KR20240130693A - Cdk9 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약 기술 분야에 속하고, 특히 식 (I) 에 제시된 CDK9 억제제 화합물, 그것의 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이고, 또한 화합물의 약학적 조성물 및 약학적 제제 및 이의 용도에 관한 것이다. X1, X2, R1, R2, R3, R6, A, L, n 및 m 은 명세서에 정의되어 있다. 이 화합물을 사용하여 CDK9 에 의해 매개되는 관련 질환을 치료 또는 예방기 위한 약물을 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 의약 기술 분야에 속하고, 특히 식 (I) 의 사이클린 의존성 키나아제 9 억제제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 이의 용도에 관한 것이다.
사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 는 사이클린과 상승적으로 작용하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제 그룹이다. 사이클린 의존성 키나아제, 미토겐 활성화 단백질 키나아제, 글리코겐 신타제 키나아제 및 CDC 유사 키나아제를 포함하는 CMGC 키나아제 패밀리의 키나아제 중 20개가 CDK 패밀리에 속하며, CDK 억제제는 작용 메커니즘에 따라 다음 두 카테고리로 분류할 수 있다: 세포 주기 제어 (예: CDK 1, 2, 4, 6) 및 세포 전사 제어 (예: CDK 7, 8, 9, 12, 13). [1]Structural insights into the functional diversity of the CDK-cyclin family[J]. Open Biology, 2018, 8(9):180112.
사이클린 의존성 키나아제 9 (CDK9) 와 사이클린 T 또는 K 에 의해 형성된 헤테로다이머는 양성 전사 연장 인자 b (P-TEFb) 를 형성하는 데 관여하며, 이는 RNA 폴리머라제 II (RNApoly II) 의 C 말단 도메인 (CTD) 을 인산화하여 mRNA 의 전사 연장을 유도할 수 있다. CDK9 는 전사에서 중요한 역할을 하며, MCL-1 및 BCL-2 와 같은 다운스트림 단주기 항세포자멸 단백질의 발현을 조절할 수 있다. 많은 암에서 고도로 발현되는 MCL-1 은 종양 세포의 성장 및 생존과 밀접한 관련이 있으며, 종양 세포는 고도로 발현된 상태에서 반감기가 긴 MCL-1 을 유지하기 위해 지속적으로 활성화되는 P-TEFb 를 필요로 한다. CDK9 에 대한 억제는 전사를 억제하여 MCL-1 의 발현 수준을 감소시켜 종양 세포의 세포 자멸을 촉진할 수 있다. [2] CDK9: A Comprehensive Review of Its Biology, and Its Role as a Potential Target for Anti-Cancer Agents[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11:678559.
MCL 과 유사하게 MYC 를 고도로 발현된 상태로 유지하기 위해서, 종양 세포도 지속적으로 활성화되는 P-TEFb 를 필요로 한다. MYC 단백질은 세포에서 중요한 전사 조절 인자로서 세포 증식, 분화, 유지 및 기타 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 정상적인 MYC 단백질과 mRNA 는 반감기가 짧고, 상류 신호전달 경로 자극이 제거된 후에 MYC 전사 수준이 감소하고, 단백질 수준이 급격히 감소하고, 세포 증식 및 분화가 중단된다. 암세포의 MYC 유전자가 돌연변이, 증폭 또는 전위되어 MYC 가 과발현 또는 과활성화되면 암세포는 조절되지 않는 증식과 분화를 시작한다. 따라서 MYC 유전자는 중요한 전암 유전자 중 하나이다. MYC 단백질의 단백질-단백질 상호작용 및 저분자가 인지하고 결합할 수 있는 단백질 결합 포켓의 결여로 인해, MYC 단백질을 직접 표적으로 하는 억제제의 개발에는 많은 어려움이 있어 제약업계에서 MYC 단백질은 약물 개발이 불가능한 표적으로 간주되며, 현재 MYC 표적을 겨냥하는 약물은 승인되지 않은 상태이다. [3] Dang C V, Reddy E P, Shokat K M, et al. Drugging the 'undruggable' cancer targets[J]. Nature Reviews Cancer, 2017. 따라서 CDK9 에 대한 억제는 MYC 관련 종양에 대한 새로운 치료 접근법을 제공한다.
여러 CDK9 억제제가 임상 연구에 들어가기는 했지만, 이 억제제는 CDK 패밀리 구조의 보존으로 인해 광범위 CDK 억제제이며 예상치 못한 부작용을 야기할 수 있다. 예를 들어, 로니클립은 심각한 독성 부작용으로 인해 임상 연구가 중단된 바 있다. [4] Wu T, Qin Z, Tian Y, et al. Recent Developments in the Biology and Medicinal Chemistry of CDK9 Inhibitors: An Update[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(22): 13228-13257. 따라서 화합물의 안전성과 효능을 개선하기 위해 높은 활성과 높은 선택성을 갖는 CDK9 억제제를 개발해야 할 임상적 필요성이 있다.
본 발명의 하나의 목적은 한 부류의 CDK9 억제제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공하는 것이다. 본원에 공개된 화합물은 CDK9 에 대한 양호한 억제 활성 및 CDK1, 2, 3 및 5 에 비해 CDK9 에 대해 더 나은 선택성을 갖는다. 본원에 공개된 화합물은 CDK9-매개되는 관련 질환 예컨대 암을 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 기술적 과제는 다음과 같다.
본 발명은 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그것의 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다:
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 3-12 원 사이클로알케닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, 아미노카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
다음 경우는 식 (I) 로 나타내는 화합물로부터 배제된다;
경우 (i) X1 은 N 이고, X2 는 N 이고, n 은 0 이고, A 는 피페리디닐이고, R1 은 C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 C1-6 알킬아미노술포닐로부터 선택됨,
경우 (ii) X1 은 N 이고, X2 는 N 이고, n 은 0 이고, A 는 결합이고, R1 은 피페리디닐이며, 여기에서 피페리디닐은 C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 C1-6 알킬아미노술포닐로 치환됨.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 이며;
L 은 결합, -C(O)-, 또는 -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 할로겐, 카르복실, 또는 3-12 원 사이클로알킬로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 및 (C1-6 알킬)2 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 아미노 및 C1-6 알콕시는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R6 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
단,
n 은 0 이고, A 는 결합이고, R1 은 피페리디닐이고, m 은 1 이고, 여기에서 피페리디닐은 C1-6 알킬술포닐로 치환되는 경우는 배제된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며, 여기에서 L 은 결합이고, n 은 0 이며:
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 이며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 할로겐, 카르복실, 또는 3-12 원 사이클로알킬로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬 술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 (C1-6 알킬)2 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 아미노 및 C1-6 알콕시는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R6 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (III) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며, 여기에서 L 은 -C(O)- 이며, n 은 1 이며:
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (III) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며, 여기에서 L 은 -(CH
2
)p- 이며, p 는 1 이고, n 은 1 이며:
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬 -S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
A 는 3-8 원 사이클로알킬, 6-11 원 오르토-융합된 사이클로알킬, 6-11 원 가교된 사이클로알킬, 7-12 원 스피로사이클로알킬, 3-8 원 모노사이클로알케닐, 7-11 원 스피로 사이클로알케닐, 7-11 원 오르토-융합된 사이클로알케닐, 6-11 원 가교된 사이클로알케닐, 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴, 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴, 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
A 는
로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 CR5 이며;
L 은 결합 또는 -C(O)- 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 N 이며;
R1 은 수소, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카르보닐아미노는 치환되지 않거나 또는 HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)- 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알콕시, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 사이클로알킬 아미노로부터 선택되며;
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 헤테로사이클릴옥시의 헤테로원자는 N, O, 또는 이들의 임의의 조합이며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알콕시, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 사이클로알킬 아미노는 치환되지 않거나 또는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, 또는 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0 또는 1 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합이며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 이며;
L 은 결합이며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며,
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐 또는 C1-6 알킬 카르보닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N, 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬 및 아미노카르보닐은 어느 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R6 은 수소이며;
n 은 0 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 CR5 이며;
L 은 결합이며;
n 은 0 이며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며; 3-12 원 사이클로알킬은 아미노로 치환되며;
R1 은 수소이며;
R2 는 아미노, C1-6 알콕시 또는 3-12 원 헤테로사이클릴옥시로부터 선택되며, 여기에서 아미노는 3-12 원 헤테로사이클릴로 치환되며;
R3 은 시아노 또는 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소이며; 및
m 은 1 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제 2 치료적 활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사이클린 의존성 키나아제 9 억제 활성을 갖는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 CDK9-매개되는 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 약학적 조성물 또는 약학적 제제의 용도를 제공한다.
특히, CDK9-매개되는 관련 질환은 암이며, 바람직하게는, 암은 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이며, 더욱 바람직하게는, 암은 부신 종양, 흑색종, 두경부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 자궁내막암종, 자궁경부암, 위암종, 대장암, 췌장암, 직장암, 식도암, 간암, 폐암, 육종, 유방암, 난소암, 비호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 또는 골수종으로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
A 는 3-8 원 사이클로알킬, 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 또는 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴 및 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
A 는
로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, 또는 C1-6 알킬 카르보닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 사이클로알킬 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬 및 아미노카르보닐은 어느 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
R6 은 수소이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
L 이 결합일 때, n 은 0 이며, A 는 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며,
R1 및 R3 은 다음 (i) 또는 (ii) 로부터 선택되며,
(i) R1 이 C1-6 알킬, 아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택될 때, R3 은 시아노, 아미노카르보닐, 하이드록시 또는 아미노로부터 선택되며,
여기에서 R1 에서 C1-6 알킬, 아미노 및 (C1-6 알킬)2 아미노는 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, 또는 (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐 또는 C1-6 알킬 카르보닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 R3 에서 아미노카르보닐 및 아미노는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며,
(ii) R1 이 수소, 하이드록실, C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 할로겐, 카르복실, 또는 3-12 원 사이클로알킬로부터 선택될 때, R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며;
여기에서 R1 에서 C1-6 알콕시, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, 또는 (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐 또는 C1-6 알킬 카르보닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며, 여기에서 R3 에서 C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 아미노 및 C1-6 알콕시는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며,
및
L 이 결합 또는 -(CH2)p- 일 때, A 는 결합이고, R1 은 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이고, 여기에서 R1 은 아미노, C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노 또는 C1-6 알킬술포닐로 치환되지 않는다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
R2 는 C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되며; 및
R3 은 시아노이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체에 관한 것이며,
L 은 결합이며;
n 은 0 이며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬이며;
R1 은 아미노이며;
R2 는 C1-6 알킬아미노 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되며;
R3 은 시아노이며;
R6 은 수소이며; 및
m 은 1 이다.
본 발명은 식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 제공한다:
단,
X1 은 N 이고, X2 는 N 이고, n 은 0 이고, A 는 피페리디닐이고, R1 은 C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 C1-6 알킬 아미노술포닐이고, m 은 1 인 경우, 및,
X1 은 N 이고, X2 는 N 이고, n 은 0 이고, A 는 결합이고, R1 은 피페리디닐이고, m 은 1 이고, 여기에서 피페리디닐은 C1-6 알킬술포닐로 치환되는 경우는 배제된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합이며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합 또는 -C(O)- 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되며, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노는 치환되지 않거나 또는 하이드록실, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)2 아미노, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)- 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 3-12 원 사이클로알킬, 아릴로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기에서 C1-6 알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0 또는 1 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 CR5 이며;
L 은 결합이며;
n 은 0 이며;
A 는 3-12 원 헤테로사이클릴이며;
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며;
R1 은 수소이며;
R2 는 C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노는 치환되지 않거나 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노이며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소이며; 및
m 은 1 이다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (II) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
A 는 3-8 원 사이클로알킬, 6-11 원 오르토-융합된 사이클로알킬, 6-11 원 가교된 사이클로알킬, 7-12 원 스피로사이클로알킬, 3-8 원 모노사이클로알케닐, 7-11 원 스피로 사이클로알케닐, 7-11 원 오르토-융합된 사이클로알케닐, 6-11 원 가교된 사이클로알케닐, 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴, 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴, 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있다. 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
A 는
로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 헤테로사이클릴,은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 및 할로겐으로부터 선택된다.
본 발명의 몇몇 구현예는 식 (I) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이며,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합 또는 -C(O)- 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되며, 여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노는 치환되지 않거나 또는 하이드록실, C1-6 알콕시, (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노는 치환되지 않거나 또는 3-12 원 사이클로알킬로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬로부터 선택되며, 여기에서 C1-6 알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0 또는 1 이며;
R4, R5 및 R6 은 할로겐이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체는 표 1 에 제시된다:
표 1
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 하나 이상의 제 2 치료적 활성제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사이클린 의존성 키나아제 9 억제 활성을 갖는 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 CDK9-매개되는 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 식 (I), (II), (III) 또는 (IV) 에 제시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 약학적 조성물 또는 약학적 제제의 용도를 제공한다. 특히, CDK9-매개되는 관련 질환은 암이다. 바람직하게는, 암은 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이다. 더욱 구체적으로, 암은 부신 종양, 흑색종, 두경부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 자궁내막암종, 자궁경부암, 위암종, 대장암, 췌장암, 직장암, 식도암, 간암, 폐암, 육종, 유방암, 난소암, 비호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 골수종으로부터 선택된다.
또한, 본 발명의 화합물은 CDK9 에 대해 분명한 억제 효과를 보이고, CDK1, 2, 3 및 5 에 비해, 본 발명의 화합물은 CDK9 에 대해 더 나은 선택성을 가지며, 이는 본 발명의 화합물이 CDK9-매개되는 질환을 치료함에 있어서 더 나은 임상 응용 잠재성을 가지며, 약물 표적 이탈 (drug off-target) 에 의해 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
발명의 상세한 설명
본원에 기재된 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 및 바람직하게는 불소 및 염소를 지칭한다.
본원에 기재된 "할로겐화된" 은 치환기에서의 임의의 수소 원자가 하나 이상의 동일 또는 상이한 할로겐 원자로 치환될 수 있는 것을 의미한다. "할로겐" 은 위에서와 같이 정의된다.
본원에 기재된 "C1-6 알킬" 은 1 내지 6 개 탄소 원자를 함유하는 탄화수소 모이어티로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 및 1-메틸-2-메틸프로필을 지칭한다. "C1-4 알킬" 은 1 내지 4 개 탄소 원자를 함유하는 앞서 언급된 예를 지칭한다.
본원에 기재된 "C2-8 알케닐" 은 2 내지 8 개 탄소 원자 및 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 알켄 모이어티로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 선형, 분지형 또는 사이클릭 알케닐, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐 및 1,4-헥사디에닐을 지칭한다.
본원에 기재된 "C2-8 알키닐" 은 2 내지 8 개 탄소 원자 및 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 알카인 모이어티로부터 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 유도되는 선형 또는 분지형 알키닐, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 2-헥시닐 및 3-헥시닐을 지칭한다.
본원에 기재된 "C1-6 알콕시" 는 위에서 정의된 "C1-6 알킬" 이 부모 분자에 산소 원자를 통해 연결되어 있는 기, 즉, "C1-6 알킬-O-" 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시 및 n-헥실옥시를 지칭한다. "C1-4 알콕시" 는 1 내지 4 개 탄소 원자를 함유하는 앞서 언급된 예, 즉, "C1-4 알킬-O-" 기를 지칭한다.
본원에 기재된 "C1-6 알킬아미노", "(C1-6 알킬)2아미노", "C1-6 알킬카르보닐아미노", "C1-6 알킬술포닐아미노", "C1-6 알킬아미노카르보닐", "(C1-6 알킬)2아미노카르보닐", "C1-6 알콕시카르보닐", "C1-6 알킬술포닐", "C1-6 알킬티오", "C1-6 알킬카르보닐", "C1-6 알콕시 C1-6 알콕시" 및 "C1-6 알킬아미노술포닐" 은 각각 C1-6 알킬-NH-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-, C1-6 알킬-C(O)-NH-, C1-6 알킬-S(O)2-NH2-, C1-6 알킬-NH-C(O)-, (C1-6 알킬)(C1-6 알킬)N-C(O)-, C1-6 알킬-O-C(O)-, C1-6 알킬-S(O)2-, C1-6 알킬-S-, C1-6 알킬-C(O)-, C1-6 알킬-O- C1-6 알킬-O- 및 C1-6 알킬-S(O)2-NH- 을 지칭하며, 여기에서 "C1-6 알킬" 은 위에서와 같이 정의되고, 바람직하게는 "C1-4 알킬" 이다.
"C1-6 알킬-S(O)(=NH)-" 에서 "C1-6 알킬" 은 위에서와 같이 정의되고, 바람직하게는 "C1-4 알킬" 이다.
본원에 기재된 "폴리사이클릭 고리" 는 오르토-융합된, 스피로- 또는 가교된 연결기에 의해 연결된 둘 이상의 고리 구조에 의해 형성되는 다중-고리계 구조를 지칭한다. 오르토-융합된 고리는 서로 2 개의 인접 고리 원자를 공유하는 (즉, 결합을 공유하는) 둘 이상의 고리 구조에 의해 형성되는 폴리사이클릭 구조를 지칭한다. 가교된 고리는 서로 2 개의 비인접 고리 원자를 공유하는 둘 이상의 고리 구조에 의해 형성되는 폴리사이클릭 구조를 지칭한다. 스피로-고리는 서로 고리 원자를 공유하는 둘 이상의 고리 구조에 의해 형성되는 폴리사이클릭 구조를 지칭한다.
다르게 명시되지 않으면, 본원에 기재된 "3-12 원 사이클로알케닐" 은 모든 가능하게 형성되는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (오르토-, 스피로- 또는 가교된 형태로 융합된 것을 포함) 경우, 예컨대 3-8 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 7-11 원 스피로-사이클로알케닐, 7-11 원 오르토-융합된 사이클로알케닐 및 6-11 원 가교된 사이클로알케닐을 포함한다.
본원에 기재된 사이클로알킬은 모든 가능하게 형성되는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭 (오르토-, 스피로- 또는 가교된 형태로 융합된 것을 포함) 경우를 포함한다. 예를 들어, "3-12 원 사이클로알킬" 은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬 시스템 (또한 폴리사이클릭 고리계로 지칭됨) 일 수 있다. 다르게 명시되지 않으면, 모노사이클릭 고리계는 3 내지 8 개 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 탄화수소 기이다. 3-8 원 사이클로알킬의 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸 등.
폴리사이클릭 사이클로알킬은 오르토-융합된 사이클로알킬, 가교된 사이클로알킬 및 스피로-사이클로알킬을 포함한다.
오르토-융합된 사이클로알킬은 6-11 원 오르토-융합된 사이클로알킬 또는 7-10 원 오르토-융합된 사이클로알킬일 수 있으며, 이의 대표적인 예는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 스피로-사이클로알킬은 7-12 원 스피로-사이클로알킬 또는 7-11 원 스피로-사이클로알킬일 수 있으며, 이의 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
가교된 사이클로알킬은 6-11 원 가교된 사이클로알킬 또는 7-10 원 가교된 사이클로알킬일 수 있고, 이의 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
본원에 기재된 "헤테로사이클릴" 은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, S 및 N 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되어 있고, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로원자가 존재하며, 여기에서 탄소 원자, 질소 원자 및 황 원자는 산화될 수 있는 3-12 원 비방향족 사이클릭 기를 지칭한다.
"3-12 원 헤테로사이클릴" 은 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 시스템 (또한 융합된 고리계로 지칭됨) 을 지칭하며, 포화 및 부분 포화 헤테로사이클릴 기를 포함하나, 방향족 고리는 배제한다. 다르게 명시되지 않으면, 모든 가능하게 형성되는 모노사이클릭, 폴리사이클릭 (오르토-, 스피로- 또는 가교된 형태로 융합된 것을 포함), 포화, 부분 포화 경우가 포함된다.
모노사이클릭 헤테로사이클릴은 3-8 원 헤테로사이클릴, 3-8 원 포화 헤테로사이클릴, 3-6 원 헤테로사이클릴, 4-7 원 헤테로사이클릴, 5-7 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 헤테로사이클릴, 5-6 원 산소-함유 헤테로사이클릴, 3-8 원 질소-함유 헤테로사이클릴, 5-6 원 질소-함유 헤테로사이클릴, 5-6 원 포화 헤테로사이클릴 등일 수 있다. "3-8 원 포화 헤테로사이클릴" 의 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,2-티아졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로-2H-티아피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 1,4-디옥사닐 및 1,4-옥사티아닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "3-8 원 부분 포화 헤테로사이클릴" 의 예는 4,5-디히드로이속사졸릴, 4,5-디히드로옥사졸릴, 2,5-디히드로옥사졸릴, 2,3-디히드로옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-피롤릴, 2,3-디히드로-1H-피롤릴, 2,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴, 4,5-디히드로-1H-피라졸릴, 4,5-디히드로-3H-피라졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 2,5-디히드로티아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 2H-티아피라닐, 4H-티아피라닐, 2,3,4,5-테트라히드로피리디닐, 1,2-이속사지닐, 1,4-이속사지닐, 6H-1,3-옥사지닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있으나, 비방향족인 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 스피로-헤테로사이클릴 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 벤젠 고리, 5-6 원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5-6 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 또는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 5-6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 고리일 수 있다. 오르토-융합된 헤테로사이클릴은 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 7-10 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-10 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴 또는 6-12 원 포화 오르토-융합된 헤테로사이클릴일 수 있으며, 대표적인 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다: 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디히드로벤조티오펜-2-일, 옥타히드로-1H-인돌릴 및 옥타히드로벤조푸라닐. 스피로-헤테로사이클릴은 6-12 원 스피로-헤테로사이클릴, 7-11 원 스피로-헤테로사이클릴 또는 6-12 원 포화 스피로-헤테로사이클릴일 수 있으며, 이의 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
가교된 헤테로사이클릴은 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴, 7-11 원 가교된 헤테로사이클릴 또는 6-12 원 포화 가교된 헤테로사이클릴일 수 있으며, 이의 예는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:
본원에 기재된 "3-12 원 헤테로사이클릴옥시" 는 3-12 원 헤테로사이클릴-O- 기를 지칭하며, 여기에서 "3-12 원 헤테로사이클릴" 은 위에서와 같이 정의된다.
본원에 기재된 "3-12 원 사이클로알킬옥시" 는 3-12 원 사이클로알킬-O- 기를 지칭하며, 여기에서 "3-12 원 사이클로알킬" 은 위에서와 같이 정의된다.
본원에 기재된 "3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노" 는 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-NH- 기를 지칭하며, 여기에서 "3-12 원 헤테로사이클릴" 은 위에서와 같이 정의된다.
본원에 기재된 "3-12 원 사이클로알킬 아미노" 는 3-12 원 사이클로알킬 -NH- 기를 지칭하며, 여기에서 "3-12 원 사이클로알킬" 은 위에서와 같이 정의된다.
본원에 기재된 "아릴" 은 6 내지 14 개 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 방향족 기를 지칭하며, 페닐, 나프탈렌, 페난트렌 등을 포함한다.
본원에 기재된 헤테로아릴은 모든 가능하게 형성되는 모노사이클릭, 폴리사이클릭, 완전 방향족 및 부분 방향족 경우를 포함한다. 예를 들어,"5-10 원 헤테로아릴" 은 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, S 및 N 로부터 선택되는 헤테로원자로 치환되어 있고, 바람직하게는 1 내지 3 개 헤테로원자가 존재하는 방향족 사이클릭 기를 지칭한다. 더욱이, 탄소 원자 또는 황 원자가 산화되어 있는 경우가 포함된다. 예를 들어, 탄소 원자는 C(O) 로 대체되어 있고, 황 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 치환되어 있다. 다르게 명시되지 않으면, 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로아릴 및 폴리사이클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5-7 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로아릴일 수 있으며, 이의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특정 예에서, 폴리사이클릭 헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로방향족 고리가 페닐, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴에 융합되어 있는 기를 지칭한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 8-12 원 오르토-융합된 헤테로아릴 또는 9-10 원 오르토-융합된 헤테로아릴일 수 있고, 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6-디히드로퀴놀린-2-일, 5,6-디히드로이소퀴놀린-1-일, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라히드로[c][1,2,5]옥사디아졸릴 및 6,7-디히드로[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)케토를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기재된 "약학적으로 허용가능한 염" 은 약학적으로 허용가능한 산 및 염기의 부가 염 또는 이의 용매화물을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염은 하기 산의 염을 포함한다: 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 요오드화수소산, 알칸산 (예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기에서 n 은 0-4 이다)) 등. 하기 염기의 염이 또한 포함된다: 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염 등. 당업자는 다양한 약학적으로 허용가능한 비독성 부가 염을 안다.
본원에 기재된 "이성질체" 는 입체이성질체 및 호변이성질체를 지칭한다.
입체이성질체는 화합물에서 원자가 비대칭인 거울상이성질체, 및 화합물에 이중 결합 또는 사이클릭 구조가 존재하는 시스-트랜스 이성질체를 지칭한다. 식 (I) 의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 기하 이성질체, 에피머 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
"호변이성질체" 는 분자내 두 위치 사이의 특정 원자의 신속한 시프팅으로 인해 생성되는 작용기 이성질체를 의미하고, 호변이성질체는 특수한 작용기 이성질체이다. 예는 α-H 를 함유하는 카르보닐 화합물의 호변이성질체화를 포함하며, 구체적으로 다음과 같다:
"호변이성질체" 는, 예를 들어, 기타 양성자성 호변이성질체, 구체적으로 예컨대 페놀-케토 호변이성질체, 니트로소-옥시미노 호변이성질체 및 이민-엔아민 호변이성질체일 수 있다.
