CN1081186C - 1,4,7,10－四氮杂环十二烷和其衍生物的制备方法 - Google Patents
1,4,7,10－四氮杂环十二烷和其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1081186C CN1081186C CN97192459A CN97192459A CN1081186C CN 1081186 C CN1081186 C CN 1081186C CN 97192459 A CN97192459 A CN 97192459A CN 97192459 A CN97192459 A CN 97192459A CN 1081186 C CN1081186 C CN 1081186C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethylene imine
- benzyl
- imine derivative
- derivatives
- unsubstituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical group C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethanol Natural products OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 benzyl ethyl alcohol sulfonamide Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CC1 CASDNPHWJOQUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N (2s)-2-(benzylamino)butan-1-ol Chemical class CC[C@@H](CO)NCC1=CC=CC=C1 PGFBTQBTIYCCFJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 1
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZAPMWHLBCYGTKF-UHFFFAOYSA-N n-benzylethenimine Chemical compound C=C=NCC1=CC=CC=C1 ZAPMWHLBCYGTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明涉及在工业规模上通过就地制备的苄基吖丙啶的环四聚合反应制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷(环烯)和其衍生物的方法。
Description
本发明涉及制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷(环烯)和其衍生物的方法。
1，4，7，10-四氮杂环十二烷(环烯)具有广泛的用途，其不仅作为大环配位体，还可以作为制备含不同金属的药用配合物的离析物，例如钆布醇(INN)、钆贝酯(INN)或钆特醇(INN)。
一般，在多步合成反应中通过二个直链前体的环化缩合反应来制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷(J.Chem.Rev.1989，929；《大环配位体配合物化学》(The Chemistry ofMacrocyclic Ligand Complexes)，剑桥大学出版社，英国剑桥，1989)。
这种方法的缺陷是工艺步骤多、总产率低以及在合成期间有大量无机盐废渣沉淀。
一种原理上似乎简单的制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法是N取代的吖丙啶的环四聚合反应。在该文献中，描述了该反应的不同实施方案。对此，首先由苄基乙醇胺制备相应的N取代的吖丙啶，并且进行分离。接着在质子酸例如对-TsOH(《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic.Chem.)1968，305)或路易斯酸如三烷基铝(美国专利3,828,023)或BF3-醚合物(Tetrahedron Lettrs，1970，1367)的存在下，环四聚合吖丙啶，其产率是较低的。虽然该方法仅仅用于小规模(小于5克)制备，但是在第一次公开后16年来现有技术中仍然采用该方法(WO95/31444)。
所有迄今为止描述的环四聚合反应需要使用纯的、已知具有强烈的致突变和致癌作用的吖丙啶(Roth，Giftliste，VCH Weinheim)。从这点出发，吖丙啶的环四聚合反应(似乎是制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷最简单的方法)在工业规模上实际是不能使用的。因此，人们越来越有兴趣来寻找一种工业上适用的、环境负荷小和尽可能无危险的制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法。
因此，本发明的目的是提供一种在工业规模上制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷的实用方法，该方法能够克服上述缺陷，特别是避免致突变和致癌的吖丙啶中间步骤对人体的危害。
根据本发明的一个方面，其提供一种制备烷基取代的或未取代的环烯衍生物的方法，该方法是通过烷基取代的或未取代的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合反应进行的，其特征在于，通过烷基取代的或未取代的苄基乙醇胺衍生物与硫酸的反应，并接着通过相应硫酸酯与含水碱液的反应就地制备苄基吖丙啶衍生物，无需分离苄基吖丙啶衍生物，通过加入0.25-0.35摩尔强酸/摩尔苄基吖丙啶衍生物于60-78℃下将苄基吖丙啶衍生物四聚合为四苄基环烯衍生物，接着通过催化氢化除去苄基基团。
根据本发明的另一个方面，其提供一种制备烷基取代的或未取代的四苄基环烯衍生物的方法，该方法是通过烷基取代的或未取代的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合反应进行的，其特征在于，通过苄基乙醇胺衍生物与硫酸的反应，并接着通过相应硫酸酯与含水碱液反应就地制备苄基吖丙啶衍生物，无需分离苄基吖丙啶衍生物，通过加入0.25-0.35摩尔强酸/摩尔苄基吖丙啶衍生物于60-78℃下将苄基吖丙啶衍生物四聚合为四苄基环烯衍生物。
在本发明的范围中，术语环烯衍生物不但包括1，4，7，10-四氮杂环十二烷，还包括这样的衍生物，即在这种衍生物中亚乙基桥具有烷基取代基。所以，术语环烯衍生物例如还涉及化合物[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷和[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四乙基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
