SU999972A3 - Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров - Google Patents

Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU999972A3
SU999972A3 SU782704252A SU2704252A SU999972A3 SU 999972 A3 SU999972 A3 SU 999972A3 SU 782704252 A SU782704252 A SU 782704252A SU 2704252 A SU2704252 A SU 2704252A SU 999972 A3 SU999972 A3 SU 999972A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
pyrido
methyl
pyrimidine
tetrahydro
oxo
Prior art date
Application number
SU782704252A
Other languages
English (en)
Inventor
Хермец Иштван
Месарош Золтан
Брайнинг Тибор
Вираг Шандор
Вашвари Лелле
Хорват Агнеш
Надь Габор
Манди Аттила
Сюч Тамаш
Биттер Иштван
Шебештьен Дьюла
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU999972A3 publication Critical patent/SU999972A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Способ заключаетс  в том, что соединение формулы или его оптически активные изомеры где К - атом водорода или формил, подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы где ГЦ имеет указанные значени , при , предпочтительно при 0с последующим выделением целевого : продукт.а или омылением полученного сложного эфира, или превращением его в амид или гидразид кислоты, и целевые продукты выдел ют в свобо ном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, или в виде оптиче ки активных из.омеров. Низший алкил или низша  алкоксигруппа - это нормальные или разветвленные алифатические насыщенные группы углеводородов с 1-6, ПреИМущественно с 1-4 атомами углерода, например метил, этил, -пропил, изо пропил, н-бутил, вторичный бутил, трет-бутил, Н-пентил, неопентил, н -гексил и т.д. Соединени  общей формулы 1, соде жащие карбоксил или сульфокислоту, могут образовать с физиологически переносимыми основани ми соли, например соли щелочных металлов, таки как натриева  и -калиева  соли, а также соли, образованные с органическими аминами, такие как соли три этиламина, этаноламина и т.д. Изобретение распростран еетс  также на оптические и пространствен ные изомеры и туатомеры соединений общей формулы I. . В качестве соли диазони  можно, например, использовать соединение общей формулы Процесс можно проводить или добавлением соединени  общей формулы ; М к кислому раствору соли диазони или наоборот. Компоненты реакции берут преимущественно в эквимол рном соотношении, однако можно рабо тать также с небольшим избытком од ного или другого из компонентов. Р акцию провод т в данном случае в присутствии кислотосв зывающего вещества , например ацетата натри . В качестве реакционной среды выбирают преимущественно обычную водную среду, используемую при реакци х с сол ми диазони . Соединени  общей формулы можно выдел ть известным способом из реакционной смеси или же осаждагь из реакционной смеси в виде его солей или гидратов, которые можно отделить с помощью фильтрации или центрофугировани . Если реакцию провод т в водной среде, то конечный продукт экстрагируют из реакционной смеси подход щим органическим растворителем, например бензолом, хлороформом, простым эфиром, и выдел ют, упарива  органический экстракт. Если реакцию провод т в среде органического растворител , то соединение общей.формулы I выдел ют благодар  удалении растворител . Полученные соединени  общей формулы Iможно очистить и перекристаллизацией или хроматографическим . способом. Карбоксильную группу, сто иую в качестве заместител , можно этерифицировать известным способом до алкоксикарбонил- , арилоксикарбонил- или аралкилоксикарбонилгруппы., Этерификаци  может происходить, например, путем превращени  с соответствующим спиртом или фенолом в присутствии кислого катализатора или обработки с диазоалканом, например диазометаном , диазоэтаном. Карбоксил соответствующего производного можно декарбоксилировать нагрева  его, причем вдзникае соответствующее производное, содержащее на месте карбоксильной группы водород . Де,,карбоксилироБание целесообразно проводить в присутствии кислоты, например фосфорной. Содержащее карбоксильную группу производное можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим амином, в замещенный в данном случае амид кислоты. Замещенные амиды кислоты получают известным способом через активный сложный эфир, например активный эфир, образованный с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты. Эфирную группу, содержащуюс  в качестве заместител , можно подвергнуть взаимодействию при нагревании с избытком соответствующего спирта. Сложный эфир формулы I кислотой или щелочной обработкой можно превратить в соответствующую 1 арбоновую кислоту общей формулы I. Щелочной гидролиз провод т нагреванием с гидроокисью щелочного металла в водной или спиртовой среде, из образующейс  соли щелочного металла кислоту высвобож .дают благодар  подкислению. При гидролизе с минеральными кислотами получают непосредственно свободную карбоновую кислоту. .
Сложный эфир общей формулы I путе реакции с аммиаком в водно-спиртовой среде может быть превращен в соответствуютий амид кислоты Лормулы I обработкой гидразином в необходимом случае замешенным (например, гидразином , метил-,или фвнилгидразином) на соответствук  ий гидразид общей форму лы I .
Соединени  общей формулы I мож о известным способом высвободить из солей , образованных ими с кислотами или щелочами,
Из основных соединений общей формулы I можно благодар  взаимодействи с неорганическими или органическими кислотами образовать соединени  аддитивные . Солеобразование провод т известным способам, ввод  соответствующее соединение общей формулы Iвместе с используемой в эквивалентном количестве или в избытке кислотой , в инертньй органический растворнтель .
Соединени  общей формулы I, содержавще кислые группы (карбоксил или сульфокислоту), можно подвергнуть шзаимодействию с основанием (например , гидроокисью щелочного металла, гидроокисью иелочноземельного металла , органическими аминами) в соли, Образуемые с основанием.
Те соединени  общей формулы I, которые содержат в качестве R отличные от водорода заместители, имеют центр ассиметрии и могут существовать в качестве оптически активных соединений или рацемата.Оптически активные соединени  общей формулы I могут Ношример получать, использу  оптически активные исходные вещества общей формулы 1I или раздел   рацематное соединение общей формулы { на его оптически активные антиподы. Это можно осуществл ть известным способом . Соединени  общей формулы (, содержащие карбоксильные группы, можно , например, разделить на оптичес- кие изомеры, подвергай взаимодействию рацемат с оптически активным основанием , например трео-1-П-нитрофенил )-2-аминопропан-1,3-диолом. Члены обр зукичейс  пары диастереоизо метрических солей отдел ют друг от друга на основе их разлйчаницихс . физических свойств и отделенные друг от друга оптические антиподы общей формулы I высвобождают из соли обработкой сильным основанием.
Соединени  общей формулы 1 обнаруживают многие фармакологические действи ; они  вл ютс  противоспалительными , болеутол ющими, антиатеросклеротическими , снижают агрегацию
тромбов, регулируют кровеносную систему и функции сердца, действуют на центральную нервную систему,-обладают транквилизирующим действием, РУ-антигоничтическим, антибактериаль ным и противогрибковь1м действи ми, а также противо звенным действием. Поэтому соединени  общей Формулы- I применимы в ветеринарии и медицине. Особо следует отметить их активность против аллергии и астмы.
Аллергические реакции, возникающие вследствие взаимодействи  антигенов и антител, про вл ютс  в различных органах и ткан х очень, различным образом. Одной из часто встречающихс  форм аллергии  вл етс  астма . В качестве средства против астмы .распространен дииатрийхромогликат (1,3-бис-(2-карбоксихромон-б-ил-окси2-окси-пропан-интал R), который не примен ют орально, а используют лишь в.виде ингал ций при применении сложных вспомогательных средств (SpInhaler ). В насто щее врем  обнаружено , что.соединение общей формулы I как при оральном или внутривенном введении, так и в виде ингал ции дает положительные результаты при лечении аллергических симптомов.
Действенность соединений I доказана с помощью стандартных тестов, служащих дл  определени  антиаллергического действи . При PGA-тесте в качестве вещества дл  сравнени  используют динатрийхромогликол т. Тесты провод т на крысах. Результаты приведенй в табл. 1.