T, T1 및 T2 는 각각 독립적으로 화합물의 결합 규칙을 만족시키는 임의의 기로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 구현예에서, L 은 바람직하게는 결합이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, A 는 바람직하게는 3-12 원 사이클로알킬 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이다. A 의 3-12 원 사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로부틸이다. A 의 3-12 원 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피페리디닐, 아제판-3-일, 이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R1 은 바람직하게는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이다. R1 의 C1-6 알킬은 바람직하게는 메틸, 아미노로 치환된 메틸, 하이드록실로 치환된 메틸, 또는 디메틸아미노카르보닐로 치환된 메틸이다. R1 의 C1-6 알콕시는 바람직하게는 메톡시이다. R1 의 아미노는 바람직하게는 메틸로 치환된 아미노이다. R1 의 (C1-6 알킬)2 아미노는 바람직하게는 디메틸아미노이다. R1 의 C1-6 알킬카르보닐은 바람직하게는 아세틸이다. R1 의 3-12 원 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R2 는 바람직하게는 아미노, C1-6 알킬아미노, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴이다. R2 의 아미노는 바람직하게는 아미노, 푸란으로 치환된 아미노, 피란으로 치환된 아미노, 바이사이클로[1.1.1]펜틸로 치환된 아미노이다. R2 의 C1-6 알킬아미노는 바람직하게는 ter-부틸아미노, 이소프로필아미노, 메톡시로 치환된 이소프로필아미노, 프로필아미노, sec-부틸아미노, 에틸아미노, 또는 사이클로프로필로 치환된 에틸아미노이다. R2 의 3-12 원 헤테로사이클릴은 바람직하게는 피페리디닐이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R3 은 바람직하게는 시아노, C1-6 알킬, 또는 아미노 카르보닐이다. R3 의 C1-6 알킬은 바람직하게는 메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, R6 은 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, n 은 바람직하게는 0 이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, m 은 바람직하게는 1 또는 2 이다.
"하나 이상의 기로 선택적으로 치환된" 은 1 개의 기로 선택적으로 치환된, 2 개의 기로 선택적으로 치환된, 3 개의 기로 선택적으로 치환된, 4 개의 기로 선택적으로 치환된, 또는 5 개의 기로 선택적으로 치환된 것을 의미한다.
실시예
약어의 목록:
LDA: 리튬 디이소프로필아미드; THF: 테트라히드로푸란; EA: 에틸 아세테이트; PE: 페트롤륨 에테르; DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민; DCM: 디클로로메탄; DMSO: 디메틸 설폭사이드; IBX: 2-아이오독시벤조산; DMAC: N,N-디메틸아세타미드; DMF: N,N-디메틸포름아미드; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; BINAP: (±)-2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-디나프탈렌; TFA: 트리플루오로아세트산; DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드; HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트; NCS: N-클로로숙신이미드; DCE: 디클로로에탄; mCPBA: m-클로로퍼옥시벤조산; 및 DMA: 디메틸아세타미드.
실시예 1: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 1) 의 합성
단계:
단계 1: 3-(디플루오로메틸)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민 (1150 mg, 4.2 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (0.86 mL, 1.2 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (389 mg, 0.42 mmol, 0.1 eq.), BINAP (528 mg, 0.85 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (4148 mg, 12.7 mmol, 3.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (30 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 하룻밤 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 첨가하고, 5 min 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1450 mg, 수율: 82.1%) 을 얻었다.
단계 2: 3-(디플루오로메틸)-N1-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
3-(디플루오로메틸)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민 (1600 mg, 3.85 mmol, 1.0 eq.) 을 THF (20 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 2N 수성 시트르산 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 98:2-95:5) 에 의해 정제하여 생성물 (990 mg,) 을 얻었으며, 이것은 약간의 불순물을 갖는다.
단계 3: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
(1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (482.1 mg, 1.98 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (316 mg, 2.38 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시키고, DCM (5 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-N1-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (500 mg, 1.98 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (0.48 mL, 5.95 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 SM 이 소모되었음이 보일 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수 (20 mL) 로 연속적으로 세정하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (478 mg, 수율: 71.8%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아미노-N-(7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (180 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 냉각시키고, TFA (2 mL) 을 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 다음 단계에서 사용했다.
단계 5: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (143 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 냉각시키고, 피리딘 (0.3mL, 3.78 mmol, 10.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (0.047 mL, 0.49 mmol, 1.3 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 98:2-95:5) 에 의해 정제하여 생성물 (40 mg, 수율: 26%,) 을 얻었다.
분자식: C21H27F2N5O2 정확한 질량: 419.21 LC-MS (Pos, m/z)=420.4 [M+H]+.
실시예 2: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 2) 의 합성
단계:
단계 1: 5-브로모-2-클로로이소니코틴알데히드의 합성
THF (58.5 mL, 116.93 mmol, 1.5 eq.) 중 LDA (2 mol/L) 의 용액을 무수 THF (50 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 질소 분위기에서 -70 ℃ 로 냉각시키고, 무수 THF (100 mL) 중 5-브로모-2-클로로피리딘 (15 g, 77.95 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 적가하고, 1 h 의 첨가 후에 -70 ℃ 내지 -65 ℃ 에서 0.5 h 동안 반응시켰다. 반응 용액에 DMF (18 mL, 233.85 mol, 3.0 eq.) 을 적가하고, 첨가 후에 -70 ℃ 내지 -65 ℃ 에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 포화 암모늄 용액 (500 mL) 에 적가하고, 10 min 동안 교반하고, 물 (100 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:40) 에 의해 정제하여 생성물 (10.6 g, 수율: 62.3%) 을 얻었다.
단계 2: 3-(6-클로로-4-포르밀피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 벤조에이트의 합성
DIPEA (16.5 g, 127.92 mmol, 3.0 eq.), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 (2.5 g, 3.14 mmol, 0.08 eq.) 및 CuI (811.3 mg, 4.26 mmol, 0.1 eq.) 를 무수 THF (100 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 10 min 동안 질소 분위기에서 교반하고, 무수 THF (50 mL) 중 5-브로모-2-클로로이소니코틴알데히드 (9.4 g, 42.64 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 첨가 후에 얼음 물 바쓰에서 냉각시키고, 무수 THF (50 mL) 중 프로파르길 벤조에이트 (8.2 g, 51.17 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 첨가했다. 첨가 후에, 혼합물을 실온에서 22 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (200 mL) 을 첨가하고, 10 min 동안 교반하고, 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고, 액체 분리를 수행하고, 유기 상을 유지하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:30-1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (5.8 g, 수율: 45.6%) 을 얻었다.
단계 3: (E)-3-(6-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 벤조에이트의 합성
(E)-3-(6-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 벤조에이트 (5.5 g, 18.35 mmol, 1.0 eq.) 를 절대 에탄올 (800 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.9 g, 27.53 mmol, 1.5 eq.) 및 나트륨 아세테이트 (2.2 g, 27.53 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (50 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축하여 생성물 (5.57 g, 수율: 96.5%) 을 얻었다.
단계 4: 3-((벤조일옥시)메틸)-7-클로로-2,6-나프티리딘 2-옥사이드의 합성
(E)-3-(6-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)피리딘-3-일)프로프-2-인-1-일 벤조에이트 (5.57 g, 17.70 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (80 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 실버 트리플루오로메탄술포네이트 (454.7 mg, 1.77 mmol, 0.1 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 15h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 소량의 물질이 남았을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 디에틸 에테르 (100 mL) 로 0.5 h 동안 슬러리화하고, 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르 (50 mL) 로 헹구고, 건조된 생성물 (4.8 g, 수율: 86.1%) 을 얻었다.
단계 5: (1,7-디클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트의 합성
3-((벤조일옥시)메틸)-7-클로로-2,6-나프티리딘 2-옥사이드 (4.8 g, 15.25 mmol, 1.0 eq.) 및 DIPEA (5.9 g, 45.75 mmol, 3.0 eq.) 을 DCM (100 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 (3.87 g, 30.50 mmol, 2.0 eq.) 를 적가하고, 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 많은 수의 물질이 남아 있을 때, 반응 용액에 DIPEA (5.9 g, 45.75 mmol, 3.0 eq.) 및 옥살릴 클로라이드 (3.87 g, 30.50 mmol, 2.0 eq.) 를 보충하고, 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (100 mL) 을 첨가하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (200 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:30-1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (3.5 g, 수율: 70%) 을 얻었다.
단계 6: (7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트의 합성
(1,7-디클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (3.5 g, 10.51 mmol, 1.0 eq.) 및 이소프로필아민 (7.4 g, 126.12 mmol, 12.0 eq.) 을 무수 THF (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 6 h 동안 밀봉된 튜브에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 연노란색 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 이론적 양에 따라 사용했다.
단계 7: (7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올의 합성
(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (10.51 mmol, 1.0 eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (1.3 g, 31.53 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (30 mL), 메탄올 (15 mL) 및 물 (15 mL) 의 혼합된 용액에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 16 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:20-1:6) 에 의해 정제하여 생성물 (2.48 g, 2-단계 수율: 95.3%) 을 얻었다.
단계 8: 7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드의 합성
(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올 (2.48 g, 9.85 mmol, 1.0 eq.) 을 DMSO (25 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 IBX (4.1 g, 14.77 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 물 (200 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 이론적 양에 따라 사용했다.
단계 9: (Z)-7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 옥심의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (9.85 mmol, 1.0 eq.) 를 절대 에탄올 (25 mL) 에 용해시켰다. 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.03 g, 14.77 mmol, 1.5 eq.) 및 나트륨 아세테이트 (1.2 g, 14.77 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (50 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (2.1 g, 2-단계 수율: 80.7%) 을 얻었다.
단계 10: 7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
(Z)-7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 옥심 (2.1 g, 7.93 mmol, 1.0 eq.) 을 아세트산 무수물 (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 120 ℃ 로 가열하고, 15 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:20-1:15) 에 의해 정제하여 생성물 (522 mg, 수율: 27.4%) 을 얻었다.
단계 11: 7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (520 mg, 2.11 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (458.9 mg, 2.53 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (192.3 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq.), BINAP (262.8 mg, 0.42 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.7 g, 5.27 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 23 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 이론적 양에 따라 사용했다.
단계 12: 7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (2.11 mmol, 1.0 eq.) 을 THF (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수성 시트르산 용액 (질량 분율: 10%, 5 mL) 을 첨가하고, 실온에서 23 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (15 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-1:1) 에 의해 정제하여 생성물 (310 mg, 2-단계 수율: 64.6%) 을 얻었다.
단계 13: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
(1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (192.2 mg, 0.79 mmol, 1.05 eq.) 을 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (질량 분율: 95%, 157.5 mg, 1.12 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시키고, THF (3 mL) 중 7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (170 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (177.9 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 19 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 소량의 물질이 남았을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 연속적으로 세정하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (300 mg, 수율: 88.4%) 을 얻었다.
단계 14: (1S,3R)-3-아미노-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (300 mg, 0.66 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 냉각시키고, 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 2 mL) 을 첨가하고, 실온에서 20 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 10 min 동안 슬러리화하고, 여과했다. 필터 케이크를 물 (50 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (128 mg, 수율: 54.8%) 을 얻었다.
단계 15: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (128 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 냉각시키고, DIPEA (139.5 mg, 1.08 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (55 mg, 0.54 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 디에틸 에테르 (10 mL) 및 페트롤륨 에테르 (10 mL) 의 혼합된 용액으로 슬러리화하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (91.5 mg, 수율: 64.4%) 을 얻었다.
분자식: C21H26N6O2 정확한 질량: 394.21 LC-MS(Pos, m/z)=395.27 [M+H]+.
실시예 3: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 3)
의 합성
단계 1: 2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
6-클로로-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.), 아연 시아나이드 (494 mg, 4.21 mmol, 2.0 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (485 mg, 0.42 mmol, 0.2 eq.) 을 DMAC (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 120 ℃ 에서 24 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 소량의 물질이 남았을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL) 에 붓고, EA (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 포화 수성 나트륨 클로라이드 용액 (15 mL Х 2) 으로 세정하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (320 mg, 수율: 66.6%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (160 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (188 mg, 0.77 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (107 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 23 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있을 때, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, EA (15 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 염산 (10 mL Х 3) 으로 세정하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (160 mg, 수율: 50.4%) 을 얻었다.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (160 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (4 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 4 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 조 생성물을 포화 수성 나트륨 카르보네이트 용액 (20 mL) 으로 용해시켰다. 수성 상을 DCM (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (100 mg, 수율: 80.2%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (100 mg, 0.28 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (109 mg, 0.84 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (43 mg, 0.43 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 시스템에 물 (5 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 DCM (5 mL Х 3) 으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 MTBE (5 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 50 ℃ 에서 건조시켜 생성물 (30 mg, 수율: 26.8%) 을 얻었다.
분자식: C20H25N7O2 정확한 질량: 395.21 LC-MS(Pos, m/z)=396.28[M+H]+.
실시예 4: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(6-클로로-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 4)
의 합성
단계 1: 메틸 3-아미노-2,6-디클로로이소니코티네이트의 합성
메틸 3-아미노이소니코티네이트 (105 g, 690.11 mmol, 1.0 eq.) 및 N-클로로숙신이미드 (193.52 g, 1449.23 mmol, 2.1 eq.) 를 DMF (500 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 30 ℃ 에서 22 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (2 L) 에 붓고, 다량의 고체를 침전시키고, 반응 용액을 1 h 동안 교반하고, 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 EA (2 L) 로 용해시키고, 건조하고 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (152.54 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 2: (3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)메탄올의 합성
메틸 3-아미노-2,6-디클로로이소니코티네이트 (152.54 g, 690.11 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (1.5 L) 에 용해시키고, 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (26.18 g, 690.11 mmol, 1.0 eq.) 를 배치로 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 40 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액에 적절한 양의 물을 첨가하여 리튬 알루미늄 하이드라이드를 켄칭하고, 그 후 적절한 양의 무수 나트륨 설페이트를 첨가하고, 30 min 동안 교반하고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 1 h 동안 (PE: EA = 5:1, 1.2 L) 로 슬러리화하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (84 g, 수율: 63%) 을 얻었다.
단계 3: N-((2,6-디클로로-4-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드의 합성
(3-아미노-2,6-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (84 g, 435.16 mmol, 1.0 eq.) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (78.12 g, 478.68 mmol, 1.1 eq.) 를 THF (840 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 4 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 0.5 h 동안 (PE:EA = 20:1, 1.05 L) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (151 g, 수율: 97.4%) 을 얻었다.
단계 4: 메틸 (E)-N-벤조일-N'-(2,6-디클로로-4-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)카르밤이미도티오에이트의 합성
N-((2,6-디클로로-4-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)카르바모티오일)벤즈아미드 (151 g, 423.90 mmol, 1.0 eq.), 아이오도메탄 (66.19 g, 466.29 mmol, 1.1 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (64.35 g, 466.29 mmol, 1.1 eq.) 를 THF (1.5 L) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 12 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 MTBE (500 mL) 로 슬러리화하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (50 g, 수율: 31.8%) 을 얻었다.
단계 5: 메틸 (E)-N-벤조일-N'-(2,6-디클로로-4-포르밀피리딘-3-일)카르밤이미도티오에이트의 합성
메틸 (E)-N-벤조일-N'-(2,6-디클로로-4-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)카르밤이미도티오에이트 (50 g, 135.04 mmol, 1.0 eq.) 및 IBX (37.81 g, 135.04 mmol, 1.0 eq.) 를 DMSO (250 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 (500 mL) 에 붓고, MTBE (500 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 물 (500 mL Х 2) 로 세정하고, 건조하고 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (40 g, 수율: 80.4%) 을 얻었다.
단계 6: 6,8-디클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘의 합성
메틸 (E)-N-벤조일-N'-(2,6-디클로로-4-포르밀피리딘-3-일)카르밤이미도티오에이트 (40 g, 108.63 mmol, 1.0 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (15.01 g, 108.63 mmol, 1.0 eq.) 를 아세토니트릴 (400 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 90 ℃ 에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 소량의 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 슬러리화하고, 진공 하에 여과하여 생성물 (13.3 g, 수율: 49.8 %) 을 얻었다.
단계 7: 6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
6,8-디클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘 (13.3 g, 54.04 mmol, 1.0 eq.) 및 이소프로필아민 (15.97 g, 270.21 mmol, 5.0 eq.) 을 THF (150 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 35 ℃ 에서 14 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 슬러리화하여 생성물 (11 g, 수율: 75.7%) 을 얻었다.
단계 8: 6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (11 g, 40.92 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (220 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 얼음 바쓰 하에 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 19.42 g, 90.02 mmol, 2.2 eq.) 을 첨가했다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (100 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행하고, 수성 상을 DCM (100 mL) 으로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 건조하고, 농축하여 생성물 (10 g, 수율: 81.3%) 을 얻었다.
단계 9: 6-클로로-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (10 g, 33.25 mmol, 1.0 eq.) 을 이소프로판올 (3.5 mol/L, 100 mL) 중 암모니아의 용액에 용해시키고, 반응 용액을 60 ℃ 에서 17.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (6.0 g, 수율: 75.9%) 을 얻었다.
단계 10: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-클로로-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
(1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (512 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.), 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (365 mg, 2.73 mmol, 1.3 eq.) 및 피리딘 (499 mg, 6.31 mmol, 3.0 eq.) 을 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 0 ℃ 에서 0.5 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. 반응 용액에 6-클로로-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 12 h 동안 인큐베이션했다. LC-MS 에 의해 검출하여 소량의 물질이 남았을 때, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (250 mg, 수율: 25.6%) 을 얻었다.
단계 11: (1S,3R)-3-아미노-N-(6-클로로-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-클로로-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (200 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (4 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액에 MTBE (4 mL) 을 첨가하고, 10 min 동안 교반하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (160 mg, 수율: 92.7%) 을 얻었다.
단계 12: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(6-클로로-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(6-클로로-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드 (160 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (95 mg, 1.21 mmol, 3.0 eq.) 을 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 5 min 동안 반응시키고, 아세트산 무수물 (61 mg, 0.60 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 7 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 EA (15 mL) 로 용해하고 묽은 염산 (10 mL Х 2) 으로 세정했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 MTBE (10 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (82 mg, 수율: 50.5%) 을 얻었다.
분자식: C19H25ClN6O2 정확한 질량: 404.17 LC-MS(Pos, m/z)=405.12[M+H]+.
실시예 5: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(8-(이소프로필아미노)-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 5)
의 합성
단계 1: N 8-이소프로필-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
6-클로로-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.), N,N'-디메틸-1,2-사이클로헥산디아민 (150 mg, 1.05 mmol, 0.5 eq.), 나트륨 메틸렌술포네이트 (430 mg, 4.21 mmol, 2.0 eq.), 요오드화 구리 (200 mg, 1.05 mmol, 0.5 eq.) 및 칼륨 포스페이트 (1.34 g, 6.31 mmol, 3.0 eq.) 를 DMSO (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 120 ℃ 에서 21 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (50 mL) 에 붓고, 수성 상을 EA (50 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 포화 염수 (50 mL Х 2) 로 세정하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (160 mg, 수율: 27.04%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
N 8-이소프로필-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (160 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (152 mg, 0.62 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (436 mg, 2.84 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 염산 (20 mL) 에 붓고, 수성 상을 EA (15 mL Х 3) 로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 (PE:EA = 5:1, 60 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 50 ℃ 에서 건조시켜 생성물 (190 mg, 수율: 65.9%) 을 얻었다.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-(8-(이소프로필아미노)-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (180 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (150 mg, 수율: 95.3%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(8-(이소프로필아미노)-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(8-(이소프로필아미노)-6-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드 (150 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (131.3 mg, 1.02 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (52 mg, 0.51 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 EA (3 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (50 mg, 수율: 32.9%) 을 얻었다.
분자식: C20H28N6O4S 정확한 질량: 448.19 LC-MS(Pos, m/z)=449.08[M+H]+.
실시예 6: (
S
)-1-아세틸-
N
-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 (화합물 6)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산 (177 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq.), 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (140 mg, 1.05 mmol, 1.5 eq.) 및 피리딘 (166 mg, 2.10 mmol, 3.0 eq.) 을 DCM (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 0 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시켰다. 반응 용액에 2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (1600 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (160 mg, 수율: 51.9%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-N-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 15 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (136 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 3: (S)-1-아세틸-N-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
(S)-N-(6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복사미드 하이드로클로라이드 (136 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (140 mg, 1.09 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (55 mg, 0.54 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1) 에 의해 정제하여 생성물 (30 mg, 수율: 21.7%) 을 얻었다.
분자식: C19H23N7O2 정확한 질량: 381.19 LC-MS(Pos, m/z)=382.15[M+H]+.
실시예 7: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 7)
의 합성
단계 1: 2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르브알데히드의 합성
N 8-이소프로필-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (900 mg, 3.93 mmol, 1.0 eq.), 나트륨 페리오데이트 (2.52 g, 11.78 mmol, 3.0 eq.) 및 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 (144 mg, 0.39 mmol, 0.1 eq.) 를 H2O (4 mL) 및 THF (9 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, EA (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (200 mg, 수율: 22.0%) 을 얻었다.
단계 2: 6-(디플루오로메틸)-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (200 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (951 mg, 4.30 mmol, 5.0 eq.) 를 DCM (9 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 17 h 동안 반응시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1) 에 의해 정제하여 생성물 (40 mg, 수율: 18.2%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
6-(디플루오로메틸)-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (40 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (42 mg, 0.17 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (1 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (121 mg, 0.79 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (3 mL) 에 붓고, EA (5 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (20 mg, 수율: 26.4%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아미노-N-(6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (20 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (1 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 0.5 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (16 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 5: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드 (16 mg, 0.038 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (15.5 mg, 0.12 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (6 mg, 0.058 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (1 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (3 mL) 에 붓고, EA (5 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 MTBE (1 mL) 로 슬러리화하고 정제하여 생성물 (4 mg, 수율: 25.0%) 을 얻었다.
분자식: C20H26F2N6O2 정확한 질량: 420.21 LC-MS(Pos, m/z)=421.14[M+H]+.
실시예 8: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 8)
의 합성
단계 1: N 8-이소프로필-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
6-클로로-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (500 mg, 2.10 mmol, 1.0 eq.), 50% 트리메틸보록신 (2.11 g, 8.41 mmol, 4.0 eq.), 세슘 카르보네이트 (1.37 g, 4.21 mmol, 2.0 eq.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (307 mg, 0.42 mmol, 0.2 eq.) 를 H2O (2 mL) 및 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 16 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, EA (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (300 mg, 수율: 65.6%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
N 8-이소프로필-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (300 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (370 mg, 1.52 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (1.06 g, 6.90 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 염산 (20 mL) 에 붓고, EA (15 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (80 mg, 수율: 13.1%) 을 얻었다.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-(8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (80 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (1 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 0.5 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 19 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (68 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드 (68 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (69 mg, 0.54 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (28 mg, 0.27 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 20 min 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하고 MTBE (2 mL) 로 슬러리화하여 생성물 (14 mg, 수율: 20.3%) 을 얻었다.
분자식: C20H28N6O2 정확한 질량: 384.23 LC-MS(Pos, m/z)=385.15[M+H]+.
실시예 9: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 9)
의 합성
단계 1: 6-에틸-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
N 8-이소프로필-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (200 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.) 및 10% 탄소 상의 팔라듐 (40 mg) 을 MeOH (5 mL) 에 첨가하고, 반응 용액을 3 h 동안 수소 분위기 하에 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (201 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
6-에틸-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (201 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (234 mg, 0.96 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (667 mg, 4.35 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 염산 (20 mL) 에 붓고, 수성 상을 EA (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 MTBE (10 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (200 mg, 수율: 50.3%) 을 얻었다.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-(6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (200 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 수소 클로라이드의 용액에 적가하고, 실온에서 17 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (172 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드 (172 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (170 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (67 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 20 min 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 EA (10 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 건조하여 생성물 (40 mg, 수율: 17.4%) 을 얻었다.
분자식: C21H30N6O2 정확한 질량: 398.24 LC-MS(Pos, m/z)=399.16[M+H]+.
실시예 10: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(8-(이소프로필아미노)-6-비닐피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 10)
의 합성
단계 1: N 8-이소프로필-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
6-클로로-N 8-이소프로필피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (2.0 g, 8.41 mmol, 1.0 eq.), 칼륨 비닐플루오로보레이트 (2.25 g, 16.83 mmol, 2.0 eq.), 세슘 카르보네이트 (5.48 g, 16.83 mmol, 2.0 eq.) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (614 mg, 0.84 mmol, 0.1 eq.) 를 H2O (5 mL) 및 디옥산 (25 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 21 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, EA (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (1.2 g, 수율: 62.1%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
N 8-이소프로필-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (300 mg, 1.31 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (350 mg, 1.44 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (1.0 g, 6.54 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 염산 (20 mL) 에 붓고, EA (15 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 (PE:EA = 5:1, 12 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (350 mg, 수율: 58.8%) 을 얻었다.
단계 3: (1S,3R)-3-아미노-N-(8-(이소프로필아미노)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (350 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 3 mL) 중 HCl 의 용액을 적가하고, 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (300 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(8-(이소프로필아미노)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아미노-N-(8-(이소프로필아미노)-6-비닐피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 하이드로클로라이드 (300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (298 mg, 2.13 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (117 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 실온에서 2.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:50) 에 의해 정제하여 생성물 (120 mg, 수율: 39.4%) 을 얻었다.
분자식: C21H28N6O2 정확한 질량: 396.23 LC-MS(Pos, m/z)=397.18[M+H]+.
실시예 11: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(8-(이소프로필아미노)-6-(메틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 11)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (1.5 g, 5.58 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 메틸카르바메이트 (1.10 g, 8.37 mmol, 1.5 eq.), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6' -트리이소프로필바이페닐 (476 mg, 1.12 mmol, 0.2 eq.), 세슘 카르보네이트 (3.64 g, 11.16 mmol, 2.0 eq.) 및 알릴팔라듐 클로라이드 다이머 (204 mg, 0.56 mmol, 0.1 eq.) 를 디옥산 (20 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 4.5 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1) 에 의해 정제하여 생성물 (1.3 g, 수율: 64.3%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 (8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트 (1.3 g, 3.57 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (200 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 771 mg, 3.57 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가했다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 (20 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행하고, 수성 상을 DCM (20 mL Х 2) 으로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 건조하고, 농축하여 생성물 (1.1 g, 수율: 81.4%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 (8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트 (1.1 g, 2.90 mmol, 1.0 eq.) 를 이소프로판올 (3.5 mol/L, 20 mL) 중 아미노의 용액에 용해시키고, 반응 용액을 150 ℃ 에서 15 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1) 에 의해 정제하여 생성물 (500 mg, 수율: 51.9%) 을 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (2-((1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복사미도)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 (2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트 (300 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산 (183 mg, 0.99 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (414 mg, 2.70 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 5 min 동안 반응시켰다. 반응를 수행하고, TLC 에 의해 검출하여 물질이 남았을 때, 반응 용액을 EA (20 mL) 에 붓고, 수성 시트르산 용액 (30 mL Х 3) 으로 세정하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (30 mL) 으로 세정했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:40) 에 의해 정제하여 생성물 (130 mg, 수율: 28.9%) 을 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (2-((1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복사미도)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 (2-((1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복사미도)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)(메틸)카르바메이트 (120 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) 및 2,6-디메틸피리딘 (386 mg, 3.60 mmol, 15 eq.) 을 DCM (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (533 mg, 2.40 mmol, 10 eq.) 를 첨가하고, 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, DCM (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (10 mL) 으로 세정하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 1h 동안 MTBE (10 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (56 mg, 수율: 58.3%) 을 얻었다.