类似地，在本发明的范围中术语四苄基环烯衍生物不仅应该包括1，4，7，10-四苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，而且包括这样的衍生物，即在该衍生物中亚乙基桥具有烷基取代基。在本发明的范围中术语苄基吖丙啶衍生物不但包括苄基吖丙啶，还包括这样的衍生物，即在该衍生物中吖丙啶环具有烷基取代基。所以，术语苄基吖丙啶衍生物例如还包括化合物(S)-1-苄基-2-甲基-吖丙啶和(S)-1-苄基-2-乙基-吖丙啶。
因此，本发明涉及通过四聚合相应离析物制备取代或未取代的1，4，7，10-四氮杂环十二烷衍生物的方法。本发明优选涉及1，4，7，10-四氮杂环十二烷的制备。
该方法优选的实施方式是以容易得到的苄基乙醇胺为原料，使苄基乙醇胺和1～1.4当量的浓硫酸一起在有机溶剂(甲苯、环己烷、庚烷等，浓度：10～20％)中加热(80～150℃，优选90～110℃)，并且通过共沸蒸馏由此产生的水以将其转化为相应的硫酸酯。反应时间是2～10小时。将产物与2～5当量的含水碱液(例如NaOH、KOH)一起加热，所产生的苄基吖丙啶在第二反应容器(该反应容器与第一反应容器一起构成密闭体系)中连续地与水一起共沸蒸馏。在使用有机溶剂(例如乙醇、甲醇、THF)稀释之后，通过连续加入至少0.25～0.4摩尔(优选0.25～0.35摩尔)强酸/摩尔苄基吖丙啶(也就是说以产物计的酸当量)可以使这样形成的含水苄基吖丙啶乳液令人惊奇地完全转化为四苄基环烯。有机溶剂例如可以是乙醇、甲醇或四氢呋喃(THF)。强酸例如可以是对甲苯磺酸(对-TsOH)、甲烷磺酸(MsOH)、硫酸或BF3-醚合物。在使反应混合物呈碱性之后(0.2～0.5当量碱，例如NaOH、KOH)，通过结晶从极性溶剂(例如THF、乙醇、丙酮、异丙醇、二乙基醚、乙酸乙酯、呋喃、二恶烷、水或其混合物)中得到产物，接着在催化剂(Pd/C，以四苄基环烯衍生物计含量是5～20％，压力：1～20巴)的帮助下，在有机溶剂(乙醇、甲醇、异丙醇、THF)中进行氢化。在过滤出催化剂和蒸馏出溶剂之后，得到1，4，7，10-四氮杂环十二烷(产率是理论值的45～60％)。
司样可以按照该合成方法，使用烷基取代的苄基乙醇胺，例如L-2-苄基氨基丙醇或L-2-苄基氨基丁醇，以便得到在亚乙基桥中有支链的环烯衍生物。在该合成优选的实施方式中，按照上述方法，由L-2-苄基氨基丙醇制备(S)-1-苄基-2-甲基-吖丙啶，并且在不分离的情况下，通过四聚合反应将其转化为[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-甲基-1，4，7，10-四(苄基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷，然后通过氢化由它得到[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
本发明的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合方法与现有技术中已知方法的不同之处在于，无需分离出纯的吖丙啶。因此，所述的操作方式允许该工艺在密闭体系中进行，并且因此可以避免癌基因吖丙啶对人体和环境造成的危胁。
与现有技术中已知的苄基吖丙啶环四聚合的方法不同，本发明使用化学计算量(以1摩尔苄基吖丙啶计为0.25-0.35摩尔)的酸代替催化量的酸(对-TsOH、MsOH、硫酸、BF3-醚合物或三烷基铝)。在试验时，为了按照已知方法制备大量的1，4，7，10-四氮杂环十二烷，放大比例地进行已知方法，那么在使用催化量的对-TsOH条件下，在就地制备苄基吖丙啶乳液的反应中，产率仅仅是理论值的12～25％。现在已经发现，在60～78℃下，在6～9小时之内，通过在共沸蒸馏的苄基吖丙啶乳液中连续地加入0.25～0.35当量的对-TsOH(以苄基吖丙啶计)可以令人惊奇地将1，4，7，10-四苄基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的产率提高至理论值的60～65％。
与现有技术相比，该方法的其它优点是高的总产率和低的废渣量(在制备吖丙啶时的硫酸钠和在氢化时的甲苯)。
实施例
下面的实施例是对本发明内容的进一步详细描述，而不是对其的限制。
实施例1
向95毫升苄基乙醇胺于690毫升甲苯中形成的溶液中加入53毫升浓硫酸。将产生的悬浮液加热至沸腾2小时。借助于水分离器分离出由此产生的水(14毫升)。在冷却至20℃之后，在反应混合物中加入1300毫升水，搅拌10分钟并分离有机相。接着，在通风下，将含水相加入装在第二反应容器中的92.2克氢氧化钠于95毫升水中形成的溶液中。将反应混合物加热至沸点。通过蒸馏桥在第三反应容器中蒸馏880克水-N-苄基吖丙啶乳液。在该乳液中加入880毫升乙醇，并加热至60℃。对此，在8小时内，经配料泵加入38.0克对-TsOH于19毫升水中形成的溶液。在加料结束之后，回流2小时。接着在反应混合物中加入12.0克氢氧化钠于20毫升水中的溶液。过滤沉淀出的产物，并且用600毫升2∶1乙醇-THF混合物重结晶。将这样得到的四苄基环烯(53克)溶解在500毫升异丙醇中，并且在80℃和20巴H2压力下用10克Pd/C(10％)氢化。在过滤出催化剂之后，浓缩反应溶液，并且用甲苯重结晶出产物。得到15.9克(理论值的55％)环烯，其是无色晶体。熔点110～112℃。
实施例2
与实施例1中描述的一样，将95毫升苄基乙醇胺首先与硫酸反应，接着与氢氧化钠反应。在得到的含水N-苄基吖丙啶乳液中加入2.6升乙醇，并加热至50℃。然后在8小时之内经配料泵加入29.3克对-TsOH于15毫升水中形成的溶液。在加料结束之后，回流2小时。接着在反应混合物中加入9.5克氢氧化钠于20毫升水中形成的溶液。过滤沉淀出的产物，并且用600毫升2∶1乙醇-THF混合物重结晶。将这样得到的四苄基环烯(55.7克)溶解在500毫升异丙醇中，并且在80℃和20巴H2压力下用10克Pd/C(10％)氢化。在过滤出催化剂之后，浓缩反应溶液，并且用甲苯重结晶产物。得到15.9克(理论值的58％)环烯，其是无色晶体。熔点111～113℃。实施例3
同实施例1，仅仅是用0.33当量甲烷磺酸进行四聚合反应。产率是52％环烯，熔点是110～112℃。表1：通过苄基吖丙啶的环四聚合反应进行的环烯合成的条件和产率的对照表
*文献1：《杂环化学杂志》(J.Hetercyclic Chem.1968，305)。
| 条 件 | 产率 |
| 0.03当量对-TsOH，95％EtOH， (根据文献1*)0.33当量对-TsOH，50％EtOH，60-80℃(实施例1)0.25当量对-TsOH，75％EtOH，50-80℃(实施例2)0.33当量MsOH，50％EtOH，70℃(实施例3) | 12-25％55％58％52％ |
Claims (5)
1、制备烷基取代的或未取代的环烯衍生物的方法，该方法是通过烷基取代的或未取代的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合反应进行的，其特征在于，通过烷基取代的或未取代的苄基乙醇胺衍生物与硫酸的反应，并接着通过相应硫酸酯与含水碱液的反应就地制备苄基吖丙啶衍生物，无需分离苄基吖丙啶衍生物，通过加入0.25-0.35摩尔强酸/摩尔苄基吖丙啶衍生物于60-78℃下将苄基吖丙啶衍生物四聚合为四苄基环烯衍生物，接着通过催化氢化除去苄基基团。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的烷基取代或未取代的环烯衍生物是1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
