DD139854A5 - Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Pyrimidin-Derivate.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es ist bekannt, daß die Pyrido(l,2-a)-pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen (GB-PS-Nr, 1 209 946). . ...

Eine der bevorzugtesten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido /~l,2-aj?pyrimidiniummethosulfat (ΡΗ0Β01Π,. Rimazolium)

(Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Die Pyrido/~l,2-a7 pyrimidin-Derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl~aminomethylen)-malonsäuredialky!estern durch Ringschluß hergestellte Andere substituierte Pyrido/~l,2-a7 pyrimidin-Derivate sind in der GB-PS Nr₀ 1 454 312 beschrieben» .

Es ist jedoch eine Reihe von Fällen bekannt, für die die schmerzstillende bzw, sonstige Wirkung dieser Mittel nicht ausreicht bzw., wo unangenehme Nebenerscheinungen auftreten..

Ziel der Erfindung;

Mit der Erfindung sollen verbesserte Mittel zur Verfügung gestellt werden, die vor allem bei Allergien und Asthma einsetzbar sind.

Darlegung des Wesens der.Erfindung;

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I, worin

R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Styry!gruppe, eine Carboxylgruppe oder ein Carboxylderivat steht oder aber ·

R und R zusammen eine -(CH=CH)₂-Gruppe bilden, wobei die unterbrochene Linie eine weitere C-C Bindung bedeutet, während in jedem anderen Falle in 6,7-Steilung eine Einfachbindung vorliegt,

R für Wasserstoffj eine Hydroxylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatmen steht,

- 3 -

c- 3 —

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R·^ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkanoy!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Ary!gruppe, eine Carboxylgruppe oder ein Carboxy!derivat oder eine Gruppe der Formel -(CHp)-COOH (worin m für eine Zahl zwischen 1 und -3 steht) oder ein durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat derselben ist,

R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, für eine Trifluormethylgruppe, gegebenenfalls eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, für eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht»

R . für Wasserstoff, eine Alkanoy.lgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls eine substituierte Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe steht oder aber -

R und R-* zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden, oder aber

R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Gruppe der allgemeinen Formel -

-H=C

6 7

bilden, worin R für Wasserstoff und R eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht.

In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomere .und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel "niedere Alkoxygruppe" gerade oder verzweigte, aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl~, I sop ropy 1-?, η-Butyl-, sec,-Butyl-, tert.-Butyl-,- n-Pentyl~, Neopentyl-, n-Hexy!gruppe usw..

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Carboxylderivat" sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, zum Beispiel niedere Alkoxycarbonyl-, Aryl-.oxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder andere Estergruppen, eine gegebenenfalls durch niedere Alkyl-,·Aryl- oder Aralkylgruppen einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe, eine Cyano-, eine Carbonsäurehydrazinogruppe oder eine Hydroxamsäure (-CO-NHOH).

Der Ausdruck "Arylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiels Aryloxygruppe - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Phenyl- oder Naphthylgruppe oder deren substituierte Derivate).

Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiels Aralkyloxygruppe - durch Phenyl oder Naphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzyl-, ß-Phenyläthyl-,X ,ß-Diphenyläthyl-, ß,ß-Diphenyläthylgruppen usw..

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind durch Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino-,· substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppe zu verstehen, zum Beispiel eine Tri-

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fluormethyl-, eine Hydroxyäthyl-, eine Aminoäthyl-, eine Carboxymethyl-, eine ß-Carböxyäthylgruppe usw.

Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bezeichnet die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, oder Butyrylgruppe.

Mit dem Ausdruck "Aroylgruppe" sind die Säureradikale aromatischer Carbonsäuren (zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Benzoesäure) gemeinte

Der Ausdruck "Heteroaroylgruppe" steht für dieuSäureradikale heterocyclischer Carbonsäuren (zum Beispiel Pyridin-2-3oder 4·carbonsäure, Furancarbonsäure usw„).

Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vo/11-ständig gesättigte Ringe, zum Beispiel eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzis.o- -thiazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolal-, Triazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl- oder H-Methylpiperazinylgruppe.

Unter dem in der Beschreibung gebracuhten Ausdruck "Heteroarylgruppe" sind monp- oder bicyclische, 1 bis Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische Ringe zu verstehen, so zum Beispiel eine Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-,

• · ' „ 6 -

Benzoxazolyl-, Oxazole1-, OxadiazoIyI-, ImidazoIyI-, BenzimidazoIyI-, Indole1-, Benzothiazole1-, Benzisothiazole 1-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl- oder Triazonylgruppeo ·

Die Gruppe -ITR R·^ kann eine gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls vieitere Heteroatome enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein (zum Beispiel eine Pyrrolyl-, Pyrrolidinel·-, Pyrrolinyl-, Piperidine1-, Morpholine1-, Thiomorpholinel-» l^^^-Tetrahedrochinolel- oder 1,2,3»4-Tetrahedroisochinole!gruppe)_o

Die Arelgruppen, der Arelring der Aralke!gruppen und die heteroceclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte sein, zum Beispiel durch folgende Substituentens Halogen, zum Beispiel Chlor, Jod oder Fluor, niederes Alkyl, zu, Beispiel Methyl-, ivthylgruppe, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxe usw., niederes Alkelendioxy, zum Beispiel Methelendioxe-, Jithelendioxe~ oder Propelendioxegruppe, Mono-, Di- oder Trihalogenalkel, zum Beispiel Trifluormethyl, Amino, Alkanoelamino, substituiertes Amino, Carboxyl oder Carboxylderivat, Sulfonsäuregruppe oder deren Salz oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroarpyloxyr Nitro_T Mercapto, niederes Alkalthio.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen pharmazeutische Wirkungen auf, in erster Linie sind sie gegen Allergie und Asthma wirksame

Von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders diejenigen bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben?

R Wasserstoff;

R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl,

— 7 «

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Styryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl; ο R Wasserstoff, niederes Alkyl, zum Beispiel Methyl, oder Hydroxyl;

ir Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Oarbamoyl, Cyano, Formyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl;

R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Tri fluorine thy 1, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl;

R Wasserstoff, niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Benzoyl oder Nicotinoyl oder die Gruppe

5

-NR R^ Piperidinyl, Pyyrolidinyl, Morpholinyl oder eine öruppe der allgemeinen Formel

-H=CR⁶R⁷,

6 7

worin R für Wasserstoff und R' für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht»

R steht besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls eine, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt: Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Alkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro- Trifluormethyl»

Über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Wasserstoff, R für Methylgruppe, R² für Wasserstoff, R·' für Carboxylgruppe, R^ für gegebenenfalls

substituierte Pheny!gruppe, R/ für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen*

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide. Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Pumarate, Citrate usw.

Aus den eine Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, zum Beispiel Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalz'e, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthylaminsalze, Athanolaminsalze

Die Erfindung erstreckt sich auf die optischen und geometrischen Isomere und die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Pormel I₀ Die Struktur der geometrischen Isomere ist in den allgemeinen Pormel IA und IB gezeigtί Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Pormel I

wird-durch das Reaktionschema A veranschaulicht.

Bei den als Substituenten R eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel I kann auch die Erscheinung der Keto-Enol-Tautomeie eintreten. Dies wird durch das Reaktionsschema·B veranschaulicht? (In den Formeln ist die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben«) -

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel I sowie der pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, indem man

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a) zur Herstellung von als R^ gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als Br Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen

12 3 Formel II, worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin Ar für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin die Bedeutung von R^ und R-³ die gleiche wie oben ist, beziehungsweise zur Herstellung von als B? Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin die

12 3

Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, und L für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umsetzt und das erhaltene Produkt nach gegebenenfalls erfolgter Abtrennung oxydiert, oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin die

13 2

·- Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist und L^ für eine austretende Gruppe steht, oder die Tautomeren dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt, oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin die

1 2 3 ι

Bedeutung von R, R , R , R-% L-¹- und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist_Oi mit einem Amin der allgemeinen Formel ΙΣ, worin die Bedeutung von

- 10 -

4-5 R und R die gleiche wie oben ist, oder dessen Salz umsetzt, oder

f) zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin die Bedeutung von R,

12 3

R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben.ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI, worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, umsetzt, oder

g) zur Herstellung von als R^ gegebenenfalls substitu

ierte Aryl- oder Heteroarvlgruppe und als R-^ Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin die

Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist und K für eine austretende Gruppe steht, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben-ist, ober dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt und aus dem gebildeten Produkt, gegebenenfalls nach seiner Isolierung, die austretende Gruppe K entfernt,

und gewünschtenfalls die erhaltende Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht; die Substituenten R , R , R , R und/oder R^ in an sich bekannter Weise zu anderen Substituenten R , R , R , R und/

5 oder R umsetzt, saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt, basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt, die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt, eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegte . . . ' .

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Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, die als Substituenten R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarvlgruppe und als Substituenten R^ Wasserstoff enthalten. Erfindungsgemäß wird dabei eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III oder dessen reaktionsfähigeem Derivat umgesetzt,¹ Als Diazoniumsalz kann zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, oder eine der in Org.Reactions VoI₀IO, 147 (1959) (John Wilens and Sons Inc. London) beschriebenen Verbindungen verwendet werden.. Die Reaktion wird bei unter 50⁰O liegenden Temperaturen, vorzugsweise bei 0 bis 20⁰C vorgenommene Dabei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Formel II zu der sauren Diazoniumsafclösung gegeben werden oder umgekehrt. Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis eingesetzt, jedoch kann auch mit einem geringen Überschuß der einen oder anderen Komponente gearbeitet werden. Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels (zum Beispiel Uatriumacetat) vorgenommen. Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise das bei Reaktionen mit Diazoniumsalzen übliche wäßrige Medium gewählt..

Gemäß der Verfahrensvariante b) werden als Substituenten Er Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder deren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt. Als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV kommt zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, worin die Bedeutung von R^ die gleiche wie oben ist, oder eines der in TChem.Pharm. Bull. 2£, .731-739 (1977) beschriebenen Derivate in Frage. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittel-

können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol,-Roluol, Xylol, ferner Pyridin, Alkanole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen, besonders vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommenο Das bei der Reaktion entstehende V/asser kann durch azeotrope Destillation (zum Beispiel mit Benzol oder Toluol) entfernt oder mit wasserentziehenden Mitteln, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, gebunden werden.»

In den bei der Verfahrensvariante c) als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist L. eine der üblichen austretenden Gruppen, zum Beispiel Halogenatom, Alkylsulfonyloxygruppe (z₀B. Methansulfonyloxygruppe), gegebenenfalls substituierte ArylsulfonyΙο xy gruppe (z.B. p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Bromphenylsulfonyloxygruppe) oder Alkaloyloxygruppe (z.B. Acetoxygruppe)_o Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit-der Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alkalicarbonate (Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer. Säuren (z»B. Natriumacetat) oder der Überschuß der Ausgangsverbindung VI verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel-Äthylacetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol oder Dimethylformamid Verwendung, Die Reaktion--kann in einem Temperaturbereich von 0 - 20O⁰O, vorzugsweise bei-Raumtemperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder am Siedpunkt des •.Reaktionsgemisches vorgenommen werden<>

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In den bei der Verfahrenavariante c) als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist L eine der üblichen austretenden Gruppen, zum Beispiel Halogenatom, Alkylsulfonyloxygruppe (zoB. Methansulfonyloxygruppe), gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe (z.B. p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Bromphenylsulfonyloxygruppe) oder Alkaloyloxygruppe (zoB· Acetoxygruppe). Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommene Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alkalicarbonate (natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren'(zoB. Hatriumacetat) oder der Überschuß der Aus gangs verbindung VI verwendet,, Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden» Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel Äthylacetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0 - 200⁰G, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. ,

Als Intermediäre treten bei der Reaktion wahrscheinlich Verbindungen der allgemeinen Formel XV auf, worin die Bedeutung von R, R¹, R², B?, R⁴" und R⁵ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, welche nach ihrer gegebenenfalls erfolgenden Abtrennung durch Oxydation zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden» Bevorzugt geht man so vor, daß man-das Intermediäre nicht isoliert, sondern das dieses enthaltende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur

oder unter Erwärmen der Einwirkung des luftSauerstoffes aussetzt, wobei die Oxydation abläuft.

