NO310870B1 - Fremgangsmate for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan og dets derivater - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan og dets derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO310870B1 NO310870B1 NO19983901A NO983901A NO310870B1 NO 310870 B1 NO310870 B1 NO 310870B1 NO 19983901 A NO19983901 A NO 19983901A NO 983901 A NO983901 A NO 983901A NO 310870 B1 NO310870 B1 NO 310870B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- derivative
- benzylaziridine
- tetraazacyclododecane
- derivatives
- substituted
- Prior art date
Links
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC1 CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- -1 sulfuric acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- JIIXMZQZEAAIJX-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol Chemical class NCC(O)CC1=CC=CC=C1 JIIXMZQZEAAIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MVAWRWBZHDXWSL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylaziridine Chemical compound CC1CN1CC1=CC=CC=C1 MVAWRWBZHDXWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K gadobenic acid Chemical compound [H+].[H+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylamino)butan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCC1=CC=CC=C1 PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VXOJKUWHCFFUCO-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetrabenzyl-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN(CC=1C=CC=CC=1)CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 VXOJKUWHCFFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAGHRJPISUIDG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-ethylaziridine Chemical compound CCC1CN1CC1=CC=CC=C1 XRAGHRJPISUIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan (syklen) og derivater derav i industriell skala ved syklotetramerisering av benzylaziridin som er fremstilt ln situ.
Description
Teknikkens stand
1,4,7,10-tetraazasyklododekan (syklen) har stor anvendelse, både som makrosyklisk ligand og som edukt ved fremstillingen av forskjellige metallholdige farmasøytisk benyt-tede komplekser, som f.eks. gadobutrol (INN), gadobenat (INN) eller gadoteridol (INN).
1,4,7,10-tetraazasyklododekan blir som regel fremstilt i en flertrinnssyntese ved syklokondensering av to lineære forløpere (J. Chem. Rev. 1989, 929; The Chemistry of Macrocyclic Ligand Complexes, Cambridge University Press, Cambridge, U.K. 1989).
Ulempen med denne metode er de store antall trinn, et dårlig totalutbytte, så vel som store avfallsmengder av uor-ganiske salter som oppstår under syntesen.
En i prinsippet tilsynelatende enkel metode for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan er syklotetrameriseringen av N-substituerte aziridiner. I litteraturen er det beskrevet forskjellige varianter av denne reaksjon. Ved denne blir det først fra benzyletanolamin fremstilt og isolert det tilsvarende N-substituerte aziridin. Aziridinet blir deretter syklotetramerisert i lavt utbytte i nærvær av Bronsted-syrer som f.eks. p-TsOH (J. Heterocyclic Chem. 1968, 305) eller Lew:is-syrer som trialkylaluminium (US patentskrift 3 828 023) ellfji BF3-eterat (Tatrahedron Letters, 1970. 1367). Skjønt fremgangsmåten for fremstilling av små mengder (< 5 g) er gjennomførbar, er den teknikkens stand selv 16 år etter den første publikasjon (WO 95/31444).
Alle hittil beskrevne syklotetrameriseringsreaksjoner krever anvendelsen av rene aziridiner, og disse har som be-kjent sterk mutagen og cancerogen virkning (Roth, Giftliste, VCH Weinheim). Av denne grunn har syklotetrameriseringen av aziridiner som synes å være den enkleste metode for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan, ingen praktisk anvendelse i industriell skala. Det er derfor stor interesse for en teknisk brukbar, lite miljøbelastende og stort sett ufarlig fremgangsmåte for fremstilling av 1, 4,7,10-tetraazasyklododekan .
Oppgaven til foreliggende oppfinnelse er derfor å skaffe til veie en brukbar fremgangsmåte for fremstilling av 1.4.7.10- tetraazasyklododekan i industriell skala slik at man overvinner de ovenfor nevnte ulemper, og særlig å unngå at menneskene utsettes for fare på grunn av mutagene og cancero-gene mellomtrinn.
