(m，4H)，1.55-1.50(m，1H)，1.26-1.24(m，7H).
分子式：C 18H 24N 6精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.20[M+H] +.
实施例143：7-((2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲 腈的合成(化合物143)
Figure PCTCN2022139704-appb-000438
与实施例44相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.63(s，1H)，7.34(s，1H)，6.97(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.66-3.61(m，1H)，3.53-3.49(m，1H)，2.14-2.07(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.49-1.40(m，3H)，1.34-1.33(m，7H).
分子式：C 18H 23N 5O精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.18[M+H] +.
实施例144：(S)-1-(环丁基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物144)
Figure PCTCN2022139704-appb-000439
步骤1：(S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000440
将7-氯-1-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-甲腈(500mg，2.12mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(509mg，2.54mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(192mg，0.21mmol，0.1eq.)、BINAP(131mg，0.21mmol，0.1eq.)和碳酸铯(1.38g，4.24mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(10mL)，氮气保护下100℃反应16h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(847mg，产率：100％)。
步骤2：(S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000441
将(S)-3-((7-氰基-5-(甲硫基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(847mg，2.12mmol，1.0eq.)溶于DCM(15mL)，加入质量分数为85％的间氯过氧苯甲酸(861mg，4.24mmol，2.0eq.)，TLC监测反应完全，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水相用DCM(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(375mg，产率：41.0％)。
步骤3：(S)-3-((7-氰基-5-(环丁基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000442
将(S)-3-((7-氰基-5-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.27mmol，1.0eq.)、环丁胺(96mg，1.35mmol，5.0eq.)溶于THF(3mL)，60℃反应24h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(100mg，产率：87.7％)。
步骤4：(S)-1-(环丁基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000443
将(S)-3-((7-氰基-5-(环丁基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.20mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应1h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，用DCM(5mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(45mg，产率：60.8％)。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.32(s，1H)，6.38(s，1H)，5.41-5.32(t，1H)，5.27-5.26(d，1H)，4.76-4.66(m，1H)，3.81-3.79(t，1H)，3.32-3.29(d，1H)，2.99-2.96(d，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.58-2.51(m，2H)，2.04-1.93(m，4H)，1.88-1.83(m，3H)，1.66-1.59(m，2H).
分子式：C 18H 22N 6精确质量：322.19 LC-MS(Pos，m/z)＝323.11[M+H] +.
实施例145：7-((2-氨基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物145)
Figure PCTCN2022139704-appb-000444
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.47(s，1H)，7.30-7.28(d，1H)，6.98(s，1H)，6.81-6.78(d，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.96(m，1H)，3.01-2.97(m，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.72-2.67(m，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.70-1.60(m，4H)，1.54-1.50(m，1H)，1.25-1.24(m，7H).
分子式：C 18H 24N 6精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.23[M+H] +.
实施例146：7-((2-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物146)
Figure PCTCN2022139704-appb-000445
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.36-7.35(s，1H)，6.98-6.93(s，1H)，4.48-4.45(m，1H)，4.07-4.05(m，0.2H)，3.59-3.53(m，0.8H)，3.16-3.13(m，0.2H)，2.72-2.66(m，0.8H)，2.09-2.03(m，1H)， 1.83-1.66(m，2H)，1.51-1.45(m，2H)，1.35-1.33(m，7H).
分子式：C 17H 22N 6精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.2[M+H] +.
实施例147：1-(((R)-1-苯乙基)氨基)-7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物147)
Figure PCTCN2022139704-appb-000446
步骤1：(R)-7-氯-1-((1-苯乙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000447
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.75mmol，1.0eq.)和(R)-1-苯乙烷-1-胺(273mg，2.25mmol，3.0eq.)溶于THF(4mL)，60℃反应4h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(200mg，产率：86.6％)。
步骤2：(S)-3-((7-氰基-5-(((R)-1-苯乙基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000448
将(R)-7-氯-1-((1-苯乙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(200mg，0.65mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(156mg，0.78mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(64mg，0.07mmol，0.1eq.)、BINAP(44mg，0.07mmol，0.1eq.)和碳酸铯(424mg，1.30mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应12h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经 硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(220mg，产率：71.4％)。
步骤3：1-(((R)-1-苯乙基)氨基)-7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000449
将(S)-3-((7-氰基-5-(((R)-1-苯乙基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.46mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应1.5h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(5mL)溶解，水相用饱和NaHCO 3水溶液调pH值至9，水相再用DCM(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(120mg，产率：70.2％)。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.49-7.47(d，2H)，7.40-7.36(t，2H)，7.31-7.29(d，2H)，6.41(s，1H)，5.57-5.51(m，2H)，5.28-5.26(d，1H)，3.83-3.81(t，1H)，2.29-3.26(d，1H)，2.96-2.92(t，1H)，2.78-2.74(t，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.00(s，3H)，1.84-1.80(m，1H)，1.69-1.68(d，3H)，1.62-1.60(d，1H).
分子式：C 22H 24N 6精确质量：372.21 LC-MS(Pos，m/z)＝373.18[M+H] +.
实施例148：(S)-1-((1-甲基环丙基)氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物148)
Figure PCTCN2022139704-appb-000450
步骤1：7-氯-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000451
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.75mmol，1.0eq.)、1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(242mg，2.25mmol，3.0eq.)和TEA(380mg，3.75mmol，5.0eq.)溶于THF(5mL)，60℃反应4.5h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(150mg，产率：77.3％)。
步骤2：(S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000452
将7-氯-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(150mg，0.58mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.70mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(55mg，0.06mmol，0.1eq.)、BINAP(37mg，0.06mmol，0.1eq.)和碳酸铯(378mg，1.16mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应12h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝2∶1)得产品(150mg，产率：61.2％)。
步骤3：(S)-1-((1-甲基环丙基)氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000453
将(S)-3-((7-氰基-5-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.35mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应1.5h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(5mL)溶解，水相用饱和NaHCO 3水溶液调pH值至9，水相再用DCM(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(75mg，产率：66.3％)。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.35(s，1H)，6.30(s，1H)，5.65(s，1H)，5.26-5.25(d，1H)，3.77-3.75(t，1H)，3.30-3.28(d，1H)， 2.98-2.94(t，1H)，2.78-2.73(t，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.02-1.93(t，3H)，1.85-1.81(m，1H)，1.62-1.60(d，2H)，1.52(s，3H)，0.87-0.85(t，2H)，0.81-0.78(t，3H).
分子式：C 18H 22N 6精确质量：322.19 LC-MS(Pos，m/z)＝323.20[M+H] +.
实施例149：(S)-1-(叔丁基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物149)
Figure PCTCN2022139704-appb-000454
步骤1：1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000455
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.75mmol，1.0eq.)和叔丁胺(274mg，3.75mmol，5.0eq.)溶于THF(4mL)，55℃反应22h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(175mg，产率：89.7％)。
步骤2：(S)-3-((5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000456
将1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈(175mg，0.67mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.80mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(64mg，0.07mmol，0.1eq.)、BINAP(44mg，0.07mmol，0.1eq.)和碳酸铯(437mg，1.34mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应16h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(220mg，产率：77.4％)。
步骤3：(S)-1-(叔丁基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000457
将(S)-3-((5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.52mmol，1.0eq.)溶于EA(2mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，2mL)，室温反应1h。LC-MS监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用水(5mL)溶解，水相用饱和碳酸钾水溶液pH值至9，水相再用DCM(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(125mg，产率：74.4％)。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.29(s，1H)，6.31(s，1H)，5.28-5.26(d，1H)，5.05(s，1H)，3.88-3.86(t，1H)，3.27-3.24(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.70-2.65(m，1H)，1.99(s，2H)，1.83-1.78(m，1H)，1.64-1.60(m，2H)，1.57(s，9H).
分子式：C 18H 24N 6精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.12[M+H] +.
实施例150：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物150)
Figure PCTCN2022139704-appb-000458
与实施例49相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.70(s，1H)，7.43(s，1H)，6.95(s，1H)，4.75-4.74(m，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.91-3.79(m，3H)，3.27-3.24(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)，2.14-2.07(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.70-1.54(m，2H).
分子式：C 18H 22N 6O精确质量：338.19 LC-MS(Pos，m/z)＝339.19[M+H] +.
实施例151：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物151)
Figure PCTCN2022139704-appb-000459
与实施例49相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.43(s，1H)，6.94(s，1H)，4.76-4.73(m，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.90-3.79(m，3H)，3.26-3.24(m，1H)，3.00-2.97(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.43-2.39(m，1H)，2.13-2.10(m，2H)，1.85-1.82(m，1H)，1.68-1.54(m，2H).
分子式：C 18H 22N 6O精确质量：338.19 LC-MS(Pos，m/z)＝339.19[M+H] +.
实施例152：(S)-1-(叔丁氧基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物152)
Figure PCTCN2022139704-appb-000460
与实施例153相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.80(s，1H)，7.74(s，1H)，6.94(s，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.30-3.26(m，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.73(s，9H)，1.70-1.67(m，1H)，1.66-1.64(t，1H).
分子式：C 18H 23N 5O精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.14[M+H] +.
实施例153：(S)-1-(异丙氧基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物153)
Figure PCTCN2022139704-appb-000461
步骤1：(S)-3-((5-(异丙氧基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000462
将1-(异丙氧基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈(120mg，0.48mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(116mg，0.58mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(46mg，0.05mmol，0.1eq.)、BINAP(31mg，0.05mmol，0.1eq.)和碳酸铯(313mg，0.96mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应14h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝6∶1)得产品(150mg，产率：76.1％)。
步骤2：(S)-1-(异丙氧基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000463
将(S)-3-((5-(异丙氧基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.36mmol，1.0eq.)溶于DCM(5mL)和2，6-二甲基吡啶(193mg，1.80mmol，5.0eq.)，滴加TMSOTf(240mg，1.08mmol，3.0eq.)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用DCM(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(80mg，产率：71.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.81(s，1H)，7.75(s，1H)，6.95(s，1H)，5.53-5.47(m，1H)，3.96-3.91(s，1H)，3.29-3.25(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.12-2.09(t，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.58-1.52(m，1H)，1.47-1.45(d，6H).
分子式：C 17H 21N 5O精确质量：311.17 LC-MS(Pos， m/z)＝312.07[M+H] +.
实施例154：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物154)
Figure PCTCN2022139704-appb-000464
步骤1：(R)-7-氯-1-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000465
将(R)-四氢呋喃-3-醇(78mg，0.89mmol，1.2eq.)和质量分数为60％的氢化钠(38mg，0.96mmol，1.3eq.)分散于THF(4mL)，室温反应10min，加入7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.74mmol，1.0eq.)，反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中，用EA(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(125mg，产率：61.3％)。
步骤2：(S)-3-((7-氰基-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000466
将(R)-7-氯-1-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈(120mg，0.44mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.53mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(37mg，0.04mmol，0.1eq.)、BINAP(25mg，0.04mmol，0.1eq.)和碳酸铯(287mg，0.88mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应14h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(150mg，产率：77.7％)。
步骤3：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000467
将(S)-3-((7-氰基-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.34mmol，1.0eq.)溶于DCM(5mL)和2，6-二甲基吡啶(182mg，1.70mmol，5eq.)，滴加TMSOTf(227mg，1.02mmol，3eq.)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中，用DCM(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(95mg，产率：82.6％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.84(s，1H)，7.81(s，1H)，6.94(s，1H)，5.77-5.75(t，1H)，4.12-4.02(m，3H)，3.97-3.92(m，2H)，3.28-3.24(m，1H)，2.99-2.95(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.52-2.37(m，2H)，2.29-2.23(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.51-1.47(m，2H).
分子式：C 18H 21N 5O 2精确质量：339.17 LC-MS(Pos，m/z)＝340.10[M+H] +.
实施例155：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物155)
Figure PCTCN2022139704-appb-000468
步骤1：(S)-7-氯-1-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000469
将(R)-四氢呋喃-3-醇(78mg，0.89mmol，1.2eq.)、质量分数为60％的氢化钠(38mg，0.96mmol，1.3eq.)分散于THF(4mL)，室温反应10min，加入7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(200mg，0.74mmol，1.0eq.)，反应30min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中， 用EA(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝5∶1)得产品(120mg，产率：58.8％)。
步骤2：(S)-3-((7-氰基-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基1哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000470
将(S)-7-氯-1-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈(120mg，0.44mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(106mg，0.53mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(37mg，0.04mmol，0.1eq.)、BINAP(25mg，0.04mmol，0.1eq.)和碳酸铯(287mg，0.88mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(5mL)，氮气保护下100℃反应14h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝3∶1)得产品(150mg，产率：77.7％)。
步骤3：7-(((S)-哌啶-3-基)氨基)-1-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000471
将(S)-3-((7-氰基-5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.34mmol，1.0eq.)溶于DCM(3mL)和2，6-二甲基吡啶(547mg，5.10mmol，15.0eq.)，滴加TMSOTf(756mg，3.40mmol，10.0eq.)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(5mL)中，用DCM(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品用DCM(2mL)打浆得产品(85mg，产率：73.9％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.84(s，1H)，7.81(s，1H)，6.94(s，1H)，5.77-5.75(t，1H)，4.12-4.02(m，3H)，3.96-3.91(m，2H)，3.27-3.23(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，2.63-2.56(m，1H)，2.50-2.41(m，2H)，2.29-2.24(m，1H)，2.11-2.08(t，1H)，1.83-1.79(m，1H)，1.67-1.63(m，1H)，1.57-1.47(m，2H).
分子式：C 18H 21N 5O 2精确质量：339.17 LC-MS(Pos， m/z)＝340.08[M+H] +.
实施例156：7-(((1S，2S)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物156)
Figure PCTCN2022139704-appb-000472
与实施例44相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.63(s，1H)，7.35-7.34(s，1H)，6.97(s，1H)，4.47-4.42(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.13-2.06(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.49-1.40(m，3H)，1.35-1.33(m，7H).
分子式：C 18H 23N 5O精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.21[M+H] +.
实施例157：7-(((1S，2S)-2-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物157)
Figure PCTCN2022139704-appb-000473
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.35(s，1H)，6.98(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.14-4.12(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.77-1.62(m，3H)，1.34-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.2[M+H] +.
实施例158：7-(((1S，2R)-2-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物158)