G0mäß der Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder ihr Tautomeres mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umgesetzt. In.der Formel VII steht L für eine der üblichen austretenden Gruppen, d.h.· kann zum Beispiel Halogen (Chlor oder Brom), Alkylsulfonyloxy (z_oB_o Methansulfonyloxy), gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy (ζ.B₀ p-Toluolsulfonyloxy oder p-Brornphenylsulf onyloxy), Alkaloyloxy (z₀B. Acetoxy) oder Hydroxylgruppe sein. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kommen Alkalicarbonate (z₀B. Hatrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z_oB_o Natriurnacetat) oder ein Überschuß der Ausgangsverbindung VI in Frage. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium werden bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel Äthylacetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol, Äthanol oder Dimethylformamid verwendete Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 200⁰G, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, zweckmäßig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. .

Werden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII verwendet, in denen L für Hydroxylgruppe steht, so läßt man die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, ablaufen -. .

Die gemäß der Verfahrensvariante e) erfolgende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX

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wird unter den bei der d) Verfahrensvariante bereits beschriebenen Bedingungen vorgenommen. Das Amin der allgemeinen Formel IX kann auch in Form seines Salzes, zum Beispiel des Carbonates,· eingesetzt werden«

Die gemäß der Verfahrensvariante f) vorgenommene.' Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln X und XI wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführte Als Reaktionsmedium kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkanole, zum Beispiel Methanol, Äthanol, ferner Ester, zum Beispiel Äthylacetat, Äther, zum Beispiel Dioxan, in Frage* Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen*. Die Reaktionstemperatur kann, abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel, zwischen O und 200° ι arbeitet.

und 200° C liegen.» Vorzugsweise wird unter Erwärmen ge-

Gemäß der Verfahrensvariante g) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III oder mit dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt-und aus dem gebildeten Produkt die austretende Gruppe K (gegebenenfalls nach Isolieren der Verbindung) entfernt. In der Ausgangsverbindung XII kann K für eine beliebige leicht austretende Gruppe stehen, zum Beispiel für Formyl-, niedere Alkynoyl- (zum Beispiel Acetyl-), gegebenenfalls substituierte Arcyl- (zum Beispiel Benz yl-) oder Heteroarcy!gruppe, für Carboxylgruppe- oder deren Derivat (zum Beispiel Carbonsäureester-, Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl-, Säureacid- oder Cyanogruppe) stehen«. Als reaktionsfähige Derivate, der Diazoniumsalze der allgemeinen Formel III kommen die in Zusammenhang mit der Verfahrensvariante a) genannten in Frage. Die Reaktion wird in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (zum

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Beispiel Alkanole, Pyridin usw.) vorgenommen. Gegebenenfalls wird in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Als solches können zum Beispiel Hatriumacetat oder Alkalihydroxide verwendet werden. Die. Reaktion wird bei Temperaturen unter 50⁰C, zweckmäßig bei 0-20⁰C, vorgenommen. ' .

Die bei der Umsetzung entstehenden Intermediäre entsprechen vermutlich der allgemeinen Formel XVI, worin

1 2 1

die Bedeutung von R, R , R , R , K, Ar und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist. Diese Verbindungen können durch saure oder alkalische Behandlung (Org. Reactions YoI₀ 10, 143-178, 1959, John Wilnes and Sons Inc. London) auf die bei der Japp-Klingemann-Reaktion beschriebene V/eise zu den Entprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Mit der Verfahrensvariante g) können Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in denen R für gegebenenfalls sübstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und R^ für Wasserstoff steht.

Die gemäß den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Salzes oder Hydrates aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Würde die Reaktion in wäßrigem Medium durchgeführt, so, wird das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Chloroform, Äther) aus dem Reaktionsgemisch ausgeschüttelt und durch Eindampfen des organischen Extraktes isoliert. Y/urde die Reaktion in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen, so wird die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Die erhaltenen Ver-

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bindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch, Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege gereinigt werden.

Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werdeno Die Umsetzung wird an den Gruppen R , R , R , R und/oder R-³ vorgenommen. Diese nachträglichen Umsetzungen werden in an sich bekannter V/eise, unter den bei Reaktionen derartigen Typs üblichen .Reaktionsbedingungen durchgeführt.

12 3 Eine als Substituent R , R oder R^ beziehungsweise in

einer der Gruppen R^ oder Br vorliegende Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise zu einer Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkyloxycarbony!gruppe verestert werden. Die Veresterung kann zum Beisp iel durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan (zum Beispiel Diazomethan, Diazoäthan) erfolgen.

Ein-eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen decarboxyliert werden, wobei das entsprechende, an Stelle der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat entstehto Die Decarboxylierung läßt man zweckmäßig in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel Phosphorsäure) ablaufen· „ ' - . ..

Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werdeno Die substituierten Säureamide werden in an sich bekannter Weise über einen aktiven Ester (zum Beispiel den mit C.hloramiesensäureäthylester gebildeten aktiven Ester) hergestellt.

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12 3

Eine als Substituent R , R oder R beziehungsweise in einer der Gruppen R oder R^ vorliegende Estergruppe kann durch Erwärmen mit einem Überschuß des entsprechenden Alkohols UHigeestert -werden* Ester der allgemeinen Formel I können durch saure oder basische Behandlung zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Die basisches Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd in wäßrigem oder alkanolischem Medium vorgenommen, aus dem gebildeten Alkalisalz wird die Säure durch Ansäuern freigesetzto Bei Hydrolyse mit Mineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhaltene

Ein Ester der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit Ammoniak an¹wäßrig-alkoholischem Medium zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I, durch Behandeln mit einem gegebenenfalls substituierten Hydarzin (zum Beispiel Hydrazin, Methyl- oder Phenylhydrazin) zu dem entsprechenden Hydrazid der allgemeinen Formel I umgesetzt werden·

12 3

Eine als Substituenten R , .R oder R beziehungsweise in einer der Gruppen R oder R^ vorliegende Cyanogruppe kann durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure, 'konzentrierter Salzsäure oder durch Erhitzen in konzentrierter Alkalilauge zur Carboxylgruppe umgebildet werden, beziehungsweise durch in der Kälte durchgeführte· saure Hydrolyse oder durch bei etwa 50⁰C vorgenommene alkalische Hydrolyse sind die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel I erhältlich. (Bei der alkalischen Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd gearbeitet.)

Eine als Substituenten R , R oder R-^ beziehungsweise in

4 5 den Gruppen R oder R eine ..Carbamoylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch in saurem

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oder basischem Medium erfolgendes Erwärmen zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I umgesetzt werden» Schwer hydrolysierbare Säureamide der allgemeinen Formel I werden dabei zum Beispiel, in Gegenwart von Salpetersäure hydrolysiert. .

Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I können durch Kochen in saurem oder basischem Medium zu den entsrpechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert werdeno .

Eine als R^ Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Acylieren zu der entspross chenden, als Substituenten R eine Formyl-, Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylgruppe enthaltenden Verbindung der. allgemeinen Formel I umgebildet werden. Acyliert wird in an sich bekannter Weise mit der entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten Als Äcylierungsmittel werden vorzugsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Säurechloride, Säureanhydride oder aktive Ester, zum Beispiel Pentachlorphenylester, verwendet. Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Triäthylamin, vorgenommen. Wird mit einer freien Carbonsäure acyliert, so ist es .vorteilhaft, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mit-. fels (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid) zu arbeiten* Es kann auch mit den aus der Peptidchemie bekannten Acy-... lierungsmitteln und Methoden acyliert werden.

4 5 Eine als R und R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Kondensation mit

einem Aldehyd in die entsprechende, an Stelle von

4-5 6 7

-NR R eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR R¹ enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Kondensierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittelmedium (zum Beispiel Benzol, Toluol)

- 20 -

bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen vorgenommen. Das sich bei der Reaktion bildende Wasser kann durch azeotrope Destillation oder mit einem wasserentziehenden Mittel entfernt werden. Als Aldehyd kann zum Beispiel Acetaldehyd oder Benzaldehyd verwendet werden. ;

Eine als Substituent R und/oder R-* vorliegende Arylgruppe kann einer (oder mehreren) an sich bekannten Umsetzungen unterworfen werden. Als R^ und/oder R^ unsubstituiertes Phenyl enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel unter Kühlen mit einem Salpetersäure-Schwefelsäure-Gemisch nitriert werden, das erhaltene Nitroderivat wird gewünschtenfalls .. - zum Beispiel, auf katalytischem Wege - reduziert» das erhaltene Aminoderivat gewünsda tenfalls alkyliert oder acyliert«, Diese nachträglichen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

.Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können aus ihren mit Säuren oder Laugen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren das Säureadditionssalz gebildet werden. Die Salzbildung erfolge in an sich bekannter Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Überschuß verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.

Die saure Gruppen (Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit Basen (zum Beispiel Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden.

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Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R und/oder R andere Substitu'enten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel erhalten werden, indem man bei den Verfahrensvarianten a)-g) optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II, V, VII,VIII, X oder XII einsetzt, oder indem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in ansich bekannter Weise erfolgeno Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel in die optischen Isomeren aufgetrennt werden, indem man das Racemat mit einer optisch aktiven Base (zum Beispiel mit Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol) umsetzt, die Glieder des sich bildenden diastereomeren Salzpaares auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften - zum Beispiel durch Kristallisieren - voneinander abtrennt und die voneinander getrennten optischen Antipoden der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt«

Die als Ausgangsstoffe verwendeten kondensierten Ringsysteme sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, VIII und X können auf aus der Literatur (Arzneimittelforschung 22:, 815, 1972) oder in analoger Weise hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können zum Beispiel durch Halogenieren der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden«> Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind zugänglich, indem man die Verbindungen V und IX miteinander kondensiert, das Kondensationsprodukt oxydiert und anschließend hydrolysiert» Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden durch Umsetzen der Verbindungen der allge-

meien Formel II mit dem Vielmeyer-Haack-Reagens oder mit Phosgenimmuniumchlorid und Weiterverarbeitung des erhaltenen Produktes erhalten» Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VI, IjX und XI sind aus der Literatur gut bekannte, teils handelsübliche Produkte. Die im Handel nicht erhältlischen dieser Verbindungen können durch aus der Literatur bekannte Umsetzungen einfach hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mehrere pharmakologische Wirkungen auf: sie sind entzündungshemmend, schmerzstillend, anti-aterogen, hemmen die Thrombusaggregation, regulieren den Kreislauf und die Herzfunktion, wirken auf das Zentralnervensystem, haben eine tranquillante Wirkung, ferner PG-antagonistische, antibakterielle und antifungale Wirkung sowie eine Wirkung gegen Lucus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind daher in der Human- und Veterinärmedizin anwendbar, Besonders hervorzuheben ist die Wirkung gegen Allergie und gegen Asthma.

Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise, Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglycat (l,3-bis-(2-Carboxy-chromon- -6-yl-oxy)-2-hydroxy-propan, Intel·) angewendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 0 sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch bei Inhalation die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen«,

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_₂ 2 09 808

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem POA-Test (Ocary; J.Immun. 81, 355 /1955/) und dem Ghurch-Test (British J₀ Pharm₀ £6, 5.6-66 /1972/; Immunology 29, 527-534 /1975/) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßte

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Tabelle

	PCA-test	Church.-test
Testverbindung	ED50 /uM/kg	ED50 /uM/kg
Beispiel Hr,	i,v. p.o.	I.V.
	0,60 1,2	0,31
14	0,29 1,0	0,14
37
Dinatrium-chromo-	1,00 unwirksam	0,84
glycat	PCA-test	Released Hist.
Testverbindung	ED50 ioVo /uM/kg	in vitro EC50/uM/L
Beispiel Hr.	0,53	100
18	0,53	120
23	PÖA-test; prozen	Released Hist.
Testverbindung	tuelle Wirksamkeit	in vitro ECV^uM/L
Beispiel Hr0	für eine einzige
	Dose von 320/uM/kg
	89	90
26	100	17,6
35	100	2
16	100	100
41	100	100
48	100	73
50	100	312 ·
45	100	100
43	PCA-test
Testverbindung	ED50 ioV./uM/kg
Beispiel Ir.	1,0
41	0,42
50	0,61
45	0,57
43

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-25- 209 808

Tabelle II

Verbindung POA-Test,

/uM/kg ioV

9-/X2-Caboxyph.enyl)-hydrazono7r6-.methyl-

4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-p:yrido/""l,2-a7~ pyrimidin-3-carbonsäure 0,48

oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^"*l,2-§7-pyrimidin-3-carbonsäure 1,0

9-^T4-Chlorphenyl)-txydrazono7-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure ' 0,53

9«. (3-Pyridyl-hydrazino)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-p7rido^~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 0,54

Aus den Daten der Tabellen ist ersichtlich, daß repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind. Auch bei intravenöser Applikation sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer als die bekannte Vergleichsverbindung»

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LD™ν 500 mg/kg ρ,ο.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet» . .,.'...

Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form fomuliert werden, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wäßrige Suspension oder Lösung? Injektionslösung oder als Sirup» Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wäßriges Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabrecihung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süßstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff zum Beispiel Lactose, Eatriumcitrat, Calsiumcarbonat, ferner Sprengmittel (zum Beispiel Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (zum Beispiel Talkum, Natriumlaufrylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglocol sein. Die wäßrigen Suspensionen können Bmulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw₀ enthalten.

Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium (zum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, PoLypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden<> Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wäßrigem Medium

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-a?- 2 09 808

.bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung bereitet werden.

Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen .dem Organismus zugeführt werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005 - 90 %♦

Die tägliche Dosis an V/irkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05 - 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter, den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.

Ausfuhrungsbeispiele:

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 18_S6 g (0,2 Mol) Anilin und 100 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure werden bei 0 bis 5⁰C unter Rühren langsam 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser zugetropft. Zu dem Gemisch wird anschlies-

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send langsam und unter intensivem Rühren die Lösung von 47,2 g (0,2 Mol) 6~Methyl-.4-oxo-6,7,8-tetrahydro- -4H-pyrido^"°l,2-a7pyrimidin-3~carbonsäureäthylester in 100 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5⁰C 2-3 Stunden läng gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschene Zu der Substanz werden 500 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben, der pH-Wert der Wäßrigen Phase wird durch Zusatz von 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt« Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt« Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampfte Als Rückstand bleibt ein rotes Öl zurück, weäches aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. 48,7 g (63,0 %) Produkt werden erhalten, welches bei 86 bis 87⁰C schmilzto

Die Verbindung kristallisisiert mit einem Mol Äthanol, dieses kann durch Trocknen bei 90 bis 100⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden. Der getrocknete 9-(Phenylhydrazono)~6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7~pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138 bis .139⁰Co Analyse für ^ί^2(^4-^Ο3

Berechnet; C 63,51 % H 5,92 % Έ 16,45 % gefunden; C 63,53 % H 6,03 % N l6,6O %.

Beispiel 2

6,3 g (0,02 Mol) 9-Brom-6-methy1-4-0x0-6,7,8,9~tetrahydro- ~4H-pyrido/f~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu der Lösung 4,3 ml (0,044 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Nach vier-

808

stündigem Kochen wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser und 15 ml Chloroform gegeben, dann wird der pH-Wert der wäßrigen Phase unter Rühren mit 10 %iger wäßriger Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit 15 ml Chloroform ausgeschüttelt« Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ein rotes Öl bleibt zurück, welches aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. 5»3 g (68,6 %) Produkt werden erhalten, welches bei 86 bis 87°C schmilzt.

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol. Dieses kann durch Trocknen bei 90 .bis 10O⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden₀ Der getrocknete 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/~l,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138 bis 139⁰C. Das Produkt gibt mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Ester keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 3

2,5 g (0,01 Mol) 9-Hydroxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido^*"l,2-a7pyi'imidin-3-carbonsäureäthylester werden in 7,5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,2 ml (0,012 Mol) Pheny!hydrazin gegeben« Mach halbstündigem Kochen läßt man das Reaktionsgemisch auskühlen. Orangenfarbene Kristalle scheiden sich ab. Ausbeute 3,5 g (90,6 %), Schmelzpunkt 86 bia 87⁰C.

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, welches durch Trocknen bei 90 bis 100⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann., Der getrocknete

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9-(Phenylhydrazono)~6-meth:yl~4-oxo~6,7,8,9-tetraky dro-4H~pyrido/*~l, 2-a7py rimidin-3-carbonsäureätiiy 1-ester schmilzt bei 138 bis 139o0 und zeigt mit den gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 4 · ,

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Anilin p-Bromanilin verwendet wird. Der erhaltene 9-(p-Bromphenyl-hydrazono)~6-meth:y 1-4-0X0-6,7,8,9~tetrahydro-4H-p:yrido _i/~l,2-a__7pyi'imidin-3-'Carbonsäureäthylester schmilzt bei 188 bis 189°C

Analyse für C₁₈H₁Ql₄OoBr

Berechnet: G 51,69 % H 4,34 % N 13,39 % BR 19,0 % gefunden: C 51,84 % H 4,54 % Έ 13,26 % Br 19,13 %.'

Beispiel 5

Bs wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Anilin m-Toluidin verwendet wird. Der erhaltene 6-Methyl-9-(m-methylphenyl-•r-hydrazono)-4-oxo-6,7j8,9-tetrahydro-4H-pyrido /~"l,2-a__7 p.yrimidin-3-carbonsäureäthylester schmilzt bei 159 bis 16O⁰Co Analyse für O₁₉H₂₂IUr₄O₃

Berechnet: 0-64.39% H 6,25% N 15,80 & gefunden: C 64.30% H 6,22% Ii 15,85%.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch aus 2,5 g (0,02 Mol) p-Chloranilin und 10 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure werden unter Rühren langsam 1,4 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml

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09 808

Wasser zugetropft„ Dann werden zu dem Gemisch in mehreren Portionen 12,0 g festes Natriumacetat gegeben und anschließend unter intensivem Rühren langsam 4,7 g (0,02 Mol) 6-Methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a_7py^imi<iin-3-carbonsäureä't&ylester in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5°C zwei bis drei Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Einsschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit wenig Wasser gewaschen. Durch Unkristallisieren aus Äthanol werden 4,2 g (56,0 %) 9-(p-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-aJ/ pyriÄmidin-3-carbonsäureäthylester erhalten, der bei 177 bis 178⁰C schmilzt

Analyse für C-^gH qU.0~C1

Berechnet: C 57,67% H 4,30% N 14,90 % Cl 9,45 gefunden: C 57,35 % H 4,40 % Ή 15,04 % Cl 9,57

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 2,9 g (0,02 Mol) p-Toluidin-monohydrochlorid und 6 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure wird unter Rühren bei 0 bis 5⁰C langsam die Lösung von 1,4 g (0,02 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropfto Im weiteren wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise gearbeitete 4,0 g (56,4 %) 6-Methy1-9- -(p-methylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a_7pyriinidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 147 bis 149⁰C schmilzt. Analyse für C_nQH₀₀U-,0->

Berechnet:	C	64,	39	%	H	6,	25	%	H	15	,80	%
gefunden:	C	64o	05	%	H	6,	34	%	H	15	,71

In den folgenden Beispielen 8 bis 13 wird auf die im Beispiel 6 angegebene Weise gearbeitet, jedoch mit jeweils anderen Aminen als Ausgangsstoff»

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Beispiel 8

Ausgehend von 2,6-Dichloranilin wird 9-(2,6-Dichlorphenyl~hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /~l,2-a_7pyrimidin~3~carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 153 bis 154⁰G schmilzt. Analyse für ^C ₁8^H18^];T4^O3^C12

Berechnet» G 52,82 % H. 4,43 % N 13,68 % Cl 17,32 % gefunden? G 52,42 % Ή 4,47% W 13,75% Cl 17,26%.

Beispiel 9

Ausgehend von o-Toluidin wird 6-Methyl-9-(o-methylphenylhydrazono)~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydrö-4H-pyrido/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 185⁰G schmilzt

Analyse für G^qH₂2^N4⁰3

Berechnet:	C	64.	39 %	H	6,	25 %	N	15,	80
gefunden:	C	64.	45 %	H	6,	01 %	N	15,	75
Beispiel 10

Ausgehend von 3,4-Methylendioxy-anilin wird 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxy-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a_>_7pyridmidin-3-carbonaäureäthylester hergestellt, der bei 172 bis 173⁰O schmilzt. Analyse für C^gH^iLOp. ·

N 14,23 % N 14,35 %.

Berechnet:	C	58,	02 %	H	5,	38
gefunden:	C	58,	ad /O	H	5,	39
Beispiel 11

Ausgehend von o-Uitroanilin wird 6-Methyl-9~(o-nitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido

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209 808

/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäureäthyle3ter hergestellt, der bei 190 Analyse für

der bei 190 bis 192⁰G schmilzt.

H	4,	96	%	U	18	,17	%
H	5,	04	%	N	18	,12	%

Berechnet: C 56,10 % gefunden: C 56,12 %

Beispiel 12

Ausgehend von p-Nitroanilin wird 6-Methyl-9-(p-nitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ^"*l,2-a 7pyrimidin-3-carbonsäureäthy!ester hergestellt, der bei 218 bis 219°C schmilzt

Analyse für C₁₈H-JgN₅O₅

Berechnet: C 56,10 % H 4,96 % N 18,17 % gefunden: C 55,98 % H 4,80 % N 18,03 %.