Oppgaven blir løst ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen slik som det fremgår av patentkravene. Det dreier seg derved om en fremgangsmåte for fremstilling av syklenderivater ved syklotetramerisering av benzylaziridinderivater, og som er karakterisert ved at benzylaziridinderivatet oppnås in situ og uten isolering under tilsetning av en sterk syre blir tetramerisert til et tetrabenzyisyklenderivat, og deretter fjernes benzylgruppen ved hydrering.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse skal begrepet syklenderivater omfatte både 1,4,7,10-tetraazasyklododekan, så vel som slike derivater som har alkylsubstituenter på etylenbroene. Således vedrører begrepet syklenderivat f.eks. også forbindelsene [2S-( 2a,5a,8a,lia)]-2,5,8,11-tetra-metyl-1, 4,7,10-tetraazasyklododekan og [2S-(2a,5a,8a,lia)]-2.5.8.11- tetraetyl-l,4,7,10-tetraazasyklododekan.
På analog måte skal begrepet tetrabenzylsykienderi-vater innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse omfatte både 1,4,7,10-tetrabenzyl-l,4,7,10-tetraazasyklododekan, så vel som slike derivater som har alkylsubstituenter på etylenbroene. Begrepet benzylaziridinderivat skal innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse omfatte benzylaziridin, så vel som slike derivater hvor aziridinringen har alkylsubstituenter. Således vedrører begrepet benzylaziridinderivat f.eks. også forbindelsene (S )-l-benzyl-2-metylaz-iridin og (S)-l-benzyl-2-etylaziri-din.
Oppfinnelsen vedrører derfor en fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt substituerte 1,4,7,10-tetraazasyk-lododekanderivater ved tetramerisering av tilsvarende edukter. Oppfinnelsen vedrører fortrinnsvis fremstillingen av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan .
En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten utgår fra lett tilgjengelig benzyletanolamin som ved oppvarmning (80-150 °C, fortrinnsvis 90-110 °C) med 1-1,4 ekvivalenter konsentrert svovelsyre i et organisk løsningsmiddel (f.eks. toluen, sykloheksan, heptan o.a., konsentrasjon: 10-20%) og azeotrop destillasjon av det derved dannede vann blir overført i den tilsvarende svovelsyreester. Reaksjonstiden utgjør derved 2-10 timer. Denne blir oppvarmet med 2-5 ekvivalenter vandig lut (f.eks. NaOH, KOH), og det fremstilte benzylaziridin i et andre reaksjonskar, som sammen med det første danner et lukket system, blir kontinuerlig avdestillert azeotropt med vann. Den således dannede, vandige benzylaziridinemulsjon kan, etter fortynning med et organisk løsningsmiddel (f.eks. etanol, metanol, THF), ved kontinuerlig tilsetning av minst 0,25-0. 4 mol (fortrinnsvis 0,25-0,35 mol) av en sterk syre pr. mol benzylaziridin (dvs. ekvivalent mengde syre beregnet på produktet) overraskende bli omsatt fullstendig til tetrabenzylsyklen. Som organisk løsningsmiddel kan det anvendes f.eks. etanol, metanol eller tetrahydrofuran (THF). Som sterk syre kan det f.eks. anvendes para-toluensulfonsyre (pTsOH), metansulfonsyre (MsOH), svovelsyre eller BF3-eterat. Produktet blir utvunnet etter alkalisering (0,2-0,5 ekvivalenter base, f.eks. NaOH, KOH) av reaksjonsblandingen ved krystallisasjon fra polare løsningsmidler (f.eks. THF, etanol, aceton, isopropan-01, dietyleter, etylacetat, furan, dioksan, vann eller blan-dinger derav) og deretter hydrert i et organisk løsningsmiddel (etanol, metanol, isopropanol, THF) ved hjelp av en katalysa-tor (Pd/C, mengde 5-20% beregnet på tetrabenzylsyklenderi-vatet, trykk: 1-20 bar). Ved filtrering av katalysatoren og avdestillering av løsningsmidlet får man 1,4,7,10-tetraazasyklododekan i et utbytte på 45-60% av det teoretiske totalutbytte.
