NL8902020A - Vetzuurmengsel. - Google Patents

Vetzuurmengsel. Download PDF

Info

Publication number
NL8902020A
NL8902020A NL8902020A NL8902020A NL8902020A NL 8902020 A NL8902020 A NL 8902020A NL 8902020 A NL8902020 A NL 8902020A NL 8902020 A NL8902020 A NL 8902020A NL 8902020 A NL8902020 A NL 8902020A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
fatty acids
epa
dha
long chain
weight
Prior art date
Application number
NL8902020A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193459B (nl
NL193459C (nl
Original Assignee
Norsk Hydro As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10641979&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8902020(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Norsk Hydro As filed Critical Norsk Hydro As
Publication of NL8902020A publication Critical patent/NL8902020A/nl
Publication of NL193459B publication Critical patent/NL193459B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193459C publication Critical patent/NL193459C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Titel: Vetzuurmengsel.
De onderhavige uitvinding betreft een vetzuurmengsel bevattendminstens 80 gew.% omega-3-poly-onverzadigde vetzuren, waarbij minstens75 gew.% van de totale vetzuren bestaat uit omega-3-(all-Z)-5,8,ll,14,17-eicosapentaeenzuur (EPA) C 20:5 en -(all-Z)-4,7,10,13,16,29-docosahexa-eenzuur (DHA) C 22:6.
Terrein van de uitvinding:
Cardiovasculaire ziekten resulterend in morbiditeit en voortijdi¬ge sterfte, houden verband met verschillende risicofactoren, zoals hy-pertensie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, sterke bloed-plaatjesaggregatie en, volgens recente bevindingen, een sterke activi¬teit van de bloedcoagulatiefactor VlI-fosfolipidecomplex. Gedurende delaatste drie decennia hebben antihypertensieve geneesmiddelen bijgedra¬gen tot de vermindering van de met cardiovasculaire ziekten verband hou¬dende morbiditeit en sterfte. Er bestaat echter toenemende bezorgdheidvanwege neveneffecten en toxiciteit behorend bij de hedendaagse antihy¬pertensieve therapie, in het bijzonder bij de patiënt met zwakke hyper-tensie. Er zijn resultaten die erop wijzen, dat hoewel de heden ten dagetoegepaste antihypertensieve middelen doeltreffend zijn wat betreft hetverminderen van de bloeddruk, de pulsfrequentie tegelijkertijd wordtverhoogd. Aldus bestaat behoefte aan een geneesmiddel met een geringeraantal nadelige werkingen voor de behandeling van hypertensie. Het zoubijzonder gunstig zijn indien een dergelijk geneesmiddel zou kunnen wor¬den gebruikt voor de gelijktijdige behandeling van alle bovengenoemdemeervoudige risicofactoren die cardiovasculaire ziekten begeleiden, watover het algemeen niet het geval is met de heden ten dage beschikbareantihypertensieve geneesmiddelen.
Beschrijving van de stand der techniek;
Gedurende het afgelopen decennium zijn talrijke publikaties ver- schenen, die melden dat verscheidene diëtische visoliepreparaten, dieomega-3-polyonverzadigde vetzuren bevatten, een uitwerking op serumcho-lesterol en bloedplaatjesaggregatie hebben. Het voor deze uitwerkin¬gen voorgestelde mechanisme concentreert zich vaak om het prostanoïde-systeem. Zo is er enige informatie over hoe diëtische visoliën de excre¬tie van sommige prostaglandinemetabolieten veranderen, maar de beschik¬bare gegevens spreken elkaar op verschillende punten tegen.
Een vermindering van de bloeddruk werd beschreven na het nuttigenvan vis, ruwe visolie (beginnend bij 7% EPA en 5% DHA) of zwak geconcen¬treerde visoliepreparaten (typisch bevattend 18% EPA en 12% DHA), hoewelde voor deze uitwerkingen verantwoordelijke componenten nooit werden ge¬ïdentificeerd. Voorts hebben alle tot nu toe aangeboden onderzoeken éénof meer ernstige tekortkomingen, zoals wordt vermeld in besprekingen vande beschikbare onderzoekingen (H.R.Knapp et al., Proceedings of AOCSShort Course on polyunsaturated Fatty Acids and Eicosanoids, Ed.:W.E.M.Lands, p.41 - 55, American Oil Chemists Society) en (L.B^naa,Tidskr. Nor Laegeforen nr. 28, 1987, 2425-8).
Eicosapentaeenzuur C 20:5 omega-3 (EPA) werd beschouwd als de be¬langrijkste van de van zeedieren afkomstige omega-3-polyonverzadigde vet¬zuren, deels vanwege zijn krachtige antiaggregatiewerking onder anderevermeld in US-A-4.097.602, Silver et al., dat werd ingediend in augustus1974. Later beschreven Dyerberg et al. ook hetzelfde effect in (Lancet,p.152, 21 januari 1978) en (Lancet II, p. 117 - 119, 15 juli 1978). Dehoofdreden voor de veronderstelde belangrijkheid van EPA is waarschijn¬lijk, dat het behoort tot de eicosanoïden die sleutelmaterialen zijnvoor het prostaglandinemetabolisme.
Volgens verscheidene recente rapporten heeft EPA alleen echtergeen uitwerking van betekenis op hypertensie. In "Effects of highlypurified eicosapentaenoic acid to angiotensin II and norepinephrine inthe rabbit" (Prostaglandins augustus 1986, Vol. 32, No.2, p. 179 - 187)werd geen verlaging van de bloeddruk bij konijnen verkregen bij gebruik¬making van sterk gezuiverd EPA met een concentratie van 90%. Terano etal. (Atherosclerosis, 46, 321 - 331 (1983)) rapporteerden dat een 75% EPA en 6,2% DHA bevattend preparaat geen uitwerking van betekenis hadop de bloeddruk bij gezonde vrijwilligers na het innemen van 3,6 g EPA- ethylester. Evenzo rapporteerden Yoshida et al. (Artery, 14, 295 - 303,1987) dat er geen uitwerking was op de basale bloeddruk na inname van900 mg EPA-ethylester gedurende 14 dagen of langer. Voorts had 90%'sEPA-methylester geen uitwerking op spontaan hypertensieve ratten(K.Yin et al., 1988, Clinical and Experimental Pharmacology and Physio-logy 15, 275 - 280).
In tegenstelling hiermee beschrijft de Britse octrooiaanvrage2.197.199 een materiaal voor de bestrijding van door zwangerschap teweeg¬gebrachte hypertensie, waarbij de in het voorbeeld gebruikte materialeneen EPA-gehalte van 28 - 35% hadden. De patiënten hadden geen vroegeregeschiedenis van hypertensie. Tijdens zwangerschap ontwikkelde hyperten¬sie wordt geacht andere biologische oorzaken dan normale hypertensie tehebben, wat schijnt te worden benadrukt door het feit, dat deze gewoon¬lijk verdwijnt na afloop van de zwangerschap.
Naar ons beste weten is er niets wat erop wijst, dat DHA alleenenige uitwerking heeft op de bloeddruk.
Volgens US-A-3.082.228, op basis van een op 18 december 1959 inge¬diende aanvrage, verlaagt een minstens 60% polyonverzadigde vetzuren met20 of meer C-atomen bevattend produkt het bloedcholesterolgehalte in aan¬merkelijke mate. Hoewel andere oudere studies aangeven, dat visoliëntotaal cholesterol en LDL-cholesterol verlagen en HDL-cholesterol verho¬gen, kwamen latere resultaten over het algemeen tot de tegengestelde con¬clusie, zoals uiteengezet door W.S.Harris in ((n-3)-news, 3(4), 1-7).
Toen hij 45 artikelen over het onderwerp had samengevat, vond hij, datLDL-cholesterol werd verhoogd met 2 - 30%, al naar gelang het type hyper-lipidemie.
Uit PCT/WO 87/02247 is een lipide-emulsie voor parenteraal ge¬bruik bekend, bevattend een emulgator, water en een van zeedieren afkom¬stige olie bevattend minstens één omega-3-vetzuur, waarbij de concentra¬tie van het vrije vetzuur in de emulsie kleiner is dan ca, 5 meq/1, enwaarbij de van zeedieren afkomstige olie minstens 30 gew.% van een combi¬natie van esters van EPA en DHA bevat. Deze lipide-emulsie wordt gebruiktvoor de intraveneuze behandeling van trombotische ziektetoestanden.Samenvatting van de uitvinding;
Gevonden werd nu, dat vetzuurmengsels die in een grote concentra- tie van minstens 80 gew.% omega-3-vetzuren, zouten of derivaten daarvan,bevatten, waarbij EPA en DHA aanwezig zijn in relatieve hoeveelheden van1 : 2 tot 2 : 1, en minstens 75% van de totale vetzuren vormen, een ver¬rassend gunstige uitwerking hebben op alle bovengenoemde risicofactorenvoor cardiovasculaire ziekten, maar in het bijzonder een goede uitwer¬king op zwakke hypertensie, hypertriglyceridemie’en op de werking vanhet coagulatiefactor VlI-fosfolipidecomplex. Zij verlagen de spiegelsvan serum-LDL-cholesterol, verhogen die van serum-HDL-cholesterol,verlagen die van serum-triglyceriden, zij verminderen de systolische endiastolische bloeddruk en de polsfrequentie en verzwakken de activiteitvan het bloedcoagulatiefactor-VII-fosfolipidecomplex. Hoewel de gedetail¬leerde biologische mechanismen voor de uitwerkingen van de mengsels vol¬gens de onderhavige uitvinding niet uitdrukkelijk bekend zijn, bestaaner aanwijzingen van een verrassend synergisme tussen de werking van EPAen van DHA.
Eén voordeel van de mengsels volgens de onderhavige uitvinding is,dat zij zeer goed worden verdragen zonder aanleiding te geven tot enigeernstige neveneffecten.
Een bijzondere voorkeur genietend mengsel volgens de onderhavigeaanvrage bevat minstens 90 gew.% polyonverzadigde omega-3-vetzuren meteen lange keten, waarvan EPA en DHA minstens 85 gew.% van de totale vet¬zuren vormen en aanwezig zijn in een verhouding van EPA : DHA van 1 : 1tot 2 : 1, in het bijzonder ca. 3:2.
Om EPA en DHA te isoleren uit een mengsel met grote concentratievolgens de onderhavige uitvinding, werd een speciale methode ontwikkeldvoor de zuivering en isolering van de vetzuren met lange keten uit na¬tuurlijke visoliën. Mengsels volgens de onderhavige uitvinding kunnenworden bereid volgens de werkwijze van onze Europese octrooiaanvrageNo. 86906964.1. De analyse in gew.% berustte op de ethylesters, hoewelandere derivaten of zouten van de zuren zelf onderdeel van de onderhavigeuitvinding vormen.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding:
Het mengsel volgens deze uitvinding wordt bij voorkeur bereid vol¬gens de volgende methode. Om te beginnen wordt de van zeedieren afkom¬stige olie als grondstof veresterd en geconcentreerd via ureumfractione- ring of dergelijke, waarbij de omstandigheden voldoende mild zijn om ont¬leding van de produkten te vermijden. De tweede trap is een moleculairedestillatie.