Beispiel 13

Ausgehend von SuIfanylamid wird 9-/""p-(Aminosulfonyl)-phenyl-hydrazono7-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_i/""l,2-a_7py2¹imidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der in Form seines Monohydrates bei 210 bis 213 C schmilzt« Analyse für C₁₈H₂₁N₅O₅S₀H₂O

Berechnet: C 49,42 % H 5,30 % gefunden: C 49,01% .H 5,11%

Beispiel 14

Zu einem Gemisch aus 93,1 g (1,0 Mol) Anilin und 480 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure wird bei 0 bis 5°0 unter Rühren langsam die Lösung von 68,9 g (1,0 Mol) Natriumnitrat in 500 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch langsam mit 65,0 g festem Natriumaoetat versetzt«

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N	16,	01	%	S	7,	33	%
N	15,	74	%	S	7,	52	%

Zu 208,2 g (1,0 Mol) 6-Methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2~a_7pyrimidin-3-carbonsäure werden 500 ml Wasser gegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit 10 %iger wäßriger Natriumearbonatlösung auf 7 eingestellt. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren langsam in die vorher bereitete Diazoniumsalzlösung eingetropft« Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5⁰C 2 bis 3 ^Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden- abfiltriert und mit wenig Y/asser gewaschen. Das Rohprodukt wird in wäßriger Natronlauge gelöst und die Lösung mit Aktivkohle geklärt* Dann wird die Lösung angesäuert, die ausfallenden Kristalle werden abfiltrierto 293,0 g (93,8·%) 9-(Phenylhydrazono)- -6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ^"l,2-a_7 pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 255 bis 256⁰C schmilzt. (Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 267 bis 268⁰C) Analyse für ⁰χ5^Η^^4^Ο3

Berechnet:	O	61,	53 %	H	5,	16 %	N	17,	94
gefunden:	C	61,	62 %	H	5,	26 %	N	18,	10
Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser werden 3,4-g (0,01 Mol) 9-(Phenylhy~ darzono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido /~l,2-aJ7p:y:Fimidin-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird bei 50 bis 60⁰C 4 bis 5 Stunden lang gerührt, wobei alles in Lösung geht₀ Der pH-Wert wird mit 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. 2,7 g (86,4 %) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2~aJ7p:y:rimidin-3-carbonsäure werden erhalten,

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die bei 267 bis 268⁰C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkt keine Schmelzpünktdepression zeigt.

In den folgenden Beispielen l6 bis 23 wird auf die Beispiel 14 beschriebene Y/eise gearbeitet, jedoch jeweils von anderen Aminen ausgegangen.

Beispiel l6

Ausgehend von p-Bromanilin wird 9-(p-Brompehnyl-hydrazono)-6^-methyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido /f~l,2-a_7p:yrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 25O bis 252⁰C schmilzt. Analyse für C₁₇

Berechnet: C 49,12 % H 3,86 % N 14,32 % Br 20,43 gefunden: C 48,90 % H 3,86 % Έ 14,36 % Br 20,66

Beispiel 17

Ausgehend von Antranilsäure wird 9-(o-Carboxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ^~l,2-a_-7pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 266 bis 268⁰C schmilzt

Analyse für C₁₇IL^KLO,-

Berechnet:	C	57	o30 %	H	4,	53	%	U	15	,72
gefunden:	C	57	,87 %	H	4,	40	%	N	15	,62
Beispiel 18

Ausgehend von p-Chloranilin wird 9-(p-Chlorphenyl-hydrazono)-6-methy 1-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrid"o /f"l,2-a_-7pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei '262 bis 264⁰C schmilzt.

Analyse für

Berechnet: C 55,42 % H 4,36% Έ l6,l6 % Cl 10,22 gefunden: C 55,40 % H 4,21 % Έ 16,02 % Gl 10,21

Beispiel 19'

Ausgehend von o-Toluidin wird 6~Methyl~9-(o-methylphenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyridin /~l,2-a^7 pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt ₀ die bei 221 bis

223 C schmilzt	0I	I	•	57	%	H	5,	56	%	N	17,	17 %
Analyse für	C	7H1	83	%	H	5,	55	%		16,	83 %
Berechnet:	C	62,
gefunden:	62.
Beispiel 20	>

Ausgehend von 2,6-Dime.thylanilin wird 6-Methyl-9-(2,6-dimethylphenyl-hydrazono)-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die

bei 192 bis 193⁰C schmilzt.

Analyse für	C18	H20I	r4°:	3	%	H	5,	88	%	Ή	16,	36	%
Berechnet:	C	63.	14	%	H	5,	93	%	M	16,	15	%
gefunden:	C	63o	14

Ausgehend von 2,4,5-Trimehthylanilin wird 6-Methyl-9-(2,4,5-trimethylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido_i/""l,2-a_-7pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 224 bis 226⁰C schmilzt. Analyse für ^cig^Iio2^1I4⁰3

Berechnet:	C	62.	78	%	H	6,	28	%	Ή	15,	81	%
gefunden:	62,	43	%	H	6,	07	%	15,	32

- 37 -

_₃₇_ 2 09 808

Beispiel 22

Ausgehend von 2,4 6-TriJiiethylanilin wird 6-Methyl~9-(2,4,6-trimethylpheny1-hydrazono)-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido^~l|2-aJfpyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 195 bis 197⁰C.schmilzto Analyse für 019^22^4°3 · ·

Berechnet:	C	62,	78 %	H	6,	26 %	Ή	15,	81
gefunden:	C	63,	29 %	H	6,	17 %	Ή	15,	68
Beispiel 23

Ausgehend vom 3-Aminopyridin wird 6-Methyl-9-(3-pyridylhy drazono) -4~oxo~6,7,8,9-t etrahy dro-4H-py rido/""l, 2-a__7 pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 236 bis 237⁰O schmilzt

Analyse für ^σΐ5^Η ₁5^1Τ5^Ο3

Berechnet:	O	57	,50 %	H	4,	83 %	N	22,	35
gefunden:	C	57	.81 %	H	4,	85 %	Ή	22,	27
Beispiel 24

In einem Gemisch aus 15 ml Eisessig und 1,1 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 1,8 g (0,01 Mol) 2,4-Dinitroanilin gelöst. Die Lösung wird auf 10 bis 15⁰G gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit versetzt» Das Diazoniumsalz wird mit Äther ausgefällt, durch Dekantieren abgetrennt und in 10 bis 15 ml Eiswasser gelöst. Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise weiter gearbeitet mit dem Unterschied, daß kein Natriumacetat zu' dem Gemisch gegeben wirdo Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. 0,8 g (20,0 %) 6-Methy1-9(2,4-dinitropheny1-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-aJ7

- 38 -

pyrimidin~3-carbonsäure werden erhalten, die bei

257 bis 258⁰C schmilzt.

Analyse für O₁₆H₁₃N₆O₇ . *

Berechnet:	.0	l	47,	88	%	H	3,	26	%	N	20,	94	%
gefunden:	C	47,	74	%	H	3,	39	%		20,	66
Beispiel 25

Eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) SuIfony!säure, 0,8 g (0,01 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird bei 0 bis 5⁰C unter Rühren in 5 ml 1/1 verdünnte wäßrige Salzsäure eingetropft. Im weiteren wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise verfahren» Das Rohprodukt wird aus 75 %igem, viäßrigem Mehtanol umkristallisiert. 0,3 g (7,6 %) 6-Methy 1-4-0X0-9-(p-sulfop'heny 1-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro~4H~pyrido^""l,2-a__7pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, deren Schmelzpunkt über 29O⁰C liegt

Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₆S

Berechnet:	C	48,	98	%	. H	4,	11	%	N	14,	28	%	S	8,	17
gefunden:	C	49,	11	%	H .	4,	10	%	N	14,	21	%	S	8,	25
Beispiel 26

Zu 780 ml Methanol werden 80,0 g (0,28 Mol) 9-Brom-6-methy1-4-0x0-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido^fl,2-aJ7pyri~ midin-3-carbonsäure gegeben, dann werden mit einer schnellen Bewegung zu der Suspension 15,5 ml 50 %ige wäßrige Hydrazinhydratlösung gegossen. Das Reaktionsgemisch erw/ärmt sich und geht in eine klare Lösung über. Diese wird bei Raumtemperatur 2 bis 3 Stunden lang gerührt, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abgetrennte Hydrazoniumsalz wird in 400 ml

- 39 -

- 39 - 2 09 808

Wasser gelöst, und durch Zusatz der äquivalenten Menge Kaliumhydrogensulfat wird die Säure freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 50 folgern wäßrigem Äthanol werden 40,2 g (60,8 %) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-aJ7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 202 bis 203⁰C schmilzt.

Analyse für ^σιο^Η12^ΙΤ4^θ3

Berechnet; C 50,84 % H 5,12 % N 23,72 % gefunden: 0 50,46% H 5,30% N 23,68%.

Beispiel 27

In eine Suspension von 34,0 g (0,14 Mol) 9-Hydrazono- -6-methy 1-4-0X0-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-py rido^""l, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure in 700 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 10 bis 15⁰C unter Rühren trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Nachdem die Lösung gesättigt ist, wird sie über Nacht im Eisschrank stehen gelassen.» Anderntags wird das lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 5 %iger wäßriger Sodalösung neutralisiert und 4x mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 18,0 g (48,6 %)· S-Hydrazono-6-methy1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^""l,2-a_7-pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 199 bis

200 0C schmilzt.	Π IT C12H	16*	4°3	H	6,	10 %	N 21,	20
Analyse für	C	54	,54 %	H	6,	20 %	N 21,	10
Berechnet:	C	53	,88 %
gefunden:

- 40 -

Beispiel 28

Zu der Lösung von 2,0 g (7,57 mMol) 9~Hydrazono-6-me thy 1-4-0X0-6,7,8,.9-tetrahy dro-4H- ^

rimidin~3-carbonsäureäthylester in 20 ml wasserfreiem Chloroform werden 1,6 ml (11,35 mMol) Triäthylamin und 1,3 ml (11,35 mMol) Benzoylehlorid gegebene Das Gemisch wird zwei Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml V/asser gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im.Vakuum eingedampft«, Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 1*5 g (53,8 %) 9-(Benzoyl-hydrazono)-6-methyl~4-oxo- · 6,7,8,9-t etrahydro-4H-py rido/"~l, 2~a_7py rimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 209 bis 210⁰C schmilzto Analyse für ^σχ9

Berechnet: C 61,96% H 5,47% N 15,20% gefunden: C 62,02 % H 5,58 % N 15,6l %«,

Beispiel 29

Eine Suspension aus 2,0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methy 1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido^"*l, 2-a_7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester und 20 ml Ätanol wird zum Sieden erhitzt und'tropfenweise mit 4,0 ml 50 %iger wäßriger Hydrazinhydratlösung versetzt. Nach 15 minütigem Sieden wird eine Lösung erhalten, aus der sich bei Kühlung Kristalle auszuscheiden beginnen« Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert<, 1,0 g (52,8 %) 9-Hydrazono~6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_i/'"l5₁2-a_7pyrimidin-3-carbohydrazid wird erhalten, das bei 219 bis 220⁰C schmilzt.

-α- 209 808

Analyse für

Berechnet: O 47,99 % H 5,64 % N 33,58 % gefunden: O 48,43 % H 5,67 % N 23,59%.

Beispiel 30

Zu einer Lösung von 4,0 g (12,73 mMol) ^-Brom-ö-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 20 ml Äthanol werden unter Rühren 8,0 ml 50 %ige wäßrige Hydrazinhydratlösung eingetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol werden 1,6 g (50,2 %) 9-Hydrazono-6-methy1-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/[~l,2-a_ypyrimidin-3-carbohydrazid erhalten, das bei 219 bis 220⁰G schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 29 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression zeigt.

