KR20010082512A

KR20010082512A - 2-(푸린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체

Info

Publication number: KR20010082512A
Application number: KR1020007008866A
Authority: KR
Inventors: 츄엔 챈; 캐롤린 메리 쿡; 브라이언 콕스; 리차드 피터 챨스 커즌즈; 하젤 조앤 다이크; 프랭크 엘리스; 조안나 빅토리아 게든; 스테판 스완슨; 데이비드 베이즈
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1998-02-14
Filing date: 1999-02-12
Publication date: 2001-08-30
Also published as: EP1056759A1; DK1056759T3; PE20000270A1; PL342396A1; HUP0100702A3; ES2183516T3; AP2000001881A0; SV1999000016A; CO4990969A1; TR200002355T2; MA27121A1; IS5576A; HRP20000538A2; SK12002000A3; CA2319009A1; DE69902758D1; NO20004045L; YU50800A; HK1032062A1; US6610665B1

Abstract

본 발명은 R¹, R²및 R³이 명세서에 정의된 것과 같은 화학식 I의 신규 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 제제 및 염증성 질환의 치료에 있어 이의 치료적 용도에 관한 것이다.

Description

2-(푸린-9-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올 유도체{2-(Purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives}

본 발명은 신규 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료상 이의 용도에 관한 것이다.

염증은 조직 손상 또는 미생물 침입에 대한 일차적 반응으로, 백혈구가 내피에 부착하여 혈관외 유출되어 조직내에서 활성화되는 것을 특징으로 한다. 백혈구의 활성화로 인해 독성 산소 화합물류 (예, 수퍼옥사이드 음이온) 및 과립상 생성물 (예, 퍼옥시다제 및 프로테아제)이 방출될 수 있다. 순환 백혈구로는 호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구 및 림프구등이 있다. 염증의 형태에 따라 관여하는 침윤 백혈구 유형, 부착 분자의 기작에 의해 조절되는 특정 기작, 시토킨 및 조직내 화학주성 요소의 발현 유형이 다르다.

백혈구의 주된 작용은 박테리아 및 기생충과 같은 침입 유기체로부터 숙주를 지키는 것이다. 일단 조직이 손상되거나 감염되면, 순환하던 백혈구를 침입된 조직으로 국소 동원시키는 일련의 반응이 일어난다. 백혈구의 동원은 이종 세포 또는 죽은 세포의 파괴 및 식작용에 이어 조직을 회복시키고 염증성 침윤물을 분해시키게끔 조절된다. 그러나, 만성 염증 상태인 경우에는 백혈구의 동원이 종종 부적절하고, 분해도 적절히 조절되지 않으며, 염증 반응으로 인해 조직이 파괴된다.

아데노신 A2a 수용체에 활성인 화합물이 항염증 작용을 할 것이라는 제안에 대한 증거가 되는 시험관내 연구 및 생체내 연구가 있다. 크론스타인(Kronstein) (1994)이 이 분야를 연구하였다. 단리된 호중구에 대한 연구 결과, 호중구는 A2 수용체를 매개하여 수퍼옥사이드 생성, 과립손실, 응집 및 부착을 억제한다 (크론스타인 등 (1983 및 1985), 버키(Berkey) 및 웹스터(Webster) (1993), 리흐터(Richter) (1992), 스쿠비쯔(Skubitz) 등 (1988)). A2b 수용체보다는 A2a 수용체에 대해 선택성이 있는 제제 (예, CGS21680)가 사용될 때, 억제 기작이 A2a 수용체 아형에 대한 작용과 일치하는 것으로 나타났다 (디안자니(Dianzani) 등, 1994). 아데노신 아고니스트는 다른 부류의 백혈구를 조절할 수도 있다 (엘리엇(Elliot) 및 레오나드(Leonard) (1989), 피첼(Peachell) 등 (1989)). 전체 동물에 대한 연구는 메토트렉세이트 (methotrexate)의 항염증 효과가 아데노신 및 A2 수용체 활성에 의해 매개된다는 것을 보여주었다 (아사코(Asako) 등 (1993), 크론스타인 등 (1993 및 1994)). 아데노신 자체 및 아데노신의 순환 수치를 증가시키는 화합물 또한 생체 내에서 항염증 효과를 나타낸다 (그린(Green) 등 (1991), 로젠그렌(Rosengren) 등 (1995)). 또한, 인간에서 아데노신 순환 수치의 증가로 인해 면역억제 효과가 나타난다 (허숀(Hirschorn) (1993)).

본 발명자들은 백혈구의 동원 및 활성을 억제하며 아데노신 2a 수용체의 아고니스트인 광범위한 항염증 특성을 나타내는 신규 화합물의 군을 알아냈다. 즉, 이 화합물은 백혈구가 염증 부위에서 일으키는 질병에서 백혈구로 인한 조직 손상을 막는 잠재적인 치료적 이점을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성 질환의 치료시 심각한 부작용을 일으키는 코르티코스테로이드보다 안전한 대체물일 수 있다.

더욱 특별하게는, 본 발명의 화합물이 전반적으로 인간 A3 수용체에 아고니스트 활성이 없다는 점에서 공지의 A2a-선택성 아고니스트를 능가하는 기작을 나타낼 수 있다. 이들은 심지어 인간 A3 수용체에 길항 활성을 가질 수도 있다. 이 기작은 A3 수용체가 백혈구 (예, 호산구) 및 다른 염증 세포 (예, 마스트 세포)에서 발견되고 이들 수용체의 활성이 염증을 유발할 수도 있기 때문에 이점으로 간주될 수 있다 (코노(Kohno) 등 (1996), 반 샤익(Van Schaik) 등 (1996)). 또한, 천식에서 아데노신에 의한 기관지 수축 현상이 아데노신 A3 수용체에 의해 매개될 수도 있다고 고려된다 (코노 등 (1996)).

따라서, 본 발명에 따라 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 제공한다.

상기 식에서, R¹및 R²는 독립적으로

(i) C_3-8시클로알킬-,

(ii) 수소,

(iii) 아릴₂CHCH₂-,

(iv) C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-,

(v) C_1-8알킬-,

(vi) 아릴C_1-6알킬-,

(vii) R⁴R⁵N-C_1-6알킬-,

(viii) C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-,

(ix) 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-,

(x) 아릴C_1-5알킬-C(CH₂OH)₂-,

(xi) 하나 이상 (예, 1, 2 또는 3)의 -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬,

(xii) H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬-,

(xiii) 화학식의 기, 또는 X에 인접한 하나의 메틸렌 탄소 원자 또는 존재한다면 두 개의 메틸렌 탄소 원자가 메틸로 치환된 상기 화학식의 기,

(xiv) -C_1-6알킬-OH,

(xv) -C_1-8할로알킬,

(xvi) 화학식의 기,

(xvii) 아릴, 및

(xviii) -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬-)_2-g또는 -(CH₂)_fSO₂NH_g(아릴C_1-4알킬-)_2-g

로부터 선택된 기이고,

R³은 메틸, 에틸, -CH=CH₂, n-프로필, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로페닐, -CH(OH)CH₃, -(CH₂)_q할로겐, -(CH₂)_hY(CH₂)_iH, -COO(CH₂)_lH, -CON(CH₂)_mH((CH₂)_nH), -CO(CH₂)_oH 또는 -C((CH₂)_uH)=NO(CH₂)_vH를 나타내고,

Y는 O, S 또는 N(CH₂)_jH를 나타내고,

a 및 b는 독립적으로 정수 0 내지 4를 나타내되, 단 a + b는 3 내지 5의 범위내이고,

c, d 및 e는 독립적으로 정수 0 내지 3을 나타내되, 단 c + d + e는 2 내지 3의 범위내이고,

f는 2 또는 3을 나타내고, g는 정수 0 내지 2를 나타내고,

p는 0 또는 1을 나타내고,

q는 1 또는 2를 나타내고,

h는 1 또는 2를 나타내고 i는 0 또는 1을 나타내되, 단 h + i는 1 내지 2의 범위내이고,

j는 정수 0 내지 1을 나타내되, 단 h + i + j는 1 내지 2의 범위내이고,

l은 1 또는 2를 나타내고,

m 및 n은 독립적으로 정수 0 내지 2를 나타내되, 단 m + n이 0 내지 2의 범위내이고,

o는 정수 0 내지 2를 나타내고,

u 및 v는 독립적으로 0 또는 1을 나타내되, 단 u + v는 0 내지 1의 범위내이고,

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-을 나타내거나, 또는 NR⁴R⁵가 함께 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-6알킬피페라지닐을 나타내고,

R⁶은 OH, NH₂, NHCOCH₃또는 할로겐을 나타내고,

R⁷은 수소, C_1-6알킬, -C_1-6알킬아릴 또는 -COC_1-6알킬을 나타내고,

X는 NR⁷, O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다.

C_x-y알킬로는 직쇄형 또는 분지형일 수 있고 포화 또는 불포화될 수 있는 x내지 y개의 탄소 원자를 함유한 지방족 탄화수소기가 포함된다. 알콕시에 대해서도 유사하게 해석될 수 있다. 바람직하게는 이들 기가 포화될 것이다.

아릴로는 모노- 및 비시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예, 페닐, 나프틸) 및 예를 들어 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자-함유 헤테로시클릭 방향족 고리 (예, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴)이 포함되며, 이들 모두는 예를 들어, C_1-6알킬, 할로겐, 히드록시, 니트로, C_1-6알콕시, 시아노, 아미노, SO₂NH₂또는 -CH₂OH로 임의로 치환될 수 있다.

R¹및 R²에 대한 C_3-8시클로알킬의 예로는 모노시클릭 알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실) 및 비시클릭 알킬기 (예, 엑소노르본-2-일과 같은 노르보닐)이 포함된다.

R¹및 R²에 대한 (아릴)₂CHCH₂-의 예로는 Ph₂CHCH₂- 또는 하나 또는 두개 모두의 페닐 잔기가 예를 들어 할로겐 또는 C_1-4알킬로 치환된 Ph₂CHCH₂-가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-의 예로는 에틸시클로헥실이 포함된다.

R¹및 R²에 대한 C_1-8알킬의 예로는 -(CH₂)₂C(Me)₃, -CH(Et)₂및CH₂=C(Me)CH₂CH₂-가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 아릴C_1-6알킬-의 예로는 -(CH₂)₂Ph, -CH₂Ph, Ph가 할로겐 (예, 요오드), 아미노, 메톡시, 히드록시, -CH₂OH 또는 SO₂NH₂로 (한번 이상) 치환된 -(CH₂)₂Ph 또는 -CH₂Ph, 아미노로 임의로 치환된 -(CH₂)₂피리디닐 (예, -(CH₂)₂피리딘-2-일), (CH₂)₂이미다졸릴 (예, 1H-아미다졸-4-일) 또는 이미다졸이 C_1-6알킬 (특히 메틸)로 N-치환된 (CH₂)₂이미다졸릴이 포함된다.

R¹및 R²에 대한 R⁴R⁵N-C_1-6알킬-의 예로는 에틸-피페리딘-1-일, 에틸-피롤리딘-1-일, 에틸-모르폴린-1-일, -(CH₂)₂NH(피리딘-2-일) 및 -(CH₂)₂NH₂가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-의 예로는 Me₂CHCH(CH₂OH)-가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-의 예로는 특히 PhCH₂CH(CH₂OH)-가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 아릴C_1-5알킬-C(CH₂OH)₂-의 예로는 PhCH₂C(CH₂OH)₂-가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 하나 이상 (예, 1, 2 또는 3)의 -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬의 예로는 2-히드록시-시클로펜틸 (특히 트랜스-2-히드록시-시클로펜틸) 및 4-아미노시클로헥실 (특히 트랜스-4-아미노-시클로헥실)이 포함된다.