Bij de fractionering wordt in principe aanvankelijk het merendeelvan de esters met een kleinere ketenlengte dan C 20 verwijderd. Daarnawordt een hoofdfractie verwijderd, die in hoofdzaak bestaat uit estersvan de C 20- en C 22-zuren. Daar de ureumfractionering de verzadigde enminder onverzadigde esters verwijdert, bevat deze fractie een grote con¬centratie aan EPA en DHA en wel volgens de onderhavige methode minstens75 gew.%. De totale hoeveelheid van de omega-3-zuren met een lange ketenwordt minstens 80 gew.%. Andere voorkeur genietende mengsels volgens deonderhavige uitvinding bevatten minstens 95 gew.%, waarbij het gehalteaan EPA + DHA minstens 90 gew.% bedraagt. Een ander voorkeursmengsel vol¬gens de onderhavige uitvinding bevat minstens 85 gew.% van de totaleomega-3-vetzuren en een hoeveelheid EPA en DHA van minstens 80 gew.%.
Andere omega-3-zuren uit de C 20-, C 21- en C 22-reeks worden ver¬kregen ongeveer in hun·oorspronkelijke concentraties, b.v. van 3-5gew.%, typisch minstens 4,5 gew.%. Aldus is het speciale omega-3-all-Z- 6.9.12.15.19- heneicosapentaeenzuur C 21:5 met een oneven aantal normali¬ter aanwezig in concentraties van minstens 1,5 gew.% en omega-3-all-Z- 7.10.13.16.19- docosapentaeenzuur normaliter in concentraties van ca.
3,0 gew.%.
Na het verwijderen van het ureumneerslag wordt het gebruikte op¬losmiddel, normaliter ethanol, gedeeltelijk of volledig verwijderd doorverdamping en de aldus geïsoleerde esters kunnen verder worden gezuiverddoor uitwassen met water of een zwak alkalische waterige oplossing, wilmen de zuivere esters zonder verontreiniging met de zuren isoleren.
De vrije zuren kunnen worden bereid volgens bekende hydrolysepro- cessen.
Het verbeteren van de EPA-fractie voor het verkrijgen van een ge¬wichtsverhouding van EPA : DHA van 1 : 1 tot 2 : 1, in het bijzonder3 : 1, of het verbeteren van de kwaliteit van de DHA-fractie voor hetverkrijgen van een gewichtsverhouding van EPA : DHA van 1 : 1 tot 1 : 2,kan worden bereikt in de uit moleculaire destillatie bestaande trap. Dewerkwijze verschaft tevens de mogelijkheid gebruik te maken van superkri- tische vloeistofextractie en/of chromatografie in de tweede trap metCC>2, dat eventueel een sterker polaire modificator, zoals ethanol, bevat,om de EPA- en/of DHA-fractie te concentreren.
De ureumfractionering en de daaropvolgende moleculaire destilla¬tie worden uitgevoerd onder milde omstandigheden teneinde oxydatie en/ofisomerisatie van de zeer onstabiele omega-3-zuren te vermijden. Zoalsblijkt uit de onderstaande tabellen 1 en 2, die de analyse van de vol¬gens de werkwijze overeenkomstig deze uitvinding verkregen produkten ver¬melden, was niet meer dan 1% aan onbekende componenten aanwezig in hetgezuiverde produkt. Er is echter een zekere hoeveelheid aan mindere pro¬dukten, zoals C-16- en C-18-zuren, zoals zal blijken uit de in tabel 2vermelde gedetailleerde analyse.
Voor het merendeel bestaan deze produkten uit de gecombineerdesom van de fractie van vetzuuresters die natuurlijk voorkomen in visöLiënmaar de concentratie van iedere afzonderlijke ester in het gerede pro¬dukt is kleiner dan 0,2%, afgezien van het omega-3-octadecatetraeenzuurC 18:4 n-3, dat aanwezig is in ongeveer dezelfde hoeveelheid als in hetuitgangsmateriaal.
Aldus zal het duidelijk zijn, dat de totale concentratie aan vanhet proces afkomstige bijprodukten zeer klein is.
Het proces is voldoende flexibel voor beïnvloeding van de onder¬linge verhoudingen tussen de C 20-, C 21- en C 22-vetzuren met een langeketen, die van nature voorkomen in beschikbare visoliën als grondstof.
Het biedt niet alleen de mogelijkheid voor het verbeteren van de kwali¬teit van de individuele zuren, maar daarbij blijft de verhouding tussenhen binnen een variatiepatroon dat in de natuur optimaal is. Maar tege¬lijkertijd is er ruimte voor de compensatie van de soms extreme varia¬ties die in de natuur voorkomen, zie hiervoor verderop. Aldus is het mo¬gelijk een produkt met een constante en vooraf bepaalde samenstellingte bereiden.
Visoliën kunnen ook bijprodukten en verontreinigingen zoals pes¬ticiden, gechloreerde koolwaterstoffen, zware metalen, cholesterol envitaminen bevatten. Gedurende de bereiding van het concentraat wordende concentraties van deze componenten aanzienlijk verminderd in verge¬lijking met die van onbehandelde visoliën.
In de natuur zijn de relatieve gehalten aan EPA en DHA en ook vande andere omega-3-zuren met een lange keten afhankelijk van het soortzeedier en er zijn ook seizoensvariaties binnen hetzelfde soort* In deV.S.v.A. wordt visolie heden ten dage in hoofdzaak bereid uit "menhaden"i (de haringsoort Brevoortia tyrannus). Deze olie bevat typisch 14 - 19%EPA en 5 - 8% DHA. Onze analyse van een partij levertraan gaf als resul¬taat een gehalte van 6,9% EPA en 8,4% DHA. Voor lodde varieerden de EPA-waarden van 8,6% tot 11,4% van januari 1973 tot augustus 1973, terwijlde DHA-waarden varieerden van 6,7% tot 11% gedurende dezelfde periode.Voor voor de Noorse kust gevangen haring was het gehalte in oktober 19736,4% EPA en 9,8% DHA, terwijl vangsten in november 1983 een verminderingtot 1,7% resp. 1,1% te zien gaven.
Deze variaties betekenen, dat diëtische inname van visoliën ofvis alleen niet zorgt voor een constante toevoer van omega-3-zuren.
Zelfs al wordt de kwaliteit van de C 20-, C 21- en C 22-omega-3-zurenniet of misschien slechts matig verbeterd gedurende het proces, dan blij¬ven zij tenminste in hun oorspronkelijke verhoudingen behouden.
In tabel 1 illustreert de linkerkolom de typische variaties in degehalten van individuele zuren met een lange keten in de mengsels vol¬gens deze uitvinding, terwijl de rechterkolom de exacte analyse van hetbij de bestudering van de biologische uitwerkingen, waarvan de resulta¬ten worden vermeld in de onderstaande tabellen 4-8, gebruikte proefmon¬sters weergeeft.
TABEL 1
Typische produkt- Proefmonstervariatie C 20:4 1-2 gew.% 1,4 gew.% C 20:5 40-60 " 54 C 21:5 1-4 ” 1,5 " C 22:5 1-3 " 2 C 22:6 25-45 " 32,6 " lagere zuren 3-8,5 " 7,5 " onbekend 1 " 1 " som omega-3-FA 90,1 " som EPA + DHA 86,6 " EPA : DHA 3,3 : 2
Tabel 2 vermeldt een gedetailleerde analyse van een partij uit¬gangsmateriaal en van een ander daaruit verkregen mengsel volgens dezeuitvinding.
TABEL 2
Vetzuursamenstelling (%)
Vetzuur uitgangsmateriaal ethylesterprodukt visolie proefmonster C 14:0 7,6 0,0 pristanaat 0,4 0,0 C 16:0 19,1 0,0 C 16:1 n7 7,2 0,0 7-Mel6:0 0,3 0,0 C 16:2 n6 0,5 0,0 C 16:2 n4 1,2 0,0 fytanaat 0,3 0,0 C 16:3 n4 0,5 0,0 C 16:4 nl 1,0 0,2 C 18:0 2,3 0,0 C 18:1 n9 9,1 0,0 C 18:1 n7 3,0 0,0 C 18:1 n5 0,4 0,1 C 18:2 n6 1,1 0,0 C 18:2 n4 0,2 0,0 C 18:3 n6 0,2 0,2 C 18:3 n3 07 0,2 C 18:4 n3 2,5 2,8 C 18:4 nl 0,1 0,2 C 20:1 n9+7 5,9 0,0 C 20:1 0,1 0,0 C 20:2 n6 0,2 0,1 C 20:3 n6 0,1 0,0 C 20:4 n6 0,7 1,4 C 20:4 n3 1,2 0,9 C 20:5 n3 16,5 53,4 C 22:1 nll+9 4,6 0,0 TABEL 2 (vervolg) C 22:2 n6 0,7 0,0 C 21:5 n3 0,9 1,6 C 22:4 Jl6 0,1 0,0 C 22:2 n6 0,1 0,4 C 22:5 n3 2,0 3,1 C 22:6 n3 7,9 34,3 som van onbekend 1,0 1,0 som omega-3-FA 31,7 95,4 incl. C 18 3,2 3,0 som EPA + DHA 24,4 87,7 EPA : DHA 2,1 : 1 3,1 : 2
Tabel 3 vermeldt de gehalten aan de belangrijkste vetzuren vanverschillende mengsels volgens de onderhavige uitvinding.
TABEL 3
Vetzuur_Samenstelling (%)_ C 18:2 n6 0,3 0,3 0,1 0,0 0,2 0,1 C 18:3 n3 0,3 0,3 0,0 0,1 0,3 0,0 C 18:4 n3 2,3 2,3 3,6 2,2 1,8 0,7 C 18:4 nl 0,2 0,2 0,4 0,3 0,0 0,0 C 20:4 n6 1,7 1,7 1,5 3,9 1,6 1,6 C 20:4 n3 2,4 0,9 1,3 1,2 1,9 0,3 C 20:5 n3 54,7 52,7 42,2 48,5 41,0 31,7 C 21:5 n3 2,1 2,1.' 1,7 2,0 1,7 1,2 C 22:5 n6 0,4 0,4 0,6 0,8 0,7 1,1 C 22:5 n3 5,4 5,8 2,8 4,3 5,8 3,3 C 22:6 n3 28,7 31,0 38,0 34,9 42,4 58,5 som n3FA 95,5 95,1 89,6 93,2 94,9 95,7 incl. C 18 som EPA + DHA 83,4 83,7 80,2 83,4 83,4 90,2 EPA : DHA 1,9:1 1,7:1 1,1:1 1,4:1 1:1 1:1,8 n3FA geeft omega-3-vetzuren aan.
Biologische uitwerkingen:
Ter beoordeling van de uitwerking van een mengsel volgens de on¬derhavige uitvinding op bloeddruk, polsfrequentie, triglyceridespiegels, serumcholesterol en serum-HDL-cholesterol, bloedplaatjesaggregatie enactiviteit van het coagulatiefactor-VII-fosfolipideeomplex werd de ge¬hele bevolking in de leeftijd van 34 - 60 jaar van een kleine Noorsestad uitgenodigd voor een gezondheidscontrole en van deze werden 22.000personen onderzocht, waarbij de volgende kriteria werden gehanteerd: - onbehandelde matige hypertensie met een diastolische bloeddruk (DBP)van 89 - 111 mm Hg en een systolische bloeddruk (SBP) van 110 - 180mm Hg, - geen eerdere hartaandoening en geen gebruik van hartgeneesmiddelen, - geen ernstige ziekten, - geen extreme zwaarlijvigheid, - geen alcoholisme, - een serumcholesterolspiegel van minstens 6,0 mmol/1.
De volgens deze kriteria gekozen groep vrijwilligers telde 172personen. De vrijwilligers werden onderzocht gedurende een aanloopperio¬de van 6 maanden om te zorgen voor stabilisering van de bloeddruk voor¬dat het proefmateriaal werd toegediend.
Alle bloeddrukmetingen werden uitgevoerd met een automatisch in¬strument (Dinamap) en bij iedere gelegenheid werden drie metingen (mettussenpozen van 2 minuten) uitgevoerd, waarbij de proefpersoon zat enstond onder beheerste omstandigheden. Het gemiddelde van de laatstetwee metingen bij zitten en staan werd gebruikt.
Het onderzoek was een beheerst dubbel-blind onderzoek. De 172vrijwilligers werden willekeurig verdeeld in twee groepen van gelijkegrootte. De ene groep werd behandeld met placebo-capsules van maisolie,ieder met 1 g maisolie waaraan 0,3% vitamine E was toegevoegd. De ande¬re groep ontving capsules die 1 g van het proefmateriaal bevatten, waar¬van de samenstelling wordt vermeld in tabel L Ii beide gevallen waren decapsules vervaardigd van gekleurde zachte gelatine om te zorgen voor hetblind-effect. De vrijwilligers werd gevraagd tweemaal daags 3 capsuleste nemen ofwel van het proefmateriaal ofwel van het vergelijkingsmateri¬aal gedurende 11 - 12 weken. 171 vrijwilligers voltooiden het onderzoeken gemiddeld werd ca. 90% van de capsules ingenomen.
Zoals moge blijken uit de navolgende tabellen 4 en 5 had maisoliegeen uitwerking van statistische betekenis op de bloeddruk. De uitwer- king van het proefmateriaal op de bloeddruk werd eerst bepaald bij degehele groep die het proefmateriaal gebruikte en vervolgens bij die in¬dividuen met hogere bloeddrukken. De gemiddelde bloeddrukken van de pa¬tiënten met hogere bloeddruk bij het begin en het eind van de behande¬ling met het actieve proefmateriaal volgens deze uitvinding, worden ver¬meld in tabel 4 (diastolische bloeddruk) en tabel 5 (systolische bloed¬druk) .
TABEL 4
Uitwerking van het proefmateriaal en maïsolie op de diastolische bloed¬druk (DBF): DBP-gebied Aantal Gemiddelde Gemiddelde Gemiddelde Signifi-