분자식: C20H29N7O2 정확한 질량: 399.24 LC-MS(Pos, m/z)=400.46[M+H]+.
실시예 12: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(8-(이소프로필아미노)-6-메톡시피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 12)
의 합성
단계 1: (1S,3R)-3-아미노사이클로헥산-1-카르복시산 하이드로클로라이드의 합성
(1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (2.0 g, 8.22 mmol, 1.0 eq.) 을 EA (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 10 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하고, 실온에서 17 h 동안 반응시켰다. 반응 용액을 진공 하에 여과하여 생성물 (1.476 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 2: (1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산의 합성
(1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (1.476 g, 8.22 mmol, 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (2.49 g, 24.65 mmol, 3.0 eq.) 을 DCM (20 mL) 및 이소프로판올 (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 아세트산 무수물 (1.26 mg, 12.32 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 16 min 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물 (20 mL) 로 용해하고 염산으로 pH = 1 로 조정했다. 수성 상을 EA (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 (PE:MTBE = 1:1, 30 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (1.3 g, 수율: 85.56%) 을 얻었다.
단계 3: N-이소프로필-6-메톡시-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (1.5 g, 5.58 mmol, 1.0 eq.), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6' -트리이소프로필바이페닐 (476 mg, 1.12 mmol, 0.2 eq.), 세슘 카르보네이트 (3.64 g, 11.16 mmol, 2.0 eq.) 및 알릴팔라듐 클로라이드 다이머 (205 mg, 0.56 mmol, 0.1 eq.) 를 메탄올 (5 mL) 및 1,4-디옥산 (15 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 0.5 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1) 에 의해 정제하여 생성물 (1.2 g, 수율: 81.6%) 을 얻었다.
단계 4: N-이소프로필-6-메톡시-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (1.2 g, 4.54 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (200 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 979 mg, 4.54 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가했다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (20 mL) 에 붓고, DCM (15 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH: DCM = 1:80) 에 의해 정제하여 생성물 (1.0 g, 수율: 78.7%) 을 얻었다.
단계 5: N 8-이소프로필-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
N-이소프로필-6-메톡시-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (1.0 g, 3.56 mmol, 1.0 eq.) 을 이소프로판올 (3.5 mol/L, 20 mL) 중 아미노의 용액에 용해시키고, 반응 용액을 150 ℃ 에서 17 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (200 mg, 수율: 24.0%) 을 얻었다.
단계 6: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(8-(이소프로필아미노)-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
N 8-이소프로필-6-메톡시피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (100 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산 (85 mg, 0.46 mmol, 1.1 eq.) 을 피리딘 (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (193 mg, 1.26 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 5 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 생성물이 생성되었을 때, 반응 용액을 EA (20 mL) 에 부었다. EA 상을 수성 시트르산 용액 (20 mL Х 3) 으로 세정하고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (20 mL) 으로 세정했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 EA (3 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하여 생성물 (20 mg, 수율: 11.9%) 을 얻었다.
분자식: C20H28N6O3 정확한 질량: 400.22 LC-MS(Pos, m/z)=401.20[M+H]+.
실시예 13: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-에티닐-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 13)
의 합성
단계:
단계 1: 7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (249.7 mg, 1 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (217.5 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq.), BINAP (124.5 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (814.5 mg, 5.27 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 5 min 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:20-1:6) 에 의해 정제하여 생성물 (340 mg, 수율: 86.1%) 을 얻었다.
단계 2: 7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드의 합성
7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (340 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수성 시트르산 용액 (질량 분율: 10%, 5 mL) 을 첨가하고, 실온에서 17 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (20 mL) 를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:1) 에 의해 정제하여 생성물 (123 mg, 수율: 62.1%) 을 얻었다.
단계 3: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-포르밀-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산 (101.8 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.) 을 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (질량 분율: 95%, 105.4 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시키고, THF (10 mL) 중 7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (115 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (118.6 mg, 1.50 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 17 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 소량의 물질이 남았을 때, 반응 용액에 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (20 mL) 를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (150 mg, 수율: 75.5%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-에티닐-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-포르밀-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (150 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq.), 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (107.6 mg, 0.56 mmol, 1.5 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (153.2 mg, 1.11 mmol, 3.0 eq.) 를 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (20 mL) 를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (41 mg, 수율: 28.2%) 을 얻었다.
분자식: C22H27N5O2 정확한 질량: 393.22 LC-MS (Pos, m/z) =394.27 [M+H]+.
실시예 14: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-(2-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 14)
의 합성
단계:
단계 1: (E)-7-클로로-N-이소프로필-3-(2-메톡시비닐)-2,6-나프티리딘-1-아민의 합성
(메톡시메틸)트리페닐포스포늄 (4.9 g, 14.4 mmol, 3.0 eq.) 을 무수 THF (30 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 질소 분위기에서 0 ℃ 로 냉각시키고, 무수 THF (5 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (1.6 g, 14.4 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 적가하고, 첨가 후에 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 40 min 동안 반응시켰다. 반응 용액에 무수 THF (10 mL) 중 7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (1.2 g, 4.8 mmol, 1.0 eq.) 를 적가하고, 실온에서 48 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:50-1:30) 에 의해 정제하여 생성물 (710 mg, 수율: 54.6%) 을 얻었다.
단계 2: 2-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아세트알데히드의 합성
(E)-7-클로로-N-이소프로필-3-(2-메톡시비닐)-2,6-나프티리딘-1-아민 (710 mg, 2.56 mmol, 1.0 eq.) 을 THF (12 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 수성 염산 용액 (4 mol/L, 3 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 로 가열하고, 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 이론적 양에 따라 사용했다.
단계 3: 2-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄올의 합성
2-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아세트알데히드 (2.56 mmol, 1.0 eq.) 를 절대 에탄올 (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (968.4 mg, 25.6 mmol, 10 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (353 mg, 2-단계 수율: 54.6%) 을 얻었다.
단계 4: 2-(7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄-1-올의 합성
2-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄올 (350 mg, 1.32 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (286.3 mg, 1.58 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (119 mg, 0.13 mmol, 0.1 eq.), BINAP (161.9 mg, 0.26 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.1 g, 3.3 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 20 min 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (457 mg, 수율: 84.3%) 을 얻었다.
단계 5: 2-(7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄-1-올의 합성
2-(7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄-1-올 (457 mg, 1.11 mmol, 1.0 eq.) 을 THF (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수성 시트르산 용액 (질량 분율: 10%, 10 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 5 min 동안 메틸 tert-부틸 에테르 (5 mL) 로 슬러리화하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (191 mg, 수율: 69.8%) 을 얻었다.
단계 6: 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N 1-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
2-(7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄올 (190 mg, 0.77 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 이미다졸 (157.3 mg, 2.31 mmol, 3.0 eq.) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (173.3 mg, 1.15 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 15 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 약 50% 물질이 남았을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (110 mg, 수율: 39.6%) 을 얻었다.
단계 7: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산 (66.7 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq.) 을 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (질량 분율: 95%, 63.3 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시키고, DCM (2 mL) 중 3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-N 1-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (110 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (71.2 mg, 0.90 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 18 h 동안 인큐베이션했다. LC-MS 에 의해 검출하여 16% 물질이 남았을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (48 mg, 수율: 30.3%) 을 얻었다.
단계 8: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-(2-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (48 mg, 0.09 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 THF (0.18 mL, 0.18 mmol, 2.0 eq.) 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (1 mol/L) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, DCM (10 mL Х 4) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (27 mg, 수율: 72.5%) 을 얻었다.
분자식: C22H31N5O2 정확한 질량: 413.24 LC-MS (Pos, m/z) =414.33 [M+H]+.
실시예 15: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(5-(
tert
-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 15)
의 합성
단계 1: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(5-(tert-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸아민 (69 mg, 0.95 mmol, 5.0 eq.) 을 THF (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 20 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM (2 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 50 ℃ 에서 건조시켜 생성물 (25 mg, 수율: 31.6%) 을 얻었다.
분자식: C22H28N6O2 정확한 질량: 408.23 LC-MS(Pos, m/z)=409.22[M+H]+.
실시예 16: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-(사이클로프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 16)
의 합성
단계 1: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(사이클로프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민 (54 mg, 0.95 mmol, 5.0 eq.) 을 THF (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 시스템을 물 (5 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 (MTBE:EA = 1:1) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 50 ℃ 에서 건조시켜 생성물 (30 mg, 수율: 40.5%) 을 얻었다.
분자식: C21H24N6O2 정확한 질량: 392.20 LC-MS(Pos, m/z)=393.17[M+H]+.
실시예 17: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 17)
의 합성
단계:
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 DIPEA (248 mg, 1.92 mmol, 8.0 eq.) 및 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (129 mg, 1.2 mmol, 5.0 eq.) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브에서 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.1 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (11 mg, 수율: 11.2%) 을 얻었다.
분자식: C22H26N6O2 정확한 질량: 406.21 LC-MS (Pos, m/z) =407.39 [M+H]+.
실시예 18: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-((1,5-디하이드록시펜탄-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 18)
의 합성
단계 1: 디메틸 3-(벤질아미노)펜탄디오에이트의 합성
디메틸 (E)-펜트-2-엔디오에이트 (2.0 g, 12.64 mmol, 1.0 eq.) 및 벤질아민 (1.42 g, 13.27 mmol, 1.05 eq.) 을 메탄올 (200 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 65 ℃ 에서 17 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 생성물이 생성되었을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (2.5 g, 수율: 74.6%) 을 얻었다.
단계 2: 3-(벤질아미노)펜탄-1,5-디올의 합성
디메틸 3-(벤질아미노)펜탄디오에이트 (2.5 g, 9.42 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (50 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 실온에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (714 mg, 18.84 mmol, 2.0 eq.) 를 배치로 첨가하고, 10 min 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물 (714 mg), 15% 수성 NaOH 용액 (714 mg) 및 물 (2.142 g) 을 연속적으로 첨가하고, 적절한 양의 무수 나트륨 설페이트를 첨가하고, 30 min 동안 교반하고 진공 하에 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (1.97 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 3: 3-아미노펜탄-1,5-디올의 합성
3-(벤질아미노)펜탄-1,5-디올 (1.97 g, 9.42 mmol, 1.0 eq.) 및 20% Pd(OH)2 (200 mg) 를 메탄올 (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 16 h 동안 수소 분위기 하에 반응시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (1.0 g, 수율: 89.2%) 을 얻었다.
단계 4: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-((1,5-디하이드록시펜탄-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.), 3-아미노펜탄-1,5-디올 (226 mg, 1.90 mmol, 10 eq.) 및 DIPEA (74 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 30 ℃ 에서 17 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 생성물이 생성되었을 때, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, EA (5 mL Х 4) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (20 mg, 수율: 23.2%) 을 얻었다.
분자식: C23H30N6O4 정확한 질량: 454.23 LC-MS(Pos, m/z)=455.32[M+H]+.
실시예 19: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-((
R
)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 19)
의 합성
단계 1: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-((R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.), (R)-피롤리딘-3-올 (24 mg, 0.28 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (74 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 생성물이 생성되고 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM (3 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 50 ℃ 에서 건조시켜 생성물 (20 mg, 수율: 25%) 을 얻었다.
분자식: C22H26N6O3 정확한 질량: 422.21 LC-MS(Pos, m/z)=423.22[M+H]+.
실시예 20: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(5-((
R
)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 20)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((R)-1-(7-((1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복사미도)-3-시아노-2,6-나프티리딘-1-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (180 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (119 mg, 0.64 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (167 mg, 1.29 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 EA (5 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 건조하여 생성물 (100 mg, 수율: 44.6%) 을 얻었다.
단계 2: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(5-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Tert-부틸 ((R)-1-(7-((1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복사미도)-3-시아노-2,6-나프티리딘-1-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 1 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가하고, 실온에서 17 h 동안 반응시키고, 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 물 (3 mL) 에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액을 첨가하면서 교반하여 pH=9 로 조정했다. 백색 고체가 침전되었다. 진공 하에 여과를 수행하고, 필터 케이크를 60 ℃ 에서 건조시켜 생성물 (20 mg, 수율: 25%) 을 얻었다.
분자식: C22H27N7O2 정확한 질량: 421.22 LC-MS(Pos, m/z)=422.20[M+H]+.
실시예 21: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-모르폴리노-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 21)
의 합성
단계 1: 2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)이소니코틴알데히드의 합성
5-브로모-2-클로로이소니코틴알데히드 (30 g, 136.08 mmol, 1.0 eq.), 요오드화 구리 (2.59 g, 13.6 mmol, 0.1 eq.), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (7.64 g, 10.89 mmol, 0.08 eq.) 및 DIPEA (52.76 g, 408.24 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (300 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 30 min 동안 반응시키고, 3,3-디에톡시프로프-1-인 (20.93 g, 163.30 mmol, 1.2 eq.) 을 적가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 20 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (300 mL) 에 붓고, EA (300 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1) 에 의해 정제하여 생성물 (23 g, 수율: 63.1%) 을 얻었다.
단계 2: (E)-2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)이소니코틴알데히드 옥심의 합성
2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)이소니코틴알데히드 (23 g, 85.91 mmol, 1.0 eq.), 나트륨 아세테이트 (10.6 g, 128.86 mmol, 1.5 eq.) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.95 g, 128.86 mmol, 1.5 eq.) 를 에탄올 (230 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 물 (100 mL) 에 첨가하고, (100 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (24.29 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 3: 7-클로로-3-(디에톡시메틸)-2,6-나프티리딘 2-옥사이드의 합성
(E)-2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)이소니코틴알데히드 옥심 (24.29 g, 85.91 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (250 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 실버 트리플루오로메탄술포네이트 (2.21 g, 8.6 mmol, 0.1 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 다음 단계에서 바로 사용했다.
단계 4: 1,7-디클로로-3-(디에톡시메틸)-2,6-나프티리딘의 합성
DIPEA (33.31 g, 257.73 mmol, 3.0 eq.) 을 이전 단계에서 얻은 1,7-디클로로-3-(디에톡시메틸)-2,6-나프티리딘 (85.91 mmol, 1.0 eq.) 용액에 첨가하고, 반응 용액에 실온에서 옥살릴 클로라이드 (16.1 g, 126.86 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하고 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1) 에 의해 정제하여 생성물 (12.4 g, 수율: 47.9%) 을 얻었다.
단계 5: 7-클로로-3-(디에톡시메틸)-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘의 합성
1,7-디클로로-3-(디에톡시메틸)-2,6-나프티리딘 (12 g, 39.84 mmol, 1.0 eq.) 을 THF (150 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 수성 나트륨 티오메톡사이드 용액 (질량 분율: 20%, 15.36 g, 43.82 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고 16 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 임의의 처리 없이 다음 단계에서 바로 사용했다.
단계 6: 7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드의 합성
물 (20 mL) 및 TFA (20 mL) 를 실온에서 이전 단계로부터 얻은 7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (12.46 g, 39.84 mmol, 1.0 eq.) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 잔류 80 mL 로 농축하고, 이것을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (10 g, 수율: 100 %) 을 얻었다.
단계 7: (E)-7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 옥심의 합성
7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (10 g, 41.89 mmol, 1.0 eq.), 나트륨 아세테이트 (5.2 g, 64.34 mmol, 1.5 eq.) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.47 g, 64.34 mmol, 1.5 eq.) 를 에탄올 (200 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 물 (100 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (10.62 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 8: 7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
(E)-7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 옥심 (10.62 g, 41.89 mmol, 1.0 eq.) 을 아세트산 무수물 (200 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 120 ℃ 에서 143 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 (PE:MTBE = 1:1, 150 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (6.1 g, 수율: 61.8%) 을 얻었다.
단계 9: 7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (3 g, 12.73 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (2.77 g, 15.27 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (1.16 g, 1.27 mmol, 0.1 eq.), BINAP (1.58 g, 2.54 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (8.30 g, 25.46 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (60 mL) 에 분산시켰다. 혼합물을 100 ℃ 에서 19 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1) 에 의해 정제하여 생성물 (3.2 g, 수율: 66.1%) 을 얻었다.
단계 10: 7-아미노-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (3.2 g, 8.41 mmol, 1.0 eq.) 및 시트르산 (4.85 g, 25.23 mmol, 3.0 eq.) 을 THF (32 mL) 및 H2O (16 mL) 의 혼합된 용액에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 40 min 동안 반응시켰다. TLC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물 (30 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 (PE:EA = 5:1, 60 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 얻어진 필터 케이크를 건조하여 생성물 (1.7 g, 수율: 93.4%) 을 얻었다.
단계 11: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
7-아미노-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (1.7 g, 7.86 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산 (2.18 g, 11.79 mmol, 1.5 eq.) 을 피리딘 (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (3.62 g, 23.58 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 얼음 물 (50 mL) 에 붓고, EA (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:50) 에 의해 정제하여 생성물 (1.4 g, 수율: 46.5%) 을 얻었다.
단계 12: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (1.4 g, 0.40 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (30 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 1.65 g, 7.66 mmol, 2.1 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, 적절한 양의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 MTBE (20 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (1.36 g, 수율: 90%) 을 얻었다.
단계 13: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-모르폴리노-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (80 mg, 0.19 mmol, 1.0 eq.) 및 모르폴린 (50 mg, 0.57 mmol, 3.0 eq.) 을 THF (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 19 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, EA (5 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:15) 에 의해 정제하여 생성물 (25 mg, 수율: 31.2%) 을 얻었다.
분자식: C22H26N6O3 정확한 질량: 422.21 LC-MS(Pos, m/z)=423.21[M+H]+.
실시예 22: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-((
R
)-3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 22)
의 합성
단계:
(1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (200 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 DIPEA (248 mg, 1.92 mmol, 4.0 eq.) 및 (R)-3-메틸피롤리딘-3-올 (97.3 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온에서 냉각시키고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.1 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 물질을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 조 생성물 (150 mg) 을 얻었다. 조 생성물을 물 (10 mL) 로 용해시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 추출하고, 유기 상을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트:메틸 tert-부틸 에테르 = 1:10 의 혼합된 용액 (5 mL) 으로 슬러리화하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (42 mg, 수율: 20%) 을 얻었다.
분자식: C23H28N6O3 정확한 질량: 436.22 LC-MS (Pos, m/z) =436.52[M+H]+.
실시예 23: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 23)
의 합성
단계:
단계 1: (7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 아세테이트의 합성
(1,7-디클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 아세테이트 (2.0 g, 7.38 mmol, 1.0 eq.), 4,4-디플루오로피페리딘 (2.68 g, 22.14 mmol, 3.0 eq.) 및 DIPEA (2.86 g, 22.14 mmol, 3.0 eq.) 를 무수 THF (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 4 h 동안 밀봉된 튜브에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.5 mol/L, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 이론적 양에 따라 사용했다.
단계 2: (7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올의 합성
(7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 아세테이트 (7.38 mmol, 1.0 eq.) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (928.7 mg, 22.14 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (20 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합된 용액에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 16 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (2.2 g, 수율: 95.6%) 을 얻었다.
단계 3: 7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드의 합성
(7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올 (2.2 g, 7.0 mmol, 1.0 eq.) 을 DMSO (30 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 IBX (2.9 g, 10.5 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 물 (200 mL) 에 붓고, 여과하고, 필터 케이크를 유지하고, 2-메틸테트라히드로푸란 (50 mL Х 2) 으로 슬러리화하고, 여과했다. 유기 상을 조합하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (50 mL Х 2) 로 추출하고, 상기 유기 상과 조합하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트 용액 (100 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (2.1 g, 수율: 96.3%) 을 얻었다.
단계 4: 7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (1 g, 3.2 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (30 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수성 암모니아 (질량 분율: 28%, 30 mL) 를 첨가하고, 요오드 (974.6 mg, 3.84 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 수성 나트륨 티오설페이트 용액 (질량 분율: 10%, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (970 mg, 수율: 98.2%) 을 얻었다.
단계 5: 1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 1.94 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (422.3 mg, 2.33 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (177.6 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq.), BINAP (236.6 mg, 0.38 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.58 g, 4.85 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (30 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (50 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:15-1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (546 mg, 수율: 62%) 을 얻었다.
단계 6: 7-아미노-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (546 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq.) 을 THF (10 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수성 시트르산 용액 (질량 분율: 10%, 10 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-EA = 100%) 에 의해 정제하여 생성물 (268 mg, 수율: 77.2%) 을 얻었다.
단계 7: (1S,3R)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
7-아미노-1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (268 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-아세타미도사이클로헥산-1-카르복시산 (254.4 mg, 1.39 mmol, 1.5 eq.) 을 피리딘 (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (213.1 mg, 1.39 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 50 mL Х 2) 및 수성 나트륨 카르보네이트 용액 (50 mL) 으로 연속적으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (175 mg, 수율: 41.2%) 을 얻었다.
분자식: C23H26F2N6O2 정확한 질량: 456.21 LC-MS (Pos, m/z) =457.50 [M+H]+.
실시예 24: (
S
)-1-아세틸-
N
-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드 (화합물 24)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산 (110 mg, 0.48 mmol, 1.1 eq.) 을 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (질량 분율: 95%, 92.5 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시키고, THF (3 mL) 중 7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (104.3 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 22 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 물 (20 mL) 로 세정하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (120 mg, 수율: 62.2%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (4 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 디옥산 (2 mL) 중 수소 클로라이드 (4 mol/L) 의 용액을 적가하고, 실온에서 21 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (68 mg, 수율: 74.4%) 을 얻었다.
단계 3: (S)-1-아세틸-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
(S)-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드 (68 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 DIPEA (77.5 mg, 0.60 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (30.7 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (45 mg, 수율: 59.2%) 을 얻었다.
분자식: C20H24N6O2 정확한 질량: 380.20 LC-MS (Pos, m/z) =381.25 [M+H]+.
실시예 25: (1
S
,3
S
)-3-아세타미도-
N
-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 25)
의 합성
단계: (1S,3S)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
(1S,3S)-3-아세타미도-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (73 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 DIPEA (81.3 mg, 0.63 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (32 mg, 0.31 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (68 mg, 수율: 82.1%) 을 얻었다.
분자식: C21H26N6O2 정확한 질량: 394.21 LC-MS (Pos, m/z) =395.18 [M+H]+.
실시예 26: (1
S
,3
R
)-3-아미노-
N
-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 26)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.) 및 (1S,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (128.9 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.) 을 피리딘 (1 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 인 옥사이클로라이드 (162.4 mg, 1.06 mmol, 2 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 0.5-1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 (1 mol/L, 30 mL Х 2) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (115 mg, 수율: 47.9%) 을 얻었다.
단계 2: (1S,3R)-3-아미노-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (115 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (6 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 디옥산 (4 mL) 중 수소 클로라이드 (4 mol/L) 의 용액을 적가하고, 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (5 mL) 에 용해시키고 동결건조하여 생성물 (86 mg, 수율: 88.4%) 을 얻었다.
분자식: C19H25N6 Cl O 정확한 질량: 388.18 LC-MS (Pos, m/z) =353.17 [M+H]+.
실시예 27: (1
S
,3
S
)-3-아미노-
N
-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 27)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
(1S,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복시산 (267.6 mg, 1.10 mmol, 1.05 eq.) 을 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (질량 분율: 95%, 220.8 mg, 1.57 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1.5 h 동안 반응시키고, THF (10 mL) 중 7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (240 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq.) 및 피리딘 (249.1 mg, 3.15 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 실온에서 18 h 동안 인큐베이션했다. 상청액을 물 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (1 mol/L, 20 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (269 mg, 수율: 56.6%) 을 얻었다.
단계 2: (1S,3S)-3-아미노-N-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)사이클로헥실)카르바메이트 (269 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (8 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 디옥산 (4 mL) 중 수소 클로라이드 (4 mol/L) 의 용액을 적가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크 (68 mg) 의 일부를 물 (10 mL) 에 용해시키고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (31 mg, 수율: 30.9%) 을 얻었다.
분자식: C19H24N6 O 정확한 질량: 352.20 LC-MS (Pos, m/z) =353.17 [M+H]+.
실시예 28: 7-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 28)
의 합성
단계:
단계 1: 7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (2.5 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (50 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수성 암모니아 (질량 분율: 28%, 50 mL) 를 첨가하고, 요오드 (2.54 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 4 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (100 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL Х 4) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 수성 나트륨 티오설페이트 용액 (질량 분율: 10%, 200 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (1.8 g, 수율: 73.2%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (98.1 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (36.6 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.), BINAP (49.8 mg, 0.08 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (335.6 mg, 1.03 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (6 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 22 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:150-1:100) 에 의해 정제하여 생성물 (86 mg, 수율: 50.9%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일) 아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (85 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (4 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 디옥산 (3 mL) 중 수소 클로라이드 (4 mol/L) 의 용액을 적가하고, 실온에서 4 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (10 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 mL Х 4) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 메탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 0.1 mL) 을 첨가하고, 5 min 동안 교반하고, 물 (10 mL) 을 첨가하고, 동결건조하여 생성물 (42.5 mg, 수율: 61.3%) 을 얻었다.
분자식: C17H23N6Cl 정확한 질량: 346.17 LC-MS (Pos, m/z) =311.17 [M+H]+.