Analogt med denne syntese kan det også anvendes
alkylsubstituert benzyletanolamin, f.eks. L-2-benzylaminopro-panol eller L-2-benzylaminobutanol, for å oppnå syklenderivat som har forgreninger i etylenbroene. Ved en foretrukken utfør-elsesform av syntesen blir (S)-l-benzyl-2-metylaziridin analogt med den ovenfor angitte fremgangsmåte fremstilt fra L-2-benzylaminopropanol og uten isolering omsatt ved tetramerisering til [2S-(2a, 5a,8a, lia)]-2,5,8,11-tetrametyl-l,4,7,10-tetraaza(benzyl)-l,4,7,10-tetraazasyklododekan, hvorfra man ved hydrering oppnår [2S-(2a,5a,8a,lia)]-2, 5,8,11-tetrametyl-
1,4,7,10-tetraazasyklododekan.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for syklotetramerisering av benzylaziridinderivatet skiller seg fra fremgangs-måter som er kjent fra teknikkens stand ved at det ikke er nødvendig å isolere aziridinet i ren form. Den omtalte fremgangsmåte tillater dermed at man gjennomfører prosessen i et lukket system og dermed unngår å utsette mennesker og miljø for fare på grunn av cancerogent aziridin.
I motsetning til metoder som er kjent fra teknikkens stand for syklotetramerisering av benzylaziridin, blir det istedenfor en katalytisk mengde av en syre (p-TsOH, MsOH, svovelsyre, BF3-eterat eller trialkylaluminium) anvendt en støkiometrisk mengde (0,25-0,35 mol beregnet på 1 mol benzylaziridin). Ved forsøk som ble gjort for å øke målestokken for derved å kunne fremstille større mengder av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan, ble det ved anvendelse av katalytiske mengder p-TsOH ved omsetningen av den in situ fremstilte benzylaziridinemulsjon kun oppnådd 12-25% av teoretisk utbytte. Det ble nå overraskende funnet at ved kontinuerlig tilsetning av fra 0,25 til 0,35 ekvivalenter p-TsOH (beregnet på benzylaziridin) ved 60-78 °C i løpet av 6 til 9 timer til den azeotrope, avdestil-lerte benzylaziridinemulsjon kan utbyttet av 1,4, 7,10-tetraazasyklododekan forbedres til 60-65% av teoretisk utbytte.
Ytterligere fordeler ved denne fremgangsmåte er det høye totalutbytte og de lave avfallsmengder (Na-suifat ved aziridinfremstillingen og toluen ved hydreringen) sammenlignet med kjente metoder.
Utførelseseksempler
De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsesgjen-standen uten å begrense denne.
Eksempel 1
Til en løsning av 95 ml benzyletanolamin i 690 ml toluen ble det tilsatt 53 ml konsentrert svovelsyre. Den oppnådde suspensjon ble oppvarmet til kokning i 2 timer.- Det derved dannede vann (14 ml) blir fraskilt ved hjelp av en vann-utskiller. Etter avkjøling til 20 °C blir reaksjonsblandingen tilsatt 1 300 ral vann, omrørt i 10 minutter, og den organiske fase blir fraskilt. Deretter blir den vandige fase hurtig tilsatt til et andre reaksjonskar hvori det befinner seg 92,2 g NaOH i 95 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til kokning. Ved hjelp av en destillasjonsbro blir 880 g vann-N-benzylaziridinemulsjon avdestillert i et tredje reaksjonskar. Emulsjonen ble tilsatt 880 ml etanol og oppvarmet til 60 "C. Deretter blir det i løpet av 8 timer tilsatt en løsning av 38,0 g p-TsOH i 19 ml vann ved hjelp av en doseringspumpe.
"V
Etter avsluttet tilsetning blir det kokt i 2 timer under til-bakeløp. Deretter blir reaksjonsblåndingen tilsatt en løsning av 12,0 g NaOH i 20 ml vann. Det utfelte produkt ble filtrert" bg omkrystallisert fra 600 ml 2:1 etanol-THF-blanding. Det således oppnådde tetrabenzylsyklen (53 g) blir oppløst i 500 ml isopropanol og hydrert med lb" g Pd/C (10%) ved 80 "C og et H2-trykk på 20 bar. Etter frafiltrering av katalysatoren blir reaksjonsløsningen konsentrert og produktet omkrystallisert fra toluen. Man får 15,9 g (55% av teoretisk) syklen som fargeløse krystaller. Smp. 110-112 °C.