patiênten DBP vóór DBP na be- verminde- cantiebehandeling handeling ring van(mm Hg) (mm Hg) de DBP
(mm Hg)
Proefmateriaal: 85 - 109 62 95,8 93,4 2,4 p<0,05 98 - 109 22 102 96,2 5,8 p<0,01
Maïsolie: 85 - 109 57 95,7 96,0 0 n.s.
98 - 109 26 101,8 100,7 1,1 n.s.
n.s. betekent "niet significant".
TABEL 5
Uitwerking van het proefmateriaal en maïsolie op de systolische bloed¬druk (SBP) SBP van Aantal Gemiddelde Gemiddelde Gemiddelde Signifi- patiënten patiënten SBP vóór SBP na be- verminde- cantie (mm Hg) behandeling handeling ring van
(mm Hg) (mm Hg) de SBP
(mm Hg)
Proefmateriaal: > 135 71 148,1 144,5 3,6 p<0,05 >150 24 158,4 150,3 8,1 p< 0,001 >155 15 162,2 152,4 9,8 p<0,001
Maïsolie: >135 62 148,5 149,6 0 n.s.
>150 23 159,1 158,0 1,1 n.s.
7*155 17 161,8 159,6 2,2 n.s.
Zoals blijkt uit de bovenstaande tabellen had het proefmateriaaleen zeer aanmerkelijke hypotensieve uitwerking zowel op de systolischeals de diastolische bloeddruk. Het is ook duidelijk, dat de uitwerkinghet sterkst is bij die patiënten die de hoogste bloeddruk hadden. Eensignificant effect werd niet verkregen bij de maisoliegroep.
TABEL 6
Uitwerking van het proefmateriaal en maisolie op de systolische en dia¬stolische bloeddruk bij een diëtische consumptie van vis (maaltijden perweek) :
Maaltijden Aantal Gemiddelde Gemiddelde Gemiddelde Signifi- per week patiënten BP vóór de BP na de verminde- cantie
behandeling behandeling ring in BP
_ _ (mm Hg) (mm Hg) (mm Hg) _
Proefmateriaal: 0-2 44 SBP 145,3 139,3 -6,9 p=0,005 DBP 99,8 94,0 -5,7 p=0,0001 3-5 34 SBP 143,6 141,2 -2,4 p=0,2 DBP 97,7 96,3 -1,4 p=0,2
Maisolie: 0-2 34 SBP 145,2 146,8 +1,6 p=0,4 DBP 98,3 100,2 +1,9 p=0,l 3-5 44 SBP 142,3 143,4 +1,1 p=0,5 DBP 97,4 97,9 +0,5 p=0,7
Zoals blijkt uit tabel 6 wordt een goede hypotensieve uitwerkingbereikt met het mengsel volgens de onderhavige uitvinding, verrassender¬wijs zelfs bij de groep met een grote diëtische visconsumptie van 3-5maaltijden per week. In vergelijking hiermee werd geen gunstige uitwer¬king bereikt met maisolie.
Dé bovenstaand vermelde resultaten geven aan, dat een mengsel vol¬gens de onderhavige uitvinding een verrassend veel betere uitwerkingheeft dan de diëtische consumptie van vis of zwak geconcentreerde, vanzeedieren afkomstige olie zou doen verwachten. Dit moet waarschijnlijkworden toegeschreven aan een synergetisch effect van EPA en DHA.
In vergelijking met de in de eerder uitgevoerde onderzoeken meteen diëtische consumptie van visoliën bij de testresultaten, laten de meteen mengsel volgens de onderhavige uitvinding bereikte resultaten een ver- rassende verbetering zien wat betreft de uitwerking op de diastolischeen systolische bloeddruk van iets hypertensieve patiënten resp. de ster¬ker hypentensieve patiënt, en wel van ca. 30% en 45%.
TABEL 7
Uitwerking van proefmateriaal en maïsolie op de polsfrequentie (per minuut)
Groep_ Vóór Na Verandering Significantie proefmateriaal: zittend 75,4 73,2 -2,2 p<0,02 staand 82,9 80,2 -2,7 p< 0,005 maïsolie: zittend 74,3 75,1 +0,8 p = 0,3 staand 80,9 82,2 +1,3 p = 0,2
Het onderzoek van de polsfrequentie omvatte 78 personen in de hetproefmateriaal ontvangende groep en 77 personen in de andere groep.
Zoals blijkt uit de bovenstaande tabel werd een significante verla¬ging van de polsfrequentie verkregen met het proefmateriaal volgens de on¬derhavige uitvinding en een zwakke, niet significante verhoging van depolsfrequentie met maïsolie.
TABEL 8
Uitwerking van proefmateriaal en maisolie op serumcholesterol (mmol/1).
Groep Vóór Na totaal HDL- totaal HDL-cho- cholesterol cholesterol cholesterol lesterol
Alle patiënten: proefmateriaal (n=78) 6,58 1,35 6,57 1,41** maisolie (n=78) 6,68 1,33 6,64 1,41**
Totaal cholesterol 7: proefmateriaal (n=26) 7,74 1,53 7,31** 1,58* maisolie (n=20) 7,66 1,26 7,45* 1,32* * p< 0.1** p<0,01
Zoals blijkt uit tabel 8 verlaagt het proefmateriaal volgens deonderhavige uitvinding de totale serumcholesterol in aanmerkelijke matebij patiënten met een totale cholesterolspiegel groter dan 7,0 mmol/1 enverhoogt de HDL-cholesterolspiegel in aanmerkelijke mate bij de gehele po¬ pulatie. Soortgelijke, maar zwakkere uitwerkingen worden verkregen bij demaisoliegroep.
Verder verlagen de mengsels volgens de onderhavige uitvinding LDL—cholesterol met 5-10% bij patiënten met een totaal aan cholesterol gro¬ter dan 7 mmol/1, maar zij hebben geen significant effect bij patiëntenmet een totaal aan cholesterol van <6,5 mmol/1.
TABEL 9
Uitwerking van het proefmateriaal en maïsolie op serumtriglyceride.
Triglyceride (mmol/1)
Groep_ n Vóór Na Vermindering p-waarde
Proefmateriaal: 87 1,51 1,20 0,31 0,001
Maisolie: 85 1,57 1,47 0,03 n.s.
Patiënten met triglyceriden groter dan 2,00 mmol/1
Groep_ n Vóór Na Vermindering p-waarde
Proefmateriaal: 14 3,28 2,03 1,25 0,0001
Maisolie: 17 3,22 2,66 0,56 0,01
Zoals blijkt uit tabel 9 heeft het proefmateriaal een verlaging vande serumtriglyceridenspiegel als uitwerking, in het bijzonder bij patiën- 'ten met hoge spiegels (>-2,0 mmol/1) vóór behandeling. Een significantewerking wordt niet verkregen met maisolie bij de gehele groep van vrijwil¬ligers, terwijl een zeer zwakke uitwerking wordt verkregen bij personenmet hoge triglyceridenspiegels.
TABEL 10
Uitwerking van het proefmateriaal en maisolie op de bloedplaatjesaggrega-tie.
Collageen 0,2 yg/ml Collageen 0,1 yg/ml
Groep n Vóór Na Vóór Na
X SEM X SEM X SEM X SEM
Proefmateriaal 21 63,4±4,40 38,8±5,19 38,0±5,91 13,7±3,77
Maisolie 21 73,5±4,40 57,4+6,37 43,4±45,5 15,2±3,32
Zoals blijkt uit tabel 10 heeft de toediening van mengsels volgensde onderhavige uitvinding een anti-aggregatie-uitwerking op bloedplaatjes.
Het coagulatiefactor-VII-fosfolipidecomplex wordt aangetroffen inhet plasma van personen behorende tot een groep met een hoog risico vancardiovasculaire ziekten, zoals beschreven door P.Leren et al., (The Oslo
Study, Cardiovascular diseas in middle aged and young Oslo men. ActaMed. Scand, suppl. 588, 1-38 (1987)) en Dalaker et al., (A novel form offactor VII in plasma from men at risk for cardiovascular disease,
Br.J. Haematol., 61, 315 - 322, (1985)), en dit wordt beschouwd als eenandere risicofactor voor cardiovasculaire ziekten.
TABEL 11
Uitwerking van het proefmateriaal en maïsolie op de activiteit wat be¬treft het coagulatiefactor-VII-fosfolipidecomplex (%).
Groep_ n Vóór Na Verschil proefmateriaal 69 9,7 6,6 3,1** maïsolie 72 8,5 8,8 0,3n.s.
** p< 0,02
Zoals blijkt uit de tabel wordt de activiteit significant vermin¬derd door het mengsel volgens de onderhavige aanvrage, terwijl geen sig¬nificant effect wordt bereikt met maisolie.
Volgens de in de voorgaande tabellen 3-11 vermelde resultatenheeft een mengsel volgens de onderhavige uitvinding een significante uit¬werking op alle bovengenoemde risicofactoren voor cardiovasculaire ziek¬ten. In vergelijking worden enkele positieve resultaten verkregen metmaisolie, maar een significant effect wordt niet verkregen ten aanzienvan de bloeddruk, de serumtriglyceridenspiegel of wat betreft de activi¬teit van de coagulatiefactor VII. Verder schijnen de bij de maisolie-groep gemeten uitwerkingen van deze risicofactoren in de tegengestelderichting, daar zij schadelijk zijn, te wijzen.
Aldus zijn de vetzuurmengsels volgens de onderhavige uitvindingpotentieel waardevol voor de behandeling en profylaxe van meervoudige,voor cardiovasculaire ziekten bekende risicofactoren, zoals hypertensie,hypertriglyceridemie en sterke coagulatiefactor-VIl-fosfolipidecomplex-werking.
De doses van de mengsels volgens deze uitvinding, die nodig zijnvoor therapeutische of profylactische uitwerking, variëren al naar gelanghet type van toediening. Bij onze grootschalige tests werd 6 g van hetproefmengsel per persoon per dag toegediend. Over het algemeen kunnendoses voor de gemiddelde volwassene variëren van 1,0 - 10 g als functievan de lichaamsomvang en de ernst van de te behandelen toestand.
De mengsels volgens de onderhavige uitvinding kunnen verder wor¬den gebruikt als een extra geneesmiddel bij gebruikelijke hypertensievegeneesmiddelen bij de behandeling van hypertensie. De doses zullen waar¬schijnlijk liggen in het lagere gedeelte van het bovengenoemde doserings-bereik.
Andere mogelijke medische indicaties op grond waarvan de mengselsvolgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegediend, zijn chroni¬sche polyartritis, psoriatische artritis, periartritis nodosa, lupus ery-thematosus disseminatus (LED), sclerodermie, de ziekte van Crohn, metulcera gepaard gaande colitis, psoriasis, atopische dermatitis en mi¬graine, zoals bleek uit standaardproeven in vivo.
Bij voorkeur dienen de actieve verbindingen oraal te worden toe¬gediend in de vorm van pillen, zachte capsules of dergelijke. De toedie¬ning zou echter ook kunnen plaatsvinden langs iedere andere weg, waar¬langs de actieve bestanddelen efficiënt kunnen worden geabsorbeerd enbenut, b.v. intraveneus, subcutaan, rectaal, vaginaal of eventueel plaat¬selijk.
De farmaceutische preparaten kunnen, naast EPA en DHA als actievebestanddelen zoals gedefinieerd, eventueel een of meer tot de stand dertechniek behorende farmaceutisch aanvaardbare dragers bevatten. Van depreparaten kunnen tevens vulmiddelen, stabilisatoren, verdunningsmidde-len, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, oppervlakactieve middelen,glijmiddelen en dergelijke deel uitmaken, zoals bekend in de techniekvan de formulering van farmaceutische preparaten.
Bovendien kunnen antioxydantia, b.v. hydroxytolueenbutyraat, chi-non, tocoferol, ascorbinezuur enz., conserveringsmiddelen, kleurgevendemiddelen, parfums, smaakstoffen en andere farmaceutische middelen wordengebruikt.
Voorbeeld van een farmaceutisch preparaat:
Zachte gelatinecapsules bevattend 1 g/per capsule:
Samenstelling EPA-ethylester 525 mg/capsule DHA-ethylester 315 mg/capsule d-alfa-tocoferol 4 IU/capsule gelatine 246 mg/capsule glycerol 118 mg/capsule rood ijzeroxyde 2,27 mg/capsule geel ijzeroxyde 2,27 mg/capsule
De actieve bestanddelen en de excipiëntia worden gewogen en ge¬homogeniseerd met een met grote snelheid werkende roerder. Het mengselwordt vervolgens in een colloidmolen gemalen en ontlucht in een roestvaststalen vat en is zo gereed om in capsules te worden gebracht. Met hetmengsel worden zachte gelatinecapsules, maat 20, langwerpig, (gemiddeldgewicht 1,4 g) gevuld, onder gebruikmaking van een standaard capsulevul-machine.