실시예 29: 7-(((1
S
,3
R
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 29)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (130 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (128.2 mg, 0.64 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (73.2 mg, 0.08 mmol, 0.15 eq.), BINAP (99.6 mg, 0.16 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (433.3 mg, 1.33 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 얻어진 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100) 에 의해 정제하여 조 생성물 (145 mg) 을 얻었으며, 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (86 mg, 수율: 39.5%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (86 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (4 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 디옥산 (4 mL) 중 수소 클로라이드 (4 mol/L) 의 용액을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL Х 3) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 디클로로메탄 (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (27 mg, 수율: 41.4%) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.27 [M+H]+.
실시예 30: 7-(((1
R
,3
R
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 30)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1R,3R)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 얻어진 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100) 에 의해 정제하여 조 생성물 (215 mg) 을 얻었으며, 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (88 mg, 수율: 35.1%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1R,3R)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (88 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL Х 3) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 디클로로메탄 (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (34 mg, 수율: 52.1%) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.37 [M+H]+.
실시예 31: (
S
)-1-(이소프로필아미노)-7-(피롤리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 31)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (136 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 얻어진 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100) 에 의해 정제하여 조 생성물 (146 mg) 을 얻었으며, 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:30) 에 의해 정제하여 생성물 (83 mg, 수율: 34.3%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-1-(이소프로필아미노)-7-(피롤리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (83 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8-9 로 조정하고, 디클로로메탄 (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (18 mg, 수율: 28.9%) 을 얻었다.
분자식: C16H20N6 정확한 질량: 296.17 LC-MS (Pos, m/z) =297.22 [M+H]+.
실시예 32: 1-(이소프로필아미노)-7-(((1
S
,3
R
)-3-(메틸아미노)사이클로펜틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 32)
의 합성
단계:
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-(트리틸아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (550 mg, 2.75 mmol, 1.0 eq.), 트리페닐클로로메탄 (1.15 g, 4.13 mmol, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민 (556.5 mg, 5.5 mmol, 2.0 eq.) 을 DCM (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:20-1:15) 에 의해 정제하여 생성물 (1.16 g, 수율: 96.6%) 을 얻었다.
단계 2: (1R,3S)-N 1-메틸-N 3-트리틸사이클로펜탄-1,3-디아민의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-(트리틸아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (1.1 g, 2.48 mmol, 1.0 eq.) 를 무수 THF (25 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (376.5 mg, 9.92 mmol, 4.0 eq.) 를 배치로 첨가하고 1 h 동안 가열 환류했다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (376.5 mg) 을 첨가하고 2 min 동안 교반하고, 나트륨 하이드록사이드 용액 (질량 분율: 10%, 376.5 mg) 을 첨가하고 2 min 동안 교반하고, 그 후 물 (1.1 g) 을 첨가하고 5 min 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (884.1 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 메틸((1R,3S)-3-(트리틸아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
(1R,3S)-N 1-메틸-N 3-트리틸사이클로펜탄-1,3-디아민 (880 mg, 2.47 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 트리에틸아민 (499.9 mg, 4.94 mmol, 2.0 eq.) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (646 mg, 2.96 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 15 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 수성 시트르산 용액 (질량 분율: 5%, 30 mL) 및 물 (30 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (1.1 g, 수율: 100 %) 을 얻었다.
단계 4: tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)(메틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 메틸((1R,3S)-3-(트리틸아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (1.1 g, 2.47 mmol, 1.0 eq.) 를 1% (v/v) TFA/DCM (50 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 새로운 스팟이 생성되었을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 하이드록사이드로 pH 약 9 로 조정했다. 액체 분리를 수행하고, 유기 상을 유지하고, 수성 상을 DCM (30 mL) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (234 mg, 수율: 44.2 %) 을 얻었다.
단계 5: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)(메틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)(메틸)카르바메이트 (225 mg, 1.05 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (109.9 mg, 0.12 mmol, 0.15 eq.), BINAP (149.4 mg, 0.24 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (658.1 mg, 2.02 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 15 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (EA:PE = 1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (163 mg, 수율: 47.4%) 을 얻었다.
단계 6: 1-(이소프로필아미노)-7-(((1S,3R)-3-(메틸아미노)사이클로펜틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)(메틸)카르바메이트 (163 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (90 mg, 수율: 72.9%) 을 얻었다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) =325.35 [M+H]+.
실시예 33: 7-(((1
S
,3
S
)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 33)
의 합성
단계:
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (100.5 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (697.2 mg, 2.14 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 얻어진 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100) 에 의해 정제하여 조 생성물을 얻었으며 (150 mg), 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 2 회 정제하여 생성물 (34 mg, 수율: 17.9%) 을 얻었다.
분자식: C17H21N5O 정확한 질량: 311.17 LC-MS (Pos, m/z) =312.27 [M+H]+.
실시예 34: 7-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(
tert
-부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 34)
의 합성
단계 1: 1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (400 mg, 1.49 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸아민 (545 mg, 7.45 mmol, 5.0 eq.) 을 THF (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (360 mg, 수율: 92.7%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((5-(tert-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (180 mg, 0.69 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (166 mg, 0.83 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (63 mg, 0.069 mmol, 0.1 eq.), BINAP (86 mg, 0.138 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (450 mg, 1.38 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 22 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (70 mg, 수율: 23.9%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(tert-부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((5-(tert-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (70 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 1 mL) 중 수소 클로라이드의 용액에 적가하고, 실온에서 20 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 9 로 조정하고, (MeOH:DCM = 1:10, 10 mL Х 4) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (40 mg, 수율: 76.9%) 을 얻었다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS(Pos, m/z)=325.36[M+H]+.
실시예 35: 1-(
tert
-부틸아미노)-7-(((1
S
,3
S
)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 35)
의 합성
단계:
1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (130 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.), (1S,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (103.2 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.), Pd2(dba)3 (68.7 mg, 0.075 mmol, 0.15 eq.), BINAP (93.4 mg, 0.15 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (570.2 mg, 1.75 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하여 조 물질을 얻었으며, 얻어진 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-EA = 100%) 에 의해 정제하여 조 생성물 (87 mg) 을 얻었으며, 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (52 mg, 수율: 31.9%) 을 얻었다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z)=326.34 [M+H]+.
실시예 36: 7-(((1
S
,3
R
)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 36)
의 합성
단계:
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq.), (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (66 mg, 0.48 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq.), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (456.1 mg, 1.4 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.1 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (13 mg, 수율: 10.4%) 을 얻었다.
분자식: C17H21N5O 정확한 질량: 311.17 LC-MS (Pos, m/z) =312.27 [M+H]+.
실시예 37: 7-(((3
S
,5
S
)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 37)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4S)-4-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (2S,4S) -4-아미노-2-(하이드록시메틸) 피롤리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (308.3 mg, 1.22 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (697.2 mg, 2.14 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 15 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.1 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (151 mg, 수율: 58%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (2S,4S)-4-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (33 mg, 수율: 28.9%) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6O 정확한 질량: 326.19 LC-MS (Pos, m/z) =327.29[M+H]+.
실시예 38: (
S
)-1-(이소프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 38)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 20 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (128 mg, 수율: 51.1%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-1-(이소프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (128 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (61 mg, 수율: 63.4%) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.17 [M+H]+.
실시예 39: (
R
)-1-(이소프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 39)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (R)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (184.3 mg, 0.92 mmol, 1.5 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (183 mg, 수율: 73.1%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(이소프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (R)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 73.2%) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.31[M+H]+.
실시예 40: 7-(((1
S
,3
R
)-3-아미노사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 40)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로헥실)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (169.3 mg, 0.79 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.1 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 57.9%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((1S,3R)-3-아미노사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로헥실)카르바메이트 (150 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (30 mg, 수율: 26.4%) 을 얻었다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) =325.45[M+H]+.
실시예 41: 7-(((1
S
,3
R
)-3-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 41)
의 합성
단계:
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.40 mmol, 1.0 eq.), (1R,3S)-3-아미노사이클로헥실-1-올 하이드로클로라이드 (121.3 mg, 0.80 mmol, 2.0 eq.), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq.), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (456.1 mg, 1.4 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.1 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (45 mg, 수율: 34.5%) 을 얻었다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) =326.27 [M+H]+.
실시예 42: 7-(((3
R
,4
S
)-4-플루오로피페리딘-3-일)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 42)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (3R,4S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (174.6 mg, 0.80 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.5 mol/L, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 38.2%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((3R,4S)-4-플루오로피페리딘-3-일)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (3R,4S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 칼륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (62 mg, 수율: 82.1%) 을 얻었다.
분자식: C17H21FN6 정확한 질량: 328.18 LC-MS (Pos, m/z) =329.31 [M+H]+.
실시예 43: (
S
)-7-((5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 43)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-5-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-5-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (189 mg, 0.80 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 15 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.5 mol/L, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (164 mg, 수율: 60.2%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-7-((5,5-디플루오로피페리딘-3-일)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-5-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (164 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (20 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 칼륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (56.3 mg, 수율: 45.1%) 을 얻었다.
분자식: C17H20F2N6 정확한 질량: 346.17 LC-MS (Pos, m/z) =347.34 [M+H]+.
실시예 44: (
S
)-1-(이소프로필아미노)-7-(퀴누클리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 44)
의 합성
단계:
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), (S)-퀴누클리딘-3-아민 (100.9 mg, 0.80 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 22 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (125 mg, 수율: 60.9%) 을 얻었다.
분자식: C19H24N6 정확한 질량: 336.21 LC-MS (Pos, m/z) =337.39 [M+H]+.
실시예 45: 2-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 45)
의 합성
단계 1: 8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (1.0 g, 3.72 mmol, 1.0 eq.), 아연 시아나이드 (874 mg, 7.44 mmol, 2.0 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (855 mg, 0.74 mmol, 0.2 eq.) 을 DMAC (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 120 ℃ 에서 1.5 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, MTBE (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 물 (20 mL) 로 세정하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 30:1) 에 의해 정제하여 생성물 (400 mg, 수율: 41.1%) 을 얻었다.
단계 2: 8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (400 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (8 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 664 mg, 3.08 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가했다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (360 mg, 수율: 80.0%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (360 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.), Tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (270 mg, 1.35 mmol, 1.1 eq.) 및 DIPEA (477 mg, 3.69 mmol, 3.0 eq.) 를 에탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 85 ℃ 에서 2.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (230 mg, 수율: 45.4%) 을 얻었다.
단계 4: 2-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (220 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 3 mL) 중 수소 클로라이드의 용액에 적가하고, 실온에서 4 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 (MeOH:DCM = 1:10, 10 mL) 로 용해하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (10 mL Х 2) 로 세정하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 EA (5 mL) 로 슬러리화하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (110 mg, 수율: 66.6%) 을 얻었다.
분자식: C16H21N7 정확한 질량: 311.19 LC-MS(Pos, m/z)=312.14[M+H]+.
실시예 46:
N
-((1
S
,3
S
)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)아세타미드 (화합물 46)
의 합성
단계 1: 2-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
2-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (30 mg, 0.096 mmol, 1.0 eq.), DIPEA (37 mg, 0.29 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (15 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) 을 DCM (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 MTBE (5 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과했다. 필터 케이크를 건조하여 생성물 (24 mg, 수율: 70.6%) 을 얻었다.
분자식: C18H23N7O 정확한 질량: 353.20 LC-MS(Pos, m/z)=354.16[M+H]+.
실시예 47:
N
-((1
R
,3
S
)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)아세타미드 (화합물 47)
의 합성
단계:
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (246.7 mg, 1 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (240.3 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (137.4 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq.), BINAP (186.8 mg, 0.3 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (814.6 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 14 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (196 mg, 수율: 47.7%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (196 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 4 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 바이카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (134 mg, 수율: 89.9%) 을 얻었다.
단계 3: N-((1R,3S)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)아세타미드의 합성
7-(((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (134 mg, 0.43 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (4 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 DIPEA (167.9 mg, 1.30 mmol, 3.0 eq.) 및 아세트산 무수물 (65.8 mg, 0.65 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (45 mg, 수율: 29.7%) 을 얻었다.
분자식: C19H24N6O 정확한 질량: 352.20 LC-MS (Pos, m/z) =353.31 [M+H]+.
실시예 48: 7-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(펜탄-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 48)
의 합성
경로:
단계 1: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성:
7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (508.7 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq.), Pd2(dba)3 (293 mg, 0.32 mmol, 0.15 eq.), BINAP (398.5 mg, 0.64 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.7 g, 5.30 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (25 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 16 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (385 mg, 수율: 45.4%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (150 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 mCPBA (질량 분율: 80%, 162 mg, 0.75 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (EA:PE = 1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 61.8%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(펜탄-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) 를 3-펜틸아민 (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 120 ℃ 에서 21 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (EA:PE = 1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (30 mg, 수율: 29.7%) 을 얻었다.
단계 4: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(펜탄-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(펜탄-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (30 mg, 0.06 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 1 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TCL 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 메탄올 (0.5 mL) 및 물 (3 mL) 로 용해하고, 동결건조하여 생성물 (20 mg, 수율: 98.5%) 을 얻었다.
분자식: C19H26N6 정확한 질량: 338.22 LC-MS (Pos, m/z) =339.34[M+H]+.
실시예 49: 7-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(사이클로펜틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 49)
의 합성
단계 1: 7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (1 g, 4.24 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 1.83 g, 8.48 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고 나트륨 카르보네이트로 pH 8 로 조정했다. 액체 분리를 수행했다. 수성 상을 DCM (20 mL) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 (PE:EA = 10:1, 20 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (1.1 g, 수율: 97.3%) 을 얻었다.
단계 2: 7-클로로-1-(사이클로펜틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.), 사이클로펜틸아민 (128 mg, 1.50 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA (290 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 30 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (200 mg, 수율: 98%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(사이클로펜틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(사이클로펜틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.73 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (176 mg, 0.88 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (67 mg, 0.073 mmol, 0.1 eq.), BINAP (91 mg, 0.146 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (476 mg, 1.46 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 19.5 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (160 mg, 수율: 50.3%) 을 얻었다.
단계 4: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(사이클로펜틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-(사이클로펜틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (160 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 수소 클로라이드의 용액에 적가하고, 실온에서 3.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (5 mL) 로 용해하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 9 로 조정했다. 수성 상을 (MeOH:DCM = 1:10, 10 mL Х 4) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (13 mg, 수율: 10.7%) 을 얻었다.
분자식: C19 H24N6 정확한 질량: 336.21 LC-MS(Pos, m/z)=337.38[M+H]+.
실시예 50: 7-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 50)
의 합성
단계 1: 7-클로로-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.), 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (161 mg, 1.50 mmol, 2.0 eq.) 및 DIPEA (290 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.) 를 THF (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 3 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (160 mg, 수율: 82.5%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (160 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (149 mg, 0.74 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (57 mg, 0.062 mmol, 0.1 eq.), BINAP (77 mg, 0.124 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (404 mg, 1.24 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 23 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (70 mg, 수율: 26.7%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (70 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 1,4-디옥산 (4 mol/L, 1 mL) 중 수소 클로라이드의 용액에 적가하고, 실온에서 18 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 9 로 조정하고, (MeOH:DCM = 1:10, 10 mL Х 4) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (20 mg, 수율: 38.4%) 을 얻었다.
분자식: C18H22N6 정확한 질량: 322.19 LC-MS(Pos, m/z)=323.24[M+H]+.
실시예 51: 7-(((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 51)
의 합성
단계:
단계 1: 7-클로로-1-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
나트륨 하이드라이드 (질량 분율: 60%, 52.8 mg, 1.32 mmol, 1.1 eq.) 를 이소프로판올 (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 0.5 h 동안 반응시키고, 1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 1.12 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 60 ℃ 로 1 h 동안 가열했다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (274 mg, 수율: 98.7%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (270 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (284.4 mg, 1.42 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (146.5 mg, 0.16 mmol, 0.15 eq.), BINAP (199.3 mg, 0.32 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (889.5 mg, 2.73 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 40 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (EA:PE = 1:3) 에 의해 정제하여 생성물 (105 mg, 수율: 23.4%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-시아노-5-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (105 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 냉각시키고, 2,6-루티딘 (401.8 mg, 3.75 mmol, 15.0 eq.) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (555.6 mg, 2.5 mmol, 10.0 eq.) 를 첨가하고, 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (58 mg, 수율: 64.3 %) 을 얻었다.
분자식: C17H21N5O 정확한 질량: 311.17 LC-MS (Pos, m/z) =312.27 [M+H]+.
실시예 52:
N
7
-((1
S
,3
S
)-3-아미노사이클로펜틸)-3-(디플루오로메틸)-
N
1
-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (화합물 52)
의 합성
단계:
단계 1: 7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (1 g, 4.0 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 얼음 물 바쓰에서 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 냉각시키고, DAST (2.6 g, 16 mmol, 4.0 eq.) 을 적가하고, 첨가 후에 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 2 h 동안 반응시키고, 실온에서 16 h 동안 인큐베이션했다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정했다. 액체 분리를 수행했다. 유기 상을 유지했다. 수성 상을 DCM (20 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 연속적으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:30) 에 의해 정제하여 생성물 (982 mg, 수율: 90.9%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민 (166 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 30 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하고 그 후 분취용 박막 크로마토그래피 (EA:PE = 1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (93 mg, 수율: 35%) 을 얻었다.
단계 3: N 7-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-3-(디플루오로메틸)-N 1-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
Tert-부틸 ((1S,3S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (93 mg, 0.21 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (15 mL) 을 첨가하고, DCM (15 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, 디클로로메탄 (15 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 메탄올 (1 mL) 및 물 (5 mL) 로 용해하고, 동결건조하여 생성물 (45 mg, 수율: 63.9%) 을 얻었다.
분자식: C17H23F2N5 정확한 질량: 335.19 LC-MS (Pos, m/z) =336.20 [M+H]+.
실시예 53:
N
7
-((1
S
,3
R
)-3-아미노사이클로펜틸)-3-(디플루오로메틸)-
N
1
-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (화합물 53)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민 (166 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (146.2 mg, 0.73 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 20 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 37.6%) 을 얻었다.
단계 2: N 7-((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-3-(디플루오로메틸)-N 1-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (100 mg, 0.23 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 2 mL) 을 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (45 mg, 수율: 58.3%) 을 얻었다.
분자식: C17H23F2N5 정확한 질량: 335.19 LC-MS (Pos, m/z) =336.34[M+H]+.
실시예 54: (
S
)-3-(디플루오로메틸)-
N
1
-이소프로필-
N
7
-(피페리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (화합물 54)
의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민 (150 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (144.2 mg, 0.42 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (73.2 mg, 0.08 mmol, 0.15 eq.), BINAP (99.6 mg, 0.16 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (449.6 mg, 1.38 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염산 용액 (0.2 mol/L, 50 mL) 으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:7-1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (160 mg, 수율: 66.8%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-3-(디플루오로메틸)-N 1-이소프로필-N 7-(피페리딘-3-일)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, DCM (30 mL Х 2) 으로 역추출했다. 수성 상을 유지하고, 칼륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (20 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (106 mg, 수율: 28.9%) 을 얻었다.
분자식: C17H23F2N5 정확한 질량: 335.19 LC-MS (Pos, m/z) =336.40[M+H]+.
실시예 55: (
S
)-8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 55)
의 합성
단계 1: 8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
6-클로로-N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (1.0 g, 3.72 mmol, 1.0 eq.), 아연 시아나이드 (437 mg, 3.72 mmol, 1.0 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (647 mg, 0.56 mmol, 0.15 eq.) 을 DMA (10 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 120 ℃ 에서 17 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 붓고, MTBE (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1) 에 의해 정제하여 생성물 (400 mg, 수율: 41.4%) 을 얻었다.
단계 2: 8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (400 mg, 1.54 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (20 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 실온에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 80%, 664 mg, 3.08 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 30 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액에 포화 수성 나트륨 카르보네이트 (10 mL) 를 첨가하고, 액체 분리를 수행하고, 수성 상을 DCM (10 mL) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 건조하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 PE:MTBE = 2:1 (15 mL) 로 슬러리화하고 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 생성물 (360 mg, 수율: 80.4%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (360 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (739 mg, 3.69 mmol, 3.0 eq.) 를 에탄올 (8 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (175 mg, 수율: 34.6%) 을 얻었다.
단계 4: (S)-8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 1 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가하고, 실온에서 20 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 (5 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (76 mg, 수율: 58.4%) 을 얻었다.
분자식: C16H21N7 정확한 질량: 311.19 LC-MS(Pos, m/z)=312.33[M+H]+.
실시예 56: 1-(이소프로필아미노)-7-(((1
S
,3
S
)-3-((2-메톡시에틸)아미노)사이클로펜틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 56)
의 합성
단계:
7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (220 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.), 1-브로모-2-메톡시에탄 (98.7 mg,0.71 mmol, 1.0 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (98 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.) 를 DMA (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 20 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 물 (20 mL Х 2) 로 세정했다. 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (20 mg, 수율: 7.6%) 을 얻었다.
분자식: C20 H28N6O 정확한 질량: 368.23 LC-MS (Pos, m/z) =369.38 [M+H]+.
실시예 57: (
S
)-1-(이소프로필아미노)-7-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 57)
의 합성
단계:
(S)-1-(이소프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (108 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 을 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 아세트산 (21 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 및 수성 포름알데히드 용액 (질량 함수: 37%, 56.8 mg, 0.70 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시키고, 그 후 나트륨 시아노보로하이드라이드 (66 mg, 1.05 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (66 mg, 수율: 58.1%) 을 얻었다.
분자식: C18 H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) =325.31 [M+H]+.
실시예 58: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(펜탄-3-일)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 58)
의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C16H25N5 정확한 질량: 323.21 LC-MS(Pos, m/z)=324.14 [M+H]+
실시예 60: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(((4-시아노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 60)
의 합성
표제 화합물을 실시예 34 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C21H25N7O 정확한 질량: 391.21 LC-MS(Pos, m/z)=392.15[M+H]+.
실시예 61: 7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-1-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 61)
의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H19F3N6 정확한 질량: 364.38 LC-MS (Pos, m/z) =365.31 [M+H]+.
실시예 63: 2-(디메틸아미노)-
N
-((1
R
,4
r
)-4-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아세타미드 (화합물 63)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (200 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 트랜스-사이클로헥산-1,4-디아민 (276 mg, 2.41 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 아미노 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (199 mg, 수율: 91.9%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(2-(((1r,4R)-4-(2-(디메틸아미노)아세타미도)사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (40 mg, 0.089 mmol, 1.0 eq.) 및 N,N-디메틸글라이신 (10 mg, 0.099 mmol, 1.1 eq.) 을 CH3CN (0.9 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 HATU (51 mg, 0.13 mmol, 1.5 eq.) 및 DIPEA (45 mg, 0.45 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: 2-(디메틸아미노)-N-((1R,4r)-4-((6-((R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아세타미드의 합성
(R)-1-(2-(((1r,4R)-4-(2-(디메틸아미노)아세타미도)사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (0.089 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (0.9 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 K2CO3 (62 mg, 0.45 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (16.9 mg, 수율: 44.0%) 을 얻었다.
분자식: C22H35N7O2 정확한 질량: 429.29 LC-MS (Pos, m/z) =430.54 [M+H]+.
실시예 64: 2-(디메틸아미노)-
N
-((1
R
,4
r
)-4-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(네오펜틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아세타미드 (화합물 64)
의 합성
표제 화합물을 실시예 63 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C24H39N7O2 정확한 질량: 457.32 LC-MS (Pos, m/z) =458.35 [M+H]+.
실시예 65:
N
-((1
R
,4
r
)-4-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아세타미드 (화합물 65)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아세타미도사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (250 mg, 0.56 mmol, 1.0 eq.) 를 피리딘 (1.1 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 아세트산 무수물 (0.105 mL, 1.11 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (265 mg, 수율: 98.9%,) 을 얻었다.
단계 2: N-((1R,4r)-4-((6-((R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아세타미드의 합성
(R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아세타미도사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (265 mg, 0.54 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 K2CO3 (300 mg, 2.17 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (40 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (178 mg, 수율:82.6%) 을 얻었다.
분자식: C20H30N6O2 정확한 질량: 386.24 LC-MS (Pos, m/z) = 387.25 [M+H]+.
실시예 66: N-((1
r,
4
r
)-4-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥실)-2-(디메틸아미노)아세타미드 (화합물 66)
의 합성
표제 화합물을 실시예 63 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C21H30N8O 정확한 질량: 410.25 LC-MS (Pos, m/z) = 411.25 [M+H]+.
실시예 67: (
R
)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,4
R
)-4-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 67)
의 합성
표제 화합물을 실시예 63 의 단계 1 및 단계 3 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C23H37N7O 정확한 질량: 427.31 LC-MS (Pos, m/z) = 428.3 [M+H]+.
실시예 68: (
R
)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 68)
의 합성
단계:
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(((6-(1-(벤조일옥시)에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (80 mg, 0.193 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (124 mg, 0.579 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 6 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (98 mg, 수율: 92.5%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
tert-부틸 (R)-4-(((6-(1-(벤조일옥시)에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.372 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 TFA (0.5 mL) 을 적가하고, 실온에서 5 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 TFA 염 (67 mg, 0.120 mmol, 1.0 eq.) 을 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 MsCl (21 mg, 0.180 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (0.034 mL, 0.240 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (0.120 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 K2CO3 (100 mg, 0.723 mmol, 6.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (13.9 mg, 수율: 27.4%) 을 얻었다.
분자식: C19H30N6O3S 정확한 질량: 422.21 LC-MS (Pos, m/z) =423.1 [M+H]+.
실시예 69: (
R
)-1-(4-(((6-(1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 69)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 TFA 염 (67 mg, 0.120 mmol, 1.0 eq.) 을 DMF (1 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 AcCl (14 mg, 0.180 mmol, 1.5 eq.) 및 TEA (0.034 mL, 0.240 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: (R)-1-(4-(((6-(1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온의 합성
(R)-1-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (0.120 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 K2CO3 (100 mg, 0.723 mmol, 6.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (35.2 mg, 수율: 75.9%) 을 얻었다.
분자식: C20H30N6O2 정확한 질량: 386.24 LC-MS (Pos, m/z) =387.1 [M+H]+.
실시예 70: (1
R
)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일)메틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 70)
의 합성
표제 화합물을 실시예 68 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H30N6O3S 정확한 질량: 422.21 LC-MS (Pos, m/z) =423.1 [M+H]+.
