CZ297577B6 - Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů - Google Patents
Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297577B6 CZ297577B6 CZ20050653A CZ2005653A CZ297577B6 CZ 297577 B6 CZ297577 B6 CZ 297577B6 CZ 20050653 A CZ20050653 A CZ 20050653A CZ 2005653 A CZ2005653 A CZ 2005653A CZ 297577 B6 CZ297577 B6 CZ 297577B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tert
- butoxycarbonyl
- carried out
- lithium
- methoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1,4,7,10-Tetraazacyklododekan neboli cyklen a jeho N-acylderiváty obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, se připraví elektrofilně katalyzovaným přesmykem (cyklotetramerací) N-acylaziridinů obecného vzorce II, kde Y je terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo 9-fluorenylmethoxykarbonyl.
Description
Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho N-acylderivátů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho N-acylderivátů obecného vzorce I, kde Y je vodík, /erc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, v laboratorním i technologickém měřítku, elektrofilně katalyzovaným přesmykem.
(D
Dosavadní stav techniky
Cyklen (1,4,7,10-tetraazacyklododekan; obecný vzorec 1, kde Y = H), je výchozí surovinou pro přípravu široké skupiny vysoce sofistikovaných chemických species s reálnými aplikacemi především v humánní medicíně (kancerostatika, radioimunoterapeutika, virostatika, diagnostika).
Dosud využívané metody přípravy cyklenu a jeho derivátů jsou založené jednak na vzniku kondenzačních produktů glyoxalových derivátů s triethylentetraminem (tzv. bisimidazolinová cesta: CZ 295713; WO 2005/000823; WO 00/32581; US 6653470; US 6156890; US 5886174; a dokumenty citované tamtéž), dále metodou Richmana a Atkinse (tzv. tosylamidová cesta: J. Amer. Chem. Soc. 96, 2268 (1974)), obtížně realizovatelnou metodou Weismana a Reeda (J. Org. Chem. 61,5186(1996)), a nakonec metodou cílené tetramerace N-benzylaziridinu (tzv. aziridinová cesta: CZ 290128). Společným jmenovatelem uvedených metod přípravy cyklenu je nutnost provedení v mnoha reakčních stupních, z ní plynoucí nízký úhrnný výtěžek cyklenu (mezi 3 až 35 %), dále vysoký úbytek molámí hmotnosti na použitých substrátech (typické pro tosylamidovou cestu) nebo vysoké nároky na přísně empirické podmínky provedení (typické pro bis— imidazolinové cesty).
Z pohledu teoretické organické syntézy pochopitelně nejlépe vyznívá metoda cílené cyklotetramerace aziridinu, která optimálně kombinuje faktory jak je ze skupiny tzv. Chemistry Economy (tj. využitelnost atomů molekuly substrátu vůči skeletu produktu), tak tzv. Green Chemistry (ekologické aspekty, tj. bezodpadovost technologie). Aziridin se bohužel katalyticky cíleně a selektivně tetramerovat nedaří, neboť v procesu elektrofilního přesmyku vystupuje aktivní také sekundární aminoskupina. Výsledkem takové oligomerace je vznik terciárních polyaminů s různým stupněm zesíťování. Řešením je využití N-chráněných aziridinů. V praxi byla dosud uskutečněna a následně popsána cílená cyklotetramerace N-benzylaziridinu (CZ 290128 a literatura citovaná tamtéž) a N-tosylaziridinu.V prvém případě nepřevyšují výtěžky cyklenu z N-benzylethanolaminu 37 % (CZ 290128 uvádí až 58 %), ve druhém je kritickým místem procesu odbourávání N-tosylových chránících skupin.
- 1 CZ 297577 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je příprava 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu a jeho N-acylderivátů obecného vzorce I, kde Y je vodík, terc-butoxy karbony I (BOC), methoxykarbonyl (MOC), ethoxykarbonyl (EOC), benzyloxykarbonyl (Z), 9-fluorenylmethoxykarbonyl (FMOC), elektrofilně katalyzovaným přesmykem aziridinových N-acylderivátů obecného vzorce II
Y
N
A (ID/ kde Y je /erc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl.