Claims (15)

1. Vetzuurmengsel bevattend minstens 80 gew.% omega-3-vetzuren, waar¬van (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaeenzuur (EPA) C 20:5 en (all-Z)- 4,7,10,13,16,19-docosaeenzuur (DHA) C 22:6 aanwezig zijn in relatievehoeveelheden van 1 : 2 tot 2 : 1 en die minstens 75 gew.% van de totalevetzuren vormen.
2. Mengsel volgens conclusie 1, waarbij andere aanwezige vetzurenmet een lange keten (all-Z C 21:5)-6,9,12,15,18-heneicosapentaeenzuur,en/of (all-Z C 22:5)-7,10,13,16,19-eicosahexaeenzuur en/of (all-Z C18:4)-6,9,12,15-octadecatetraeenzuur zijn.
3. Mengsel volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij de totaleconcentratie van omega-3-vetzuren met een lange keten minstens 90 gew.%bedraagt, waarvan EPA en DHA minstens 85 gew.% van de totale vetzurenuitmaken en aanwezig zijn in relatieve hoeveelheden van EPA : DHA van 1 : 1 tot 2 : 1, in het bijzonder ca. 3 : 2, en de andere omega-3-C 20-, - C 21- en -C 22-zuren met een lange keten minstens 4,5 gew.% uitmaken.
4. Mengsel volgens conclusie 1, waarbij de totale concentratie vanomega-3-vetzuren met een lange keten minstens 95 gew.% bedraagt, waar¬bij EPA en DHA minstens 90 gew.% van de totale vetzuren uitmaken en deandere C 20-, C 21- en C 22-zuren met een lange keten minstens 4,5 gew.%uitmaken.
5. Mengsel volgens conclusie 1 of conclusie 2, waarbij de totaleconcentratie van omega-3-vetzuren met een lange keten minstens 85 gew.%bedraagt, waarbij EPA en DHA minstens 80 gew.% en de andere C 20-, C 21-en C 22-zuren met een lange keten minstens 4,5 gew.% uitmaken.
6. Mengsel volgens conclusie 4 of 5, waarbij EPA en DHA aanwezigzijn in relatieve hoeveelheden van 1 : 1 tot 2.: 1.
7. Mengsel volgens conclusie 1, waarbij de vetzuren aanwezig zijn inde vorm van farmaceutisch aanvaardbare zouten.
8. Mengsel volgens conclusie 1, waarbij de vetzuren aanwezig zijn inde vorm van derivaten.
9. Mengsel volgens conclusie 8, waarbij het derivaat een ester, inhet bijzonder een alkylester is.
10. Mengsel volgens conclusie 9, waarbij de vetzuren aanwezig zijnin de vorm van ethylesters.
11. Mengsel volgens een der voorgaande conclusies voor de behandelingof profylaxe van meervoudige risicofactoren voor cardiovasculaire ziek¬ten.
12. Werkwijze voor de bereiding van een vetzuurmengsel volgens eender conclusies 1-10, waarbij uit zeedieren afkomstige grondstof wordtonderworpen aan de volgende trappen in een volgorde naar keuze: omeste-ring, concentratie via ureumfractionering of dergelijke, moleculairedestillatie en/of extractie met superkritische vloeistof of chromatogra-fie, waarbij een hoofdfractie in hoofdzaak bestaande uit esters van deomega-3-C 20:5- en -C 22:6-zuren wordt geïsoleerd, waarbij een totalehoeveelheid van omega-3-vetzuuresters met een lange keten van minstens80 gew.% wordt verkregen, waarbij de ureumfractionering en de moleculai¬re destillatie worden uitgevoerd onder milde omstandigheden om oxydatieen isomerisatie van de omega-3-zuren te vermijden.
13. Toepassing van een concentraat van van zeedieren afkomstige olie,dat minstens 80% omega-3-vetzuren met een lange keten of zouten of deri¬vaten daarvan bevat, waarbij (all-Z)-5,8,11,14,17-eicosapentaeenzuur(EPA) C 20:5 en (all-Zj-4,7,10,13, 16 ,19-docosahexaeenzuur (DHA) C 22:6aanwezig zijn in relatieve hoeveelheden van 1:2 tot 2 : 1 en minstens75 gew.% van het totaal aan vetzuren met een lange keten vormen, voor debereiding van een farmaceutisch preparaat voor de behandeling of profy¬laxe van meervoudige risicofactoren voor cardiovasculaire ziekten.
14. Werkwijze voor de behandeling of profylaxe van meervoudige risico¬factoren voor cardiovasculaire ziekten, omvattend de toediening van eenmengsel volgens conclusies 1-10, eventueel gemengd met een farmaceu¬tisch aanvaardbare drager.
15. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voorde behandeling of profylaxe van meervoudige risicofactoren voor cardio¬vasculaire ziekten, omvattend het opnemen met een farmaceutisch aan¬vaardbare drager of farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel van eenconcentraat van van zeedieren afkomstige olie bevattend minstens 80 gew.%omega-3-vetzuren met een lange keten of zouten of derivaten daarvan,waarbij (all-Z)-5,8,ll,14,17-eicosapentaeenzuur (EPA) C 20:5 en (all-Z)- 4,7,10,13,16,19-docosahexaeenzuur (DHA) C 22:6 aanwezig zijn in relatie¬ve hoeveelheden van 1 : 2 tot 2 : 1 en die minstens 75 gew. % van de to¬tale vetzuren uitmaken.
NL8902020A 1988-08-11 1989-08-07 Vetzuursamenstelling met omega-3-poly-onverzadigde vetzuren, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstelling op basis daarvan. NL193459C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819110A GB8819110D0 (en) 1988-08-11 1988-08-11 Antihypertensive drug & method for production
GB8819110 1988-08-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8902020A true NL8902020A (nl) 1990-03-01
NL193459B NL193459B (nl) 1999-07-01
NL193459C NL193459C (nl) 1999-11-02

