SU1836365A3

SU1836365A3 - Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов

Info

Publication number: SU1836365A3
Application number: SU914905646A
Authority: SU
Inventors: Sergej A Andronati; Mikhail L Bondarev; Vladimir I Musienko; Aleksandr S Yavorskij; Galina V Lempart; Nikolaj Ya Golovenko; Tatyana A Voronina; Sergej B Seredenin; Gennadij M Molodavkin; Aleksandr Ya Korneev
Original assignee: Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh
Priority date: 1991-01-24
Filing date: 1991-01-24
Publication date: 1993-08-23

Description

Изобретение относится к способу получения производных 1-арил-, гетарилпиперазинов, конкретно, 1\1-(1-пиперазйнил)бутилглутаримидов формулы (1)

где Ri - арил, гетарил

R2 - Н, алкил

R3 - Н. алкил либо

Приведенные соединения обладают выраженной психотропной активностью и является фармацевтическим препаратом анксиолитического действия.

Известен способ получения N-(1-nnneразинил)бутилглутаримидов, по которому

3,3-дизамещенные 4-бромбутилглутаримиды (V) получают по следующей схеме

И ^г о

КНчОН

1836365 АЗ

VZ к,Λ

X »,,Вг—=--=► ν-Λ _γ один из них буспи

POH(R,4_Rj=)^

Кислоты (II) вначале превращают в ангидриды (III), а затем кипячением в водном растворе аммиака получают соответствующие имиды (IV), алкилируют 1,4-дибромбутаном превращая в 4-бромбутильные производные (V). Реакцией 1-арил-, или гетарилпиперазина (VI) с 4-бромбутилглутари- 5 мидом (V) получают соответствующие Ы-(1-пиперазинил)бутилглутаримиды (I).

Этот способ выбран в качестве прототипа.

В соответствии с прототипом N-(1-nnne- Ю разинил)бутилглутаримид получают в 4 стадии:

стадия: получение З-метил-З-пропилглутарового ангидрида (III: Ra = СНз. Из = СзН?). 70 г (0,37 моль) З-метил-З-пропилглутаровой кислоты растворяют в 110 мл уксусного ангидрида и осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор концентрируют до темного масла, которое перегоняют при температуре 111°С и давлении 0,1 мм т.ст., получая 53,2 г (выход 84,5%). При стоянии бесцветный сироп ангидрида кристаллизуется в белое твердое вещество.

стадия: получение З-метил-З-пропилглутаримида (I V.R2 = СНз, R3 = С3Н7). 10 г (0,06 моль) З-метил-З-пропилглутарового ангидрида добавляют малыми порциями к 120 мл концентрированного аммиака. После добавления смесь осторожно кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси желтое масло выпадает и затвердевает в виде стекла. После кристаллизации из изопропилового спирта получают 8 г (выход 80%)сырого продукта (IV) с Тпл. = 110-112°С.

3/?тадия: получение ЬЦ4-бромбутил)-3метил-3-пропилглутаримида (V: R2 = СНз, R₃= С₃Н7). Смесь 7-метил-З-пропилглутаримида (25 г, 0,15 моль), 1,4-дибромбутана (33*5 г, 0,15 моль) и поташа (40,6 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния. а затем перегоняют при температуре 165-190°С и давлении 0,09 мм рт.ст. получая 42,5 г (выход 95%).

стадия: получение З-метил-З-пропилЬ1-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]буК-ъ\ тил]глутаримида (1 Лг = СНз, R₃ =

С3Н7). Смесь Ы-(4-бромбутил)-3-метил-3пропилглутаримида(5 г. 0,016 моль)* 1-(2-пиримидинил)пиперазина (2,62 г, 0,016 моль) поташа (6,6 г, 0,048 моль) й йодистого калия (0.5 г) перемешивают в 200 мл кипящего ацетонитрила приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют^ вакууме получая масло, которое очищают в виде дигидрохлорида. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают 5 г продукта (выход 70%) с Т_пл =

S =188-204°С.

Недостатками прототипа являются сложность, обусловленная многостадийностью способа и многочисленностью операций по выделению и очистке 10 промежуточных веществ, а также сравнительно низкий выход целевых продуктов.

Способ описывается следующей схемой:

.V-COtHffl⁰»

Вг~п^ОгН

о.