N-acylované (tj. deaktivované) aziridiny jsou vůči elektrofilně katalyzovanému přesmyku znevýhodněny ve stadiu ataku reaktivního intermediátu (elektrofilní částice) na další molekulu substrátu (N-acylovaný aziridin). Acidita dusíku N-acylaminoskupiny však mimořádně usnadňuje vznik reaktivního intermediátu účinkem katalyzátoru elektrofilního přesmyku (elektrofilní částice) na N-acylovaný aziridin do té míry, že lze použít i pro jiné případy výrazně méně účinný katalyzátor. Předmětem tohoto vynálezu je využití elektrofilní katalýzy lithného kationu, který je jednak iniciátorem procesu cyklotetramerace a jednak řídicím elementem procesu cyklooligomerace, kde iniciuje tzv. templátový efekt. Využití lithného kationu dále umožňuje provádět cyklotetrameraci s N-acyly zvláště citlivými na přítomnosti kationtu vodíku (tórc-butoxykarbonyl) a nebo kyselé protické prostředí obecně (methoxykarbonyl). Lithný kation je tvrdá kyselina s vysokou hustotou povrchového náboje a jeho katalytická účinnost je proto silně závislá na reakčním prostředí. Předmětem tohoto vynálezu je využití protických nebo aprotických prostředí, v nichž katalyzátor nabývá různého stupně účinnosti.
Vlastní cyklotetramerace se provede dle tohoto vynálezu záhřevem N-acylderivátu aziridinu obecného vzorce II při teplotách v rozmezí 45 až 280 °C bez nebo za přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti katalyzátoru. Katalyzátoru se dle tohoto vynálezu volí v rozmezí 0,2 až 300 % mol v reakční směsi. Je-li koncovým produktem syntézy cyklen (ve vzorci I je Y = H), provede se in šitu odbourání příslušného N-acylu za použití obvyklých procedur.
Cyklotetramerace je dle tohoto vynálezu skončena v rozmezí od 10 minut do 48 hodin v závislosti na chemismu provedení, koncentraci reaktantu, typu katalyzátoru, teplotě a makroskopickém uspořádání reakční směsi.
Optimalizované výtěžky cyklotetrameraci se pohybují podle složení reakční směsi a podmínek kondenzace mezí 29 až 84 %.
Příznivé výtěžky, provedení cyklotetramerace v jednom reakčním stupni ve vysokých koncentracích reaktantů v reakční směsi a krátké reakční časy minimalizují ekologickou zátěže produkce a výrazně zlepšují ekonomickou bilanci provedení oproti stávajícím metodám.
- 2 CZ 297577 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Cyklen
Do 151itrového reakčního kotle se nasadí 9,3 litru suchého dioxanu a 0,555 kg dobře vysušeného N-tórc-butoxykarbonylaziridinu (N-BOC-azidinu; obsah min. 98,6 % hmotn.; HPLC). Ke směsi se přidá 0,35 1 suchého Zerc-butanolu (obsah vody max. 0,02 % hmotn.) a po vyhřátí na 40 °C se přidá při udržování této teploty během jedné hodiny celkem 0,505 kg bromidu lithného rozpuštěného v 1,8 1 suchého terc-butanolu (obsah vody max. 0,02 % hmotn.). Směs se vyhřeje na 80 °C a při této teplotě se udržuje 26 hodin. Po skončení zahřívání se reakční směs odpaří za vakua do sucha (< 70 °C) a destilační zbytek se extrahuje 6 x 500 ml dichlormethanu. Dichlormethanové roztoky se odpaří za vakua a zbytek se rozpustí ve směsi 5,5 1 methanolu a 1830 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (obsah HC1 min. 35 % hmotn.). Roztok se míchá při 35 °C po dobu 14 hodin a následně se silně zalkalizuje přídavkem hydroxidu sodného. Tato směs se ochladí na -5 °C a po šestihodinovém stání se rychle filtruje na fritě S3. Filtrát se zahustí na vakuové odparce (< 40 °C) a koncentrát se eluuje sloupcem katexu Dowex-50W (400 mesh, H+ cyklus; 240 x 930 mm). Po promytí kolony vodou se surový cyklen vymyje vodně methanolickým amoniakem (12 % hmotn.; acidimetricky). Po odpaření se získá 0,358 kg (69,3 %) surového cyklenu o obsahu základní látky 99,4 % (HPLC; 99,6 % acidimetricky). Lithné soli se regenerují rekrystalizací.
