DE1795769C3 - 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido [Ua] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido [Ua] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE1795769C3
DE1795769C3 DE1795769A DE1795769A DE1795769C3 DE 1795769 C3 DE1795769 C3 DE 1795769C3 DE 1795769 A DE1795769 A DE 1795769A DE 1795769 A DE1795769 A DE 1795769A DE 1795769 C3 DE1795769 C3 DE 1795769C3
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Description

in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R2 die Carboxy-, Carbäthoxy-, Carbamyl- oder Hydroxamsäuregruppe bedeutet,
und ihre Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
2. Die quaternären Salze der 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I mit Methylchlorid, -bromid, -jodid, -sulfaten oder -nitrat
3. S-Carbäthoxy^-oxo-e-methyl-ö^.S^-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
4. S-C'arboxy-^oxo-ö-methyl-ej.ei-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
5. S-Carbamyl^-oxo-e-methyl-o./^-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, dessen Salze mit Säuren und quaternäre M ethosalze. w
6. 'i-Oxo-e-methyl-ej.S.g-tetrahydro^H-pyrido[l,2-a]pyrirmdin-3-hydroxamsäure, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze.
7. Verfahren zur Herstellung der 6,7,8.9-Tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate gemäß An- y, Spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
(Π)
H3C O
oder deren Salze in Gegenwart von Palladium katalytisch hydriert, den Substituenten R2 gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die gewünschte Form überführt und die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einer Säure oder in ein quaternäres Methosalz überführt
8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft 6,7,8.9-Tetrahydro-2H-pyrido{t,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
R1
(I)
H3C O
in der
Ri ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
(H)
H3C O
oder deren Salze in Gegenwart von '"alladium katalytisch hydriert, den Substituenten R? gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die gewünschte Form überführt und die erhaltenen Basen in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einer Säure oder in ein quaternäres Methosalz überführt.
Die Hydrierung wird zweckmäßig in absolutem oder wäßrigem Alkohol, Wasser, Propanol, Isopropanol oder Chloroform als Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur bis zu 75°C bei Atmosphärendruck oder bei 1 bis lOatü durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrido[1,2-a]pyrimidenderivate der allgemeinen Formel Il werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
NH2
NH
(III)
R R
mit Verbindungen der allgemeinen Formel
C-R2
(IV)
50 Il O
in denen
Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R] und R* die gleich oder verschieden sein können, Alkoxy- oder Hydroxygruppen oder Halogenatome bedeuten,
und Cyclisierung der erhaltenen Kondensate in M) Gegenwart von Phosphorsäure und einem sauren Kcndensalionsmittel, vorzugsweise Phosphoroxychlo= rid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid und/oder Salzsäure erhalten.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden (,5 bevorzugt Malonsäure, Acetessigsäure oder deren Derivate verwendet.
Zur Herstellung der Salze werden die 6,7,8,9-Tetrahydro-2Hpyrido{l.2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen
Formel I mit organischen Säuren, wie Ameisen-, Oxal-, Salicyl- oder Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure umgesetzt Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aber auch durch Umsetzung mit Methylierungsmitteln in ihre entsprechenden quatemären Methobromide, -jodide, -chloride, -sulfate, -nitrate übergeführt werden.
Änderungen in den Substituenten, insbesondere im Substituenten Ri der Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Stellt der Substituent R2 eine Carbäthoxygruppe dar, so kann sie durch Verseifen in die Carboxygruppe, durch Behandeln mit Ammoniumhydroxyd in die Carbamylgruppe und durch Behandeln mit Hydroxylamin in die Hydroxamsäuregruppe übergeführt werden.
Das Verfahren der Erfindung soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
a) 263 g S-Carbäthoxy-A-oxo-e-methyMH-pyrido[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid werden in Gegenwart von 150 ecm absolutem Äthanol, 7,0 g Palladiumschwarz (etwa 10% Pd) und 1 ecm 25%iger Salzsäure hydriert Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Man erhält 27,0 g rohres
S-Carbäthoxy^-oxo-ö-methyl-ej.e^-tetrahydro^H-pyrido[l,2-a]pyrimid;n-hydrochlorid in Form von Kristallen (F. 165—1700C), die man in 50 ecm Wasser löst Die Lösung wird mit Tierkohle entfärbt, mit 10%iger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigtet. Chloroformlösungen werden im Vakuum zur Trockene eingedampft, der erhaltene Ölrückstand in Aceton gelöst, die Lösung mit trockener Salzsäure gesättigt, am folgenden Tag die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet Man erhält 18 g 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[lI2-a]pyrimidin-hydrochlorid als schneeweiße Kristalle, F. 171 —172°C, die leicht löslich in Wasser, Äthanol, Methanol, Chloroform, Dichloräthan, Dimethylformamid und praktisch unlöslich in Benzol, Essigester, Toluol und Benzin sind.
Analyse: Gefunden (%): berechnet (%):
Cl 12,64, C 53,06, H 634, N 1030;
Cl 13,0, C 52,80, H 6.28, N 10,27.
Analyse: Gefunden (%): berechnet (%):
C 60,94, H 6,82, N 11,85; C 60,71, H 7,04, N 12,04.