R¹및 R²에 대한 H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬의 예로는 H₂NC(=NH)NH(CH₂)₂-가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 화학식의 기의 예로는 피롤리딘-3-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라히드로-1,1-디옥시드 티오펜-3-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일 및 1,1-디옥소-헥사히드로-1.람다.6-티오피란-4-일, 또는 고리 질소가 C_1-6알킬 (예, 메틸), C_1-6알킬아실 (예, 아세틸), 아릴C_1-6알킬- (예, 벤질)로 치환된 유도체가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 -C_1-6알킬-OH기의 예로는 -CH₂CH₂OH 및 -CH(CH₂OH)CH(CH₃)₂가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 C_1-8할로알킬의 예로는 -CH₂CH₂Cl 및 (CH₃)₂ClC(CH₂)₃-이 포함된다.

R¹및 R²에 대한 화학식의 기의 예로는 2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소피롤리딘-3-일 또는 고리 질소가 C_1-6알킬 (예, 메틸) 또는 벤질로 치환된 유도체가 포함된다.

R¹및 R²에 대한 아릴의 예로는 할로겐 (예, 플루오르, 특히 4-플루오르)로 임의로 치환된 페닐이 포함된다.

R¹및 R²에 대한 -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬)_2-g기의 예는 -(CH₂)₂SO₂NHMe 및 -(CH₂)₂SO₂NHCH₂Ph이다.

R⁷에 대한 C_1-6알킬의 예는 메틸이고, R⁷에 대한 C_1-6알킬아릴의 예는 벤질이고, R⁷에 대한 -COC_1-6알킬의 예는 아세틸이다.

R¹및 R²가 모두가 수소를 나타내지는 않는 것이 바람직하다.

R¹이 C_1-8알킬, C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-, 아릴C_1-6알킬- 또는 수소인 것이 바람직하다.

R²가 -CH(CH₂OH)C_1-3알킬, 4-아미노시클로헥실, 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-3-일) 또는 아릴CH₂CH₂- (특히 아릴은 1-C_1-3알킬-1H-이미다졸-4-일임)인 것이 바람직하다.

R²가 C_1-6알킬 또는 벤질로 N-치환된 피롤리딘-3-일, R⁴R⁵NC_1-6알킬, C_1-6알킬-OH, 아릴 (특히 아릴은 할로겐으로 치환된 페닐임), 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-, C_3-8시클로알킬, 아릴(CH₂)₂(특히 아릴은 피리디닐, 특히 피리딘-2-일), 1H-이미다졸-4-일, 페닐 또는 메톡시로 이치환된 페닐임) 또는 하나 이상의 (예, 1, 2 또는 3) -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬인 것이 바람직하다.

R³이 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필, -CH₂OH, -COOCH₃- 또는 -CH=NOH, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필 또는 -CH₂OH이다.

R³이 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 시클로프로필이고, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필이고, 특별하게는 메틸 또는 에틸, 가장 특별하게는 에틸이다.

R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-이거나, 또는 NR⁴R⁵가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-6알킬피페라지닐을 나타내는 것이 바람직하다.

R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소 또는 아릴을 나타내거나, 또는 NR⁴R⁵가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내는 것이 바람직하다.

p가 0인 것이 바람직하다. R⁶이 OH 또는 NH₂인 것이 바람직하다.

q가 1인 것이 바람직하다. h가 1인 것이 바람직하다. i가 0인 것이 바람직하다. j가 1인 것이 바람직하다. l이 1인 것이 바람직하다. m 및 n이 0인 것이 바람직하다. o가 1인 것이 바람직하다. u가 0인 것이 바람직하다. v가 0인 것이 바람직하다. Y가 O인 것이 바람직하다.

a가 2이고 b가 1 또는 2인 것이 바람직하다. X가 NR⁷(예, NH), O, S 또는 SO₂, 특히 O, S 또는 NH인 것이 바람직하다.

c가 0이고, d가 1이고 e가 1이거나 d가 0이고 e가 2인 것이 바람직하다. R⁷이 수소인 것이 바람직하다.

R¹이 Ph₂CHCH₂-인 것이 특히 바람직하다.

또한, R¹이 CH(CH₂CH₃)₂, 페닐에틸, 시클로헥실에틸, -(CH₂)₂C(CH₃)₃또는 수소인 것이 특히 바람직하다.

R²가 -CH(CH₂OH)CH(CH₃)₂(특히 1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필), 트랜스-4-아미노-시클로헥실, 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)CH₂CH₂- 또는 피롤리딘-3-일인 것이 특히 바람직하다.

또한, R²가 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸, 모르폴린-1-일에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 피리딘-2-일아미노에틸, (±)-엑소노르본-2-일, 3,4-디메톡시 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 4-플루오로페닐, N-벤질-피롤리딘-3-일, 피리딘-2-일에틸, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 시클로펜틸, 페닐에틸, 피페리딘-1-일에틸 또는 2-히드록시펜틸 (특히 트랜스-2-히드록시펜틸)인 것이 특히 바람직하다.

R¹이 Ph₂CHCH₂-, -CH(CH₂CH₃)₂, 수소 또는 페닐에틸인 것이 특히 바람직하고, R²가 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)CH₂CH₂-, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 페닐에틸 또는 1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필인 것이 특별히 바람직하다.

가장 바람직한 화학식 I의 화합물은

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-페네틸아미노-푸란-9-일)-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-페네틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로푸란-3,4-디올

및 이의 염 및 용매화물이다.

화학식 I의 그림은 절대 입체성상을 나타낸 것이다. 본 발명은, 측쇄에 비대칭 중심이 있는 경우에는 에난티오머의 혼합물 (라세미 혼합물을 포함) 및 디아스테레오머뿐 아니라 개개의 에난티오머까지 포함한다. 일반적으로 정제된 단일 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명자들은 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R²NH₂의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제1 제조방법을 제공한다.

상기 식에서, L은 이탈기를 나타내며, 예를 들어 할로겐, 특히 염소이다.

상기 반응은 전체적으로 DMSO와 같은 비활성 용매의 존재하에 반응물을 50 내지 150℃의 온도로 가열시키는 것을 필요로 할 것이다. 화학식 II의 화합물은 2개의 히드록실기가 예를 들어 아세토니드 또는 아세틸기로 보호된 형태로 사용될수도 있다. 화학식 R²NH₂의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다.

화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 카르복실기를 활성화시킨 다음, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 화학식 OH-N=C(R³)NH₂의 아미드옥심과 반응시킨 다음, 톨루엔과 같은 용매 중에서 20 내지 150℃의 온도에서 고리화시키는 제1 방법을 통해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 카르복실 활성화 방법은 3급 아민 (예, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 피발로일 클로라이드와 같은 산 클로라이드, 또는 산 무수물과 반응시키는 것을 포함한다. EEDQ와 같은 펩티드 화학분야에서 사용되는 활성화제가 사용될 수도 있다. 히드록실 보호기를 당업계에 공지된 조건하에 제거할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 150℃의 온도에서 트리플루오로아세트산 또는 아세트산과 같은 수성 산을 처리하여 아세토니드를 제거할 수 있다.

이 제1 방법의 한 바람직한 반응식이 하기에 제시되어 있다.

바람직한 이탈기 L은 할로겐 (특히 염소)이다.

화학식 III 및 IV의 화합물에서 2개의 리보오스 히드록실기에 대한 이소프로필리딘 보호기가 도시되어 있고, 다른 보호기가 사용될 수도 있다.

화학식 IV의 화합물은 국제 특허 출원 번호 제WO 94/17090호의 제조예 4에 기재된 것과 유사한 방법 또는 본 명세서에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 제조할 수 있다. 아미드옥심의 합성방법이 플로라(Flora) 등 (1978) 및 베드포드(Bedford) 등 (1986)의 문헌에 기재되어 있다.

또한, 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R¹NH₂의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.

상기 식에서, L¹및 L²는 독립적으로 이탈기, 특히 할로겐 (예, 염소)을 나타낸다.

이 반응을 아민 염기 (예, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 알콜 (예, 이소프로판올)과 같은 용매 중에서 상승된 온도 (예, 50℃)에서 수행하는 것이 바람직할 것이다.

또한, 본 발명자들은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 카르복실 활성화제 (예, EEDQ) 및 화학식 OH-N=C(R³)NH₂의 아미드옥심 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제2 제조방법을 제공한다. 이 반응은 일반적으로 디옥산과 같은 비활성 용매의 존재하에 50 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다.

화학식 VII의 화합물의 히드록시메틸기를 산화시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 산화방법으로는 수성 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 디옥산과 같은 용매 중에서 0 내지 50℃의 온도에서 화학식 VII의 화합물을 과망간산칼륨과 같은 과망간산염과 반응시키는 것이 포함된다. 보다 적합한 산화방법으로는 차아염소산나트륨과 같은 차아염소산염 및 브롬화칼륨과 같은 금속 브롬염의 존재하에 탄산수소나트륨과 같은 염기의 존재하에 에틸 아세테이트와 같은 이상성 수성 용매 중에서 0 내지 50℃의 온도에서 TEMPO를 사용하는 방법이 포함된다. 당업자에게 공지된 다른 산화방법도 사용될 수 있다.

상기 제2 방법의 한 바람직한 반응식에 하기에 제시되어 있다.

바람직한 치환기 L은 할로겐 (특히 염소)이다.

DMSO와 같은 비활성 용매 중에서 50 내지 150℃의 온도에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R²NH₂의 아민과 반응시킴으로써 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 R²NH₂의 아민은 시판되고 있거나 당업계에 공지된 방법을 통해 제조될 수도 있다.

화학식 VIII의 화합물은 국제 특허 출원 번호 제WO94/19070호의 제조예 3 (R¹= Ph₂CHCH₂-)에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수도 있다.

또한, 본 발명자들은 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제3 제조방법을 제공한다.

상기 식에서, L은 이탈기이다.

리보오스 2- 및 3-히드록실기가 예를 들어 아세틸로 보호된 화학식 X의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이탈기 L은 OH를 나타내나, 바람직하게는 C_1-6알콕시 (예, 메톡시 또는 에톡시), 에스테르 잔기 (예, 아세틸옥시 또는 벤조일옥시) 또는 할로겐을 나타낸다. 바람직한 L기는 아세틸옥시이다. MeCN과 같은 비활성 용매 중에서 루이스 산 (예, TMSOTf) 및 DBU의 존재하에 반응물들을 합함으로써 반응을 수행할 수 있다.

또한, 상기 제조방법은 R²NH 잔기가 L로 교체된 화학식 IX의 화합물의 유도체를 사용하여 화학식 II의 화합물을 제조하는데도 적합하다. 또한, 유사한 방법이 화학식 V의 화합물의 제조에 적합하다.

화학식 IX의 화합물 (및 상기 언급한 유도체)은 공지되어 있거나 공지된 방법을 통해 제조될 수 있다.

예를 들어, 화학식 VIII의 화합물을 예를 들어 하기 반응식 3을 통해 제조할 수 있다.

화학식 X의 화합물은 화학식 III의 화합물의 제조방법으로 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 통해 제조될 수 있다.

또한, 본 발명자들은 상기 제1 방법에 기재된 것과 유사한 조건하에 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R¹NH₂와 반응시키는 것과 관련된 화학식 I의 화합물의 제4 제조방법을 제공한다.

상기 식에서, L은 이탈기 (예, 염소)이다.

화학식 IIa의 화합물은 제3 방법에 기재된 것과 유사한 조건하에 화학식 XI1의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 XI1의 화합물은 상기 반응식 3 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명자들은 화학식 IIb의 화합물을 예를 들어 PPh₃에 이어 물로 처리하는 조건하에 전환시키는 것을 포함하는, R¹이 수소인 화학식 I의 화합물의 제5 제조방법을 제공한다.

화학식 IIb의 화합물은 상기 제1 방법에 기재된 것과 유사한 조건하에 화학식 Va의 화합물을 화학식 R²NH₂의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 Va의 화합물은 L¹및 L²가 독립적으로 이탈기, 특히 할로겐 (예, 염소)인 화학식 V의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 NaN₃의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

또한, 본 발명자들은 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키고 목적하거나 필요한 경우 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 이의 또다른 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제6 제조방법을 제공한다.