Family

ID=10641979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8902020A NL193459C (nl) 1988-08-11 1989-08-07 Vetzuursamenstelling met omega-3-poly-onverzadigde vetzuren, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstelling op basis daarvan.

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5502077A (nl)
JP (1) JP2810916B2 (nl)
KR (1) KR0126286B1 (nl)
AT (1) AT398779B (nl)
AU (1) AU616784B2 (nl)
BE (1) BE1002547A5 (nl)
CA (1) CA1337548C (nl)
CH (1) CH680789A5 (nl)
DE (1) DE3926658C2 (nl)
DK (1) DK173371B1 (nl)
ES (1) ES2018384A6 (nl)
FI (1) FI893805A (nl)
FR (1) FR2635263A1 (nl)
GB (2) GB8819110D0 (nl)
GR (1) GR1000567B (nl)
HK (1) HK84196A (nl)
IE (1) IE64524B1 (nl)
IL (1) IL91275A (nl)
IT (1) IT1235879B (nl)
LU (1) LU87570A1 (nl)
NL (1) NL193459C (nl)
NZ (1) NZ230022A (nl)
SE (1) SE504742C2 (nl)
ZA (1) ZA895512B (nl)

Families Citing this family (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9101642D0 (sv) * 1991-05-30 1991-05-30 Kabi Pharmacia Ab Phospholipids
DK198991D0 (da) * 1991-12-10 1991-12-10 Simanol A S Fiskeprodukt
SE9200541D0 (sv) * 1992-02-24 1992-02-24 Kabi Pharmacia Ab New usee of omega-3-fatty acids
AU676910B2 (en) * 1993-04-29 1997-03-27 Norsk Hydro A.S Processes for chromatographic fractionation of fatty acids and their derivatives
US20050027004A1 (en) * 1993-06-09 2005-02-03 Martek Biosciences Corporation Methods of treating senile dementia and Alzheimer's diseases using docosahexaenoic acid and arachidonic acid compositions
US5767156A (en) * 1993-10-06 1998-06-16 Peptide Technology Limited Polyunsaturated fatty acids and uses thereof
IT1264987B1 (it) * 1993-12-14 1996-10-17 Prospa Bv Sali di un acido grasso poliinsaturo e formulazioni farmaceutiche che li contengono
GB9404483D0 (en) * 1994-03-08 1994-04-20 Norsk Hydro As Refining marine oil compositions
IT1274734B (it) * 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
EP0831805A1 (en) * 1995-06-07 1998-04-01 Martek Biosciences Corporation Methods for controlling highly unsaturated fatty acid content in various tissues
EP0862369B2 (en) * 1995-11-24 2009-09-30 Unilever N.V. Composition based on fish oil
US5866150A (en) * 1996-03-20 1999-02-02 Aquaculture Technology Incorporated Antibacterially active extracts from the marine algae chaetoceros and methods of use
WO1998057628A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition capable de supprimer le facteur de risque pendant l'exercice
US20020037876A1 (en) * 1998-06-25 2002-03-28 Yissum Research Development Company Of Hebrew University Of Jerusalem Carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
IL121165A0 (en) * 1997-06-26 1997-11-20 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing carboxylic acids and derivatives thereof
BR9813264A (pt) * 1997-10-23 2000-12-26 Procter & Gamble ácidos graxos, sistemas tensoativos e produtos de consumo baseados nos mesmos
NO309795B1 (no) * 1998-07-01 2001-04-02 Norsk Hydro As FremgangsmOte for O stabilisere oljer samt anvendelse derav, fremgangsmOte for O stabilisere pigmenter, og fremgangsmOte for fremstilling av for
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
IT1308613B1 (it) 1999-02-17 2002-01-09 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari.
US7112609B2 (en) * 1999-06-01 2006-09-26 Drugtech Corporation Nutritional supplements
US6998501B1 (en) 1999-08-30 2006-02-14 Ocean Nutrition Canada Limited Nutritional supplement for lowering serum triglyceride and cholesterol levels
US6346231B1 (en) * 1999-10-06 2002-02-12 Joar Opheim Flavored gelatin capsule and method of manufacture
AU2001232786A1 (en) 2000-01-11 2001-07-24 Monsanto Company Process for making an enriched mixture of polyunsaturated fatty acid esters
EP1121928B1 (en) * 2000-01-31 2008-01-23 Härting S.A. Compositions containing phytosterol and policosanol esters of fatty acids for reducing blood cholesterol and triglycerides
US6890894B2 (en) * 2000-02-22 2005-05-10 The Procter & Gamble Company Fatty acids, soaps surfactant systems, and consumer products based thereon
CA2304906A1 (en) * 2000-04-07 2001-10-07 1411198 Ontario Limited 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia
DK1157692T3 (da) * 2000-05-22 2006-02-06 Pro Aparts Investimentos E Con Sammensætning af fedtsyrer indeholdende mindst 80 vægt-% EPA og DHA, derivater deraf og farmaceutisk anvendelse deraf
US6667064B2 (en) 2000-08-30 2003-12-23 Pilot Therapeutics, Inc. Composition and method for treatment of hypertriglyceridemia
ITMI20010129A1 (it) 2001-01-25 2002-07-25 Pharmacia & Upjohn Spa Acidi grassi essenziali nella terapia di insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco
ITMI20012384A1 (it) * 2001-11-12 2003-05-12 Quatex Nv Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori
US8729124B2 (en) * 2002-03-05 2014-05-20 Pronova Biopharma Norge As Use of EPA and DHA in secondary prevention
NZ518504A (en) 2002-04-22 2005-05-27 Ind Res Ltd Use of near-critical fluids in the separation of saturated and mono-unsaturated fatty acids from urea-containing solutions
US7649103B2 (en) * 2002-06-17 2010-01-19 Medestea Research And Production S.R.L. Long chain unsaturated oxygenated compounds and their use in the therapeutical, cosmetic and nutraceutical field
EP2295529B2 (en) 2002-07-11 2022-05-18 Basf As Use of a volatile environmental pollutants-decreasing working fluid for decreasing the amount of pollutants in a fat for alimentary or cosmetic use
SE0202188D0 (sv) * 2002-07-11 2002-07-11 Pronova Biocare As A process for decreasing environmental pollutants in an oil or a fat, a volatile fat or oil environmental pollutants decreasing working fluid, a health supplement, and an animal feed product
US7279018B2 (en) 2002-09-06 2007-10-09 Fortum Oyj Fuel composition for a diesel engine
US7041840B2 (en) * 2002-12-18 2006-05-09 Alberta Research Council Inc. Antioxidant triacylglycerols and lipid compositions
DE10261067A1 (de) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure
DE10261061A1 (de) * 2002-12-24 2004-07-15 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit
US20040235948A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Treatment of diabetic patients with omega-3-fatty acids
DE10317109A1 (de) * 2003-04-14 2004-11-11 Cognis Deutschland Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur oralen Aufnahme
US7759507B2 (en) 2003-09-05 2010-07-20 Abbott Laboratories Lipid system and methods of use
US8052992B2 (en) * 2003-10-22 2011-11-08 Enzymotec Ltd. Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions
SE0303513D0 (sv) 2003-12-19 2003-12-19 Pronova Biocare As Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof
ITMI20040069A1 (it) 2004-01-21 2004-04-21 Tiberio Bruzzese Uso di composizioni di acidi grassi n-3 ad elevata concentrazione per il trattamento di disturbi del sistema nervoso centrale
GB0403247D0 (en) * 2004-02-13 2004-03-17 Tillotts Pharma Ag A pharmaceutical composition
US7022713B2 (en) * 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1600060A1 (en) 2004-05-25 2005-11-30 Cognis IP Management GmbH Oral and/or topical compositions comprising prebiotics and fatty acid
US20060020031A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Roger Berlin Compositions containing policosanol and omega-3 fatty acids and their pharmaceutical uses
BRPI0513082A (pt) * 2004-08-06 2008-04-22 Transform Pharmaceuticals Inc formulações de fenofibrato e métodos de tratamento relacionados
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1656935A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-17 Cognis IP Management GmbH Use of physiologically active fatty acids for the treatment of pruritus
EP1656934A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-17 Cognis IP Management GmbH Use of physiologically active fatty acids for treating lipodystrophy
KR101356335B1 (ko) * 2004-12-06 2014-02-06 릴라이언트 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 지질 치료를 위한 오메가-3 지방산 및 이상지질혈증 제제
CN101098690A (zh) * 2004-12-06 2008-01-02 瑞莱恩特医药品有限公司 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂
US20060135610A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Bortz Jonathan D Cardiovascular compositions
JP2008533029A (ja) * 2005-03-08 2008-08-21 レリアント ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド スタチン及びω−３脂肪酸による治療方法、並びにそれらの複合生成物
CN103058867B (zh) * 2005-05-04 2015-03-25 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
CN101213281B (zh) * 2005-05-04 2013-03-13 普罗诺瓦生物医药挪威公司 新的dha衍生物及其作为药物的用途
JP5046926B2 (ja) * 2005-05-16 2012-10-10 日本水産株式会社 炎症性疾患予防又は治療剤
US20060292217A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Schmidt Robbin D Nutritional supplement and soft gelatin capsule delivery system
US20070196465A1 (en) * 2005-07-28 2007-08-23 George Bobotas Treatment with dihydropyridine calcium channel blockers and omega-3 fatty acids and a combination product thereof
ITMI20051560A1 (it) * 2005-08-10 2007-02-11 Tiberio Bruzzese Composizione di acidi grassi n-3 con elevata concentrazione di epa e-o dha e contenente acidi grassi n-6
DE102005040463A1 (de) 2005-08-26 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Verwendung von Gemischen aus Polyphenolen und physiologisch aktiven ungesättigten Fettstoffen
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US20070104779A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Rongen Roelof M Treatment with omega-3 fatty acids and products thereof