Durch Erwärmen mit Methyljodid wird aus der Base das i.e-Dimethyl-S-carbäthoxy^-oxo-ej.e.g-tetrahydro-2H-pyrido[I,2-a]pyrimidiniumjodid erhalten: erünlichgelbe Kristalle; F. 205-2060C.
Analyse:
Gefunden: J 32£0%;
berechnet: J 33,55%,
b) 118,0 g (0,5 Mol) S-Carbäthoxy^-oxo-e-methyl-6,7,8,9-teirahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin und 69,0 g (0,5 Mol) Saiicylsäureamid (F. 145° C) werden auf heißem Wasserbad zusammengeschmolzen, worauf man die Schmelze abkühlen und erstarren läßt. Rohprodukt; 187,6 g S-Carbäthoxy^oxo-ö-methyley.e.g-tetrahydro^H-pyridoTj^-aJpyrimidin-salicylsäureamidsalz in Form von gelben Kristallen.
Nach Umkristallisieren aus der dreifachen Menge Tetrachlorkohlenstoff erhält man 160 g des reinen Produktes; F. 94-95° C.
Aus dem Salz kann in wäßriger Lösung mit Natriumcarbonat die Base S-Carbäthoxy^-oxo-e-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyridofJ.2-a]pyrimidin freigesetzt werden; F. 60—6I0C; Aus Essigester umkristallisiert: F. 62—63°C. Ausgezeichnet löslich in Äthanol, Wasser, Methanol, Aceton, Benzol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Essigester, Dichloräthan und Dichlormethan.
C 61,05, H 6,19, N 11,75;
C6U5, H 6,48, N 11,75.
Analyse:
Gefunden (%):
berechnet (%):
c) Eine Lösung von 2363 g
methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin in 1000 ecm trockenem Äthanol wird mit 132 g Dimethylsulfat versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 40—45°C gerührt, eine Nacht stehengelassen, sodann filtriert und getrocknet. Man erhält 320 g
yy
pyrido[l,2-a]pyridinmethosulfat, F. 163—165°C, als weißes kristallines Produkt. Aus der zweifachen Menge Isopropanol umkristallisiert, schmilzt es bei 164-165-C.
Analyse:
Gefunden (%):
berechnet (%):
C 45,86, H 6,08, S 8,96, N 7,75;
C 4635. H 6,07, S 8,85, N 7,75.
Die Reaktion kann auch in anderen Lösungsmitteln (z. B. in Benzol oder Isopropanol) durchgeführt werden.
Die Verbindung ist in Wasser ausgezeichnet löslich.
di) 23,6 g S-Caräthoxy^-oxo-ö-methyl-öJ.S.g-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyriniidin rührt man 4 Stunden in einer Lösung von 6,0 g Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser, säuert mit Salzsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 an, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und trocknet sie. Man erhält 353 g 3-Carboxy-4-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, das in den meisten Lösungsmitteln leicht löslich ist; Schmelzpunkt des zur Identifizierung hergesteflten Natriumsalzes: 245° C.
Analyse:
Gefunden: N 13,25%; berechnet: N 13,45%.
d2) In eine Lösung von 120 g (3,0 Mol) Natriumhydroxyd in 2000 ecm Wasser gibt man 472 g (2,0 Mol)
pyrido[l,2-a]pyrimidin, rührt die erhaltene klare Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur, säuert sie mit verdünn ter Salzsäure bis auf den pH-Wert 3 bis 3,5 an, filtriert das ausgefallene Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Man erhält 380 g (913%) S-Carboxy^-oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin; F. 140—14I°C (Zersetzung). Zusammen mit dem in der Mutterlauge zurückgebliebenen Produkt ist die Ausbeute quantitativ. Aus der vierfachen Menge Benzol umkrislallisiert oder durch Umfallen gereinigt schmilzt Hp5 Produkt bei 141 bis 145.5°C.
Analyse:
Gerunden (%):
berechnet (%):
Verbindung E = I,6-Dimethyl-3-carboxy-4-oxo-
C 57,69,
C 57,68,
H 6,22, N 13,35;
H 6,22, N 13,35.
e) 23,6 g ^
hydro-2H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin werden in 100 ecm einer konzentrierten wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung etwa 24 Stunden stehengelassen, die ausgefallenen Kristalle nach Kühlen abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält 19,0 g Rohprodukt; F. 196—198°C. Aus Methanol umkristallisiert werden 15,0 g 3-Carbamyl ^-oxo-e-methyl-öj.e.g-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin erhalten; F. 198° C.
Aus der Base wird in Methanol mit Salzsäure
0 23.6 g y
hydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin werden in 25 ecm Wasser gelöst, 7,6 g Hydroxylamin zugesetzt, danach eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 50 ecm Wasser zugegeben und die erhaltene schwachgelbe Lösung 24 Stunden stehengelassen. Hierauf säuert man mit einer 50%igen Essigsäurelösung an, filtriert die ausgefallene Hydroxamsäure ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie; F. 174-175°C: Ausbeute: 78.5%. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt, wobei man 4-Oxo-6-methyl-6.7,8.9-tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-hydroxamsäure
Form von weißen Kristallen erhält; F. 199—2000C.