실시예 71: 1-(3-(((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (화합물 71)
의 합성
표제 화합물을 실시예 69 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C20H30N6O2 정확한 질량: 386.24 LC-MS (Pos, m/z) =387.1 [M+H]+.
실시예 72:
N
-((1
R
,4
r
)-4-(((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)메틸)사이클로헥실)아세타미드 (화합물 72)
의 합성
표제 화합물을 실시예 69 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C21H32N6O2 정확한 질량: 400.26 LC-MS (Pos, m/z) =401.15 [M+H]+.
실시예 73:
N
-((1
R
,4
r
)-4-(((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)메틸)사이클로헥실)메탄술폰아미드 (화합물 73)
의 합성
표제 화합물을 실시예 68 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C20H32N6O3S 정확한 질량: 436.23 LC-MS (Pos, m/z) =437.15 [M+H]+.
실시예 74: (
R
)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,4
R
)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 74)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1r,4R)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (44.9 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 및 테트라히드로피란-4-온 (12 mg, 0.120 mmol, 1.2 eq.) 을 DCM (1 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 30 min 동안 교반한 후에, 반응 용액에 NaBH(OAc)3 (53 mg, 0.250 mmol, 2.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1r,4R)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1r,4R)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (0.10 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4M LiOH aq (0.075 mL, 0.30 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (3 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (17.5 mg, 수율: 40.8%) 을 얻었다.
분자식: C23H36N6O2 정확한 질량: 428.29 LC-MS (Pos, m/z) =429.4 [M+H]+.
실시예 75: (1
R
,4
r
)-4-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 75)
의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (41 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 를 톨루엔 (0.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4-아미노사이클로헥산올 (46 mg, 0.40 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 48 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 4M LiOH aq (0.10 mL, 0.40 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (3 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (5.7 mg, 수율: 17%) 을 얻었다.
분자식: C18H27N5O2 정확한 질량: 345.22 LC-MS (Pos, m/z) =346.3 [M+H]+.
실시예 76: (
R
)-1-(2-(((1
r
,4
R
)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 76)
의 합성
(R)-1-(2-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (22 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (0.3 mL) 및 THF (0.3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4M LiOH aq (0.05 mL, 0.20 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (3 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (8.3 mg, 수율:48%) 을 얻었다.
분자식: C18H28N6O 정확한 질량: 344.23 LC-MS (Pos, m/z) =345.3 [M+H]+.
실시예 77: (1
S
,3
R
)-3-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카르복시산 (화합물 77)
의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (41 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (0.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄카르복시산 (26 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq.) 및 K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 48 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, MeOH (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 4M LiOH aq (0.10 mL, 0.40 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 4M HCl aq 으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 및 THF (40 mL Х 2) 의 혼합물로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (9.2 mg, 수율: 20%) 을 얻었다.
분자식: C18H25N5O3 정확한 질량: 359.20 LC-MS (Pos, m/z) =360.2 [M+H]+.
실시예 78: (1
R
,3
S
)-3-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카르복시산 (화합물 78)
의 합성
표제 화합물을 실시예 77 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H25N5O3 정확한 질량: 359.20 LC-MS (Pos, m/z) =360.19 [M+H]+.
실시예 79: (1
S
,3
R
)-3-((6-((
R
)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)-
N
-메틸사이클로펜탄-1-카르복사미드 (화합물 79)
의 합성
(1S,3R)-3-((6-((R)-1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜탄-1-카르복시산 (8.5 mg, 0.024 mmol, 1.0 eq.) 및 메틸아민 (2.9 mg, 0.028 mmol, 1.2 eq.) 을 DMF (0.12 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 HATU (12 mg, 0.031 mmol, 1.3 eq.) 및 TEA (0.01 mL, 0.071 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (3 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (7.1 mg, 수율:81%) 을 얻었다.
분자식: C19H28N6O2 정확한 질량: 372.23 LC-MS (Pos, m/z) =373.3 [M+H]+.
실시예 80: (
R
)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,4
R
)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 80)
의 합성
표제 화합물을 실시예 74 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C21H32N6O2 정확한 질량: 400.26 LC-MS (Pos, m/z) =401.3 [M+H]+.
실시예 81: (
R
)-
N
-(6-(1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)이소부티르아미드 (화합물 81)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (3000 mg, 8.33 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (83 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 0 ℃ 에서 mCPBA (4317 mg, 17.5 mmol, 2.1 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (100 mL) 을 첨가하고, DCM (150 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (2350 mg, 수율: 71.9%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(2-아미노-8-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-(((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (274 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (83 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 이소프로판올 (0.39 mL, 0.77 mmol, 1.1 eq.) 중 2M NH3 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: (R)-1-(2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-아미노-8-클로로피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (0.70 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 프로판-2-아민 (1.0 mL) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (213 mg, 수율: 86.6%) 을 얻었다.
단계 4: (R)-1-(2-이소부티르아미도-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-아미노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (24.6 mg, 0.070 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (0.7 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 0 ℃ 에서 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.0089 mL, 00.84 mmol, 1.2 eq.) 및 피리딘 (0.011 mL, 0.14 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (2 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 5: (R)-N-(6-(1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)이소부티르아미드의 합성
(R)-1-(2-이소부티르아미도-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (0.07 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (0.7 mL) 및 THF (0.7 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4M LiOH aq (0.07 mL, 0.28 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 및 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (3.9 mg, 수율:17%) 을 얻었다.
분자식: C16H23N5O2 정확한 질량: 317.19 LC-MS (Pos, m/z) =318.2 [M+H]+.
실시예 82: (
R
)-1-(2-((((1
r
,4
R
)-4-아미노사이클로헥실)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 82)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(2-((((1r,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (750 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 tert-부틸 N-[4-(아미노메틸)사이클로헥실]카르바메이트 (830 mg, 3.64 mmol, 2.0 eq.) 및 K2CO3 (500 mg, 3.64 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (694 mg, 수율: 68.2%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(2-((((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(2-((((1r,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (694 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 TFA (1 mL) 을 적가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: (R)-1-(2-((((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올의 합성
(R)-1-(2-((((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)메틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (32 mg, 0.069 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4M LiOH aq (0.2 mL, 0.80 mmol, 12.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (21 mg, 수율:84.7%) 을 얻었다.
분자식: C19H30N6O 정확한 질량: 358.25 LC-MS (Pos, m/z) =359.3 [M+H]+.
실시예 83: (
R
)-
N
-(7-(1-하이드록시에틸)-5-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)이소부티르아미드 (화합물 83)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(7-클로로-1-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(1,7-디클로로-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (278 mg, 0.80 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 피페리딘 (0.5 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (308 mg, 수율: 97.2%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(7-아미노-1-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-클로로-1-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (72.2 mg, 0.182 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (0.9 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 Pd2(dba)3, (12.8 mg, 0.018 mmol, 0.1 eq.), 2-(Di사이클로헥실포스피노)바이페닐 (12.8 mg, 0.037 mmol, 0.2 eq.) 및 THF 중 1.3M LHMDS (0.17 mL, 0.22 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 1M HCl aq (0.2 mL) 을 첨가하고 실온에서 20 min 동안 교반했다. 혼합물에 물 (5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (40 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (22 mg, 수율: 32.2%) 을 얻었다.
단계 3: (R)-1-(7-이소부티르아미도-1-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-아미노-1-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (22.2 mg, 0.059 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (0.59 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 0 ℃ 에서 2-메틸프로파노일 클로라이드 (0.0075 mL, 0.071 mmol, 1.2 eq.) 및 피리딘 (0.014 mL, 0.18 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (2 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: (R)-N-(7-(1-하이드록시에틸)-5-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)이소부티르아미드의 합성
(R)-1-(7-이소부티르아미도-1-(피페리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (0.059 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (0.59 mL) 및 THF (0.59 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 K2CO3 (24.5 mg, 0.18 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 필터를 통과시키고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (15.2 mg, 수율:74.8%) 을 얻었다.
분자식: C19H26N4O2 정확한 질량: 342.21 LC-MS (Pos, m/z) =343.3 [M+H]+.
실시예 84: (
R
)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-((피페리딘-4-일메틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (화합물 84)
의 합성
표제 화합물을 실시예 82 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H28N6O 정확한 질량: 344.23 LC-MS (Pos, m/z) =345.3 [M+H]+.
실시예 85: (
R
)-3-((6-(1-하이드록시에틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)프로판-1-올 (화합물 85)
의 합성
표제 화합물을 실시예 75 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H23N5O2 정확한 질량: 305.19 LC-MS (Pos, m/z) =306.3 [M+H]+.
실시예 86: (
R
)-
N
-(7-((
R
)-1-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드 (화합물 86)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(1,7-디클로로-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (1000 mg, 2.88 mmol, 1.0 eq.) 를 디옥산 (7 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 프로판-2-아민 (1.5 mL) 을 첨가하고, 115 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (952 mg, 수율: 89.5%) 을 얻었다.
단계 2: (R)-1-(7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (100 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.), 디페닐메탄이민 (0.054 mL, 0.32 mmol, 1.2 eq.) 을 디옥산 (1.4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 Pd2(dba)3 (25 mg, 0.027 mmol, 0.1 eq.), BINAP (34 mg, 0.054 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (264 mg, 0.81 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 하룻밤 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 에틸 아세테이트 (80 mL) 를 첨가하고, 5 min 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: (R)-1-(7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-((디페닐메틸렌)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (0.27 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (2.7 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 2N 수성 시트르산 용액 (0.68 mL) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (2 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 아미노 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (43.2 mg, 수율: 45.6%) 을 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (R)-3-((7-((R)-1-(벤조일옥시)에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(R)-1-(7-아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (43.2 mg, 0.123 mmol, 1.0 eq.) 및 (3R)-1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-카르복시산 (34 mg, 0.148 mmol, 1.2 eq.) 을 DCM (0.6 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 HATU (56 mg, 0.15 mmol, 1.2 eq.) 및 TEA (0.026 mL, 0.19 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 5: tert-부틸 (R)-3-((7-((R)-1-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 (R)-3-((7-((R)-1-(벤조일옥시)에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.123 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 K2CO3 (100 mg, 0.723 mmol, 5.9 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 6: (R)-N-(7-((R)-1-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
tert-부틸 (R)-3-((7-((R)-1-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.123 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (1 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 TFA (1 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (10.7 mg, 수율:24.3%) 을 얻었다.
분자식: C19H27N5O2 정확한 질량: 357.22 LC-MS (Pos, m/z) =358.19 [M+H]+.
실시예 87: (1
r
,4
r
)-4-((6-사이클로프로필-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 87)
의 합성
8-클로로-6-사이클로프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘 (50 mg, 0.177 mmol, 1.0 eq.) 을 디옥산 (0.89 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4-아미노사이클로헥산올 (61 mg, 0.53 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 프로판-2-아민 (0.88 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (12.3 mg, 수율: 20.4%) 을 얻었다.
분자식: C19H27N5O 정확한 질량: 341.22 LC-MS (Pos, m/z) =342.3 [M+H]+.
실시예 88: 1-(2-(((1
r
,4
r
)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-일)에탄-1-온 (화합물 88)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 벤조에이트 (1595 mg, 4.17 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4M LiOH aq (1.1 mL, 4.4 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (20 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (1050 mg, 수율: 90.5%) 을 얻었다.
단계 2: 1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-온의 합성
(R)-1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-올 (1050 mg, 3.77 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (30 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 MnO2 (16.3 g, 189 mmol, 50 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (849 mg, 수율: 81.4%) 을 얻었다.
단계 3: 1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-온의 합성
1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-온 (100 mg, 0.276 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (6 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 0 ℃ 에서 mCPBA (98 mg, 0.40 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 3 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. 용액에 sat-NaHCO3 aq (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (40 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: 1-(2-(((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-온의 합성
1-(8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)에탄-1-온 (53 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) 을 디옥산 (0.9 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4-아미노사이클로헥산올 (100 mg, 0.90 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (22.4 mg, 수율: 36.1%) 을 얻었다.
분자식: C18H25N5O2 정확한 질량: 343.20 LC-MS (Pos, m/z) =344.3 [M+H]+.
실시예 89: (1
r
,4
r
)-4-((8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 89)
의 합성
단계:
단계 1: N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘 (100 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq.) 을 디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 프로판-2-아민 (1.5 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 물 (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (106 mg, 수율: 95.8%) 을 얻었다.
단계 2: N-이소프로필-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
N-이소프로필-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (140 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 0 ℃ 에서 mCPBA (160 mg, 0.66 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. 용액에 sat-NaHCO3 aq (10 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (40 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 3: (1r,4r)-4-((8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올의 합성
N-이소프로필-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (75 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) 을 디옥산 (0.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4-아미노사이클로헥산올 (173 mg, 1.5 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 2 d 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (38.4 mg, 수율: 42.5%) 을 얻었다.
분자식: C16H23N5O 정확한 질량: 301.19 LC-MS (Pos, m/z) =302.2 [M+H]+.
실시예 90: (1
r
,4
r
)-4-((6-에틸-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 90)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H27N5O 정확한 질량: 329.22 LC-MS (Pos, m/z) =330.3 [M+H]+.
실시예 91: (1
r
,4
r
)-4-((6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 91)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23F2N5O 정확한 질량: 351.19 LC-MS (Pos, m/z) =352.3 [M+H]+.
실시예 92: (1
r
,4
r
)-4-((8-(이소프로필아미노)-6-메틸피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 92)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H25N5O 정확한 질량: 315.21 LC-MS (Pos, m/z) =316.3 [M+H]+.
실시예 93: (1
r
,4
r
)-4-((6-에티닐-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 93)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) =326.3 [M+H]+.
실시예 94: 2-(((1
r
,4
r
)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 94)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22N6O 정확한 질량: 326.19 LC-MS (Pos, m/z) =327.2 [M+H]+.
실시예 95: (1
r
,4
r
)-4-((8-(이소프로필아미노)-6-(옥세탄-3-일)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 95)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H27N5O2 정확한 질량: 357.22 LC-MS (Pos, m/z) =358.3 [M+H]+.
실시예 96: (1
r
,4
r
)-4-((6-이소프로필-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 96)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H29N5O 정확한 질량: 343.24 LC-MS (Pos, m/z) =344.3 [M+H]+.
실시예 97: (1
r
,4
r
)-4-((6-(하이드록시메틸)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 97)
의 합성
표제 화합물을 실시예 75 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H25N5O2 정확한 질량: 331.20 LC-MS (Pos, m/z) =332.3 [M+H]+.
실시예 98: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(7-((
R
)-1-하이드록시에틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 98)
의 합성
표제 화합물을 실시예 1 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C22H31N5O3 정확한 질량: 413.24 LC-MS (Pos, m/z) =414.3 [M+H]+.
실시예 99: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-
N
-(5-(이소프로필아미노)-7-비닐-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 99)
의 합성
표제 화합물을 실시예 1 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C22H29N5O2 정확한 질량: 395.23 LC-MS (Pos, m/z) = 396.3 [M+H]+.
실시예 100: (1
S
,3
R
)-3-아세타미도-N-(5-(이소프로필아미노)-7-비닐-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로헥산-1-카르복사미드 (화합물 100)
의 합성
표제 화합물을 실시예 75 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H29N5O2 정확한 질량: 359.23 LC-MS (Pos, m/z) = 360.29 [M+H]+.
실시예 101: (
R
)-1-(1-(이소프로필아미노)-7-(((1
r
,4
R
)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄-1-올 (화합물 101)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-1-(7-(((1r,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (110 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 N-(4-아미노사이클로헥실)카르바메이트 (130 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq.) 를 디옥산 (1.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol, 0.2 eq.), SPhos (49 mg, 0.124 mmol, 0.4 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (290 mg, 0.9 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가했다. 혼합물을 120 ℃ 에서 2 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 용액에 물 (15 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: (R)-1-(7-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-(((1r,4R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (0.3 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (1 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액에 TFA (1 mL) 을 적가하고, 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 양이온 교환 수지에 의해 정제하여 생성물 (52.5 mg) 을 얻었다.
단계 3: (R)-1-(1-(이소프로필아미노)-7-(((1r,4R)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트의 합성
(R)-1-(7-(((1r,4R)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (52.5 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 및 옥세탄-3-온 (9 mg, 0.13 mmol, 1.1 eq.) 을 DCM (1.2 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 30 min 동안 교반한 후에, 반응 용액에 NaBH(OAc)3 (62 mg, 0.29 mmol, 2.5 eq.) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (5 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 4: (R)-1-(1-(이소프로필아미노)-7-(((1r,4R)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에탄-1-올의 합성
(R)-1-(1-(이소프로필아미노)-7-(((1r,4R)-4-(옥세탄-3-일아미노)사이클로헥실)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)에틸 벤조에이트 (0.12 mmol, 1.0 eq.) 를 MeOH (1.2 mL) 및 THF (1.2 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 4M LiOH aq (0.088 mL, 0.35 mmol, 3.0 eq.) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (11.4 mg, 수율:28%) 을 얻었다.
분자식: C22H33N5O2 정확한 질량: 399.26 LC-MS (Pos, m/z) =400.3 [M+H]+.
실시예 102: (1
R
,4
r
)-4-((8-(
tert
-부틸아미노)-5-클로로-6-((
R
)-1-하이드록시에틸)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (화합물 102)
의 합성
(1R,4r)-4-((8-(tert-부틸아미노)-6-((R)-1-하이드록시에틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (17.9 mg, 0.05 mmol, 1.0 eq.) 을 DCE (0.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 N-클로로숙신이미드 (8 mg, 0.06 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하고, 65 ℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 프로판-2-아민 (0.88 mL) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (7 mg, 수율: 35.9%) 을 얻었다.
분자식: C19H28ClN5O2 정확한 질량: 393.19 LC-MS (Pos, m/z) =394.2 [M+H]+.
실시예 103: 1-(이소프로필아미노)-7-(((3
S
,6
S
)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 103) 의 합성
단계 1: 벤질 (2S,5S)-5-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq.), 벤질 (2S,5S)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (181.3 mg, 0.73 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (82.4 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq.), BINAP (112 mg, 0.18 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (498.5 mg, 1.53 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 23 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (195 mg, 수율: 69.7%) 을 얻었다.
단계 2: 1-(이소프로필아미노)-7-(((3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성:
벤질 (2S,5S)-5-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (195 mg, 0.42 mmol, 1.0 eq.) 를 TFA (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 1 h 동안 가열 환류시켰다. TLC 에 의해 검출하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 카르보네이트로 pH 를 약 8 로 조정했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 73.4%) 을 얻었다.
분자식: C18H24N6 분자량: 324.43 LC-MS (Pos, m/z) = 325.25[M+H]+.
실시예 104: 1-(((S)-2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)-7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 104)
의 합성
표제 화합물을 실시예 147 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C22H24N6O 정확한 질량: 388.20 LC-MS(Pos, m/z)=389.14[M+H]+.
실시예 106: (S)-8-(이소프로필아미노)-2-((6-옥소피페리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 106)
의 합성
표제 화합물을 실시예 45 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C16H19N7O 정확한 질량: 325.17 LC-MS(Pos, m/z)=326.10[M+H]+.
실시예 107: 8-(이소프로필아미노)-2-(((3S,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 107)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C17H23N7 정확한 질량: 325.20 LC-MS(Pos, m/z)=326.14[M+H]+.
실시예 108: (S)-1-이소부틸-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 108)
의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C18H23N5 정확한 질량: 309.20 LC-MS(Pos, m/z)=310.13[M+H]+.
실시예 111: (
S
)-6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 111)
의 합성
단계:
단계 1: 5-브로모-6-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
6-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (660 mg, 2.1 mmol, 1.0 eq.) 및 NBS (446 mg, 2.5 mmol, 1.2 eq.) 를 DCE (10 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 65 ℃ 에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq (10 mL) 을 첨가하고, DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (740 mg, 수율: 89.7%) 을 얻었다. 정확한 질량: 393.99, LC-MS (Pos, m/z)= 395.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
5-브로모-6-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (582 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0.29 mmol, 0.2 eq.) 및 아연 시아나이드 (346 mg, 2.95 mmol, 2.0 eq.) 를 DMF (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 sat-NaHCO3 aq 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 (453 mg, 수율: 90.1%) 을 얻었다. 정확한 질량: 341.08, LC-MS (Pos, m/z): 342.1 [M+H]+.
단계 3: (S)-6-(디플루오로메틸)-8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-5-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H21F2N7 정확한 질량: 361.18 LC-MS (Pos, m/z): 362.1 [M+H]+.
실시예 112: (
S
)-8-(이소프로필아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 112)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H19N7 정확한 질량: 297.17 LC-MS (Pos, m/z): 298.1 [M+H]+.
실시예 113: (
R
)-8-(이소프로필아미노)-2-(피롤리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 113)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H19N7 정확한 질량: 297.17 LC-MS (Pos, m/z): 298.1 [M+H]+.
실시예 114: 8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 114)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7 정확한 질량: 311.19 LC-MS (Pos, m/z): 312.1 [M+H]+.
실시예 115: 8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-4-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 115)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O 정확한 질량: 312.17 LC-MS (Pos, m/z): 313.1 [M+H]+.
실시예 116: (
S
)-8-(이소프로필아미노)-2-((테트라히드로-2
H
-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 116)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O 정확한 질량: 312.17 LC-MS (Pos, m/z): 313.2 [M+H]+.
실시예 117: (
R
)-8-(이소프로필아미노)-2-((테트라히드로-2
H
-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 117)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O 정확한 질량: 312.17 LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H]+.
실시예 118: (
S
)-8-(이소프로필아미노)-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 118)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H18N6O 정확한 질량: 298.15 LC-MS (Pos, m/z): 299.0 [M+H]+.
실시예 119: (
R
)-8-(이소프로필아미노)-2-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 119)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H18N6O 정확한 질량: 298.15 LC-MS (Pos, m/z): 299.2 [M+H]+.
실시예 120: 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2
H
-티오피란-4-일)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 120)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O2S 정확한 질량: 360.14 LC-MS (Pos, m/z): 361.1 [M+H]+.
실시예 121: 2-((1,1-디옥시도테트라히드로-2
H
-티오피란-3-일)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 121)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O2S 정확한 질량: 360.14 LC-MS (Pos, m/z): 361.0 [M+H]+.
실시예 122: 2-(((1
S
,3
S
)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 122)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O 정확한 질량: 312.17 LC-MS (Pos, m/z): 313.1 [M+H]+.
실시예 123: (
S
)-8-(이소프로필아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 123)
의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H17N7O 정확한 질량: 311.15 LC-MS (Pos, m/z): 312.0 [M+H]+.
실시예 124: (
R
)-8-(이소프로필아미노)-2-((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 124) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H17N7O 정확한 질량: 311.15 LC-MS (Pos, m/z): 312.0 [M+H]+.
실시예 125: 2-(((1
s
,4
s
)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 125) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22N6O 정확한 질량: 326.19 LC-MS (Pos, m/z): 327.1 [M+H]+.
실시예 126: 2-(((1
s
,3
s
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 126)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H19N7 정확한 질량: 297.17 LC-MS (Pos, m/z): 298.0 [M+H]+.
실시예 127: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 127)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H19N7 정확한 질량: 297.17 LC-MS (Pos, m/z): 298.2 [M+H]+.
실시예 128: 2-((3-아미노바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 128) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다..
분자식: C16H19N7 정확한 질량: 309.17 LC-MS (Pos, m/z): 310.0 [M+H]+.
실시예 129: 2-(아제티딘-3-일아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 129) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C14H17N7 정확한 질량: 283.15 LC-MS (Pos, m/z): 284.0 [M+H]+.
실시예 130: 2-((2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 130) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H21N7 정확한 질량: 323.19 LC-MS (Pos, m/z): 324.2 [M+H]+.
실시예 131: (
S
)-2-(아제판-4-일아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 131) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7 정확한 질량: 325.20 LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 132: (
R
)-2-(아제판-4-일아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 132) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7 정확한 질량: 325.20 LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 133: 2-(((1
s
,3
s
)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 133) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H18N6O 정확한 질량: 298.15 LC-MS (Pos, m/z): 299.0 [M+H]+.
실시예 134: 2-(((1
r
,3
r
)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 134) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다..
분자식: C15H18N6O 정확한 질량: 298.15 LC-MS (Pos, m/z): 299.1 [M+H]+.
실시예 136: 2-(((1
r
,4
r
)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물136) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7 정확한 질량: 325.20 LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 137: 2-(((1
s
,4
s
)-4-아미노사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 137)
의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7 정확한 질량: 325.20 LC-MS (Pos, m/z): 326.1 [M+H]+.
실시예 138: 2-(((1
r
,4
r
)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물138) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H27N7 정확한 질량: 353.23 LC-MS (Pos, m/z): 354.3 [M+H]+.
실시예 139: 2-(((1
R
,5
S
,7
r
)-3-옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-7-일)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 139) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H23N7O 정확한 질량: 353.20 LC-MS (Pos, m/z): 354.2 [M+H]+.
실시예 141: 8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,4
r
)-4-모르폴리노사이클로헥실)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 141) 의 합성
표제 화합물을 실시예 89 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C21H29N7O 정확한 질량: 395.24 LC-MS (Pos, m/z): 396.1 [M+H]+.
실시예 142: (S)-7-(아제판-3-일아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 142) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) =325.20 [M+H]+.
실시예 143: 7-((2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 143)
의 합성
표제 화합물을 실시예 44 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) =326.18[M+H]+.
실시예 144: (
S
)-1-(사이클로부틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 144) 의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (509 mg, 2.54 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (192 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq.), BINAP (131 mg, 0.21 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.38 g, 4.24 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 16 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (847 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (847 mg, 2.12 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (15 mL) 에 용해시키고, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (질량 분율: 85%; 861 mg, 4.24 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가했다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (20 mL) 에 부었다. 수성 상을 DCM (10 mL Х 2) 으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (375 mg, 수율: 41.0%) 을 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(사이클로부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로부틸아민 (96 mg, 1.35 mmol, 5.0 eq.) 을 THF (3 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 60 ℃ 에서 24 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 87.7%) 을 얻었다.
단계 4: (S)-1-(사이클로부틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(사이클로부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액 (5 mL) 에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM (5 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (45 mg, 수율: 60.8%) 을 얻었다.
분자식: C18H22N6 정확한 질량: 322.19 LC-MS (Pos, m/z) = 323.11[M+H]+.