При PGA-тесте (050 / внутривенно ) следующие сре щненй  про вл ют такую; эффективность:
9-р;2-Карбоксифенил)-гидразино-2-6-метил-4-оксо-6 ,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо) (1,2-а)-пиримидин-3-карбонова  кислота /0,48
9-|С( 4-ЭтокСифенил)-гидрази но-3-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo (l ,2-а)-пиримидин-2-карбонова  кислота1 0
9-С(4-Хлорфен.ш)-гидразине 6-метил-4-окса-б ,7 ,8,9- тет агидро-4Н-пиридо (1,2-а)-пиримидин-3-карбонова  кислота0,53
9-(3-Пиридилгидразино-)б-метил-4-оксо-6 ,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а) -пиридимин-3-карбонова  кислота , . 0,54
Из приведенных данных видно, что соединени  формулы ) действуют также при оральном использовании. При внутривенном введении соединени  формулы I также более действенны, чем извес ные контрольные соединени . Токсичность соединений формулы I незначительна , определена на крысах и мыша и составл ет при LDg. 500 мг/кг перорально. С оедйнени  общей формулы I можно использовать в фармации в форме пре паратов, содержащих активное вещест во, а также твердые или жидкие, нео ганические или органические вещества - носители. Препараты изготавливают обычным при производстве лекар ственных средств способом. Препараты можно выпускать в форм пригодной дл  орального и парентерального введени , или в виде ингал ций , например, в виде таблеток, драже, капсул, шариков, порошкообразной смеси, в виде аэрозоли, водной суспензии или раствора, инъекционного раствора или сиропа. Препа раты могут содержать пригодный твер дый наполнитель, носитель, стерильный водный растворитель или нетоксичный органический растворитель. К предусмотренным дл  орального при менени  препаратам можно добавл ть сахарин и обычные вкусовые добавки. Орально примен емые таблетки могут содержать в качестве носител  например лактозу, цитрат натри , карбонат кальци , а также св зующие вещества, например крахмал, альгиновую кислрту, вещества, придающие скользкость, например тальк, лаурил сульфат натри , стеарат магни . Материалом дл  изготовлени  капсул может быть лактоза и полиэтиленгликоль . Водные суспензии могут содержать эмульгирующие и суспендирующие вещества. Суспензии, приготовленные с .помощью органических растворителе могут содержать в качестве раствори тел  этанол, глицерин хлороформ и т.д. Препараты, пригодные дл  паренте рального введени  и дл  ингал ций,  вл ютс  растворами или суспензи ми активного вещества, приготовленными в пригодной среде, например арахисовом , кунжутном масле, полипропиленгликоле или воде; Инъекционные препараты можно вводить внутримышечно , внутривенно или подкожно. Инъекционные растворы готов т преимущественно с водной средой, устанавлива  необходимое значение рН среда. Растворы при необходимости можно готовить в виде изотоническог солевого раствора или раствора глюкозы . Дл  речени  астмы препараты можно также вводить в организм в виде ингал ции с помощью ингал тора или аэрозольного устройства. Содержание активного ве1чества в препарате может измен тьс  в широких пределах и лежит в интервале 0,005-90%. Ежедневна  доза в пересчете на активное вещество может измен тьс  в широких -пределах и зависит от возраста , веса и состо ни  больного, а также от лекарственной формы препарата и активности действующего активного вещества. При оральном применении ежедневна  доза составл ет в общем случае 0,05-15 мг/кг, в то врем  как при внутривенном введении и ингал ции ежедневна  доза, разделенна  на несколько частичных доз, лежит в интервале 0,001-5 мг/кг. Эти даннйе нос т ориентировочный характер, в отдельных случа х и в зависимости от предписаний врача они могут отклон тьс  в сторону увеличени  или уменьшени  дозы. Пример. К смеси 18,6 (0,2 моль) анилина и 100 мл 1:1 разбавленной водной сол ной кислоты при р-5 С и реремеишвании медленно добавл ют по капл м 13,8 г (0,2 моль) нитрита натри  в 100 мл воды. Затем к смеси медленно и при интенсивном перемешивании добавл ют по капл м , раствор 47,2 (0,2 моль) этилового эфира 6-метил-4-оксо-б,7,8,9-тeтpaгидpo-4H-пиpидo- (l,2-a) ПИРШИ1-ШИН3-карбоновой кислоты в 100 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при в течение 2-3 ч и затем оставл ют в холодильном шкафу на ночь. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают 1 ейольшим количеством воды. К субстанции добавл ют 500 f-ш воды и 500 МП хлороформа и устанавливают добавлением 5%-ного водного раствора карбоната натри  рН водной фазы р&йный 7. Органический слой отдел ют , водный слой встр хивают дважды с 500 мл хлороформа. Очищенный органический слой сушат над прокаленным сульфатом натри , затем при пониженном давлении отгон ют растворитель . В качестве осадка остаетс  масло красного цвета, которое кристаллизуют из двух-, трехкратного количества этанола. Получают 48,7 г (63,0%) продукта, который плавитс  при 8687°С . -7 Соединение кристаллизуют с 1 моль этанола; этанол можно удалить сумкой при 90-100с в вакууме над фосфорным ангидридом. Высушенный этиловый эфир 9-(фенилгидпазоно)-б-метил-4оксо-6 ,7,8,9 тетраг« дро-4Н-пиркдо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты плавитс  при 138-139 С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 63,51, н 5,92; N 16,45. (;aHjc,N4.o Найдено, %: С 6.3,53; Н 6,03, N 16,60. П р и м е р 2. Работают способом описанным в примере 1, с той разницей , что вместо анилина используют П -броманилин. Полученный этиловый эфир 9-(п-бромфенилгидразоно)-б-мети 4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,)пиримидин-3-карбоновой кислоты имеет т. пл. 188-189 С. Элементный анализ. Рассчитано, % С 51,69, Н 4,34, N 13,39, Вг 19,10. Найдено, %; С 51,84, Н 4,54, N 13,26, Вг 19.13. Пример 3. Работают способом описанным в примере 1, с тем отличи ем, что вместо анилина используют м -толуидин. Полученный этиловый эфи 6-метил-9-(м-метилфенилгидразоно)-4 оксо-6,7,8,9-тетрагилро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло ты имеет т. пл. 159-160 С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 64,39, Н 6,25, N 15,80. Найдено, %: С 64,30, Н 6,22, N 15,85. Пример 4. К смеси (0,02 мол П-хлоранилина и 10 мл 1:1 раз.бавлен ного водного раствора сол ной кисло ты при перемешивании медленно по ка л м добавл ют 1,4 г (0,01 моль) нит рита натри  в 10 МП воды. Затем к смеси несколькими порци ми добавл ю 12,0 г твердого ацетат натри  и затем при интенсивном перемешивании медленно по капл м добавл ют 4,7 (0,02 моль) этилового эфира 6-метил 4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо ( 1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисло ты. Реакционную смесь при в течение 2-3 ч перемешивают и затем оставл ют сто ть на ночь в холодиль ном шкафу. Выпавшие кристаллы отфил тровывают и промывают небольшим кол чеством воды, ПерекристалЛизацией и этанола;получают г (56,0%) этил вого эфира 9-(д-клорфенилгидразоно) 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 177-178с. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 57,67; Н 4,30, N 14,90; С1 9,45. (;ьЧ,9М40%С1 Найдено, % С 57,35/ Н 4,40/ N 15,04, С1 9,57. ПримерЗ. К смеси 2,9 г (0,02 моль) моногидрохлорида т -толу идина и 6 мл 1:1 разбавленного водн го раствора сол ной кислоты при перемешивании и медленно прикапывают раствор 1,4 г (0,02 моль) нитрита натри  в 10 мл воды. Далее; работают способом, описанным в примере 3. Получают 4,0 г (56,4%) этилового эфира 6-метил-9-(п-метилфенилгидразоно )-4-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо4 (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 147-149° С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 64,39, Н 6,25, N 15,80. Найдено, %: С 64,05, Н 6,34, N 15,71. В примерах 6-11 работают способом, приведенным в примере 6, однако в качестве исходного ветества выбирают другие амины. П р и м е р 6. Исход  из 2,6-дихлоранилина , получают этиловый эфир 9-(2,6-дихлорфенилгидразоно)-6-метил4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пипимидин-3-карбоновой кислоты , т. пл. 153-154С. Элементный анализ. Рассчитано, % С 52,82j Н 4,43, N 13,68, С1 17,32. fieH,8N404 i Найдено, %: С 52,52, Н 4,47; N 13,75j С1 17,26. Пример 7. Исход  из о -толуидина , пЬлучают. этиловый эфир 6-метил-9- ( -метилфенилгидразоно)-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карб6новой кислоты , т. пл. 185°С. Элементный анализ. . Рассчитано, %: С 64,39/ Н 6,25, N 15,80. Найдейр, % С 64,45, Н 6,01, N 15,75. Примера. Исход  из 3,4-метилендиоксианилина , получают этиловый эфир 6-метил-9 ,,3,4-метилендиоксифе нилгидразоно )-4-оксо-б,7,8,9-тетра-.. гидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин3-карбонЪвой кислоты, т. пл. 172173С .. Элементный, анализ. Рассчитано, %: С 58,02, Н 5, 38, N 14,23. 5 Найдено, %: С 58,22; Н 5,39, N 14,35. П р и м е р 9. Исход ,из, 6 -нитроанилина , получают тиловый эфир 6метил-9- .(о -нитрофенилгидразоно)-4оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- . (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты , т.п. 190-192 0. Элементный анализ. Рассчитано, %J С 56,10, Н 4,96/ N 18,17. ( Найдено, -%: С 56,12; Н 5,-04, N 18.12. Пример 10. Исход  из №-нитроанилина , получают этиловый эфир б-метил-9-(-нитрофенилгидразоно)4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирид ( 1,2-а)пиримидин-3-кар6оновой кисл тн, т. пл. 218-219с. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 56,10, Н 4,,96, N 18,17, Найдено, %: С 55,98, Н 4,80, N 18,03. Пример 11. Исход  из сульф Намида, получают этиловый эфир 9f - (амино-сульфонил)-фенилгидразон 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидропиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбонов кислоты, который в форме его моног рата имеет т. пл. 210-213°С. Элементный анализ. Рассчитано, %г С 49,42, Н 5,30; N 16,01. Cie M -WaO, . Найдено, %: С 49,01; Н 5,11; N 15,74. Пример12. К смеси 93,1 г (1,0 моль) анилина и 480 мл (1:1) разбавленного водного раствора сол ной кислоты при перемешивании и 0медленно прикапывают раствор 68,9 (1,0 моль) нитрата натри  в 500 мл ;воды.Затем реакционную смесь медленно смешивают с 65,0 г твердого ацетата натри . К 208,2 г (1,0 моль) 6-метил4-ОКСС-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кнсчоты добавл ют 500 мл воды, и 10%-ным водным раствором карбоната натри  довод т рН раствора до 7. Этот раствор при интенсивном перемешивании медленно прикапчеают к предварительно приготовленному рас вору соли диазони . Реакционную смесь при перемешивают в течение 2-3 ч и оставл ют сто ть на ночь в холодильном шкафу. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Сырой продукт раствор ют в водном натровом щелоке и раствор осветл ю активированным углем. Затем раство подкисл ют и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Получают 293,0 г (93,8%) 9-(фенилгидразоно)-6-метил 4-ОКСО-6,7,8,9-тетрагилро-4Н-пирид ( 1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кисл ты, т. пл. 255-256°С. (После перекристаллизации из диметилформамида т. пл. 267-268 С). Элементный анализ.. Рассчитано, %: С 61,53/ Н 5,16, N 17,94. Найдено, %: С 61,62; Н 5,26, N 18,10 Пример 13. К раствору 0,6 (0,015 моль) гидроокиси натри  в 25 мл воды добавл ют 3,4 г (0,01мо этилового эфира 9-(фенилгидразоно)6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 50-60с в течение 4-5 ч, причем все переходит в раствор. Разбавленной 1:1 водной сол ной кислотой устанавливают рН раствора равный 2. Выпавшие кристгшлы отЛильтронывают и промывают небольшим количеством воды . Получают 2,7 г (86,4%) 9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин- 3-карбоновой кислоты, т. пл. 267-268С, который не имеет различи  в температуре точки плавлени  с продуктом , полученным в примере 12. В примерах 14-21 работают по описанному в примере 12 способу, однако исход т из других аминов. П р и м е р 14. Исход  из п-броманилина , получают 9-(п-бромфбнилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3карбоновую кислоту, т. пл. 250-252 С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 49,12, Н 3,86; N 14,32, Вт 20,43 Найдено, %: С 48,90; Н 3,86, N 14,36-, Вг 20,66., Пример 15. Исход  из антраниловой кислоты, получают 9-(с -карбоксифенилгидразоно )6-метил-4-окоо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 266-268 с, Элементный анализ. Рассчитано, %: С , Н 5,53, N15,72. Н бМ405. Найдено, %: С 57,87; Н 4,40; N 15,6.. П р и м е р 16 . Исход  из R: -хлоранилина , получают 9-(п-хлорфенилгидг разоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9 тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-8карбоновую кислоту, т. пл. 262-264 Элементный анализ. Рассч итано, %: С 55,42, Н 4,36; N 16,16; С1 10,22. Найдено,, %: С 55,40; Н 4,2, N 16,02/ С) 10,21. . П р и м е р 17. Исход  из О-толуидина , получают 6-метил-9-(о-метилфенилгидразоио )-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин3-карбоновую кислоту, т. пл. 221223 С . Элементный анализ. Рассчитано, %: С 62,57; Н 5,56, N 17,17. С.4 Ц, 0 Найдено, %: С 62,83; Н 5,55, N 16,83. ri p и м p 18. Исход  из 2, метиланилина, получают 6-метил-9 (2,6-диметилфонилгидразоно)г4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а пиримидин-3-карбоновую кислоту, т. пл. 192-193 с. . Элементный анализ. Рассчитано, С 63,14, Н 5,88; N 16,36, B ioNxO Найдено, %: С 63,14, Н 5,93, N 16,15. П р и м е р 19. Исход  из 2,4,5триметиланилина , получают 6-метил9- (2,4,5-тримвтилфенилгидраэоно)-4оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, котора  плавитс  при 224-226 С. Элементный анализ. Рассчитано, %s С 62,78, Н 6,28, N 15,81. Найдено, %: С 62,43, Н 6,07, N 15,32. П р и м е р 20. Исход  из 2,4,6триметиланилина , получают 6-метил9- (2,4,6-триметилфенилгидразоно)-4оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кисло ту, т. пл. 195-197 С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 62,78;- Н 6,26, N 15,811 С Ы405 Найдено, %: С 63,29, Н 6,17, N 15,68. Пример21. Исход  из 3-амин пиридина, получают 6-метил-9г(3-пиридингидразоно )-4-оксо-6,,9-тетр агидро-4 Н-пиридо-(1,2-а) пириютдин -3-карбоновую кислоту, т. пл. 236237°С . Элементный анализ. Рассчитано, %: С 57,50, Н 4,82; N 22,35. , Найдено, %: С 57,81; Н 4,85 N 22,27. П р м е р 22. В смеси 15 мл лед  ной уксусной кислоты и 1,1 МП концентрированной серной кислоты раствор ют 1,8 г (0,01 моль) 2,4-динитр анилина. Раствор охлаждают до 10-15 и при перемешивании по част м смеши вают с 0,7 г (0,01 моль) нитрита натри . Соль диазони  выдел ют эфиром , декантируют и раствор ют в 1015 мл лед ной воды. Далее работают по способу примера 12, но к стен н добавл ют ацетат натри . Сырой проду перёкристаллизовывают из ацетонитри ла. Получают 0,8 г (20,0%) 6-метил9- (2,4-динитрофенилгидразоно)-4-окс 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. п 257-258с. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 47,88; Н 3,26, N 20,94. Найдено, %: С 47,74; Н 3,39/ N 20,66. Пример23. Раствор 1,9 г (0,01 моль) сульфаниловой кислоты, 0,8 г (0,01 моль) гидрокарбоната натри  и 0,7 г (0/01 моль) нитрита натри  в 10 мл воды при и перемешивании добавл ют по капл м в 5 мл 1:1 разбавленного водного раствора сол ной кислоты. Далее работают по описанному в примере 12 способу. Сырой продукт перекристаллизовывают из 75%-ного водного метанола. Получают 0,3 г (7,6%) 6-метил-4-оксо-9 (П-сульфофенилгидразоно)-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а)пирими-. дмн-З-карбоновой кислоты, т. пл. выше 290«С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 48,98, Н 4,11, N 14,28, S 8,17. C,6H 6N406S Найдено, %: С 49,11; Н 4,10, N 14,21, S 8,25. Пример 24. В суспензию 34,0 г (0,14 моль) 9-гидразойо-6метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Япиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты в 700 МП безводного этанола при 10-15 С и перемешивании ввод т сухой хлористый водород. После насы-. щени  раствора его оставл ют сто ть на ночь в холодильном шкафу. На следующий день растворитель отгон ют при пониженном Давлении. Остаток раствор ют в 50 мл воды, раствор нейтрализуют 5%-ным водным содовым раствором и экстрагируют 4x100 мл хлороформа. Объединенные органические фазы.сушат над прокаленным сульфатом натри  и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 18,0 г (48,6 г) этилового . эфира 9-гидразоно-6-мет.ил-4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридино-(1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 199-200 С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 54,54; Н 6,1Ь; N 21,20. Hj.NjO Найдейо,-% С 53,88; Н 6,20 N. 21,10. .Пример 25. Суспензию 2,0 г (7,57 моль) этилового эфира 9-гиДразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой .кислоты и 20 мл этанола довод т до кипени  и по капл м .смешивают с 4 мл 50%-ного водного раствора гидразинридрата. После 15-минутного кипени  получают раствор, из которого при охлаждении начинают -выпадать кристаллы. Сырой продукт перткристаллиэовывают из метанола. Получают 1,0 кг (52,8%) 9-гилразоно6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а ) пиримидин-3-карбогилразина , т. пл. 219-220 0.
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 47,99/ Н 5,64, N 33,58.
, . Найдено, %: С 48,43, Н 5,67;
N 23,59.
Пример 26. 10,0г (0,03 мол этилового эфира 9-(фенилгидразоно )6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты при нагревании раствор ют в 30 мл этанола. К раствору при перемешивании прикапывают 40 мл концентрированного водного раствора аммиака. Реакционную смесь оставл ют сто ть, на один день, затем отфильтровывают выпавшие кристаллы. Сырой продукт перекристаллизовывают из нитрометана. Получают 5,0 г (53,5% ) 9-(фенилгидразоно )-б-метил4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а пиримидин-З- арбоновой кислоты, т. пл. 246-247 0.
Элементный анализ.Рассчитано , %: О 61,73/ Н 5,50, М 22,49.
Найдено, %: О 61,51/ Н 5,58
N 23,17.
Пример 27. К смеси 0,9 (0,01 моль) анилина и 5 мл 1:1 разбавленного водного раствора сол ной кислоты при и перемешивании медленно прикапывают раствор 0;7 г (0,01 моль) нитрита натри  в 5 мл воды . Затем в реакционную смесь по част м ввод т 6,0 г твердого ацетата натри , затем при интенсивном перемешивании медленно по капл м добавл ют раствор 2,5 г (9,01 ,моль ) этилового 9-Лормил-6-метил-4-оксо1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а пиримидин 3-карбоновой кислоты в 20 мл ацетона.Реакционную смесь при 0-50 перемешивают в течение 3-4 ч и затем при пониженном давлении отгон ют ацетон..Оставшийс  водный раствор встр хивают с 3x10 мл хлороформа. Объединенные органические фазы основательно .встр хивают с 30 мл воды. После отделени  органическую фазу сумат над прокаленным сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и сушат в вакуумном сушильном шкафу при ЭО-ЮО С над фосфорным ангидридом. Получают 0,7 г (20,6%) этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты, который плавитс  при 138-139 0 и не
имеет отличи  в температуре точки плавлени  от продуктов, полученных noi примеру 1.
Пример 28. Работают по описанному в npHMeipe 12 способу, но вместо анилина используют п-фенилэтадин . Получают 7,6 г (53,3%) 9-( этоксифенйлгидразоно )-6-метил4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3-карбоновой кислоты, котора  плавитс  при 213-219 0.
Элементный анализ.
Рассчитано, %i С 60,67, Н 5,66; N 15,72.
Crt}.4a,N404
Найдено, %tC 60,52, Н 5,73; N 15,74. .
Пример 29, Работают по описанному в примере 1 способу, однако исход т из (-)- 6-метил-4-оксо-6,7,
8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты1; 113,7, (с 2, метанол). Выход (- )-9-фенилгидразоно-6-метил-4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )
пиримидцн-3-карбоновой кислоты равен 91%. Кислота плавитс  при 258-259 0. q(J -407,5(с 2, диметилформаМИй Г,.
Элементный анализ.
Рассчитано, % О 61,53; Н 5,16; N 18,94.
C-,H..N,j03
Найдено, %: О 61,48; Н 5,04; N 17,82.
Пример 30. Работают по описанному в примере 1 способу, однако исход т из (+)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридд- (1,2-й )пиримидин-3-карбоновой кислоты,C«fj (с 2, метанол). Выход (+)-9фенйлгидразоно-6-метил-4-оксо-6 ,7,8, 9-тет гагидрог4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты равен 92,5%. Кислота плавитс  при 255-256 0. +407,5(с 2, диметилформамид Г.
Элементный анализ. Рассчитано, %i О 61,53, Н 5,16; N 17,94.
Ojl
Найдено, %| О 61,72, Н 5,22, N 18,01.
П р и м. е р 31.Работают по способу примера 1, однако в качестве исходного веадества используют 7-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновую кислоту. Получают 9-фенилгидразоно7-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тeтpaгидpo4H-пиpидo- (l,2-a)п pимидин-3-кapбoновую кислоту, т, пл. 255-256 0. Элементный анализ. Рассчитано, %: О 61,53) Н 5,16; N 17,9.