Figure PCTCN2022139704-appb-000474
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.34(s，1H)，6.92(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，3.87-3.85(m，1H)，3.21-3.16(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.35-1.32(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.2[M+H] +.
实施例159：7-(((1R，2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物159)
Figure PCTCN2022139704-appb-000475
步骤1：7-(((1R，2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000476
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.41mmol，1.0eq)、(1R，2R)-2-氨基环己-1-醇(61mg，0.53mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(54.9mg，0.06mmol，0.15eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.3eq)和碳酸铯(332.3mg，1.02mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，降至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化，得到产品(65mg，产率：48.7％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.63(s，1H)，7.34(s，1H)，6.96(s，1H)，4.48-4.44(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，2.13-2.07(m，2H)，1.83-1.77(m，2H)，1.48-1.40(m，10H).
分子式：C 18H 23N 5O精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.21[M+H] +.
实施例160：7-(((1S，2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物160)
Figure PCTCN2022139704-appb-000477
步骤1：7-(((1S，2R)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000478
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.41mmol，1.0eq)、(1R，2S)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐(80.4mg，0.53mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(54.9mg，0.06mmol，0.15eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.3eq)和碳酸铯(469.2mg，1.44mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，降至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化，得到产品(70mg，产率：52.5％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.35(s，1H)，6.99(s，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.06-4.04(m，1H)，3.90-3.88(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)，1.77-1.68(m，4H)，1.51-1.48(m，2H)，1.35-1.33(m，7H).
分子式：C 18H 23N 5O精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.21[M+H] +.
实施例161：7-(((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物161)
Figure PCTCN2022139704-appb-000479
步骤1：7-(((1R，2S)-2-羟基环己基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000480
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(100mg，0.41mmol，1.0eq)、(1S，2R)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐(80.4mg，0.53mmol，1.3eq)、Pd 2(dba) 3(54.9mg，0.06mmol，0.15eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.3eq)和碳酸铯(469.2mg，1.44mmol，3.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至120℃反应18h，TLC监测无原料，降至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶20)纯化，得到产品(62mg，产率：46.5％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.35(s，1H)，6.99(s，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.05(m，1H)，3.89(m，1H)，1.90(m，1H)，1.77-1.70(m，4H)，1.50(m，3H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 18H 23N 5O 精确质量：325.19 LC-MS(Pos，m/z)＝326.21[M+H] +.
实施例162：7-(((1R，2S)-2-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物162)
Figure PCTCN2022139704-appb-000481
步骤1：((1S，2R)-2-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基) 环戊基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000482
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(100mg，0.41mmol，1.0eq)、((1S，2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(98.1mg，0.49mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(54.9mg，0.06mmol，0.15eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.3eq)和碳酸铯(332.3mg，1.02mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(10mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应18h，TLC监测无原料，降至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶150～1∶100)纯化，得到产品(106mg，产率：59.4％)。
步骤2：7-(((1R，2S)-2-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000483
将((1S，2R)-2-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(106mg，0.26mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应1h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(30mL)，用DCM(30mL×2)反萃，水相加饱和碳酸钾水溶液调pH＝8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(35mg，产率：43.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.36(s，1H)，6.98(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.14-4.12(m，1H)，3.56-3.52(m，1H)，2.14-2.03(m，2H)，1.91-1.88(m，1H)，1.77-1.59(m，3H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.2[M+H] +.
实施例163：((2-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基) 吡啶-4-基)甲基)(甲基)亚磺酰基亚胺酰基的合成(化合物163)
Figure PCTCN2022139704-appb-000484
步骤1：3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-N 7-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000485
将7-氯-3-(二氟甲基)-N-异丙基-2，6-萘啶-1-胺(800mg，2.94mmol，1.0eq.)、4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-胺(453mg，2.94mmol，1.0eq.)、Pd(PPh 3) 4(335mg，0.29mmol，0.1eq.)、Xantphos(168mg，0.29mmol，0.1eq.)和碳酸铯(1.92g，5.88mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(20mL)，氮气保护下100℃反应16h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶50)得产品(800mg，产率：70.1％)。
步骤2：N-(((2-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)-λ 4-硫烷基亚基)-2，2，2-三氟乙酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000486
将叔丁醇钠(197mg，2.05mmol，1.0eq.)分散于THF(2mL)中降温至5℃，再加入三氟乙酰胺(348mg，3.08mmol，1.5eq.)的THF(2mL)溶液，反应5min，再加入二溴海因(352mg，1.23mmol，0.6eq.)的THF(2mL)溶液，反应5min，加入3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-N 7-(4-((甲硫基)甲基)吡啶-2-基)-2，6-萘啶-1，7-二胺(800mg，2.05mmol，1.0eq.)的THF(20mL)溶液反应20min。TLC监测反应完全，反应液倒入水溶液(20mL)，水相用EA(20mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化 (MeOH∶DCM＝1∶80)得产品(650mg，产率：63.1％)。
步骤3：((2-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)亚磺酰基亚胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000487
将N-(((2-((7-(二氟甲基)-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)吡啶-4-基)甲基)(甲基)-λ 4-硫烷基亚基)-2，2，2-三氟乙酰胺(500mg，1.00mmol，1.0eq.)分散于甲醇(10mL)和水(5mL)中，加入Oxone(557mg，0.90mmol，0.9eq.)，滴加NaOH水溶液(1mol/L，1mL)反应30min，TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，水相用EA(10mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶50)得产品(150mg，产率：47.6％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：9.88(s，1H)，8.98(s，1H)，8.43(s，2H)，8.30-8.29(d，1H)，7.37(s，1H)，7.23-7.20(t，2H)，6.98-6.97(t，1H)，6.91-6.64(t，1H)，4.40(s，3H)，3.80(s，1H)，2.90(s，3H)，1.29-1.27(s，6H).
分子式：C 19H 22F 2N 6OS 精确质量：420.15 LC-MS(Pos，m/z)＝421.03[M+H] +.
实施例164：7-(((顺式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物164)
Figure PCTCN2022139704-appb-000488
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.36(s，1H)，6.87(s，1H)，4.47-4.43(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.93-2.87(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 16H 20N 6 精确质量：296.17 LC-MS(Pos，m/z)＝297.14[M+H] +.
实施例165：7-(((1R，2R)-2-氨基环戊基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物165)
Figure PCTCN2022139704-appb-000489
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.36(s，1H)，6.93(s，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.88-3.86(m，1H)，3.22-3.17(m，1H)，2.35-2.30(m，1H)，2.11-2.08(m，1H)，1.1.89-1.82(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.2[M+H] +.
实施例166：7-(((反式)-3-羟基环丁基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物166)
Figure PCTCN2022139704-appb-000490
与实施例44相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.36(s，1H)，6.79(s，1H)，4.53-4.43(m，2H)，4.34-4.30(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.36-2.30(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 16H 19N 5O 精确质量：297.16 LC-MS(Pos，m/z)＝298.13[M+H] +.
实施例167：N-((顺式)-3-((7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)乙酰胺的合成(化合物167)
Figure PCTCN2022139704-appb-000491
与实施例47相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.36(s，1H)，6.89(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.13-3.99(m，2H)，2.97-2.91(m，2H)，1.95(s，3H)，1.93-1.90(m，2H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 18H 22N 6O 精确质量：338.19 LC-MS(Pos，m/z)＝339.17[M+H] +.
实施例168：(S)-1-(环戊基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物168)
Figure PCTCN2022139704-appb-000492
与实施例148相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.34(s，1H)，6.91(s，1H)，4.51-4.47(t，1H)，3.84-3.81(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，2.99-2.96(t，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.19-2.09(m，3H)，1.85-1.80(m，3H)，1.69-1.52(m，3H).
分子式：C 19H 24N 6 精确质量：336.21 LC-MS(Pos，m/z)＝337.11[M+H] +.
实施例169：(S)-7-(哌啶-3-基氨基)-1-(吡咯烷-1-基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物169)
Figure PCTCN2022139704-appb-000493
与实施例148相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.36(s，1H)，7.11(s，1H)，3.90-3.87(t，1H)，3.85-3.80(m，4H)，3.28-3.24(m，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.64-2.61(m，1H)，2.50-2.45(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.84-1.78(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，1.56-1.47(m，1H).
分子式：C 18H 22N 6 精确质量：322.19 LC-MS(Pos，m/z)＝323.11[M+H] +.
实施例170：1-(异丙基氨基)-7-((4-((S-甲基磺酰亚胺酰基)甲基)吡啶-2-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物170)
Figure PCTCN2022139704-appb-000494
与实施例163相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d 6)δ(ppm)：10.09(s，1H)，8.95(s，1H)，8.47(s，1H)，8.32-8.31(d，1H)，7.63(s，1H)，7.47-7.45(d，1H)，7.37(s，1H)，7.02-7.01(d，1H)，4.41-4.34(m，3H)，3.8(s，1H)，2.90(s，3H)，1.28-1.27(m，6H).
分子式：C 19H 21N 7OS 精确质量：395.15 LC-MS(Pos，m/z)＝396.17[M+H] +.
实施例171：(S)-1-(二乙氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物171)
Figure PCTCN2022139704-appb-000495
与实施例148相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.79(s，1H)，7.63(s，1H)，6.83(s，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.53-3.48(m，4H)，3.29-3.28(d，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，1.72-1.65(m，2H)，1.28-1.25(t，6H).
分子式：C 18H 24N 6 精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.12[M+H] +.
实施例172：7-(((顺式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(叔丁基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物172)
Figure PCTCN2022139704-appb-000496
与实施例179相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.65(s，1H)，7.37-7.36(d，1H)，6.81(s，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.30-3.29(d，1H)，2.92-2.86(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)，1.58(s，9H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.07[M+H] +.
实施例173：7-(((1S，3S)-3-氨基环戊基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物173)
Figure PCTCN2022139704-appb-000497
与实施例179相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，6.41(s，1H)，6.96(s，1H)，4.75-4.72(m，1H)，4.43-4.40(t，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.91-3.86(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.69-3.66(t，2H)，2.43-2.34(m，2H)，2.27-2.23(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.70-1.58(m，1H).
分子式：C 18H 22N 6O 精确质量：338.19 LC-MS(Pos，m/z)＝339.07[M+H] +.
实施例174：7-(((顺式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物174)
Figure PCTCN2022139704-appb-000498
与实施例179相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.71(s，1H)，7.45(s，1H)，6.94(s，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.65(s，1H)，4.13-4.08(m，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.83-3.80(t，1H)，3.50-3.45(m，1H)，2.99-2.92(m，2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.06-1.98(m，2H).
分子式：C 17H 20N 6O 精确质量：324.17 LC-MS(Pos，m/z)＝325.08[M+H] +.
实施例175：(S)-1-(环丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物175)
Figure PCTCN2022139704-appb-000499
步骤1：7-氯-1-(环丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000500
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-二氮杂萘-3-甲腈(500mg，1.87mmol，1.0eq.)和环丙胺(320mg，5.61mmol，3.0eq.)溶于THF(10mL)，室温反应30min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用EA(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产品(458mg，产率：100％)。
步骤2：(S)-3-((7-氰基-5-(环丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000501
将7-氯-1-(环丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(458mg，1.87mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(449mg，2.24mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(174mg，0.19mmol，0.1eq.)、BINAP(118mg，0.19mmol，0.1eq.)和碳酸铯(1.22g，3.74mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(10mL)，氮气 保护下100℃反应16h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶100)得产品(400mg，产率：52.4％)。
步骤3：(S)-1-环丙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000502
将(S)-3-((7-氰基-5-(环丙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.98mmol，1.0eq.)溶于EA(10mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，5mL)，室温反应60min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，分液，水相用饱和碳酸钾水溶液pH值至10，水相再用DCM(10mL×4)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经硅胶制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(240mg，产率：79.5％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.71(s，1H)，7.46(s，1H)，6.85(s，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.92-1.87(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.63-1.60(t，1H)，1.32-1.31(d，1H)，0.92-0.87(m，2H)，0.67-0.63(m，2H).
分子式：C 17H 20N 6 精确质量：308.17 LC-MS(Pos，m/z)＝309.11[M+H] +.
实施例176：7-(((顺式)-3-羟基环丁基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物176)
Figure PCTCN2022139704-appb-000503
与实施例179相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.43(s，1H)，6.89(s，1H)，4.76(m，1H)，4.13-4.02(m，3H)，3.92-3.79(m，3H)，2.93-2.90(m，2H)，2.44-2.39(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.91-1.88(m，2H).
分子式：C 17H 19N 5O 2 精确质量：325.15 LC-MS(Pos，m/z)＝326.17[M+H] +.
实施例177：(S)-N-(5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺(化合物177)
Figure PCTCN2022139704-appb-000504
与实施例178相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：11.65(brs，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，7.35(s，1H)，5.43(s，1H)，3.48(s，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.14-3.18(m，1H)，2.95-3.00(m，1H)，2.76(t，1H，J＝10.4Hz)，2.60-2.63(m，1H)，2.07-2.11(m，1H)，1.75-1.91(m，3H)，1.55(s，9H).
分子式：C 19H 24N 6O 精确质量：352.20 LC-MS(Pos，m/z)＝353.1[M+H] +.
实施例178：(R)-N-(5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺的合成(化合物178)
Figure PCTCN2022139704-appb-000505
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000506
步骤1：(1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000507
将(1，7-二氯-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸甲酯(3.0g，9.04mmol)和tBuNH2(18.9mL，180mmol，20eq.)溶解在无水THF(20mL)中，并将反应混合物加热至100℃过夜。LCMS显示SM为主要化合物连同所需产物。继续反应60小时，将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EA(100mL×3)萃取。将合并的EA层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化该粗产物，获得所需产物(1.2g，收率：36％)并回收SM。精确质量：369.12LC-MS(Pos，m/z)＝370.0[M+H]+。
步骤2：(1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000508
在搅拌下，向(1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-基)苯甲酸甲酯(2.8g，7.58mmol)的溶剂THF(15mL)、MeOH(7.0mL)和水(7.0mL)混合物溶液中加入LiOH.H2O(0.933g，22.7mmol，3.0eq.)，并在室温 下搅拌过夜。TLC显示SM耗尽并且极性斑点形成后，减压除去溶剂，得到粗产物。将该粗产物溶解在EA中，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(使用10-15％EA的己烷溶液作为洗脱剂)纯化该粗产物，得到纯品化合物(1.95g，收率：97％)。精确质量：265.10 LC-MS(Pos，m/z)＝266.0[M+H]+。
步骤3：1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000509
在0℃，在搅拌下向(1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-基)甲醇(1.6g，6.038mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入IBX(3.38g，12.08mmol，2.0eq.)并在室温下搅拌30分钟。TLC显示SM耗尽后，将反应混合物用冷水(100mL)稀释并用EA(150mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化而用于下一步骤。精确质量：263.08LC-MS(Pos，m/z)＝264.0[M+H]+。