화학식 R¹NH₂, R²NH₂및 OH-N=C(R³)NH₂의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

본 특허 출원에 사용되는 보호기 및 이의 제거방법의 예는 그린의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" (J Wiley and Sons, 1991)]에서 알 수 있다. 적합한 히드록실 보호기로는 가수분해를 통해 제거될 수 있는 알킬 (예, 메틸), 아세탈 (예, 아세토니드) 및 아실 (아세틸 또는 벤조일), 및 촉매적 가수소분해를 통해 제거될 수 있는 아릴알킬 (예, 벤질)이 포함된다. 적합한 아민 보호기로는 가수분해 또는 적절한 경우 가수소분해를 통해 제거될 수 있는 술포닐 (예, 토실), 아실 (예, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬 (예, 벤질)이 포함된다.

화학식 I의 화합물의 적합한 염으로는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 산부가염과 같은 생리적으로 허용가능한 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산염, 인산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 숙신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 1-히드록시-2-나프토산염, 메탄술폰산염, 및 적절한 경우 알칼리 금속염과 같은 무기 염기 염, 예컨대 나트륨염이 포함된다. 화학식 I의 화합물의 다른 염으로는 생리학적으로는 허용가능하지 않지만 화학식 I의 화합물의 제조에 유용할 수 있는 염 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 이러한 염의 예로는 트리플루오로아세트산염 및 포름산염이 포함된다.

화학식 I의 화합물의 적합한 용매화물의 예로는 수화물이 포함된다.

화학식 I의 화합물의 산부가염은 화학식 I의 유리 염기를 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물이 백혈구의 작용을 억제하는 능력은 예를 들어 N-포르밀메티오닐-루실-페닐알라닌 (fMLP)와 같은 화학유인제에 의해 자극된 호중구에서 수퍼옥사이드 (O₂ ^-) 발생을 억제하는 능력을 통해 입증될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 백혈구가 염증 부위에서 일으키는 질병에서 백혈구로 인한 조직 손상을 막는 잠재적인 치료적 이점을 제공한다.

본 발명의 화합물이 잠재적으로 이로운 항염증 효과를 나타내는 질병의 예로는 성인 호흡곤란증 (ARDS), 기관지염 (만성 기관지염을 비롯), 낭포성 섬유증, 천식 (알레르기 유발 물질로 인한 천식 반응), 폐기종, 비염 및 폐혈증 쇼크와 같은 호흡기 질환이 포함된다. 다른 관련 질환으로는 염증성 장질환 (예, 크론병 또는 궤양성 대장염), 헬리코박터-필로리 (Helicobacter-pylori)에 의한 위염 및 방사선 노출 또는 알레르기 유발 물질 노출에 따른 장관 염증 질환을 비롯한 장관 염증 질환, 및 비스테로이드계 소염제로 인한 위장장애와 같은 위장관 질환이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 건선, 알러지성 피부염 및 과민 반응과 같은 피부 질환 및 염증이 있는 중추 신경계 질환 (예, 알쯔하이머병 및 다발성 경화증)의 치료에도 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물이 잠재적으로 이로운 효과를 나타내는 또다른 질병의 예로는 말초혈관 질환, 허혈후 재관류 손상 및 특발성 과호산구증가증과 같은 심장 질환이 포함된다.

백혈구 작용을 억제하는 본 발명의 화합물은 면역억제제로 유용할 수 있어서, 류마티스성 경화증 및 당뇨병과 같은 자가면역 질환의 치료에 사용된다.

본 발명의 화합물은 전이를 억제하고 상처 치료를 촉진시키는데 유용하다.

치료에 관한 본 명세서의 내용이 발병한 증상의 치료뿐 아니라 예방에까지 이른다는 것을 당업자는 이해할 것이다.

상기 언급한 것과 같이, 화학식 I의 화합물은 인간 또는 가축에 대한 약으로, 특히 소염제로 유용하다.

따라서, 본 발명의 추가의 면으로 인간 또는 가축에 대한 약, 특히 백혈구로 인한 조직 손상이 일어나기 쉬운 염증 증상 환자 치료용인 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.

본 발명의 또다른 면으로, 백혈구로 인한 조직 손상이 일어나기 쉬운 염증 증상 환자의 치료약 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.

추가의 또는 선택적인 면으로, 백혈구로 인한 조직 손상이 일어나기 쉬운 염증 증상 환자 또는 동물 개체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체의 치료방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물을 제제화하여 임의의 통상적인 방법으로 투여할 수 있으며, 따라서 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 바람직하게는 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 항염증성 치료용 제약 조성물은 본 발명의 영역 내에 포함된다.

또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 상기 제약 조성물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 경구, 협측, 비경구, 국소 또는 직장내 투여, 바람직하게는 비경구 또는 국소 (예, 에어로졸) 투여용으로 제제화될 수 있다.

경구 투여용 정제 및 캡슐제는 통상적인 부형제, 예컨대 결합제 (예, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 전분 점액, 셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈); 충전제 (예, 락토오즈, 미세결정성 셀룰로오즈, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘 또는 소르비톨); 윤활제 (예, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카); 붕괴제 (예, 감자 전분, 크로스카멜로오즈 소듐 또는 글리콜레이트 나트륨 전분); 또는 습윤제 (예, 황산라우릴나트륨)를 함유할 수 있다. 정제는 당업자에게 공지된 방법에 따라 코팅될 수도 있다. 경구용 액상 제조물은 예를 들어 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 에멀젼, 시럽 또는 일릭서제의 형태일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 담체와 함께 합쳐지는 건조 생성물 형태일 수 있다. 이러한 액상 제조물은 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁제 (예, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 글루코오스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 스테아르산알루미늄 겔 또는 경화 식용유); 에멀젼화제 (예, 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아카시아); 식용유를 비롯한 비수성 담체 (예, 아몬드유, 경화 코코넛유, 에스테르 오일, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜); 또는 방부제 (예, 메틸 또는 프로필p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)을 함유할 수도 있다. 또한, 이 제조물은 적절한 경우 완충 염, 향미제, 착색제 및(또는) 감미제 (예, 만니톨)을 함유할 수도 있다.

협측 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지제 형태일 수 있다.

또한, 화합물이 좌약 (예, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약용 염기를 함유)으로 제제화될 수도 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 환괴 주입 또는 연속 주입을 통해 비경구 투여용으로 제제화될 수도 있고, 단위 투여 형태, 예컨대 앰플제, 물약제, 소적 주입제 또는 미리 채워진 주사기, 또는 방부제가 첨가된 다-투여 용기 형태일 수도 있다. 조성물은 수성 또는 비수성 담체 중의 용액제, 현탁제 또는 에멀젼제 형태일 수도 있고, 항산화제, 완충제, 항미생물제 및(또는) 긴장도 조정제와 같은 제제화제를 함유할 수도 있다. 별법으로, 활성 성분이 사용 전에 적합한 담체, 예컨대 무발열원성 멸균 수와 합하는 분말 형태일 수도 있다. 건조 고형 제조물은 무균적으로 멸균 분말을 각 멸균 담체에 채움으로써 또는 무균적으로 멸균 용액을 각 용기에 채우고 냉동-건조시킴으로써 제조될 수 있다.

본 명세서에 사용된 국소 투여란, 취입 및 흡입을 통해 투여하는 것을 포함한다. 다양한 유형의 국소 투여 제조물의 예로는 흡입기 또는 취입기용 연고, 크림, 로션, 분말, 페서리, 스프레이, 에어로졸, 캡슐 또는 카트리지, 분무 또는 점적 (예, 눈 또는 코에 점적)용 용액제가 포함된다.

연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및(또는) 겔화제 및(또는) 용매를 첨가한 수성 또는 유성 기재물로 제제화될 수 있다. 따라서, 이러한 기재물로는 물 및(또는) 오일 (예, 액상 파라핀 또는 식물성 유 (예, 낙화생유, 캐스터 오일)) 또는 용매 (예, 폴리에틸렌 글리콜)가 포함될 수 있다. 사용될 수 있는 증점제로는 연질 파라핀, 스테아르산알루미늄, 세토스테아릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 미세결정질 왁스 및 밀랍이 포함된다.

로션은 수성 또는 유성 기재물로 제제화될 수 있고, 또한 일반적으로 에멀젼제, 안정화제, 분산제, 현탁제 또는 증점제 중 하나 이상을 함유할 수 있다.

외용 분말은 임의의 적합한 분말 기재물, 예컨대 탈크, 락토오즈 또는 전분과 함께 제제화될 수 있다. 점적제는 분산제, 용매화제 또는 현탁제 중 하나 이상을 포함하는 수성 또는 비수성 기재물로 제제화될 수 있다.

스프레이 조성물은 적합한 프로펠런트 (propellant) (예, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스)를 사용하여 예를 들어 수용액제 또는 현탁제로 또는 가압 팩으로부터 전달되는 에어로졸로 제제화될 수 있다.

비 내측 스프레이는 증점제, 완충 염 또는 pH 조정을 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 보조제를 첨가하여 수성 또는 비수성 담체로 제제화될 수 있다.

흡입기 또는 취입기로 사용되는 예를 들어 젤라틴용 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일용 발포제는 본 발명의 화합물 및 락토오즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재물의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제제화될 수 있다.

분무를 통한 흡입용 용액제는 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조정제 또는 항미생물제와 같은 보조제가 첨가된 수성 담체로 제제화될 수 있다. 이들을 여과하거나 오토클레이브에서 가열 살균하거나, 무균 제품으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 조성물은 다른 치료제, 예컨대 소염제 (예, 코르티코스테로이드 (예, 플루티카손(fluticasone) 프로피오네이트, 베클로메타손(beclomethasone) 디프로피오네이트, 모메타손(mometasone) 푸로에이트, 트리암시놀론(triamcinolone) 아세토니드 또는 부데소니드(budesonide)) 또는 NSAID (예, 소듐 크로모글리케이트(cromoglycate))) 또는 베타 아드레날린제 (예, 살메테롤(salmeterol), 살부타몰(salbutamol), 포모테롤(formoterol), 페노테롤(fenoterol) 또는 테르부탈린(terbutaline) 및 이들의 염) 또는 항감염제 (예, 항생제, 항바이러스제)와 함께 병용되어 사용될 수도 있다.

추가의 면으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 또다른 치료적 활성제, 예컨대 코르티코스테로이드 또는 NSAID와 같은 소염제를 포함하는 병용제를 제공한다.

상기 언급된 병용제가 통상적으로 제약 조성물 형태로 제제화되기 때문에, 상기 언급된 병용제와 이의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물은 본발명의 추가의 영역에 속한다.

상기 병용제에서 개개의 성분들은 연속적으로 또는 동시에, 따로따로 존재하거나 합하여진 제약 조성물로 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적절한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 이해될 것이다.

본 발명의 화합물은 통상적으로 예를 들어, 체중 1 kg 당 0.01 내지 500 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg의 양으로 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 물론, 정확한 양은 환자의 연령 및 증상 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 것이다.

본 명세서에 기재된 특정 중간 화합물은 신규한 것이고, 이들 역시 본 발명의 한 면으로 제공된다.

본 발명의 화합물은 유사한 공지의 화합물에 비해, 더욱 효과적이고, 증가된 선택성을 나타내며, 부작용이 적고, 작용 기간이 길며, 바람직한 경로를 통한 생체이용률이 높으며, 흡입 투여시 전신 활성이 낮으며, 다른 보다 바람직한 특성을 가지는 이점을 나타낸다.

특히 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 지금까지 공지된 화합물에 비해 다른 아데노신 수용체 아형 (특히 A1 및 A3 수용체 아형)보다 아데노신 2a 수용체 아형에 대한 선택성이 높은 이점을 갖는다.

본 발명의 화합물은 하기 선별 시험법에 따라 시험관내 및 생체내 생물학적 활성을 시험할 수 있다.

(1) 아데노신 2a, 아데노신 1 및 아데노신 3 수용체 아형에 대한 아고니스트활성.