실시예 145: 7-((2-아미노사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 145) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) =325.23 [M+H]+.
실시예 146: 7-((2-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 146) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H]+.
실시예 147: 1-(((
R
)-1-페닐에틸)아미노)-7-(((
S
)-피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 147) 의 합성
단계 1: (R)-7-클로로-1-((1-페닐에틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 및 (R)-1-페닐에탄-1-아민 (273 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.) 을 THF (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 60 ℃ 에서 4 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (200 mg, 수율: 86.6%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(R)-7-클로로-1-((1-페닐에틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (156 mg, 0.78 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.), BINAP (44 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (424 mg, 1.30 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 12 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (220 mg, 수율: 71.4%) 을 얻었다.
단계 3: 1-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(((R)-1-페닐에틸)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물 (5 mL) 에 용해시켰다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH = 9 로 조정하고, 그 후 DCM (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (120 mg, 수율: 70.2%) 을 얻었다.
분자식: C22H24N6 정확한 질량: 372.21 LC-MS (Pos, m/z) = 373.18[M+H]+.
실시예 148: (
S
)-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 148) 의 합성
단계 1: 7-클로로-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.), 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (242 mg, 2.25 mmol, 3.0 eq.) 및 TEA (380 mg, 3.75 mmol, 5.0 eq.) 를 THF (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 60 ℃ 에서 4.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 77.3%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (150 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.70 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (55 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.), BINAP (37 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (378 mg, 1.16 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 12 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 2:1) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 61.2%) 을 얻었다.
단계 3: (S)-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물 (5 mL) 에 용해시켰다. 수성 상을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH = 9 로 조정하고, 그 후 DCM (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (75 mg, 수율: 66.3%) 을 얻었다.
분자식: C18H22N6 정확한 질량: 322.19 LC-MS (Pos, m/z) = 323.20[M+H]+.
실시예 149: (
S
)-1-(
tert
-부틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 149) 의 합성
단계 1: 1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸아민 (274 mg, 3.75 mmol, 5.0 eq.) 을 THF (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 55 ℃ 에서 22 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (175 mg, 수율: 89.7%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((5-(tert-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (175 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.80 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (64 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.), BINAP (44 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (437 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 16 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (220 mg, 수율: 77.4%) 을 얻었다.
단계 3: (S)-1-(tert-부틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 (S)-3-((5-(tert-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (2 mL) 에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 mol/L, 2 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 물 (5 mL) 에 용해시켰다. 수성 상을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 용액으로 pH = 9 로 조정하고, 그 후 DCM (10 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (125 mg, 수율: 74.4%) 을 얻었다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) = 325.12[M+H]+.
실시예 150: 7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 150) 의 합성
표제 화합물을 실시예 49 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18 H22N6O 정확한 질량: 338.19 LC-MS (Pos, m/z) =339.19 [M+H]+.
실시예 151: 7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-1-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 151) 의 합성
표제 화합물을 실시예 49 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18 H22N6O 정확한 질량: 338.19 LC-MS (Pos, m/z) =339.19 [M+H]+.
실시예 152: (S)-1-(tert-부톡시)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 152) 의 합성
표제 화합물을 실시예 153 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS(Pos, m/z)=326.14[M+H]+.
실시예 153: (
S
)-1-(이소프로폭시)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 153) 의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((5-(이소프로폭시)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
1-(이소프로폭시)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.48 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (116 mg, 0.58 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.), BINAP (31 mg, 0.05 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (313 mg, 0.96 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 14 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 76.1%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-1-(이소프로폭시)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 (S)-3-((5-(이소프로폭시)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (193 mg, 1.80 mmol, 5.0 eq.), 및 TMSOTf (240 mg, 1.08 mmol, 3.0 eq.) 를 적가했다. 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (80 mg, 수율: 71.4%) 을 얻었다.
분자식: C17H21N5O 정확한 질량: 311.17 LC-MS (Pos, m/z) = 312.07[M+H]+.
실시예 154: 7-(((
S
)-피페리딘-3-일)아미노)-1-(((
R
)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 154) 의 합성
단계 1: (R)-7-클로로-1-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
(R)-테트라히드로푸란-3-올 (78 mg, 0.89 mmol, 1.2 eq.) 및 나트륨 하이드라이드 (질량 분율: 60%; 38 mg, 0.96 mmol, 1.3 eq.) 를 THF (4 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. 7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 2) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (125 mg, 수율: 61.3%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(R)-7-클로로-1-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.), BINAP (25 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (287 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 14 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 77.7%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (182 mg, 1.70 mmol, 5 eq.), 및 TMSOTf (227 mg, 1.02 mmol, 3 eq.) 를 적가했다. 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (95 mg, 수율: 82.6%) 을 얻었다.
분자식: C18H21N5O2 정확한 질량: 339.17 LC-MS (Pos, m/z) = 340.10[M+H]+.
실시예 155: 7-(((
S
)-피페리딘-3-일)아미노)-1-(((
S
)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 155) 의 합성
단계 1: (S)-7-클로로-1-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
(R)-테트라히드로푸란-3-올 (78 mg, 0.89 mmol, 1.2 eq.) 및 나트륨 하이드라이드 (질량 분율: 60%; 38 mg, 0.96 mmol, 1.3 eq.) 를 THF (4 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. 7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (200 mg, 0.74 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 30 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 2) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (120 mg, 수율: 58.8%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(S)-7-클로로-1-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (120 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (106 mg, 0.53 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.), BINAP (25 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (287 mg, 0.88 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (5 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 14 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 77.7%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((S)-피페리딘-3-일)아미노)-1-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (547 mg, 5.10 mmol, 15.0 eq.), 및 TMSOTf (756 mg, 3.40 mmol, 10.0 eq.) 를 적가했다. 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (5 mL) 에 붓고, 생성된 혼합물을 DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 DCM (2 mL) 로 슬러리화하고 생성물 (85 mg, 수율: 73.9%) 을 얻었다.
분자식: C18H21N5O2 정확한 질량: 339.17 LC-MS (Pos, m/z) = 340.08[M+H]+.
실시예 156: 7-(((1S,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 156) 의 합성
표제 화합물을 실시예 44 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) =326.21[M+H]+.
실시예 157: 7-(((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 157) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H]+.
실시예 158: 7-(((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 158) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H]+.
실시예 159: 7-(((1
R
,2
R
)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 159) 의 합성
단계 1: 7-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.), (1R,2R)-2-아미노사이클로헥실-1-올 (61 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq.), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (332.3 mg, 1.02 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 120 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (65 mg, 수율: 48.7%) 을 얻었다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) = 326.21[M+H]+.
실시예 160: 7-(((1
S
,2
R
)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 160) 의 합성
단계 1: 7-(((1S,2R)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.), (1R,2S)-2-아미노사이클로헥실-1-올 하이드로클로라이드 (80.4 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq.), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (469.2 mg, 1.44 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 120 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (70 mg, 수율: 52.5%) 을 얻었다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) = 326.21[M+H]+.
실시예 161: 7-(((1
R
,2
S
)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 161) 의 합성
단계 1: 7-(((1R,2S)-2-하이드록시사이클로헥실)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.), (1S,2R)-2-아미노사이클로헥실-1-올 하이드로클로라이드 (80.4 mg, 0.53 mmol, 1.3 eq.), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq.), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (469.2 mg, 1.44 mmol, 3.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 120 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (62 mg, 수율: 46.5%) 을 얻었다.
분자식: C18H23N5O 정확한 질량: 325.19 LC-MS (Pos, m/z) = 326.21[M+H]+.
실시예 162: 7-(((1
R
,2
S
)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 162) 의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1S,2R)-2-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (100 mg, 0.41 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)카르바메이트 (98.1 mg, 0.49 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq.), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.3 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (332.3 mg, 1.02 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:150-1:100) 에 의해 정제하여 생성물 (106 mg, 수율: 59.4%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((1S,2R)-2-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로펜틸)카르바메이트 (106 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 를 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, DCM (30 mL Х 2) 을 역추출을 위해 첨가했다. 수성 상을 수성 칼륨 카르보네이트 용액으로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (35 mg, 수율: 43.4%) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) = 311.2[M+H]+.
실시예 163: ((2-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)(메틸)술피닐이민 (화합물 163) 의 합성
단계 1: 3-(디플루오로메틸)-N 1 -이소프로필-N 7 -(4-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-이소프로필-2,6-나프티리딘-1-아민 (800 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq.), 4-((메틸티오)메틸)피리딘-2-아민 (453 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq.), Pd(PPh3)4 (335 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq.), 잔트포스 (168 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.92 g, 5.88 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 16 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:50) 에 의해 정제하여 생성물 (800 mg, 수율: 70.1%) 을 얻었다.
단계 2: N-(((2-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)(메틸)-λ4-술파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세타미드의 합성
나트륨 tert-부톡사이드 (197 mg, 2.05 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (2 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 그에 뒤이어 THF (2 mL) 중 트리플루오로아세타미드 (348 mg, 3.08 mmol, 1.5 eq.) 의 용액을 첨가했다. 반응 용액을 5 min 동안 반응시키고, 그에 뒤이어 THF (2 mL) 중 디브로모히단토인 (352 mg, 1.23 mmol, 0.6 eq.) 의 용액을 첨가했다. 반응 용액을 그 후 5 min 동안 반응시키고, 그에 뒤이어 THF (20 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-N 1-이소프로필-N 7-(4-((메틸티오)메틸)피리딘-2-일)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (800 mg, 2.05 mmol, 1.0eq.) 의 용액을 첨가했다. 생성된 반응 용액을 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 수성 용액 (20 mL) 에 붓고, 수성 상을 EA (20 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:80) 에 의해 정제하여 생성물 (650 mg, 수율: 63.1%) 을 얻었다.
단계 3: ((2-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-
3-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)(메틸)술피닐이민의 합성
N-(((2-((7-(디플루오로메틸)-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)메틸)(메틸)-λ4-술파닐리덴)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 (500 mg, 1.00 mmol, 1.0 eq.) 를 메탄올 (10 mL) 및 물 (5 mL) 에 분산시키고, 옥손 (557 mg, 0.90 mmol, 0.9 eq.) 을 첨가하고, 수성 NaOH 용액 (1 mol/L, 1 mL) 을 적가했다. 반응 용액을 30 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 수성 상을 EA (10 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:50) 에 의해 정제하여 생성물 (150 mg, 수율: 47.6%) 을 얻었다.
분자식: C19H22F2N6OS 정확한 질량: 420.15 LC-MS (Pos, m/z) = 421.03[M+H]+.
실시예 164: 7-(((1s,3s)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 164) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6 정확한 질량: 296.17 LC-MS (Pos, m/z) =297.14 [M+H]+.
실시예 165: 7-(((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 165) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) =311.2 [M+H]+.
실시예 166: 7-(((1r,3r)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 166) 의 합성
표제 화합물을 실시예 44 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H19N5O 정확한 질량: 297.16 LC-MS (Pos, m/z) =298.13 [M+H]+.
실시예 167: N-((1s,3s)-3-((7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)아세타미드 (화합물 167) 의 합성
표제 화합물을 실시예 47 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H22N6 O 정확한 질량: 338.19 LC-MS (Pos, m/z) =339.17 [M+H]+.
실시예 168: (S)-1-(사이클로펜틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 168) 의 합성
표제 화합물을 실시예 148 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C19H24N6 정확한 질량: 336.21 LC-MS(Pos, m/z)=337.11[M+H]+.
실시예 169: (S)-7-(피페리딘-3-일아미노)-1-(피롤리딘-1-일)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 169) 의 합성
표제 화합물을 실시예 148 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C18H22N6 정확한 질량: 322.19 LC-MS (Pos, m/z)=323.11[M+H]+.
실시예 170: 1-(이소프로필아미노)-7-((4-((S-메틸술폰이미도일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 170) 의 합성
표제 화합물을 실시예 163 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H21N7OS 정확한 질량: 395.15 LC-MS (Pos, m/z) =396.17[M+H]+.
실시예 171: (S)-1-(디에틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 171) 의 합성
표제 화합물을 실시예 148 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS(Pos, m/z)=325.12[M+H]+.
실시예 172: 7-(((1s,3s)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(tert-부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 172) 의 합성
표제 화합물을 실시예 179 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS(Pos, m/z)=311.07[M+H]+.
실시예 173: 7-(((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)아미노)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 173) 의 합성
표제 화합물을 실시예 179 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C18H22N6O 정확한 질량: 338.19 LC-MS(Pos, m/z)=339.07[M+H]+.
실시예 174: 7-(((1s,3S)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 174) 의 합성
표제 화합물을 실시예 179 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C17H20N6O 정확한 질량: 324.17 LC-MS (Pos, m/z)=325.08[M+H]+.
실시예 175: (
S
)-1-(사이클로프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 175) 의 합성
단계 1: 7-클로로-1-(사이클로프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq.) 및 사이클로프로필아민 (320 mg, 5.61 mmol, 3.0 eq.) 을 THF (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 30 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (458 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(사이클로프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(사이클로프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (458 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (449 mg, 2.24 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (174 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq.), BINAP (118 mg, 0.19 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.22 g, 3.74 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 16 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100) 에 의해 정제하여 생성물 (400 mg, 수율: 52.4%) 을 얻었다.
단계 3: (S)-1-(사이클로프로필아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(사이클로프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (10 mL) 에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 mol/L, 5 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 60 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행했다. 수성 상을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 용액으로 pH 10 로 조정하고, DCM (10 mL Х 4) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (240 mg, 수율: 79.5%) 을 얻었다.
분자식: C17H20N6 정확한 질량: 308.17 LC-MS (Pos, m/z) = 309.11[M+H]+.
실시예 176: 7-(((1s,3S)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 176) 의 합성
표제 화합물을 실시예 179 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17 H19N5O2 정확한 질량: 325.15 LC-MS (Pos, m/z) =326.17 [M+H]+.
실시예 177: (
S
)-
N
-(5-(
tert
-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드 (화합물 177) 의 합성
표제 화합물을 실시예 178 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H24N6O 정확한 질량: 352.20 LC-MS (Pos, m/z) =353.1 [M+H]+.
실시예 178: (
R
)-
N
-(5-(
tert
-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드(화합물 178) 의 합성
단계:
단계 1: (1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트의 합성
(1,7-디클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (3.0 g, 9.04 mmol) 및 tBuNH2 (18.9 ml, 180 mmol, 20 eq.) 를 건조 THF (20 mL) 에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃ 로 하룻밤 동안 가열했다. LCMS 은 SM 이 원하는 생성물과 함께 주된 화합물임을 보여줬다. 반응을 또다른 60 h 동안 지속했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EA (100 mLx3) 로 추출했다. 조합된 EA 층을 추가로 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (1.2 g, 수율: 36%) 을 얻었고 SM 이 회수되었다. 정확한 질량: 369.12, LC-MS (Pos, m/z) = 370.0 [M+H]+.
단계 2: (1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올의 합성
용매 THF (15mL), MeOH (7.0 mL) 및 물 (7.0 mL) 의 혼합물 중 (1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메틸 벤조에이트 (2.8 g, 7.58 mmol) 의 교반되는 용액에 LiOH.H2O (0.933 g, 22.7 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. TLC 가 SM 이 소모되고 극성 스팟이 형성된 것을 보여준 후에, 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 EA 및 물에 용해시키고, 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-15% EA 을 용리제로서 사용하여 정제하여 순수한 화합물 (1.95 g, 수율: 97%) 을 얻었다. 정확한 질량: 265.10, LC-MS (Pos, m/z) = 266.0 [M+H]+.
단계 3: 1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드의 합성
DMSO (40 mL) 중 (1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-일)메탄올 (1.6 g, 6.038 mmol) 의 교반되는 용액에 0℃ 에서 IBX (3.38 g, 12.08 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하고, 실온에서 30 min 동안 교반했다. TLC 가 SM 이 소모되었음을 보여준 후에, 반응 혼합물을 차가운 물 (100 mL) 로 희석하고, EA (150 mLx2) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 정확한 질량: 263.08, LC-MS (Pos, m/z) = 264.0 [M+H]+.
단계 4: 1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
아세토니트릴 (60.0 mL) 중 1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (4.1 g, 미정제, 15.59 mmol) 의 교반되는 용액에 TEA (6.31 mL, 62.36 mmol, 4.0 eq.) 및 그에 뒤이어 NH2OH.HCl (2.38 g, 34.30 mmol, 2.2 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2h 동안 가열 환류했다. TLC 가 SM 이 소모되었음을 보여준 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 물로 희석하고, EA (150 mLx2) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 옥심 중간체 (2.5 g) 를 얻었으며, 이것을 Ac2O (29.72 mL, 311.78 mmol, 20 eq.) 로 추가로 처리하고, 반응 혼합물을 120℃ 에서 18 h 동안 가열했다. TLC 는 원하는 비극성 스팟이 형성되으며 이와 함께 중간체가 거의 없음을 보여줬다. Ac2O (10 mL) 를 추가로 첨가하고 또다른 하룻밤 동안 지속했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 (150 mL) 중 20% EA 로 희석하고 하룻밤 동안 실온에서 유지했다. 원하는 생성물 (1.3 g) 을 여과에 의해 단리했다. 모액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% EA 을 용리제로서 사용하여 정제하여 또다른 원하는 생성물 (400 mg) 을 얻었다. 조합된 화합물 (1.7 g, 수율: 45%) 을 다음 단계에서 사용했다.
단계 5: 1-(tert-부틸아미노)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
1-(tert-부틸아미노)-7-클로로-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (0.9 g, 3.462 mmol), 벤조페논 이민 (0.87 mL, 5.19 mmol, 1.5 eq.), Pd2(dba)3 (317 mg, 0.346 mmol, 0.1 eq.), BINAP (431 mg, 0.692 mmol, 0.2 eq.) 및 Cs2CO3 (3.4 g, 10.39 mmol, 3.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (30 mL) 에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃ 로 하룻밤 동안 가열했다. LCMS 이 SM 이 소모되었음을 보여준 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EA 로 세정했다. 유기 층을 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Combiflash 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 (1.15 g, 수율: 82%) 을 얻었다. 정확한 질량: 405.20, LC-MS (Pos, m/z) = 406.0 [M+H]+.
단계 6: 7-아미노-1-(tert-부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
THF (18.0 mL) 중 1-(tert-부틸아미노)-7-((디페닐메틸렌)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (1.15 g, 2.83 mmol) 의 교반되는 용액에 수성 10% 시트르산 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 교반했다. TLC 가 SM 이 소모되었음을 보여준 후에, THF 을 감압 하에 제거했다. 반응 혼합물을 EA 로 추출했다. 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 Combiflash 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물을 회색 고체 (575 mg, 수율: 84%) 로서 얻었다. 정확한 질량: 241.13, LC-MS (Pos, m/z) = 242.2 [M+H]+.
단계 7: (R)-N-(5-(tert-부틸아미노)-7-시아노-2,6-나프티리딘-3-일)피페리딘-3-카르복사미드의 합성
7-아미노-1-(tert-부틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (24.1 mg, 0.10 mmol) 을 DCM (0.5 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (질량 분율: 95%, 20.0 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 h 동안 반응시켰다. (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복시산 (27.5 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 및 피리딘 (24.2 uL, 0.30 mmol, 3.0 eq.) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액에 TFA (1.0 mL) 을 첨가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (17.2 mg, 수율: 49%) 을 얻었다.
분자식: C19H24N6O 정확한 질량: 352.20 LC-MS (Pos, m/z) = 353.2 [M+H]+.
실시예 179: 7-(((
트랜스
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(((
R
)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 179) 의 합성
단계 1: tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-시아노-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
(R)-7-클로로-1-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (300 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (트랜스)-3-아미노사이클로부틸)카르바메이트 (244 mg, 1.31 mmol, 1.2 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (127.2 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq.), 잔트포스 (127.3 mg, 0.22 mmol, 0.2 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (889.5 mg, 2.73 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 첨가하고, 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 12 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. 반응 용액을 그 후 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:50) 에 의해 정제하여 생성물 (200 mg, 수율: 68.7%) 을 얻었다.
단계 2: 7-(((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
Tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-시아노-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)카르바메이트 (200 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 3 mL) 을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, DCM (30 mL Х 2) 을 역추출을 위해 첨가했다. 수성 상을 수성 칼륨 카르보네이트 용액으로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 5) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (62 mg, 수율: 40.7%) 을 얻었다.
분자식: C17H20N6O 정확한 질량: 324.17 LC-MS (Pos, m/z) = 325.11[M+H]+.
실시예 180: (S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 180) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C20H23N5 정확한 질량: 333.20 LC-MS (Pos, m/z)=334.07[M+H]+.
실시예 181: (S)-1-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 181) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C19H21N5 정확한 질량: 319.18 LC-MS(Pos, m/z)=320.08[M+H]+.
실시예 182: (S)-1-(옥세탄-3-일아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 182) 의 합성
표제 화합물을 실시예 154 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H20N6O 정확한 질량: 324.17 LC-MS (Pos, m/z) =325.22 [M+H]+.
실시예 183: 7-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 183) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6 정확한 질량: 296.17 LC-MS (Pos, m/z) =297.14 [M+H]+.
실시예 184: 7-(((
트랜스
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 184) 의 합성
단계 1: 7-클로로-1-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성:
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.87 mmol, 1.0 eq) 및 65% (질량 기준) 수성 에틸아민 용액 (5 mL) 을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (420 mg, 수율: 96.5%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-시아노-5-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)카르바메이트의 합성:
7-클로로-1-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (420 mg, 1.81 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)카르바메이트 (404.2 mg, 2.17 mmol, 1.2 eq), Pd2(dba)3 (247.2 mg, 0.27 mmol, 0.15 eq), BINAP (336.2 mg, 0.54 mmol, 0.3 eq) 및 세슘 카르보네이트 (1.47 g, 4.53 mmol, 2.5 eq) 를 1,4-디옥산 (30 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 14 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:200-1:100) 에 의해 정제하여 생성물 (242 mg, 수율: 35%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성:
tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-시아노-5-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)카르바메이트 (240 mg, 0.63 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (4 mL) 에 용해시키고, 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 4 mL) 을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온에서 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, DCM (30 mL Х 2) 을 역추출을 위해 첨가했다. 수성 상을 칼륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 4) 으로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (38 mg, 수율: 21.4%) 을 얻었다.
분자식: C15H18N6 정확한 질량: 282.16 LC-MS (Pos, m/z) =283.14 [M+H]+.
실시예 185: (S)-1-(사이클로펜틸옥시)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 185) 의 합성
표제 화합물을 실시예 205 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H23N5O 정확한 질량: 337.19 LC-MS (Pos, m/z) =338.22 [M+H]+.
실시예 186: (
S
)-1-(에틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 186) 의 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
7-클로로-1-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (240 mg, 1.03 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (248.3 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq), Pd2(dba)3 (137.4 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq), BINAP (186.8 mg, 0.3 mmol, 0.3 eq) 및 세슘 카르보네이트 (837.4 mg, 2.57 mmol, 2.5 eq) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 14 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:6-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (300 mg, 수율: 73.4%) 을 얻었다.
단계 2: (S)-1-(에틸아미노)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성:
tert-부틸 (S)-3-((7-시아노-5-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (4 mL) 에 용해시키고, 수소 클로라이드 에탄올 용액 (10 mol/L, 4 mL) 을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 실온에서 감압 하에 농축하고, 물 (30 mL) 을 첨가하고, DCM (30 mL Х 2) 을 역추출을 위해 첨가했다. 수성 상을 칼륨 카르보네이트로 pH 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (139 mg, 수율: 61.7%) 을 얻었다.
분자식: C16H20N6 정확한 질량: 296.17 LC-MS (Pos, m/z) = 297.14[M+H]+.
실시예 187: (S)-1-사이클로펜틸-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 187) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C19H23N5 정확한 질량: 321.20 LC-MS(Pos, m/z)=322.13 [M+H]+
실시예 188: (S)-1-(펜탄-3-일)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 188) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C19H25N5 정확한 질량: 323.21 LC-MS(Pos, m/z)=324.15 [M+H]+
실시예 189: (S)-1-에틸-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 189) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C16H19N5 정확한 질량: 281.16 LC-MS(Pos, m/z)=282.16 [M+H]+
실시예 190: (S)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 190) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C14H15N5 정확한 질량:253.13 LC-MS(Pos, m/z)=254.07[M+H]+.
실시예 191: 7-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-에톡시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 191) 의 합성
표제 화합물을 실시예 51 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H17N5O 정확한 질량: 283.14 LC-MS (Pos, m/z) =284.21 [M+H]+.
실시예 192: (S)-1-(메틸티오)-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 192) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H17N5S 정확한 질량: 299.12 LC-MS(Pos, m/z)=300.05[M+H]+.
실시예 193: (S)-1-사이클로헥실-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 193) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C20H25N5 정확한 질량: 335.21 LC-MS(Pos, m/z)=336.13 [M+H]+
실시예 194: (S)-1-사이클로프로필-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 194) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H19N5 정확한 질량: 293.16 LC-MS (Pos, m/z) =294.16 [M+H]+.
실시예 195: 7-(((1s,3s)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 195) 의 합성
표제 화합물을 실시예 51 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C16H19N5O 정확한 질량: 297.16 LC-MS(Pos, m/z)=298.09[M+H]+.
실시예 196: (S)-1-메틸-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 196) 의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H17N5 정확한 질량: 267.15 LC-MS (Pos, m/z) =268.14 [M+H]+.
실시예 197: (S)-1-사이클로프로폭시-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 197) 의 합성
표제 화합물을 실시예 205 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H19N5O 정확한 질량: 309.16 LC-MS (Pos, m/z) =310.14 [M+H]+.
실시예 198: (S)-1-에톡시-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 198) 의 합성
표제 화합물을 실시예 205 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C16H19N5O 정확한 질량: 297.16 LC-MS(Pos, m/z)=298.05[M+H]+.
실시예 199: (S)-1-사이클로부톡시-7-(피페리딘-3-일아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 199) 의 합성
표제 화합물을 실시예 205 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C18H21N5O 정확한 질량: 323.17 LC-MS(Pos, m/z)=324.08[M+H]+.