步骤4：1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000510
在搅拌下，向1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲醛(4.1g，粗品，15.59mmol)的乙腈(60.0mL)溶液中加入TEA(6.31mL，62.36mmol，4.0eq.)，随后加入NH2OH.HCl(2.38g，34.30mmol，2.2eq.)。将反应混合物加热回流2小时。TLC显示SM耗尽后，将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将粗产物用水稀释并用EA(150mL×2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到肟中间体粗产物(2.5g)，将该粗产物进一步用Ac2O(29.72mL，311.78mmol，20eq.)处理，并将反应混合物在120℃下加热18小时。TLC显示形成了所需的非极性斑点，同时几乎没有中间体。再加入Ac2O(10mL)，继续再次反应过夜。将反应混合物冷却至室温，用20％EA的己烷溶液 (150mL)稀释，并在室温下静置过夜。通过过滤分离得到所需产物(1.3g)。将母液减压浓缩得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(使用10-20％EA的己烷溶液作为洗脱剂)纯化粗产物混合物，得到另一所需产物(400mg)。合并的化合物(1.7g，收率：45％)用于下一步骤。
步骤5：1-(叔丁基氨基)-7-((二苯基亚甲基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000511
将1-(叔丁基氨基)-7-氯-2，6-萘啶-3-甲腈(0.9g，3.462mmol)、二苯甲酮亚胺(0.87mL，5.19mmol，1.5eq.)、Pd2(dba)3(317mg，0.346mmol，0.1eq.)、BINAP(431mg，0.692mmol，0.2eq.)和Cs2CO3(3.4g，10.39mmol，3.0eq.)溶解在1，4-二氧六环(30mL)中，将反应混合物加热至120℃反应过夜。LCMS显示SM耗尽后，将反应混合物冷却至室温，垫硅藻土过滤，用EA洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物。通过Combiflash色谱法纯化该粗产物，得到所需化合物(1.15g，收率：82％)。精确质量：405.20LC-MS(Pos，m/z)＝406.0[M+H]+。步骤6：7-氨基-1-(叔丁基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000512
在搅拌下，向1-(叔丁基氨基)-7-((二苯基亚甲基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(1.15g，2.83mmol)的THF(18.0mL)溶液中加入10％柠檬酸水溶液(10mL)，并在室温下搅拌3小时。TLC显示SM耗尽后，减压除去THF。用EA萃取反应混合物。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品化合物。通过Combiflash色谱法纯化该粗品化合物，得到纯品化合物，为灰色固体(575mg，收率：84％)。精确质量：241.13LC-MS(Pos，m/z)＝242.2[M+H]+。
步骤7：(R)-N-(5-(叔丁基氨基)-7-氰基-2，6-萘啶-3-基)哌啶-3-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000513
将7-氨基-1-(叔丁基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(24.1mg，0.10mmol)溶解在DCM(0.5mL)中。将反应液冷却至0℃，向其中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙-1-烯-1-胺(质量分数：95％，20.0mg，0.15mmol，1.5eq.)并在0℃反应1小时。向反应混合物中加入(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(27.5mg，0.12mmol，1.2eq.)和吡啶(24.2μL，0.30mmol，3.0eq.)，溶液在室温下搅拌过夜。当LCMS检测无原料残留时，向反应液中加入TFA(1.0mL)并在室温下反应1小时。当无原料残留时，将反应液减压浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到产物(17.2mg，收率：49％)。
1H-NMR(CDCl 3)δ(ppm)：11.60(brs，1H)，8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，7.34(s，1H)，5.46(s，1H)，3.32-3.36(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，2.96-3.00(m，1H)，2.77(t，1H，J＝11.2Hz)，2.62-2.64(m，1H)，2.06-2.10(m，1H)，1.78-1.90(m，4H)，1.55(s，9H)。
分子式：C 19H 24N 6O 精确质量：352.20 LC-MS(Pos，m/z)＝353.2[M+H] +。
实施例179：7-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物179)
Figure PCTCN2022139704-appb-000514
步骤1：((反式)-3-((7-氰基-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000515
将(R)-7-氯-1-((四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(300mg，1.09mmol，1.0eq)、(反式)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(244mg，1.31mmol，1.2eq)、四-(三苯基膦)钯(127.2mg，0.11mmol，0.1eq)、Xantphos(127.3mg，0.22mmol，0.2eq)和碳酸铯(889.5mg，2.73mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下，封管加热至100℃反应12h，将反应液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100～1∶50)纯化，得到产品(200mg，产率：68.7％)。
步骤2：7-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000516
将((反式)-3-((7-氰基-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.47mmol，1.0eq)溶于DCM(3mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(3mL)，室温反应1h，TCL监测无原料剩余，减压浓缩，加水(30mL)，用DCM(30mL×2)反萃，水相加饱和碳酸钾水溶液调pH＝8左右，用DCM(30mL×5)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(62mg，产率：40.7％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.43(s，1H)，6.80(s，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.13-4.03(m，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.71-3.68(m，1H)，2.55-2.30(m，5H)，2.13-2.11(m，1H).
分子式：C 17H 20N 6O 精确质量：324.17 LC-MS(Pos，m/z)＝325.11[M+H] +.
实施例180：(S)-1-(环己基-1-烯-1-基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物180)
Figure PCTCN2022139704-appb-000517
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.97(d，1H)，8.08(s，1H)，7.03(s，1H)，6.06-6.08(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，3.35-3.36(m，1H)，3.03-3.08(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.46-2.49(m，2H)，2.34-2.36(m，2H)，2.10-2.14(m，1H)，1.87-1.93(m，3H)，1.79-1.85(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，1.53-1.62(m，1H).
分子式：C 20H 23N 5 精确质量：333.20 LC-MS(Pos，m/z)＝334.07[M+H] +.
实施例181：(S)-1-(环戊基-1-烯-1-基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物181)
Figure PCTCN2022139704-appb-000518
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.97(s，1H)，8.05(s，1H)，7.20(s，1H)，6.47-6.48(m，1H)，4.12-4.17(m，1H)，3.41-3.45(m，1H)，3.12-3.17(m，1H)，2.92-2.97(m，2H)，2.79-2.85(m，1H)，2.70-2.76(m，3H)，2.06-2.17(m，3H)，1.94-2.00(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，1.59-1.68(m，1H).
分子式：C 19H 21N 5 精确质量：319.18 LC-MS(Pos，m/z)＝320.08[M+H] +.
实施例182：(S)-1-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物182)
Figure PCTCN2022139704-appb-000519
与实施例154相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.71(s，1H)，7.46(s，1H)，6.96(s，1H)，5.21-5.17(m，1H)，5.08-5.04(m，2H)，4.77-4.74(m，2H)，3.89-3.84(m，1H)，3.28-3.27(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.72-1.57(m，2H).
分子式：C 17H 20N 6O 精确质量：324.17 LC-MS(Pos，m/z)＝325.22[M+H] +.
实施例183：7-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物183)
Figure PCTCN2022139704-appb-000520
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.36(s，1H)，6.78(s，1H)，4.47-4.44(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，2.35-2.32(m，4H)，1.34-1.33(m，6H).
分子式：C 16H 20N 6 精确质量：296.17 LC-MS(Pos，m/z)＝297.14[M+H] +.
实施例184：7-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物184)
Figure PCTCN2022139704-appb-000521
步骤1：7-氯-1-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000522
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-甲腈(500mg，1.87mmol，1.0eq)、质量分数65％的乙胺水溶液(5mL)加入无水四氢呋喃(5mL)中，室温反应0.5h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产品(420mg，产率：96.5％)。
步骤2：((反式)-3-((7-氰基-5-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000523
将7-氯-1-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(420mg，1.81mmol，1.0eq)、((反式)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(404.2mg，2.17mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(247.2mg，0.27mmol，0.15eq)、BINAP(336.2mg，0.54mmol，0.3eq)和碳酸铯(1.47g，4.53mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应14h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶200～1∶100)纯化，得到产品(242mg，产率：35％)。
步骤3：7-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000524
将((反式)-3-((7-氰基-5-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.63mmol，1.0eq)溶于DCM(4mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(4mL)，室温反应2h，TCL监测无原料剩余，常温减压浓缩，加水(30mL)，用DCM(30mL×2)反萃，水相加碳酸钾调pH值至8左右，用DCM(30mL×4)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(38mg，产率：21.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.37(s，1H)，6.70(s，1H)，4.29-4.26(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.62-3.57(m，2H)，2.35-2.31(m，4H)，1.34-1.31(m，3H).
分子式：C 15H 18N 6 精确质量：282.16 LC-MS(Pos，m/z)＝283.14[M+H] +.
实施例185：(S)-1-(环戊氧基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物185)
Figure PCTCN2022139704-appb-000525
与实施例205相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.82(s，1H)，7.76(s，1H)，6.96(s，1H)，5.64-5.61(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.06-3.00(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.12-2.07(m，3H)，1.94-1.85(m，6H)，1.76-1.71(m，3H)，1.61-1.55(m，1H).
分子式：C 19H 23N 5O 精确质量：337.19 LC-MS(Pos，m/z)＝338.22[M+H] +.
实施例186：(S)-1-(乙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物186)
Figure PCTCN2022139704-appb-000526
步骤1：(S)-3-((7-氰基-5-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000527
将7-氯-1-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(240mg，1.03mmol，1.0eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(248.3mg，1.24mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(137.4mg，0.15mmol，0.15eq)、BINAP(186.8mg，0.3mmol，0.3eq)和碳酸铯(837.4mg，2.57mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应14h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶6～1∶2)纯化，得到产品(300mg，产率：73.4％)。
步骤2：(S)-1-(乙基氨基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000528
将(S)-3-((7-氰基-5-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.76mmol，1.0eq)溶于DCM(4mL)中，滴加10mol/L氯化氢乙醇溶液(4mL)，室温反应2h，TCL监测无原料剩余，常温减压浓缩，加水(30mL)，用DCM(30mL×2)反萃，水相加碳酸钾调pH值至8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(139mg，产率：61.7％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.37(s，1H)，6.86(s，1H)，3.85-3.83(m，1H)，3.59-3.57(m，2H)，3.29-3.26(m，1H)，3.02-2.99(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.12-2.11(m，1H)， 1.87-1.83(m，1H)，1.69-1.55(m，2H)，1.34-1.31(m，3H).
分子式：C 16H 20N 6 精确质量：296.17 LC-MS(Pos，m/z)＝297.14[M+H] +.
实施例187：化合物(S)-1-环戊基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物187)
Figure PCTCN2022139704-appb-000529
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.01(s，1H)，8.08(s，1H)，7.12(s，1H)，4.32-4.39(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，2.96-3.02(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.13-2.17(m，2H)，2.08-2.12(m，1H)，2.00-2.06(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)，1.81-1.92(m，4H)，1.72-1.80(m，1H)。
分子式：C 19H 23N 5 精确质量：321.20 LC-MS(Pos，m/z)＝322.13[M+H] +
实施例188：化合物(S)-1-(戊-3-基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物188)
Figure PCTCN2022139704-appb-000530
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.04(s，1H)，8.11(s，1H)，7.14(s，1H)，4.31-4.38(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，3.34-3.40(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，2.18-2.22(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，1.87-2.00(m，3H)，1.71-1.86(m，4H)，0.80-0.84(m，6H)。
分子式：C 19H 25N 5 精确质量：323.21 LC-MS(Pos，m/z)＝324.15[M+H] +
实施例189：化合物(S)-1-乙基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈 的合成(化合物189)
Figure PCTCN2022139704-appb-000531
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.03(s，1H)，8.12(s，1H)，7.04(s，1H)，4.30-4.37(m，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，3.15-3.20(m，2H)，3.00-3.07(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，1.85-1.96(m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，1.39-1.42(t，3H)。
分子式：C 16H 19N 5 精确质量：281.16 LC-MS(Pos，m/z)＝282.16[M+H] +
实施例190：(S)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物190)
Figure PCTCN2022139704-appb-000532
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.00-8.99(d，1H)，8.22(s，1H)，6.84(s，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.28(s，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.69-1.67(m，1H).
分子式：C 14H 15N 5 精确质量：253.13 LC-MS(Pos，m/z)＝254.07[M+H] +.
实施例191：7-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-乙氧基-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物191)
Figure PCTCN2022139704-appb-000533
与实施例51相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.83(s，1H)，7.79(s，1H)，6.83(s，1H)，4.59-4.54(m，2H)，4.43-4.40(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，2.41-2.38(m，4H)，1.53-1.48(m，3H).
分子式：C 15H 17N 5O 精确质量：283.14 LC-MS(Pos，m/z)＝284.21[M+H] +.
实施例192：(S)-1-(甲硫基)-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物192)
Figure PCTCN2022139704-appb-000534
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.89(s，1H)，7.89(s，1H)，6.86(s，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.30(s，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.72-2.71(d，1H)，2.67(s，3H)，2.61-2.56(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.90-1.85(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.69-1.64(m，1H).
分子式：C 15H 17N 5S 精确质量：299.12 LC-MS(Pos，m/z)＝300.05[M+H] +.
实施例193：化合物(S)-1-环己基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(化合物193)
Figure PCTCN2022139704-appb-000535
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.98(s，1H)，8.05(s，1H)，7.02 (s，1H)，4.10-4.19(m，1H)，3.34-3.50(m，2H)，3.12-3.17(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.93-2.00(m，4H)，1.82-1.86(m，1H)，1.73-1.81(m，2H)，1.53-1.72(m，4H)，1.34-1.45(m，2H).
分子式：C 20H 25N 5 精确质量：335.21 LC-MS(Pos，m/z)＝336.13[M+H] +
实施例194：(S)-1-环丙基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物194)
Figure PCTCN2022139704-appb-000536
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.92(s，1H)，7.95(s，1H)，7.13(s，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.28(m，1H)，3.00-2.97(m，1H)，2.66-2.60(m，2H)，2.55-2.49(m，1H)，2.15-2.12(m，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.71-1.55(m，2H)，1.21-1.15(m，4H).
分子式：C 17H 19N 5 精确质量：293.16 LC-MS(Pos，m/z)＝294.16[M+H] +.
实施例195：7-((顺式)-3-氨基环丁基)氨基)-1-异丙氧基-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物195)
Figure PCTCN2022139704-appb-000537
与实施例51相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.81-8.80(d，1H)，7.75(s，1H)，6.83(s，1H)，5.53-5.47(m，1H)，3.98-3.90(s，1H)，3.27-3.19(m，1H)，2.87-2.81(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.47-1.46(d，6H).
分子式：C 16H 19N 5O 精确质量：297.16 LC-MS(Pos，m/z)＝298.09[M+H] +.
实施例196：(S)-1-甲基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成 (化合物196)
Figure PCTCN2022139704-appb-000538
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.93(s，1H)，8.06(s，1H)，6.83(s，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.29-3.26(m，1H)，2.99-2.98(m，1H)，2.76(s，3H)，2.65-2.59(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.70-1.52(m，2H).
分子式：C 15H 17N 5 精确质量：267.15 LC-MS(Pos，m/z)＝268.14[M+H] +.
实施例197：(S)-1-环丙氧基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物197)
Figure PCTCN2022139704-appb-000539
与实施例205相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.82(s，1H)，7.80(s，1H)，6.83(s，1H)，4.53-4.48(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.98-2.95(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.52-2.46(m，1H)，2.11-2.08(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.66-1.51(m，2H)，0.92-0.85(m，4H).
分子式：C 17H 19N 5O 精确质量：309.16 LC-MS(Pos，m/z)＝310.14[M+H] +.
实施例198：(S)-1-乙氧基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物198)
Figure PCTCN2022139704-appb-000540
与实施例205相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.81(s，1H)，7.76(s，1H)，6.95(s，1H)，4.57-4.52(m，2H)，3.94-3.89(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，2.98-2.95(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.12-2.09(t，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，1.60-1.55(m，1H)，1.52-1.48(t，3H).
分子式：C 16H 19N 5O 精确质量：297.16 LC-MS(Pos，m/z)＝298.05[M+H] +.
实施例199：(S)-1-环丁氧基-7-(哌啶-3-基氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物199)
Figure PCTCN2022139704-appb-000541
与实施例205相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.81(s，1H)，7.75(s，1H)，6.95(s，1H)，5.38-5.33(m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.31-3.27(m，1H)，3.01-2.98(m，1H)，2.67-2.50(m，4H)，2.30-2.20(m，2H)，2.13-2.09(t，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.86-1.77(m，2H)，1.71-1.62(m，1H)，1.60-1.53(m，1H).
分子式：C 18H 21N 5O 精确质量：323.17 LC-MS(Pos，m/z)＝324.08[M+H] +.
实施例200：(反式)-N 1-(7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2，6-萘啶-3-基)环丁烷-1，3-二胺的合成(化合物200)
Figure PCTCN2022139704-appb-000542
步骤1：7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲硫基)-2，6-萘啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000543
将7-氯-1-(甲硫)-2，6-萘啶-3-甲醛(6.0g，25.13mmol，1.0eq.)溶于DCM(60mL)，加入DAST(4.46mg，27.64mmol，1.1eq.)，室温反应1h。TLC监测反应完全，反应液缓慢滴入水(100mL)中，用碳酸钾调pH值至10左右，用DCM(50mL×3)萃取，有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)得产物(5.0g，产率：76.3％)。
步骤2：7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000544