화합물이 다른 인간 아데노신 수용체에 아고니스트 선택성을 갖는지는 관련 인간 아데노신 수용체 유전자로 형질감염시킨 중국 햄스터 난소 (CHO)를 이용하여 캐스타논(Castanon) 및 스페바크(Spevak) (1994)의 방법에 기초한 방법으로 결정한다. 또한, CHO 세포를, 분비 태반 알칼린 포스파타제 (SPAP) 유전자를 촉진시키는 환형 AMP 반응 성분으로 형질감염시킨다 (우드, 1995). 시험 화합물의 효과는 SPAP 수치의 변화로 반영되는 cAMP (A2a)의 기본값 또는 포스콜린-증진 cAMP (A1 및 A3)에 대한 효과로써 판단할 수 있다. 다음, 화합물에 대한 EC₅₀값은 비선택성 아고니스트인 N-에틸 카르복스아미드 아데노신 (NECA)의 효과와의 비율로 구할 수 있다.

(2) 감작 기니 피그에서 항원에 의한 폐 호산구 축적

난백 알부민에 대한 감작 기니 피그에게 메피라민 (mepyramine, 1 mg/kg ip)을 투여하여 과민성 기관지경련을 막았다. 다음, 난백 알부민을 투여 (난백 알부민 용액 50 μg/ml으로부터 발생된 에어로졸을 30분 호흡)하기 전에 본 발명의 화합물을 흡입 경로를 통해 투여 (화합물 에어로졸을 30분 호흡)하였다. 투여한지 24시간 후, 기니 피그를 죽이고, 폐를 세척하였다. 다음, 총 백혈구 및 특정 백혈구를 세고, 기관지 폐표 세척 용액을 수득하고, 호산구 축적을 50% 감소 (ED₅₀)시키는 시험 화합물 투여량을 측정하였다 (산자르(Sanjar) 등, 1992).

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본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

<전체적인 실험의 설명>

생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하는 경우, '플래쉬 실리카'란 0.040 내지 0.063 mm 메쉬의 크로마토그래피용 실라카 겔 (예, 머크 아트 (Merck Art) 9385)을 의미하고, 컬럼 용출 속도를 5 p.s.i. 이하의 질소 압력을 가하여 가속시키는 경우, '바이오테이지 (Biotage)'란 용매 용출 속도를 20 p.s.i. 이하의 질소 압력을 가하여 가속시킨 미리 채워진 보통 상의 실리카 컬럼을 사용한 바이오테이지 플래쉬 40 시스템을 사용하는 것을 의미한다. 박층 크로마토그래피 (TLC) (예, 머크 아트 5719)를 사용하는 경우, 달리 언급하지 않는다면 이는 자외선에 의해 가시화되는 5 x 10 cm 실리카 겔 60 F₂₅₄플레이트를 사용한 실리카 겔 TLC를 의미한다.

생성물을 HPLC로 정제하는 경우, 이는 물 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 중의 아세토니트릴 (0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 농도구배로 용출시키는 C18-역상 컬럼 (1" 다이나맥스 (Dynamax: 등록상표)) 상에서 수행된 것이고, 달리 언급되지 않는다면 화합물을 이의 트리플루오로아세트산염으로서 단리하였다.

<표준 자동 예비 HPLC 컬럼, 조건 및 용출제>

자동 예비 고성능 액체 크로마토그래피 (자동 예비 HPLC)는 i) 물 중의 0.1% 포름산 및 ii) 아세토니트릴 중의 0.05% 포름산으로 구성되는 용매의 혼합물로 용출 (용출제는 분 당 4 ml의 유속에서 용매 혼합물 중의 ii)의 백분율로 표현됨)시키는 수펠코 (Supelco: 등록상표)) ABZ+ 5㎛ 100mm x 22mm 내경의 컬럼을 사용하여 수행된 것이다. 달리 언급되지 않는다면, 용출제는 20분에 걸쳐 5 내지 95%의 농도구배로 사용된 것이다.

액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼 (LC/MS) 시스템으로 하기의 시스템을 사용하였다.

LC/MS 시스템 A - 수펠코 (등록상표) ABZ+, 내경 3.3cm x 4.6mm의 컬럼, A - 물 중의 0.1% v/v 포름산 + 0.077% w/v 아세트산암모늄 및 B - 95:5 아세토니트릴: 물 + 0.05% v/v 포름산의 용매로 용출시킴. 0.7분 동안 100% A, A + B 혼합물, 3.5에 걸쳐 0 내지 100% B의 농도 프로파일, 3.5분 동안 100% B로 유지시키고, 0.3분에 걸쳐 0% B로 되돌아 가는 농도구배를 이용하였다. 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화를 이용하였다.

LC/MS 시스템 B - 수펠코 (등록상표) ABZ+, 내경 5cm x 2.1mm의 컬럼, A - 물 중의 0.1% v/v 포름산 + 0.077% w/v 아세트산암모늄 및 B - 95:5 아세토니트릴: 물 + 0.05% v/v 포름산의 용매로 용출시킴. 3.5분에 걸쳐 0 내지 100% B, 1.50분 동안 100% B로 유지시키고, 0.05분에 걸쳐 0% B로 되돌아 가는 농도구배를 이용하였다. 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화를 이용하였다.

LC/MS 시스템 C - 수펠코 (등록상표) ABZ+, 내경 3.3cm x 4.6mm의 컬럼, A - 물 중의 0.1% v/v 포름산 + 10mmol 아세트산암모늄 및 B - 95:5 아세토니트릴: 물+ 0.05% v/v 포름산의 용매로 용출시킴. 0.7분 동안 100% A, A + B 혼합물, 3.7분에 걸쳐 0 내지 100% B의 농도 프로파일, 0.9분 동안 100% B로 유지시키고, 0.2분에 걸쳐 0% B로 되돌아 가는 농도구배를 이용하였다. 포지티브 및 네가티브 전기분무 이온화를 이용하였다.

<중간체>

중간체 1: (6R-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-

일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-메탄올

2-클로로-N-(2,2디페닐에틸)-2,3,O-(1-메틸에틸리덴)-아데노신 (0.20 g, 0.384 mmol) [국제 특허 출원 제WO 94/17090호의 제조예 3]을 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아미노 (0.24 g, 1.92 mmol, 메탄올 중의 고형 수산화나트륨을 약간 제거하여 중화시킴으로써 상응하는 비스-히드로클로라이드로부터 생성됨)에 첨가하고, 증발시켜 용매를 제거하였다. DMSO (0.7 ml)를 잔류물에 참가하여 슬러리를 형성하고, 이를 90℃에서 25시간 동안 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (200:5:1 내지 200:10:1, DCM:MeOH:NH₃)로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.226 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.97 분,m/z= 611 MH⁺

중간체 2: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산

1,4 디옥산 (3 ml) 및 물 (1 ml) 중의중간체 1(0.226 g, 0.370 mmol)의 용액을 0℃에서 교반 중인 물 (1 ml) 중의 과망간산칼륨 (0.292 g, 1.85 mmol) 및 수산화칼륨 (0.166 g, 2.96 mmol)의 자주색 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 자주색이 없어질 때까지 고형 메타비스아황산나트륨으로 처리하였다. 생성된 회색 슬러리를 염산 용액 (2N)을 이용해 pH 3으로 산성화시키고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출 (3 x 20ml)하였다. 유기물을 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시킨 다음, 감압하에 농축시켜 백색 고체의표제 화합물(0.100 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.96 분,m/z= 625 MH⁺

중간체 3: {2-클로로-9-[6S-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일}-(2,2-디페닐-에틸)-아민

디이소프로필에틸아민 (0.218 g, 1.214 mmol)을 0℃에서 교반 중인 건조 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (0.50 g, 0.935 mmol) [국제 특허 출원 제WO 94/17090호의 제조예 4]의 혼합물에 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 (0.150 ml, 1.214 mmol)를 냉각된 교반 중인 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 건조 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 N-히드록시-프로피온아미딘 (0.160 g, 1.87 mmol)을 적가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 더 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 톨루엔 (2 x 10 ml)과 함께 공비하였다. 황색 잔류물을 톨루엔 (15 ml)로 재용해시키고, 1시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 일단 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였고, 이를 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (35 내지 50% 에틸아세테이트-시클로헥산)를 통해 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.430 g)을 수득하였다.

TLC (35% 에틸아세테이트-시클로헥산) rf = 0.58

중간체 4: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸란-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

트리플루오로아세트산 (5.6 ml) 및 물 (1.4 ml)의 혼합물 중의중간체 3(0.375 mg, 0.638 mmol) 용액을 질소하에 8.5시간 동안 5 내지 10℃에서 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2X)과 함께 공비하여 크림색 고체의표제 화합물(0.340 mg)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.36 분,m/z= 548 MH⁺

중간체 5: 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-아데노신

2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린 (10.1 g, 22.6 mM) (로빈스 (M.J. Robins) 및 우즈난스키 (B. Uznanski)의 문헌[Canad, J.Chem., 1981, 59(17), 2608]), 이소프로판올 (300 ml), K₂CO₃(5 g) 및 1-에틸프로필아민 (2.17 g, 24.84 mM)을 24시간 동안 20℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 54℃에서 73시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 물 (50 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO₄)시켜 크림과 같은 밝은 갈색 포말의표제 화합물(9.44 g)을 수득하였다. LC/MS 시스템 A R_t= 2.66 분,m/z= 372 MH⁺

중간체 6: {6R-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올

중간체 5(9.3 g, 22.6 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (35 ml), 아세톤 (250 ml) 및 파라-톨루엔술폰산 (8.1 g)의 혼합물을 20℃에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹이고, 중탄산나트륨 (수성, 포화, 3 x 70 ml)으로 세척하였다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크러마토그래피 (50%, 60% 및 다음 70%의 에틸 아세테이트-시클로헥산)로 정제하여 흰색 포말의표제 화합물(5.67 g)을 수득하였다. TLC SiO₂(시클로헥산 중의 50% 에틸 아세테이트) Rf = 0.17

중간체 7: (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산

에틸 아세테이트 (250 ml) 및 포화 수성 NaHCO₃(138 ml) 중의중간체 6(5.431 g, 13.2 mmol), KBr (0.157 g, 1.32 mmol), TEMPO (0.010 g, 0.07 mmol)을 0℃에서 20분 동안 강력교반하였다. 혼합물을 차아염소산나트륨 (13% 활성 염소, 7.3 ml), 고형 NaHCO₃(0.420 g) 및 물 (2 ml)로 구성된 혼합물을 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후, 반응물 (상기와 동일 한 양의 KBr, TEMPO, 차아염소산나트륨, 고형 NaHCO₃및 물)을 더 첨가하였다. 30분 경과 후, 또다시 상기와 같이 더 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (400 ml) 중의 Na₂SO₃(28 g) 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 강력진탕하고, 유기 층을 물 (100 ml)로 세척하였다. 합한 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 2M 염산을 이용하여 pH 3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 포말의표제 화합물(5.03 g)을 수득하였다. LC/MS 시스템 B R_t= 3.25 분,m/z= 426 MH⁺

중간체 8: {2-클로로-9-[6S-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일}-(1-에틸-프로필)-아민

무수 테트라히드로푸란 (12 ml) 중의중간체 7(0.7 g, 1.647 mmol)을 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.372 ml, 2.14 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.263 ml, 2.14 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음,-10℃로 더 냉각시키고, N-히드록시-프로피온아미딘 (0.289 g, 3.29 mmol)을 15분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (5 ml)에 첨가하였다. 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트-시클로헥산)를 통해 정제하여 투명한 오일의표제 화합물(0.780 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(시클로헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.26

LC/MS 시스템 B R_t= 3.53 분,m/z= 478 MH⁺

중간체 9: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

트리플루오로아세트산/물 (10:1, 5 ml) 중의중간체 8(0.78 g, 1.63 mmol)을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔 (3 x 10 ml)과 함께 공비하여 핑크색 고체의표제 화합물(0.705 g)을 수득하였다. LC/MS 시스템 B R_t= 3.05 분,m/z= 438 MH⁺

중간체 10: {2-클로로-9-[2,2-디메틸-6S-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일}-(1-에틸-프로필)-아민