Найдено, %s С 61,27, Н 5,17; N 17,78. П р и м е р ы 32-55 (общее описание ). 0,03 моль приведенного в табл. 2 производного анилина раствор ют в 14,4 МП 18%-ного раствора сол ной кислоты. Раствор охлаждают до и-по капл м смачивают с раствором 2,1 г нитрита натри  в 15 мл воды. К реакционной смеси добавл ют 18 г ацетата натри . К полученному таким способом раствору диазони  при температуре ниже по капл м добавл ют смесь 0,03 моль 6-метил-4 .оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты , 30 МП воды и 7 мл 10%-ного водного раствора едкого натра. Реакцион ную смесь при- O-SP С перемешивайт в течение 3 ч. Затем отфильтровывают выпавшие кристаллы, пробивают водой и перекристаллизовывают из приведенного н табл. 2 растворител . Пример 56. 7,8 г (0,02 моль , Э;ТИЛового эфира 9-Ленилгидразоно-бметил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо- (1j2-a)пиримидин-3-карбонрвой кислоты раствор ют в 100 мл этанола Раствор рмершвают с 6,0 мл 98%-ного гидразингидратаи затем два часа ки п т т с флегмой. При охлаждении начи :нают выпадать кристаллы, которые от фильтровывают и промывают этанолом. Получают 5,4 г (82,7%) 9-фенилгйдразоно-б-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагид ро-4Н-пиридо-(1,2-а )пчримидин-3-карбогидразида , т. пл. 205-207 С. Элементный анализ. Рассчитано, %: С 58,89; Н 5,5б; N 25,75. Найдено, %: С С 58,06; Н 5,47; N 25,52. Пример 57. Но способу примера 12 получают 9-фенилгидразоно6-метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоновую кислоту, в реакционную смесь добавл ют ацетат натри . Выход составл ет 75%. Продукт плавитс  при 256-251°С и не имеет отличи  в тем . пературе точки плавлени  от продукт полученного по примеру 12. Элементный анализ. Рассчитано, % С 61,53, Н 5,1б; N 17,94, Найдено, %: С 61,48, Н 5,01, N 17,80. Пример 58. Из анилина и этилового эфира 7-метил-4-оксо-б,7, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой .кислоты по спосо бу примера 4 получают с 60%-ным выходом этиловый эфир 7-метил-Э-фенил гидразоно- 4-оксо-б ,7,8, Э-тетреоИдро 4Н-пиридо-(1,2-а )пирймидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 165-167 С. Элементный анализ. Рассчитано, % С 63,51; Н 5,92, N 16,45. Найдено, %: С 63,24: Н 5,80; N 16,35. . Пример 59, Из анилина и этиового эфира 8-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пириидин-3-карбоновой кислоты по способу примера 4 получают с 61,Б%-ным выходом этиловый эфир 8-мв.тил-9-фенилгидразоно-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 108-110 С. Элементный анализ. . Рассчитано, %; С 63,51) Н 5, N 16,45. Qfe4iuN40i Найдено, %: С 63,63; Н 6,01, N 16,5.2. Пример 60. Из анилина и npiiготовленного с диметилсульфоксидом раствора 2,6-димвтил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидин-3-карбоноамида по описанному в примере, 4-способу получают с 49,2%ным выходом 9-фенилгидразсно-2,6- ; диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидоо4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-кар6сН f ксамид, т. пл. 235-237 С. Элементный анализ. . . Рассчитано, %: G 62,76, Н 5,89, N 21,52. . H - NffOa. Найдено, %: С 62,84; Н 5,77; N 21,51.... П р И м е р 61. К смеси 0,45 мл (0,005 моль) анилина и 2,5 мл смес 1:1 водной сол ной кислоты медленно добавл ют при раствор 0,3 г (0,005 моль), нитрита натри  в 2,5 мп . воды. К реакционной смеси добавл ют вначале 3,0 г твердого ацетата натри , а затем - растврр 1,2 г (0,005 моль) этил- 1б-;метил-4-с ксо6 ,7,8,9-тетрагидр6-4Н-пиридо-() пиримидин-3-ил -ацетата в мп воды при медленном введении в интенсивном перемешивании. Реакционную смесь пе- ремецшвают в течение-2-3 ч при-0-5.6 после чего оставл ют на ночь в холо-V дильнике. Водную фазу декантируют, а в зкий остаток желтого цвета перекристаллизовывают из метанола, получа  таким способом 0,5 г (25,9%) этил f 9-(фенилгидразон )-6-метш1-4-ойсо .6jJj8,9-TeTparHflpQ-.4H-nHpHj io-(lj,2-a пиримидин-3-ил}-аие1аха. Полученный продукт содержит моль-эквивалент кр сталлизованного метанола. Т. пл, 100- 102° С. Элементн1лй анализ; Рассчитано, % С 62,16; Н 56,78, N 14,50. («jHj N OsCHiOH Найдено, %1 С 62,34, Н 6,69, N 14,73.
Пример 62, Провод т те же операции и в той же последовательности , что в примере 61, за тем исклю-. чением, что в качестве исходного вещества используют |1)б-метил-4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидр6-4Н-пиридо-(1,2-а ) пиpимидин-3-илJ-yкcycнyю кислоту. Полученный неочищенный продукт разбал ют дес тикратным количеством воды и поддерживают рН около 8 при помощи раствора гидрата окиси натри , после чего подкисл ют образовавшийс  раствор до рН 3 сол ной кислотой. Таким способом получают/ 9-(фенилгидразон )-б-метил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )пиримидиН-3и ij уксусную кислоту с выходом- 59,5%, т. пл. 1бр-162 с.
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 62,57; Н 5,56;
N .
(0з
Найдено, %J С 63,11; Н 5,49j N 16,98.
Пример 63. Провод т те же операции д той же последовательноети , что и в примере 61, за тем исключением ,- что в качестве исходного материала используют 6 метил-6,7,8,9 .т6тpaгидpo-4H-пнpидo- (1 j2-a )пиримидин-4-он . Таким, способом получают 9-(фенилгидразон)-6-метил-6,7,8,9 , тетрагидро-4 Я-пиридо-(1,2-а)пиримиДИН-4-ОН с выходом 52,2%, т. пл. 163165С .
Элементйый анализ.
Рассчитано, %j С 67,15, Н 6,01, N 20,.88.
Q,rlVgN403
Найдено, %: С 66,92j Н 5,98; N 21,00.
Примеры 64-71. Соединени  общей формулы I, перечисленные в табл. 3, получают согласно способу, описанному в примерах 32-55.
Примеры 72-84. Соединени , представленные в табл. 4 $ 5, получают как в примерах 32-35.
Пример 85. К 20 мл ацетона прибавл ют 0,5 г 9-(фенилгидразино )6-метил-4-оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-3-карбо гидразида. Реакционную смесь кип т т в течение 3 ч при энергичном 1 перемемивании . После этого смесь охлаждают , осадившиес  кристаллы отфильтровывают ,и промывают ацетоном. Полу чают 0,35 г N -изoпpoпилидeн-9-(фeнилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-{1,2-а )-пиримилин-8-карбогидразида , плав щегос  при 293-295С после перекристаллизации из смеси хлороформа и этанола.
Элементный анализ..
Рассгитано, %: С 62,29/ Н 6,05; N 22,93.
62,29,Н 6,14,N 23,10. 65
Найдено
Пример86. К смеси, состо щей из 0,9 г (0,01 моль) анилина и 5 мл 1:1 раствора сол ной кислоты в воде, прибавл ют по капл м раствор 0,7 г (0,01 моль) нитрита натри  в 5 МПВОДЫ при перемешивании. После этого к реакционной смеси небольшими порци ми прибавл ют 6,0 г твердого ацетата натри , ПОСЛЕ чего по капл м прибавл ют раствор 2,5 г (0,01 моль) метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримилин-3карбоновой кислоты.в 20 мл метанола при энергичном Т1ереме1швании. Реакционную смесь перемешивают 3-4 ч при , после чего прибавл ют 20 мл воДы. Кристаллы отфильтровывают , промывают водой и сушат. При этом получают 2,5 г (76,7%) метилового эфира 9-(фенилгидраэоно)-6-меТИЛ-4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидрб-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты, т. пл. 122-123С после перекристаллизации из смеси этилацетата и диэтилрвого эфира.