将7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲硫基)-2，6-萘啶(5.0g，19.18mmol，1.0eq.)溶于DCM(100mL)，加入85％的间氯过氧苯甲酸(7.79g，38.36mmol，2.0eq.)，反应30min。TLC监测反应完全，反应液倒入水中(100mL)，用碳酸钾调pH值至10左右，用DCM(50mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经混合溶剂PE和EA(50mL，10∶1)打浆，抽滤，滤饼抽干得产物(5.0g，产率：89.1％)。
步骤3：7-氯-3-(二氟甲基)-1-乙氧基-2，6-萘啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000545
将7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶(1.0g，3.42mmol，1.0eq.)和碳酸钾(2.36g，17.10mmol，5.0eq.)分散于乙醇(20mL)中，室温反应17h。TLC监测反应完全，反应液减压浓缩，粗品用DCM(50mL)打浆，过滤，滤液减压浓缩得产物(800mg，产率：90.5％)。
步骤4：((反式)-3-((7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000546
将7-氯-3-(二氟甲基)-1-乙氧基-2，6-萘啶(800mg，3.09mmol，1.0eq.)、((反式)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(691mg，3.71mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(284mg，0.31mmol，0.1eq.)、BINAP(193mg，0.31mmol，0.1eq.)和碳酸铯(2.01g，6.18mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下100℃反应14h。TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品(1.26g，产率：100％)。
步骤5：(反式)-N 1-(7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2，6-萘啶-3-基)环丁烷-1，3-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000547
将((反式)-3-((7-(二氟甲基)-5-乙氧基-2，6-萘啶-3-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.26g，3.09mmol，1.0eq.)和2，6-二甲基吡啶(1.66g，15.45mmol，5.0eq.)溶于DCM(20mL)，滴加TMSOTF(2.06g，9.27mmol，3.0eq.)，室温反应10min。TLC监测反应完全，反应液倒入水(20mL)中，用碳酸钾调pH值至10左右，用DCM(20mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，先经硅胶柱层析纯化(MeOH∶DCM＝1∶20)，再经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产品(70mg，产率：7.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.83(s，1H)，7.48(s，1H)，6.84(s，1H)，6.76(s，0.25H)，6.72(s，0.5H)，6.48(s，0.25H)，4.61-4.56(m，2H)，4.37-4.31(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，2.38-2.35(t，4H)，1.52-1.48(t，3H).
分子式：C 15H 18F 2N 4O 精确质量：308.14 LC-MS(Pos，m/z)＝309.04[M+H] +.
实施例201：3-(二氟甲基)-N 7-((S)-哌啶-3-基)-N 1-((R)-四氢呋喃-3- 基)-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成(化合物201)
Figure PCTCN2022139704-appb-000548
步骤1：(R)-7-氯-3-(二氟甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-2，6-萘啶-1-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000549
将7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶(0.5g，1.71mmol，1.0eq.)、(R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(316mg，2.56mmol，1.5eq.)和三乙胺(519mg，5.13mmol，3.0eq.)溶于THF(10mL)，室温反应24h。TLC监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，用EA(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩得产物(420mg，产率：82.0％)。
步骤2：(S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000550
将(R)-7-氯-3-(二氟甲基)-N-(四氢呋喃-3-基)-2，6-萘啶-1-胺(420mg，1.40mmol，1.0eq.)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(336mg，1.68mmol，1.2eq.)、Pd 2(dba) 3(128mg，0.14mmol，0.1eq.)、BINAP(87mg，0.14mmol，0.1eq.)和碳酸铯(912mg，2.80mmol，2.0eq.)分散于1，4-二氧六环(20mL)，氮气保护下100℃反应14h。TLC监测反应完全，反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得粗品(649mg，产率：100％)。
步骤3：3-(二氟甲基)-N 7-((S)-哌啶-3-基)-N 1-((R)-四氢呋喃-3- 基)-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000551
将(S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(649mg，1.40mmol，1.0eq.)溶于EA(10mL)，滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，10mL)，室温反应1h。LC-MS监测反应完全，反应液倒入水(10mL)中，分液，保留水相，用K 2CO 3调pH值至10左右，再用DCM(10mL×2)萃取，有机相干燥，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(MeOH∶DCM＝1∶10)得产物(260mg，产率：51.2％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.13(s，1H)，6.95(s，1H)，6.67(s，0.25H)，6.53(s，0.5H)，6.39(s，0.25H)，4.81-4.75(m，1H)，4.15-4.11(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.82-3.77(m，2H)，3.28-3.24(t，1H)，3.00-2.96(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.16-2.10(m，2H)，1.85-1.81(m，1H)，1.68-1.65(m，1H)，1.56-1.50(m，1H).
分子式：C 18H 23F 2N 5O 精确质量：363.19 LC-MS(Pos，m/z)＝364.09[M+H] +.
实施例202：7-(二氟甲基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-胺的合成(化合物202)
Figure PCTCN2022139704-appb-000552
步骤1：(R)-7-氯-3-(二氟甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000553
将(R)-四氢呋喃-3-醇(301.3mg，3.42mmol，2.0eq)加入无水四氢呋喃(10mL)中，加质量分数60％的氢化钠(75.2mg，1.88mmol，1.1eq)，室温反应0.5h，加7-氯-3-(二氟甲基)-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶(500mg，1.71mmol，1.0eq)，加热至50℃反应22h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)纯化，得到产品(411mg，产率：79.9％)。
步骤2：(S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000554
将(R)-7-氯-3-(二氟甲基)-1-((四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶(210mg，0.70mmol，1.0eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(168.2mg，0.84mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(64.1mg，0.07mmol，0.10eq)、BINAP(87.2mg，0.14mmol，0.20eq)和碳酸铯(570.2mg，1.75mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应14h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶7)纯化，得到产品(230mg，产率：70.7％)。
步骤3：7-(二氟甲基)-N-((S)-哌啶-3-基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-胺的合成：
Figure PCTCN2022139704-appb-000555
将(S)-3-((7-(二氟甲基)-5-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.49mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，加2，6-二甲基吡啶(315mg，2.94mmol，6.0eq)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(326.7mg，1.47mmol，3.0eq)，室温反应1h，TCL监测无原料剩余，加水(30mL)，加碳酸钾调pH值至8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(140mg，产率：78.4％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.84(s，1H)，7.50(s，1H)，6.97(s，1H)，6.76(s，0.25H)，6.26(s，0.5H)，6.48(s，0.25H)，5.79(m，1H)，4.13-4.10(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.29-3.26(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.29-2.24(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.67-1.61(m，1H)，1.58-1.53(m，1H).
分子式：C 18H 22F2N 4O 2 精确质量：364.17 LC-MS(Pos，m/z)＝365.18[M+H] +.
实施例203：N 7-((顺式)-3-氨基环丁基)-N 1-(叔丁基)-3-(二氟甲基)-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成(化合物203)
Figure PCTCN2022139704-appb-000556
与实施例201相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.64(s，1H)，7.07(s，1H)，6.79(s，1H)，6.65(s，0.25H)，6.51(s，0.5H)，6.37(s，0.25H)，3.98-3.94(m，1H)，3.24-3.20(m，1H)，2.91-2.84(m，2H)，1.74-1.71(m，2H)，1.56(s，9H).
分子式：C 17H 23F 2N 5 精确质量：335.19 LC-MS(Pos，m/z) ＝336.22[M+H] +.
实施例204：(S)-1-(1-甲基环丙氧基)-7-(哌啶-3-氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物204)
Figure PCTCN2022139704-appb-000557
步骤1：7-氯-1-(1-甲基环丙氧基)-2，6-萘啶-3-腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000558
将1-甲氧丙烷-1-醇(323mg，4.48mmol，2.0eq)溶于无水THF(10mL)中，加质量分数60％的氢化钠(98.4mg，2.46mmol，1.1eq)，室温反应0.5h，加7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-甲腈(600mg，2.24mmol，1.0eq)，加热至60℃反应22h，TLC监测有新点生成，降至室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶40～1∶20)纯化，得到产品(154mg，产率：26.5％)。
步骤2：(S)-3-(7-氰基-5-(1-甲基环丙氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000559
将7-氯-1-(1-甲基环丙氧基)-2，6-萘啶-3-腈(154mg，0.59mmol，1.0eq)、(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(142.2mg，0.71mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(54.9mg，0.06mmol，0.1eq)、BINAP(74.7mg，0.12mmol，0.2eq)和碳酸铯(478.9mg，1.47mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应14h，TLC监测无原料，加水(30mL)， 用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶6)纯化，得到产品(107mg，产率：42.8％)。
步骤3：(S)-1-(1-甲基环丙氧基)-7-(哌啶-3-氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000560
将叔丁基(S)-3-(7-氰基-5-(1-甲基环丙氧基)-2，6-萘啶-3-基)氨基哌啶-1-羧酸酯(107mg，0.25mmol，1.0eq)溶于DCM(5mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(160.7mg，1.5mmol，6.0eq)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(166.7mg，0.75mmol，3.0eq)，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用碳酸钾调pH值至8左右，用DCM(30mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用薄层层析(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(18mg，产率：22.3％)。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.83(s，1H)，7.80(s，1H)，6.87(s，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.00-2.95(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.85-1.83(m，1H)，1.75(s，3H)，1.67-1.54(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)，0.87-0.84(m，2H).
分子式：C 18H 21N 5O 精确质量：323.17 LC-MS(Pos，m/z)＝324.21[M+H] +.
实施例205：1-(异丙基氨基)-7-((3-甲基哌啶-3-基)氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物205)
Figure PCTCN2022139704-appb-000561
与实施例38相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.35(s，1H)，6.91 (s，1H)，4.55-4.42(m，1H)，3.58-3.55(m，1H)，2.98-2.95(m，1H)，2.73-2.67(m，2H)，2.39-2.36(m，1H)，1.76-1.70(m，1H)，1.63-1.58(m，2H)，1.47(s，3H)，1.34-1.32(m，6H).
分子式：C 18H 24N 6 精确质量：324.21 LC-MS(Pos，m/z)＝325.25[M+H] +.
实施例206：N 7-((反式)-3-氨基环丁基)-3-(二氟甲基)-N 1-异丙基-2，6-萘啶-1，7-二胺的合成(化合物206)
Figure PCTCN2022139704-appb-000562
与实施例184相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.07(s，1H)，6.77(s，1H)，6.65(s，0.25H)，6.51(s，0.5H)，6.37(s，0.25H)，4.53-4.49(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.74-3.70(m，1H)，2.35-2.32(m，4H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 16H 21F 2N 5 精确质量：321.18 LC-MS(Pos，m/z)＝322.21[M+H] +.
实施例207：7-((反式)-3-氨基环丁基)氨基-1-异丙氧基-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物207)
Figure PCTCN2022139704-appb-000563
与实施例51相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.82(s，1H)，7.77(s，1H)，6.80(s，1H)，5.54-5.48(m，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.71-3.67(m，1H)，2.34-2.30(m，4H)，1.47-1.46(m，6H).
分子式：C 16H 19N 5O 精确质量：297.16 LC-MS(Pos，m/z)＝298.30[M+H] +.
实施例208：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-(乙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物208)
Figure PCTCN2022139704-appb-000564
与实施例210相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.67(s，1H)，7.38(s，1H)，6.71(s，1H)，4.35-4.32(m，1H)，3.63-3.58(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.09-2.04(m，2H)1.41(s，3H)，1.33-1.32(m，6H).
分子式：C 16H 20N 6 精确质量：296.17 LC-MS(Pos，m/z)＝297.17[M+H] +.
实施例209：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成(化合物209)
Figure PCTCN2022139704-appb-000565
步骤1：((反式)-3-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘基-3-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000566
将7-氯-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈(246.7mg，1mmol，1.0eq)、((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240.3mg，1.2mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(91.6mg，0.1mmol，0.1eq)、BINAP(124.5mg，0.2mmol，0.2eq)和碳酸铯(814.5mg，2.5mmol，2.5eq)加入1，4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应17h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化，得到产品(100mg，产率：24.4％)。
步骤2：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-(异丙基氨基)-2，6-萘啶-3-腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000567
将((反式)-3-(7-氰基-5-(异丙基氨基)-2，6-萘基-3-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.24mmol，1.0eq)溶于DCM(6mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(154.3mg，1.44mmol，6.0eq)，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(160mg，0.72mmol，3.0eq)的DCM(1mL)溶液，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用碳酸钾调pH值至8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100～1∶10)纯化，再经薄层层析(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(30mg，产率：40.3％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.66(s，1H)，7.37(s，1H)，6.78(s，1H)，4.48-4.34(m，2H)，2.56-2.51(m，2H)，2.07-2.02(m，2H)，1.40(s，3H)，1.35-1.33(m，6H).
分子式：C 17H 22N 6 精确质量：310.19 LC-MS(Pos，m/z)＝311.25[M+H] +.
实施例210：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-(环丙胺)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物210)
Figure PCTCN2022139704-appb-000568
步骤1：7-氯-1-(环丙胺)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000569
将7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-甲腈(803.1mg，3.0mmol，1.0eq)、环丙胺(856.6mg，15.0mmol，5.0eq)和DIPEA(1.9g，15.0mmol，5.0eq)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加热至100℃反应2h，TLC无原料，降至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5)纯化，得到产品(700mg，产率：95.4％)。
步骤2：((反式)-3-(7-氰基-5-(环丙胺)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000570
将7-氯-1-(环丙胺)-2，6-萘啶-3-甲腈(416mg，1.7mmol，1.0eq)、((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(408.6mg，2.04mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(155.7mg，0.17mmol，0.1eq)、BINAP(211.7mg，0.34mmol，0.2eq)和碳酸铯(1.38g，4.25mmol，2.5eq)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应16h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化，得到产品(243mg，产率：35％)。
步骤3：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-(环丙胺)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000571
将((反式)-3-(7-氰基-5-(环丙胺)-2，6-萘啶-3-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(243mg，0.59mmol，1.0eq)溶于DCM(10mL)中，加2，6-二甲基吡啶(379.3mg，3.54mmol，6.0eq)，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(393.4mg，1.77mmol，3.0eq)的DCM(2mL)溶液，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(30mL)，加碳酸钾调pH至8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品先经硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100～1∶10)纯化，再经薄层层析(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(61mg，产率：33.5％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.68(s，1H)，7.45(s，1H)，6.69(s，1H)，4.32-4.29(m，1H)，2.92-2.90(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)1.39(s，3H)，0.91-0.88(m，2H).
分子式：C 17H 20N 6 精确质量：308.17 LC-MS(Pos，m/z)＝309.31[M+H] +.
实施例211：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成(化合物211)
Figure PCTCN2022139704-appb-000572
步骤1：7-氯-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000573
将1-甲基环丙胺盐酸盐(806.8mg，7.5mmol，2.5eq)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加DIPEA(1.9g，15.0mmol，5.0eq)，搅拌10min，加7-氯-1-(甲基磺酰基)-2，6-萘啶-3-甲腈(803.1mg，3.0mmol，1.0eq)，加热至80℃反应18h，TLC检测无原料，降至室温，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5)纯化，得到产品(446mg，产率：57.5％)。
步骤2：((反式)-3-((7-氰基-5-(1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000574
将7-氯-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈(440mg，1.7mmol，1.0eq)、((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(408.6mg，2.04mmol，1.2eq)、Pd 2(dba) 3(155.7mg，0.17mmol，0.1eq)、BINAP(211.7mg，0.34mmol，0.2eq)和碳酸铯(1.38g，4.25mmol，2.5eq)溶于1，4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下封管加热至100℃反应16h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶10～1∶2)纯化，得到产品(220mg，产率：30.6％)。
步骤3：7-((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基-1-((1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000575
将((反式)-3-((7-氰基-5-(1-甲基环丙基)氨基)-2，6-萘啶-3-基)氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.52mmol，1.0eq)溶于DCM(10mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(334.3mg，3.12mmol，6.0eq)，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(346.7mg，1.56mmol，3.0eq)的DCM(2mL)溶液，室温反应1h，TLC监测无原料，加水(30mL)，用碳酸钾调pH值至8左右，用DCM(30mL×3)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用硅胶柱层析(MeOH∶DCM＝1∶100～1∶10)纯化，再用薄层层析(MeOH∶DCM＝1∶10)纯化，得到产品(57mg，产率：34％)。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.69(s，1H)，7.43(s，1H)，6.72(s，1H)，4.47-4.43(m，1H)，2.75-2.69(m，2H)，2.20-2.14(m，2H)，1.53-1.51(s， 6H)，0.87(m，2H)，0.78(m，2H).
分子式：C 18H 22N 6 精确质量：322.19 LC-MS(Pos，m/z)＝323.30[M+H] +.
实施例301：(S)-N 8-(叔丁基)-6-(二氟甲基)-N 2-(哌啶-3-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(化合物C1)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000576
将N-(叔丁基)-6-(二氟甲基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(94mg，0.3mmol，1.0当量)和(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(72mg，0.36mmol，1.2当量)溶于1，4-二氧六环(1.5mL)中。混合物在100℃反应2小时。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩。将4mol/L HCl(在0.5mL，2.0mmol的1，4-二氧六环中)加入到粗产物中。混合物在室温下反应过夜。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(37.7mg，产率：36％)。分子式：C 17H 24F 2N 6，精确质量：350.20，LC-MS(Pos，m/z)：351.2[M+H] +。