3、制备烷基取代的或未取代的四苄基环烯衍生物的方法，该方法是通过烷基取代的或未取代的苄基吖丙啶衍生物的环四聚合反应进行的，其特征在于，通过苄基乙醇胺衍生物与硫酸的反应，并接着通过相应硫酸酯与含水碱液反应就地制备苄基吖丙啶衍生物，无需分离苄基吖丙啶衍生物，通过加入0.25-0.35摩尔强酸/摩尔苄基吖丙啶衍生物于60-78℃下将苄基吖丙啶衍生物四聚合为四苄基环烯衍生物。
4、根据权利要求1或3的方法，其特征在于，所述的环烯衍生物是[2S-(2α，5α，8α，11α)]-2，5，8，11-四甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷。
5、根据权利要求1或3的方法，其特征在于，所使用的酸是对-甲苯磺酸、甲烷磺酸或硫酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608307A DE19608307C1 (de) | 1996-02-26 | 1996-02-26 | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| DE19608307.9 | 1996-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1211975A CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| CN1081186C true CN1081186C (zh) | 2002-03-20 |
Family
ID=7787168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN97192459A Expired - Lifetime CN1081186C (zh) | 1996-02-26 | 1997-02-26 | 1,4,7,10－四氮杂环十二烷和其衍生物的制备方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0883610B1 (zh) |
| JP (2) | JP4745469B2 (zh) |
| KR (1) | KR100453668B1 (zh) |
| CN (1) | CN1081186C (zh) |
| AT (1) | ATE194602T1 (zh) |
| AU (1) | AU717720B2 (zh) |
| CA (1) | CA2247265C (zh) |
| CZ (1) | CZ290128B6 (zh) |
| DE (2) | DE19608307C1 (zh) |
| DK (1) | DK0883610T3 (zh) |
| ES (1) | ES2148837T3 (zh) |
| GR (1) | GR3034468T3 (zh) |
| HK (1) | HK1018618A1 (zh) |
| IL (1) | IL125419A (zh) |
| NO (1) | NO310870B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ331520A (zh) |
| PL (1) | PL185927B1 (zh) |
| PT (1) | PT883610E (zh) |
| SK (1) | SK281972B6 (zh) |
| WO (1) | WO1997031905A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA971672B (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
| CZ297577B6 (cs) * | 2005-10-17 | 2007-01-10 | Azacycles S. R. O. | Způsob přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekanua jeho N-acylderivátů |
| DE102009057274B4 (de) | 2009-12-02 | 2011-09-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung mittels Trioxobicyclo-octan |
| DE102010013833A1 (de) | 2010-03-29 | 2011-09-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Herstellung von Gadobutrol mittels Dimethylformamiddimethylacetal |
| CN101845112B (zh) * | 2010-06-02 | 2011-09-14 | 华东理工大学 | 一种基于高分子纳米粒子的高灵敏性核磁共振成像造影剂的制备方法 |
| DE102010023105A1 (de) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Gadobutrolherstellung im Eintopfverfahren mittels DMF-acetal und N-Methylimidazol |
| KR102003570B1 (ko) | 2011-04-21 | 2019-07-24 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 고순도 가도부트롤의 제조 |
| KR102067551B1 (ko) * | 2018-04-12 | 2020-01-17 | (주) 에프엔지리서치 | 오염토양 또는 오염수질 복원용 화합물 |
| CN108794417A (zh) * | 2018-08-04 | 2018-11-13 | 许昌恒生制药有限公司 | 一种医疗诊断造影剂中间体的制备方法 |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| EP4335840A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer Aktiengesellschaft | New contrast agents for use in diagnostic imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3828023A (en) * | 1971-09-13 | 1974-08-06 | Dow Chemical Co | Process for preparing cyclic oligomers of n-substituted aziridines |