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 62,57j Н 5,56/ N 17.17.
Найдено, %: С 62,75, Н 5,47,N 17,26.
..V
Пример 87. При проведении опыта по примеру 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфи ра 9-формил-6-метил-4-оксо-1,6,7,3 тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором 9-формил-6-метил-4-окср-1,6,7; 8ттетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пирймидин3-карбонитрила в диметилсульфоксиде получают 3,0 г (96,0%) 9-(фенилгидразоно -6-метил-4-оксо .-6 ,7 ,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин3-карбонитрила , т. пл. 223-224 0 (после перекристаллизации из ацетонитрила ). Продукт не снижает своей точки плавлени  при смещении с продуктом примера 32.
Пример 88. При повторении опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-{1,2-а пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором этилового эфира 1 9-формил-6метил-4-OKCO-l ,6,7,8-тетрагидро-4Нпиридо- (1,2-а )-пиримидин-3-йл.З-уксусной . кислоты в ацетоне получают 3,5 г (90,5%) этилового эфира 9-(Ленилгилразоно ) 6-метил-4-о {со-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримилинЗ-ил -уксусной кислоты, т. пл. (после перекристаллизации из метанола ). Продукт не снижает своей точки плавлени  при смешении с продуктом из примера 61. Пример 89. При проведении .опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4оксо-1 ,6,7,8-тетрагилро-4Н-пиридо (1,2-а)гпиримидин-3-карбоновой кисл ты метанольным раствором 9-формил3 ,6-диметил-1,6,7,8-тетрагидро-4Нпиридо- (1,2-а)-пиримилин-4-она, получают 2,54 г (90%) 9-.(енилгидразо но)-3,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо-{1 ,2-а )-пиримидин 4она, плав щегос  при после перекри таллизации из метанола. Элементный анализ. Рассчитано, С 68,06, Н 6,43; N 19,84. Найдено, %: С 67,64; Н 6, N 19,67. П р и м е р 90. При проведении опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора ме тилового эфира 9-формил-6-метил-4оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (lj,2-a )-пиримидин-3-карбоновой кисл ты раствором этилового эфира (9-фор ийл-7-мётил-4-6ксо-1,6,7,8-тетраги ро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-и уксусной кислоты в смеси 1:1 ацето и метанола, получают 2,26 г (67,3% этилового эфира 9-(фенилгидразоно 7-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидин-3-илЗуксусной кислоты, плав щегос  при после перекристаллизации из метанола. Элементный анализ,. Рассчитано, %: С 64,39f Н б,26; N 15,81. С,9 2г«40э . Найдено, %: С 63,99; Н 6,37, N 15,62. Пример 91. При повторении опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раст.вора метилового эфира 9-формил-6-метил-4оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2--а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором 3-фенил-9-формил-6метил-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидин-4-она в диметилсульфоксиде получают 1,65 (96,0%) З-фенил-9-(фенилгидразоно )-6-метил6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1 2пиримидин-4-она , т. пл. 146-148 С (после перекристаллизации из этилаи тата). Элементный анализ. Рассчитано, С 73,23; Н 5,85, N 16,27. , . Найдено, %: С 72,97/ Н 5,70; N 16,03. Пример92. При повторении та, описанного в примере. 86, но с меной eтaнoльнoгo. раствора мети о го эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1,6, 7-8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раство- ром 3 ,9-диФормил-2 ,6-диметил-1 ,-6 ,7 , . 8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-4-она в диметилсульфоксиде получают 2,67 г (86,2%) 9-(фенилгидразоно )-3- формил-2 ,6-диметил-6,7,8,9тетрагилро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-4-она , т. пл. 197С (после пере-, кристаллизации из ацетонитрила). Элементный анализ. Рассчитано, % С 65,79, Н 5,85, N 18,05 (,H«N40, Найдено, %« С 65,70;Н 5,90; N 18,02. Пример 93. При повторении; опыта, описанного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором 3,9-диЛормил-6-метил1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-4-она в диметилсульфоксиде получают 3,05 г (97,0% ) 9-(фенилгидразоно )-3-формил-6-метил-6 ,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-4-она , т. пл. 166-1б7 с (после перекристаллизации из ацетонйтрида). Элементный анализ-. Рассчитано, %: С 61,15, Н. , N 17,82. (.бЧ Найдено, %: С 61,22, Н 5,53, N 17,80. Пример 94. При повторении опыта, опис анного в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты раствором 9-формил-6-метил-1,6,7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-4-она в метаноле получают 2,26 г (84,3%) 9-(фенилгидразоно)-б-метил-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-4-она, т. пл. 163-165 С tпосле перекристаллизации из мвтанола).Продукт не снижает точки плавлени  при смешении с продуктом примера 63. Пример 95. При повторении опыта, описанного в примере .86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4оксо-1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты метанольным раствором этилового эфира 9-формил-6-метил-4-оксо-1,6,, 7,8-гтетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-3-илЗ-пропионовой кислоты аолучают 2,2 г (59,8%) этилового эфира - (фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)пиримидин-З-ил -пропионовой кислоты, плав щегос  при 102с после перекрис таллизации Из метанола.
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 65,27; Н 6,5; N 15,21.
Найдено, %: С 65,25, Н 6,70, N 14,98%.
Пример 96, При повторении опыта, описанйого в примере 86, но с заменой метанольного раствора метилового эфира 9-формил-6-метил-4оксо-1 ,6,7,8-тетрагилро-4Н-пиридо (1,2-а)-пиримидин-3-кар6оновой кислоты раствором 9-формил-6-метил-4-оксо1 ,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты в диметилсульфоксиде получают 2,86 г (91,6% ) 9-(фенилгидразоно )-б-метил4-оксо-6 ,.7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кислоты , т. пл. 267-268 С (после перекристаллизации из диметилформамида ). npo дукт не снижает точки плавлени  при смешении с продуктом примера 12.
Пример 97. К раствору 2,15 (0,036 моль) гидрата окиси кали  в 50 мл воды прибавл ют 4,Э г (0,012 моль) этилового эфира (9-фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-3-илЗ-уксусной кислоты. Полу .ченную смесь перемешивают при комнат ной температуре в течение 4ч.Величину рН раствора устанавливают равную 3 при помощи 10%-ного по весу раство ра сол ной кислоты. Осадившиес  кри сталлы отфильтровывают и промывают водой. Получают 2,95 г (75,6%) f9 (фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо6 ,7,8,9-тетрагида)о-4Н-пиридо-(1,2-а) пиримидин-3-илJ-уксусной кислоты, т. пл. 161-162 #С. Продукт не снижа ет своей точки плавлени  при смешеНИИ с продуктом примера 62,
Пример 98. При повторении опыта, описанного в примере 62, но ,с зё1меной 6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пирими.дин-карбоновой кислоты 8-метил-4оксо-6 .7,8 у 9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)-пиримидин-3-карбоновой кислотой получают 9-(фенилгидразоно)-8метил-4-оксо-б ,7,8,9-тетрагидро-4Нпиридо- (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновую кислоту, т, пл. 23f4-236C (после перекристаллизации из ацетонитрила). Выход составл ет 52,1%.
Элементный анализ.
Рассчитано,%: С 61,53, Н 5,16, N 17,94.
С кЧгвМ40 Найдено, %: С 61,48; Н 5,1,;
N 18,03%.
Пример 99, При повторении опыта,описанного в примере 12, но с заменой анилина пара-нитроанилином пгалучают 6-метш1-9-(4-нитрофенилгидразоно )-4-оксо-6,7,8,9-твтрагидро4-Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-3-карбО новую кислоту, т. пл. 242-244°С. Выход составл ет 55,5%.