实施例302：N 8-(叔丁基)-6-(二氟甲基)-N 2-(哌啶-4-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(化合物C2)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000577
与实施例301相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 24F 2N 6，精确质量：350.20，LC-MS(Pos，m/z)：351.1[M+H] +。
实施例303：2-(4-((6-氰基-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物C3)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000578
将8-(异丙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(40mg，0.145mmol，1.0当量)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺(30mg，0.16mmol，1.1当量)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。混合物在100℃反应2小时。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(13mg，产率：23％)。分子式：C 20H 28N 8O，精确质量：396.24，LC-MS(Pos，m/z)：397.1[M+H] +。
实施例304：N 2-((1R，5S，6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-N 8-(叔丁基)-6-(二氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(化合物C4)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000579
与实施例301相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 22F 2N 6，精确质量：348.19，LC-MS(Pos，m/z)：349.2[M+H] +。
实施例305：(R)-2-(氮杂环庚烷-3-基氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C5)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000580
将8-(异丙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(27.5mg，0.1mmol，1.0当量)和(R)-3-氨基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(32mg，0.15mmol，1.5当量)溶于1，4-二氧六环(0.5mL)中。混合物在100℃反应2小时。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩。将4mol/L HCl(在0.5mL，2.0mmol的1，4-二氧六环中)加入到粗产物中。混合物在室温下反应过夜。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(16.9mg，产率：52％)。分子式：C 17H 23N 7，精确质量：325.20，LC-MS(Pos，m/z)：326.3[M+H] +。
实施例306：(S)-2-(氮杂环庚烷-3-基氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C6)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000581
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7，精确质量：325.20，LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例307：(S)-8-(叔丁基氨基)-2-(哌啶-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C7)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000582
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7，精确质量：325.20，LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例308：(1r，3r)-3-((8-(叔丁基氨基)-6-(二氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)环丁-1-醇(化合物C8)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000583
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21F 2N 5O，精确质量：337.17，LC-MS(Pos，m/z)：338.0[M+H] +。
实施例309：8-(叔丁基氨基)-2-(((1r，3r)-3-羟基环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C9)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000584
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精确质量：312.17，LC-MS(Pos，m/z)：313.0[M+H] +。
实施例310：2-(((1r，3r)-3-羟基-1-甲基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C10)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000585
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精确质量：312.17，LC-MS(Pos，m/z)：313.0[M+H] +。
实施例311：2-(((1r，3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C11)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000586
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精确质量：312.17，LC-MS(Pos，m/z)：313.0[M+H] +。
实施例312：8-(异丙基氨基)-2-(((1r，3r)-3-甲氧基环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C12)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000587
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精确质量：312.17，LC-MS(Pos，m/z)：313.0[M+H] +。
实施例313：2-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C13)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000588
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000589
步骤1：(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000590
在搅拌下，向(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯(4.0g，11.59mmol)的THF(50mL)溶液中加入LiOH水溶液(1.4g，34.78mmol，在15mL的H 2O中)，将所得反应混合物在室温下搅拌4小时，TLC监测反应完全。用柠檬酸水溶液中和反应混合物，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用饱和NaHCO 3水溶液洗涤合并的有机部分，用Na 2SO 4干燥并蒸发溶剂得到粗品化合物(2.0g)，其足够纯可以直接用于下一步骤。
步骤2：8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲醛的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000591
在0℃，在搅拌下，向(8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-基)甲醇(1.0g，4.19mmol)的DMSO(15.0ml)溶液中加入IBX(2.3g，8.30mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌0.5小时。TLC监测反应完全，用冷水(25mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。进一步用冷水(3×50mL)洗涤合并的有机部分，然后用盐水洗涤，用 Na 2SO 4干燥并减压浓缩得到粗品化合物(1.0g)，其足够纯可以直接用于下一步骤。
步骤3：8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000592
在搅拌下，向8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲醛(2.6g，10.88mmol)的THF(35.0mL)溶液中加入NH 4OH(20mL)和I 2(3.02g，11.97mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。TLC监测反应显示SM耗尽。将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩得到粗品化合物。经硅胶柱层析纯化该粗品化合物，得到化合物(850mg，产率：33％)。
步骤4：(R)-2-(甲基硫基)-8-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000593
在搅拌下，向8-氯-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(94.7mg，0.4mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中加入(3R)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐(59.3mg，0.48mmol)和TEA(0.139mL，1.0mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。LCMS监测反应显示SM耗尽。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩得到粗品化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。精确质量：287.08，LC-MS(Pos，m/z)：288.7[M+H] +。
步骤5：2-(甲基亚磺酰基)-8-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000594
在搅拌下，向(R)-2-(甲基硫基)-8-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(0.4mmol)的DCM(2.0mL)溶液中加入mCPBA(127mg，0.48mmol，65％)，并将反应混合物在0℃搅拌4小时。LCMS监测反应显示SM耗尽。将反应混合物用饱和NaHCO 3水溶液淬灭并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用Na 2SO 4干燥并减压浓缩得到粗品化合物，其经短硅胶柱层析纯化。该粗品化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。精确质量：303.08，LC-MS(Pos，m/z)：304.8[M+H] +。
步骤6：2-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000595
将2-(甲基亚磺酰基)-8-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(30.3mg，0.1mmol，1.0当量)和N-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20.5mg，0.11mmol，1.1当量)溶于1，4-二氧六环(0.5mL)中。混合物在100℃反应1小时。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩。将4mol/L HCl(在0.5mL，2.0mmol的1，4-二氧六环中)加入到粗产物中。混合物在室温下反应过夜。当LCMS检测到没有剩余物质时，将反应液减压浓缩得到粗产物，该粗产物经HPLC纯化得到产物(17.5mg，产率：54％)。分子式：C 16H 19N 7O，精确质量：325.17，LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例314：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C14)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000596
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000597
步骤1：2-(甲基硫基)-8-(丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
步骤2：2-(甲基亚磺酰基)-8-(丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：275.08，LC-MS(Pos，m/z)：276.0[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 19N 7，精确质量：297.17，LC-MS(Pos，m/z)：298.2[M+H] +。
实施例315：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C15)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000598
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000599
步骤1：2-(甲基硫基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合 成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
步骤2：2-(甲基亚磺酰基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：301.10，LC-MS(Pos，m/z)：302.05[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(哌啶-1-基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 21N 7，精确质量：323.19，LC-MS(Pos，m/z)：324.2[M+H] +。
实施例316：2-(((1r，3r)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C16)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000600
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.2[M+H] +。
实施例317：2-(((1s，3s)-3-(氨基甲基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C17)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000601
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.2[M+H] +。
实施例318：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(叔丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C18)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000602
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.2[M+H] +.
实施例319：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(叔丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物C19)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000603
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000604
步骤1：8-(叔丁基氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：273.10，LC-MS(Pos，m/z)：274.1[M+H] +。
步骤2：8-(叔丁基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：289.10，LC-MS(Pos，m/z)：290.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(叔丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C18)和2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(叔丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲酰胺(化合物C19)的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.2[M+H] +(化合物C18)。
分子式：C 16H 23N 7O，精确质量：329.20，LC-MS(Pos，m/z)：329.95[M+H] +(化合物C19)。
实施例320：8-(异丙基氨基)-2-(((1r，3r)-3-(甲基氨基)环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C20)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000605
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.0[M+H] +。
实施例321：8-(异丙基氨基)-2-(((1r，3r)-3-吗啉基环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C21)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000606
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 19H 25N 7O，精确质量：367.21，LC-MS(Pos，m/z)：368.0[M+H] +。
实施例322：8-(异丙基氨基)-2-(((1r，3r)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C22)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000607
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 20H 28N 8，精确质量：380.24，LC-MS(Pos，m/z)：381.0[M+H] +。
实施例323：8-(异丙基氨基)-2-(((1s，3s)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C23)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000608
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 20H 28N 8，精确质量：380.24，LC-MS(Pos，m/z)：381.1[M+H] +。
实施例324：2-(((1r，3r)-3-(二甲基氨基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C24)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000609
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 23N 7，精确质量：325.20，LC-MS(Pos，m/z)：326.0[M+H] +。
实施例325：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(异丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C25)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000610
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000611
步骤1：8-(异丁基氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：273.10，LC-MS(Pos，m/z)：274.1[M+H] +。
步骤2：8-(异丁基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：289.10，LC-MS(Pos，m/z)：290.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(异丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.07[M+H] +。
实施例326：2-(((1r，3r)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C26)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000612
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.07[M+H] +。
实施例327：2-(((1r，3r)-3-氨基-1-甲基环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C27)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000613
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.07[M+H] +。
实施例328：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(乙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C28)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000614
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000615
步骤1：8-(乙基氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：245.07，LC-MS(Pos，m/z)：245.95[M+H] +。
步骤2：8-(乙基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：261.07，LC-MS(Pos，m/z)：261.95[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(乙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 14H 17N 7，精确质量：283.15，LC-MS(Pos，m/z)：284.2[M+H] +。
实施例329：2-(((1s，3s)-3-(羟甲基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C29)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000616
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精确质量：312.17，LC-MS(Pos，m/z)：313.2[M+H] +。
实施例330：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C30)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000617
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000618
步骤1：2-(甲基硫基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：301.10，LC-MS(Pos，m/z)：302.8[M+H] +。
步骤2：2-(甲基亚磺酰基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：317.09，LC-MS(Pos，m/z)：318.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 21N 7O，精确质量：339.18，LC-MS(Pos，m/z)：339.95[M+H] +。
实施例331：2-(((1r，3r)-3-(羟甲基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C31)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000619
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 20N 6O，精确质量：312.17，LC-MS(Pos，m/z)：312.95[M+H] +。
实施例332：2-(((1r，3r)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C32)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000620
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 21H 28N 8O，精确质量：408.24，LC-MS(Pos，m/z)：409.0[M+H] +。
实施例333：2-(((1s，3s)-3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)环丁基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C33)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000621
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 21H 28N 8O，精确质量：408.24，LC-MS(Pos，m/z)：409.05[M+H] +。
实施例334：2-(((1r，3r)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基)-8-(叔丁基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C34)的合成
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000622
步骤1：((反式)-3-((8-(叔丁氨基)-6-氰基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000623
将8-(叔丁氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(30mg，0.10mmol，1.0eq.)和((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.11mmol，1.1eq.)溶解于二恶烷(0.5mL)中，在100℃下反应1 小时。用LC-MS检测反应完成后，反应溶液用水淬灭并用EA萃取。浓缩有机层以得到粗产物，无需纯化直接用于下一步。
步骤2：2-(((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基)-8-(叔丁胺基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000624
将((反式)-3-((8-(叔丁胺基)-6-氰基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol)和TFA(0.2mL)在室温下搅拌2小时。用LC-MS所检测反应完成后，减压浓缩反应溶液，得到粗产物，通过HPLC纯化得到产物(12.6mg，产率：38.7％)。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.77(s，1H)，7.11(s，1H)，6.57(br-s，1H)，5.68(br-s 1H)，4.50(br-s，1H)，2.47-2.40(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)，1.52(s，9H)，1.37(s，3H).
分子式：C 17H 23N 7，精确质量：325.20，LC-MS(Pos，m/z)：326.2[M+H] +。
实施例335：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-((1-甲基环丙基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C35)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000625
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000626
步骤1：8-((1-甲基环丙基)氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：271.09，LC-MS(Pos，m/z)：272.1[M+H] +。
步骤2：8-((1-甲基环丙基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：287.08，LC-MS(Pos，m/z)：288.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-((1-甲基环丙基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 19N 7，精确质量：309.17，LC-MS(Pos，m/z)：310.2[M+H] +。
实施例336：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C36)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000627
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000628
步骤1：8-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：283.09，LC-MS(Pos，m/z)：284.1[M+H] +。
步骤2：8-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：299.08，LC-MS(Pos，m/z)：300.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 19N 7，精确质量：321.17，LC-MS(Pos，m/z)：322.2[M+H] +。
实施例337：2-(((4r，6s)-1-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基)-8-(异丙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C37)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000629