무수 테트라히드로푸란 (12 ml) 중의중간체 7(0.7 g, 1.647 mmol)을 0℃에서 디이소프로필에틸아민 (0.372 ml, 2.14 mmol) 및 피발로일 클로라이드 (0.263ml, 2.14 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, -10℃로 더 냉각시키고, N-히드록시-아세트아미딘 (0.244 g, 3.29 mmol)을 15분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (5 ml)에 첨가하였다. 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 톨루엔 (2 x 20 ml)과 함께 공비하였다. 잔류물을 톨루엔 (15 ml)에 용해시킨 다음, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되면, 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트-시클로헥산)로 정제하여 투명한 오일의표제 화합물(0.762 g)을 수득하였다. TLC SiO₂(시클로헥산 중의 30% 에틸 아세테이트) Rf = 0.24. LC/MS 시스템 B R_t= 3.41 분,m/z= 464 MH⁺

중간체 11: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]

-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

트리플루오로아세트산/물 (10:1) (5 ml) 중의중간체 10(0.76 g, 1.64 mmol)을 0℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔 (3 x 10 ml)과 함께 공비하여 엷은 핑크색 고체의표제 화합물(0.692 g)을 수득하였다. LC/MS 시스템 B R_t= 2.92 분,m/z= 424 MH⁺

중간체 12: 2-클로로아데노신

암모니아 스트림을 무수 메탄올 (15 ml)에 0℃에서 30분 동안 버블링하였다.용액을 건조 메탄올 (5 ml) 중의 2,6-디클로로-9-(2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린 (2.000 g, 4.5 mmol) (로빈스 및 우즈난스키의 문헌[Canad, J. Chem., 1981, 59(17), 2608])에 첨가하고, 24시간에 걸쳐 20℃로 가온시켰다. 6시간이 더 지난 후와 이어서 20시간이 더 지난 후에 용액으로 추가의 암모니아를 버블링시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 실리카 (무수 에틸 아세테이트) 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체의표제 화합물(1.152 g)을 수득하였다. TLC SiO₂(무수 에틸아세테이트) Rf = 0.15

중간체 13: [6R-(6-아미노-2-클로로-푸린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-메탄올

아세톤 (70 ml) 중의중간체 12(0.700 g, 2.3 mmol)의 교반된 용액에 2,2-디메톡시프로판 (1.70 m, 13.8 mmol) 및 파라-톨루엔술폰산 (0.438 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)에 녹였다. 현탁액을 중탄산나트륨 (수성, 포화, 3 x 50 ml) 및 물과 함께 진탕하였다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체의표제 화합물(0.651 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(무수 에틸 아세테이트) Rf = 0.33

중간체 14: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-클로로-푸린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산

1,4-디옥산 (12 ml) 및 물 (4 ml) 중의중간체 13(0.400 g, 1.2 mmol) 용액을 0℃에서 20분에 걸쳐 물 (4 ml) 중의 KMnO₄(0.924 g, 5.8 mmol) 및 수산화칼륨 (0.524 g, 9.4 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 더 교반하였다. 고형 메타비스아황산나트륨을 첨가하여 자주색을 없앤 다음, 2N HCl를 이용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체의표제 화합물(0.316 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(무수 에틸 아세테이트) Rf = 0.10

중간체 15: 2-클로로-9-[2,2-디메틸-6S-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일아민

테트라히드로푸란 (10 ml) 중의중간체 14(0.400 g), 디이소프로필에틸아민 (0.154 ml)을 질소하에 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 피발로일클로라이드 (0.18 ml)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 N-히드록시-아세트아미딘 (0.196 g)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시켰다. [디클로로메탄:에탄올:880 암모니아 (100:8:1)]로 용출시키는 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.328 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:에탄올:880 NH₃100:8:1) Rf = 0.47

중간체 16: 2-클로로-9-[6S-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일아민

테트라히드로푸란 (10 ml) 중의중간체 14(0.500 g), 디이소프로필에틸아민 (0.318 ml)을 0℃로 냉각시키고, 질소하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 피발로일클로라이드 (0.225 ml)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 N-히드록시-프로피온아미딘 (0.246 g)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온으로 가온시켰다. 냉각된 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄:에탄올:880 암모니아 (100:8:1)로 용출시키는 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 엷은 황색 포말의표제 화합물(0.389 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:에탄올:880 NH₃100:8:1) Rf = 0.5

중간체 17: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-클로로-푸린-9-일)-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 아세테이트

아세트산 (20 ml) 및 물 (5 ml) 중의중간체 15(0.488 g)를 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 갈색 오일의표제 화합물(0.537 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:에탄올:880 NH₃100:8:1) Rf = 0.14

중간체 18: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-클로로-푸린-9-일)-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 아세테이트

아세트산 (15 ml) 및 물 (3 ml) 중의중간체 16(0.381 g)를 100℃에서 4.5시간 동안 가열한 다음, 119℃에서 3시간 동안 가열하였다. 아세트산 (5 ml) 및 물 (1 ml)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 119℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 밝은 갈색 고체의표제 화합물(0.410 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:에탄올:880 NH₃100:8:1) Rf = 0.15

중간체 19: [6R-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-푸린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,3aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-메탄올

중간체 13(10.0 g, 19.5 mmol) 및 페닐에틸아민 (12.2 ml, 97.3 mmol)의 용액을 110℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ml)로 희석시키고, 1M HCl로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 재추출하고, 합한 유기 추출물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 오일의표제 화합물(7.61 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:메탄올 10:1) Rf = 0.28

중간체 20: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-푸린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산

1,4-디옥산 (54 ml) 및 물 (13.3 ml) 중의중간체 19(4.0 g, 9.38 mmol) 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 물 (84 ml) 중의 KMnO₄(7.5 g, 46.9 mmol) 및 수산화칼륨 (4.24 g, 75 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 메타비스아황산나트륨을 일부씩 나누어 첨가하여 잉여 KMnO₄를 제거하고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 1,4-디옥산으로 추가로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 부피가 20 ml이 되게 하고, 농축 HCl을 이용하여 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, P₂O₅상에서 밤새 건조시켜 백색 고체의표제 화합물(2.25 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:메탄올 5:1) Rf = 0.44

중간체 21: 2-페닐에틸아미노-9-[6S-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일아민

DMF (10 ml) 중의중간체 20(0.500 g, 1.14 mmol)에 N-히드록시아세트아미드 (0.168 g, 2.28 mmol) 및 EEDQ (0.654 g, 2.28 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 환류하면서 가열하였다. N-히드록시아세트아미드 (0.168 g, 2.28 mmol) 및 EEDQ (0.654 g, 2.28 mmol)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하면서 4일 동안 가열하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 5% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 포말의표제 화합물(0.256 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(에틸 아세테이트:메탄올 19:1) Rf = 0.33

중간체 22: {2-클로로-9-[2,2-디메틸-6R-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)

-테트라히드로-(3aS,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일]-9H-푸린-6-일}-(2,2-디페닐에틸)-아민

디이소프로필에틸아민 (0.181 ml, 1.04 mmol)을 0℃에서 교반 중인 건조 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (0.428 g, 0.8 mmol) [국제 특허 출원 제WO 94/17090호의 제조예 4] 용액에 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 (0.128 ml, 1.04 mmol)를 냉각된 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 (7 ml) 중의 N-히드록시-부티르아미딘 (0.163 g, 1.6 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 동안 더 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 톨루엔 (2 x 10 ml)과 함께 공비하였다. 황색 잔류물을 톨루엔 (15 ml)에 재용해시키고, 1시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 일단 냉각되면 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 플래쉬 실리카 (40% 에틸아세테이트-시클로헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 투명한 오일의표제 화합물(0.392 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 5.27 분,m/z= 602 MH⁺

중간체 23: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

아세트산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml)의 혼합물 중의중간체 22(0.392 g, 0.652 mmol) 용액을 100℃에서 질소하에 26시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2 x 10 ml)과 함께 공비하여 베이지색 포말의표제 화합물(0.355 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.41 분,m/z= 562 MH⁺

중간체 24: {2-클로로-9-[2,2-디메틸-6S-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일}-(2,2-디페닐에틸)-아민

디이소프로필에틸아민 (0.063 ml, 0.364 mmol)을 0℃에서 교반 중인 건조 테트라히드로푸란 (4 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (0.15 g, 0.28 mmol) [국제 특허 출원 제WO 94/17090호의 제조예 4]의 혼합물에 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 (0.045 ml, 0.364 mmol)를 냉각된 교반 중인 혼합물에 첨가하고, 이를 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. N-히드록시-아세트아미딘 (0.042 g, 0.56 mmol)을 10분에 걸쳐 일부씩 나누어 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 더 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시킨 다음, 톨루엔 (2 x 10 ml)과 함께 공비하였다. 황색 잔류물을 톨루엔 (7 ml)에 재용해시키고, 1시간 동안 교반하면서 80℃에서 가열하였다. 일단 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 황색 오일의표제 화합물(0.146 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.58 분,m/z= 574 MH⁺

중간체 25: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

아세트산 (10 ml) 및 물 (2.5 ml)의 혼합물 중의중간체 24(0.146 g, 0.255 mmol) 용액을 100℃에서 질소하에 37시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2 x 10 ml)과 함께 공비하여 황색 고체의표제 화합물(0.132 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.23 분,m/z= 534 MH⁺

중간체 26: {2-클로로-9-[6S-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aS)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일]-9H-푸린-6-일}-(1-에틸-프로필)-아민

테트라히드로푸란 (33 ml)에 용해된중간체 7(2.13 g, 5 mmol)을 질소하에 5℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.9 ml, 11 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.67 ml, 5.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 5℃로 냉각시킨 후, N-히드록시-시클로프로판카르복스아미딘 (0.61 g, 6 mmol) (프란샤웨(W.J. Franshawe), 바우어(V.J. Bauer), 사피어(S.R. Safir), 블릭켄(D.A. Blickens) 및 리기(S.J. Riggi)의 문헌[J. Med. Chem., 1969, 12,381])을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (100 ml)에 용해시키고, 질소하에 환류하면서 24시간 동안 120℃에서 가열하였다. 톨루엔을 감압하에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1:2)으로 용출시키는 베리언 메가 본디드 일루트 카트리지 (Varian Mega Bonded Elut cartridge) (SiO₂10 g)를 사용하여 고체상 추출을 통해 정제하여 황색 고무질의표제 화합물(2.170 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 4.80 분,m/z= 490 MH⁺

중간체 27: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-클로로-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]

-5-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

중간체 26(2.1 g, 4.5 mmol)을 교반하면서 0℃에서 질소하에 6시간 동안 트리플루오로아세트산/물 (9:1, 25 ml)에 용해시키고, 냉장고 (4℃)에 16시간 동안 두었다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (150 ml)에 천천히 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 ml)으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황백색 고체의표제 화합물(2 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.22 분,m/z= 450 MH⁺

중간체 28: {6R-(2-클로로-6-페네틸아미노-푸린-9-일)-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올

이소프로판올 (2 ml) 중의 아세트산 4R-아세톡시-5R-아세톡시메틸-2R-(2,6-디클로로-푸린-9-일)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르 (0.1 g, 0.224 mmol) (로빈스 및 우즈난스키의 문헌[Canad, J. Chem., 1981, 59(17), 2608]), 2-페닐에틸아민 (0.034 ml, 0.27 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.047 ml, 0.27 mmol)을 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (Reactivial:등록상표))에서 52℃에서 17.5시간 동안 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 메탄올 (1 ml)로 희석시켰다. 메톡시화 나트륨 (메탄올 중 25 중량%, 0.077 ml, 0.336 mmol) 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 다음, 아세트산 (0.2 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 휘발성 물질을 제거하여 아세톤 (2.5 ml) 중에 용해된 잔류물을 수득하고, 2,2-디메톡시프로판 (0.35 ml) 및 파라-톨루엔술폰산 (0.081 g)으로 처리하였다. 더 많은 반응물을 66시간 [아세톤 (3 ml) 및 2,2-디메톡시프로판 (0.35 ml)] 및 90시간 [파라-톨루엔술폰산 (81 mg)]이 지난 후 첨가하였다. 21시간이 더 지난 후, 반응 혼합물을 공기 분사 하에 증발시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 (4 ml)으로 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3 x 3 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켜 밝은 갈색 고무질의표제 화합물(0.118 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 4.50 분,m/z= C₂₁H₂₄ ³⁵ClN₅O₄에 대해 446 MH⁺

중간체 29: {6R-[2-클로로-6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올

2-시클로헥실에틸아민 (0.034 g, 0.27 mmol)을 사용하여중간체 28의 제조방법과 유사한 방법으로중간체 29를 제조하였다. 밝은 갈색 포말의표제 화합물(0.116 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 4.93 분,m/z= C₂₁H₃₀ ³⁵ClN₅O₄에 대해 452 MH⁺

중간체 30: {6R-[2-클로로-6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-푸린-9-일]-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일}-메탄올

3,3-디메틸부틸아민 (0.036 g, 0.27 mmol)을 사용하여중간체 28의 제조방법과 유사한 방법으로중간체 30을 제조하였다. 흰색 고체의표제 화합물(0.111 g)을 순도 88%로 수득하였다.