Элементный анализ.
Рассчитано, % С 53,78, Н 4,23. N 19,60.
C AgN OsНайденб , %j С 53-,25; Н 3,94} N 19,40.
, Пример 100. При повторении опыта, описанного в примере 12, но с заменой анилина 2-амино-4-хлорбензойной кислотой получают моногидрат 9-2-карбокси-5Хлорбензилгидразоно )6-метил-4-оксо-6;7 ,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,)-пиримидин-3-карбоновой кислоты. Выход составл ет 61,2 Т. пл. 275-276 С.
Элементный анализ...
Рассчитано, %: С 49,85; Н 4,191 N 13,71/ С1 8,76.
С-Ч, HQ.O
Найдено, %1 С 50,65; Н 4,22, N 13,64; С1 9,03.
П р и и е р 101. При повторении опыта, о/тисанного в примере 1, но с заменой этилового эфира 6-метил4-ОКСО-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а )-пиримидин-3-карбоновой кис|Лоты 6-метш1-4-оксо-6,7,8,9-тетра 21ДРО-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидинЗ- (Ы-метилкарбоксамидом) с перекристаллизацией сырого продукта из ацето нитрила, получают 9-(фенилгидразоно 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-3- (Nметилкарбоксамид ), т. пл. 153-154 с. Продукт представл ет собой смесь оптических изомеров -Е. Выход составл ет 53,1%.
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 62,76 Н 5,89, N 21,62.
Найдено,%: С 62,43, Н 5,81, N 21,23.
Пример 102. При повторении опыта, описанного в примере 6, но с заменой анилина антраниловой кислотой и с очисткой сырого продукта щелочным (кислотным) осаждением получают 2 б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-пиримидин-9илиденгидрдзоноЗ бензойную кислоту, т. пл. 170-172 С. Выход состёвл ет 64,8%.
Элементный анализ.
Рассчитано, %: С 61,53, Н 5,16, N 17,94.
Найдено, %: С 64,40/ Н 5,00;
N 17,91.
Пример 103. При повторении опыта, описанного в примере 63, но с заменой анилина 3-аминобензойной кислоты и с очисткой сырого продукта щелочным (кислотным) осаждением,
получают 3- 6-метип-4-оксо-б ,7 ,8,9 )тетрагидро-4Н-пиридо- (1,2-а )-ftиpи « дин- З-илиденгидраэоно -бенэойную кислоту, т, пл. 260-2б2с. Внход оставл ет 57,6%,
Элементный анализ.
Рассчитано, % С 61,53, Н 5,16; N 17,94.
Cji VN- 0л
Найдвно, %| С
61,,37} Н 5,11; М 17, 77.
Пример 104. 0,93 г анилина раствор ют в10 мл 15%-ного (вес/объем ) раствора;сол ной кислоты. Реакци оннуюсмесь охлаждают до температуры С. После этого в реакционную смесь ввод т раствор 0,7 г нитрита натри  в 5 мл воды, после чего по капл м прибавл ют раствор З-этил2 ,6-диметил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагйдро-4Н-пиридо-{1 ,2-а)-пиримидина в смеси из 20 мл воды и 10 мп этанола при температуре ниже . Реакционную смесь декантируют дл  отделени  от масл нистых-капель и фазу масла кристаллизуют из водного метанола дл  получени  0,8-Г (25,8%) желтого продукта. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промзвают водой. Объединенный продукт перекристаллизовывают из этиладетата дл  получени  3-этил-9-фенил-2,6-димет1|л-47 оксо-6 ,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1г2-а)-пиримидина, т. пл.,135-137 С Продукт представл ет собой смесь геометрических изомеров.
элементный анализ.
Рассчитано, % С 69,65; Н 7,14; N 18,05.
e%vo
Найдено, % С 69,34; Н 7,06 И 17,93.
Пример 105. Работают по описанному в примере 6 способу, но вместо водного раствора этилового
эфира 6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагилро-4Н-пиридо- (1,2-а)пнримидин3-гкарбоновой кислоты используют приготовленный с ацетоном раствор б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетраг.идро4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-3-карбонитрида . Получают гидрат 9-(фенилгидразоно )-6-метил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро -4Н-пиридо-(1,2-а )-пиримидин-3-карбонитрида , т. пл. 2230 .
Элементный анализ.
Рассчитано, %« С 61,73/ Н 5,50, N 22,49.
g i N-gO-Hid
5 Найдено, %: С 61,40; Н 5,32, N 22,76.
Пример 106. К раствору 2,0 г (7,57 ммоль) этилового эфира 9-гидразоно-6-метил-4«оксо-6,7,8,90 тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а )пиримидин-3-карбоновой кислоты в 20 мл безводного.хлороформа добавл ют 1,6 мл (11,35 ммоль) триэтиламина и 1,3 мл (11,35 ммоль) бензоХлорида.
5 Смесь К1;п т т в течение 2ч, затем охлаждают до комнатной температуры и основательно встр хивают с 20 мл воды. Органическую фазу отдел ют, водную фазу экстрагируют 10 мл хлороформа . Объединенные органические фазы cytuaT над прокаленным сульфатом натри  и затем упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовыва1чт из метанола . Получают 1,5 г (53,8%) эти ового эфира 9-(бенэбилгидразоно)-6люти - рксо-6 .,7,8,9-тетрагидро-4Нтшркпб- (i, )пиримидин-3-карбо11 свой кислоты, т. пл. 209-210 0. Элементный анализ. Рассчитано, %t С 61,96 Н 5,47/
0 N 15,20.
Найде о Г С 62,02, Н 5,58 N 15,61.