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 21N 7，精确质量：323.19，LC-MS(Pos，m/z)：324.2[M+H] +。
实施例338：2-(((1r，3r)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基)-8-(乙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C38)的合成
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000630
步骤1：((反式)-3-((6-氰基-8-(乙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000631
将8-(乙氨基)-2-(甲基磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(27.7mg，0.10mmol，1.0eq.)和((反式)-3-氨基-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.12mmol，1.2eq.)溶解于二恶烷(0.5mL)中，在100℃下反应1小时。用LC-MS检测反应完成后，反应溶液用水淬灭并用EA萃取。浓 缩有机层以得到粗产物，无需纯化直接用于下一步。
步骤2：2-(((反式)-3-氨基-3-甲基环丁基)氨基)-8-(乙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000632
将((反式)-3-((6-氰基-8-(乙基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)-1-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.10mmol)和和TFA(0.2mL)在室温下搅拌2小时。用LC-MS所检测反应完成后，减压浓缩反应溶液，得到粗产物，通过HPLC纯化得到产物(25.8mg，yield：86.8％).
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.77(s，1H)，7.12(s，1H)，6.53(br-s，1H)，5.75(br-s 1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，2.48-2.43(m，2H)，1.99-1.94(m，2H)，1.37(s，3H)，1.29(t，3H).
分子式：C 15H 19N 7，精确质量：297.17，LC-MS(Pos，m/z)：298.1[M+H] +。
实施例339：2-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C39)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000633
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000634
步骤1：(R)-2-(甲基硫基)-8-((四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：301.10，LC-MS(Pos，m/z)：302.1[M+H] +。
步骤2：2-(甲基亚磺酰基)-8-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：317.09，LC-MS(Pos，m/z)：318.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 17H 21N 7O，精确质量：339.18，LC-MS(Pos，m/z)：340.2[M+H] +。
实施例340：2-(((1r，4R)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C40)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000635
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 20H 27N 7O，精确质量：381.23，LC-MS(Pos，m/z)：382.3[M+H] +。
实施例341：2-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C41)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000636
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000637
步骤1：(R)-8-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d] 嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：289.10，LC-MS(Pos，m/z)：290.1[M+H] +。
步骤2：8-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：305.09，LC-MS(Pos，m/z)：306.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3R)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7O，精确质量：327.18，LC-MS(Pos，m/z)：328.2[M+H] +。
实施例342：2-(((1r，3S)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C42)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000638
步骤：
Figure PCTCN2022139704-appb-000639
步骤1：(S)-8-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-(甲基硫基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤4相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：289.10，LC-MS(Pos，m/z)：290.1[M+H] +。
步骤2：8-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤5相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
精确质量：305.09，LC-MS(Pos，m/z)：306.1[M+H] +。
步骤3：2-(((1r，3S)-3-氨基环丁基)氨基)-8-(((S)-1-甲氧基丙-2-基)氨 基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成
与实施例313的步骤6相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7O，精确质量：327.18，LC-MS(Pos，m/z)：328.2[M+H] +。
实施例343：8-(乙基氨基)-2-(((1r，3r)-3-(甲基氨基)环丁基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C43)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000640
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 15H 19N 7，精确质量：297.17，LC-MS(Pos，m/z)：298.2[M+H] +。
实施例344：(R)-8-(异丙基氨基)-2-(哌啶-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物C44)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000641
与实施例305相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 16H 21N 7，精确质量：311.19，LC-MS(Pos，m/z)：312.09[M+H] +。
实施例345：(S)-8-(异丙基氨基)-2-(奎宁环-3-基氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈(化合物45)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000642
与实施例303相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
分子式：C 18H 23N 7，精确质量：337.20，LC-MS(Pos，m/z)：338.14[M+H] +。
实施例346：(S)-N 8-异丙基-N 2-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺(化合物C46)的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000643
步骤：
步骤1：4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000644
将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(15g，76.31mmol，1.0当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(14.94g，83.94mmol，1.1当量)溶于DMF(150mL)中，并使反应溶液在40℃下反应4小时。通过TLC检测到反应完成后，将反应溶液倒入水(300mL)中，并且将水相用MTBE(300mL×2)萃取并用水(300mL×2)洗涤。将有机相干燥并浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE∶EA＝10∶1)得到产物(20.5g，产率：97.5％)。
步骤2：3-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸苯酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000645
将4-溴-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(18g，65.35mmol，1.0当量)、甲酸苯酯(8.78g，71.88mmol，2.1当量)、乙酸钯(1.47g，6.54mmol，0.1当量)、xanthphos(3.78g，6.54mmol，0.1当量)和TEA(9.92g，98.02mmol，1.5当量)溶解在甲苯(400mL)中，并使反应溶液在80℃和氮气气氛下反应21小时。通过TLC检测到反应完成后，将反应溶液减压浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE∶EA＝20∶1)得到产物(7.7g，产率：37.2％)。
步骤3：(3-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000646
将3-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)异烟酸苯酯(7.7g，24.31mmol，1.0当量)溶解在THF(150mL)中，并将反应溶液冷却至5℃，分批加入氢化铝锂(922mg，24.31mmol，1.0当量)并反应10分钟。通过TLC检测到反应完成后，向反应溶液中依次加入水(0.92mL)、15％NaOH水溶液(0.92mL)、水(2.8mL)和适量无水硫酸钠，搅拌10分钟，过滤，并将滤液减压浓缩，得到产物(5.0g，产率：63％)。
步骤4：N-((2-氯-4-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲基硫代)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000647
将(3-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(5.0g，22.06mmol，1.0当量)和苯甲酰异硫氰酸酯(3.96g，24.27mmol，1.1当量)溶解在THF(100mL)中，并使反应溶液在50℃下反应17小时。如通过TLC检测到反应完成后，将反应溶液减压浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE∶EA＝4∶1)得到产物(8.2g，产率：95.3％)。
步骤5：N-苯甲酰基-N′-(2-氯-4-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000648
将N-((2-氯-4-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲基硫代)苯甲酰胺(8.2g，21.04mmol，1.0当量)、碘甲烷(3.28g，23.14mmol，1.1当量)和碳酸钾(3.2g，23.14mmol，1.1当量)溶解在DMF(50mL)中，并使反应溶液在室温下反应0.5小时。通过LC-MS检测到反应完成后，将反应溶液倒入水(100mL)中，并且将水相用EA(100mL×3) 萃取并用水(150mL×2)洗涤。将有机相干燥并浓缩，得到产物(8.5g，产率：100％)。
步骤6：N-苯甲酰基-N′-(2-氯-4-甲酰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000649
将N-苯甲酰基-N′-(2-氯-4-(羟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酸甲酯(8.5g，21.04mmol，1.0当量)和IBX(5.89g，21.04mmol，1.0当量)溶解在DMSO(50mL)中，并使反应溶液反应20分钟。通过TLC监测到反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸钾水溶液(100mL)中，并用MTBE(100mL×3)萃取。将有机相干燥并浓缩，得到产物(8.45g，产率：100％)。
步骤7：8-氯-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000650
将N-苯甲酰基-N′-(2-氯-4-甲酰基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代氨基甲酸甲酯(8.45g，21.04mmol，1.0当量)和碳酸钾(3.2g，21.04mmol，1.0当量)溶解在乙腈(90mL)中，并使反应溶液在90℃下反应20分钟。通过TLC检测到反应完成后，将反应溶液减压浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE∶EA＝10∶1)得到产物(1.4g，产率：23.8％)。
步骤8：N-异丙基-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000651
将8-氯-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶(1.4g， 5.00mmol，1.0当量)和异丙胺(1.48g，25.00mmol，5.0当量)溶解在EA(28mL)中，并使反应溶液在80℃下反应20分钟。通过TLC检测到反应完成后，将反应溶液减压浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE∶EA＝20∶1)得到产物(1.35g，产率：89.4％)。
步骤9：N-异丙基-2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000652
将N-异丙基-2-(甲基硫基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(1.3g，4.30mmol，1.0当量)溶解在DCM(26mL)中，并以85％的质量分数加入间氯过氧苯甲酸(1.83g，9.03mmol，2.1当量)。通过TLC监测到反应完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸钾水溶液(50mL)中，进行液体分离，并将水相用DCM(20mL)萃取。将有机相干燥并浓缩，得到产物(1.4g，产率：97.9％)。
步骤10：(S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000653
将N-异丙基-2-(甲基磺酰基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-胺(200mg，0.60mmol，1.0当量)和(S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.80mmol，3.0当量)溶解在1，4-二氧六环(4mL)中，并使反应溶液在100℃下反应23小时。通过TLC检测到反应完成后，将反应溶液浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE∶EA＝5∶1)得到产物(260mg，产率：95.6％)。
步骤11：(S)-N 8-异丙基-N 2-(哌啶-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，8-二胺的合成
Figure PCTCN2022139704-appb-000654
将(S)-3-((8-(异丙基氨基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.57mmol，1.0当量)溶解在EA(5mL)中，向反应溶液中滴加氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4mol/L，5mL)，并使其在室温下反应1小时，通过LC-MS检测到反应基本完成后，将反应溶液倒入饱和碳酸钾水溶液(10mL)中，并用DCM(10mL×2)萃取。将有机相干燥并浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH∶DCM＝1∶15)得到产物(180mg，产率：89.1％)。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：8.87(s，1H)，7.07(s，1H)，6.36-6.34(d，1H)，5.80-5.79(d，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.27-3.24(d，1H)，2.93-2.91(t，1H)，2.84-2.72(m，2H)，1.99(s，1H)，1.89(s，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.69-1.64(m，2H)，1.35-1.34(d，6H)。
分子式：C 16H 21F 3N 6精确质量：354.18 LC-MS(Pos，m/z)＝355.17[M+H] +
实施例347：2-(((反式)-3-氨基环丁基)氨基)-8-乙氧基吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成(化合物C47)
Figure PCTCN2022139704-appb-000655
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl 3)δ(ppm)：9.02-8.93(t，1H)，7.56(s，1H)，6.07-5.91(m，1H)，4.65(s，3H)，3.76(s，1H)，2.29(s，4H)，1.54-1.52(d，3H).
分子式：C 14H 16N 6O精确质量：284.14 LC-MS(Pos，m/z)＝285.02[M+H] +.
实施例348：8-(异丙基氨基)-2-((3-甲基哌啶-3-基)氨基)吡啶并[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成(化合物C48)
Figure PCTCN2022139704-appb-000656
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，MeOD)δ(ppm)：8.93(s，1H)，7.31(s，1H)，4.33-4.27(m，1H)，3.57-3.54(d，1H)，2.96-2.93(t，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.48-2.46(d，1H)，1.74-1.68(m，1H)，1.63-1.53(m，2H)，1.50(s，3H)，1.34-1.32(d，6H).
分子式：C 17H 23N 7精确质量：325.20 LC-MS(Pos，m/z)＝326.14[M+H] +.
实施例349：(S)-8-异丙氧基-2-(哌啶-3-胺基)吡啶[3，4-d]嘧啶-6-甲腈的合成(化合物C49)
Figure PCTCN2022139704-appb-000657
与实施例55相同，使用相应的化学原料制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CD 3OD)δ(ppm)：9.15-9.04(s，1H)，7.75(s，1H)，5.54-5.48(m，1H)，4.17(m，1H)，3.28(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.12-2.09(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.67-1.61(m，2H)，1.47-1.45(m，6H).
分子式：C 16H 20N 6O精确质量：312.17 LC-MS(Pos，m/z)＝313.25[M+H] +.
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实验例1本发明化合物的CDK酶学活性测试
测试物：本发明化合物，其结构见前文所示。
试剂耗材：
ADP-Glo Kinase Assay(ADP-Glo激酶试剂盒)，DMSO(二甲基 亚砜)，CDK9/CycT1(细胞周期蛋白依赖性激酶9/细胞周期蛋白T1)，CDK tide(细胞周期蛋白依赖性激酶底物肽段)，CDK1/CycE1(细胞周期蛋白依赖性激酶1/细胞周期蛋白E1)，CDK2/CycA2(细胞周期蛋白依赖性激酶2/细胞周期蛋白A2)，CDK3/CycE1(细胞周期蛋白依赖性激酶3/细胞周期蛋白E1)，CDK5/p25NCK(细胞周期蛋白依赖性激酶5/p25)，AZD4573。
384孔白板、96孔板、微孔板振荡器、离心机、酶标仪。
试验方法：
1，化合物准备
将化合物溶解于DMSO后，在96孔板中4倍稀释得到10个浓度梯度的储备液，加入384孔板体系中使终浓度为10μM起始、4倍梯度浓度降低的一系列10个梯度的化合物溶液。使用1μM AZD4573作为阳性化合物对照(PC)，使用0.5％DMSO作为溶剂阴性对照(VC)，PC和VC各十个复孔。
2，实验步骤
每孔转移1μL化合物溶液、2μL 2×激酶溶液，将板1000g离心30s，室温放置10min。在1×激酶缓冲液中制备2×底物和ATP混合物。在板中加入2μL底物和ATP开始反应。将板1000g离心30s。封闭检测板，室温放置60min。加入4μL ADP Glo试剂，1000rpm离心1min，室温孵育40min。加入8μL激酶检测试剂，1000rpm离心1min，室温孵育40min，在Biotek上读取荧光值。
抑制率计算
Figure PCTCN2022139704-appb-000658
Lum cmpd：化合物荧光读值；
Figure PCTCN2022139704-appb-000659
阳性化合物对照荧光读值平均值；
Figure PCTCN2022139704-appb-000660
溶剂阴性对照荧光读值平均值。
根据化合物不同浓度的抑制率数值，使用GraphPad 7.0拟合IC 50数值
测试结果如表3-a，3-b，3-c所示：
表3-a本发明化合物对CDK酶的抑制活性(IC50)
Figure PCTCN2022139704-appb-000661
Figure PCTCN2022139704-appb-000662
Figure PCTCN2022139704-appb-000663
表3-b本发明化合物对CDK酶的抑制活性(IC50)
Figure PCTCN2022139704-appb-000664
Figure PCTCN2022139704-appb-000665
Figure PCTCN2022139704-appb-000666
表3-c本发明化合物对CDK酶的抑制活性(IC50)
Figure PCTCN2022139704-appb-000667
Figure PCTCN2022139704-appb-000668
Figure PCTCN2022139704-appb-000669
从表3-a，3-b和3-c中的结果可以看出，本发明的化合物对CDK9表现出明显的抑制作用，并且与CDK1、2、3和5相比，本发明的化合物具有对CDK9更好的选择性，这表明本发明的化合物在治疗CDK9介导的疾病方面具有更好的临床应用潜力，并能减少药物脱靶引起的副作用。
实验例2：对本发明化合物的CDK酶活性的测定
1.测试化合物的制备
用DMSO制备100×浓缩的测试化合物储备液。然后，将溶液用测定缓冲液(20mM HEPES，0.01％Triton X-100，2mM DTT，pH7.5)稀释25倍，以制备4×测试化合物溶液。
2.激酶
丝氨酸/苏氨酸激酶
Figure PCTCN2022139704-appb-000670
3.试剂和方法
芯片外迁移率变动分析法(MSA)
在4点浓度(0.0016μM、0.008μM、0.04μM、0.2μM)下评估测试化合物。
1)将5μL 4×测试化合物溶液与5μL 4×底物/ATP/金属溶液和10μL 2×激酶溶液在384孔聚丙烯板中混合。在室温下温育5小时。
2)添加70μL终止缓冲液(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences)以停止反应。
3)使用LabChip系统(Perkin Elmer)分离并检测反应物中未磷酸化/磷酸化的底物肽。
4)根据未磷酸化底物的峰高(S)和磷酸化底物的峰高(P)计算的产物比(P/(P+S))评估激酶反应。
4.反应条件
Figure PCTCN2022139704-appb-000671
1)反应时间为5小时。
测试结果如表4所示。
表4：本发明化合物对CDK激酶的抑制活性
化合物 CDK9/CycT1/nM
化合物1 7
化合物63 14
化合物64 26
化合物65 21
化合物66 5
化合物67 10
化合物68 82
化合物69 81
化合物70 61
化合物72 97
化合物73 61
化合物74 19
化合物75 36
化合物76 10
化合物77 85
化合物79 23
化合物80 12
化合物82 63
化合物84 47
化合物85 64
化合物86 50
化合物88 44
化合物89 24
化合物91 6
化合物92 64
化合物93 7
化合物94 4
化合物95 34
化合物97 17
化合物98 28
化合物99 29
化合物100 5
化合物101 15
化合物102 10
从表4中的结果可以看出，本发明化合物对CDK9表现出明显的抑制作用，说明本发明化合物在治疗CDK9介导的疾病方面具有较好的临床应用潜力。
实验例3本发明化合物的细胞活性测试
测试物：本发明的化合物，其结构见前文所示。
试剂耗材：
RMPI 1640，胎牛血清(FBS)，CCK-8法细胞增殖检测试剂盒，DMSO(二甲基亚砜)，96孔细胞培养板，Iscov’Modified Dulbecco’s培养基(IMDM)，多功能酶标仪，
MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞)，NCI-H929(人骨髓瘤细胞)。
试验方法：
将化合物溶解于DMSO后，在96孔板中3倍稀释得到11个浓度梯度的储备液。各株细胞接种于96孔板中，将稀释好的化合物储备液加入96孔板，体使终浓度为5000nM起始、3倍梯度浓度降低的一系列11个梯度的化合物溶液，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。处理后的细胞置于37℃，5％CO 2，95％湿度条件孵育，MV-4-11细胞孵育24h、NCI-H929细胞孵育72h。孵育完成后，每孔加入10μL CCK-8试剂，室温孵育1～3h后，置酶标仪中，检测450nm处的吸光度。
抑制率计算
Figure PCTCN2022139704-appb-000672
OD cmpd：化合物吸光度；
Figure PCTCN2022139704-appb-000673
无化合物阳性对照吸光度平均值；
Figure PCTCN2022139704-appb-000674
溶剂阴性对照吸光度平均值。
根据化合物不同浓度的抑制率数值，使用GraphPad 7.0拟合IC 50数值
测试结果如表5-a，5-b，5-c所示，A表示IC 50＜0.4μM，B表示0.4μM≤IC 50＜1.0μM，C表示1.0μM≤IC 50。
表5-a本发明化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制活性
编号 MV-4-11
化合物1 A
化合物2 A
化合物3 C
化合物4 C
化合物5 C
化合物6 C
化合物7 C
化合物8 C
化合物9 C
化合物10 C
化合物11 C
化合物12 C
化合物13 A
化合物14 A
化合物15 B
化合物16 C
化合物17 B
化合物18 C
化合物19 C
化合物20 C
化合物21 C
化合物22 B
化合物23 C
化合物24 A
化合物25 B
化合物26 A
化合物27 B
化合物28 A
化合物29 A
化合物30 A
化合物31 B
化合物32 B
化合物33 A
化合物34 A
化合物35 A
化合物36 B
化合物37 C
化合物38 A
化合物39 A
化合物40 B
化合物41 C
化合物42 C
化合物43 A
化合物44 A
化合物45 A
化合物46 B
化合物47 B
化合物48 A
化合物49 A
化合物50 A
化合物51 A
化合物52 A
化合物53 B
化合物54 A
化合物55 A
化合物56 B
化合物57 C
化合物58 A
化合物60 A
化合物61 A
化合物103 A
化合物104 A
化合物106 B
化合物107 B
化合物108 B
化合物112 B
化合物113 B
化合物114 B
化合物115 C
化合物116 A
化合物117 C
化合物118 C
化合物119 C
化合物121 B
化合物122 A
化合物125 C
化合物126 A
化合物127 A
化合物128 A
化合物129 C
化合物130 A
化合物131 A
化合物132 B
化合物133 A
化合物134 A
化合物136 A
化合物137 C
化合物138 A
化合物139 C
化合物141 A
表5-b本发明化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制活性
编号 MV-4-11
化合物142 A
化合物143 C
化合物144 A
化合物146 C
化合物147 B
化合物148 A
化合物149 A
化合物150 A
化合物151 A
化合物152 A
化合物153 A
化合物154 A
化合物158 B
化合物163 A
化合物164 A
化合物166 A
化合物167 A
化合物168 A
化合物169 A
化合物170 A
化合物171 A
化合物172 A
化合物173 A
化合物174 A
化合物175 A
化合物176 A
化合物177 C
化合物178 B
化合物179 A
化合物180 A
化合物181 A
化合物183 A
化合物184 A
化合物185 A
化合物186 A
化合物187 A
化合物191 A
化合物193 B
化合物194 C
化合物195 B
化合物196 C
化合物197 C
化合物198 A
化合物199 A
化合物200 A
化合物201 A
化合物202 A
化合物203 A
化合物204 A
化合物206 A
化合物207 A
化合物208 B
化合物209 A
化合物210 B
化合物211 A
表5-c本发明化合物对MV-4-11细胞增殖的抑制活性
编号 MV-4-11
化合物C1 A
化合物C2 A
化合物C4 B
化合物C5 B
化合物C6 A
化合物C7 A
化合物C8 A
化合物C9 A
化合物C10 C
化合物C11 A
化合物C12 A
化合物C13 A
化合物C14 A
化合物C15 A
化合物C16 A
化合物C17 A
化合物C18 A
化合物C19 B
化合物C20 A
化合物C21 A
化合物C22 A
化合物C23 A
化合物C24 A
化合物C25 A
化合物C26 A
化合物C27 C
化合物C28 A
化合物C29 B
化合物C30 A
化合物C31 A
化合物C32 A
化合物C33 C
化合物C34 A
化合物C35 A
化合物C36 A
化合物C37 A
化合物C38 A
化合物C39 A
化合物C40 A
化合物C41 A
化合物C42 A
化合物C43 A
化合物C45 A
化合物C46 A
表6本发明化合物对NCI-H929细胞增殖的抑制活性
编号 NCI-H929/nM
化合物28 25
化合物30 14
化合物33 8
化合物45 22
化合物52 9
化合物55 26.10
由表5-a，5-b，5-c和6实验结果可见，本发明的化合物有良好的抑制肿瘤细胞增殖活性，说明本发明化合物在治疗肿瘤方面有较大的潜力。
此外，本发明化合物对CDK9具有较好的选择性。