Eksempel 2
95 ml benzyletanolamin ble som beskrevet i eksempel 1 omsatt med svovelsyre og deretter med NaOH. Den oppnådde, vandige N-benzylaziridinemulsjon blir tilsatt 2,6 1 etanol og oppvarmet til 50 °C. Til denne blir det i løpet av 8 timer" tilsatt en løsning av 29,3 g p-TsOH i 15 ml vann ved hjelp av en doseringspumpe. Etter avsluttet tilsetning blir det kokt i 2 timer under tilbakeløp. Deretter blir reaksjonsblandingen tilsatt en løsning av 9,5 NaOH i 20 ml vann. Det utfelte produkt blir filtrert og omkrystallisert fra 600 ml 2:1 etanol-THF-blanding. Det således oppnådde tetrabenzylsyklen (55,7 g) blir oppløst i 500 ml isopropanol og hydrert med 10 g Pd/C (10%) ved 80 °C og et H2-trykk på 20 bar. Etter f raf iltrering av katalysatoren blir reaksjonsløsningen konsentrert og produktet omkrystallisert fra toluen. Man får 15,9 g (58% av teoretisk) syklen som fargeløse krystaller. Smp. 111-113 °C.
Eksempel 3
Som i eksempel 1, bare at tetrameriseringen ble gjen-nomført med 0,33 ekv. metansulfonsyre. Utbytte 52% syklen. Smp. 110-112 °C.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av eventuelt alkylsubstituerte syklenderivater ved syklotetramerisering av eventuelt alkylsubstituerte benzylaziridinderivater, karakterisert ved at benzylaziridinderivatet fremstilles in situ fra et eventuelt alkylsubstituert benzyletanolaminderivat ved omsetning med svovelsyre og deretter omsetning av den tilsvarende svovelsyreester med vandig lut,
uten isolering av benzylaziridinderivatet ved tilsetning av 0,25-0,35 mol av en sterk syre pr. mol benzylaziridinderivat blir det tetramerisert til et tetrabenzylsyklenderivat og deretter fjernes benzylgruppen ved katalytisk hydrering.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det eventuelt alkylsubstituerte syklenderivat er 1,4,7,10-tetraazasyklododekan.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av eventuelt alkylsubstituerte tetrabenzylsyklenderivater ved syklotetramerisering av eventuelt alkylsubstituerte benzylaziridinderivater, karakterisert ved at benzylaziridinderivatet fremstilles ih situ fra et benzyletanolaminderivat ved omsetning med svovelsyre og deretter omsetning av den tilsvarende svovelsyreester med vandig lut, og uten isolering av benzylaziridinderivatet ved tilsetning av 0,25-0,35 mol av en sterk syre pr. mol benzylaziridinderivat blir det tetramerisert til et tetrabenzylsyklenderivat.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 3, karakterisert ved at syklenderivatet er [2S-(2a, 5a, 8a,lia)]-2,5,8,11-tetrametyl-l,4,7,10-tetraazasyklododekan .