о
;
о
см
Г4
I
о es
N 00
r м
r-l -l
Ю о
tn r-l r 1Л
tn M
о о
fS fM
rH T-)
oo «aVO r
«t Tt (N
r О
n VO
CO rO kO
tn r
о oo
о о
ГМ тН 1Л Ю

Claims (1)

  1. VC VO VO VO O VD Формула изобретени  Способ получени  производных пир до-(1,2-а )пиримидина общей формулы N-NH-R где Л - атом водорода, или С.-С.-ал кил; R. - атом водорода, или С. i кил; . R - атом водорода, С -С -алкил фенил, карбоксил, низший алкоксикарбонил, карбамоил низмий алкилкарбамоил, гидразиДогруппа карбоновой кислоты, группа CN, -СНО, -СОМН-М-С(СНч;)2, -(СНд,),-COORg , где Rg - атом водорода или низший алкил, а m 1 или 2, RA - фенил, который может быть замещен 1-5 идентичными или различными заместител ми, выбранными из группы: атомы галоидов, низшие алкилы, нитрогруппы, карбоксильные группы, гидроксильные группы , трифторметил, алкоксисУльфо- , сульфонамидогруппа ацетил, фенил, феноксигруппа , циано- или метилендиоксигруппа , или R нафтил, возможно замеменный карбоксигруппой , или бензоил, или пиридил, или их фармацевтически прие{.шемых солей, или их оптически активных изомеров, отличающийс  тем, что соединение формулы Ms f R, о или его оптически активные изомеры где К - -toM водорода, или формил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III: где R имеет указанные значени , при , предпочтительно при О-2 О с с последук гдам выделением целевого продукта или омылением полу- . ченного сложного эфира, или превращением его в амид или гидразид кислоты , и целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, или в виде оптически активных изомеров, Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаго Методы зксперимента в органической химии К„, Хими , 1969, с. 400-402,
SU782704252A 1977-12-29 1978-12-28 Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров SU999972A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1794A HU178496B (en) 1977-12-29 1977-12-29 Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU999972A3 true SU999972A3 (ru) 1983-02-23

Family

ID=10994683

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782704252A SU999972A3 (ru) 1977-12-29 1978-12-28 Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
SU802894304A SU978730A3 (ru) 1977-12-29 1980-03-18 Способ получени этилового эфира 9-фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо/1,2-а/-пиримидин-3-карбоновой кислоты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802894304A SU978730A3 (ru) 1977-12-29 1980-03-18 Способ получени этилового эфира 9-фенилгидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4н-пиридо/1,2-а/-пиримидин-3-карбоновой кислоты

Country Status (29)

Country Link
US (2) US4234586A (ru)
JP (1) JPS5495598A (ru)
AR (3) AR222985A1 (ru)
AT (1) AT375936B (ru)
AU (1) AU520428B2 (ru)
BE (1) BE873194A (ru)
CA (1) CA1130284A (ru)
CH (1) CH642078A5 (ru)
CS (1) CS244654B2 (ru)
DD (1) DD139854A5 (ru)
DE (1) DE2854115A1 (ru)
DK (1) DK157022C (ru)
ES (7) ES476442A1 (ru)
FI (1) FI66614C (ru)
FR (1) FR2413389A1 (ru)
GB (1) GB2011898B (ru)
GR (1) GR68357B (ru)
HU (1) HU178496B (ru)
IL (1) IL56078A (ru)
IT (1) IT1203210B (ru)
LU (1) LU80601A1 (ru)
NL (1) NL7812547A (ru)
NO (1) NO151287C (ru)
PL (5) PL119641B1 (ru)
PT (1) PT68935A (ru)
SE (1) SE438675B (ru)
SU (2) SU999972A3 (ru)
YU (3) YU42093B (ru)
ZA (1) ZA787385B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178496B (en) * 1977-12-29 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity
HU178452B (en) * 1979-05-11 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives
HU178453B (en) * 1979-05-11 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives
US4482557A (en) * 1979-05-11 1984-11-13 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity
HU176942B (hu) * 1979-05-11 1981-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov
HU179443B (en) * 1979-05-11 1982-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines
HU183173B (en) * 1980-06-24 1984-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 6-hydrazono-pyrido-aracket-2,1-b-bracket closed-quinazolin-11-ones
AT381093B (de) * 1980-06-24 1986-08-25 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur herstellung neuer 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-deriv te, von deren salzen sowie von deren stereomeren
HU183408B (en) 1981-04-28 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions
US4395549A (en) * 1981-10-02 1983-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones
US5344933A (en) * 1991-09-11 1994-09-06 Fuji Photo Film Co., Ltd. Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
EP2138492A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidin-4-one derivatives
EP2138485A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
EP2138495A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138498A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138494A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2786056A (en) * 1954-05-03 1957-03-19 Merck & Co Inc Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof
US2894031A (en) * 1958-09-16 1959-07-07 Grace W R & Co Process for cyclohexanone hydrazone hydrate
US3140315A (en) * 1959-02-18 1964-07-07 Bayer Ag Alkyl-substituted hydrazines and hydrazones and process for preparation thereof
FR1255365A (fr) * 1959-12-22 1961-03-10 Cfmc Nouveaux colorants basiques, leur procédé de préparation et leurs applications
US3141043A (en) * 1961-03-24 1964-07-14 Purdue Research Foundation Cyclopentadienylimines, process for their production and condensation products thereof
CH441366A (de) * 1961-06-09 1967-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
US3417082A (en) * 1965-08-16 1968-12-17 Polaroid Corp Novel chemical compounds and syntheses
DE1795769C3 (de) * 1966-11-02 1978-11-02 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido [Ua] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU168014B (ru) * 1973-03-30 1976-02-28
US4024132A (en) * 1973-09-07 1977-05-17 Ciba-Geigy Corporation Azomethine pigments
HU174693B (hu) * 1976-02-12 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina
HU178496B (en) * 1977-12-29 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity

Also Published As

Publication number Publication date
DK157022C (da) 1990-04-02
IT7869933A0 (it) 1978-12-22
ES481749A1 (es) 1980-07-01
IT1203210B (it) 1989-02-15
FI66614B (fi) 1984-07-31
ES481745A1 (es) 1980-07-01
JPS5495598A (en) 1979-07-28
IL56078A (en) 1982-11-30
PL119501B1 (en) 1982-01-30
AU4262778A (en) 1979-07-05
NO151287C (no) 1985-03-13
NO151287B (no) 1984-12-03
BE873194A (fr) 1979-04-17
GB2011898A (en) 1979-07-18
ZA787385B (en) 1980-02-27
US4461769A (en) 1984-07-24
IL56078A0 (en) 1979-01-31
ES481746A1 (es) 1980-07-01
FI784013A (fi) 1979-06-30
HU178496B (en) 1982-05-28
AR222985A1 (es) 1981-07-15
DE2854115C2 (ru) 1988-07-28
PL119520B1 (en) 1982-01-30
DD139854A5 (de) 1980-01-23
YU41538B (en) 1987-08-31
SE7813226L (sv) 1979-06-30
DK585578A (da) 1979-06-30
FR2413389B1 (ru) 1982-03-26
ATA873678A (de) 1984-02-15
AT375936B (de) 1984-09-25
NL7812547A (nl) 1979-07-03
PL122965B1 (en) 1982-09-30
GR68357B (ru) 1981-12-23
PL119641B1 (en) 1982-01-30
AU520428B2 (en) 1982-01-28
YU296478A (en) 1983-10-31
FI66614C (fi) 1984-11-12
ES481748A1 (es) 1980-07-01
PL212212A1 (ru) 1980-02-25
YU279682A (en) 1983-10-31
CS244654B2 (en) 1986-08-14
ES481744A1 (es) 1980-06-16
YU42062B (en) 1988-04-30
SU978730A3 (ru) 1982-11-30
US4234586A (en) 1980-11-18
NO784393L (no) 1979-07-02
YU42093B (en) 1988-04-30
DK157022B (da) 1989-10-30
DE2854115A1 (de) 1979-07-12
ES481747A1 (es) 1980-07-01
JPH0146514B2 (ru) 1989-10-09
AR227882A1 (es) 1982-12-30
CA1130284A (en) 1982-08-24
PT68935A (en) 1979-01-01
ES476442A1 (es) 1979-11-16
SE438675B (sv) 1985-04-29
LU80601A1 (de) 1979-03-22
GB2011898B (en) 1982-04-28
PL125321B1 (en) 1983-04-30
CH642078A5 (de) 1984-03-30
AR228949A1 (es) 1983-05-13
FR2413389A1 (fr) 1979-07-27
YU279582A (en) 1983-10-31
CS909178A2 (en) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
JP2660103B2 (ja) ピリドピリミジノン系抗アンギナ薬
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPH06503095A (ja) 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
IL154417A (en) Preparation of Risperidone
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
US5837705A (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
US4188486A (en) 2-Substituted benzimidazole compounds
US3755583A (en) Chas0!nhx
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
CS197276B2 (en) Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines
US3994898A (en) 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
US3843663A (en) 1,8-naphthyridine compounds
WO2002012200A9 (en) Preparation of risperidone
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US3985760A (en) Amino derivatives of 6-phenylisoxazolo[5,4-b]pyridines
JPH0733743A (ja) ２−アリール−４−キノリノール誘導体
PT87162B (pt) Processo de preparacao de composto do acido piridilalcanoico contendo um grupo sulfonamido e de composicoes farmaceuticas contendo tais compostos
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
US3733328A (en) Pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-carboxamides
US3903096A (en) New derivatives of sulfonyl-, sulfinyl- and sulfenyl-1H-pyrazolo {8 3,4-b{9 -pyridines
US3028384A (en) Dihydroquinoxalone-(2) derivatives and process of preparing same
JP2875605B2 (ja) ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体