Claims (24)

  1. 式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或异构体：
    Figure PCTCN2022139704-appb-100001
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
    A选自键、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元环烷基、 3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基硫基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基、3-12元环烯基、和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氨基羰基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、氨基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    n为0或1；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，式(I)所示的化合物不包括以下方案：
    (i)X 1为N，X 2为N，n为0，A为哌啶基，R 1选自C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基或C 1-6烷基氨基磺酰基；
    (ii)X 1为N，X 2为N，n为0，A为键，R 1为哌啶基，哌啶基被C 1-6 烷基磺酰基、氨基磺酰基或C 1-6烷基氨基磺酰基取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
    A选自键、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6 烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    n为0或1；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
  4. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1为N；
    X 2为N；
    L选自键、-C(O)-或-(CH 2)p-；
    A选自键、3-12元环烷基或3-12元杂环基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合；
    R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基、卤素、羧基或3-12元环烷基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
    其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基和3-12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、 卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基或3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基、卤素、氰基、羟基或(C 1-6烷基) 2氨基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
    其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基、3-12元环烷基氨基和(C 1-6烷基) 2氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基或3-12元环烯基的基团取代；
    R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
    其中所述C 1-6烷基、氨基羰基、氨基和C 1-6烷氧基任选被任意一个或多个选自卤素的基团取代；
    R 6选自氢、卤素、羟基、氨基或C 1-6烷基；
    n为0或1；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3；
    条件是：
    n为0，A为键，R 1为哌啶基，m为1，并且其中所述哌啶基被C 1-6烷基磺酰基取代的方案是排除的。
  5. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，当L为键，且n为0时，其中所述通式(I)具有通式(II)所示结构，
    Figure PCTCN2022139704-appb-100002
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者 或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷 基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
    优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
  6. 根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、 C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
    优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
  7. 根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元 杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 3选自氰基和卤代C 1-6烷基。
  8. 根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1为N；
    X 2为N；
    A选自键、3-12元环烷基或3-12元杂环基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合；
    R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基、卤素、羧基或3-12元环烷基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
    其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基、3-12元杂环基和3-12元环烷基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基或3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基、卤素、氰基、羟基或(C 1-6烷基) 2氨基，
    其中所述3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基的杂原子选自O、S、N中的一者或它们的任意组合，
    其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基和(C 1-6烷基) 2氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基或3-12元环烯基的基团取代；
    R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
    其中所述C 1-6烷基、氨基羰基、氨基和C 1-6烷氧基任选被任意一个 或多个选自卤素的基团取代；
    R 6选自氢、卤素、羟基、氨基或C 1-6烷基；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3。
  9. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，当L为-C(O)-，n为1时，其中所述通式(I)具有通式(III)所示结构，
    Figure PCTCN2022139704-appb-100003
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、 硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
    优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
  10. 根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者 或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6 烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
    优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
  11. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，当L为-(CH 2)p-，p为1，且n为1时，其中所述通式(I)具有通式(IV)所示结构，
    Figure PCTCN2022139704-appb-100004
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、 卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
    优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
  12. 根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    A选自3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧 基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    m为0、1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基；
    优选地，X 1和X 2中的至少一者为N。
  13. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    A选自3-8元环烷基、6-11元并环环烷基、6-11元桥环烷基、7-12元螺环烷基、3-8元单环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环环烯基、6-11元桥环烯基、3-8元杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基、5-10元杂芳基，其中所述3-8元杂环基、6-12元并杂环基、6-12元螺杂环基、6-12元桥杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，所述C原子可任选被氧化为C(O)，并且所述S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合。
  14. 根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    A选自
    Figure PCTCN2022139704-appb-100005
    Figure PCTCN2022139704-appb-100006
  15. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异 构体，
    X 1为N；
    X 2为CR 5；
    L选自键、-C(O)-；
    A选自3-12元杂环基、3-12元环烷基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基、5-10元杂芳基的所述杂原子为N；
    R 1选自氢、羟基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷基羰基氨基未被取代或任选被一个或多个选自HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-的基团取代；
    R 2选自氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元环烷基氨基，其中所述3-12元杂环基、3-12元杂环基氧基的所述杂原子为N或O，或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元杂环基氧基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元环烷基氨基未被取代或任选被一个或多个选自C 1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基的基团取代；
    R 3选自氰基、卤代C 1-6烷基；
    R 5和R 6各自为氢；
    n为0或1；
    m为0或1。
  16. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
    A为键；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任 选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    n为0或1；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
  17. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1为N；
    X 2为N；
    L为键；
    A选自3-12元环烷基或3-12元杂环基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子为N，
    R 1选自氢、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基或3-12元杂环基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合，
    其中所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基和3-12元杂环基任选被任意一个或多个选自羟基、氨基、C 1-6烷基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基或C 1-6烷基羰基的基团取代；
    R 2选自氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基，
    其中所述3-12元杂环基的杂原子选自O、N中的一者或它们的任意组合，
    其中所述氨基、C 1-6烷基氨基、3-12元杂环基或3-12元环烷基氨基任选被任意一个或多个选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、3-12元环烷基或3-12元杂环基的基团取代；
    R 3选自氰基、C 1-6烷基、氨基羰基、氢、羟基、氨基、卤素或C 1-6烷氧基，
    其中所述C 1-6烷基和氨基羰基任选被任意一个或多个卤素取代；
    R 6为氢；
    n为0；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3。
  18. 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1为N；
    X 2为CR 5；
    L为键；
    n为0；
    A选自3-12元环烷基或3-12元杂环基，其中所述3-12元杂环基的杂原子为N，所述3-12元环烷基被氨基取代；
    R 1为氢；
    R 2选自氨基、C 1-6烷氧基、3-12元杂环基氧基，其中所述氨基被3-12元杂环基取代；
    R 3选自氰基、卤代C 1-6烷基；
    R 5和R 6各自独立地选自氢；
    m为1。
  19. 化合物或其药学上可接受的盐或异构体，选自：
    Figure PCTCN2022139704-appb-100007
    Figure PCTCN2022139704-appb-100008
    Figure PCTCN2022139704-appb-100009
    Figure PCTCN2022139704-appb-100010
    Figure PCTCN2022139704-appb-100011
    Figure PCTCN2022139704-appb-100012
    Figure PCTCN2022139704-appb-100013
    Figure PCTCN2022139704-appb-100014
    Figure PCTCN2022139704-appb-100015
    Figure PCTCN2022139704-appb-100016
    Figure PCTCN2022139704-appb-100017
    Figure PCTCN2022139704-appb-100018
    Figure PCTCN2022139704-appb-100019
    Figure PCTCN2022139704-appb-100020
    Figure PCTCN2022139704-appb-100021
    Figure PCTCN2022139704-appb-100022
  20. 根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，
    X 1选自N或CR 4；
    X 2选自N或CR 5；
    L选自键、-C(O)-、-(CH 2)p-；
    A选自键、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合；
    R 1选自氢、卤素、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的所述杂原子选自O、S、N中的一者或其任意组合，C原子可任选被氧化为C(O)，S原子可任选被氧化为S(O)或S(O) 2，所述5-10元杂芳基的所述杂原子选自O、S和N中的一者或其任意组合，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基氨基、C 1-6烷基氨基羰基、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C 1-6烷硫基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、 硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基磺酰基、HS(O)(＝NH)-、C 1-6烷基-S(O)(＝NH)-、(C 1-6烷基) 2氨基羰基、C 1-6烷基羰基、3-12元环烷基、3-12元杂环基的基团取代；
    R 2选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、3-12元环烯基、3-12元杂环基氧基、3-12元环烷基氨基、3-12元杂环基-CH 2-氨基未被取代或任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基的基团取代；
    R 3选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基，其中所述氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基磺酰基、C 1-6烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基未被取代或任选被一个或多个选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氧基C 1-6烷氧基、C 1-6烷基氨基、(C 1-6烷基) 2氨基、C 1-6烷基羰基氨基和C 1-6烷基磺酰氨基的基团取代；
    n为0或1；
    m为0、1、2或3；
    p为1、2或3；
    R 4、R 5和R 6各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基和卤代C 1-6烷基。
  21. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂。
  22. 一种具有细胞周期蛋白依赖性激酶9抑制活性的药物制剂，所 述药物制剂包含权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，以及一种或多种药用载体。
  23. 权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或异构体在制备用于治疗或预防CDK9介导的相关疾病的药物中的用途。
  24. 根据权利要求23所述的用途，其中所述CDK9介导的相关疾病为癌症，优选地，所述癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤；更优选地，所述癌症选自肾上腺瘤、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、直肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓瘤。
PCT/CN2022/139704 2021-12-16 2022-12-16 Cdk9抑制剂及其用途 WO2023109959A1 (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2024006975A MX2024006975A (es) 2021-12-16 2022-12-16 Inhibidor de cdk9 y uso del mismo.
KR1020247020936A KR20240130693A (ko) 2021-12-16 2022-12-16 Cdk9 억제제 및 이의 용도
IL313513A IL313513A (en) 2021-12-16 2022-12-16 CDK9 inhibitor and use thereof
CA3240763A CA3240763A1 (en) 2021-12-16 2022-12-16 Cdk9 inhibitor and use thereof
AU2022412837A AU2022412837A1 (en) 2021-12-16 2022-12-16 Cdk9 inhibitor and use thereof
EP22906704.6A EP4450501A1 (en) 2021-12-16 2022-12-16 Cdk9 inhibitor and use thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111543257 2021-12-16
CN202111543257.8 2021-12-16
CN202210632338.3 2022-06-02
CN202210632338 2022-06-02
CN202210928526 2022-08-03
CN202210928526.0 2022-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023109959A1 true WO2023109959A1 (zh) 2023-06-22