DE102005054577A1 (de) 2005-11-16 2007-05-24 Cognis Ip Management Gmbh Verwendung von Estern ungesättigter, physiologisch aktiver Fettsäuren als Nährmedien für Zellkulturen
PE20070999A1 (es) * 2005-12-09 2007-09-28 Drugtech Corp Emulsion de acido graso esencial intravenosa
JP2009520824A (ja) * 2005-12-20 2009-05-28 セネストラ エルエルシー オメガ３脂肪酸製剤
WO2007081773A2 (en) * 2006-01-05 2007-07-19 Reliant Pharmaceuticals, Inc Treatment of fatty liver
JP5372525B2 (ja) * 2006-03-03 2013-12-18 エフ エム シー コーポレーション カプセルの製造方法および該製造方法により製造されるカプセル
WO2007103557A2 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
US8784886B2 (en) * 2006-03-09 2014-07-22 GlaxoSmithKline, LLC Coating capsules with active pharmaceutical ingredients
JP5591469B2 (ja) 2006-05-31 2014-09-17 持田製薬株式会社 多重リスク患者の心血管イベント発症予防用組成物
JP2009544701A (ja) * 2006-07-21 2009-12-17 リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド オメガ３脂肪酸を含む組成物、ならびに末梢動脈障害および間欠性跛行を処置するためのそれらの使用
EP2083622A4 (en) * 2006-10-18 2009-12-09 Reliant Pharmaceuticals Inc METHODS OF USING OMEGA-3 FATTY ACIDS TO REDUCE LP-PLA2 RATES
CN101631757A (zh) * 2006-11-01 2010-01-20 普罗诺瓦生物医药挪威公司 ω-3脂质化合物
RU2009120568A (ru) 2006-11-01 2010-12-10 Пронова Биофарма Норге Ас (No) Композиция
US8399516B2 (en) * 2006-11-01 2013-03-19 Pronova Biopharma Norge As Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (PPAR)
BRPI0717972A2 (pt) * 2006-11-01 2013-11-12 Pronova Biopharma Norge As Lipídeos de ômega-3 alfa-substituídos que são ativadores ou moduladores do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (ppar)
RU2009121007A (ru) * 2006-11-03 2010-12-10 Пронова Биофарма Норге Ас (No) Жирные спирты
US20080306154A1 (en) * 2006-11-03 2008-12-11 My Svensson Treatment and prevention of major adverse cardiovascular events or major coronary evens by administering Omega-3 fatty acids
US20080125490A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-29 My Svensson Treatment and prevention of cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease by administering Omega-3 Fatty Acids
US20100130611A1 (en) * 2006-12-20 2010-05-27 Cenestra Llc Omega 3 fatty acid formulations
EP1967197A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-10 Cognis IP Management GmbH Use of preparations, purifications and extracts of aloe
WO2009052182A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Jbs United, Inc. Method for increasing performance of offspring
JP2010532418A (ja) * 2007-06-29 2010-10-07 マーテック バイオサイエンシーズ コーポレーション 多価不飽和脂肪酸のエステルの製造方法および精製方法
MY157882A (en) 2007-06-29 2016-07-29 Takeda Pharmaceutical Seamless capsule
WO2009009040A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Baum Seth J Fatty acid compositions and methods of use
WO2009056983A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Pronova Biopharma Norge As New dha derivatives and their use as medicaments
US20100010088A1 (en) * 2007-11-01 2010-01-14 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and Methods for Prevention and Treatment of Mammalian Diseases
US8343753B2 (en) * 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
WO2009070589A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Jbs United, Inc. Method and composition for treating pulmonary hemorrhage
US8575409B2 (en) 2007-12-20 2013-11-05 Syntroleum Corporation Method for the removal of phosphorus
EA201070835A1 (ru) * 2008-01-10 2011-02-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Состав капсулы
US20090182049A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-16 Joar Arild Opheim Pharmaceutical Composition and Method for Treating Hypertriglyceridemia and Hypercholesterolemia in Humans
EP2291499B1 (en) * 2008-05-15 2020-02-12 Basf As Krill oil process
US8581013B2 (en) 2008-06-04 2013-11-12 Syntroleum Corporation Biorenewable naphtha composition and methods of making same
US20090300971A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Ramin Abhari Biorenewable naphtha
EP2323647B1 (en) 2008-08-07 2014-09-10 SPA SOCIETA' PRODOTTI ANTIBIOTICI S.p.A. Long-term treatment of symptomatic heart failure
WO2010028067A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Amarin Corporation Plc Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and nicotinic acid and methods of using same
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US20100130608A1 (en) * 2008-10-01 2010-05-27 Martek Biosciences Corporation Compositions and methods for reducing triglyceride levels
US8231804B2 (en) 2008-12-10 2012-07-31 Syntroleum Corporation Even carbon number paraffin composition and method of manufacturing same
US8563792B2 (en) * 2008-12-16 2013-10-22 Cetane Energy, Llc Systems and methods of generating renewable diesel
EP2384192B1 (en) 2009-01-05 2017-10-25 Calanus AS Biological oil composition, formulations comprising the oil composition, and use thereof to prevent or treat cardiovascular disease
SI2395991T1 (sl) 2009-02-10 2013-12-31 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Uporaba etil estra eikozapentaenojske kisline za zdravljenje hipertrigliceridemije
JP6176894B2 (ja) * 2009-03-09 2017-08-09 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂肪酸油混合物及び界面活性剤を含む組成物、並びにその方法及び使用
US8241672B2 (en) * 2009-03-11 2012-08-14 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US9034389B2 (en) 2009-03-11 2015-05-19 Stable Solutions Llc Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions
US20110071090A1 (en) * 2009-03-11 2011-03-24 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
US8993625B2 (en) 2009-03-11 2015-03-31 Stable Solutions Llc Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle
AU2009344374B2 (en) * 2009-04-17 2015-07-23 Natac Pharma S.L. Compositions rich in omega-3 fatty acids with a low content in phytanic acid
HUE034941T2 (en) 2009-04-29 2018-03-28 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd A stable pharmaceutical formulation and methods for its use
MY198422A (en) 2009-04-29 2023-08-29 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
SG177254A1 (en) 2009-06-15 2012-02-28 Ian Osterloh Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
US9101942B2 (en) 2009-06-16 2015-08-11 Aurora Algae, Inc. Clarification of suspensions
US20110033595A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Rudolf Krumbholz Fatty acid fractionation process, fatty acid products and use thereof
US20110033531A1 (en) * 2009-08-10 2011-02-10 Dracopharma, Inc. Second Generation Fatty Acid Compositions, Formulations, and Methods of Use and Synthesis Thereof
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
ES2716984T3 (es) * 2009-09-10 2019-06-18 Dupont Nutrition Usa Inc Cápsulas de alginato sin costuras
RU2012116079A (ru) 2009-09-23 2013-10-27 АМАРИН КОРПОРЕЙШН ПиЭлСи Фармацевтическая композиция, включающая омега-3 жирную кислоту и гидроксипроизводное статина и способы ее применения
WO2011041710A2 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Martek Biosciences Corporation Docosahexaenoic acid gel caps
JP5951489B2 (ja) 2009-10-16 2016-07-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 組成物
KR102354949B1 (ko) * 2009-10-23 2022-01-24 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물의 코팅된 캡슐 및 정제
ES2862980T3 (es) * 2009-12-30 2021-10-08 Basf Pharma Callanish Ltd Composiciones de ácido graso poliinsaturado obtenibles mediante un proceso de separación cromatográfica en lecho móvil simulado
AU2013204090B2 (en) * 2009-12-30 2015-01-29 Basf Pharma (Callanish) Limited Simulated moving bed chromatographic separation process
WO2011087981A2 (en) 2010-01-15 2011-07-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Clinical benefits of eicosapentaenoic acid in humans
CA3066588C (en) * 2010-03-04 2022-03-22 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease
US8394900B2 (en) 2010-03-18 2013-03-12 Syntroleum Corporation Profitable method for carbon capture and storage
JP2013526865A (ja) 2010-05-13 2013-06-27 ニトロメガ コーポレーション ニトロ脂肪酸、神経保護および／または認識減退の抑制
ITMI20100961A1 (it) * 2010-05-27 2011-11-28 Erredue Spa Miscele ricche in esteri di acidi grassi omega-3, loro composizioni e loro processo di preparazione
WO2012009707A2 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
KR20130103521A (ko) * 2010-09-08 2013-09-23 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 지방산 오일 혼합물, 유리 지방산, 및 스타틴을 포함하는 조성물
EP2613766A4 (en) * 2010-09-08 2014-04-09 Pronova Biopharma Norge As COMPOSITIONS COMPRISING AN OIL MIXTURE CONSISTING OF FATTY ACIDS COMPRISING EPA AND DHA AS FREE ACID, SURFACTANT AND STATIN
AR082930A1 (es) * 2010-09-08 2013-01-16 Pronova Biopharma Norge As Composiciones que comprenden una mezcla oleosa de acidos grasos, un tensioactivo y una estatina
WO2012074930A2 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Amarin Pharma, Inc. Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
US11712429B2 (en) 2010-11-29 2023-08-01 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity
CL2010001587A1 (es) 2010-12-27 2013-01-11 Golden Omega S A Proceso de preparacion de un concentrado de etil esteres de acidos grasos omega-3 que comprende sobre el 80% en peso de dichos esteres en configuracion cis y sus dobles enlaces separados por una unidad metilenica.
US9119826B2 (en) 2011-02-16 2015-09-01 Pivotal Therapeutics, Inc. Omega 3 fatty acid for use as a prescription medical food and omega 3 fatty acid diagniostic assay for the dietary management of cardiovascular patients with cardiovascular disease (CVD) who are deficient in blood EPA and DHA levels