| US6693190B1 (en) * | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| EP0813523A2 (en) * | 1995-03-10 | 1997-12-29 | Nycomed Salutar, Inc. | Preparation of n-arylmethyl aziridine derivatives, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane derivatives obtained therefrom and n-arylmethyl-ethanol-amine sulphonate esters as intermediates |
| DE19608307C1 (de) * | 1996-02-26 | 1997-08-28 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan und dessen Derivaten |
-
1996
- 1996-02-26 DE DE19608307A patent/DE19608307C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-02-26 ES ES96946361T patent/ES2148837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 EP EP96946361A patent/EP0883610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 IL IL12541997A patent/IL125419A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 CZ CZ19982721A patent/CZ290128B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 PL PL97328468A patent/PL185927B1/pl unknown
- 1997-02-26 WO PCT/EP1997/000927 patent/WO1997031905A1/de active IP Right Grant
- 1997-02-26 KR KR10-1998-0706649A patent/KR100453668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 JP JP53059297A patent/JP4745469B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 PT PT96946361T patent/PT883610E/pt unknown
- 1997-02-26 DE DE59702009T patent/DE59702009D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 NZ NZ331520A patent/NZ331520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 ZA ZA9701672A patent/ZA971672B/xx unknown
- 1997-02-26 CA CA002247265A patent/CA2247265C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 CN CN97192459A patent/CN1081186C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-26 DK DK96946361T patent/DK0883610T3/da active
- 1997-02-26 SK SK1172-98A patent/SK281972B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-02-26 AT AT96946361T patent/ATE194602T1/de active
- 1997-02-26 AU AU18772/97A patent/AU717720B2/en not_active Expired
-
1998
- 1998-08-25 NO NO19983901A patent/NO310870B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-27 HK HK99103678A patent/HK1018618A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-21 GR GR20000402157T patent/GR3034468T3/el unknown
-
2009
- 2009-05-27 JP JP2009127490A patent/JP2009185077A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2247265A1 (en) | 1997-09-04 |
| NZ331520A (en) | 2000-01-28 |
| KR100453668B1 (ko) | 2004-12-16 |
| DE19608307C1 (de) | 1997-08-28 |
| IL125419A (en) | 2001-01-11 |
| DK0883610T3 (da) | 2000-09-25 |
| EP0883610B1 (de) | 2000-07-12 |
| JP2000505467A (ja) | 2000-05-09 |
| DE59702009D1 (de) | 2000-08-17 |
| CA2247265C (en) | 2005-06-21 |
| HK1018618A1 (en) | 1999-12-30 |
| CZ272198A3 (cs) | 2000-02-16 |
| GR3034468T3 (en) | 2000-12-29 |
| NO983901L (no) | 1998-08-25 |
| EP0883610A1 (de) | 1998-12-16 |
| AU717720B2 (en) | 2000-03-30 |
| JP4745469B2 (ja) | 2011-08-10 |
| ES2148837T3 (es) | 2000-10-16 |
| WO1997031905A1 (de) | 1997-09-04 |
| JP2009185077A (ja) | 2009-08-20 |
| PL328468A1 (en) | 1999-02-01 |
| NO310870B1 (no) | 2001-09-10 |
| NO983901D0 (no) | 1998-08-25 |
| PT883610E (pt) | 2000-10-31 |
| SK117298A3 (en) | 1999-01-11 |