Beispiel 31

10,0 g (0,03 Mol) 9-(Phenylhydroazono)-6-methy1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"~l, 2-a_/ pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden unter Rühren 40 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung getropft. Das Reaktionsgemisch wird einen Tag lang stehen gelassen, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert. 5,0 g (53,5 %) 9-(Phenylhydrazono)-6-methy1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a_7pyrimidin-3~carboxamid werden erhalten, das bei 246 bis 247⁰C schmilzt. Analyse für C-JgH₁^Nt-O₂

Berechnet: C 61,73 % H 5,50 % H 22.49 % gefunden: C 6l,51 % H 5,58% N 23,17%.

-.' ' - 42 -

Beispiel 3,2

Es wird auf die im Beispiel 6 beschriebene V/eise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt einer wäßrigen Lösung von 6-Methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyr.ido_i/""l_s2-a_p-7pyi'¹iniidin-3-carbOnsäureäthylester eine mit A eton bereitete Lösung von 6-Methyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/[~l,2~aJ7pyrimidin~3-carbonitril verwendet wird. 9~(Phenylhydrazono)-6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido/"~l,2-a_7pyrimidin~3~ carbonitril-monohydrat wird erhalten, das bei 223 bis

224°C schmilzt.	cl6	H15N	73	,H2O	H	5,	50 %	N	22	,49
Analyse für	C	61,	40	%	H	5,	32 %	N	22	,76
Berechnets	σ	61,		%
gefunden:
Beispiel 33

Zu einem Gemisch aus 0,9 g (0,01 Mol) Anilin und 5 ml lsi verdünnter wäßriger Salzsäure wird bei 0 bis 5⁰C unter Rühren die Lösung von 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser langsam zugetropft. Dann werden dem Reaktionsgemisch portionsweise 6,0 g festes Natriumacetat, anschließend unter intensivem Rühren langsam und tropfenweise 2,5 g (0,01 Mol) 9-Formyl-6-methy1-4-oxo-l,6, 7,8-tetrahydro-4H~pyrido/~l,2-a_7pyr3imidin-3-carbon~ säureäthylester in 20 ml.Aceton zugesetzte Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5⁰O 3 bis 4 Stunden lang gerührt und dann das Aceton unter vermindertem Druck abdestillierto Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 3x10 ml Chloroform ausgeschüttelte Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Yfesser gründlich ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampftο Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 90 bis 100⁰C über Phosphor-pent-*

43- 2 09 808

oxyd im Vakuumtrockenschrank getrocknet, 0,7 g (20,6 %) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^~l, 2-a_<-7pyrimidin~3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 138 bis 139⁰O schmilzt und mit den gemäß den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktdepression zeigt· -

Beispiel 35

Zu 12 ml Dime thylsulfoxyd werden 2,0 g (7,57 mMol) 9.Hydrazono-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a_7-pyrimidin-3-carbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird mit 1,2 ml (11,88 mMol) Benzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 4 bis 6 Tage lang stehen gelassen, wobei sich eine Lösung bildet. Diese wird mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt· Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ein dunkles Öl bleibt zurück, aus dem sich bei Zugabe von 25 ml Diäthylather Kristalle ausscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen« 2,0 g (75 jO %) Produkt werden erhalten. Das Endprodukt ist ein Is'omergemischo Die Isomeren werden an präparativen Kieselgelplatten (20 χ 20 cm, 1,5 mm Schichtdicke, Kieselgel 60 3?3?254 + 366^ dünnschichtchromatographisch voneinander getrennt, wobei als Fließmittel Benzol-Methanol im Verhältnis 7 J Ii als Eluens Methanol-Dichlormethan im Verhältnis 1:10 Verwendung findet0

Die Substanz mit dem größeren R^-Wert ist 9-(Benzyliden-hydrazino)-6-methy1-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido JTl,2-a_-7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester₀ Nach Um-

- 44 -

kristallisieren aus Methanol werden 0,12 g des bei 142 bis 144⁰C schmelzenden Produktes erhalten Analyse für C₁₉

Berechnet:. C 64,77 %' H 5,72 % Ή 15,89 % gefundeni G 64,70 % H 5,85 % N 15,73 %«

Die Substanz mit* dem kleineren R^-Y/ert ist 9-(Benzyli~ den~hydrazono)-6-methyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_//~l,2-a_-7p7i'ira.idin-3-carbonsäureäth7lestero Nach Umkristallisieren aus Methanol werden 0,75 g des bei 133 bis 134⁰C schmelzenden Produktes erhalten. Analyse für ^ciq^H20^N4⁰3

Berechnet;	G	64,	77 9/	H	5,	7 P Ψ	N	15,	89
gefundeni	Ό	64,	43 %	H	5,	53 #	N	15,	82
Beispiel 35

Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene V/eise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Anilin p-Phenäthidin verwendet wird. 7,6 g (53,3 %) 9-(p-Äthoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido/~l,2~a_7pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 218 bis 219⁰C schmilzt» Analyse für C₁₃H₂₀N,0,

Berechnet % C 60,67 % H 5,66 % Έ 15,72 % gefunden: C 60,52 % H 5,73 % Ή 15,74 %·

BeJSP_nJeI₁ 3,6 ;

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht Jedoch von (-)-6-Methyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

2Ω 4H-pyrido/~l,2-a_7 pyrimidin-3-cabonsäure ) I&QJ

-113,7°, c = 2, Methanol) aus. In 91,0 %iger Ausbeute wird (~)«9-(Pheny1-hydrazono)-6~methy1-4-oxo-6,7,8,9-

2 09 808

säure erhalten, die bei 258 bis 259⁰C schmilzt. Is⁶J⁷Q* - -407,5° (c = 2, Dimethylformamid). Analyse für C

Berechnet:	C	61,	53	%	H	5,	16	%	N	17	,94	%
gefunden:	C	61,	48	%	H	5,	04	%		17	,82
Beispiel 37

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedoch von (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro- -4H-pyrido/"~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäure ( UbJ-^ = + 110°, c = 2, Methanol) aus. In 92,5 %iger Ausbeute wird (+)-9-(Phenylhydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"l,2-a_-7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 255 bis 256⁰G schmilzt»

= + 407,5° (c = 2, Dimethylformamid),

Analyse für C	C	16H4°3	H	5,16 %	TS 17,94
Berechnet:	G	61,53 %	H	5,22 %	N 18,01
gefunden:		61,72 %
Beispiel 38

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch als Ausgangsstoff 7-Methyl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/J""l, 2-a_7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. 9-(Phenylhydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ^~l,2-a_-7pyrimidin-3-carbonsäure wird erhalten, die bei 255 bis 256⁰G schmilzt. Analyse für

Berechnet:	G	61,	53 %	H	5,	16 %	N	17	,94
gefunden:	G	61,	27 %	H	5,	17 %	Ή	17	,78

• - 46 -

Beispiel 39 "bis 62 (allgemeine Arbeitsvorschrift)

0,03 Mol des in der Tabelle 2 angegebenen Anilinderivates werden in 14,4 ml 18 %iger Salzsäure gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5 C gekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser versetzt· Zu dem Reaktionsgemisch werden 18 g Hatriumacetat gegeben» Zu der auf diese Weise erhaltenen Diazoniumlösung wird bei einer Temperatur unter 5⁰O ein Gemisch aus 0,03 Mol 6~Methvl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäure, 30 ml V/asser und 7 ml 10 %iger wäßriger Natronlauge getropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5°C drei Stunden lang gerührt« Dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit V/asser gewaschen und aus dem in der Tabelle angegebenen Lösungsmittel urnkristallisiert.

Beispiel 63

7,8 g (0,02 Mol) 9J.(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahiydro-4H-p^rido/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 6,0 ml 98 %igem Hrydrazinhydrat versetzt und dann zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht. Beim Abkühlen beginnen sich Kristalle auszuscheiden., Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. 5,4 g (82,7 %) 9-(Pheniylhydrazono)- -6-methv 1-4-O2IO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l ,2-a_7 pyrimidin-3-earbohydrazid werden erhalten, das bei 205 bis 207⁰C schmilzt

Analyse für ^c ₁g^H ₁8^lvI6⁰2

Berechnet?	G	58	S89 %	H	5»	5.6 %	N	25	,75
gefunden:	O	59	,06 %	H	5,	47 %	N	25	,52

	2-Pluor- anilin	T a b e JL-,-1 e	2	LÖsungsm. Summenformel zum Umkri- stallis.	Elementaranal} 0 HNI	4,58 4,60	iß!
	2,4-Dichlor- anilin			Methanol ^iS^I'^aP'^ (abs·) 3^1.	58,18 58,03	3,70 3,69	14, •14,
	3,4-Di- chlor- anilin	Endprodukt Aus beute %	Schmpo	DMP 0i6Hl4li4°3C12	50,41 50,62	3,70 3,70	14, 14,
Bei- Ausgangs spiel anilin	o-Amino- phenol	9-(2-Pluorph.enyl-hydrazono)- 6-metliy 1-4-0X0-6^7,8,9-tetra- 65 hydro-4H-oyrido/ l,2-a7pyri- midin-3-carbonsäure	216-217	Essigsäure 0-, gH-.H.OoClg	50,41 50,62	4,85 4,69	17.
38	3-Nitro- anilin	6-Methyl-9-(2.4-dichlorphe- nyl-hydrazono;-4-oxo-6,7,8,9- 79 tetrahydro-4H-p:yrido/~l,2-a_7- pyrimidin-3-carbonsäure	242-244	DMP O16H16IT4O4	59,03 58,80	4,23 4,22	19. 19.
40	6-Methyl-9-(3,4-dichlorpheny1- liydrazono)-4-0X0-6,7, Sj, 9-t etra- 90,5 hydro-4H-pyrido/~l,2-a/pyrimi- din-3-carbonsäure	248-250	DMP: Essig- π H IT O säure 2:1 l6 15 5 5	53,78 53,26
41	9-(2-Hydroxyphenyl-iiydrazono)- 6-metiiy 1-4-0X0-6,7,8,9-tetra- », hydro-4H-pyrido 2""l»2-a_7py- rimidin-3-carbonsäure	252-254
42	6-Methyl-9-)3-nitrophenyl- hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9- 67,2 tetraliydro-4H-pyrido/"i,2-a7- pyrimidin-3-carbonsäure	268-27O
43

Tabelle 2 (Fortsetzung)

	Ausgangs anilin	Endprodukt	„Ausbeute	Schmp. 0C	Lösungsm» zum Umkri- stalliso	Summenformel Elementaranal σ η πι	4,24 4,18	19, 19,
Bei spiel	o-Nitro- anilin	6-Methyl-9-(2-nitrophenyl- hydrazono)-4-0x0-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7- pyrimidin-3-carbonsäure	65,8	27O-274	Methanol	°l6Hi5%°5 53,78 53,27	4,36 4,09	16, 16:
44	m-Chlor anilin	9-(3-Ohlorphenyl-hydrazono)- 6-methyl-4-oxo-6i7,8,9~tetra- hydro-4H-pyridOy/ l,2-g.7pyri- midin-3-carbonsEure	64,9	263-265	Essigsäure	16 15 4 3 55j42 55,27	3,45 3,30	12 12
45	p-Jod- anilin	9-(4-Jodphenyl-hydrazono)- 6-methy1-4-0X0-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7- pyrimidin-3-carbonsäure	70,7	245-246	Äthanol	C H IT O J 43>85 16 15: 4 3 43i46	5,01 5,23	15 15
46	1-Naph- thylamin	6-Methy1-9-(l-naphthyl-hydra zono) -4-0x0-6, 7,8, 9-te*ra- hydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyri- midin-3-carbonsäure	63,5	240-242	Essigsäure	C H N O 66'29 DD, 10	4,52 4,42	15 15
47.	p-Amino benzoe säure	9-(4-Carboxyphenyl-hydra zono) -6-methy 1-4-0X0-6, 7,- 8,9-tetrahydro-4H-pyrido- L l,2-a7pyrimidin-3-carbon- säure	84,2	280-281	Methanol	OHNO 57,30 57,50
48