중간체 31: {6R-(6-페네틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)-메탄올

디이소프로필에틸아민 (0.3 ml) 및 DMSO (0.3 ml)의 혼합물 중의 중간체 28 (0.118 g, 0.265 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.168 g, 1.344 ml, 메탄올 중의 수산화나트륨을 약간 제거하여 중화시킴으로써 상응하는 비스-히드로클로라이드로부터 생성됨)을 밀봉된 병 (예, 리엑티바이일 (등록상표))에서 104℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 수성 수산화나트륨 (0.5 M, 5 ml)으로 희석시키고, 디클로로메탄 (4 x 5 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 디클로로메탄, 50% EtOAc-시클로헥산, EtOAc 및 다음 10% MeOH-EtOAc로용출시키는 베리언 메가 본드 일루트 카트리지 (Si 5 g, 크기 20 ml)를 통해 여과시켰다. 목적하는 생성물을 함유한 분획들을 합하여 감압하에 증발시켜 투명한 고무질의 표제 화합물 (0.107 g)을 수득하였다.

TLC (10% MeOH-EtOAc, 자외선에 의해 가시화됨) rf = 0.13

중간체 32: {6R-{6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)메탄올

중간체 29(0.116 g, 0.257 mmol)를 사용하여중간체 31의 제조방법과 유사한 방법으로중간체 32를 제조하였다. 투명한 고무질의표제 화합물(0.09 g)을 수득하였다.

TLC (10% MeOH-EtOAc, 자외선에 의해 가시화됨) rf = 0.13

중간체 33: {6R-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4R-일)메탄올

중간체 30(0.111 g, 0.261 mmol)를 사용하여중간체 31의 제조방법과 유사한 방법으로중간체 33을 제조하였다. 투명한 고무질의표제 화합물(0.097 g)을 수득하였다.

TLC (10% MeOH-EtOAc, 자외선에 의해 가시화됨) rf = 0.13

중간체 34: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-페네틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산

물 (1 ml) 중의 수산화칼륨 (0.1 g) 및 과망간산칼륨 (0.158 g, 1 mmol)의 교반 중인 용액에 디옥산 (1.6 ml) 중의중간체 31(0.107 g, 0.2 mmol)의 용액을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 빙수 배치에서 4시간 동안 교반하였다. 고체 메타비스아황산나트륨을 자주색이 다 없어질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 하볼라이트 (Harbourlite)의 짧고 압축된 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 수용액을 2M 수성 염산을 이용하여 pH 3 내지 4로 조심스럽게 산성화시키고, EtOAc (3 x 5 ml)로 세척하였다. 생성된 수용액을 냉동건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 메탄올 (3 ml 다음 2 x 1 ml)로 추출하여 크림과 같은 백색 고체의 표제 화합물 (0.084 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.43 분,m/z= 549 MH⁺

중간체 35: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2-시클로헥실-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸

-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산

중간체 32(0.09 g, 0.17 mmol)를 사용하여중간체 34의 제조방법과 유사한 방법으로중간체 35를 제조하였다. 크림과 같은 백색 고체의표제 화합물(0.081 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.61 분,m/z= 555 MH⁺

중간체 36: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸

수산화칼륨 (0.09 g, 1.52 mmol)을 분쇄하여 교반하면서 물 (0.5 ml)에 용해시켰다. 과망간산칼륨 (0.158 g, 0.95 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1,4-디옥산 (1.6 ml) 및 물 (0.5 ml)에 용해된중간체 33(0.097 ml, 0.19 mmol)을 첨가하고, 0℃로 예비 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 자주색이 없어질 때까지 고체 메타비스아황산나트륨 (0.15 g)으로 처리하였다. 불용성 물질을 하볼라이트 패드를 통해 여과제거하고, 물 (10 ml)로 세척하였다. 수성 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기물을 감압하에 농출하여 황색 오일의표제 화합물(0.064 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.44 분,m/z= 529 MH⁺

중간체 37: 2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아민

2-브로모피리딘 (10.00 g, 63.3 mmol)을 교반하면서 질소하에 20℃에서 1,2-디아미노에탄 (76.00 g, 126.6 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 디클로로메탄, 에탄올 및 암모니아 (30:8:1)로 용출시키는 플래쉬 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 붉은색 오일의표제 화합물(1.23g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(디클로로메탄:에탄올:암모니아 30:8:1) Rf = 0.14

질량 스펙트럼m/z138 (C₇H₁₁N₃에 대한 MH⁺)

중간체 38: N-히드록시-프로피온아미딘

에탄올 (400 ml) 중의 프로피온니트릴 (20 ml, 280 mmol), 탄산칼륨 (78 g, 560 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (19.000 g, 280 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 1시간에 걸쳐 환류하면서 천천히 가열하고, 7시간 동안 환류하였다. 일단 냉각시키고, 혼합물을 하볼라이트 필터를 통해 여과시키고, 에탄올 (100 ml)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (3 x 100 ml)과 함께 공비하여 밝은 색 오일의표제 화합물(17 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(5% 메탄올/클로로포름/1% 암모니아) Rf = 0.21

중간체 39: 3-에틸-5-(6R-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-(3aR,6aR)-푸로

[3,4-d][1,3]디옥솔-4S-일)-[1,2,4]옥사디아졸

DMF (200 ml) 중의 (3aS,4S,6R,6aR)-메톡시-2,2-디메틸-테트라히드로-푸로[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르복실산 (14.800 g, 68 mmol, 국제 특허 출원 제WO98/28319호의 중간체 1의 방법에 따라 제조됨), 1-히드록시벤자트리아졸 (9.200 g, 68 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.000 g, 68 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다음, DMF (10 ml) 중의중간체 38(6.000 g, 68mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 냉각시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고, 10% 시트르산 (2 x 100 ml), 물 (1 x 100 ml)로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켜 무색 고무질의표제 화합물(17.00 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 1.77 분,m/z= 271 MH⁺

중간체 40: 아세트산 4S-아세톡시-2R-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5S-메톡시-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르

메탄올 (200 ml) 중의중간체 39(17 g, 62 mmol) 및 농축된 염산 (3 ml)의 혼합물을 밤새 환류하면서 가열하였다. 냉각시키고, 감압하에 증발시켜 부피가 50%가 되게하고, 피리딘 (50 ml)을 첨가하였다. 다음, 혼합물을 감압하에 증발시켜 원래 부피의 대략 25%가 되게 하였다. 피리딘 (100 ml)을 추가로 첨가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 피리딘 (150 ml)에 녹이고, 아세트산 무수물 (50 ml, 과량)에 이어 DMAP (0.38 g, 3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹이고, 10% 시트르산 (2 x 100 ml), 물 (100 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 30% 시클로헥산, 에틸 아세테이트로 용출시키는 바이오테이지 컬럼 (3 x 90 g, SiO₂)을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 고체의표제 화합물(17.500 g)을 수득하였다.

TLC SiO₂(30% 시클로헥산/에틸 아세테이트) Rf = 0.52

중간체 41: 아세트산 4S-아세톡시-2R-(2,6-디클로로-푸린-9-일)-5S-(3-에틸

-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르

1,1,1,3,3,3,헥사메틸디실라잔 (5 ml) 중의 2,6-디클로로푸린 (0.829 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하면서 가열한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 무수 톨루엔 (3 x 5 ml)과 함께 공비하였다. 무수 아세토니트릴 (2 ml) 중의 잔류물에중간체 40(0.500 g, 1.6 mmol) 및 DBU (0.65 ml, 4.3 mmol)를 첨가하였다. 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TMSOTf (0.9 ml, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 환류하면서 가열하여 짙은 붉은색 용액을 수득하였다. 냉각시키면서, 혼합물을 포화 중탄산염 용액 (5 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 60% 시클로헥산, 에틸 아세테이트로 용출시키는 바이오테이지 컬럼 (8 g, SiO₂)을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.599 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 3.32 분,m/z= 472 MH⁺

중간체 42: 아세트산 4S-아세톡시-2R-[6-아지도-2-(1S-히드록시메틸-2-

페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5S-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R-일 에스테르

무수 DMF 중의중간체 41(0.600 g, 1.27 mmol)의 냉각된 혼합물에 -10 내지 -15℃에서 아지도나트륨 (0.088 g, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 무수 DMF (1 ml) 중의 3-(S)-(-)2-아미노-3-페닐 프로판올 (0.388 g, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조 (MgSO₄)시키고, 감압하에 증발시켰다. 30% 시클로헥산, 에틸 아세테이트로 용출시키는 바이오테이지 컬럼 (8 g, SiO₂)을 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 무색 고무질의표제 화합물(0.450 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 3.25 분,m/z= 593 MH⁺

중가체 43: 아세트산 4S-아세톡시-2R-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-

테트라히드로푸란 (5 ml) 중의중간체 42(0.440 g, 0.74 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.220 g, 0.84 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 자동 예비 HPLC를 이용하여 정제하여 회백색 고체의표제 화합물(0.410 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.77 분,m/z= 567 MH⁺

<실시예>

실시예 1: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 비스(트리플루오로아세테이트)

1,4-디옥산 (2 ml) 중의중간체 2(0.050 g, 0.08 mmol) 용액을 EEDQ (0.024 g, 0.096 mmol) 및 N-히드록시-아세트아미드 (0.012 g, 0.16 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6일 동안 교반하면서 103℃에서 가열하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 냉각된 트리플루오로아세트산 (0.9 ml) 및 물 (0.1 ml)의 용액을 황색 오일에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시키고, 톨루엔 (3X)과 함께 공비하였다. 예비 HPLC (물 중의 30 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.006 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.98 분,m/z= 623 MH⁺

실시예 2: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 비스(트리플루오로아세테이트)

N-히드록시-프로피온아미딘 ( 0.014 g, 0.16 mmol)을 사용하여실시예 1의방법과 유사한 방법을 통해실시예 2를 제조하였다. 1,4-디옥산 (2 ml) 중의중간체 2(0.050 g, 0.08 mmol) 용액을 EEDQ (0.024 g, 0.096 mmol) 및 N-히드록시-프로피온아미드 (0.014 g, 0.16 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 6일 동안 교반하면서 103℃에서 가열하였다. 용액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 냉각된 트리플루오로아세트산 (0.9 ml) 및 물 (0.1 ml)의 용액을 황색 오일에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시키고, 톨루엔 (3X)과 함께 공비하였다. 예비 HPLC (물 중의 30 내지 70% 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.012 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 4.02 분,m/z= 637 MH⁺

실시예 3: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서중간체 4(0.034 g, 0.062 mmol), (3R)-(+-3-아미노피롤리딘) (0.030 ml, 0.311 mmol) 및 DMSO (0.03 ml)의 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 가열하였다. 생성된 조생성물을 자동 예비 HPLC를 통해 정제하여 냉동건조시킨 후 백색 고체의표제 화합물(0.017 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.65 분,m/z= 598 MH⁺

실시예 4: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.035 g, 0.311 mmol)을 이용하여실시예 3의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 4를 제조하였다. 냉동건조시킨 후 백색 고체의표제 화합물(0.013 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.58 분,m/z= 626 MH⁺

실시예 5: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸

-2-메틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

(S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (0.032 g, 0.311 mmol)을 이용하여실시예 3의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 5를 제조하고, 반응 혼합물을 80 내지 95℃에서 3일 동안 가열하였다. 냉동건조시킨 후 백색 고체의표제 화합물(0.005 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.16 분,m/z= 615 MH⁺