실시예 200: (
트랜스
)-
N
1
-(7-(디플루오로메틸)-5-에톡시-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로부탄-1,3-디아민(화합물 200) 의 합성
단계 1: 7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘의 합성
7-클로로-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘-3-카르브알데히드 (6.0 g, 25.13 mmol, 1.0 eq.) 를 DCM (60 mL) 에 용해시키고, DAST (4.46 mg, 27.64 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 서서히 물 (100 mL) 에 적가했다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 10 으로 조정하고, DCM (50 mL Х 3) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1) 에 의해 정제하여 생성물 (5.0 g, 수율: 76.3%) 을 얻었다.
단계 2: 7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-(메틸티오)-2,6-나프티리딘 (5.0 g, 19.18 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (100 mL) 에 용해시키고, 85% 메타-클로로퍼옥시벤조산 (7.79 g, 38.36 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가했다. 반응 용액을 30 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (100 mL) 에 부었다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 10 으로 조정하고, DCM (50 mL Х 2) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 건조시키고 농축하고, 조 생성물을 PE 및 EA (50 mL, 10:1) 의 혼합된 용매로 슬러리화했다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 진공 하에 건조하여 생성물 (5.0 g, 수율: 89.1%) 을 얻었다.
단계 3: 7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-에톡시-2,6-나프티리딘의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘 (1.0 g, 3.42 mmol, 1.0 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (2.36 g, 17.10 mmol, 5.0 eq.) 를 에탄올 (20 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 실온에서 17 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 DCM (50 mL) 으로 슬러리화하고, 혼합물을 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (800 mg, 수율: 90.5%) 을 얻었다.
단계 4: tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-에톡시-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-에톡시-2,6-나프티리딘 (800 mg, 3.09 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노사이클로부틸)카르바메이트 (691 mg, 3.71 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (284 mg, 0.31 mmol, 0.1 eq.), BINAP (193 mg, 0.31 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (2.01 g, 6.18 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 14 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물 (1.26 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 5: (트랜스)-N 1-(7-(디플루오로메틸)-5-에톡시-2,6-나프티리딘-3-일)사이클로부탄-1,3-디아민의 합성
tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-에톡시-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)사이클로부틸)카르바메이트 (1.26 g, 3.09 mmol, 1.0 eq.) 및 2,6-디메틸피리딘 (1.66 g, 15.45 mmol, 5.0 eq.) 을 DCM (20 mL) 에 용해시키고, TMSOTF (2.06 g, 9.27 mmol, 3.0 eq.) 을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (20 mL) 에 부었다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 10 으로 조정하고, DCM (20 mL Х 2) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 건조시키고 농축하고, 잔류물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:20) 에 의해 및 그 후 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (70 mg, 수율: 7.4%) 을 얻었다.
분자식: C15H18F2N4O 정확한 질량: 308.14 LC-MS (Pos, m/z) = 309.04[M+H]+.
실시예 201: 3-(디플루오로메틸)-
N
7
-((
S
)-피페리딘-3-일)-
N
1
-((
R
)-테트라히드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (화합물 201)
의 합성
단계 1: (R)-7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-1-아민의 합성
7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘 (0.5 g, 1.71 mmol, 1.0 eq.), (R)-테트라히드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드 (316 mg, 2.56 mmol, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민 (519 mg, 5.13 mmol, 3.0 eq.) 을 THF (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 24 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, EA (10 mL Х 2) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (420 mg, 수율: 82.0%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(R)-7-클로로-3-(디플루오로메틸)-N-(테트라히드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-1-아민 (420 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (336 mg, 1.68 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq.), BINAP (87 mg, 0.14 mmol, 0.1 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (912 mg, 2.80 mmol, 2.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 분산시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 14 h 동안 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물 (649 mg, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 3: 3-(디플루오로메틸)-N 7-((S)-피페리딘-3-일)-N 1-((R)-테트라히드로푸란-3-일)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민의 합성
tert-부틸 (S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (649 mg, 1.40 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (10 mL) 에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4 mol/L, 10 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (10 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행했다. 수성 상을 유지하고, K2CO3 로 pH 약 10 로 조정하고, DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하고, 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (260 mg, 수율: 51.2%) 을 얻었다.
분자식: C18H23F2N5O 정확한 질량: 363.19 LC-MS (Pos, m/z) = 364.09[M+H]+.
실시예 202: 7-(디플루오로메틸)-
N
-((
S
)-피페리딘-3-일)-5-(((
R
)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-아민 (화합물 202)
의 합성
단계 1: (R)-7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘의 합성:
(R)-테트라히드로푸란-3-올 (301.3 mg, 3.42 mmol, 2.0 eq) 을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 첨가하고, 60% (질량 기준) 나트륨 하이드라이드 (75.2 mg, 1.88 mmol, 1.1 eq) 를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. 7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘 (500 mg, 1.71 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 반응 용액을 50 ℃ 로 가열하고, 22 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:15) 에 의해 정제하여 생성물 (411 mg, 수율: 79.9%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성:
(R)-7-클로로-3-(디플루오로메틸)-1-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘 (210 mg, 0.70 mmol, 1.0 eq.), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (168.2 mg, 0.84 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (64.1 mg, 0.07 mmol, 0.10 eq.), BINAP (87.2 mg, 0.14 mmol, 0.20 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (570.2 mg, 1.75 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 14 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:7) 에 의해 정제하여 생성물 (230 mg, 수율: 70.7%) 을 얻었다.
단계 3: 7-(디플루오로메틸)-N-((S)-피페리딘-3-일)-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-아민의 합성:
tert-부틸 (S)-3-((7-(디플루오로메틸)-5-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (315 mg, 2.94 mmol, 6.0 eq) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (326.7 mg, 1.47 mmol, 3.0 eq) 를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가했다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 분취용 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (140 mg, 수율: 78.4%) 을 얻었다.
분자식: C18H22F2N4O2 정확한 질량: 364.17 LC-MS (Pos, m/z) = 365.18[M+H]+.
실시예 203:
N
7
-((1s,3s)-3-아미노사이클로부틸)-
N
1
-(tert-부틸)-3-(디플루오로메틸)-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (화합물 203)
의 합성
표제 화합물을 실시예 201 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23F2N5 정확한 질량: 335.19 LC-MS (Pos, m/z) =336.22[M+H]+.
실시예 204: (
S
)-1-(1-메틸사이클로프로폭시)-7-(피페리딘-3-아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 204)
의 합성
단계 1: 7-클로로-1-(1-메틸사이클로프로폭시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
1-메톡시프로판-1-올 (323 mg, 4.48 mmol, 2.0 eq) 을 무수 THF (10 mL) 에 용해시키고, 60% (질량 기준) 나트륨 하이드라이드 (98.4 mg, 2.46 mmol, 1.1 eq) 를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. 7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (600 mg, 2.24 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 반응 용액을 60 ℃ 로 가열하고, 22 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 새로운 도트가 존재할 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물 (30 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:40-1:20) 에 의해 정제하여 생성물 (154 mg, 수율: 26.5%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-3-(7-시아노-5-(1-메틸사이클로프로폭시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
7-클로로-1-(1-메틸사이클로프로폭시)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (154 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (142.2 mg, 0.71 mmol, 1.2 eq), Pd2(dba)3 (54.9 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq), BINAP (74.7 mg, 0.12 mmol, 0.2 eq) 및 세슘 카르보네이트 (478.9 mg, 1.47 mmol, 2.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 에서 14 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:6) 에 의해 정제하여 생성물 (107 mg, 수율: 42.8%) 을 얻었다.
단계 3: (S)-1-(1-메틸사이클로프로폭시)-7-(피페리딘-3-아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 (S)-3-(7-시아노-5-(1-메틸사이클로프로폭시)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (160.7 mg, 1.5 mmol, 6.0 eq) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (166.7 mg, 0.75 mmol, 3.0 eq) 를 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가했다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 2) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (18 mg, 수율: 22.3 %) 을 얻었다.
분자식: C18H21N5O 정확한 질량: 323.17 LC-MS (Pos, m/z) = 324.21[M+H]+.
실시예 205: 1-(이소프로필아미노)-7-((3-메틸피페리딘-3-일)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 205)
의 합성
표제 화합물을 실시예 38 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H24N6 정확한 질량: 324.21 LC-MS (Pos, m/z) =325.25 [M+H]+.
실시예 206: N
7
-((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)-3-(디플루오로메틸)-N
1
-이소프로필-2,6-나프티리딘-1,7-디아민 (화합물 206)
의 합성
표제 화합물을 실시예 184 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21F2N5 정확한 질량: 321.18 LC-MS (Pos, m/z) =322.21 [M+H]+.
실시예 207: 7-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-1-이소프로폭시-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 207)
의 합성
표제 화합물을 실시예 51 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H19N5O 정확한 질량: 297.16 LC-MS (Pos, m/z) =298.30 [M+H]+.
실시예 208: 7-(((1r,3r)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노)-1-(에틸아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 208)
의 합성
표제 화합물을 실시예 210 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6 정확한 질량: 296.17 LC-MS (Pos, m/z) =297.17 [M+H]+.
실시예 209: 7-((
트랜스
)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 209)
의 합성
단계 1: tert-부틸 ((트랜스)-3-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프틸-3-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (246.7 mg, 1 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (240.3 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq), Pd2(dba)3 (91.6 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq), BINAP (124.5 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq) 및 세슘 카르보네이트 (814.5 mg, 2.5 mmol, 2.5 eq) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 에 첨가했다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 17 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (100 mg, 수율: 24.4%) 을 얻었다.
단계 2: 7-((트랜스)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노-1-(이소프로필아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 ((트랜스)-3-(7-시아노-5-(이소프로필아미노)-2,6-나프틸-3-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (100 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (6 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (154.3 mg, 1.44 mmol, 6.0 eq) 을 첨가하고, DCM (1 mL) 중 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (160 mg, 0.72 mmol, 3.0 eq) 의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가했다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:10) 에 의해 및 그 후 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (30 mg, 수율: 40.3 %) 을 얻었다.
분자식: C17H22N6 정확한 질량: 310.19 LC-MS (Pos, m/z) = 311.25[M+H]+.
실시예 210: 7-((
트랜스
)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노-1-(사이클로프로필아민)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 210)
의 합성
단계 1: 7-클로로-1-(사이클로프로필아민)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (803.1 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq), 사이클로프로필아민 (856.6 mg, 15.0 mmol, 5.0 eq) 및 DIPEA (1.9 g, 15.0 mmol, 5.0 eq) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 2 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (700 mg, 수율: 95.4%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((트랜스)-3-(7-시아노-5-(사이클로프로필아민)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-(사이클로프로필아민)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (416 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (408.6 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq), Pd2(dba)3 (155.7 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq), BINAP (211.7 mg, 0.34 mmol, 0.2 eq) 및 세슘 카르보네이트 (1.38 g, 4.25 mmol, 2.5 eq) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 16 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (243 mg, 수율: 35%) 을 얻었다.
단계 3: 7-((트랜스)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노-1-(사이클로프로필아민)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 ((트랜스)-3-(7-시아노-5-(사이클로프로필아민)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (243 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (379.3 mg, 3.54 mmol, 6.0 eq) 을 첨가하고, DCM (2 mL) 중 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (393.4 mg, 1.77 mmol, 3.0 eq) 의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가했다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:10) 에 의해 및 그 후 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (61 mg, 수율: 33.5%) 을 얻었다.
분자식: C17H20N6 정확한 질량: 308.17 LC-MS (Pos, m/z) = 309.31[M+H]+.
실시예 211: 7-(( 트랜스 )-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (화합물 211) 의 합성
단계 1: 7-클로로-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
1-메틸사이클로프로필아민 하이드로클로라이드 (806.8 mg, 7.5 mmol, 2.5 eq) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시키고, DIPEA (1.9 g, 15.0 mmol, 5.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 10 min 동안 교반하고, 7-클로로-1-(메틸술포닐)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (803.1 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 반응 용액을 80 ℃ 로 가열하고, 18 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 물 (50 mL) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:5) 에 의해 정제하여 생성물 (446 mg, 수율: 57.5%) 을 얻었다.
단계 2: tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-시아노-5-(1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트의 합성
7-클로로-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴 (440 mg, 1.7 mmol, 1.0 eq), tert-부틸 ((트랜스)-3-아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (408.6 mg, 2.04 mmol, 1.2 eq), Pd2(dba)3 (155.7 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq), BINAP (211.7 mg, 0.34 mmol, 0.2 eq) 및 세슘 카르보네이트 (1.38 g, 4.25 mmol, 2.5 eq) 를 1,4-디옥산 (15 mL) 에 용해시켰다. 반응 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 16 h 동안 밀봉된 튜브에서 질소 분위기에서 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (30 mL Х 3) 를 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA:PE = 1:10-1:2) 에 의해 정제하여 생성물 (220 mg, 수율: 30.6%) 을 얻었다.
단계 3: 7-((트랜스)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노-1-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 ((트랜스)-3-((7-시아노-5-(1-메틸사이클로프로필)아미노)-2,6-나프티리딘-3-일)아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (220 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq) 를 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 2,6-디메틸피리딘 (334.3 mg, 3.12 mmol, 6.0 eq) 을 첨가하고, DCM (2 mL) 중 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (346.7 mg,1.56 mmol, 3.0 eq) 의 용액을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 출발 물질이 남아있지 않을 때, 물 (30 mL) 을 첨가했다. 칼륨 카르보네이트로 pH 를 약 8 로 조정하고, DCM (30 mL Х 3) 을 추출을 위해 첨가했다. 유기 상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 조 생성물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:100-1:10) 에 의해 및 그 후 박막 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:10) 에 의해 정제하여 생성물 (57 mg, 수율: 34 %) 을 얻었다.
분자식: C18H22N6 정확한 질량: 322.19 LC-MS (Pos, m/z) = 323.30[M+H]+.
실시예 301: ((
S
)-
N
8
-(
tert
-부틸)-6-(디플루오로메틸)-
N
2
-(피페리딘-3-일)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 C1)
의 합성
N-(tert-부틸)-6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (94 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq.) 를 1,4-디옥산 (1.5 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 100℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. HCl (1,4-디옥산 중 4N, 0.5 mL, 2.0 mmol) 을 조 생성물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (37.7 mg, 수율: 36%) 을 얻었다.
분자식: C17H24F2N6, 정확한 질량: 350.20, LC-MS (Pos, m/z): 351.2 [M+H]+.
실시예 302:
N
8
-(
tert
-부틸)-6-(디플루오로메틸)-
N
2
-(피페리딘-4-일)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 C2)
의 합성
표제 화합물을 실시예 301 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H24F2N6, 정확한 질량: 350.20, LC-MS (Pos, m/z): 351.1 [M+H]+.
실시예 303: 2-(4-((6-시아노-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-일)-
N
,
N
-디메틸아세타미드 (화합물 C3)
의 합성
8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (40 mg, 0.145 mmol, 1.0 eq.) 및 2-(4-아미노피페리딘-1-일)-N,N-디메틸아세타미드 (30 mg, 0.16 mmol, 1.1 eq.) 를 1,4-디옥산 (10 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 100℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (13 mg, 수율: 23%) 을 얻었다. 분자식: C20H28N8O, 정확한 질량: 396.24, LC-MS (Pos, m/z): 397.1 [M+H]+.
실시예 304:
N
2
-((1
R
,5
S
,6
s
)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-
N
8
-(
tert
-부틸)-6-(디플루오로메틸)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 C4)
의 합성
표제 화합물을 실시예 301 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H22F2N6, 정확한 질량: 348.19, LC-MS (Pos, m/z): 349.2 [M+H]+.
실시예 305: (
R
)-2-(아제판-3-일아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C5)
의 합성
8-(이소프로필아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (27.5 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 (R)-3-아미노아제판-1-카르복실레이트 (32 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) 를 1,4-디옥산 (0.5 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 100℃ 에서 2 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. HCl (1,4-디옥산 중 4N, 0.5 mL, 2.0 mmol) 을 조 생성물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (16.9 mg, 수율: 52%) 을 얻었다.
분자식: C17H23N7, 정확한 질량: 325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.3 [M+H]+.
실시예 306: (
S
)-2-(아제판-3-일아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C6)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7, 정확한 질량: 325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 307: (
S
)-8-(tert-부틸아미노)-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C7)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7, 정확한 질량: 325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 308: (1
r
,3
r
)-3-((8-(
tert
-부틸아미노)-6-(디플루오로메틸)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2-일)아미노)사이클로부탄-1-올 (화합물 C8)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21F2N5O, 정확한 질량: 337.17, LC-MS (Pos, m/z): 338.0 [M+H]+.
실시예 309: 8-(
tert
-부틸아미노)-2-(((1
r
,3
r
)-3-하이드록시사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C9)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O, 정확한 질량: 312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H]+.
실시예 310: 2-(((1
r
,3
r
)-3-하이드록시-1-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C10)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O, 정확한 질량: 312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H]+.
실시예 311: 2-(((1
r
,3
r
)-3-하이드록시-3-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C11)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O, 정확한 질량: 312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H]+.
실시예 312: 8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,3
r
)-3-메톡시사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C12)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O, 정확한 질량: 312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.0 [M+H]+.
실시예 313: 2-(((1
r
,3
R
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((
R
)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C13)
의 합성
단계:
단계 1: (8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메탄올의 합성
THF (50 mL) 중 (8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메틸 벤조에이트 (4.0 g, 11.59 mmol) 의 교반되는 용액에 aq LiOH 용액 (1.4 g, 34.78 mmol, 15 mL 의 H2O 중) 을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반했다. TLC 에 의한 모니터링으로 반응이 완료되었음이 보여졌다. 반응 혼합물을 시트르산의 수성 용액에 의해 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 부분을 포화 aq NaHCO3 용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 (2.0 g) 화합물을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수했다.
단계 2: 8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르브알데히드의 합성
DMSO (15.0 ml) 중 (8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-일)메탄올 (1.0 g, 4.19 mmol) 의 교반되는 용액에 0℃ 에서 IBX (2.3 g, 8.30 mmol) 를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반했다. TLC 에 의한 모니터링으로 반응이 완료되었음이 보여졌다. 반응 혼합물을 차가운 물 (25 ml) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x25 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 부분을 추가로 차가운 물 (3x50 mL) 및 그 후 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 (1.0 g) 화합물을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수했다.
단계 3: 8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
THF (35.0 mL) 중 8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (2.6 g, 10.88 mmol) 의 교반되는 용액에 NH4OH (20 mL) 및 I2 (3.02 g, 11.97 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반했다. 반응을 TLC 에 의해 모니터링하여 SM 이 소모되었음이 보여졌다. 반응 혼합물을 수성 나트륨 티오설페이트 (20 ml) 로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 화합물을 얻었다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (850 mg, 수율: 33%) 을 얻었다.
단계 4: (R)-2-(메틸티오)-8-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
1,4-디옥산 (2 mL) 중 8-클로로-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (94.7 mg, 0.4 mmol) 의 교반되는 용액에 (3R)-테트라히드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드 (59.3 mg, 0.48 mmol) 및 TEA (0.139 mL, 1.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응을 LCMS 에 의해 모니터링하여 SM 이 소모되었음이 보여졌다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 감압 하에 농축하여 조 화합물을 얻었으며 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. 정확한 질량: 287.08, LC-MS (Pos, m/z): 288.7 [M+H]+.
단계 5: 2-(메틸술피닐)-8-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
DCM (2.0 mL) 중 (R)-2-(메틸티오)-8-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (0.4 mmol) 의 교반되는 용액에 mCPBA (127 mg, 0.48 mmol, 65%) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 4h 동안 교반했다. 반응을 LCMS 에 의해 모니터링하여 SM 이 소모되었음이 보여졌다. 반응 혼합물을 포화 aq NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 부분을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 조 화합물을 얻었으며 이것을 쇼트 실리카 겔에 의해 정제했다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 정확한 질량: 303.08, LC-MS (Pos, m/z): 304.8 [M+H]+.
단계 6: 2-(((1r,3R)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
2-(메틸술피닐)-8-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (30.3 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 N-(3-아미노사이클로부틸)카르바메이트 (20.5 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq.) 를 1,4-디옥산 (0.5 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 100℃ 에서 1 h 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축했다. HCl (1,4-디옥산 중 4N, 0.5 mL, 2.0 mmol) 을 조 생성물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. LCMS 에 의해 검출하여 물질이 남아 있지 않을 때, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (17.5 mg, 수율: 54%) 을 얻었다.
분자식: C16H19N7O, 정확한 질량: 325.17, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 314: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C14)
의 합성
단계:
단계 1: 2-(메틸티오)-8-(프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
단계 2: 2-(메틸술피닐)-8-(프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 275.08, LC-MS (Pos, m/z): 276.0 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(프로필아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H19N7, 정확한 질량: 297.17, LC-MS (Pos, m/z): 298.2 [M+H]+.
실시예 315: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C15)
의 합성
단계:
단계 1: 2-(메틸티오)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
단계 2: 2-(메틸술피닐)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 301.10, LC-MS (Pos, m/z): 302.05 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(피페리딘-1-일)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H21N7, 정확한 질량: 323.19, LC-MS (Pos, m/z): 324.2 [M+H]+.
실시예 316: 2-(((1
r
,3
r
)-3-(아미노메틸)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C16)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H]+.
실시예 317: 2-(((1
s
,3
s
)-3-(아미노메틸)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C17)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H]+.
실시예 318: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(
tert
-부틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C18)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H]+.
실시예 319: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(
tert
-부틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르복사미드 (화합물 C19)
의 합성
단계:
단계 1: 8-(tert-부틸아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 273.10, LC-MS (Pos, m/z): 274.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(tert-부틸아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(tert-부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C18) 및 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(tert-부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복사미드 (화합물 C19) 의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.2 [M+H]+ (화합물 C18).
분자식: C16H23N7O, 정확한 질량: 329.20, LC-MS (Pos, m/z): 329.95 [M+H]+ (화합물 C19).
실시예 320: 8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,3
r
)-3-(메틸아미노)사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C20)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.0 [M+H]+.
실시예 321: 8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,3
r
)-3-모르폴리노사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C21)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C19H25N7O, 정확한 질량: 367.21, LC-MS (Pos, m/z): 368.0 [M+H]+.
실시예 322: 8-(이소프로필아미노)-2-(((1
r
,3
r
)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C22)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C20H28N8, 정확한 질량: 380.24, LC-MS (Pos, m/z): 381.0 [M+H]+.
실시예 323: 8-(이소프로필아미노)-2-(((1
s
,3
s
)-3-(4-메틸피페라진-1-일)사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C23)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C20H28N8, 정확한 질량: 380.24, LC-MS (Pos, m/z): 381.1 [M+H]+.
실시예 324: 2-(((1
r
,3
r
)-3-(디메틸아미노)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C24)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H23N7, 정확한 질량: 325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.0 [M+H]+.
실시예 325: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(이소부틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C25)
의 합성
단계:
단계 1: 8-(이소부틸아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 273.10, LC-MS (Pos, m/z): 274.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(이소부틸아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(이소부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.07 [M+H]+.
실시예 326: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C26)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.07 [M+H]+.
실시예 327: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노-1-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C27)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.07 [M+H]+.
실시예 328: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(에틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C28)
의 합성
단계:
단계 1: 8-(에틸아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 245.07, LC-MS (Pos, m/z): 245.95 [M+H]+.
단계 2: 8-(에틸아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 261.07, LC-MS (Pos, m/z): 261.95 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(에틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C14H17N7, 정확한 질량: 283.15, LC-MS (Pos, m/z): 284.2 [M+H]+.
실시예 329: 2-(((1s,3s)-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C29)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O, 정확한 질량: 312.17, LC-MS (Pos, m/z): 313.2 [M+H]+.
실시예 330: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C30)
의 합성
단계:
단계 1: 2-(메틸티오)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 301.10, LC-MS (Pos, m/z): 302.8 [M+H]+.
단계 2: 2-(메틸술피닐)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 317.09, LC-MS (Pos, m/z): 318.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H21N7O, 정확한 질량: 339.18, LC-MS (Pos, m/z): 339.95 [M+H]+.
실시예 331: 2-(((1
r
,3
r
)-3-(하이드록시메틸)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C31)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O, 정확한 질량: 312.17, LC-MS (Pos, m/z): 312.95 [M+H]+.
실시예 332: 2-(((1
r
,3
r
)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C32)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C21H28N8O, 정확한 질량: 408.24, LC-MS (Pos, m/z): 409.0 [M+H]+.
실시예 333: 2-(((1
s
,3
s
)-3-(4-아세틸피페라진-1-일)사이클로부틸)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C33)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C21H28N8O, 정확한 질량: 408.24, LC-MS (Pos, m/z): 409.05 [M+H]+.
실시예 334: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(
tert
-부틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C34)
의 합성
단계:
단계 1: tert-부틸 ((1r,3r)-3-((8-(tert-부틸아미노)-6-시아노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트의 합성
8-(tert-부틸아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (30 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 ((1r,3r)-3-아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (22 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq.) 를 디옥산 (0.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물로 켄칭하고, EA 로 추출했다. 유기 층을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 2-(((1r,3r)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(tert-부틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((8-(tert-부틸아미노)-6-시아노피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (0.10 mmol) 및 TFA (0.2 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (12.6 mg, 수율: 38.7%) 을 얻었다.
분자식: C17H23N7, 정확한 질량: 325.20, LC-MS (Pos, m/z): 326.2 [M+H]+.
실시예 335: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-((1-메틸사이클로프로필)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C35)
의 합성
단계:
단계 1: 8-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 271.09, LC-MS (Pos, m/z): 272.1 [M+H]+.
단계 2: 8-((1-메틸사이클로프로필)아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 287.08, LC-MS (Pos, m/z): 288.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-((1-메틸사이클로프로필)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H19N7, 정확한 질량: 309.17, LC-MS (Pos, m/z): 310.2 [M+H]+.
실시예 336: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C36)
의 합성
단계:
단계 1: 8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 283.09, LC-MS (Pos, m/z): 284.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 299.08, LC-MS (Pos, m/z): 300.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H19N7, 정확한 질량: 321.17, LC-MS (Pos, m/z): 322.2 [M+H]+.
실시예 337: 2-(((4
r
,6
s
)-1-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)아미노)-8-(이소프로필아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C37)
의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H21N7, 정확한 질량: 323.19, LC-MS (Pos, m/z): 324.2 [M+H]+.