Tabelle 2 (Portsetzung)

- Ausgangs- Endprodukt el amin

Ausbeute Schmp₀ Lösungsm. Summenformel Blementaranalyse % zum Umkrist« 0 H

2-Chlor-

6-methyl-

anilin

6-Methyl~9- (2-methyl-6-chlorphenyl-hydrazono) -4-0x0-6,7-8_x9-tet'rahydro-4H-pyrido-/-1,2-a7p:y rimidin-3-carbon-

205-207 Essigsäure

56,59 4,75 15,52 56,34 4,53 15,41

	saure	242-244	Methanol (abs»)	O17H18U4O3	62,57· 62,60	5,56. 5,45	17.,-ΙΊ 17,21
m-Tolu- idin	6-Methyl-9-(3-methylphenyl- hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-te- 88 trahydro-4H-pyrido/~l,2-a7py- rimidin-3-carbonsäure	268-269	Essigsäure	C17H15li4°3Fe	53,69 53,76	3,98 3,80	.14,7.: 14,7*
Ui1OO18O -Tr i- fluor-o- toluldin	9-(2-/Trifluormethy!/-phenyl- 80 hydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7- 8,9-tetrahydro-4H-pyrido^-1,2-a/ pyriÄmidin-3-carbonsäure

fluQr-m-

- 9-(3-/Trifluoermethyl/-phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo- 6_A7,8,9-ietrahydro-4H-pyrido-/ l,2-a_7py^idmidin-3-carbon- · säure

273-274 Methanol C H N₄O₃F₃ 53,69 3,98 14,7:

^; . 53,72· 3,80 14,6ί

2,6-Di-

äthyl-

anilin

9-(2.6-Diäthylphenyl-hydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahy dro-4H-pyrido/~l,2,a7-pyrimidin-3-carbonsäure

I6O-I63 Benzol

O₂₀H₂₄H₄O₃

65,20 6,57 65,13 6,63

T a be lie (Fortsetzung)

si- Ausgangs- Endprodukt )iel amin :

Ausbeute Schmp_o Lösungsm. Summenformel % ⁰C zum Umkristall.

Elementaranalyse

p-Fluor- 9-(4-Pluorph.enyl-bjydrazono)-anilin 6-methyl-4-oxo-6_A7,8,9-tetra-

hydro-^H-pyrido/ l,2-a7pyri-

midin-3-carbonsäure

246-248

Methanol O₁₆H₁₅N₄O₃]

58,18 4,58 16,91 58,00 4,45 16,81

p-Toluidin 6-Methyl-9-(4~methylphenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrabjydro-4H-pyrido2""l, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 242-244 .Essigsäure

62,57 5,56 17·,Τ 62,41 5,49 16,9!

p-Amino- 9-(4-Hydroxyphenyl-hydraphenol zono)-6-methy1-4-0x0-6,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido/"*l, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 240-242 Essigsäure

59,03 4,85 16,8' 59,08 4,85 17,0'

2,6-Di- 9-(2.6-Dichlorphenyl-hydrachlorzono)-6-metlxy 1-4-0X0-6,7,8,9-anilin tetrahydro-4H7pyrido/ l,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 23Ο-232 Essigsäure

50,41 50,89

3,70

3,58

3,4-Methy lendioxyanilin

6-Methyl-9-(3,4-methy lendioxy-

phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9- 81 226-227 Essigsäure tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a7pyrimidin-3-oarbonsäure-monohydrat ^:

0_χ7Η

54,	54	4,	85	14	,9
54,	21	4,	88	15	,0

Tabelle 2 (Portsetzung)

Ausgangs- Endprodukt: el amin

Ausbeute Schmp, % O₀

Losungsm

zum Umkristall.

Summenformel

Elementaranalyse

σ η ή{%)

4-Brom-2-chlor- anilin

9- ^-Brom^-chlorphenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9=tetrahydro-4ilpyrido/ 1,2-a7pyrimidin~ 3-carbonsäuri

245-247 Essigsäure

45,15 3,31 13,Ii 45,29 3,3L 13,2(

p-Aminoaceto- phenon

9-(4-Aoetylphenyl-hydrazono)

hydro-4H-p:yrido/ l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure .- 72 245-247 Essigsäure

61,01 5,12 15,8j 60,99 5,03 15, T₁

c-Methoxyanilin

6-Meth.yl-9-(2-methoxypheny 1-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a/pyrimldin-3-carbonsäure ~ 216-218 Essigsäure

59,64 5,30 16,y 59,30 5,23 16,2i

p-Methoxy anilin

6-Methyl-9-(4-methoxypheny 1-hydrazono)-4~oxo-6.,7,8,9-

tetrahydro-4H-pyrido/"I,2-a7-pyrimidin-3-oarbonsäüre 212-214

Nitromethan

^Ö17^H18^N4°4

59,64' 5,30 16,y

59,37 5,31 16,21

Beispiel 64

10,0 g (34,95 mMol) 9-Brom-b-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid werden unter Erwärmen in 150 ml Methanol gelöst» Zu der Lösung werden innerhalb von 10 Minuten unter Rühren vorsichtig 20 ml Hydrazinhydrat getropft» Der Reaktionsgemisch wird 40 Minuten lang gekocht und dann das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert₀ 3,8 g (46,5 %) 9-Hydrazono-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9~tetrahydro~4H-pyrido-/~l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid werden erhalten, das bei 248 bis 25O⁰C schmilzt

Analyse für ^;, qH-> 3^[-O₂

Berechnet«. C 51,06 % H 5,57 % Ή 29,77 % gefunden:- C 50,59 % H 5,46 % Ή 29,85 %<

Beispiel 65

Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~ 4H^pyrido/~l,2~a7pyi¹imidin~3--carboxamid werden 0,025 Mol p-(IT,lT-Dimethylamino)-benzaldehyd-hydrazon- gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 bis 3 Stunden lang gekocht. Man erhält 6-Methyl-9-Z~4-(N,N-dimethylamino)-.benzyliden-hydrazons7-4"^oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyi'imidin--3~carboxamid, das bei 220 bis 222⁰C schmilzt

Analyse für C₁₀H₀₀H, O₀

Berechnet:	C	62,	28 %	6,05 %	N	22,	93
gefunden:-	C	62,	12 %	6,00 %	N	22,	87
. H
i H'

— 53 —

-53- 2 09 808

Beispiel 66

Man arbeitet auf die im Beispiel 65 beschriebene Weise, setzt als Hydrazinderivat jedoch Methylhydrazin ein« In 40 %iger Ausbeute wird 6-Methyl-9-(niethylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetralaydro-4H-pyrido/~l, 2-§7pyrimidin-3-carboxamid erhalten, das bei 228 bis 23O⁰C schmilzt. Analyse für C₁

Berechnet:	C	53	,00	%	H	6,	06	%	H	28,	09	%
gefunden:	C	52	,57	%	H	6,	03	%		28,	00	%.
Beispiel 67

Man arbeitet auf die im Beispiel 65 angegebene Weise, geht jedoch vom 2-Caprolactam-hydrazon aus» In 55 %iger Ausbeute wird 9-(2-Azepinyliden-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^~l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid erhalten, das bei 228 bis 230⁰C schmilzt. Analyse für ^σ _1ί5 ^Η ₂2^Ν6°2

U 25,43 % H 25,41 %.

Berechnet:	C	58,	Ib %	H	6»	71
gefunden:	C	58,	12 %	H		57
Beispiel 68

Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 9-Brom-6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido/~l,2^a_7pyrimidin-3-carbonsäure werden 0,025 Mol Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1 bis 3 Stunden lang gekocht. In 25 %iger Ausbeute wird 6-Methyl-9-(methylhydrazono)-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido_i/~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 216 bis 218⁰C schmilzt. Analyse für ^Gn\^^⁰^

Berechnet: C 52,79 % H 5,62 % Έ 22,38 % gefunden: C 51,99% H 5,49% H 22,28%.

- 54 -

Beispiel 69

Man arbeitet auf die im Beispiel 68 beschriebene Weise, geht jedoch von € -Caprolactam-hydrazon aus» In 40 %iger Ausbeute wird 9~(2-Azepinyliden-hydrazono)-6-methy 1-4-0x0-6,7,8,9-t et rahydr o-4H-pyrido/""l, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 166 bis 17O⁰G schmilzt

Analyse für ^oi6^H21^N5°3

H 6,38 % N 21,13 % H 6,29 % N 21,10 %_o

Berechnet:	0	57	,99
gefunden:	C	57	,82
Beispiel 70

Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene V/eise 9-(Phenylhydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrah^dro-4H-pyrido^*"l,2-a7pyrimidin—3-carbonsäure hergestellt mit dem Unteeschied, daß dem Reaktionsgemisch Natriumacetat zugesetzt wird. Die Ausbeute beträgt 75 %° Das Produkt schmilzt bei 256 bis 257⁰O und zeigt mit dem gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression» Analyse für O _&H ^N₄O₃

Berechnet? C 6l,53 % H 5,16 % N 17,94 % gefunden:- C 61,48% H 5,01% N 17,80%.

Beispiel 71

Aus Anilin und 7-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a7pyrimidin~3-carbonsäureäthylester wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise in 60 %iger Ausbeute 7-Methyl-9-(phenylhydrazono)~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_//""l,2-a7pyrimidin-3--carbonsäureäthylester hergestellt, der bei I65 bis 167⁰C schmilzt,

- 55 -

ss- 2 09 808

Analyse für C₁₈I

Berechnet:	σ	63,	51 %	H	5	,92 %	N	16,	45
gefunden:	C	>3,	24 %	H	5	,80 %	IT	16,	35
Beispiel 72

Aus Anilin und 8-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido,/~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise in 6l,5 %iger Ausbeute 8-Methyl-9-(phenylhydrazono)-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-p7rido^""l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 100 bis HO⁰C schmilzt. Analyse für C^ß

Berechnet:	C	63	,51	%	H	5	,92·	%	Έ	16,	45	%
gefunden:	C	63	,30	%	H	6	,01	%	Ή	16,	52	0'
Beispiel 73

Aus Anilin und der mit Dimethylsulfoxyd bereiteten Lösung von 2,6-Dimethy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/"*l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid wird auf die im Beispiel 6 beschriebene V/eise in 49,2 %iger Ausbeute 9-(I*henylhydrazono)-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridO// l,2-a7pyrimidin-3-carboxamid hergestellt, das bei 235 bis 237⁰C schmilzt

Analyse für C₁₇H qllt-Op

Berechnet: C 62,76% H 5,89% IT 21,52% gefunden:- C 62,84 % H 5,77 % Έ 21,51 %·

Beispiel 74

5,7 g (0,02 Mol) 9-Brom-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung

werden 4,3 ml (0,044 Mol) Phenyl-hydrazin gegebene Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeutei 4,7 g (75 %), Schmelzpunkts 258 bis 26O⁰G₀ Schmelzpunkt der erhaltenen 9~(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/~l, 2~a7pyrimidin-3-carbonsäure aus DimethyIformamid: 267 bis 268⁰O. Das Produkt gibt mit der gemäß Beispiel 14 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression.