US8951514B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Statin and omega 3 fatty acids for reduction of apolipoprotein-B levels
US8715648B2 (en) 2011-02-16 2014-05-06 Pivotal Therapeutics Inc. Method for treating obesity with anti-obesity formulations and omega 3 fatty acids for the reduction of body weight in cardiovascular disease patients (CVD) and diabetics
US8952000B2 (en) 2011-02-16 2015-02-10 Pivotal Therapeutics Inc. Cholesterol absorption inhibitor and omega 3 fatty acids for the reduction of cholesterol and for the prevention or reduction of cardiovascular, cardiac and vascular events
EP2540292A1 (en) * 2011-06-28 2013-01-02 Nestec S.A. DHA and EPA in the reduction of oxidative stress
US8865685B2 (en) 2011-06-30 2014-10-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Esters for treatment of ocular inflammatory conditions
GB201111589D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New modified process
GB201111591D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Further new process
GB201111601D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New process
GB201111594D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd New improved process
GB201111595D0 (en) 2011-07-06 2011-08-24 Equateq Ltd Improved process
US20130131170A1 (en) 2011-11-07 2013-05-23 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
US11291643B2 (en) 2011-11-07 2022-04-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating hypertriglyceridemia
CN104011191A (zh) 2011-11-09 2014-08-27 赢创膜萃取技术有限公司 从非海洋脂肪酸油混合物中减少至少一种杂质和制备包含至少一种天然组分的浓缩物的膜基方法和由其得到的组合物
KR101466617B1 (ko) 2011-11-17 2014-11-28 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
PL2800563T3 (pl) * 2012-01-06 2018-12-31 Omthera Pharmaceuticals Inc. Wzbogacone w DPA kompozycje wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 w postaci wolnego kwasu
AU2013201793B2 (en) * 2012-01-06 2015-03-19 Chrysalis Pharma Ag DPA-enriched compositions of omega-3 polyunsaturated fatty acids in free acid form
AU2013207368A1 (en) 2012-01-06 2014-07-24 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering levels of high-sensitivity (hs-CRP) in a subject
WO2013130411A1 (en) * 2012-02-27 2013-09-06 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
US9480651B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms
US20160228397A1 (en) 2012-03-30 2016-08-11 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
CN104321053A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 桑茨利奥&孔帕尼股份有限公司 ω-3脂肪酸酯组合物
US10898458B2 (en) 2012-03-30 2021-01-26 Micelle Biopharma, Inc. Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
US8652518B2 (en) 2012-04-15 2014-02-18 Jahahreeh Finley Compositions and methods for the prevention and treatment of diseases or conditions associated with oxidative stress, inflammation, and metabolic dysregulation
SI2659881T1 (en) 2012-04-30 2018-03-30 Tillotts Pharma Ag Formulation of the delayed release medicinal product
US9492545B2 (en) 2012-05-07 2016-11-15 Omthera Pharmaceuticals Inc. Compositions of statins and omega-3 fatty acids
JP5592570B2 (ja) * 2012-05-14 2014-09-17 日本水産株式会社 環境汚染物質を低減させた高度不飽和脂肪酸又は高度不飽和脂肪酸エチルエステル及びその製造方法
CA2916208A1 (en) * 2012-06-17 2013-12-27 Matinas Biopharma, Inc. Omega-3 pentaenoic acid compositions and methods of use
SG10201913645RA (en) 2012-06-29 2020-03-30 Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd Methods of reducing the risk of a cardiovascular event in a subject on statin therapy
WO2014060847A1 (en) 2012-09-24 2014-04-24 Aker Biopharma As Use of long chain polyunsaturated fatty acid derivatives to treat sickle cell disease
WO2014057362A2 (en) 2012-09-24 2014-04-17 Aker Biopharma As Omega -3 compositions
CA2889238A1 (en) * 2012-10-23 2014-05-01 Deakin University Method for reducing triglycerides
WO2014074552A2 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising ldl-c levels in a subject on concomitant statin therapy
KR20150103009A (ko) * 2012-12-06 2015-09-09 마티나스 바이오파마, 인코포레이티드 도코사펜타에노산을 포함하는 조성물의 투여
US10123986B2 (en) 2012-12-24 2018-11-13 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US9629820B2 (en) 2012-12-24 2017-04-25 Qualitas Health, Ltd. Eicosapentaenoic acid (EPA) formulations
US20140187633A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis
US9814733B2 (en) 2012-12-31 2017-11-14 A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof
GB201300354D0 (en) 2013-01-09 2013-02-20 Basf Pharma Callanish Ltd Multi-step separation process
US9452151B2 (en) 2013-02-06 2016-09-27 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing apolipoprotein C-III
US9624492B2 (en) 2013-02-13 2017-04-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions comprising eicosapentaenoic acid and mipomersen and methods of use thereof
US9662307B2 (en) 2013-02-19 2017-05-30 The Regents Of The University Of Colorado Compositions comprising eicosapentaenoic acid and a hydroxyl compound and methods of use thereof
WO2014134053A1 (en) * 2013-02-26 2014-09-04 Jiva Pharma, Inc. Ascorbate esters of omega-3 fatty acids
US9328303B2 (en) 2013-03-13 2016-05-03 Reg Synthetic Fuels, Llc Reducing pressure drop buildup in bio-oil hydroprocessing reactors
US9283201B2 (en) 2013-03-14 2016-03-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for treating or preventing obesity in a subject in need thereof
US20140271841A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin
US9266973B2 (en) 2013-03-15 2016-02-23 Aurora Algae, Inc. Systems and methods for utilizing and recovering chitosan to process biological material
US20140275613A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aurora Algae, Inc. Conversion of free fatty acids to ethyl esters
US8969259B2 (en) 2013-04-05 2015-03-03 Reg Synthetic Fuels, Llc Bio-based synthetic fluids
US9428711B2 (en) 2013-05-07 2016-08-30 Groupe Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US8802880B1 (en) 2013-05-07 2014-08-12 Group Novasep Chromatographic process for the production of highly purified polyunsaturated fatty acids
US10966968B2 (en) 2013-06-06 2021-04-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Co-administration of rosiglitazone and eicosapentaenoic acid or a derivative thereof
WO2015011724A2 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Kms Health Center Pvt Ltd A novel omega -3 fatty acid composition with a plant extract
US20150065572A1 (en) 2013-09-04 2015-03-05 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of treating or preventing prostate cancer
US9585859B2 (en) 2013-10-10 2017-03-07 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy
EP3062776A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
US9895332B2 (en) * 2013-10-30 2018-02-20 Patheon Softgels, Inc. Enteric soft capsules comprising polyunsaturated fatty acids
US20150133554A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Omega Protein Corporation Purification of dpa enriched oil
EP2883860B1 (fr) 2013-12-11 2016-08-24 Novasep Process Procédé chromatographique de production d'acides gras polyinsaturés
US10975031B2 (en) 2014-01-07 2021-04-13 Novasep Process Method for purifying aromatic amino acids
EP3906920A1 (en) 2014-06-06 2021-11-10 Marine Ingredients, LLC Omega-3 compositions, dosage forms, and methods of use
US10561631B2 (en) 2014-06-11 2020-02-18 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing RLP-C
US10172818B2 (en) 2014-06-16 2019-01-08 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
US9895333B2 (en) 2014-06-26 2018-02-20 Patheon Softgels Inc. Enhanced bioavailability of polyunsaturated fatty acids
TWI532482B (zh) * 2014-09-01 2016-05-11 國立中山大學 阿魏酸用以製備提升血紅蛋白釋放氧氣至人體內各器官及周邊組織能力之藥物的用途
EP3273954B1 (en) * 2015-03-26 2020-10-28 Tiberio Bruzzese Purified compositions of polyunsaturated fatty acids, their preparation method and their use
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035408A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10406130B2 (en) 2016-03-15 2019-09-10 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids
EP3219209A1 (de) 2016-03-19 2017-09-20 DMK Deutsches Milchkontor GmbH Lagerstabile milchzubereitung enthaltend ascorbinsäure
SG11201811491YA (en) 2016-06-27 2019-01-30 Achillion Pharmaceuticals Inc Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
CA3053818A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
IT201700054543A1 (it) 2017-05-19 2018-11-19 Gleaner Srls Preparato come fonte di Omega-3
TW201900160A (zh) 2017-05-19 2019-01-01 愛爾蘭商艾瑪琳製藥愛爾蘭有限公司 用於降低腎功能下降之個體中的三酸甘油酯之組合物及方法
US11058661B2 (en) 2018-03-02 2021-07-13 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Compositions and methods for lowering triglycerides in a subject on concomitant statin therapy and having hsCRP levels of at least about 2 mg/L
WO2019241563A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering triglyceride levels with a concentrated fish oil-based pharmaceutical composition
EP3586640A1 (en) 2018-06-21 2020-01-01 Nuseed Pty Ltd Dha enriched polyunsaturated fatty acid compositions
JP7538113B2 (ja) 2018-08-20 2024-08-21 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
CN111991386A (zh) 2018-09-24 2020-11-27 阿马里纳药物爱尔兰有限公司 降低受试者的心血管事件的风险的方法
US11986452B2 (en) 2021-04-21 2024-05-21 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of reducing the risk of heart failure