실시예 338: 2-(((1
r
,3
r
)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(에틸아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C38)
의 합성
단계:
단계 1: tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-시아노-8-(에틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트의 합성
8-(에틸아미노)-2-(메틸술포닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (27.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 ((1r,3r)-3-아미노-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (24 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 를 디옥산 (0.5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물로 켄칭하고, EA 로 추출했다. 유기 층을 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
단계 2: 2-(((1r,3r)-3-아미노-3-메틸사이클로부틸)아미노)-8-(에틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
tert-부틸 ((1r,3r)-3-((6-시아노-8-(에틸아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)-1-메틸사이클로부틸)카르바메이트 (0.10 mmol) 및 TFA (0.2 mL) 의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반했다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 생성물 (25.8 mg, 수율: 86.8%) 을 얻었다.
분자식: C15H19N7, 정확한 질량: 297.17, LC-MS (Pos, m/z): 298.1 [M+H]+.
실시예 339: 2-(((1
r
,3
R
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((
R
)-테트라히드로-2
H
-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C39)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-2-(메틸티오)-8-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 301.10, LC-MS (Pos, m/z): 302.1 [M+H]+.
단계 2: 2-(메틸술피닐)-8-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 317.09, LC-MS (Pos, m/z): 318.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3R)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((R)-테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C17H21N7O, 정확한 질량: 339.18, LC-MS (Pos, m/z): 340.2 [M+H]+.
실시예 340: 2-(((1
r
,4
R
)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실)아미노)-8-(((
R
)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C40)
의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C20H27N7O, 정확한 질량: 381.23, LC-MS (Pos, m/z): 382.3 [M+H]+.
실시예 341: 2-(((1
r
,3
R
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((
R
)-1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C41)
의 합성
단계:
단계 1: (R)-8-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 305.09, LC-MS (Pos, m/z): 306.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3R)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((R)-1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7O, 정확한 질량: 327.18, LC-MS (Pos, m/z): 328.2 [M+H]+.
실시예 342: 2-(((1
r
,3
S
)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((
S
)-1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C42)
의 합성
단계:
단계 1: (S)-8-((1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-(메틸티오)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 4 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 289.10, LC-MS (Pos, m/z): 290.1 [M+H]+.
단계 2: 8-(((S)-1-메톡시프로판-2-일)아미노)-2-(메틸술피닐)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 5 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
정확한 질량: 305.09, LC-MS (Pos, m/z): 306.1 [M+H]+.
단계 3: 2-(((1r,3S)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-(((S)-1-메톡시프로판-2-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴의 합성
표제 화합물을 실시예 313 의 단계 6 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7O, 정확한 질량: 327.18, LC-MS (Pos, m/z): 328.2 [M+H]+.
실시예 343: 8-(에틸아미노)-2-(((1
r
,3
r
)-3-(메틸아미노)사이클로부틸)아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C43) 의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C15H19N7, 정확한 질량: 297.17, LC-MS (Pos, m/z): 298.2 [M+H]+.
실시예 344: (
R
)-8-(이소프로필아미노)-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C44) 의 합성
표제 화합물을 실시예 305 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H21N7, 정확한 질량: 311.19, LC-MS (Pos, m/z): 312.09[M+H]+.
실시예 345: (
S
)-8-(이소프로필아미노)-2-(퀴누클리딘-3-일아미노)피리도[3,4-
d
]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 45) 의 합성
표제 화합물을 실시예 303 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C18H23N7, 정확한 질량: 337.20, LC-MS (Pos, m/z): 338.14 [M+H]+.
실시예 346: (
S
)-
N
8
-이소프로필-
N
2
-(피페리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-
d
]피리미딘-2,8-디아민 (화합물 C46) 의 합성
단계:
단계 1: 4-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민의 합성
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (15 g, 76.31 mmol, 1.0 eq.) 및 N-브로모숙신이미드 (14.94 g, 83.94 mmol, 1.1 eq.) 를 DMF (150 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 40 ℃ 에서 4h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (300 mL) 에 붓고, 수성 상을 MTBE (300 mL Х 2) 로 추출하고, 물 (300 mL Х 2) 로 세정했다. 유기 상을 건조시키고 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1) 에 의해 정제하여 생성물 (20.5 g, 수율: 97.5%) 을 얻었다.
단계 2: 페닐 3-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트의 합성
4-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (18 g, 65.35 mmol, 1.0 eq.), 페닐 포르메이트 (8.78 g, 71.88 mmol, 2.1 eq.), 팔라듐 아세테이트 (1.47 g, 6.54 mmol, 0.1 eq.), 잔트포스 (3.78 g, 6.54 mmol, 0.1 eq.) 및 TEA (9.92 g, 98.02 mmol, 1.5 eq.) 를 톨루엔 (400 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 21 h 동안 질소 분위기 하에 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1) 에 의해 정제하여 생성물 (7.7 g, 수율: 37.2%) 을 얻었다.
단계 3: (3-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올의 합성
페닐 3-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)이소니코티네이트 (7.7 g, 24.31 mmol, 1.0 eq.) 를 THF (150 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (922 mg, 24.31 mmol, 1.0 eq.) 를 일부분씩 첨가하고, 10 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액에 물 (0.92 mL), 15% 수성 NaOH 용액 (0.92 mL), 물 (2.8 mL) 및 적당한 양의 무수 나트륨 설페이트를 순서대로 첨가하고, 10 min 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 생성물 (5.0 g, 수율: 63%) 을 얻었다.
단계 4: N-((2-클로로-4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노메틸티오)벤즈아미드의 합성
(3-아미노-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올 (5.0 g, 22.06 mmol, 1.0 eq.) 및 벤조일 이소티오시아네이트 (3.96 g, 24.27 mmol, 1.1 eq.) 를 THF (100 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 50 ℃ 에서 17 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1) 에 의해 정제하여 생성물 (8.2 g, 수율: 95.3%) 을 얻었다.
단계 5: 메틸 N-벤조일-N'-(2-클로로-4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오카르바메이트의 합성
N-((2-클로로-4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노메틸티오)벤즈아미드 (8.2 g, 21.04 mmol, 1.0 eq.), 아이오도메탄 (3.28 g, 23.14 mmol, 1.1 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (3.2 g, 23.14 mmol, 1.1 eq.) 를 DMF (50 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 실온에서 0.5 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 물 (100 mL) 에 붓고, 수성 상을 EA (100 mL Х 3) 로 추출하고 물 (150 mL Х 2) 로 세정하고. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (8.5 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 6: 메틸 N-벤조일-N'-(2-클로로-4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오카르바메이트의 합성
메틸 N-벤조일-N'-(2-클로로-4-(하이드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오카르바메이트 (8.5 g, 21.04 mmol, 1.0 eq.) 및 IBX (5.89 g, 21.04 mmol, 1.0 eq.) 를 DMSO (50 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 (100 mL) 에 붓고, MTBE (100 mL Х 3) 로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (8.45 g, 수율: 100%) 을 얻었다.
단계 7: 8-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘의 합성
메틸 N-벤조일-N'-(2-클로로-4-포르밀-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오카르바메이트 (8.45 g, 21.04 mmol, 1.0 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (3.2 g, 21.04 mmol, 1.0 eq.) 를 아세토니트릴 (90 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 90 ℃ 에서 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1) 에 의해 정제하여 생성물 (1.4 g, 수율: 23.8 %) 을 얻었다.
단계 8: N-이소프로필-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
8-클로로-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘 (1.4 g, 5.00 mmol, 1.0 eq.) 및 이소프로필아민 (1.48 g, 25.00 mmol, 5.0 eq.) 을 EA (28 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 80 ℃ 에서 20 min 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 검출하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 20:1) 에 의해 정제하여 생성물 (1.35 g, 수율: 89.4%) 을 얻었다.
단계 9: N-이소프로필-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민의 합성
N-이소프로필-2-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (1.3 g, 4.30 mmol, 1.0 eq.) 을 DCM (26 mL) 에 용해시키고, m-클로로퍼옥시벤조산 (1.83 g, 9.03 mmol, 2.1 eq.) 을 질량 분율 85% 로 첨가했다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 (50 mL) 에 붓고, 액체 분리를 수행하고, 수성 상을 DCM (20 mL) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하여 생성물 (1.4 g, 수율: 97.9%) 을 얻었다.
단계 10: tert-부틸 (S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
N-이소프로필-2-(메틸술포닐)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-8-아민 (200 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq.) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (360 mg, 1.80 mmol, 3.0 eq.) 를 1,4-디옥산 (4 mL) 에 용해시키고, 반응 용액을 100 ℃ 에서 23 h 동안 반응시켰다. TLC 에 의해 모니터링하여 반응이 완료된 후에, 반응 용액을 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA = 5:1) 에 의해 정제하여 생성물 (260 mg, 수율: 95.6%) 을 얻었다.
단계 11: (S)-N 8 -이소프로필-N 2 -(피페리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2,8-디아민의 합성
Tert-부틸 (S)-3-((8-(이소프로필아미노)-6-(트리플루오로메틸)피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq.) 를 EA (5 mL) 에 용해시키고, 반응 용액에 1,4-디옥산 (4 mol/L, 5 mL) 중 수소 클로라이드의 용액을 적가하고, 실온에서 1 h 동안 반응시켰다. LC-MS 에 의해 검출하여 반응이 실질적으로 완료된 후에, 반응 용액을 포화 수성 칼륨 카르보네이트 (10 mL) 에 붓고, DCM (10 mL Х 2) 으로 추출했다. 유기 상을 건조시키고 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (MeOH:DCM = 1:15) 에 의해 정제하여 생성물 (180 mg, 수율: 89.1%) 을 얻었다.
분자식: C16H21F3N6 정확한 질량: 354.18 LC-MS(Pos, m/z)=355.17[M+H]+
실시예 347: 2-(((1r,3r)-3-아미노사이클로부틸)아미노)-8-에톡시피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C47) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C14H16N6O 정확한 질량: 284.14 LC-MS(Pos, m/z)=285.02[M+H]+.
실시예 348: 8-(이소프로필아미노)-2-((3-메틸피페리딘-3-일)아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C48) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식:C17H23N7 정확한 질량:325.20 LC-MS(Pos, m/z)=326.14[M+H]+.
실시예 349: (S)-8-이소프로폭시-2-(피페리딘-3-일아미노)피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르보니트릴 (화합물 C49) 의 합성
표제 화합물을 실시예 55 와 동일하게 상응하는 화학물질을 사용하여 제조했다.
분자식: C16H20N6O 정확한 질량:312.17 LC-MS (Pos, m/z) =313.25 [M+H]+.
본 발명은 하기 실시예에 따라 더 잘 이해될 수 있다. 그러나, 실시예에 기재된 내용은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 청구범위에 상세히 기재된 본 발명을 제한해서는 안되며 제한하지도 않는다는 것은 당업자에게 쉽게 이해될 것이다.
실험예 1: 본 발명의 화합물의 CDK 효소 활성에 대한 어세이
시험 샘플: 위에 제시된 구조를 갖는 본 발명의 화합물.
시약 및 소모품:
ADP-Glo 키나아제 어세이 (ADP-Glo 키나아제 키트), DMSO (디메틸 설폭사이드), CDK9/CycT1 (사이클린 의존성 키나아제 9/사이클린 T1), CDK tide (사이클린 의존성 키나아제 기질 펩티드 단편), CDK1/CycE1 (사이클린 의존성 키나아제 1/사이클린 E1), CDK2/CycA2 (사이클린 의존성 키나아제 2/사이클린 A2), CDK3/CycE1 (사이클린 의존성 키나아제 3/사이클린 E1), CDK4/CycD3 (사이클린 의존성 키나아제 4/사이클린 D3), CDK5/p25NCK (사이클린 의존성 키나아제 5/p25), 및 AZD 4573.
384-웰 백색 플레이트, 96-웰 플레이트, 마이크로플레이트 오실레이터, 원심분리기, 및 마이크로플레이트 판독기.
시험 방법:
1.
화합물의 제조
화합물을 DMSO 에 용해시키고 96-웰 플레이트에서 4-배 희석하여 10 농도 구배의 스톡 용액을 얻고, 384-웰 플레이트 시스템 내에 첨가하여 최종 농도가 10 μM 에서 시작하여 4-배 구배로 감소하는 일련의 10 농도 구배의 화합물 용액을 얻었다. 1 μM AZD4573 을 화합물 양성 대조군 (PC) 으로, 0.5% DMSO 을 용매 비히클 대조군 (VC) 으로 사용했으며, PC 및 VC 에 각각 10 개의 중복 (duplicated) 웰을 사용했다.
2.
실험 절차
1 μL 의 화합물 용액 및 2 μL 의 2Х 키나아제 용액을 각 웰에 옮기고, 플레이트를 1000 g 에서 30 s 동안 원심분리하고, 실온에서 10 min 동안 놔두었다. 2Х 기질 및 ATP 의 혼합물을 1Х 키나아제 버퍼에서 제조했다. 2 μL 의 기질 및 ATP 를 플레이트 내에 첨가한 후에 반응이 시작되었다. 플레이트를 1000 g 에서 30 s 동안 원심분리했다. 어세이 플레이트를 닫고 실온에서 60 min 동안 놔두었다. 반응 시스템에 4 μL 의 ADP Glo 시약을 첨가하고, 1000 rpm 에서 1 min 동안 원심분리하고, 실온에서 40 min 동안 인큐베이션했다. 반응 시스템에 8 μL 의 키나아제 어세이 시약을 첨가하고, 1000 rpm 에서 1 min 동안 원심분리하고, 실온에서 40 min 동안 인큐베이션했다. Biotek 에서 형광을 판독했다.
억제율을 하기 식에 따라 계산했다:
Lum화합물: 화합물 형광 판독값; : 양성 화합물 대조군의 형광 판독값의 평균 값; : 용매 비히클 대조군의 형광 판독값의 평균 값.
상이한 농도에서의 화합물의 억제율에 기반하여 GraphPad 7.0 을 사용하여 IC50 값을 핏팅했다.
시험 결과가 표 3-a, 3-b 및 3-c 에 제시되어 있다.
표 3-a: CDK 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성 (IC50)
표 3-b: CDK 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성 (IC50)
표 3-c: CDK 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성 (IC50)
표 3-a, 3-b 및 3-c 에서의 결과로부터 본 발명의 화합물이 CDK9 에 대해 분명한 억제 효과를 보이고, CDK1, 2, 3 및 5 에 비해, 본 발명의 화합물이 CDK9 에 대해 더 나은 선택성을 가짐을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 CDK9-매개되는 질환을 치료함에 있어서 더 나은 임상 응용 잠재성을 가지며, 약물 표적 이탈 (drug off-target) 에 의해 야기되는 부작용을 감소시킬 수 있음을 시사한다.
실험예 2: 본 발명의 화합물의 CDK 효소 활성에 대한 어세이
1.
시험 화합물의 제조
DMSO 로 100x 농축된 시험 화합물 스톡 용액을 제조한다. 그 후, 어세이 버퍼 (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, pH7.5) 로 용액을 25 배 희석하여 4x 시험 화합물 용액을 제조한다.
2. 키나아제
세린/트레오닌 키나아제
3. 시약 및 방법
오프 칩 모빌러티 시프트 어세이 (Off-chip Mobility Shift Assay) (MSA)
시험 화합물을 4-포인트 농도 (0.0016, 0.008, 0.04, 0.2 uM) 에서 평가했다.
1)
384-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 5 uL 의 4x 시험 화합물 용액과 5 uL 의 4x 기질/ATP/금속 용액 및 10 uL 의 2x 키나아제 용액을 혼합했다. 5 시간 동안 실온에서 인큐베이션했다.
2)
70 uL 의 종결 버퍼 (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences) 를 첨가하여 반응을 중단시켰다.
3) LabChip 시스템 (Perkin Elmer) 을 사용하여 반응물에서 인산화되지 않은/인산화된 기질 펩티드를 분리 및 검출했다.
4) 인산화되지 않은 기질 (S) 의 피크 높이 및 인산화된 기질(P) 의 피크 높이에 의해 계산된 생성물 비 (P/(P+S)) 로부터 키나아제 반응을 평가했다.
4. 반응 조건
시험 결과가 표 4 에 제시되어 있다.
표 4: CDK 키나아제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
표 4 의 결과로부터 본 발명의 화합물이 CDK9 에 대해 명백한 억제 효과를 보임을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 CDK9-매개되는 질환을 치료함에 있어어 더 나은 임상 응용 잠재성을 가짐을 시사한다.
실험예 3: 본 발명의 화합물의 세포 활성에 대한 어세이
시험 샘플: 위에 제시된 구조를 갖는 본 발명의 화합물.
시약 및 소모품:
RMPI 1640, 태아 소 혈청 (FBS), CCK-8 방법 세포 증식 어세이 키트, DMSO (디메틸 설폭사이드), 96-웰 세포 배양 플레이트, 이스코프 변형 둘베코 배양 배지 (IMDM), 다기능 마이크로플레이트 판독기,
MV-4-11 (인간 골수단핵구 백혈병 세포) 및 NCI-H929 (인간 골수종 세포).
시험 방법:
화합물을 DMSO 에 용해시키고 96-웰 플레이트에서 3-배 희석하여 11 농도 구배의 스톡 용액을 얻었다. 각 세포를 96-웰 플레이트 내에 접종하고, 희석된 화합물 스톡 용액을 96-웰 플레이트에 첨가하여 최종 농도가 5000 nM 에서 시작하여 3-배 구배로 감소하는 일련의 11 농도 구배의 화합물 용액을 얻었으며, 여기에서 최종 DMSO 함량은 1‰ 였다. 음성 대조군 웰에는 1‰ DMSO 를 함유하는 배지가 있었다. 처리된 세포를 37 ℃ 에서 5% CO2 및 95% 습도로 인큐베이션했으며, 여기에서 MV-4-11 을 24 h 동안 및 NCI-H929 를 72 h 동안 인큐베이션했다. 인큐베이션이 완료된 후에, 각 웰에 10 μL 의 CCK-8 시약을 첨가하고, 1-3 h 동안 실온에서 인큐베이션하고, 마이크로플레이트 판독기에 배치하고, 흡광도를 450 nm 에서 판독했다.
하기 식에 따라 억제율을 계산했다:
OD화합물: 화합물 흡광도; : 화합물 없는 양성 대조군의 흡광도의 평균 값; : 용매 비히클 대조군의 흡광도의 평균 값.
상이한 농도에서의 화합물의 억제율에 기반하여 GraphPad 7.0 을 사용하여 IC50 값을 핏팅했다.
시험 결과가 표 5-a, 5-b 및 5-c 에 제시되어 있다. A 는 IC50 값<0.4 μM 을 나타내고, B 는 IC50 값≥0.4 μM, 및 <1.0 μM 을 나타내고, C 는 IC50 값≥1.0 μM 을 나타낸다.
표 5-a: MV-4-11 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
표 5-b: MV-4-11 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
표 5-c: MV-4-11 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
표 6: NCI-H929 세포 증식에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
표 5-a, 5-b, 5-c 및 6 의 결과로부터 본 발명의 화합물이 종양 세포의 증식에 대해 양호한 억제 활성을 가짐을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 종양을 치료함에 있어서 더 큰 잠재성을 가짐을 시사한다.
또한, 본 발명의 화합물은 CDK9 에 대해 양호한 선택성을 갖는다.
Claims (24)
- 식 (I) 로 나타내는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 3-12 원 사이클로알케닐 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 아미노카르보닐, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, 아미노카르보닐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서, 다음 경우는 식 (I) 로 나타내는 화합물로부터 배제되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체;
경우 (i) X1 은 N 이고, X2 는 N 이고, n 은 0 이고, A 는 피페리디닐이고, R1 은 C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 C1-6 알킬아미노술포닐로부터 선택됨,
경우 (ii) X1 은 N 이고, X2 는 N 이고, n 은 0 이고, A 는 결합이고, R1 은 피페리디닐이며, 여기에서 피페리디닐은 C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐 또는 C1-6 알킬아미노술포닐로 치환됨. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 이며;
L 은 결합, -C(O)-, 또는 -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 할로겐, 카르복실, 또는 3-12 원 사이클로알킬로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 및 (C1-6 알킬)2 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 아미노 및 C1-6 알콕시는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R6 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
단,
n 은 0 이고, A 는 결합이고, R1 은 피페리디닐이고, m 은 1 이고, 피페리디닐은 C1-6 알킬술포닐로 치환되는 경우는 배제되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 결합이고, n 이 0 일 때, 일반식 (I) 은 일반식 (II) 의 구조를 가지며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 5 항에 있어서,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 5 항에 있어서,
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 5 항에 있어서,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 이며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 할로겐, 카르복실, 또는 3-12 원 사이클로알킬로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 사이클로알킬은 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬 술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 할로겐, 시아노, 하이드록실, 또는 (C1-6 알킬)2 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴 및 (C1-6 알킬)2 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 아미노 및 C1-6 알콕시는 할로겐으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R6 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 -C(O)- 이고, n 이 1 일 때, 일반식 (I) 은 일반식 (III) 의 구조를 가지며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 9 항에 있어서,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L 이 -(CH2)p- 이고, p 가 1 이고, n 이 1 일 때, 일반식 (I) 은 일반식 (IV) 의 구조를 가지며,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬 -S(O)(=NH)-, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 11 항에 있어서,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, X1 및 X2 중 적어도 하나는 N 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
A 는 3-8 원 사이클로알킬, 6-11 원 오르토-융합된 사이클로알킬, 6-11 원 가교된 사이클로알킬, 7-12 원 스피로사이클로알킬, 3-8 원 모노사이클로알케닐, 7-11 원 스피로 사이클로알케닐, 7-11 원 오르토-융합된 사이클로알케닐, 6-11 원 가교된 사이클로알케닐, 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴, 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴, 5-10 원 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 3-8 원 헤테로사이클릴, 6-12 원 오르토-융합된 헤테로사이클릴, 6-12 원 스피로 헤테로사이클릴, 6-12 원 가교된 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 13 항에 있어서,
A 는
로부터 선택되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1 은 N 이며;
X2 는 CR5 이며;
L 은 결합 또는 -C(O)- 로부터 선택되며;
A 는 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴 및 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 N 이며;
R1 은 수소, 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카르보닐아미노로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬카르보닐아미노는 치환되지 않거나 또는 HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)- 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알콕시, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 사이클로알킬 아미노로부터 선택되며;
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴 및 3-12 원 헤테로사이클릴옥시의 헤테로원자는 N, O, 또는 이들의 임의의 조합이며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알콕시, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 사이클로알킬 아미노는 치환되지 않거나 또는 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, C1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, 또는 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0 또는 1 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합이며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1 은 N 이며;
X2 는 N 이며;
L 은 결합이며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며,
R1 은 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐 및 3-12 원 헤테로사이클릴은 하이드록실, 아미노, C1-6 알킬, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐 또는 C1-6 알킬 카르보닐로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, N, 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴, 또는 3-12 원 사이클로알킬 아미노는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 어느 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 시아노, C1-6 알킬, 아미노카르보닐, 수소, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되며,
여기에서 C1-6 알킬 및 아미노카르보닐은 어느 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R6 은 수소이며;
n 은 0 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항에 있어서,
X1 은 N 이며;
X2 는 CR5 이며;
L 은 결합이며;
n 은 0 이며;
A 는 3-12 원 사이클로알킬, 또는 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 N 이며; 3-12 원 사이클로알킬은 아미노로 치환되며;
R1 은 수소이며;
R2 는 아미노, C1-6 알콕시 또는 3-12 원 헤테로사이클릴옥시로부터 선택되며, 여기에서 아미노는 3-12 원 헤테로사이클릴로 치환되며;
R3 은 시아노 또는 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되며;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소이며; 및
m 은 1 인,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
X1 은 N 또는 CR4 로부터 선택되며;
X2 는 N 또는 CR5 로부터 선택되며;
L 은 결합, -C(O)-, -(CH2)p- 로부터 선택되며;
A 는 결합, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴, 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며;
R1 은 수소, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐로부터 선택되며,
여기에서 3-12 원 헤테로사이클릴의 헤테로원자는 O, S, N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며, C 원자는 C(O) 로 선택적으로 산화될 수 있으며, S 원자는 S(O) 또는 S(O)2 로 선택적으로 산화될 수 있으며, 5-10 원 헤테로아릴의 헤테로원자는 O, S, 및 N 또는 이들의 임의의 조합 중 하나로부터 선택되며,
여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, 아미노술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬술포닐, HS(O)(=NH)-, C1-6 알킬-S(O)(=NH)-, (C1-6 알킬)2 아미노카르보닐, C1-6 알킬 카르보닐, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R2 는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복실, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴옥시, 3-12 원 사이클로알킬 아미노, 3-12 원 헤테로사이클릴-CH2-아미노는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 시아노, 하이드록실, 카르복시, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 헤테로사이클릴, 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
R3 은 수소, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴로부터 선택되며, 여기에서 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, 할로겐화된 C1-6 알킬, 할로겐화된 C1-6 알콕시, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬술포닐, C1-6 알킬티오, 3-12 원 사이클로알킬, 3-12 원 사이클로알케닐, 3-12 원 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, (C1-6 알킬)2 아미노, C1-6 알킬카르보닐아미노 및 C1-6 알킬술포닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되며;
n 은 0 또는 1 이며;
m 은 0, 1, 2 또는 3 이며;
p 는 1, 2 또는 3 이며;
R4, R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 카르복시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 할로겐화된 C1-6 알킬로부터 선택되는,
화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 어느 하나 이상의 제 2 치료적 활성제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체 및 어느 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 사이클린 의존성 키나아제 9 억제 활성을 갖는 약학적 제제.
- CDK9-매개되는 관련 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체의 용도.
- 제 23 항에 있어서, CDK9-매개되는 관련 질환은 암이며, 바람직하게는, 암은 고형 종양 또는 혈액학적 악성종양이며, 더욱 바람직하게는, 암은 부신 종양, 흑색종, 두경부암, 신장암, 방광암, 전립선암, 자궁내막암종, 자궁경부암, 위암종, 대장암, 췌장암, 직장암, 식도암, 간암, 폐암, 육종, 유방암, 난소암, 비호지킨 림프종, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병 또는 골수종으로부터 선택되는, 용도.
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