Analyse für	G16	H16	N4O3	!si	H	5	,16	%	F-	17,	94	%
Berechnet:	C	61	,53	%	H	5	,03		F	17,	76
gefunden:	C	61	,42	%
Beispiel 75

2,2 g (0,01 Mol) 9-Hydroxy-6-methy1-4-0X0-6,7-dihydro-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,2 ml (0,01 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und 1/2 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 2,4 g (76,8 %), Schmelzpunkt: 267 bis 268⁰C Schmelzpunkt der erhaltenen 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure aus Dimethylformamid: 267 bis 268⁰C und zeigt mit der gemäß Beispiel 14 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression. Analyse für C₁^H_n ^ O

F.' 17,94 % N 18,20 %o

	C	61,	1 3	H	5,	16
Berechnet:	C	61,	53 %	H	5,	21
gefunden:·		78 %

- 57 -

2 09 808

Beispiel 76

Es wird auf die im Beispiel 74 beschriebene Weise gearbeitet, wird jedoch (-)-9-BrQm-6-methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. . .

(ei) s -45° (c=l, aus Methanol)

Das erhaltene (+)-9-)Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure zeigt mit der gemäß Beispiel 37 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktdepression. Ausbeute: 76 %, Schmelzpunkt: 256 bis 257°C.

(cd)²⁰= + 407,5° (c=2, aus Dimethylformamid). Beispiel 77

Zu dem Gemisch von 0,45 ml (0,005 Mol) Anilin und 2,5 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure werden bei 0 bis 5⁰C unter Rühren langsam 0,3 g (0,005 Mol) Natriumnitrit in 2,5 ml Wasser zugetropfto Zu dem Reaktionsgemisch werden 3,0 g Natriumacetat portionsweise gegeben. Danach wird dem Gemisch unter intensivem Rühren langsam die Lösung von 1,2 g (0,005 Mol) (6-Nethyl-4-oxo-6,7,3,9-tetrahydro-4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin-3-yl)-essigsäureäthylester in 2,5 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 5⁰C 2 bis 3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Das Produkt wird vom Wasser getrennt und aus Methanol umkristallisierte 0,5 g (25,9 %) (9-/Phenyl-hydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7pyrimidin-3-yl)-essigsäure-äthylester werden erhalten, das 1 Moläquivalent Kristallmethanol enthalte Schmelzpunkt: 100 bis 102⁰C.

Analyse für C₁₉H₂₂N₄O₃ CH₃OH

Berechnet: C 62,16 % H 6,78 % N 14,50 % gefunden:- C 62,34% H 6,69 % N 14,73%.

- 53 -

Beispiel 78

Es wird auf die im Beispiel 77 beschriebene Weise gearbeitet, wird jedoch (6-Methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro^°~l,2-a7pyrimidin-3-ylfessigsäure verwendet. Zu dem Rohprodukt wird in zehnmaligem Überschuß Wasser gegeben und der pH-Wert wird mit 5~prozentiger Natriumhydroxyd-Lösung auf 8 eingestellt. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wird mit 10-prozentiger Salzsäure auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. (9-)Phenyl-hydrazono-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a,7py3?iniidin-3-yl-essigsäure wird erhalten.

Ausbeute: 59,5 %, Schmelzpunkt: 160 bis 62⁰G₀ Analyse für C₁₇H₁₈N₄O₃

Berechnet:	O	62,	57	%	H	5,	56	%	N	17,	17	%
gefunden:	O	62,	11	%	H	5,	49	%	N	16,	98
Beispiel 79

Bs wird auf die im Beispiel 77 beschriebene Weise gearbeitet, wird jedoch (6-Methyl~6,7,8,9-tetrahydro-4H~ pyrido/~l,2-a7pyrimidin-4-on verwendet«, 9-(Phenyl-hy-. drazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a7-pyrimidin-4-on wird erhalten» Ausbeute:. 52,2 %, Schmelzpunkt: I63 bis 165⁰O. Analyse für O₁₅H₁₆N₄O

Berechnet: C 67,15 % H 6,01 % N 20,88 % gefunden:- ö b6,92 % H 5,98 % N 21,00 %.

Beispiel 80 bis 87

Die in der Tabelle angegebenen Verbindungen werden von Anilin-Derivaten gemäß Tabelle IV auf die in Beispielen 39 bis 62 beschriebene Weise hergestellt.

- 59 ~

Tabelle IV

ii- Ausgangsstoff Endprodukt

Ausbeute Sohmp. Umkrist.

Losungsm.

Bruttoformel

Analyse %

ber· gef.

4-Amino-bi phenyl

9-(4-Biphenyl-

hydrazono)-6-

methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetra-

h2dro-4H-pyrido-

l,2-a7pyrimiin-3-carbonsäure

28,3 160-162 Essigsäure

68,03 5,19 14,42 68,24 5,23 14,28

4-Pheno2cyanilin

9(4y phenyl-hydrazono)-6-methy1-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

29,7 220-222

Mtromethan

^C22^H20^N4°

dr4pyr l_ l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 65,34 4,98 13,85 65,68 4,89 13,74

2-lTapht}xylamin

liydrazono)-6-me thy 1-4-oxo-6,7,8,9-tetrah2dro-4H-pyrido- L l,2-^7pdi 3-carbonsäure

47,8 172-174

Nitromethan

^C20^Hl8^N4⁰3

66,29 5,01 15,46

66,14 4,94 15,17

3-Amino-2-

naphthalin-

carbonsäure

9-(2-Carboxy-3-naphthyl-hydrazono)-6-methy1-4-oxo- · 6,7,8,9-tetrah^dro-4H-pyrido- L l27iidi

49,8 260-262 Methanol²

3-carbonsäure 62,07 4,46 13,78 61,80 4,27 13,51

34	4-Äthyl- anilin	9_(4-Athyl-phenyl-hydrazono)- 6-me thyl-4-oxo-6A 7,8,9-1 e t ra- hydro-^-H-pyrido^ l,2-a7pyrimi- din-3-carbonsäure	73,	4	2.08-210	Nitro- ^17^ methan '	20U403 63,52 63,14	5,92 5,78	16,46 16,40
35	4-Cyano- anilin	9-(4-Cyano-phenyl-hydrazono- hydro-4H-pyrido/ l,2-a7pyri- midin-3-carbonsäure	59,	3	223-225	Ή 0. 6O'53 60,76	4,48 4,44	20,76 20,40

3b 2-Amino- 9-(2-Acetyl-phenyl-hydraacetophenon zono)-6-methyl-4-oxo-

: ' 6,7,8_i9-tetrahydro-4H-py-

rido/ l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäüre

53,6 245-246

Uitromethan

61,01 5,12 15,81 61,00 4,96 15,81

3-Amino- 9-(3-Acetyl-phenyl-hydrazono)-

acetophenon 6-methyl-4-oxo-6j,7,8,9-tetra- 36,7 hydro-4H-pyrido/ l,2-a7pyri-. midin-3-carbonsaure ~

238-240 Essigsäure

61,01 5,12 15,81 60,98 5,13 15,71

^a= in Methanol aufsekocht

BeiBpiele Nr, 88 ~ 100 Verbindungen der Tabelle Nr, 5 werden naoh den Beispielen 39 - 62 hergestellte

Tabelle Nr. 5

Ausgangsmaterial Anilin

erhaltenes Produkt Aus- Schm. Lösungsmit. Bruttobeute Oq zum Umkri- formel % stallisieren

Elementar-analyse berechn, gef_e C H N

p-/Tri- 6-Methy1-9-/4/trifluor-methy1/-

fluor- -pheny 1-hy drazonoA-oxo^ö,7,8

methyl/- 9-tetrahydro-4H-py rido/"~l, 2-a_7

-anilin pyriraidin-3-carbonsäure

238-240

Methanol,

53,69 3,98 14,73 53,54 3,79 14,66

o-chlor- 9-/2~Chlor-phenyl-hydrazono/-anilin -6-methyl-4-oxo-6,7_Jt8,9-

tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a_e7 pyrimidin-3-carbonsäure "

260-262

DMP

55,42 4,36 16,16 55,36 4,29 16,22

o-Brom- 9-/2-Bromphenyl-hydrazono/banilin -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-a_7pyrimidin-3-carbonsaure ~

265-267

Methanol

49,12 3,86 14,32 49,02 3,77 14,23

m-Brom- 9-/3-Brom-phenylThydrazono/6-anilin -me thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l, 2-a. Jf^vI midin-3-carbonsHure ""

260-2b2

Essigsäure

49,12 3,86 14,32 49,00 3,68 14,43*

o-Jod- 9-/2-Jod-phenyl-hydraanilin zono/-ö-methyl-4-oxot> » 7,8,9-tetrahy dro-4H-py rido/"~l, 2-a_/py rimidin-3-carbonsäure""

24b-248

Essigsäure

43,85 3,45 12,78 44,11 3,31 12,78«

Bsp. Ausgangs-, Hr, material Anilin

erhaltenes Produkt

Aus- Schmp beute o_r

Lb" sungsmi W zum Umkristallisieren

Bruttoforaiel

Blementar-analyae C H H

m-Jod- 9~/3~Jod~phenyl-hydra- 22,8 anilin zono/-b-methyl-4-oxob,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridö/~l,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure

258-260

Essigsäure

°16^H1₅W

43,85 3,45 12,78 43,56 3,28 12,61

m-Amino- 9-/3-Carbos:y-phenvl-. bensoe- hydrazono/-6-methylsäure -4-0x0-6,7,8,9-^^3-

hydro-4H-pyrido/""l,2-a7 pyrimidin-3-carEonsäure

263-265

Methanol

57,	30	4,	52	15,	72
57,	50	4,	39	15,	67

o-Phene- 9-/2-A©thoxy-phenyl-

tidin hydrazono/-ö-metiiyl-4-

-oxo-6,7,8,2-tetrahydro-4Hid/""l27i

p, p midin-3-carbonsäüre

225-227

Mtromethan

60,67 5,66 15,72 60,55 5,49 15,67

m-Phene- 9-/3-Aethoxy-phenyl-hyd- 47,7 tidin razonoZ-ö-methyl-i-oxo-6,7,8,9_ztetrahydro-4H-pyrido/-l,2-a7pyridmidin-3-carbönsäure

210-211

ITitromethan

^σΐ8^Η2Λ°4

60,67 5,66 15,72 61,00 5,70 15,74

p-Phene- /+/-9-/4-Aetb.oxy-phenyl^atidin fcLydrazono/-6-methyl-4-

-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/~l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

50,5 208-²⁰⁹

20

DMF

/c=0,1/

DMP

60,	67·	5	,66	15,	72
60,	23	5	,49	15,	62

Ausgangsmaterial Anilin

erhaltenes Produkt

Aus- Schmp· beute O_n M>/

Lösungsmit· zum Umkri-

stallisieren

Bruttoformel

Elementar-analyse

OH U

Anthranilsäure

//g^ypy hydrazono/-6-methyl-4- -oxo-b,7,8,g-tetrahydro- -4H-pyrido/"l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäüre

- 51,2

260- +222,5 261 /c=l/ '

DMP 57,30 4,52 15,72 57,61 4,55 15,70

Anthranilsäure

/-/-9-/2-Carboxy-phenyl^a- 45,6 261- -247,5⁽ hydrazono/-6-meth;yl-4-oxo- 262 /c=l/ 6,7,8_A9-tetrahydro-4H-py— DMP

rido/ l,2-_ carbonsäure DMP

57,30 4,52 15,72 57,15 4,44 15,69

p-Chloranilin

/py hydrazono-/-6-meth^l-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-py rido/f"l, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

59,1 255- +190° 256 /c=l/

DMP 55,42 4,36 16,16 55,33 4,21 16,10

die rechtsdrehenden /+/-Produkte /+/-, die/iinksdrehenden /-/-Produkte werden aus /-/-6-Methy1-4- -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""l,2-a7pvrimidin-3-carbonsäure hergestellt·

in Methanol aufgekocht

2 09 808

I.