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3158541A (en) * 1959-12-18 1964-11-24 Escambia Chem Corp Product for reduction of blood cholesterol concentration
US4273763A (en) * 1978-01-23 1981-06-16 Efamol Limited Pharmaceutical and dietary compositions
GB2033745B (en) * 1978-05-26 1983-08-17 Wellcome Found Fatty acid and derivatives thereof for use in treatment or prophylaxis of thromboembolic conditions
GB1604554A (en) * 1978-05-26 1981-12-09 Dyerberg J Pharmaceutical and food formulations
AU527784B2 (en) * 1978-05-26 1983-03-24 Bang, Hans Olaf Dr. Treatment of thromboembolic conditions withall-z)-5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoic acid
JPS5735512A (en) * 1980-06-27 1982-02-26 Nippon Oil & Fats Co Ltd Preventive and remedy for thrombosis
GB8302708D0 (en) * 1983-02-01 1983-03-02 Efamol Ltd Pharmaceutical and dietary composition
JPS59172416A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Terumo Corp 脂肪輸液
CA1218376A (en) * 1983-05-28 1987-02-24 Sekimoto, Hiroshi Compositions containing unsaturated fatty acid compounds and method of stabilizing unsaturated fatty acid compounds
US4526902A (en) * 1983-10-24 1985-07-02 Century Laboratories, Inc. Combined fatty acid composition for treatment or prophylaxis of thrombo-embolic conditions
CA1239587A (en) * 1983-10-24 1988-07-26 David Rubin Combined fatty acid composition for lowering blood cholestrol and triglyceride levels
JPS60133094A (ja) * 1983-12-21 1985-07-16 日清製油株式会社 高純度エイコサペンタエン酸の製造法
AU4595985A (en) * 1984-08-10 1986-02-13 Sentrachem Limited Cancer treatment
US4675132A (en) * 1985-03-28 1987-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Polyunsaturated fatty acids from fish oils
GB8524276D0 (en) * 1985-10-02 1985-11-06 Efamol Ltd Pharmaceutical & dietary compositions
US4678808A (en) * 1985-10-15 1987-07-07 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapid acting intravenous emulsions of omega-3 fatty acid esters
NO157302C (no) * 1985-12-19 1988-02-24 Norsk Hydro As Fremgangsmaate for fremstilling av et fiskeoljekonsentrat.
JPS6388159A (ja) * 1986-09-30 1988-04-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd ドコサヘキサエン酸エステルの製造法
AU601238B2 (en) * 1986-11-13 1990-09-06 Efamol Holdings Plc A method of treatment of pregnancy induced hypertension
DE3643848A1 (de) * 1986-12-22 1988-09-01 Natec Inst Naturwiss Verfahren zur herstellung hochraffinierter essbarer glyceridoele mit einem anteil an ungesaettigten fettsaeuren im triglyceridverband und ihre verwendung
GB8705459D0 (en) * 1987-03-09 1987-04-15 Efamol Ltd Treatment of peptic ulcers
HU202088B (en) * 1987-03-18 1991-02-28 Caola Kozmetikai Method for producing dietetic preparation
HU203660B (en) * 1987-04-23 1991-09-30 Biogal Gyogyszergyar Improved process for producing food-additive composition rich in omega-3-unsaturated fatty acids
IT1205043B (it) * 1987-05-28 1989-03-10 Innova Di Ridolfi Flora & C S Procedimento per l'estrazione di esteri di acidi grassi poliinsaturi da olii di pesce e composizioni farmaceutiche e dietetiche contenenti detti esteri
DE3721137A1 (de) * 1987-06-26 1989-01-05 Dietl Hans Fettemulsion zur intravenoesen anwendung
GB2218984B (en) * 1988-05-27 1992-09-23 Renafield Limited Process for preparing high-concentration mixtures of polyunsaturated fatty acids & their esters and their prophylactic or therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
GB8819110D0 (en) 1988-09-14
NL193459B (nl) 1999-07-01
IT8921521A0 (it) 1989-08-11
FI893805A0 (fi) 1989-08-11
SE8902701D0 (sv) 1989-08-09
GB2221843A (en) 1990-02-21
AT398779B (de) 1995-01-25
GR1000567B (el) 1992-08-26
DK173371B1 (da) 2000-09-04
CH680789A5 (nl) 1992-11-13
US5502077A (en) 1996-03-26
US5698594A (en) 1997-12-16
KR900002771A (ko) 1990-03-23
ES2018384A6 (es) 1991-04-01
AU3896789A (en) 1990-02-15
JPH02104522A (ja) 1990-04-17
HK84196A (en) 1996-05-24
AU616784B2 (en) 1991-11-07
BE1002547A5 (fr) 1991-03-19
GB2221843B (en) 1992-12-02
NL193459C (nl) 1999-11-02
GB8917711D0 (en) 1989-09-20
SE8902701L (sv) 1990-02-12
FR2635263A1 (en) 1990-02-16
GR890100507A (en) 1990-08-22
IL91275A0 (en) 1990-03-19
IE892317L (en) 1990-02-11
LU87570A1 (fr) 1990-01-08
DE3926658C2 (de) 1998-10-15
IL91275A (en) 1996-01-19
DK392089D0 (da) 1989-08-10
SE504742C2 (sv) 1997-04-14
JP2810916B2 (ja) 1998-10-15
DK392089A (da) 1990-02-12
NZ230022A (en) 1990-10-26
ZA895512B (en) 1990-07-25
ATA191889A (de) 1994-06-15
IE64524B1 (en) 1995-08-09
FI893805A (fi) 1990-02-12
US5656667A (en) 1997-08-12
KR0126286B1 (ko) 1997-12-26
IT1235879B (it) 1992-11-23
CA1337548C (en) 1995-11-14
DE3926658A1 (de) 1990-02-15
FR2635263B1 (nl) 1992-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8902020A (nl) Vetzuurmengsel.
Sanders et al. The influence of different types of ω 3 polyunsaturated fatty acids on blood lipids and platelet function in healthy volunteers
DE69935995T2 (de) Polyungesättigen fettsäuren nährungsergänzung
DE3138088C2 (nl)
US5562913A (en) Formulation for use in smokers
DE2831507C2 (nl)
DE3687347T2 (de) Schnellwirkende, intravenoese emulsionen von omega-3-fettsaeureestern.
EP0782827B1 (en) Use of a balancing agent for omega-6 and omega-3 unsaturated fatty acids
DE69731467T2 (de) Verfahren zur erhaltung von bestehenden körperfettgehalt und/oder körpergewicht
DE69527609T2 (de) Verfahren zur reduzierung der körperfettanteils bei tieren mit der verabreichungvon konjugiergter linolsäure
KR20030016306A (ko) 지방산의 치료용 조합
GB2148713A (en) Pharmaceutical composition and food product comprising higher fatty acids
KR20080026572A (ko) 기질적인 뇌 장애에 기인하는 고차 뇌기능 저하를 개선하기위한 조성물
EP0201159A2 (en) Pharmaceutical and dietary compositions containing linolenic acids for the treatment of benign prostatic hypertrophy
DE69025787T2 (de) Mittel zur Atopieprophylaxe
DE3739700A1 (de) Alpha-linolensaeure (18:3,omega 3) und/oder deren derivate enthaltende formulierungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung und anwendung in ernaehrung und medizin
US9808437B2 (en) Monounsaturated fatty acid compositions and use for treating atherosclerosis
JPH0336493B2 (nl)
GB2197199A (en) Substance or composition for treatment of pregnancy-induced hypertension
JP3177686B2 (ja) 月経困難症予防または治療剤と月経困難症予防機能性食品
JPH06133707A (ja) 多価不飽和脂肪酸含有油脂組成物の香味改善法およびその利用食品
DE10019052A1 (de) Verwendung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Omega-3Fettsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: PRONOVA BIOCARE AS

Effective date: 20050829

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: NORSK HYDRO ASA

Effective date: 20050829

TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: PRONOVA BIOPHARMA NORGE AS

Effective date: 20071101

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20090807