; κ,-ν кн О^НгХВт ^R? о ν

Предлагаемый способ осуществляется 25 следующим образом. Соответствующую глутаровую кислоту растворяют в водном аммиаке и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140-150°С в течение 5-6 ч и охлаждают. Полученный глутаримид 30 (IV) перекисталлизовывают из изопропанола, Затем к глутаримйду (IV) добавляют 1,4дибромбутан и поташ, перемешивают в течение 16 ч в кипящем ацетонитриле, фильтрат концентрируют до маслообразного со35 стояния, Перегоняют при пониженном давлении и получают (V). Далее его смешивают с 1-(2-пиимидинил)пиперазином, гидроксидом натрия,краун-эфиром в бензоле и кипятят при перемешивании 12 ч. Фильтрат 40 упаривают и перекристаллизовывают из изопропанола, получая целевой продукт 1. Предлагаемый способ получения И-(1-пиперазинил)бутилглутаримидов формулы I позволяет упростить и сократить время 45 синтеза до 31—32 ч с 41-42 ч при повышении выхода целевых продуктов с 45 до 60%. Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером.

П р и м е р 1. З-метил-З-пропил N-4-4-(250 пиримидинил)-1-пиперазинил бутил глутаримид получают в 3 стадии:

стадия: получение З-метйл-Зтпропилглутаримида (IV: R2 = СН₃, R₃ = С3Н7). 86,6 г (0,46 моль) З-метил-З-попилглутаровой кис55 лоты растворяют в 130 мл (1,9 моль) 28% водного аммиака и упаривают досуха. Твердый остаток выдерживают при 140-150°С на масляной бане в течение 5-6 ч. а затем охлаждают. Затвердевший остаток перекристаллизовывают из изопропанола, пол1836365 учая 68,5 г (выход 88%) продукта Тпл. 110112°С.

II стадия: получение 1\1-(4-бромбутил)-3метил-3-пропилглутаримида (V: R₂ = СНз, R3 = С3Н7). Смесь 7-метил-З-пропилглутаримида(25,4 г. 0.15 моль), 1,4-дибромбутана(32,4 г, 0,15 моль) и поташа (40,0 г, 0,29 моль) перемешивают в течение 16 ч в 250 мл кипящего ацетонитрила. Неорганические вещества отделяют фильтрацией, фильтрат концентрируют до маслообразного состояния, а затем перегоняют при температуре 184-200°С и давлении 0,1 мм рт.ст., получая г (выкод 92 %).

Ill стадия: получение З-метил-З-пропилМ-[4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил)бу⁷тил1глутаримида (1: Ri =-?\ , R₂ = СНз, R3 = нСН3Н7). Смесь М-(4-бромбутил)-3-метил-3пропилглутаримида (24,3 г, 0,08 моль), 1-(2пиримиДинил)пиперазина (13,1 г, 0,08 моль), 9,6 г (0,24 моль) гидроксида натрия, 2,02 г (0,01 моль) 15-краун-5 в 250 мл бензола кипятят при перемешивании в течение 10 ч; Реакционную смесь фильтруют, упаривают в вакууме, добавляют 200 мл воды, выпавший маслообразный осадок отделяют и очищают в виде дигидрохлорида.

После перекристаллизации из изопропанола получают 27,6 г продукта (выход 75%) с Т.пл. = 187-203°С.

Аналогично получают:

3-Этил-3-метил-Ь1-[4-(4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил]глутаримид гидрохлорид Т.пл. 196-197°С.

3.3- Тетраметилен-И-[4-[4-(2-пиримиди нил)-1-пиперазинил]бутил]глутаримид гидрохлорид Т.пл. = 206~207°С.

3.3- Тетраметилен-Ы-[4-[4-фенил-1-пиперазинил]бутил]глутаримид гидрохлорид Т.пл. = 218-220°.

3.3- Тетраметилен-1Ч-[4-[4-(2-пиримиди нил)-1-пиперазинил]бутил]глутаримид гидрохлорид Т.пл. « 172-174°С.

3.3- Тетраметилен-М-(4-[4-(о-метоксифе нил)-1-пиперазинил]бутил]глутаримид дигидрохлорид Т.пл. =172-175°С.

Предложенный способ получения N-(1пиперазинил)бутилглутаримидов имеет следующие преимущества: упрощение синтеза за счет проведения процесса в 3 стадии < вместо четырех; ускорение синтеза до 3132 ч, вместо 41-42 ч, повышение выхода целевого продукта с 45 до 60%.

Claims

15 Формулаизобретения

Способ получения Щ1-пиперазинил)бутилглутаримидов общей формулы I

25 где Ri - арил или гетарил,

R₂ и R3 - водород или алкил, или R₂ + R3 вместе образуют %СН₂)4-, исходя из соответствующей глутаровой кислоты путем превращения ее в имид с после30 дующим алкилированием полученного

4-бромбутилглутаримида 1-арил-или 1-гетарилпиперазином при нагревании в среде органического растворителя в присутствии щелочного агента, отличающийся тем, 35 что превращение в имид осуществляют обработкой глутаровой кислоты водным раствором аммиака, упариванием и выдерживанием остатка при 100-150°С, а обработку 4-бромбутилглутаримида осуще40 ствляют в присутствии краун-эфира с использованием в качестве органического растворителя ароматического углеводорода, а в качестве щелочного агента-щелочи.