실시예 6: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.107 ml,0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 26시간 동안 가열하고, 처음 20시간이 지난 후 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.053 ml, 0.407 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC를 통해 정제하여 냉동건조시킨 후 갈색 고체의표제 화합물(0.059 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.19 분,m/z= 517 MH⁺

실시예 7: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 비스(트리플루오로아세테이트)

DMSO (0.05 ml) 중의중간체 17(0.048 g) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아미노 (0.06 g)을 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조생성물을 자동 예비 HPLC (10 내지 60% 아세토니트릴, 22분에 걸쳐서)를 통해 2회 정제한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.007 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 1.8 분,m/z= 443 MH⁺

실시예 8: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

중간체 18(0.041 g), 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.06 ml) 및 DMSO (0.05 ml)를 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 샘플을 자동 예비 HPLC를 통해 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켜 엷은 갈색 고체의표제 화합물(0.011 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 1.92 분,m/z= 454 MH⁺

실시예 9: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 18(0.041 g), (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.06 g) 및 DMSO (0.05 ml)를 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 32시간 동안 가열한 다음, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 샘플을 자동 예비 HPLC로 2회 정제하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켜 백색 고체의표제 화합물(0.003 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.36 분,m/z= 483 MH⁺

실시예 9(별법): 2R-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린

-9-일]-5S-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3R,4S-디올 포르메이트

메탄올 (3 ml) 중의중간체 43(0.160 g, 0.28 mmol) 및 시안화 칼륨(0.009 g, 0.14 mmol)을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 자동 예비 HPLC를 이용하여 정제하여 백색 고체의표제 화합물(0.050 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.35 분,m/z= 483 MH⁺

실시예 10: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

중간체 18(0.041 g), 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 (0.06 g) 및 DMSO (0.05 ml)를 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 32시간 동안 가열한 다음, 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 샘플을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.014 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 1.88 분,m/z= 457 MH⁺

실시예 11: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-시클로펜틸아미노-푸린-9-일)-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

DMSO (0.05 ml) 중의중간체 17(0.048 g), 시클로펜틸아민 (0.06 ml)을 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켜 엷은 황색 고체의표제 화합물(0.006 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 2.2 분,m/z= 403 MH⁺

실시예 12: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

DMSO (0.05 ml) 중의중간체 17(0.048 g), (S)-(-)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (0.06 g)을 밀봉된 병 (리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조생성물을 자동 예비 HPLC로 2회 정제하고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 냉동건조시켜 백색 고체의표제 화합물(0.002 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 2.24 분,m/z= 469 MH⁺

실시예 13: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-{6-(1-에틸

-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.101 g, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 85 내지 100℃에서 질소하에 8일 동안 가열하고, 처음 5일이 지난 후 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.101 g, 0.807 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 크림색 고체의표제 화합물(0.010 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.36 분,m/z= 526 MH⁺

실시예 14: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.102 g, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 85 내지 100℃에서 질소하에 7일 동안 가열하고, 처음 5일이 지난 후 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.102 g, 0.815 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 베이지색 고체의표제 화합물(0.013 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.32 분,m/z= 512 MH⁺

실시예 15: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-페네틸아미노-푸린-9-일)-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 트리플루오로아세테이트

중간체 21(0.210 g, 0.44 mmol)을 트리플루오로아세트산 및 물 (9:1, 2 ml)에 용해시키고, 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 예비 HPLC (물 중의 10 내지 90% 아세토니트릴)로 정제하고, 냉동건조시킨 후 엷은 황색 고체의표제 화합물(0.088 g)을 수득하였다.

질량 스펙트럼m/z439 (C₂₀H₂₃N₈O₄에 대한 MH⁺)

분석 결과: C, 46.70; H, 4.05; N, 19.51; C₂₀H₂₂N₈O₄.C₂HF₃O₂.0.5H₂O는 C,46.54; H, 4.24; N, 19.56을 필요로 함.

실시예 16: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.093 g, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80 내지 90℃에서 66시간 동안 가열하고, 처음 20시간이 지난 후 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.093 g, 0.815 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 갈색 고체의표제 화합물(0.063 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.12 분,m/z= 502 MH⁺

실시예 17: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 3-(S)-(-)2-아미노-3-페닐 프로판올 (0.123 g, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80 내지 95℃에서 5.5일 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 황색 고체의표제 화합물(0.014 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.80 분,m/z= 539 MH⁺

실시예 18: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (0.116 ml, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 처음 20시간이 지난 후 2-피페리디노에틸아민 (0.058 ml, 0.407 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 갈색 고체의표제 화합물(0.031 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.25 분,m/z= 516 MH⁺

실시예 19: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸

-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.106 ml, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 26시간 동안 가열하고, 처음 6시간이 지난 후 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.053 ml, 0.403 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 베이지색 고체의표제 화합물(0.049 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.27 분,m/z= 532 MH⁺

실시예 20: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸

-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (0.115 ml, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 40시간 동안 가열하고, 처음 20시간이 지난 후 2-피페리디노에틸아민 (0.057 ml, 0.403 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 갈색 고무질의표제 화합물(0.035 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.33 분,m/z= 530 MH⁺

실시예 21: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸

-프로필아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.096 ml, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 46시간 동안 가열하고, 처음 20시간이 지난 후 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.096 ml, 0.807 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 베이지색 고체의표제 화합물(0.035 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.38 분,m/z= 524 MH⁺

실시예 22: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-시클로펜틸아미노-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.08 ml, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 베이지색 고체의표제 화합물(0.007 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.87 분,m/z= 472 MH⁺

실시예 23: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-시클로펜틸아미노-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.08 ml, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 크림색 고체의표제 화합물(0.008 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.01 분,m/z= 486 MH⁺

실시예 24: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 (R,R)-아미노시클로펜탄-2-올 (0.082 g, 0.815 mmol) (오버만(L.E. Overman) 및 수가이(S. Sugai)의 문헌[J. Org. Chem., 1985, 50, 4154])을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80 내지 95℃에서 68시간 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 갈색 고체의표제 화합물(0.005 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.57 분,m/z= 489 MH⁺

실시예 25: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸

-프로필아미노)-2-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 (R,R)-아미노시클로펜탄-2-올 (0.082 g, 0.807 mmol) (오버만 및 수가이의 문헌[J. Org. Chem., 1985, 50, 4154])을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80 내지95℃에서 68시간 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 갈색 고체의표제 화합물(0.005 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.68 분,m/z= 503 MH⁺

실시예 26: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 (3R)-(+)-3-아미노피롤리딘 (0.070 g, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 크림색 고체의표제 화합물(0.041 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.24 분,m/z= 474 MH⁺

실시예 27: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸

-프로필아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 (3R)-(+)-3-아미노피롤리딘 (0.07 g, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 크림색 고체의표제 화합물(0.041 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.31 분,m/z= 488 MH⁺

실시예 28: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 11(0.069 g, 0.163 mmol) 및 L-2-아미노-3-메틸부탄올 (0.084 g, 0.815 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80 내지 95℃에서 5.5일 동안 가열하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 황색 고무질의표제 화합물(0.030 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.59 분,m/z= 491 MH⁺

실시예 29: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

중간체 9(0.070 g, 0.161 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.092 g, 0.807 mmol)을 DMSO (0.03 ml)에 용해시키고, 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 80 내지 90℃에서 66시간 동안 가열하고, 처음 20시간이 지난 후 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 (0.092 g, 0.807 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 생성물을 자동 예비 HPLC로 정제하고, 냉동건조시킨 후 갈색 고체의표제 화합물(0.082 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.21 분,m/z= 516 MH⁺

실시예 30: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

DMSO (0.05 ml) 중의중간체 17(0.048 g) 및 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.06 ml)을 밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표))에서 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.05 ml)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 엷은 갈색 고체의표제 화합물(0.0015 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 1.88 분,m/z= 440 MH⁺

실시예 31: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의중간체 4(0.034 g, 0.062 mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.041 ml, 0.31 mmol) 및 DMSO (0.03 ml)의 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 가열하였다. 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 백색 고체의표제 화합물(0.015 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.67 분,m/z= 642 MH⁺

실시예 32: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의중간체 4(0.034 g, 0.062 mmol), 2-피페리디노에틸아민 (0.044 ml, 0.311 mmol) 및 DMSO (0.03 ml)의 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 가열하였다. 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 백색 고체의표제 화합물(0.010 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 3.72 분,m/z= 640 MH⁺

실시예 33: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의 디이소프로필에틸아민 (0.04 ml) 및 DMSO (0.04 ml) 중의중간체 23(0.075 g, 0.135 mmol) 및 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.085 ml, 0.677 mmol)의 혼합물을 85℃에서 40시간 동안 가열하였다. 처음 20시간이 지난 후 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸아민 (0.085 ml, 0.677 mmol) 일부를 더 첨가하였다. 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 크림색 고체의표제 화합물(0.037 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.71 분,m/z= 651 MH⁺

실시예 34: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1H-이미다

졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의 디이소프로필에틸아민 (0.04 ml) 및 DMSO (0.04 ml) 중의중간체 25(0.132 g, 0.248 mmol) 및 히스타민 (0.138 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 85 내지 90℃에서 40시간 동안 가열하였다. 생성된 조생성물을 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 크림색 고체의표제 화합물(0.032 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.59 분,m/z= 609 MH⁺

실시예 35: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의 디메틸술폭시드 (0.3 ml) 중의중간체 27(70 mg, 0.15 mmol) 및 2-피페리디노에틸아민 (0.117 ml, 0.83 mmol)의 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 생성된 조생성물을 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.015 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.32 분,m/z= 542 MH⁺

실시예 36: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

90℃에서 4시간 동안 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.108 ml, 0.825 mmol)을 사용하여실시예 35의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 36을 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.009 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.32 분,m/z= 544 MH⁺

실시예 37: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-(2-피리디닐)-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

90℃에서 4시간 동안 2-(2-아미노에틸)피리딘 (0.104 g, 0.825 mmol)을 사용하여실시예 35의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 37을 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.012 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.18 분,m/z= 535 MH⁺

실시예 38: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

90℃에서 4시간 동안 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노 (0.14 g,0.825 mmol, 메탄올 중의 고체 수산화나트륨을 약간 제거하여 중화시키고 휘발성 물질을 질소 분사하에 증발시킴으로써 상응하는 비스히드로클로라이드로부터 생성됨)을 사용하여실시예 35의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 38을 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.015 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.32 분,m/z= 542 MH⁺

실시예 39: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의 디메틸술폭시드 (0.2 ml) 중의중간체 3(70 mg, 0.15 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (0.114 g, 1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 조생성물을 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.008 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 2.67 분,m/z= 626 MH⁺

실시예 40: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

90℃에서 4시간 동안중간체 37(0.137 g, 1 mmol)을 사용하여실시예 39의방법과 유사한 방법을 통해실시예 40을 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.003 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 A R_t= 2.74 분,m/z= 649 MH⁺

실시예 41: (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

90℃에서 4시간 동안 (±)-엑소-2-아미노노르보난 (0.110 g, 1 mmol)을 사용하여실시예 39의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 41을 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.008 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.77 분,m/z= 623 MH⁺

실시예 42: (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-디메톡시-페닐]-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

90℃에서 4시간 동안 2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸아민 (0.181, 1 mmol)을 사용하여실시예 39의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 42를 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.002 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.42 분,m/z= 693 MH⁺

실시예 43: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

90℃에서 4시간 동안 2-히드록시-에틸아민 (0.061 g, 1 mmol)을 사용하여실시예 39의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 43을 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.013 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 B R_t= 3.02 분,m/z= 573 MH⁺

실시예 44: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-플루오로-페닐아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 포르메이트

밀봉된 병 (예, 리엑티바이알 (등록상표)) 내의 DMSO (0.2 ml) 중의중간체 3(50 mg, 0.09 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (0.11 g, 1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 가열하고, 110℃에서 20시간 더 가열하였다. 생성된 조생성물을 자동 예비 HPLC를 통해 정제한 다음, 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.005 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 3.60 분,m/z= 623 MH⁺

실시예 45: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3S-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