Family

ID=86774913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/139704 WO2023109959A1 (zh) 2021-12-16 2022-12-16 Cdk9抑制剂及其用途

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP4450501A1 (zh)
KR (1) KR20240130693A (zh)
CN (1) CN116354957A (zh)
AR (1) AR128015A1 (zh)
AU (1) AU2022412837A1 (zh)
CA (1) CA3240763A1 (zh)
IL (1) IL313513A (zh)
MX (1) MX2024006975A (zh)
TW (1) TW202327592A (zh)
WO (1) WO2023109959A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024020419A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Iambic Therapeutics, Inc. Aza-quinazoline compounds and methods of use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010094695A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
WO2021057853A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
WO2022037592A1 (zh) * 2020-08-17 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并环类化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010094695A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido [5,4-d] pyrimidine derivatives for the inhibition of tyrosine kinases
WO2021057853A1 (en) * 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
WO2022037592A1 (zh) * 2020-08-17 2022-02-24 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并环类化合物

Non-Patent Citations (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"CDK9: A Comprehensive Review of Its Biology, and Its Role as a Potential Target for Anti-Cancer Agents[J", FRONTIERS IN ONCOLOGY, vol. 2021, no. 11, pages 678559
DANG C VREDDY E PSHOKAT K M ET AL.: "Drugging the 'undruggable' cancer targets[J", NATURE REVIEWS CANCER, 2017
DATABASE Registry "L-Proline, 1-[7-(cyclopropylamino)-1-isoquinolinyl]-", XP093097519, retrieved from STN *
DATABASE REGISTRY 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, 1- [(1-methyl-4-piperid inyl)oxy]-N-4-piperid inyl- (CA INDEX NAME)", XP093073021, retrieved from STN Database accession no. 1367838-10-5 *
DATABASE REGISTRY 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, 1- [(1-methyl-4-piperid inyl)oxy]-N-4-piperid inyl- (CA INDEX NAME)", XP093073022, retrieved from STN Database accession no. 1367827-03-9 *
DATABASE Registry 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, 1-(1 -methylethoxy)-N-4- piperidinyl- (CA IND EX NAME)", XP093073025, retrieved from STN Database accession no. 1367807-87-1 *
DATABASE Registry 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopentyl-1-[2-(dim ethylamino)ethoxy]- (CA INDEX NAME)", XP093073030, retrieved from STN Database accession no. 1367743-10-9 *
DATABASE REGISTRY 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopentyl-1-ethoxy- (CA INDEX NAME)", XP093073024, retrieved from STN Database accession no. 1367822-36-3 *
DATABASE Registry 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(4-pipe ridinylmethoxy)- (CA INDEX NAME)", XP093073027, retrieved from STN Database accession no. 1367778-06-0 *
DATABASE Registry 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "Ethanol, 2-[[7-(cycloprop ylamino)-1-isoquino linyl]methylamino]- (CA INDEX NAME)", XP093072824, retrieved from STN Database accession no. 1367738-48-4 *
DATABASE Registry 13 April 2012 (2012-04-13), ANONYMOUS : "Glycine, N-[7-(cyclopent ylamino)-1-isoquino linyl]-N-methyl- (CA INDEX NAME)", XP093073029, retrieved from STN Database accession no. 1367744-99-7 *
DATABASE Registry 15 April 2012 (2012-04-15), ANONYMOUS : "1,7-Isoquinolinediamin e, N7-cyclopentyl-N 1,N1-dimethyl- (CA I NDEX NAME)", XP093072967, retrieved from STN Database accession no. 1368254-30-1 *
DATABASE Registry 15 April 2012 (2012-04-15), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, 1-m ethoxy-N-4-piperidi nyl- (CA INDEX NAM E)", XP093073008, retrieved from STN Database accession no. 1368062-17-2 *
DATABASE Registry 15 April 2012 (2012-04-15), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-4- piperidinyl-1-(3-pyri dinylmethoxy)- (CA I NDEX NAME)", XP093072970, retrieved from STN Database accession no. 1368088-62-3 *
DATABASE Registry 15 April 2012 (2012-04-15), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(1-pyrr olidinyl)- (CA INDEX NAME)", XP093072962, retrieved from STN Database accession no. 1368391-51-8 *
DATABASE Registry 15 April 2012 (2012-04-15), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(4-mor pholinyl)- (CA INDEX NAME)", XP093072973, retrieved from STN Database accession no. 1368067-46-2 *
DATABASE Registry 15 April 2012 (2012-04-15), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-[3-(dim ethylamino)propox y]- (CA INDEX NAME)", XP093073017, retrieved from STN Database accession no. 1368027-32-0 *
DATABASE REGISTRY 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, 1- (1,1-dimethylethox y)-N-4-piperidinyl- (CA INDEX NAME)", XP093072844, retrieved from STN Database accession no. 1369280-17-0 *
DATABASE Registry 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopentyl-1-(1-pipe razinyl)- (CA INDEX NAME)", XP093072842, retrieved from STN Database accession no. 1369282-72-3 *
DATABASE REGISTRY 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopentyl-1-metho xy- (CA INDEX NAM E) ", XP093072845, retrieved from STN Database accession no. 1369279-91-3 *
DATABASE Registry 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(1-pipe ridinyl)- (CA INDEX NAME)", XP093072841, retrieved from STN Database accession no. 1369286-27-0 *
DATABASE REGISTRY 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(4-pipe ridinyloxy)- (CA IND EX NAME)", XP093072846, retrieved from STN Database accession no. 1369182-48-8 *
DATABASE Registry 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-[(1-met hyl-4-piperidinyl)ox y]- (CA INDEX NAME)", XP093072955, retrieved from STN Database accession no. 1369182-34-2 *
DATABASE Registry 16 April 2012 (2012-04-16), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-[(1-met hyl-4-piperidinyl)ox y]- (CA INDEX NAME)", XP093072959, retrieved from STN Database accession no. 1369174-20-8 *
DATABASE Registry 22 December 2013 (2013-12-22), ANONYMOUS : "1,7-Isoquinolinediamin e, N7-cyclopropyl-N 1,N1-dimethyl- (CA I NDEX NAME)", XP093073031, retrieved from STN Database accession no. 1500319-19-6 *
DATABASE Registry 26 December 2013 (2013-12-26), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-metho xy- (CA INDEX NAM E)", XP093072827, retrieved from STN Database accession no. 1504100-94-0 *
DATABASE Registry 26 December 2023 (2023-12-26), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopentyl-1-(1,1-di methylethoxy)- (CA I NDEX NAME)", XP093072833, retrieved from STN Database accession no. 1369293-14-0 *
DATABASE Registry 3 May 2017 (2017-05-03), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, 1-c hloro-N-(1-methyl-4- piperidinyl)- (CA IND EX NAME)", XP093072821, retrieved from STN Database accession no. 2094907-55-6 *
DATABASE Registry 30 December 2013 (2013-12-30), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-ethoxy- (CA INDEX NAME)", XP093072826, retrieved from STN Database accession no. 1506804-51-8 *
DATABASE Registry 6 December 2015 (2015-12-06), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(phenyl methoxy)- (CA INDE X NAME)", XP093072822, retrieved from STN Database accession no. 1823295-18-6 *
DATABASE Registry 6 February 2014 (2014-02-06), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(1-pipe razinyl)- (CA INDEX NAME) ", XP093072829, retrieved from STN Database accession no. 1538337-11-9 *
DATABASE Registry 7 February 2014 (2014-02-07), ANONYMOUS : "7-Isoquinolinamine, N-c yclopropyl-1-(1,1-di methylethoxy)- (CA I NDEX NAME)", XP093072823, retrieved from STN Database accession no. 1538830-01-1 *
INNOCENTI, P. ET AL.: "Expanding the scope of fused pyrimidines as kinase inhibitor scaffolds:synthesis and modification of pyrido[3,4-d]pyrimidines", ORG. BIOMOL. CHEM., vol. 13, no. 3, 19 November 2014 (2014-11-19), XP055332115, ISSN: 1477-0520, DOI: 10.1039/C4OB02238F *
WU TQIN ZTIAN Y ET AL.: "Recent Developments in the Biology and Medicinal Chemistry of CDK9 Inhibitors: An Update[J", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 63, no. 22, 2020, pages 13228 - 13257, XP093140755, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00744

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024020419A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Iambic Therapeutics, Inc. Aza-quinazoline compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022412837A1 (en) 2024-06-13
KR20240130693A (ko) 2024-08-29
CA3240763A1 (en) 2023-06-22
AR128015A1 (es) 2024-03-20
MX2024006975A (es) 2024-08-27
IL313513A (en) 2024-08-01
EP4450501A1 (en) 2024-10-23
TW202327592A (zh) 2023-07-16
CN116354957A (zh) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3558985B1 (en) Benzooxazole derivatives as immunomodulators
JP6212527B2 (ja) Ａｔｒキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体
EP2678338B1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors
RU2677667C2 (ru) Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka
RU2517194C2 (ru) Пирролопиридины как ингибиторы киназы
WO2019158019A1 (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN115835908A (zh) 作为fgfr抑制剂的双环杂环
CN110831600A (zh) 吲哚ahr抑制剂和其用途
TW201803871A (zh) 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
TWI794232B (zh) 激酶抑制劑及其用途
CN112292380A (zh) 作为用于治疗癌症的hpk1抑制剂的n-(苯基)-2-(苯基)嘧啶-4-甲酰胺衍生物及相关化合物
CN115151540A (zh) 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
CN114456176A (zh) 作为tam抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CN103814030A (zh) 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
CN110156786A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN102712640A (zh) 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
WO2019062733A1 (zh) Pde9 抑制剂及其用途
WO2021115457A9 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN114302886A (zh) 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
KR20150090044A (ko) 아자퀴나졸린 카복사미드 유도체
JP2023538091A (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての複素環式化合物
WO2023241684A1 (zh) Pde4b抑制剂
CN107922407B (zh) 呼吸道合胞病毒抑制剂
KR20230146639A (ko) 이미다졸 함유 축합고리계 유도체, 이의 제조방법 및 이의 의약적 용도
CN115515940A (zh) 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22906704

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022412837

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2024/006975

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 313513

Country of ref document: IL

Ref document number: 3240763

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022412837

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20221216

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18719765

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2024536015

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112024012136

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202447052948

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022906704

Country of ref document: EP

Ref document number: 2024116442

Country of ref document: RU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022906704

Country of ref document: EP

Effective date: 20240716

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11202404067W

Country of ref document: SG

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112024012136

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20240614