Analyse:
Gefunden (%):
berechnet (%):
C 53.63. H 6,08, N 18.89;
C 53.81. H 5,86. N 18.83.
Vergleich der pharmakologischen Wirksamkeit
der Verbindungen der Erfindung
l.e-Dimethyl-S-carbäthoxy^-oxo-[l,2-a]pyrimidin-inethosulfat
Verbindung A
(Beispiel lc)
Verbindung B
ypy
[ 1,2-a]pyrimidinmethosulfat
Verbindung C = 3-Carbäthoxy-4-oxo-6-methyl-(Beispiel ta) ej-eS-tetrahydro^H-pyrido-
[l,2-a]pyrimidin
Verbindung D = 4-Oxo-6-methyl-6,7,8,9-tetra-(Beispiel IQ hydro-2H-pyrido[1,2-a]-
pyrimidin-3-hydroxamsäure
IO
do[li-aJpyrimidin-S-carbonsäureamid-hydrochlorid erhalten; F. 235-236-C.
Analyse:
Gefunden: N 17,04%;
berechnet: N 17,23%.
in J5
40 2H-pyridofJ ,2-a]py rimidiniummeihosulfat
mit der der im Handel erhältlichen vorbekannten Verbindungen:
Verbindung G = l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-
dimethylchlorid-pyrazolon-(5)
Verbindung H = 4-[2'-(/},y-Dihydroxy-propoxycarbonyl)-phenylamino]-7-chlorchinolin; Medicine et Pharm. Experimentelles 15. 254(1966)
Verbindung I = Codein.
Die Verbindungen G. H und 1 sind bekannte 2(i Analgetica des Handels.
Die Literaturstellen der durchgeführten Versuche sind wie folgt:
Heißplattentest:
W ο ο I f e and M c D ο η a I d, A. P, J. Pharm. 80. 300 (1944); modifiziert durch Porszäsz und Herr. F. Kiserl-Orvostud. 2.292 (1950).
Algolysetest:
K no 11, J. in Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation. Eds. Si eg Ie r. P. E and Moyer, L II. Year Book Medical PubL Chicago.S.305-321 (1967).
Toxizität:
Li tch field, J. T. and Wilcoxon. Pharmacol. Sei. 54.888 (1965).
F- J-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Verbindungen dar. die in der Pharmazie infolge narkosepotenzierenden, antipyretischen, analgetischen Wirkungen verwendet werden i.önnen. Bei gewissen Derivaten wurde auch eine schmerzblockierende (algolytische) Wirkung beobachtet. Diese Verbindungen wirken in bisher ungeklärter Weise ohne Schädigung der spezifischen Rezeptoren. w>
Sämtliche Versuche wurden an Ratten durchgeführt.
1. Heißplattentest
Verbindung Toxizität LD50 ED50
(mg/ kg)
(p.o.)
Therapeutischer Index
LD50/ED50
A
B
C
E
1600 p.o.
750 p.o.
3000 p.o.
1250 p.o.
480 p.o.
3000 p.o.
650 p.o.
225
250
260
320
250
1500
112
7,1 3
11,5 3,9
1,92
5,8
2. Algolysetest
Die Testverbindungen wurden zusammen mit 2,5 oder 5,0 mg/kg Morphin verabreicht. In diesen Dosen ist Morphin allein völlig unwirksam. Die Verabreichung von Morphin erfolgt i. v., wobei die Testverbindung oral oder i. v. verabreicht wurde.
7 17 95 769 8
Verbindung Toxizität LD50 Therapeutischer
Index
(mg/kg) Ll)50Zi;!),,,
Λ 1600 p.o. 250 p.o. + 2 ,5 mg/kg Morphin 6,4
B 750 p.o. 300 p.o. + 5 mg/kg Morphin 2,5
C 3000 p.o. 1500 p.o. + 5 mg/kg Morphin 2
D 145 i.v. 50 i.v. + 5 mg/kg Morphin 2,9
ι·: 1250 p.o. 300 p.o. + 5 mg/kg Morphin 4,1
Ci 450 p.o. 500 p.o. + 5
unwirksam		 mg/kg Morphin
Il 3000 p.o. 2500 p.o. + 5
unwirksam		 mg/kg Morphin -
Diese Tabelle zeigt, daß sich die bekannten Analgclica des Handels, die Verbindungen G und II. in diesem Versuch in beinahe toxischen Dosen als völlig unwirksam erwiesen haben.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    J, 6,7,83-Tetrahydro-2H-pyrido[l,2-a]pyrirnidinderivate der allgemeinen Formel
    (D
    R2 die Carboxy-, Carbäthoxy-, Carbamyl- oder Hydro-
    xamsäuregruppe bedeutet,
    ihre Salze mit Säuren und quaternären Meihosalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die aus einer der genannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Pyrido[l,2-a]pyrimidinderivate der allgemeinen Formel
    IO
DE1795769A 1966-11-02 1967-10-24 6,7,8,9-Tetrahydro-2H-pyrido [Ua] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternäre Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE1795769C3 (de)

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