Příklad 2: N,N',N,N'-Tetra-Zcrc-butoxykarbonyl-l ,4,7,10-tetraazacyklododekan
28.6 g dobře vysušeného N-Zerc-butoxykarbonylaziridinu (N-BOC-aziridinu; obsah min.
98.6 % hmotn;. HPLC) se rozpustí ve 230 ml suchého dimethylformamidu (obsah vody max. 0,05 % hmotn.) k roztoku se přidá celkem 3,6 g p-toluensulfonanu lithného rozpuštěného v 50 ml suchého dimethylformamidu (obsah vody max. 0,05% hmotn.). Směs se vyhřeje na 125 °C v atmosféře dusíku a při této teplotě se udržuje 9 hodin. Po skončení zahřívání se reakční směs odpaří za vakua do sucha (< 55 °C) a destilační zbytek se po rozpuštění ve 200 1 vody extrahuje 8x100 ml dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty se spojí, vytřepou se 150 ml vodného nasyceného roztoku síranu amonného, s 200 ml vody a po vysušení se odpaří za vakua. Rekrystalizací ze směsi ethylacetát - ethanol (3:1) se získá 14,6 g (51 %) čistého N,N',N'',N'-tetra-Zercbutoxykarbonyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu. Pro C28H52N4O8 (572,7) vypočteno: C 58,72%; H 9,15%; nalezeno: C 58,60%; H 9,33%;.
Příklad 3: N,N',N,N'-Tetrabenzyloxykarbonyl-1,4,7,10-tetraazacyklododekan
Připraví se analogicky příkladu 2 stím rozdílem, že se vyjde zN-benzyloxykarbonylaziridinu, jako rozpouštědlo se použije pyridin a jako katalyzátor chlorid lithný (25 % mol). Získá se N,N',N,N'-tetrabenzyloxykarbonyl-l,4,7,10-tetraazacyklododekan ve výtěžku 81 %. Pro C4QH44N4O8 (708,3) vypočteno: C 76,78%; H 6,26%; nalezeno: C 67,70%; H 6,38%.
Příklad 4: Cyklen
Připraví se analogicky příkladu 1 s tím rozdílem, že se vychází z N-benzyloxykarbonylaziridinu a jako katalyzátor se použije Dowex-50W v Li+ cyklu (tj. lithná sůl sulfonovaného styrendivinylbenzenového kopolymeru; 200 mesh; 300 mol% Li+). Odstranění chránicí skupiny se provede účinkem hydrazin hydrátu a palladia na aktivním uhlí (5 % hmotn.) v isopropanolu. Získá se cyklen ve výtěžku 31 %.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 1,4,7,1O-tetraazacyklododekanu, cyklenu a jeho N-acylderivátů obecného vzorce I (D kde Y je vodík, /erc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl se vyznačuje tím, že se provádí elektrofilně katalyzovaným přesmykem aziridinových N-acylderivátů obecného vzorce IIYNZA (Π)/ kde Y je terc-butoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, účinkem lithného kationu v množství v rozmezí 0,2 až 300 % mol vůči aziridinovému reaktantu obecného vzorce II, při teplotách v rozmezí 45 až 280 °C.
- 2. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že elektrofilně katalyzovaný přesmyk se provádí účinkem rozpustných lithných solí nebo polymemě vázaného kationu lithia, ve výhodném provedení účinkem katexu ve formě lithné soli, v lithném cyklu.