N₂ —ArΠ.

= W-N

r.

-U-

HoKi

R^!

EI.

HJV

NH,

I.

-?3- . 2 09 808

V-C₆H₅

CH,

CH_Z

N-CH₂ -tf

EC..

Peakiionsschema A

Reaktionsschema B

Claims (30)

Erfindungsanspruch: R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R für Viasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat steht, oder aber R und R. zusammen eine -(CH=CH)?-Gruppe bilden, wobei die unterbrochene Linie eine weitere C-C Bindung bedeutet,.während in jedem anderen Fall in 6,7-Stellung eine Einfachbindung vorliegt, Rp für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R~ · Wasserstoff, Alkyl- oder Alkynoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe, Carboxylgruppe oder Carboxyderivat oder eine Gruppe der Formel -(CH2) -COOH (worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat bedeutet oder für Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder für Cyanogruppe steht,

1 3 meinen Formel I als Substituenten R oder R oder in den Gruppen

1 3

durch, daß man -die als Substituenten R oder R*^ oder in den

1 2 3 4 5

Weise zu anderen Substituenten RjR ,R ,R und/oder R umsetzt; saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt; basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt; die Verbindungen der allgemeinen Formel L aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt; eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

1 die gleiche wie in Punkt 1, die Bedeutung von L die gleiche wie oben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

IX

- SB ~

1 2 3
worin die Bedeutung von R, B₁R , R^ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist, und L für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

j'r\ ·7 Π - α· Π ί\

2 09 808

2 09 808

den Cyanogruppen durch alkalische oder saure Hydrolyse zu Carbamoyl oder Carboxylgruppen umbildet.

2 09 80S

XVI

2 09 808

2. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet d a -

d ure h, daß man als reaktionsfähiges Derivat eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel III eine Verbindung der allgemeinen FormelXIII

XIII

worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie in Punkt 1 ist einsetzt.

Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichne t

dadurch, daß man die Reaktion bei Temperaturen unter 50 C, vorzugsweise bei 0-20⁰C, ausführt.

h. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

CH₂ - CH₂

-CH₂ -

XIV

- ι

It

einsetzt, worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Punkt 1 ist.

2 09 808

2 09 808

H₂N - N

VI

worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Punkt 1 ist, und das erhaltene Produkt nach gegebenenfalls erfolgter Abtrennung oxydiert, oder
d) Verbändungen der allgemeinen Formel VII

I ., rX VII

2 09 808

Ελ für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1«Λ Kohlenstoffatomen, für TrifluormethyIgruppe» gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Alkoxy-, Alkylgruppe mit 1-A Kohlenstoffatomen, Nitro, Carboxyl, Trifluormethyl, Methylendioxy, Amino und/oder Halogen substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Phenyl- oder Napthylgruppe, für Phenylalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus, insbesondere Pyridylgruppe steht.

R,- für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen," gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe (Nicotingruppe) steht oder aber

Ri und _D zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatomen einen Piperodino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden, oder aber

R^ und Rc- zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatomen eine

3 4

R·^ für Carboxylgruppe, R für gegebenenfalls substituierte Phenyl-

gruppe und R für Wasserstoff steht.

3
R für Carboxylgruppe steht,

4 5 Nicotinoylgruppe steht oder die Gruppierung -NR R für einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylring oder eine Gruppe der

Cn

allgemeinen Formel -N-CR R steht.

4 5

denen R für gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und R für

Wasserstoff steht.

4 durch, daß man eine erhaltende, als R Phenylgruppe enthaltende

Verbindung der allgemeinen Formel I nitriert, das erhaltene Nitrophenylderivat gewünschtenfalls reduziert und das erhaltene Aminoderivat gewünschtenfalls acylier$ oder alkyliert.

4 5 sieren mit einem Aldehyd die entsprechende, als Gruppe -NR R eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR R , worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Punkt-1 ist, enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt.

4 5

die als Substituenten R und R Wasserstoff enthält, durch Konden-

4 5
R oder R enthaltenen Carbonsäureestergruppen durch Umestern zu. anderen Estergruppen, durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carboxylgruppe, durch Umsetzen mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin zur entsprechenden Hydrazidgruppe umsetzt.

4 5

Gruppen R oder R vorliegenden Carboxylgruppen durch Verestern zu Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppen oder durch Umsetzen mit einem Aaiin zu der entsprechenden Säureamidgruppe umsetzt oder die mittels Erwärmen durchgeführte Decarboxylierung entfernt.

4-5
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Punkt 1 ist, oder dessen Salz umsetzt, oder

f) zur. Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel X

Λ 2~ 3
worin die Bedeutung von R, R _t R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI .

O = N-R⁴ XI

worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Punkt 1 ist, umsetzt, oder

g) zur Herstellung von als R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeine-n Formel XII

XII

.',in. j m Qi-.r;^sH ¹Λί

-es-

5. Verfahren nach Punkt i, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, die als austretende Gruppe .1 Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toulsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy oder Acetoxy enthält.

6. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet dad u r cn, daß man die als intermediäres Produkt entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XV

H^NH

XV

6 7 Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR R bilden, worin

Rg für Wasserstoff und R„ für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, spwie der physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) zur Herstellung von als R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R^ Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel II

Il

7. ^erfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe L Halogen, Methansulfonylaxy, p-Toulsulfonyloxy, p-Beomphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxyl enthält,

8. Verfahren nach Punkt "!,gekennzeichnet d a -

d u r c h,daß man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII

1

eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe ^ Halogen , Methansulfonyloxy, p-TOulsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxyl enthält.

9. Verfahren nach Punkt "!,gekennzeichnet d a d u r c h, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, vornimmt.

10. Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet d a d u r c h, daß man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XII eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe K Formyl, Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Arcyl oder Heteroarcyl oder Carboxyl oder Carboxylderivat enthält.

11. ^verfahren nach Punkt ^gekennzeichnet dad u r c h, daß man aus dem gebildeten Intermediär der allgemeinen Formel XVI, Ar

XV/

12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d a -

12 3 worin die Bedeutung von R₁ R , R , R un der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Punkt 1, die Bedeutung von K und Ar die gleiche wie in Punkt 1 ist, die Gruppe K durch saure oder alkalische Behandlung entfernt.

12 3 4-5

worin die Bedeutung von R, R , R , R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist, ohne zwischenzeitliches Isolieren mit dom Sauerstoff der Luft oxydiert.

12 3
vorin die Bedeutung von E, B , E , E und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist und K für eine austretende Gruppe steht/ mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt und aus dem gebildeten Produkt, gegebenenfalls nach seiner Isolierung, die austretende Gruppe K entfernt,

und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht:

die ^ubstituenten R , R , R , R und/oder R in an sich bekannter

12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie

12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R , und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist und L für eine austretende Gruppe steht, oder die Tautoraeren dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt, oder β) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

VIII

12 3
worin die Bedeutung von R, E , R , E und der unterbrochenen

Linie die gleiche wie in Punkt 1 ist, mit einem Diszoniumsalz der allgemeinen Formel III

⁺N₂-Ar III

worin Ar für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV

IV

O=N-N;

h 5
worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Punkt 1 ist, beziehungsweise zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel V

L.

13 4 5

meinen Formel I als R oder R^ oder in den Gruppen R oder R vorkommenden Carbonsäurehydrazid-Gruppen durch alkalische oder saure Behandlung zu Carboxylgruppen umbildet.

13 4 5

meinen Formel I als B oder R oder in den Gruppen R oder R vorkommenden Carbaraoylgruppen durch alkalische oder saure Hydrolyse zu Carboxylgruppen umbildet,

13 4 5

nen Formel I als R oder R^ oder in den Gruppen R oder R^vorkommen-

13. Verfahren nach Punkt 1, ge kennzeichnet d a -

d u r c h, daß man die in einer erhaltenen Verbindung der allge-

14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die in einer erhaltenen Verbindung der allgemei-

15. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die in einer erhaltenden Verbindung der allge-

16. "erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d a -

d u r c h, daß man die in einer erhaltenden Verbindung der allge-

17, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man aus einer als r Wasserstoff enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I durch Acylieren die entsprechende, als R eine Formyl-, Alkanoyl-, gegebenenfalls substituierte Arcyl-, oder Heteroarcylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt.

18, Verfahren nach Punkt 1,gekennzeichnet dadurch, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I,

19, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d a -

20. V_erf_ah_{ren nac}h Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel II, V, VII, VIII, X oder XII verv;endet oder eine erhaltene racemische Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optische Antipoden zerlegt,

21. Verfahren nach Punkt 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bersteinsäure gebildeten Säureadditionssalze herstellt.

22. ''erfahren nach den Punkten 1 bis 20, gekennzeichnet dadurch, daß man aus einer erhaltenen, Carboxyl- oder SuIfonsäuregruppen erhaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I das Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Triethylamin- oder Triäthanolaminsalz herstellt.

23. Verfahren nach den Punkten 1 bis 20, ge kennzeich-. net dadurch, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen für Styrylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe steht.

24. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 22, ge kennzeichnet dadurch, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, indenen

25. Verfahren nach den Punkten 1 bis 22,gekenn

zeichnet dadurch, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Phenyl-, niedere Alkyl- oder Formylgruppe steht.

26. Verfahren nach den Punkten 1 bis 22, gekennzei'ch

net dadurch, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in

27. Verfahren nach den Punkten 1 bis 22, gekennzeichn e t

d a du r cn, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Carboxyl substituierte niedere Alkylgruppe, für Trihalogenalkyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzthiazol-2-yl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe und R für Wasserstoff, niedere Alkanoyl-, Benzoyl- oder

28. Verfahren nach den Punkten 1 bis 22, gekennzeichnet dadurch, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in de-

Ί 2

nen R für Wasserstoff, R für 6-Methy!gruppe, R für Wasserstoff,

29. Verfahren nach Punkt 28, gekennzeichnet da

d u r c h, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe 9-

-T-G- 2 09

(Phenylhydrazono)-6-raethyl-4~oxo-6,7_f8,9-tetrahydro-»4H-pyrido _j/i,2~aJ7-pyrimidin-3-carbonsäure oder deren optisch aktives (+)-Isomer herstellt.

30, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet

dadurch, daß als Verbindung der allgemeinen Formel I 9-(Phenyl-hydrazono)-6-raethyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido £i,2-a_J7pyrimidin-3~carbonsäure oder

C+)-9-(Phenyl-hydrazono)~6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a_7pyriiaidin-3-carbonsäure hergestellt wird.

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