90℃에서 20시간 동안 1-벤질-3S-아미노-피롤리딘 (0.18 g, 1 mmol)을 사용하여실시예 35의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 45를 제조하였다. 냉동건조시켜 갈색 고체의표제 화합물(0.003 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.75 분,m/z= 688 MH⁺

실시예 46: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-페네틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

초음파 분해를 통해중간체 34(0.083 mg, 0.15 mmol)를 DCM/THF (9:1, 3 ml)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.057 ml, 3.32 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.021 ml, 0.16 mmol)을 0℃에서 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 다시 0℃로 냉각시키고, N-히드록시-프로피온아미딘 (테트라히드로푸란 0.5 ml 중의 0.015 g, 0.18 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 반응 혼합물을 톨루엔 (10 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류하면서 120℃에서 8시간 동안 가열하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올 (50:1 내지 1:1)로 용출시키는 베리언 메가 본드 일루트 카트리지 (5 g Si, 크기 20 ml) 상에서 정제하여 황색 오일의 조생성물 (0.01 g)을 수득하였다. 생성물을 질소하에 4시간 동안 교반하면서 0℃에서 트리플루오로아세트산/물 (4 ml, 9:1)에 용해시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 톨루엔 (2 x 50 ml)과함께 공비하고, 자동 예비 HPLC를 이용하여 정제하여 황색 고무질의표제 화합물(0.004 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.39 분,m/z= 561 MH⁺

실시예 47: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-시클로헥실에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

DCM/THF (9:1, 2 ml) 및 N-히드록시-프로피온아미딘 (0.014 g, 0.175 mmol) 중의중간체 35(0.081 g, 0.146 mmol), 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.02 ml, 0.16 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.056 ml, 0.32 mmol)을 사용하여실시예 46의 방법과 유사한 방법을 통해실시예 47을 제조하였다. 자동 예비 HPLC를 이용하여 정제하여 황색 고무질의표제 화합물(0.003 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.54 분,m/z= 567 MH⁺

실시예 48: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 디포르메이트

DCM/THF (9:1, 2 ml) 및 N-히드록시-프로피온아미딘 (0.087 g, 0.11 mmol) 중의중간체 36(0.05 g, 0.09 mmol), 트리메틸아세틸 클로라이드 (0.012 ml, 0.1 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.035 ml, 0.2 mmol)을 사용하여실시예 46의방법과 유사한 방법을 통해실시예 48을 제조하였다. 자동 예비 HPLC를 이용하여 정제하여 황색 고무질의표제 화합물(0.002 g)을 수득하였다.

LC/MS 시스템 C R_t= 2.42 분,m/z= 541 MH⁺

<생물학적 데이타>

실시예의 화합물들을 선별 시험법 (1) (수용체 아형에 대한 아고니스트 활성)로 시험하였고, 그 결과가 하기와 같이 수득되었다.

표에 주어진 값은 NECA에 대한 값과의 비로 주어진 EC₅₀값이다.

<약어>

TMS 트리메틸실릴

TFA 트리플루오로아세트산

DMF N,N-디메틸포름아미드

NECA N-에틸카르복스아미드아데노신

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼

TMSOTf 트리메틸실릴트리플루오로메틸술포네이트

DBU 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔

BSA 비스트리메틸실릴아세트아미드

DCM 디클로로메탄

DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드

Ph 페닐

CDI 카르보닐디이미다졸

EEDQ 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴논

NSAID 비스테로이드계 소염제

DMSO 디메틸술폭시드

Me 메틸

Et 에틸

THF 테트라히드로푸란

Claims

화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물.

<화학식 I>

R¹및 R²는 독립적으로

(i) C_3-8시클로알킬-,

(ii) 수소,

(iii) 아릴₂CHCH₂-,

(iv) C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-,

(v) C_1-8알킬-,

(vi) 아릴C_1-6알킬-,

(vii) R⁴R⁵N-C_1-6알킬-,

(viii) C_1-6알킬-CH(CH₂OH)-,

(ix) 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-,

(x) 아릴C_1-5알킬-C(CH₂OH)₂-,

(xi) 하나 이상의 -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬,

(xii) H₂NC(=NH)NHC_1-6알킬-,

(xiii) 화학식의 기, 또는 X에 인접한 하나의 메틸렌 탄소 원자 또는 존재한다면 두개의 메틸렌 탄소 원자가 메틸로 치환된 상기 화학식의 기,

(xiv) -C_1-6알킬-OH,

(xv) -C_1-8할로알킬,

(xvi) 화학식의 기,

(xvii) 아릴, 및

(xviii) -(CH₂)_fSO₂NH_g(C_1-4알킬-)_2-g또는 -(CH₂)_fSO₂NH_g(아릴C_1-4알킬-)_2-g

로부터 선택된 기이고,

R³은 메틸, 에틸, -CH=CH₂, n-프로필, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로프로페닐, -CH(OH)CH₃, -(CH₂)_q할로겐, -(CH₂)_hY(CH₂)_iH, -COO(CH₂)_lH, -CON(CH₂)_mH((CH₂)_nH), -CO(CH₂)_oH 또는 -C((CH₂)_uH)=NO(CH₂)_vH를 나타내고,

Y는 O, S 또는 N(CH₂)_jH를 나타내고,

a 및 b는 독립적으로 정수 0 내지 4를 나타내되, 단 a + b는 3 내지 5의 범위내이고,

c, d 및 e는 독립적으로 정수 0 내지 3을 나타내되, 단 c + d + e는 2 내지 3의 범위내이고,

f는 2 또는 3을 나타내고, g는 정수 0 내지 2를 나타내고,

p는 0 또는 1을 나타내고,

q는 1 또는 2를 나타내고,

h는 1 또는 2를 나타내고 i는 0 또는 1을 나타내되, 단 h + i는 1 내지 2의 범위내이고,

j는 정수 0 내지 1을 나타내되, 단 h + i + j는 1 내지 2의 범위내이고,

l은 1 또는 2를 나타내고,

m 및 n은 독립적으로 정수 0 내지 2를 나타내되, 단 m + n이 0 내지 2의 범위내이고,

o는 정수 0 내지 2를 나타내고,

u 및 v는 독립적으로 0 또는 1을 나타내되, 단 u + v는 0 내지 1의 범위내이고,

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-을 나타내거나, 또는 NR⁴R⁵가 함께 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-6알킬피페라지닐을 나타내고,

R⁶은 OH, NH₂, NHCOCH₃또는 할로겐을 나타내고,

R⁷은 수소, C_1-6알킬, -C_1-6알킬아릴 또는 -COC_1-6알킬을 나타내고,

X는 NR⁷, O, S, SO 또는 SO₂를 나타낸다.
제1항에 있어서, R³이 메틸, 에틸, n-프로필, 시클로프로필 또는 -CH₂OH를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제2항에 있어서, R³이 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제2항에 있어서, R³이 에틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R¹및 R²모두가 수소를 나타내지는 않는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_1-8알킬-, C_3-8시클로알킬C_1-6알킬-, 아릴C_1-6알킬- 또는 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 아릴₂CHCH₂-를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제6항에 있어서, R¹이 -CH(CH₂CH₃)₂, 페닐에틸, 시클로헥실에틸, -(CH₂)₂C(CH₃)₃또는 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 Ph₂CHCH₂-, -CH(CH₂CH₃)₂, 수소 또는 페닐에틸-을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제7항에 있어서, R¹이 Ph₂CHCH₂-를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -CH(CH₂OH)C_1-3알킬, 4-아미노시클로헥실, 피롤리디닐 또는 아릴CH₂CH₂-를 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 C_1-6알킬 또는 벤질로 N-치환된 피롤리딘-3-일, R⁴R⁵NC_1-6알킬, C_1-6알킬-OH, 아릴, 아릴C_1-5알킬-CH(CH₂OH)-, C_3-8시클로알킬, 아릴(CH₂)₂- 또는 하나 이상의 -(CH₂)_pR⁶기로 독립적으로 치환된 C_3-8시클로알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제12항에 있어서, R²가 2-(1H-이미다졸-4-일) 에틸, 모르폴린-1-일에틸, 피롤리딘-1-일에틸, 피리딘-2-일아미노에틸, (±)-엑소노르본-2-일, 3,4-디메톡시 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 4-플루오로페닐, N-벤질-피롤리딘-3-일, 피리딘-2-일에틸, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 시클로펜틸, 페닐에틸, 피페리딘-1-일에틸 또는 2-히드록시펜틸을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제11항에 있어서, R²가 -CH(CH₂OH)CH(CH₃)₂, 트랜스-4-아미노-시클로헥실, 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)CH₂CH₂- 또는 피롤리딘-3-일을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)CH₂CH₂-, 1S-히드록시메틸-2-페닐에틸, 페닐에틸 또는 1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 아릴, 아릴C_1-6알킬-을 나타내거나, 또는 NR⁴R⁵가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-C_1-6알킬피페라지닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제16항에 있어서, R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소 또는 아릴을 나타내거나, 또는 NR⁴R⁵가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 아제피닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내는 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 또는 이의 염 또는 용매화물인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, (2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올 또는 이의 염 또는 용매화물인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-시클로펜틸아미노-푸린-9-일)-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-에틸-프로필아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-(6-아미노-2-페네틸아미노-푸린-9-일)-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-시클로펜틸아미노-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-시클로펜틸아미노-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2S-히드록시-시클로펜트-(S)-일아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(피롤리딘-3R-일아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(1S-히드록시메틸-2-메틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(트랜스-4-아미노-시클로헥실아미노)-6-(1-에틸-프로필아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-아미노-2-(2-피리딘-2-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-피페리딘-1-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-모르폴린-4-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-(2-피리디닐)-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2S,3S,4R,5R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-5-[6-(1-에틸-프로필아미노)-2-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노)-푸린-9-일]-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-[2-(피리딘-2-일아미노)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-디메톡시-페닐]-에틸아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(2-히드록시-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-플루오로-페닐아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-벤질-피롤리딘-3S-일아미노)-6-(2,2-디페닐-에틸아미노)-푸린-9-일]-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-페네틸아미노-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-시클로헥실에틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올,

(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-디메틸-부틸아미노)-2-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아미노]-푸린-9-일}-5-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-테트라히드로-푸란-3,4-디올

또는 이의 염 또는 용매화물인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물과 1종 이상의 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제약용의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의, 염증성 질환, 예컨대 천식 또는 만성 폐 폐색증 (COPD)의 치료약 제조에 있어서의 용도.
유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환, 예컨대 천식 또는 COPD의 치료방법.
(i) 화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R²NH₂(이 때, R²는 제1항, 제5항, 제11항 내지 제15항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같음)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키거나,

(ii) 화학식 VI의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 카르복실기 활성화제 및 화학식 OH-N=C(R³)NH₂(이 때, R³은 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같음)의 아미드옥심 화합물과 반응시키거나,

(iii) 화학식 IX의 화합물을 화학식 X의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키거나, 또는

(iv) 보호된 화학식 I의 화합물을 탈보호시키고,

목적하거나 필요한 경우 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 이의 또다른 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 제조방법.

<화학식 II>

<화학식 VI>

<화학식 IX>

<화학식 X>

(상기 식에서, R¹은 제1항, 제5항 내지 제10항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, R²는 제1항, 제5항, 제11항 내지 제15항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, R³은 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 염소를 나타냄).
(i) 화학식 IIa의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R¹NH₂(R¹은 제1항, 제5항 내지 제10항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같음)와 반응시키거나, 또는

(ii) 화학식 IIb의 화합물을 전환시켜 R¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는

것을 포함하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화학식 I의 화합물의 제조방법.

<화학식 IIa>

<화학식 IIb>

(상기 식에서, R²는 제1항, 제5항, 제11항 내지 제15항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, R³은 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, L은 이탈기, 예컨대 염소를 나타냄).
화학식 II의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.

<화학식 II>

식 중, R¹은 제1항, 제5항 내지 제10항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, R³은 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, L은 이탈기이다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.

<화학식 V>

식 중, R³은 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, L¹및 L²는 독립적으로 이탈기를 나타낸다.
화학식 X의 화합물 또는 이의 보호된 유도체.

<화학식 X>

식 중, R³은 제1항 내지 제4항 및 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같고, L은 이탈기이다.