- 3. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že elektrofilně katalyzovaný přesmyk se provádí v přítomnosti protických či aprotických rozpouštědel, popřípadě jejich směsí.
- 4. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že elektrofilně katalyzovaný přesmyk se provádí se sloučeninami obecného vzorce II s N-acyly zvláště citlivými na přítomnost kationu vodíku, jako je terc-butoxykarbonyl.
- 5. Způsob podle nároku 1 se vyznačuje tím, že cyklotetramerace sloučeniny obecného vzorce II se provádí po dobu od 10 minut do 48 hodin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050653A CZ297577B6 (cs) | 2005-10-17 | 2005-10-17 | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050653A CZ297577B6 (cs) | 2005-10-17 | 2005-10-17 | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005653A3 CZ2005653A3 (cs) | 2007-01-10 |
| CZ297577B6 true CZ297577B6 (cs) | 2007-01-10 |
Family
ID=37684229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050653A CZ297577B6 (cs) | 2005-10-17 | 2005-10-17 | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297577B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014055504A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| US6048979A (en) * | 1995-03-10 | 2000-04-11 | Nycomed Salutar, Inc. | Preparation of N-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and N-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
-
2005
- 2005-10-17 CZ CZ20050653A patent/CZ297577B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048979A (en) * | 1995-03-10 | 2000-04-11 | Nycomed Salutar, Inc. | Preparation of N-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and N-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014055504A1 (en) * | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates |
| US9315474B2 (en) | 2012-10-02 | 2016-04-19 | Liebel-Flarsheim Company Llc | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates |
| US9777022B2 (en) | 2012-10-02 | 2017-10-03 | Guerbet | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005653A3 (cs) | 2007-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU715049B2 (en) | N-substituted piperazine nonoates | |
| WO1998013358A1 (en) | O2-arylated or o2-glycosylated 1-substituted diazen-1-ium-1,2-diolates and o2-substituted 1-[(2-carboxylato)pyrrolidin-1-yl]diazen-1-ium-1,2-diolates | |
| JPH0832717B2 (ja) | グルタミン誘導体の製造方法 | |
| US9777022B2 (en) | Process for the preparation of macrocyclic polyazacarboxylate ligands and chelates | |
| IL259569B1 (en) | Salts of cytarabine-amino acid conjugate | |
| AU2016260693B2 (en) | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives | |
| CZ297577B6 (cs) | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů | |
| CN113683651A (zh) | 一种GalNAc中间体的制备方法 | |
| JP2002502378A (ja) | グアニジル化試薬 | |
| WO2000014048A1 (en) | Oligonucleotide protecting groups | |
| US5166394A (en) | Coupling reagent for peptide synthesis | |
| JP7475056B2 (ja) | 光応答性ヌクレオチドアナログの製造方法 | |
| Stones et al. | Investigation of macrocyclisation routes to 1, 4, 7-triazacyclononanes: efficient syntheses from 1, 2-ditosylamides | |
| JP2024504068A (ja) | 抗感染性二環式ペプチドリガンド | |
| CN107586267A (zh) | 一种牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法 | |
| CN107602454B (zh) | 磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN116239513B (zh) | Mmae关键中间体的制备方法、mmae的制备方法和抗体偶联药物 | |
| CN113248415B (zh) | 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法 | |
| Wengel et al. | Analogues of the antibiotic puromycin as potential prodrugs of 3′‐amino‐3′‐deoxythymidine | |
| Bernatowicz et al. | An Improved Synthesis of NG-Allyl-(L)-Arginine | |
| SU532340A3 (ru) | Способ получени 3-(5нитро-1-метил2-имидазолил)- -триазоло(4,3-в) пиридазинов или их солей | |
| JP2010532321A (ja) | 標識方法 | |
| CA2814748C (en) | O2-substituted 1-[(2-carboxylato) pyrrolidin-1-yl] diazen-1-ium-1,2-diolates | |
| JPH0399095A (ja) | ジエチレントリアミン三酢酸化合物及びその製造中間体並びにそれらの製造法 | |
| Yorke | A general synthesis of the acarnidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091017 |