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 3, karakterisert ved at den anvendte syre er para-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller svovelsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (de) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| PCT/EP1997/000927 WO1997031905A1 (de) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan und dessen derivaten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983901L NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| NO983901D0 NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
| NO310870B1 true NO310870B1 (no) | 2001-09-10 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983901A NO310870B1 (no) | 1996-02-26 | 1998-08-25 | Fremgangsmate for fremstilling av 1,4,7,10-tetraazasyklododekan og dets derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (no) |
| JP (2) | JP4745469B2 (no) |
| KR (1) | KR100453668B1 (no) |
| CN (1) | CN1081186C (no) |
| AT (1) | ATE194602T1 (no) |
| AU (1) | AU717720B2 (no) |
| CA (1) | CA2247265C (no) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (no) |
| DE (2) | DE19608307C1 (no) |
| DK (1) | DK0883610T3 (no) |
| ES (1) | ES2148837T3 (no) |
| GR (1) | GR3034468T3 (no) |
| HK (1) | HK1018618A1 (no) |
| IL (1) | IL125419A (no) |
| NO (1) | NO310870B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331520A (no) |
| PL (1) | PL185927B1 (no) |
| PT (1) | PT883610E (no) |
| SK (1) | SK281972B6 (no) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (no) |
| ZA (1) | ZA971672B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| CZ297577B6 (cs) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| CN101845112B (zh) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| KR102003570B1 (ko) | 2011-04-21 | 2019-07-24 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 고순도 가도부트롤의 제조 |
| KR102067551B1 (ko) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물 |
| CN108794417A (zh) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法 |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| EP0813523A2 (en) * | 1995-03-10 | 1997-12-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Preparation of n-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and n-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/pl unknown
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/pt unknown
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/xx unknown
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/da active
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/de active
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-27 HK HK99103678A patent/HK1018618A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| KR100453668B1 (ko) | 2004-12-16 |
| DE19608307C1 (de) | 1997-08-28 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| DK0883610T3 (da) | 2000-09-25 |
| EP0883610B1 (de) | 2000-07-12 |
| JP2000505467A (ja) | 2000-05-09 |
| DE59702009D1 (de) | 2000-08-17 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| EP0883610A1 (de) | 1998-12-16 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| JP4745469B2 (ja) | 2011-08-10 |
| ES2148837T3 (es) | 2000-10-16 |
| WO1997031905A1 (de) | 1997-09-04 |
| JP2009185077A (ja) | 2009-08-20 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
| PT883610E (pt) | 2000-10-31 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| KR19990087248A (ko) | 1999-12-15 |
| CN1081186C (zh) | 2002-03-20 |
| CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| SK281972B6 (sk) | 2001-09-11 |
| PL185927B1 (pl) | 2003-09-30 |
| CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
| ATE194602T1 (de) | 2000-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009185077A (ja) | １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンの製造方法 | |
| JP5094391B2 (ja) | ジヒドロプテリジノンの製造方法 | |
| JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
| NO128569B (no) | ||
| Weinhardt et al. | Synthesis and antidepressant profiles of phenyl-substituted 2-amino-and 2-[(alkoxycarbonyl) amino]-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines | |
| DK146006B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af i 2-og6-stillingen i phenylringen substituerede 2-phenylamino-2-imidazolin-derivater eller salte deraf | |
| JPH04279565A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法 | |
| FI61880B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-arylsulfonyl-n'-(3-azabicykloalkyl)-urinaemnen | |
| US5744616A (en) | Process for the production of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane and its derivatives | |
| EP3717452B1 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| NO784423L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye arylaminoimidazolinderivater | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| RU2763737C1 (ru) | 2-((3-(4-Бромбензоил)-4-гидрокси-1-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-2-ил)тио)уксусная кислота, обладающая анальгетической активностью | |
| US4010160A (en) | Process for the manufacture of 1,3-bis-(β-ethylhexyl)-5-amino-5-methyl-hexahydropyrimidine | |
| Mathapati et al. | Synthesis of Some New N-Mannich Bases Derivatives of Phenytoin | |
| US3637853A (en) | O o'-bis(gamma-dimethylamino-propyl)-diisoeugenol and salts thereof | |
| SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
| US4048169A (en) | 1,3-Bis-(β-ethylhexyl)-5-nitro-5-methyl-hexahydropyrimidine-naphthalene-1,5-disulphonate | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| JPH11501039A (ja) | α，β−ジアミノアクリロニトリルの製造方法 | |
| JPH01224333A (ja) | Ｎ，ｎ−ジ置換ヒドラジンの製造法 | |
| NO155065B (no) | Sikkerhetskrok. | |
| JPS6213953B2 (no) | ||
| BG62091B1 (bg) | Метод за получаване на 1-n-циклопентилпиперазин | |
| NO180299B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-cyanocykloalkaneddiksyre og salter derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE |
|
| MK1K | Patent expired |