| IL125419A0 (en) | 1999-03-12 |
| KR19990087248A (ko) | 1999-12-15 |
| CZ290128B6 (cs) | 2002-06-12 |
| AU1877297A (en) | 1997-09-16 |
| SK281972B6 (sk) | 2001-09-11 |
| PL185927B1 (pl) | 2003-09-30 |
| CN1211975A (zh) | 1999-03-24 |
| ZA971672B (en) | 1997-08-29 |
| ATE194602T1 (de) | 2000-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1124244A (en) | Imidazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CN1081186C (zh) | 1,4,7,10－四氮杂环十二烷和其衍生物的制备方法 | |
| EP0051829B1 (en) | N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds | |
| DE2223184A1 (de) | Benzofuranderivate und deren Saeureanlagerungssalze,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DK157926B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(substitueret aminometyl)-imidazoler eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DK166354B (da) | N-substituerede neuraminsyrederivater og fremgangsmaader til fremstilling af samme samt praeparat omfattende disse til regulering af immunsystemets forsvar | |
| DE3688788T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
| CN112939900B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN1140523C (zh) | β-联苯双酯的合成新方法 | |
| EP0041652B1 (de) | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| US4276294A (en) | Benzofurylpiperazines | |
| DE2264903C3 (de) | Piperidinderivate und ihre Herstellung | |
| CN112457203A (zh) | 一种2-氨基-2-甲基-1-丙醇的制备方法 | |
| EP0169602B1 (en) | Preparation of n-substituted azetidine 3-carboxylic acid derivatives | |
| CN115785057B (zh) | 一种替卡格雷中间化合物及其盐的制备方法 | |
| EP1303493A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n,n'-carbonyldiazolen und azolidsalzen | |
| CN111196807A (zh) | 一种阿维巴坦钠的回收制备方法 | |
| Burtner et al. | Antispasmodics. III. Diarylacetic Acid Esters of Some Pyridyl and Piperidyl Alkanols1 | |
| AU658662B2 (en) | Process for the preparation of a dextrogyral isomer of an isoindolinone derivative | |
| US4205003A (en) | 2-[5-(4-Chlorophenyl)furfuryl]-1,3,-propanediol | |
| EP0524959B1 (en) | Process for sultamicillin intermediate | |
| CS270548B1 (en) | Method of 2-ethyl-6-methyl-n-/1 -methoxy-2-propyl/aniline preparation | |
| LV11461B (en) | Dichloro-substituted imidazole derivatives as antifungal agents | |
| DE69301514T2 (de) | Xanthon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung | |
| CN118754856A (zh) | 一种药用肌酸酐的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1058269 Country of ref document: HK |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH Free format text: FORMER OWNER: BAYER PHARMA AG Effective date: 20130726 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: BAYER PHARMA AG Free format text: FORMER NAME: SCHERING AG |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Berlin Patentee after: BAYER PHARMA AG Address before: Berlin Patentee before: Schering AG |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130726 Address after: German Monheim Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH Address before: Berlin Patentee before: Bayer Pharma AG |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20020320 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |