DE69902758T2 - 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol-derivative - Google Patents

2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol-derivative

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DE69902758T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Formulierungen und ihre Verwendung in der Therapie.
  • Entzündung ist eine primäre Reaktion auf Gewebeverletzung oder mikrobielle Invasion und ist durch eine Leukozytenadhäsion an das Endothel, Diapedese und Aktivierung innerhalb des Gewebes gekennzeichnet. Leukozytenaktivierung kann in der Erzeugung toxischer Sauerstoffspezies (wie das Superoxid-Anion) und der Freisetzung von Granulum-Produkten (wie Peroxidasen und Proteasen) resultieren. Leukozyten im Kreislauf schließen Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten und Lymphozyten ein. Unterschiedliche Formen der Entzündung beinhalten unterschiedliche Typen der eindringenden Leukozyten, wobei das besondere Profil durch das Profil von Adhäsionsmolekül, Cytokin und chemotaktischer Faktorexpression innerhalb des Gewebes gesteuert wird.
  • Die primäre Funktion von Leukozyten ist die Verteidigung des Wirtes gegen eindringende Organismen wie Bakterien und Parasiten. Sobald ein Gewebe verletzt oder infiziert wird, tritt eine Reihe von Ereignissen auf, die dazu führen, daß lokal Leukozyten aus dem Kreislauf in das betroffene Gewebe rekrutiert werden. Die Leukozytenrekrutierung wird gesteuert, um die geordnete Zerstörung und Phagocytose fremder oder toter Zellen zu erlauben, gefolgt von Gewebereparatur und Auflösung des entzündlichen Infiltrats. Jedoch ist bei chronischen entzündlichen Zuständen eine Rekrutierung häufig ungeeignet, die Auflösung wird nicht angemessen gesteuert, und die entzündliche Reaktion verursacht Gewebezerstörung.
  • WO 96/02553 offenbart entzündungshemmende Mittel, Aminopurin-β-D- ribofuranuronamid-Derivate, die nützlich in der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Zuständen sind, die für Leukozyten-induzierte Gewebeschädigung anfällig sind.
  • Es gibt Hinweise sowohl aus in vitro- als auch in vivo-Untersuchungen, die vermuten lassen, daß Verbindungen, die aktiv am Adenosin-A2a- Rezeptor sind, entzündungshemmende Wirkungen aufweisen werden. Einen Übersichtsartikel auf diesem Gebiet gibt es von Cronstein (1994). Untersuchungen an isolierten Neutrophilen zeigen eine A2-Rezeptor-vermittelte Hemmung der Superoxiderzeugung, Degranulierung, Aggregation und Adhäsion (Cronstein et al., 1983 und 1985; Burkey und Webster, 1993; Richter, 1992; Skubitz et al., 1988). Wenn Mittel, die selektiv für den A2a-Rezeptor gegenüber dem A2b-Rezeptor sind (z. B. CGS21680), verwendet wurden, scheint das Profil der Hemmung konsistent mit einer Wirkung am A2a-Rezeptor- Untertyp zu sein (Dianzani et al., 1994). Adenosin-Agonisten können ebenfalls andere Klassen von Leukozyten abregulieren (Elliot und Leonar, 1989; Peachell et al., 1989). Untersuchungen an vollständigen Tieren haben gezeigt, daß die entzündungshemmenden Wirkungen von Methotrexat durch Adenosin und A2-Rezeptor-Aktivierung vermittelt werden (Asako et al., 1993; Cronstein et al., 1993 und 1994). Adenosin selbst und Verbindungen, die die Kreislaufspiegel von Adenosin erhöhen, zeigen ebenfalls entzündungshemmende Wirkungen in vivo (Green et al., 1991; Rosengren et al., 1995). Zusätzlich resultieren erhöhte Spiegel von Adenosin im Kreislauf beim Menschen (als Ergebnis eines Adenosindeaminase-Mangels) in einer Unterdrückung des Immunsystems (Hirschorn, 1993).
  • Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen mit breiten entzündungshemmenden Eigenschaften gefunden, die die Leukozyten-Rekrutierung und -Aktivierung hemmen und Agonisten für den Adenosin-2a-Rezeptor sind. Die Verbindungen sind daher von potentiellem therapeutischem Nutzen bei der Bereitstellung von Schutz gegen Leukozyten-induzierte Gewebeschädigung bei Krankheiten, in denen Leukozyten an der Entzündungsstelle beteiligt sind. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls eine sicherere Alternative zu Kortikosteroiden bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen darstellen, deren Verwendungen stark durch ihre Nebenwirkungsprofile eingeschränkt sind.
  • Insbesondere können die Verbindungen dieser Erfindung ein verbessertes Profil gegenüber bekannten A2a-selektiven Agonisten darin aufweisen, daß ihnen allgemein eine agonistische Aktivität am menschlichen A3- Rezeptor fehlt. Sie können sogar eine antagonistische Aktivität am menschlichen A3-Rezeptor besitzen. Dieses Profil kann als vorteilhaft betrachtet werden, da A3-Rezeptoren ebenfalls auf Leukozyten (z. B. Eosinophil) und anderen entzündlichen Zellen (z. B. Mastzellen) gefunden werden und die Aktivierung dieser Rezeptoren entzündungsunterstützende Wirkungen aufweisen kann (Kohno et al., 1996; Van Schaick et al., 1996). Es wird sogar erwogen, daß die bronchokonstriktorischen Wirkungen von Adenosin bei Asthmatikern über den Adenosin-A3-Rezeptor vermittelt werden können (Kono et al., 1996).
  • Somit stellen wird erfindungsgemäß Verbindung der Formel (I) bereit:
  • worin R¹ und R² unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus:
  • (i) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-;
  • (ii) Wasserstoff;
  • (iii) Aryl&sub2;CHCH&sub2;-;
  • (iv) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl;
  • (v) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-;
  • (vi) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-;
  • (vii) R&sup4;R&sup5;N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-;
  • (viii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CH(CH&sub2;OH)-;
  • (ix) Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-CH(CH&sub2;OH)-;
  • (x) Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-C(CH&sub2;OH)&sub2;-;
  • (xi) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, das unabhängig mit einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) -(CH&sub2;)pR&sup6;-Gruppen substituiert ist;
  • (xii) H&sub2;NC(=NH)NH-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-;
  • (xiii) einer Gruppe der Formel
  • oder einer solchen Gruppe, in der ein zu X benachbartes Methylen-Kohlenstoffatom oder beide, falls dies vorliegt, mit Methyl substituiert ist/sind;
  • (xiv) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-OH;
  • (xv) -C&sub1;&submin;&sub8;-Halogenalkyl;
  • (xvi) einer Gruppe der Formel
  • (xvii) Aryl; und
  • (xviii) -(CH&sub2;)fSO&sub2;NHg(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-)2-g oder
  • -(CH&sub2;)fSO&sub2;NHg(Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-)2-g;
  • R³ Methyl, Ethyl, -CH=CH&sub2;, n-Propyl, -CH&sub2;CH=CH&sub2;, -CH=CHCH&sub3;, Isopropenyl, Cyclopropyl, Cyclopropenyl, -CH(OH)CH&sub3;, -(CH&sub2;)q-Halogen, -(CH&sub2;)hY(CH&sub2;)iH, -COO(CH&sub2;)lH, -CON(CH&sub2;)mH((CH&sub2;)nH), -CO(CH&sub2;)oH oder -C((CH&sub2;)uH)=NO(CH&sub2;)vH darstellt;
  • Y O, S oder N(CH&sub2;)jH darstellt;
  • a und b unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellen, mit der Maßgabe, daß a + b im Bereich von 3 bis 5 ist;
  • c, d und e unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß c + d + e im Bereich von 2 bis 3 ist;
  • f 2 oder 3 darstellt und g eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;
  • p 0 oder 1 darstellt;
  • q 1 oder 2 darstellt;
  • h 1 oder 2 darstellt und i eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt; so daß h + i im Bereich von 1 bis 2 ist;
  • j eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt, so daß h + i + j im Bereich von 1 bis 2 ist;
  • l 1 oder 2 darstellt;
  • m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellen, so daß m + n im Bereich von 0 bis 2 ist;
  • o eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;
  • u und v unabhängig 0 oder 1 darstellten, so daß u + v im Bereich von 0 bis 1 ist;
  • R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellen oder NR&sup4;R&sup5; zusammen Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Azepinyl, Piperazinyl oder N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazinyl darstellen kann;
  • R&sup6; OH, NH&sub2;, NHCOCH&sub3; oder Halogen darstellt;
  • R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl oder -CO-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
  • X NR&sup7;, O, S, SO oder SO&sub2; darstellt;
  • und Salze und Solvate davon.
  • Verweise auf Cx-y-Alkyl schließen Verweise auf eine aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppierung ein, die x bis y Kohlenstoffatome enthält, die geradkettig oder verzweigt sein können und gesättigt oder ungesättigt sein können. Verweise auf Alkoxy können ebenfalls in ähnlicher Weise interpretiert werden. Bevorzugt werden diese Gruppen gesättigt sein.
  • Verweise auf Aryl schließen Verweise auf mono- und bicyclische carbocyclische aromatische Ringe (z. B. Phenyl, Naphthyl) und heterocyclische aromatische Ringe ein, die z. B. 1 bis 3 Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O und S (z. B. Pyridinyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl), von denen alle gegebenenfalls substituiert sein können, z. B. mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Cyano, Amino, SO&sub2;NH&sub2; oder -CH&sub2;OH.
  • Beispiele für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl für R¹ und R² schließen monocyclische Alkyl-Gruppen (z. B. Cyclopentyl, Cyclohexyl) und bicyclische Alkyl-Gruppen (z. B. Norbornyl wie exo-Norborn-2-yl) ein.
  • Beispiele für (Aryl)&sub2;CHCH&sub2;- für R¹ und R² schließen Ph&sub2;CHCH&sub2;- oder eine solche Gruppe ein, in der eine oder beide Phenyl-Einheiten substituiert sind, z. B. mit Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
  • Beispiele für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- für R¹ und R² schließen Ethylcyclohexyl ein.
  • Beispiele für C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl für R¹ und R² schließen -(CH&sub2;)&sub2;C(Me)&sub3;, -CH(Et)&sub2; und CH&sub2;=C(Me)CH&sub2;CH&sub2;- ein.
  • Beispiele für Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- für R¹ und R² schließen -(CH&sub2;)&sub2;Ph, -CH&sub2;Ph oder jedes, worin Ph (einmal oder mehrmals) substituiert ist mit Halogen (z. B. Jod), Amino, Methoxy, Hydroxy, -CH&sub2;OH oder SO&sub2;NH&sub2;;
  • -(CH&sub2;)&sub2;pyridinyl (z. B. -(CH&sub2;)&sub2;-pyridin-2-yl), gegebenenfalls substituiert mit Amino; (CH&sub2;)&sub2;-Imidazolyl (z. B. 1H-Imidazol-4-yl) oder diese Gruppe, in der Imidazol mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (speziell Methyl) N-substituiert ist, ein.
  • Beispiele für R&sup4;R&sup5;N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- für R¹ und R² schließen Ethylpiperidin-1-yl, Ethyl-pyrrolidin-2-yl, Ethyl-morpholin-1-yl, -(CH&sub2;)&sub2;NH(pyridin-2-yl) und -(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2; ein.
  • Beispiele für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CH(CH&sub2;OH)- für R¹ und R² schließen Me&sub2;CHCH(CH&sub2;OH)- ein.
  • Beispiele für Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-CH(CH&sub2;OH)- für R¹ und R² schließen PhCH&sub2;CH(CH&sub2;OH)- ein, insbesondere:
  • Beispiele für Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-C(CH&sub2;OH)&sub2;- für R¹ und R² schließen PhCH&sub2;C(CH&sub2;OH)&sub2;- ein.
  • Beispiele für C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, das unabhängig mit einer oder mehreren -(CH&sub2;)pR&sup6;-Gruppen (z. B. 1, 2 oder 3 solchen Gruppen) substituiert ist, für R¹ und R² schließen 2-Hydroxycyclopentyl (speziell trans-2-Hydroxycyclopentyl) und 4-Aminocyclohexyl (speziell trans-4-Aminocyclohexyl) ein.
  • Beispiele für H&sub2;NC(=NH)NH-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl für R¹ und R² schließen H&sub2;NC(=NH)NH(CH&sub2;)&sub2;- ein.
  • Beispiele für Gruppen der Formel:
  • für R¹ und R² schließen Pyrrolidin-3-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4- yl, Tetrahydro-1,1-dioxidthiophen-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Tetrahydrothiopyran-4-yl und 1,1-Dioxohexahydro-1-lambda-6-thiopyran-4-yl oder ein Derivat ein, in dem der Ring-Stickstoff mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylacyl (z. B. Acetyl) oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (z. B. Benzyl) substituiert ist.
  • Beispiele für -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-OH-Gruppen für R¹ und R² schließen -CH&sub2;CH&sub2;OH und -CH(CH&sub2;OH)CH(CH&sub3;)&sub2; ein.
  • Beispiele für C&sub1;&submin;&sub8;-Halogenalkyl für R¹ und R² schließen -CH&sub2;CH&sub2;Cl und (CH&sub3;)&sub2;ClC(CH&sub2;)&sub3;- ein.
  • Beispiele für Gruppen der Formel:
  • für R¹ und R² schließen 2-Oxopyrrolidin-4-yl, 2-Oxopyrrolidin-3-yl oder ein Derivat ein, in dem der Ring-Stickstoff mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (z. B. Methyl) oder Benzyl substituiert ist.
  • Beispiele für Aryl für R¹ und R² schließen Phenyl ein, das gegebenenfalls mit Halogen (z. B. Fluor, speziell 4-Fluor) substituiert ist.
  • Ein Beispiel für eine -(CH&sub2;)fSO&sub2;NHg(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)2-g-Gruppe für R¹ und R² ist -(CH&sub2;)&sub2;SO&sub2;NHMe, und ein Beispiel für eine -(CH&sub2;)fSO&sub2;NHg(Aryl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)2-g-Gruppe für R¹ und R² ist -(CH&sub2;)&sub2;SO&sub2;NHCH&sub2;Ph.
  • Ein Beispiel für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl für R&sup7; ist Methyl, ein Beispiel für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl für R&sup7; ist Benzyl, und ein Beispiel für -COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl für R&sup7; ist Acetyl.
  • Wir bevorzugen, daß R¹ und R² nicht beide Wasserstoff darstellen.
  • Wir bevorzugen, daß R¹ Aryl&sub2;CHCH&sub2;- darstellt.
  • Wir bevorzugen ebenfalls, daß R¹ C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Wasserstoff darstellt.
  • Wir bevorzugen, daß R² -CH(CH&sub2;OH)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, 4-Aminocyclohexyl, Pyrrolidinyl (insbesondere Pyrrolidin-3-yl) oder Aryl-CH&sub2;CH&sub2;- darstellt, speziell wenn Aryl (1-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-1H-imidazol-4-yl) darstellt.
  • Wir bevorzugen ebenfalls, daß R² Pyrrolidin-3-yl, das mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Benzyl N-substituiert ist, R&sup4;R&sup5;NC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-OH, Aryl (speziell wenn Aryl mit Halogen substituiertes Phenyl darstellt), Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-CH(CH&sub2;OH)-, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, Aryl(CH&sub2;)&sub2; (speziell wenn Aryl Pyridinyl (insbesondere Pyridin-2-yl), 1H-Imidazol-4-yl, Phenyl oder mit Methoxy disubstituiertes Phenyl darstellt) oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl darstellt, das unabhängig mit einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) -(CH&sub2;)pR&sup6;-Gruppen substituiert ist.
  • Wir bevorzugen, daß R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Cyclopropyl, -CH&sub2;OH, -COOCH&sub3; oder -CH=NOH darstellt, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Cyclopropyl oder -CH&sub2;OH.
  • Wir bevorzugen insbesondere, daß R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Cyclopropyl darstellt, am meisten bevorzugt Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl, speziell Methyl oder Ethyl, am speziellsten Ethyl.
  • Wir bevorzugen, daß R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- darstellen oder NR&sup4;R&sup5; zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Azepinyl, Piperazinyl oder N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazinyl darstellen können.
  • Wir bevorzugen insbesondere, daß R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff oder Aryl darstellen oder NR&sup4;R&sup5; zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Azepinyl, Piperazinyl oder N-Methylpiperazinyl darstellen.
  • Wir bevorzugen, daß p 0 darstellt. Wir bevorzugen, daß R&sup6; OH oder NH&sub2; darstellt.
  • Wir bevorzugen, daß q 1 darstellt. Wir bevorzugen, daß h 1 darstellt. Wir bevorzugen, daß i 0 darstellt. Wir bevorzugen, daß j 1 darstellt. Wir bevorzugen, daß l 1 darstellt. Wir bevorzugen, daß m und n 0 darstellen. Wir bevorzugen, daß 0 l darstellt. Wir bevorzugen, daß u 0 darstellt. Wir bevorzugen, daß v 0 darstellt. Wir bevorzugen, daß Y O darstellt.
  • Wir bevorzugen, daß a 2 darstellt und daß b 1 oder 2 darstellt. Wir bevorzugen, daß X NR&sup7; (z. B. NH), O, S oder SO&sub2; darstellt, insbesondere O, S oder NH.
  • Wir bevorzugen, daß c 0 darstellt und daß entweder d 1 darstellt und e 1 darstellt oder d 0 darstellt und e 2 darstellt. Wir bevorzugen, daß Wasserstoff darstellt.
  • Wir bevorzugen insbesondere, daß R¹ Ph&sub2;CHCH&sub2;- darstellt.
  • Wir bevorzugen insbesondere auch, daß R¹ CH(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Phenylethyl, Cyclohexylethyl, -(CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; oder Wasserstoff darstellt.
  • Wir bevorzugen insbesondere, daß R² -CH(CH&sub2;OH)CH(CH&sub3;)&sub2; (insbesondere 1S-Hydroxymethyl-2-methylpropyl), trans-4-Aminocyclohexyl, 2-(1-Methyl-1H- imidazol-4-yl)CH&sub2;CH&sub2;- oder Pyrrolidin-3-yl darstellt.
  • Wir bevorzugen insbesondere auch, daß R² 2-(1H-Imidazol-4-yl)ethyl, Morpholin-1-ylethyl, Pyrrolidin-1-ylethyl, Pyridin-2-ylaminoethyl, (±)-exo- Norborn-2-yl, 3,4-Dimethoxyphenylethyl, 2-Hydroxyethyl, 4-Fluorphenyl, N- Benzylpyrrolidin-3-yl, Pyridin-2-ylethyl, 1S-Hydroxymethyl-2-phenylethyl, Cyclopentyl, Phenylethyl, Piperidin-1-ylethyl oder 2-Hydroxypentyl (insbesondere trans-2-Hydroxypentyl) darstellt.
  • Wir bevorzugen speziell, daß R¹ Ph&sub2;CHCH&sub2;-, -CH(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Wasserstoff oder Phenylethyl- darstellt.
  • Wir bevorzugen speziell, daß R² 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)CH&sub2;CH&sub2;-, 1S-Hydroxymethyl-2-phenylethyl, Phenylethyl oder 1S-Hydroxymethyl-2-methylpropyl darstellt.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind:
  • (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)-ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-{6-(1-ethylpropylamino)-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-ethylamino]purin-9-yl}- tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-Ethylpropylamino)-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)-ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)-ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-{6-Amino-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)- ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)- purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-phenylethylamino-purin-9-yl)-5-(3-methyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1-ethylpropylamino)-2-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino)purin-9-yl]- tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-{6-Phenethylamino-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(1S-hydroxymethyl-2- methylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
  • (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-purin-9-yl]-5-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
  • und Salze und Solvate davon.
  • Die Darstellung der Formel (I) gibt die absolute Stereochemie an. Wenn Seitenketten chirale Zentren enthalten, erstreckt sich die Erfindung auf Mischungen von Enantiomeren (einschließlich racemischer Mischungen) und Diastereomeren sowie individuelle Enantiomere. Allgemein ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel (I) in Form eines gereinigten einzelnen Enantiomers zu verwenden.
  • Wir stellen ebenfalls ein erstes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, das den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (II):
  • worin L eine Abgangsgruppe darstellt, z. B. Halogen, speziell Chlor, oder eines geschützten Derivats davon;
  • mit einer Verbindung der Formel R²NH&sub2; oder einem geschützten Derivat davon einschließt.
  • Die Reaktion wird allgemein das Erwärmen der Reagenzien auf eine Temperatur von 50 bis 150ºC in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie DMSO beinhalten. Die Verbindung der Formel (II) kann in einer Form verwendet werden, in der die zwei Hydroxyl-Gruppen geschützt sind, z. B. mit Acetonid- oder Acetyl-Gruppen. Verbindungen der Formel R²NH&sub2; sind entweder bekannt oder können durch als solche bekannte, herkömmliche Methoden hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können aus Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden, wobei ein erstes Verfahren die Aktivierung der Carboxyl-Gruppe an der Verbindung der Formel (IV), gefolgt von der Reaktion mit einem Amidoxim der Formel OH-N=C(R³)NH&sub2; in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und anschließende Cyclisierung bei einer Temperatur von 20 bis 150ºC in einem Lösungsmittel wie Toluol beinhaltet. Verfahren der Carboxyl-Aktivierung schließen die Reaktion mit einem Säurechlorid wie Pivaloylchlorid oder einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base ein, wie einem tertiären Amin, z. B. Diisopropylethylamin. In der Peptid-Chemie verwendete Aktivierungsmittel wie EEDQ können ebenfalls verwendet werden. Hydroxy-Schutzgruppen können unter den Fachleuten bekannten Bedingungen entfernt werden. Z. B. kann das Acetonid durch Behandlung mit wäßriger Säure wie Trifluoressigsäure oder Essigsäure bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC entfernt werden.
  • Ein bevorzugtes Reaktionsschema, das dieses erste Verfahren beinhaltet, wird nachfolgend gezeigt: Schema 1
  • Die bevorzugte Abgangsgruppe L ist Halogen (insbesondere Chlor).
  • Die Isopropyliden-Schutzgruppe für die zwei Ribosehydroxy-Gruppen in Verbindungen der Formel (III) und (IV) sind erläuternd, und andere Schutzgruppen sind denkbar.
  • Verbindungen der Formel (IV) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das analog zu jenem ist, das in Herstellung 4 (R¹ = PH&sub2;CHCH&sub2;-) in WO 94/17090 beschrieben wird, oder durch Verfahren, die analog zu den darin beschriebenen sind. Die Synthese von Amidoximen wird in Flora et al., 1978 und Bedford et al. 1986 beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (II) können ebenfalls durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V):
  • worin L¹ und L² unabhängig eine Abgangsgruppe darstellen, speziell Halogen (z. B. Chlor), oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel R¹NH&sub2; umfaßt.
  • Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, wie einer Amin-Base (z. B. Diisopropylethylamin), in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (z. B. Isopropanol) bei erhöhter Temperatur (z. B. 50ºC) durchgeführt.
  • Wir stellen ebenfalls ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, das den Schritt des Umsetzens einer Verbindung der Formel (VI);
  • oder eines geschützten Derivats davon mit einem Carboxyl- Aktivierungsmittel, wie EEDQ, und einer Amidoxim-Verbindung der Formel OH-N=C(R³)NH&sub2; einschließt. Diese Reaktion kann allgemein bei einer Temperatur von 50 bis 150ºC in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dioxan durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) kann durch Oxidation der Hydroxy- methyl-Gruppe einer Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden. Geeignete Verfahren der Oxidation schließen die Reaktion der Verbindung der Formel (VII) mit einem Permanganat wie Kaliumpermanganat in Gegenwart einer Base wie wäßrigem Kaliumhydroxid in einem inerten wassermischbaren Lösungsmittel wie Dioxan bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC ein. Weitere geeignete Oxidationsverfahren schließen die Verwendung von TEMPO in Gegenwart eines Hypochlorits wie Natriumhypochlorit und eines Metallbromids wie Kaliumbromid in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrogencarbonat in einem zweiphasigen wäßrigen Lösungsmittel wie Ethylacetat und Wasser bei 0 bis 50ºC ein. Andere, den Fachleuten bekannte Oxidationsverfahren können ebenfalls verwendet werden.
  • Ein bevorzugtes Reaktionsschema, das dieses zweite Verfahren beinhaltet, ist nachfolgend gezeigt: Schema 2
  • Die bevorzugte Abgangsgruppe L ist Halogen (insbesondere Chlor).
  • Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Amin der Formel R¹NH&sub2; in einem inerten Lösungsmittel wie DMSO bei 50 bis 150ºC. Amine der Formel R²NH&sub2; können im Handel erhalten oder durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VIII) können durch ein Verfahren hergestellt werden, das analog zu dem in der Herstellung 3 (R¹ = Ph&sub2;CHCH&sub2;-) in WO 94/17090 beschriebenen ist.
  • Wir stellen ebenfalls ein drittes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
  • mit einer Verbindung der Formel (X)
  • worin L eine Abgangsgruppe ist,
  • oder eines geschützten Derivats davon umfaßt.
  • Wir bevorzugen die Verwendung der Verbindung der Formel (X), wenn die Ribose-2- und -3-hydroxyl-Gruppen geschützt sind, z. B. mit Acetyl. Die Abgangsgruppe L kann OH darstellen, aber wird bevorzugt C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy (z. B. Methoxy oder Ethoxy), eine Ester-Einheit (z. B. Acetyloxy oder Benzoyloxy) oder Halogen darstellen. Die bevorzugte Gruppe L ist Acetyloxy. Die Reaktion kann durch Vereinigen der Reaktanden in einem inerten Lösungsmittel wie MeCN in Gegenwart einer Lewis-Säure (z. B. TMSOTf) und DBU durchgeführt werden.
  • Dieses Verfahren ist ebenfalls geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), wobei in diesem Fall ein Derivat der Verbindung der Formel (IX) verwendet wird, worin die Einheit R²NH durch L ersetzt ist. Ein analoges Verfahren ist ebenfalls geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V).
  • Verbindungen der Formel (IX) (und die oben genannten Derivate) sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Z. B. können Verbindungen der Formel (VIII) unter Befolgen von Schema 3 hergestellt werden: Schema 3
  • Verbindungen der Formel (X) können durch Verfahren hergestellt werden, die analog zu den hier für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) beschriebenen sind.
  • Wir stellen ebenfalls ein viertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):
  • worin L eine Abgangsgruppe darstellt, z. B. Chlor, oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel R¹NH&sub2; unter Bedingungen beinhaltet, die analog zu den für das oben beschriebene erste Verfahren sind.
  • Verbindungen der Formel (IIa) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI)'
  • (speziell wenn L Halogen darstellt, z. B. Chlor) mit einer Verbindung der Formel (X) unter Bedingungen, die analog zu den für das dritte Verfahren beschriebenen sind.
  • Verbindungen der Formel (XI)' können unter Befolgen von Schema 3 oder durch ein analoges Verfahren hergestellt werden.
  • Wir stellen ebenfalls ein fünftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt, bereit, welches die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IIb) beinhaltet:
  • z. B. unter Behandlung mit PPh&sub3;, gefolgt von Wasser.
  • Verbindungen der Formel (IIb) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Va):
  • mit einer Verbindung der Formel R²NH&sub2; unter Bedingungen, die analog zu den für das erste Verfahren oben beschriebenen sind.
  • Verbindungen der Formel (Va) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (V), worin L¹ und L² unabhängig eine Abgangsgruppe darstellen, speziell Halogen (z. B. Chlor), oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel NaN&sub3;.
  • Wir stellen weiterhin ein sechstes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, das den Schritt des Entschützens einer Verbindung der Formel (I), die geschützt ist, und nach Wunsch oder Notwendigkeit das Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon zu einem anderen Salz davon einschließt.
  • Verbindungen der Formel R¹NH&sub2;, R²NH&sub2; und OH-N=C(R³)NH&sub2; sind entweder bekannt oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Beispiele für Schutzgruppen, wenn auf sie in dieser Anmeldung Bezug genommen wird, und die Mittel zu ihrer Entfernung können in T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991) gefunden werden. Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen schließen Alkyl (z. B. Methyl), Acetal (z. B. Acetonid) und Acyl (z. B. Acetyl oder Benzoyl) ein, die durch Hydrolyse entfernt werden können, und Arylalkyl (z. B. Benzyl), das durch katalytische Hydrogenolyse entfernt werden kann. Geeignete Amin-Schutzgruppen schließen Sulfonyl (z. B. Tosyl), Acyl (z. B. Benzyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl) und Arylalkyl (z. B. Benzyl) ein, die durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse nach Zweckmäßigkeit entfernt werden können.
  • Geeignete Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen physiologisch akzeptable Salze ein, wie die Säureadditionssalze, die aus anorganischen oder organischen Säuren stammen, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Benzoate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate, Maleate, 1-Hydroxy-2-naphthoate, Methansulfonate, und nach Zweckmäßigkeit Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natriumsalze. Andere Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Salze ein, die nicht physiologisch akzeptabel sind, aber nützlich in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und physiologisch akzeptablen Salzen davon sein können. Beispiele für solche Salze schließen Trifluoracetate und Formiate ein.
  • Beispiele für geeignete Solvate der Verbindungen der Formel (I) schließen Hydrate ein.
  • Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln einer freien Base der Formel (I) mit einer geeigneten Säure erhalten werden.
  • Das Potential der Verbindungen der Formel (I) zur Hemmung der Leukozyten-Funktion kann z. B. durch ihre Fähigkeit zur Hemmung der Superoxid-(O&sub2;-)-Erzeugung aus Neutrophilen gezeigt werden, die mit chemischen Anziehungsmitteln wie N-Formylmethionyl-Leucin-Phenylalanin (fMLP) stimuliert wurden. Entsprechend sind Verbindungen der Formel (I) von potentiellem therapeutischem Nutzen bei der Bereitstellung von Schutz gegen Leukozyten-induzierte Gewebeschädigung bei Erkrankungen, an denen Leukozyten am Entzündungsherd beteiligt sind.
  • Beispiele für Erkrankungszustände, in denen die Verbindungen der Erfindung potentiell vorteilhafte entzündungshemmende Wirkungen aufweisen, schließen Erkrankungen der Atemwege ein, wie akute respiratorische Insuffizienz ("adult respiratory distress syndrome", ARDS), Bronchitis (einschließlich chronischer Bronchitis), cystische Fibrose, Asthma (einschließlich Allergen-induzierten asthmatischen Reaktionen), Emphysem, Rhinitis und septischer Schock. Andere relevante Krankheitszustände schließen Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes ein, wie Entzündungserkrankungen der Eingeweide, einschließlich entzündlicher Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn oder ulzeröse Kolitis), Heliobacter-pylori-induzierte Gastritis und Entzündungserkrankungen der Eingeweide als Folge von Strahlungsexposition oder Allergenexposition, und durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe induzierte Gastropathie. Ferner können Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Hautkrankheiten wie Psoriasis, allergischer Dermatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen und Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die eine Entzündungskomponente aufweisen, z. B. Alzheimer-Krankheit und multiple Sklerose, verwendet werden.
  • Weitere Beispiele für Erkrankungszustände, in denen Verbindungen der Erfindung potentiell vorteilhafte Wirkungen aufweisen, schließen Herzzustände ein, wie periphere Gefäßerkrankung, post-ischämische Reperfusionsverletzung und idiopathisches hypereosinophiles Syndrom ein.
  • Verbindungen der Erfindung, die die Lymphozyten-Funktion hemmen, können nützlich als Immunsuppressiva sein und besitzen somit Verwendung in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und Diabetes.
  • Verbindungen der Erfindung können ebenfalls nützlich in der Hemmung von Metastase oder in der Förderung der Wundheilung sein.
  • Es wird für die Fachleute ersichtlich sein, daß sich Verweise hierin auf die Behandlung auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung bestehender Zustände erstreckt.
  • Wie oben angegeben sind Verbindungen der Formel (I) nützlich in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere als entzündungshemmende Mittel.
  • Es wird daher als ein weiterer Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin bereitgestellt, insbesondere in der Behandlung von Patienten mit entzündlichen Zuständen, die anfällig für Leukozyten-induzierte Gewebeschädigung sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten mit entzündlichen Zuständen bereitgestellt, die anfällig für Leukozyten-induzierte Gewebeschädigung sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf jedem zweckmäßigen Weg formuliert werden, und die Erfindung schließt daher ebenfalls in ihrem Umfang pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der entzündungshemmenden Therapie ein, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon umfassen, falls gewünscht zusammen mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Trägern oder Exzipienten.
  • Es wird ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer solchen pharmazeutischen Formulierung bereitgestellt, welches das Vermischen der Bestandteile umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. zur oralen, bukkalen, parenteralen, topischen oder rektalen Verabreichung formuliert werden, bevorzugt zur parenteralen oder topischen (z. B. durch Aerosol) Verabreichung.
  • Tabletten und Kapseln zu oralen Verabreichung können herkömmliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Stärkeschleim, Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglycol oder Kieselerde; Tablettensprengmittel, z. B. Kartoffelstärke, Croscarmellosenatrium, oder Natriumstärkeglycolat; oder Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren überzogen werden. Orale flüssige Zubereitungen können z. B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspension, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglycol oder Ethylalkohol; oder Konservierungsstoffe, z. B. Methyl- oder Propyl-p- hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die Zubereitungen können ebenfalls Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und/oder Süßungsmittel (z. B. Mannit) je nach Zweckmäßigkeit enthalten.
  • Zur bukkalen Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicherweise formuliert sind.
  • Die Verbindungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorien-Basen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur parenteralen Verabreichung durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden und können in Einheitsdosisform, z. B. als Ampullen, Phiolen, Infusionen mit kleinem Volumen oder vorgefüllte Spritzen, oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsstoff angeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel wie Antioxidantien, Puffer, antimikrobielle Mittel und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung sein. Die trockene feste Zubereitung kann hergestellt werden durch aseptisches Einfüllen eines sterilen Pulvers in individuelle sterile Behälter oder durch aseptisches Einfüllen einer sterilen Lösung in jeden Behälter und Gefriertrocknung.
  • Mit topischer Verabreichung wie hier verwendet schließen wir die Verabreichung durch Insufflation und Inhalation ein. Beispiele für verschiedene Type von Zubereitung zur topischen Verabreichung schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Pessare, Sprays, Aerosole, Kapseln oder Kartuschen zu Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator, Lösung zur Vernebelung oder Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen) ein.
  • Salben und Cremes können z. B. mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel und/oder Lösungsmittel formuliert werden. Solche Basen können somit z. B. Wasser und/oder ein Öl wie flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl wie Erdnußöl oder Rizinusöl oder ein Lösungsmittel wie Polyethylenglycol einschließen.
  • Verdickungsmittel, die verwendet werden können, schließen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglycole, mikrokristallines Wachs und Bienenwachs ein.
  • Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Base formuliert werden und werden allgemein ebenfalls einen oder mehrere Emulgatoren, Stabilisierungsmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Verdickungsmittel enthalten.
  • Puder zur äußeren Anwendung können mit Hilfe jeder geeigneten Puderbasis gebildet werden, z. B. Talkum, Lactose oder Stärke. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Basis formuliert werden, die ebenfalls ein oder mehrere Dispergiermittel, Solubilisierungsmittel oder Suspendiermittel umfaßt.
  • Spray-Zusammensetzungen können z. B. als wäßrige Lösungen oder Suspensionen oder als Aerosole formuliert werden, die aus Druckbehältern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, 1,1,1,2,-Tetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, übertragen werden.
  • Intranasale Sprays können mit wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern formuliert werden unter Zugabe von Mitteln wie Verdickungsmitteln, Puffersalzen oder Säure oder Alkali, um den pH einzustellen, Mitteln zur Einstellung der Isotonizität oder Antioxidantien.
  • Kapseln und Kartuschen aus z. B. Gelatine oder Blister aus z. B. laminierter Aluminiumfolie zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, die eine Pulvermischung aus einer Verbindung der Erfindung und einer geeigneten Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten.
  • Lösungen zur Inhalation durch Vernebelung können mit einem wäßrigen Träger unter Zugabe von Mitteln wie Säure oder Alkali, Puffersalzen, Mitteln zur Einstellung der Isotonizität oder antimikrobiellen Mitteln formuliert werden. Sie können durch Filtration oder Erwärmen in einem Autoklaven sterilisiert oder als nicht-steriles Produkt angeboten werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, z. B. entzündungshemmenden Mitteln (wie Kortikosteroiden (z. B. Fluticasonpropionat, Beclomethasondipropionat, Mometasonfuroat, Triamcinolonacetonid oder Budesonid) oder NSAIDs (z. B. Natriumcromoglycat)) oder beta-adrenergischen Mitteln (wie Salmeterol, Salbutamol, Formoterol, Fenoterol oder Terbutalin und Salzen davon) oder infektionsverhindernden Mitteln (z. B. Antibiotika, antiviralen Mitteln).
  • Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zusammen mit einem anderen Therapeutikum umfaßt, z. B. einem entzündungshemmenden Mittel wie einem Kortikosteroid oder NSAID.
  • Die oben bezeichnete Kombination kann zweckmäßig zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung angeboten werden, und somit stellen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination wie oben definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
  • Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder aufeinanderfolgend oder gleichzeitig in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden. Geeignete Dosen bekannter Therapeutika werden den Fachleuten leicht ersichtlich sein.
  • Verbindungen der Erfindung können zweckmäßig in Mengen von z. B. 0,01 bis 500 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht 1- bis 4-mal täglich verabreicht werden. Die präzise Dosis wird natürlich vom Alter und Zustand des Patienten und dem besonderen, gewählten Verabreichungsweg abhängen.
  • Bestimmte, hier beschriebene intermediäre Verbindungen sind neu, und diese werden ebenfalls als ein Aspekt der Erfindung bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben den Vorteil, daß sie wirksamer sein können, eine größere Selektivität zeigen können, weniger Nebenwirkungen haben können, eine längere Wirkungsdauer aufweisen können, auf dem bevorzugten Weg eine höhere Bioverfügbarkeit besitzen können, eine geringere systemische Aktivität zeigen können, wenn sie durch Inhalation verabreicht werden, oder andere erwünschtere Eigenschaften als ähnliche bekannte Verbindung haben können.
  • Insbesondere haben die Verbindungen der Erfindung den Vorteil, daß sie eine größere Selektivität für den Adenosin-2a-Rezeptoruntertyp gegenüber anderen Adenosin-Rezeptoruntertypen (speziell den A1- und A3- Rezeptoruntertypen) als bisher bekannte Verbindungen aufweisen können.
  • Verbindungen der Erfindung können auf biologische Aktivität in vitro und in vivo gemäß den folgenden Durchmusterungen untersucht werden:
    • (1) Agonistische Aktivität gegen Adenosin-2a-, Adenosin-1- und Adenosin-3-Rezeptoruntertypen.
  • Die agonistische Selektivität von Verbindungen gegen andere menschliche Adenosin-Rezeptoren wird unter Verwendung von Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO-Zellen), die mit dem Gen für den relevanten menschlichen Adenosin-Rezeptor transfiziert sind, unter Befolgen eines Verfahrens bestimmt, das auf demjenigen von Castanon und Spevak, 1994 beruht. Die CHO-Zellen werden ebenfalls mit cyclischen AMP-Resoponse- Elementen transfiziert, die das Gen für sekretierte plazentale alkalische Phosphatase (SPAP) fördern (Wood, 1995). Die Wirkung der Testverbindungen kann durch ihre Wirkungen auf die Basisspiegel von cAMP (A2a) oder auf Forskolin-gesteigertes cAMP (A1 und A3) bestimmt werden, wie sie durch die Veränderungen in den Spiegeln von SPAP widergespiegelt wird. EC&sub5;&sub0;-Werte für die Verbindungen können dann als Verhältnis zum Wert des nicht-selektiven Agonisten N-Ethylcarboxamid-Adenosin (NECA) bestimmt werden.
    • (2) Antigen-induzierte Lungen-Eosinophil-Akkumulierung in sensibilisierten Meerschweinchen.
  • Ovalbumin-sensibilisierten Meerschweinchen wird Mepyramin (1 mg/kg i.p.) verabreicht, um sie gegen anaphylaktischen Bronchospasmus zu schützen. Eine Verbindung der Erfindung wird dann auf dem Inhalationsweg (30 min Einatmen eines Aerosols der Verbindung) direkt vor der Ovalbumin- Exposition (30 min Einatmen eines Aerosols, das aus einer Lösung mit 50 pg/ml Ovalbumin erzeugt wird) gegeben. 24 Stunden nach der Exposition werden die Meerschweinchen getötet und die Lungen gewaschen. Die Gesamt- und differentiellen Leukozytenzählungen werden dann für die bronchoalveolare Waschflüssigkeit erhalten, und die Dosis der Testverbindung, die eine 50%ige Reduzierung der Eosinophil-Akkumulierung (ED&sub5;&sub0;) ergibt, wird bestimmt (Sanjar et al., 1992).
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  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht:
    • Beispiele Allgemeine experimentelle Einzelheiten
  • Wenn Produkte durch Säulenchromatographie gereinigt wurden, bezeichnet "Flash-Silica" Silicagel für die Chromatographie, 0,040 bis 0,063 mm Maschenweite (z. B. Merck Art 9385), wobei die Säulenelution durch einen angelegten Stickstoffdruck von bis zu 5 p.s.i. beschleunigt wurde. "Biotage" bezeichnet die Verwendung des Biotage Flash 40-Systems unter Verwendung vorgepackter normalphasiger Silica-Säulen, wobei die Lösungsmittelelution durch einen angelegten Stickstoffdruck von bis 20 p.s.i. beschleunigt wurde. Wenn Dünnschichtchromatographie (DC) verwendet wurde, bezeichnet dies Silicagel-DC unter Verwendung von 5 · 10 cm Silicagel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten (z. B. Merck Art. 5719), sichtbar gemacht durch UV-Licht, wenn nicht anders angegeben.
  • Wenn Produkte durch präparative HPLC gereinigt wurden, wurde dies an einer C18-Umkehrphasensäure (1" DynamaxTM) durchgeführt, wobei mit einem Gradienten von Acetonitril (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) in Wasser (enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure) eluiert wurde, und die Verbindungen wurden als ihre Trifluoracetatsalze isoliert, wenn nicht anders angegeben.
    • Standardmäßige automatisierte präparative HPLC-Säule, Bedingungen und Elutionsmittel
  • Die automatisierte präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (Autoprep. HPLC) wurde unter Verwendung einer Säule SupelcoTM ABZ+ 5 um 100 mm · 22 mm Innendurchmesser durchgeführt, die mit einer Mischung aus Lösungsmitteln eluiert wurde, die aus i) 0,1% Ameisensäure in Wasser und ii) 0,05% Ameisensäure in Acetonitril bestand, wobei das Elutionsmittel als Prozentanteil von ii) in der Lösungsmittelmischung ausgedrückt wird, mit einer Fließgeschwindigkeit von 4 ml pro Minute. Wenn nichts anderes angegeben wird, wurde das Elutionsmittel als Gradient von 5 bis 95% über 20 Minuten verwendet.
    • LC/MS-System
  • Die verwendeten Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie-Systeme LC/MS):
  • LC/MS-System A - Eine Säule SupelcoTM ABZ+, 3,3 cm · 4,6 mm Innendurchmesser unter Elution mit Lösungsmitteln: A - 0,1% V/V Ameisensäure + 0,077% G/V Ammoniumacetat in Wasser und B - 95 : 5 Acetonitril : Wasser + 0,05% V/V Ameisensäure. Das folgende Gradientenprotokoll wurde verwendet: 100% A für 0,7 min: A + B-Mischungen, Gradientenprofil 0-100% B über 3,5 min. Halten bei 100% B für 3,5 min. Rückkehren auf 0% B über 0,3 min. Positive und negative Elektrosprayionisierung wurde eingesetzt.
  • LC/MS-System B - Eine Säule SupelcoTM ABZ+, 5 cm · 2,1 mm Innendurchmesser unter Elution mit Lösungsmitteln: A - 0,1% V/V Ameisensäure + 0,077% G/V Ammoniumacetat in Wasser und B - 95 : 5 Acetonitril : Wasser + 0,05% V/V Ameisensäure. Das folgende Gradientenprotokoll wurde verwendet: 0-100% B über 3,5 min. Halten bei 100% B für 1,50 min. Rückkehren auf 0% B über 0,50 min. Positive und negative Elektrosprayionisierung wurde eingesetzt.
  • LC/MS-System C - Eine Säule SupelcoTM ABZ+, 3,3 cm · 4,6 mm Innendurchmesser unter Elution mit Lösungsmitteln: A - 0,1% V/V Ameisensäure + 10 mmol Ammoniumacetat in Wasser und B - 95 : 5 Acetonitril : Wasser + 0,05% V/V Ameisensäure. Das folgende Gradientenprotokoll wurden verwendet: 100% A für 0,7 min. A + B-Mischungen, Gradientenprofil 0-100% B über 3,7 min. Halten bei 100% B für 0,9 min. Rückkehren auf 0% B über 0,2 min. Positive und negative Elektrosprayionisierung wurde eingesetzt.
    • Zwischenstufen Zwischenstufe 1: (6R-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo- [3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)methanol
  • 2-Chlor-N-(2,2-diphenylethyl)-2,3-O-(1-methylethyliden)adenosin [Herstellung 3. aus WO 94/17090] (0,20 g, 0,384 mmol) wurde zu 2-(1-Methyl- 1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,24 g, 1,92 mmol, erzeugt aus dem entsprechenden Bis-hydrochlorid durch Neutralisation mit einem geringen Unterschuß an festem Natriumhydroxid in Methanol) gegeben, und das Lösungsmittel wurden durch Verdampfen entfernt. DMSO (0,7 mol) wurde zum Rückstand zur Bildung einer Aufschlämmung gegeben, die für 25 h auf 90ºC erwärmt wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch Säulenchromatographie an Flash- Silica gereinigt (200 : 5 : 1-200 : 10 : 1, DCM : MeOH : NH&sub3;), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,226 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,97 min, m/z = 611 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 2: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2,2-diphenylethylamino)-2-[2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 1 (0,226 g, 0,370 mmol) in 1,4-Dioxan (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde zu einer gerührten violettfarbenen Lösung aus Kaliumpermanganat (0,292 g, 1,85 mmol) und Kaliumhydroxid (0,166 g, 2,96 mmol) in Wasser (1 ml) bei 0ºC getropft. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 3 h gerührt und dann mit festem Natriummetabisulfit behandelt, bis die violette Farbe verschwunden war. Die resultierende graue Aufschlämmung wurde mit Salzsäure-Lösung (2 N) auf pH 3 angesäuert, und das Produkt wurde in Ethylacetat (3 · 20 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;) und dann im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,100 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,96 min, m/z = 625 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 3: {2-Chlor-9-[6S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2- dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}- (2,2-diphenylethyl)amin
  • Diisopropylethylamin (0,218 ml, 1,214 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9- yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure [Herstellung 4. aus WO 94/17090] (0,50 g, 0,935 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0ºC gegeben. Pivaloylchlorid (0,150 ml, 1,214 mmol) wurde zur gekühlten und gerührten Mischung gegeben, und sie wurde für 1 h bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde auf -10ºC gekühlt, und N-Hydroxypropionamindin (0,160 g, 1,87 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde hinzugetropft und die resultierende Lösung für 1 h gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 20 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop destilliert. Der gelbe Rückstand wurde erneut in Toluol (15 ml) gelöst und unter Rühren für 1 h auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an Flash-Silica (35-50% Ethylacetat-Cyclohexan) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,430 g).
  • DC (35% Ethylacetat-Cyclohexan) Rf = 0,58.
    • Zwischenstufe 4: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 3 (0,375 mg, 0,638 mmol) in einer Mischung aus Trifluoressigsäure (5,6 ml) und Wasser (1,4 ml) wurde unter Stickstoff für 8,5 h bei 5-10ºC gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol azeotrop destilliert (2x), um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu erzeugen (0,340 mg).
  • LC/MS-System B Rt = 3,36 min, m/z = 548 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 5: 2-Chlor-N-(1-ethylpropyl)adenosin
  • Eine Mischung aus 2,6-Dichlor-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-D- ribofuranosyl)-9H-purin** (10,1 g, 22,6 mM), Isopropanol (300 ml), K&sub2;CO&sub3; (5 g) und 1-Ethylpropylamin (2,17 g, 24,84 mM) wurde für 24 h bei 20ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde für 73 h auf 54ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser (50 ml) wurde hinzugegeben, es wurde mit Ethylacetat (3 · 80 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), was die Titelverbindung als cremigen hellbraunen Schaum lieferte (9,44 g).
  • LC/MS-System A Rt = 2,66 min, m/z = 372 MH&spplus;.
  • **M. J. Robins und B. Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608
    • Zwischenstufe 6: {6R-[2-Chlor-6-(1-ethylpropylamino)purin-9-yl]-2,2- dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}methanol
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 5 (9,3 g, 22,6 mmol), 2,2-Dimethoxypropan (35 ml), Aceton (250 ml) und para-Toluolsulfonsäure (8,1 g) wurde für 22 h bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen und mit Natriumbicarbonat (wäßrig, gesättigt, 3 · 70 ml) gewaschen. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (50 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Flash-Silica (50%, 60% und dann 70% Ethylacetat-Cyclohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Schaum zu liefern (5,67 g).
  • DC SiO&sub2; (50% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,17.
    • Zwischenstufe 7: (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(1-ethylpropylamino)- purin-9-yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 6 (5,431, 13,2 mmol), KBr (0,157 g, 1,32 mmol), TEMPO (0,010 g, 0,07 mmol) in Ethylacetat (205 ml) und gesättigtes wäßriges NaHCO&sub3; (138 ml) wurde bei 0ºC kräftig für 20 min gerührt. Eine aus Natriumhypochlorit (13% aktives Chlorid, 7,3 ml), festem NaHCO&sub3; (0,420 g) und Wasser (2 ml) angesetzte Mischung wurde über 5 min hinzugetropft. Nach 30 min wurden weitere Reagenzien (KBr, TEMPO, Natriumhypochlorit, festes NaHCO&sub3; und Wasser in den gleichen Mengen wie oben) hinzugegeben. Diese Zugabe wurde nach Ablauf weiterer 30 min wiederholt. Eine Stunde später wurde die Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von Na&sub2;SO&sub3; (28 g) in Wasser (400 ml), verdünnt mit Ethylacetat (100 ml), gegossen. Die Mischung wurde kräftig geschüttelt und die organische Phase mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden auf 0ºC gekühlt und mit 2 M Salzsäure auf pH 3 angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert (3 · 200 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum zurückblieb (5,03 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,25 min, m/z = 426 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 8: {2-Chlor-9-[6S-(3-ethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2- dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6-yl}- (1-ethylpropyl)amin
  • Zwischenstufe 7 (0,7 g, 1,647 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) bei 0ºC wurde mit Diisopropylethylamin (0,372 ml, 2,14 mmol) und Pivaloylchlorid (0,263 ml, 2,14 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 1,5 h bei 0ºC gerührt, dann weiter auf (-10ºC) gekühlt und mit N-Hydroxypropionamidin (0,289 g, 3,29 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) über 15 min versetzt. Die Lösung wurde bei 0 bis 5ºC für 1 h gerührt, dann bei Raumtemperatur für 20 h. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Toluol (2 · 20 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Toluol (15 ml) gelöst und dann für 1 h auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und dann an Flash- Silica (35% Ethylacetat-Cyclohexan) durch Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben (0,780 g).
  • DC SiO&sub2; (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,26.
  • LC/MS-System B Rt = 3,53 min, m/z = 478 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 9: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(1-ethylpropylamino)- purin-9-yl]-5-(3-ethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Zwischenstufe 8 (0,78 g, 1,63 mmol) in Trifluoressigsäure/Wasser (10 : 1,5 ml) wurde für 4,5 h bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit Toluol (3 · 10 ml) azeotrop destilliert, um die Titelverbindung als rosafarbenen Feststoff zu ergeben (0,705 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,05 min, m/z = 438 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 10: {2-Chlor-9-[2,2-dimethyl-6S-(3-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-5-yl)tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin- 6-yl}-(1-ethylpropyl)amin
  • Zwischenstufe 7 (0,7 g, 1,647 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (12 ml) bei 0ºC wurde mit Diisopropylethylamin (0,372 ml, 2,14 mmol) und Pivaloylchlorid (0,263 ml, 2,14 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde für 1,5 h bei 0ºC gerührt, dann weiter auf (-10ºC) gekühlt und mit N-Hydroxyacetamidin (0,244 g, 3,29 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) über 15 min versetzt. Die Lösung wurde bei 0 bis 5ºC für 1 h gerührt, dann bei Raumtemperatur für 20 h. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Toluol (2 · 20 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Toluol (15 ml) gelöst und dann für eine Stunde auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Säulenchromatographie an Flash-Silica (35% Ethylacetat - Cyclohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben (0,762 g). DC SiO&sub2; (30% Ethylacetat in Cyclohexan) Rf = 0,24.
  • LC/MS-System B Rt = 3,41 min, m/z = 464 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 11: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(1-ethylpropylamino)- purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Zwischenstufe 10 (0,76 g, 1,64 mmol) in Trifluoressigsäure/Wasser (10 : 1) (5 ml) wurde bei 0ºC für 4,5 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Toluol (3 · 10 ml) azeotrop destilliert, um die Titelverbindung als blaßrosafarbenen Feststoff zu liefern (0,692 g).
  • LC/MS-System A Rt = 2,92 min, m/z = 424 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 12: 2-Chloradenosin
  • Ein Ammoniakstrom wurde durch wasserfreies Methanol (25 ml) für 30 min bei 0ºC geblasen. Die Lösung wurde zu einer Mischung aus 2,6-Dichlor-9-(2,3,5-tri-O-acetyl-β-Dribofuranosyl)-9H-purin** (2,000 g, 4,5 mmol) in trockenem Methanol (5 ml) gegeben und über 24 h auf 20ºC erwärmen gelassen. Weiteres Ammoniak wurde durch die Lösung nach weiteren 6 h geblasen und anschließend nach weiteren 20 h. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Flash- Silica (unverdünntes Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (1,152 g).
  • DC SiO&sub2; (unverdünntes Ethylacetat) Rf = 0,15.
  • **M. J. Robins und B. Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608
    • Zwischenstufe 13: [6R-(6-Amino-2-chlor-purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]methanol
  • Zu einer gerührten Lösung aus Zwischenstufe 12 (0,700 g, 2,3 mmol) in Aceton (70 ml) wurden 2,2-Dimethoxypropan (1,70 m, 13,8 mmol) und para- Toluolsulfonsäure (0,438 g, 2,3 mmol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 20ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen. Die Suspension wurde mit Natriumbicarbonat (wäßrig, gesättigt, 3 · 50 ml) und Wasser geschüttelt. Die wäßrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (50 ml) zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,651 g).
  • DC SiO&sub2; (unverdünntes Ethylacetat) Rf = 0,33.
    • Zwischenstufe 14: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-Amino-2-chlorpurin-9-yl)-2,2- dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 13 (0,400 g, 1,2 mmol) in 1,4-Dioxan (12 ml) und Wasser (4 ml) wurde über 20 min zu einer gerührten Lösung aus KMnO&sub4; (0,924 g, 5,8 mmol) und Kaliumhydroxid (0,524 g, 9,4 mmol) in Wasser (4 ml) bei 0ºC getropft. Die Mischung wurde bei 0ºC für weitere 3 h gerührt. Festes Natriummetabisulfit wurde zur Entfärbung der violetten Farbe hinzugegeben, und dann wurde mit 2 N HCl auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (Q,316 g).
  • DC SiO&sub2; (unverdünntes Ethylacetat) Rf = 0,10.
    • Zwischenstufe 15: 2-Chlor-9-[2,2-dimethyl-6S-(3-methyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]- 9H-purin-6-ylamin
  • Zwischenstufe 14 (0,400 g) und Diisopropylethylamin (0,154 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden für 15 min unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0ºC gekühlt. Pivaloylchlorid (0,18 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 0ºC für 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit N-Hydroxyacetamidin (0,196 g) behandelt, bei 0ºC für 1 h gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, Toluol (20 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 3 h auf 80ºC erwärmt. Die abgekühlt Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie an Flash-Silica, eluiert mit [Dichlormethan : Ethanol : 880 Ammoniak (100 : 8 : 1)], lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,328 g).
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan : Ethanol : 880 NH&sub3;, 100 : 8 : 1) Rf = 0,47.
    • Zwischenstufe 16: 2-Chlor-9-[6S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-2,2- dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin-6- ylamin
  • Zwischenstufe 14 (0,500 g) und Diisopropylethylamin (0,318 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurden auf 0ºC gekühlt und für 15 min unter Stickstoff gerührt. Pivaloylchlorid (0,225 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für eine Stunde bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurden mit N-Hydroxypropionamidin (0,246 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) behandelt, für 1 h bei 0ºC gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie an Flash-Silica, eluiert mit Dichlormethan : Ethanol : 880 Ammoniak (100 : 8 : 1), lieferte die Titelverbindung als blaßgelben Schaum (0,389 g).
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan : Ethanol : 880 NH&sub3;, 100 : 8 : 1) Rf = 0,5.
    • Zwischenstufe 17: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-chlor-purin-9-yl)-5-(3- methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolacetat
  • Zwischenstufe 15 (0,488 g) in Essigsäure (20 ml) und Wasser (5 ml) wurde für 16 h auf 100ºC erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als braunes Öl zu ergeben (0,537 g).
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan : Ethanol : 880 NH&sub3;, 100 : 8 : 1) Rf = 0,14.
    • Zwischenstufe 18: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-chlor-purin-9-yl)-5-(3- ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolacetat
  • Zwischenstufe 16 (0,381 g) in Essigsäure (15 ml) und Wasser (3 ml) wurde für 4,5 h auf 100ºC erwärmt, dann für 3 h auf 119ºC. Weitere Essigsäure (5 ml) und Wasser (1 ml) wurden hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 8 h auf 119ºC erwärmt. Die abgekühlt Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (0,410 g) zu ergeben.
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan : Ethanol : 880 NH&sub3;, 100 : 8 : 1) Rf = 0,15.
    • Zwischenstufe 19: [6R-(6-Amino-2-phenylethylamino-purin-9-yl)-2,2- dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]methanol
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 13 (10,0 g, 19,5 mmol) und Phenylethylamin (12,2 ml, 97,3 mmol) wurde für 7 h auf 110ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt und mit 1 M HCl gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 · 200 ml) zurückextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde durch Säulenchromatographie an Flash-Silica, eluiert mit 5% Methanol in Dichlormethan, gereinigt, um die Titelverbindung als braunes Öl zu liefern (7,61 g).
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan : Methanol, 10 : 1) Rf = 0,28.
    • Zwischenstufe 20: (3aS,4S,6R,6aR)-6-(6-amino-2-phenylethylaminopurin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 19 (4,0 g, 9,38 mmol) in 1,4-Dioxan (54 ml) und Wasser (13,3 mol) wurde über 30 min zu einer gerührten Lösung aus KMnO&sub4; (7,5 g, 46,9 mmol) und Kaliumhydroxid (4,24 g, 75 mml) in Wasser (84 ml) bei 0ºC getropft. Die Mischung wurde bei 0ºC für eine weitere Stunde gerührt. Überschüssiges KMnO&sub4; wurde durch portionsweise Zugabe von festem Natriummetabisulfit zerstört, die Lösung wurde durch ein Celite- Kissen filtriert und mit weiterem 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum auf ein Volumen von 20 ml aufkonzentriert und mit konzentrierter HCl angesäuert. Der gebildete Feststoff wurde filtriert und über Nacht über P&sub2;O&sub5; getrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (2,25 g).
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan : Methanol, 5 : 1) Rf = 0,44.
    • Zwischenstufe 21: 2-Phenylethylamino-9-[6S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H- purin-6-ylamin
  • Zu Zwischenstufe 20 (0,500 g, 1,14 mmol) in DME (10 ml) wurden N-Hydroxyacetamidin (0,168 g, 2,28 mmol) und EEDQ (0,654 g, 2,28 mmol) gegeben und für 2 h zum Rückfluß erwärmt. Weiteres N-Hydroxyacetamidin (0,168 g, 2,28 mmol) und EEDQ (0,654 g, 2,28 mmol) wurden hinzugegeben und die Reaktion für 4 Tage zum Rückfluß erwärmt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Flash-Silica, eluiert mit 5% Methanol in Ethylacetat, gereinigt, um die Titelverbindung als gelben Schaum zu liefern (0,256 g).
  • DC SiO&sub2; (Ethylacetat : Methanol, 19 : 1) Rf = 0,33.
    • Zwischenstufe 22: {2-Chlor-9-[2,2-dimethyl-6R-(3-propyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydro-(3aS,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl]- 9H-purin-6-yl}-(2,2-diphenylethyl)amin
  • Diisopropylethylamin (0,181 ml, 1,04 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9- yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure [Herstellung 4, WO 94/17090] (0,428 g, 0,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (8 ml) bei 0ºC gegeben. Pivaloylchlorid (0,128 ml, 1,04 mmol) wurde zur gekühlten Mischung hinzugegeben, und sie wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt. N-Hydroxybutyramidin (0,163 g, 1,6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (7 ml) wurde über 10 min hinzugetropft und die resultierende Lösung für 1 h bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 20 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop destilliert. Der gelbe Rückstand wurde in Toluol (15 ml) erneut gelöst und unter Rühren für eine Stunde auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und dann durch Säulenchromatographie an Flash-Silica (40% Ethylacetat-Cyclohexan) gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben (0,392 g).
  • LC/MS-System A Rt = 5,27 min, m/z = 602 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 23: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-propyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 22 (0,392 g, 0,652 mmol) in einer Mischung aus Essigsäure (10 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde unter Stickstoff für 26 h bei 100ºC gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (2 · 10 ml) azeotron destilliert, um die Titelverbindung als beigefarbenen Schaum zu erzeugen (0,355 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,41 min, m/z = 562 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 24: {2-Chlor-9-[2,2-dimethyl-6S-(3-methyl-[1,2,4]- oxadiazol-5-yl)tetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H-purin- 6-yl}-(2,2-diphenylethyl)amin
  • Diisopropylethylamin (0,063 ml, 0,364 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus (3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-Chlor-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9- yl]-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure [Herstellung 4 in WO 94/17090] (0,15 g, 0,28 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (4 ml) bei 0ºC gegeben. Pivaloylchlorid (0,045 ml, 0,364 mmol) wurde zur gekühlten und gerührten Mischung gegeben, und sie wurde bei 0ºC für 1,5 h gerührt. N-Hydroxyacetamidin (0,042 g, 0,56 mmol) wurde portionsweise über 10 min hinzugegeben und die resultierende Lösung für 1 h bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 20 h gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und dann mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop destilliert. Der gelbe Rückstand wurde in Toluol (7 ml) erneut gelöst und unter Rühren für 1 h auf 80ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (0,146 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,58 min, m/z = 574 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 25: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 24 (0,146 g, 0,255 mmol) in einer Mischung aus Essigsäure (10 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde unter Stickstoff für 37 h bei 100ºC gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol (2 · 10 ml) azeotrop destilliert, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu erzeugen (0,132 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,23 min, m/z = 534 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 26: {2-Chlor-9-[6S-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aS)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl]-9H- purin-6-yl}-(1-ethylpropyl)amin
  • Zwischenstufe 7 (2,13 g, 5 mmol), gelöst in Tetrahydrofuran (33 ml) unter Stickstoff, wurde auf 5ºC gekühlt, N,N-Diisopropylethylamin (1,9 ml, 11 mmol) und Trimethylacetylchlorid (0,67 ml, 5,5 mmol) wurden hinzugegeben und die Mischung über 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach Abkühlen auf 5ºC wurde N-Hydroxycyclopropancarboxamidin** (0,61 g, 6 mmol) hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 16 h gerührt, wobei man sie auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Toluol (100 ml) gelöst und unter Stickstoff für 24 h zum Rückfluß (120ºC) erwärmt. Toluol wurde im Vakuum entfernt und das Produkt durch Festphasenextraktion unter Verwendung einer Kartusche Varian Mega Bonded Elut (10 g SiO&sub2;), eluiert mit Ethylacetat/Cyclohexan (1 : 2), gereinigt, um die Titelverbindung als gelbes Harz zu liefern (2,170 g).
  • LC/MS-System A Rt = 4,80 min, m/z = 490 MH&spplus;.
  • **W. J. Fanshawe, V. J. Bauer, S. R. Safir, D. A. Blickens und S. J. Riggi, J. Med. Chem., 1969, 12, 381.
    • Zwischenstufe 27: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Chlor-6-(1-ethylpropylamino)- purin-9-yl]-5-(3-cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
  • Zwischenstufe 26 (2,1 g, 4,5 mmol) wurde in Trifluoressigsäure/Wasser (9 : 1, 25 ml) bei 0ºC unter Stickstoff und Rühren für 6 h gelöst und für 16 h in einem Kühlschrank (4ºC) belassen. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und langsam auf gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung (150 ml) gegossen, mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelbweißen Feststoff zu liefern (2 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,22 min, m/z = 450 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 28: {6R-(2-Chlor-6-phenylethylamino-purin-9-yl)-2,2- dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}-methanol
  • Eine Mischung aus Essigsäure-4R-acetoxy-5R-acetoxymethyl-2R-(2,6- dichlorpurin-9-yl)tetrahydrofuran-3R-yl-ester** (0,1 g, 0,224 mmol), 2-Phenylethylamin (0,034 ml, 0,27 mmol) und Diisoproylethylamin (0,047 ml, 0,27 mmol) in Isopropanol (2 ml) wurde für 17,5 h in einer versiegelten Ampulle (z. B. ReactivalTM) auf 52ºC erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit Methanol (1 ml) verdünnt. Eine Lösung aus Natriummethoxid (25 Gew.-% in Methanol, 0,077 ml, 0,336 mmol) wurde hinzugegeben und für 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (0,2 ml) wurde dann zur Reaktionsmischung gegeben. Entfernung flüchtiger Stoffe ergab einen Rest, der in Aceton (2,5 ml) gelöst und mit 2,2-Dimethoxypropan (0,35 ml) und para- Toluolsulfonsäure (0,081 g) behandelt wurde. Weitere Reagenzien wurden bei 66 h [Aceton (3 ml) und 2,2-Dimethoxypropan (0,35 ml)] und 90 h [para- Toluolsulfonsäure (81 mg)] hinzugegeben. Nach weiteren 21 h wurde die Reaktionsmischung unter einem Luftstrom eingedampft. Die resultierende Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (4 ml) für 10 min gerührt, mit Ethylacetat (3 · 3 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als hellbraunes Harz zu ergeben (0,118 g).
  • LC/MS-System A Rt = 4,50 min, m/z = 446 MH&spplus; für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;³&sup5;ClN&sub5;O&sub4;.
  • **M. J. Robins und B. Uznanski, Canad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608.
    • Zwischenstufe 29: {6R-[2-Chlor-6-(2-cyclohexylethylamino)purin-9-yl]- 2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}methanol
  • Zwischenstufe 29 wurde in einer analogen Weise zu Zwischenstufe 28 unter Verwendung von 2-Cyclohexylethylamin (0,034 g, 0,27 mmol) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als hellbrauner Schaum erhalten (0,116 g).
  • LC/MS-System A Rt = 4,93 min, m/z = 452 MH&spplus; für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;³&sup5;ClN&sub5;O&sub4;.
    • Zwischenstufe 30: {6R-[2-Chlor-6-(3,3-dimethylbutylamino)purin-9-yl]- 2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl}methanol
  • Zwischenstufe 30 wurde in einer analogen Weise zu Zwischenstufe 28 unter Verwendung von 3,3-Dimethylbutylamin (0,036 ml, 0,27 mmol) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff (0,111 g) in 88%iger Reinheit erhalten.
  • LC/MS-System A Rt = 4,93 min, m/z = 452 MH&spplus; für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;&sup5;³ClN&sub5;O&sub4;.
    • Zwischenstufe 31: {6R-(6-Phenethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol- 4-yl)ethylamino]purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)- furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)methanol
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 28 (0,118 g, 0,265 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,168 g, 1,344 mmol), erzeugt aus dem entsprechenden Bis-hydrochlorid durch Neutralisierung mit einem geringen Unterschuß an festem Natriumhydroxid in Methanol, in einer Mischung aus Diisopropylethylamin (0,3 ml) und DMSO (0,3 ml) wurde in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti-vialTM) für 20 h auf 104ºC erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (0,5 M, 5 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 · 5 ml) extrahiert. Vereinigte Extrakte wurde durch eine Kartusche Varian Mega Bond Elut (5 g Si, 20 ml- Größe) filtriert, mit Dichlormethan, 50% EtOAc-Cyclohexan, EtOAc und dann 10% MeOH-EtOAc eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um das Titelprodukt als klares Harz zu liefern (0,107 g).
  • DC (10% MeOH-EtOAc, visualisiert mit UV-Licht) Rf = 0,13.
    • Zwischenstufe 32: {6-[6-(2-Cyclohexylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl)-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)- furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)methanol
  • Zwischenstufe 32 wurde in einer analogen Weise zu Zwischenstufe 31 unter Verwendung von Zwischenstufe 29 (0,116 g, 0,257 mmol) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als klares Harz erhalten (0,09 g).
  • DC (10% MeOH-EtOAc, visualisiert mit UV-Licht) Rf = 0,13.
    • Zwischenstufe 33: {6R-(6-(3,3-Dimethylbutylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-2,2-dimethyltetrahydro-(3aR,6aR)- furo[3,4-d][1,3]dioxol-4R-yl)methanol
  • Zwischenstufe 33 wurde in einer analogen Weise zu Zwischenstufe 31 unter Verwendung von Zwischenstufe 30 (0,111 g, 0,261 mmol) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als klares Harz erhalten (0,097 g).
  • DC (10% MeOH-EtOAc, visualisiert mit UV-Licht) Rf = 0,13.
    • Zwischenstufe 34: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-Phenethylamino-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-2,2-dimethyltetrahydrofuro- [3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Mischung aus Kaliumhydroxid (0,1 g) und Kaliumpermanganat (0,158 g, 1 mmol) in Wasser (1 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung aus Zwischenstufe 31 (0,107 g, 0,2 mmol) in Dioxan (1,6 ml) über 5 min getropft. Die Mischung wurde in einem Eis-Wasser-Bad für 4 h gerührt. Festes Natriummetabisulfit wurde hinzugegeben, bis die gesamte violette Färbung verschwunden war. Die Mischung wurde durch ein kurzes und zusammengepreßte Kissen aus Harbourlite filtriert. Die resultierende wäßrige Lösung wurde vorsichtig mit wäßriger 2M Salzsäure auf pH 3 bis 4 angesäuert und mit EtOAc (3 · 5 ml) gewaschen. Die resultierende wäßrige Lösung wurde gefriergetrocknet, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der mit Methanol (3 ml, dann 2 · 1 ml) extrahiert wurde, um das Titelprodukt als cremigen weißen Feststoff zu ergeben (0,084 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,43 min, m/z = 549 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 35: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(2-cyclohexylethylamino)-2-[2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Zwischenstufe 35 wurde in einer analogen Weise zu Zwischenstufe 34 unter Verwendung der Zwischenstufe 32 (0,09 g, 0,17 mmol) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als cremiger weißer Feststoff erhalten (0,081 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,61 min, m/z = 555 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 36: (3aS,4S,6R,6aR)-6-{6-(3,3-Dimethylbutylamino)-2-[2- (1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure
  • Kaliumhydroxid (0,09 g, 1,52 mmol) wurde zerstoßen und in Wasser (0,5 ml) unter Rühren gelöst. Kaliumpermanganat (0,158 g, 0,95 mmol) wurde unter Rühren hinzugegeben und die Mischung auf 0ºC gekühlt. Hierzu wurde Zwischenstufe 33 (0,097 g, 0,19 mmol), gelöst in 1,4-Dioxan (1,6 ml) und Wasser (0,5 ml), vorgekühlt auf 0ºC, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei 0ºC gerührt und dann mit festem Natriummetabisulfit (0,15 g) behandelt, bis die violette Farbe verschwunden war. Unlösliche Stoffe wurden mit einem Kissen aus Harborlite unter Waschen mit Wasser (10 ml) abfiltriert. Die wäßrige Mischung wurde mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert. Vereinigte organische Stoffe wurden im Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu liefern (0,064 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,44 min, m/z = 529 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 37: 2-(Pyridin-2-ylamino)ethylamin
  • 2-Brompyridin (10,00 g, 63,3 mmol) wurde zu 1,2-Diaminoethan (76,00 g, 126,6 mmol) unter Stickstoff bei 20ºC unter Rühren getropft. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei 20ºC gerührt und dann 24 h im Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch Säulenchromatographie an Flash-Silica unter Elution mit Dichlormethan, Ethanol und Ammoniak (30 : 8 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als rotes Öl zu liefern (1,23 g).
  • DC SiO&sub2; (Dichlormethan, Ethanol, Ammoniak; 30 : 8 : 1), Rf = 0,14.
  • Massenspektrum m/z 138 (MH&spplus; für C&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub3;).
    • Zwischenstufe 38: N-Hydroxypropionamidin
  • Eine Mischung aus Propionitril (20 ml, 280 mmol), Kaliumcarbonat (78 g, 560 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (19,000 g, 280 mmol) in Ethanol (400 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und langsam über eine Stunde zum Rückfluß erwärmt und für 7 Stunden refluxiert. Beim Abkühlen wurde die Mischung durch Harborlite-Filterhilfe filtriert und mit Ethanol (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Toluol (3 · 10 ml) azeotrop destilliert, um die Titelverbindung als hellgefärbtes Öl zu liefern (17 g).
  • DC SiO&sub2; (5% Methanol/Chloroform/1 % Ammoniak) Rf = 0,21.
    • Zwischenstufe 39: 3-Ethyl-5-(6R-methoxy-2,2-dimethyltetrahydro- (3aR,6aR)-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4S-yl)-[1,2,4]oxadiazol
  • Eine Mischung aus (3aS,4S,6R,6aR)-Methoxy-2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carbonsäure, hergestellt durch Befolgen des Verfahrens für Zwischenstufe 1 in WO 98/28319 (14,800 g, 68 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (9,200 g, 68 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (13,000 g, 68 mmol) in DMF (200 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zwischenstufe 38 (6,000 g, 68 mmol) in DMF (10 ml) wurden hinzugegeben und die Mischung über Nacht auf 70ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgenommen und 10%iger Zitronensäure (2 · 100 ml) und Wasser (1 · 100 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als farbloses Harz zu liefern (17,00 g).
  • LC/MS-System C Rt = 1,77 min, m/z = 271 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 40: Essigsäure-4S-acetoxy-2R-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)-5S-methoxytetrahydrofuran-3R-yl-ester
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 39 (17 g, 62 mmol) und konzentrierter Salzsäure (3 ml) in Methanol (200 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt. Beim Abkühlen wurde die Mischung im Vakuum auf 50% des Volumens eingedampft und mit Pyridin (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde dann im Vakuum auf ca. 25% des ursprünglichen Volumens eingedampft. Zusätzliches Pyridin (100 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Pyridin (150 ml) aufgenommen und mit Essigsäureanhydrid (50 ml Überschuß), gefolgt von DMAP (0,38 g, 3 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgenommen und mit 10%iger Zitronensäure (2 · 100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung unter Verwendung von Flash- Säulenchromatographie mit einer Biotage-Säule (3 · 90 g, SiO&sub2;), eluiert mit 30% Cyclohexan, Ethylacetat, lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff (17,500 g).
  • DC SiO&sub2; (50% Cyclohexan/Ethylacetat) Rf = 0,52.
    • Zwischenstufe 41: Essigsäure-4S-acetoxy-2R-(2,6-dichlorpurin-9-yl)- 5S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • Eine Mischung aus 2,6-Dichlorpurin (0,829 g, 4,3 mmol) in 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (5 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erwärmt, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit wasserfreiem Toluol (3 · 5 ml) azeotrop destilliert. Zum Rückstand in wasserfreiem Acetonitril (2 ml) wurden Zwischenstufe 40 (0,500 g, 1,6 mmol) und DBU (0,65 ml, 4,3 mmol) hinzugegeben. Die Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt und mit TMSOTf (0,9 ml, 4,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht zum Rückfluß erwärmt, wodurch eine dunkelrot gefärbte Lösung erhalten wurde. Beim Abkühlen wurde die Mischung in gesättigte Bicarbonat-Lösung (5 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 · 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie mit einer Biotage-Säule (8 g, SiO&sub2;) unter Elution mit 60% Cyclohexan, Ethylacetat gereinigt, um die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff zu liefern (0,599 g).
  • LC/MS-System C Rt = 3,32 min, m/z = 472 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 42: Essigsäure-4S-acetoxy-2R-[6-azido-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3R-ylester
  • Zu einer gekühlten Mischung aus Zwischenstufe 41 (0,600 g, 1,27 mmol) in wasserfreiem DMF bei -10 bis -15ºC wurde Natriumazid (0,088 g, 1,35 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei -10ºC gerührt und mit 3-(S)-(-)-2-Amino-3-phenylpropanol (0,388 g, 2,8 mmol) in wasserfreiem DMF (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser (15 ml) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Reinigung unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie mit einer Biotage-Säule (8 g, SiO&sub2;) unter Elution mit 30% Cyclohexan, Ethylacetat lieferte die Titelverbindung als farbloses Harz (0,450 g).
  • LC/MS-System C Rt = 3,25 min, m/z = 593 MH&spplus;.
    • Zwischenstufe 43: Essigsäure-4S-acetoxy-2R-[6-amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3R-ylester
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 42 (0,440 g, 0,74 mmol) und Triphenylphosphin (0,220 g, 0,84 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Reinigung unter Verwendung von Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (0,410 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,77 min, m/z = 567 MH&spplus;.
    • Beispiele Beispiel 1: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1,1-Diphenylethylamino)-2-[2-(1- methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol-bis(trifluoracetat)
  • Eine Lösung aus Zwischenstufe 2 (0,050 g, 0,08 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde mit EEDQ (0,024 g, 0,096 mmol) und N-Hydroxyacetamidin (0,012 g, 0,16 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde unter Rühren für 6 Tage auf 103ºC erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum unter Erhalt eines gelben Öls aufkonzentriert. Eine gekühlte Lösung aus Trifluoressigsäure (0,9 ml) und Wasser (0,1 ml) wurde zum gelben Öl hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 6 h gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert und mit Toluol (3x) azeotrop destilliert. Reinigung durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril in Wasser) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,006 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,98 min, m/z = 623 MH&spplus;.
    • Beispiel 2: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1- methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol-bis(difluoracetat)
  • Beispiel 2 wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 1 unter Verwendung von N-Hydroxypropionamidin (0,014 g, 0,16 mmol) hergestellt. Eine Lösung aus Zwischenstufe 2 (0,050 g, 0,08 mmol) in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde mit EEDQ (0,024 g, 0,096 mmol) und N-Hydroxypropionamidin (0,014 g, 0,16 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde für 6 Tage unter Rühren auf 103ºC erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum unter Erhalt eines gelben Öls aufkonzentriert. Eine gekühlte Lösung aus Trifluoressigsäure (0,9 ml) und Wasser (0,1 ml) wurde zum gelben Öl hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 6 h bei 0ºC gerührt, dann im Vakuum aufkonzentriert und mit Toluol (3x) azeotrop destilliert. Reinigung durch präparative HPLC (30-70% Acetonitril in Wasser) ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,012 g).
  • LC/MS-System A Rt = 4,02 min, m/z = 637 MH&spplus;.
    • Beispiel 3: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2- (pyrrolidin-3R-ylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 4 (0,034 g, 0,062 mmol), (3R)-(+-3- Aminopyrrolidin) (0,030 ml, 0,311 mmol) und DMSO (0,06 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti-vialTM) wurde für 28 h auf 80ºC erwärmt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Autoprep HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknung als weißen Feststoff zu liefern (0,017 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,65 min, m/z = 598 MH&spplus;.
    • Beispiel 4: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-6-(2,2- diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Beispiel 4 wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 3 unter Verwendung von trans-1,4-Diaminocyclohexan (0,035 g, 0,311 mmol) gebildet. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknung als weißer Feststoff (0,013 g) erhalten.
  • LC/MS-System B Rt = 2,58 min, m/z = 626 MH&spplus;.
    • Beispiel 5: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(1S- hydroxymethyl-2-methylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Beispiel 5 wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 3 unter Verwendung von (S)-2-Amino-3-methyl-1-butanol (0,032 g, 0,311 mmol) und Erwärmen der Reaktionsmischung für 3 Tage auf 80-95ºC gebildet. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als weißer Feststoff (0,005 g) erhalten.
  • LC/MS-System B Rt = 3,16 min, m/z = 615 MH&spplus;.
    • Beispiel 6: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(2-morpholin-4- yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,107 ml, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 26 h in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80ºC erwärmt, und eine weitere Portion 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,053 ml, 0,407 mmol) wurde nach den ersten 20 Stunden hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff (0,059 g) zu ergeben.
  • LC/MS-System B Rt = 2,19 min, m/z = 517 MH&spplus;.
    • Beispiel 7: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol-bis(trifluoracetat)
  • Zwischenstufe 17 (0,048 g) und 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,06 g) in DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 20 Stunden auf 90ºC erwärmt. Das Rohmaterial wurde zweimal durch Autoprep-HPLC und dann durch präparative HPLC (10-60% Acetonitril über 22 min) gereinigt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als braunen Feststoff (0,007 g) zu ergeben.
  • LC/MS-System A Rt = 1,8 min, m/z = 443 (MH&spplus;).
    • Beispiel 8: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)- purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Zwischenstufe 18 (0,041 g), 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,06 ml) und DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 16 h auf 90ºC erwärmt. Die Probe wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als blaßbraunen Feststoff (0,011 g) zu ergeben.
  • LC/MS-System B Rt = 1,92 min, m/z = 454 (MH&spplus;).
    • Beispiel 9: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 18 (0,041 g), (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (0,06 g) und DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 32 h auf 90ºC erwärmt und dann für 16 Stunden auf 110ºC. Die Probe wurde zweimal durch Autoprep-HPLC gereinigt. Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,003 g) zu ergeben.
  • LC/MS-System B Rt = 2,36 min, m/z = 483 (MH&spplus;).
    • Beispiel 9: (alternatives Verfahren): 2R-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl- 2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5S-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3R,4S-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 43 (0,160 g, 0,28 mmol) und Kaliumcyanid (0,009 g, 0,14 mmol) in Methanol (3 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand unter Verwendung von Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,050 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,35 min, m/z = 483 MH&spplus;.
    • Beispiel 10: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-Amino-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-dioldiformiat
  • Zwischenstufe 18 (0,041 g), 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,06 g) und DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 32 h auf 90ºC und dann für 16 h auf 110ºC erwärmt. Die Probe wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu ergeben (0,014 g).
  • LC/MS-System B Rt = 1,88 min, m/z = 457 (MH&spplus;).
    • Beispiel 11: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-cyclopentylaminopurin-9-yl)- 5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 17 (0,048 g) und Cyclopentylamin (0,06 ml) in DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 20 h auf 90ºC erwärmt. Das Rohmaterial wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als blaßgelben Feststoff (0,006 g) zu ergeben.
  • LC/MS-System A Rt 2,2 min, m/z = 403 (MH&spplus;).
    • Beispiel 12: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 17 (0,048 g) und (S)-(-)-2-Amino-3-phenyl-1-propanol (0,06 g) in DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 20 h auf 90ºC erwärmt. Das Rohmaterial wurde zweimal durch Autoprep-HPLC gereinigt, Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand gefriergetrocknet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben (0,002 g).
  • LC/MS-System A Rt = 2,24 min, m/z = 469 (MH&spplus;).
    • Beispiel 13: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-{6-(1- ethylpropylamino)-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}- tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4- yl)ethylamin (0,101 g, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und unter Stickstoff für 8 Tage auf 85 bis 100ºC erwärmt, und eine weitere Portion 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,101 g, 0,807 mmol) wurde nach den ersten 5 Tagen hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als cremigen Feststoff zu ergeben (0,010 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,36 min, m/z = 526 MH&spplus;.
    • Beispiel 14: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-Ethylpropylamino)-2-[2-(1-methyl- 1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4- yl)ethylamin (0,102 g, 0,815 mmol) wurden im DMSO (0,03 ml) gelöst und für 7 Tage unter Stickstoff auf 85 bis 100ºC erwärmt, und eine weitere Portion 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,102 g, 0,815 mmol) wurde nach den ersten 5 Tagen hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,013 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,32 min, m/z = 512 MH&spplus;.
    • Beispiel 15: (2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-phenethylaminopurin-9-yl)-5- (3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-dioltrifluoracetat
  • Zwischenstufe 21 (0,210 g, 0,44 mg) wurde in Trifluoressigsäure und Wasser (9 : 1, 2 ml) gelöst, und die Lösung wurde 3 h bei 20ºC gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Reinigung durch präparative HPLC (10-90% Acetonitril in Wasser) lieferte die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als blaßgelben Feststoff (0,088 g).
  • Massenspektrum m/z 439 (MH&spplus; für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub8;O&sub4;)
  • Analyse:
    • Beispiel 16: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-6-(1- ethylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und trans-1,4-Diaminocyclohexan (0,093 g, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 66 h in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80-90ºC erwärmt, und eine weitere Portion trans-1,4-Diaminocyclohexan (0,093 g, 0,815 mmol) wurde nach den ersten 20 h hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu ergeben (0,063 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,12 min, m/z = 502 MH&spplus;.
    • Beispiel 17: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(1Shydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und 3-(5)-(-)-2-Amino-3- phenylproanol (0,123 g, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 5,5 Tage in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80-95ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als gelben Feststoff zu ergeben (0,014 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,80 min, m/z = 539 MH&spplus;.
    • Beispiel 18: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(2-piperidin- 1-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und 2-Piperidinoethylamin (0,116 ml, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 40 h in einer versiegelten Ampulle (Reacti vialTM) auf 80ºC erwärmt, und eine weitere Portion 2-Piperidinoethylamin (0,058 ml, 0,407 mmol) wurde nach den ersten 20 h hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrockenen als braunen Feststoff zu ergeben (0,031 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,25 min, m/z = 516 MH&spplus;.
    • Beispiel 19: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,106 ml, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 26 h auf 80ºC erwärmt, und eine weitere Portion 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,053 ml, 0,403 mmol) wurde nach den ersten 6 h hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,049 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,27 min, m/z = 532 MH&spplus;.
    • Beispiel 20: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und 2-Piperidinoethylamin (0,115 ml, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 40 h auf 80ºC erwärmt, und eine weitere Portion 2-Piperidinoethylamin (0,057 ml, 0,403 mmol) wurde nach den ersten 20 h hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunes Harz zu ergeben (0,035 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,33 min, m/z = 530 MH&spplus;.
    • Beispiel 21: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran- 3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,096 ml, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 46 h auf 80ºC erwärmt, und eine weitere Portion 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,096 ml, 0,807 mmol) wurde nach den ersten 20 h hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,035 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,38 min, m/z = 524 MH&spplus;.
    • Beispiel 22: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cyclopentylamino-6-(1-ethylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und Cyclopentylamin (0,08 ml, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 20 h in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als beigefarbenen Feststoff zu ergeben (0,007 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,87 min, m/z = 472 MH&spplus;.
    • Beispiel 23: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cyclopentylamino-6-(1-ethylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und Cyclopentylamin (0,08 ml, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 20 h auf 80ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als cremigen Feststoff zu ergeben (0,008 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,01 min. m/z = 486 MH&spplus;.
    • Beispiel 24: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(2S-hydroxycyclopent-(S)-ylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und (R,R)-Aminocyclopentan-2- ol** (0,082 g, 0,815 mmol) wurden im DMSO (0,03 ml) gelöst und für 68 h in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80 bis 95ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu ergeben (0,005 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,57 min, m/z = 489 MH&spplus;.
  • **L. E. Overman und S. Sugai, J. Org. Chem., 1985, 50, 4154
    • Beispiel 25: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2S-hydroxycyclopent-(S)-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und (R,R)-Aminocyclopentan-2- ol** (0,082 g, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 68 h auf 80 bis 95ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu ergeben (0,005 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,68 min, m/z = 503 MH&spplus;.
  • **L. E. Overman und S. Sugai, J. Org. Chem., 1985, 50, 4154.
    • Beispiel 26: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(pyrrolidin- 3R-ylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und (3R)-(+)-3-Aminopyrrolidin (0,070 g, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 6 h in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als cremigen Feststoff zu ergeben (0,041 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,24 min, m/z = 474 MH&spplus;.
    • Beispiel 27: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4- diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und (3R)-(+)-2-Aminopyrrolidin (0,07 g, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 6 h auf 80ºC erwärmt. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als cremigen Feststoff zu ergeben (0,041 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,31 min, m/z = 488 MH&spplus;.
    • Beispiel 28: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(1S-hydroxymethyl-2-methylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 11 (0,069 g, 0,163 mmol) und L-2-Amino-3-methylbutanol (0,084 g, 0,815 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und für 5,5 Stunden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) auf 80 bis 95ºC erwärmt. Das Produkt wurden durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als gelbes Harz zu ergeben (0,030 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,95 min, m/z = 491 MH&spplus;.
    • Beispiel 29: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-6-(1- ethylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Zwischenstufe 9 (0,070 g, 0,161 mmol) und trans-1,4-Diaminocyclohexan (0,092 g, 0,807 mmol) wurden in DMSO (0,03 ml) gelöst und in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 66 h auf 80 bis 90ºC erwärmt, und eine weitere Portion trans-1,4-Diaminocyclohexan (0,092 mg, 0,807 mmol) wurde nach den ersten 20 Stunden hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu ergaben (0,082 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,21 min, m/z = 516 MH&spplus;.
    • Beispiel 30: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)- purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- dioldiformiat
  • Zwischenstufe 17 (0,048 g) und 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,06 ml) in DMSO (0,05 ml) wurden in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) für 20 h auf 90ºC erwärmt. 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,05 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 16 h auf 110ºC erwärmt. Reinigung durch Autoprep-HPLC, gefolgt von Gefriertrocknen ergab die Titelverbindung als blaßbraunen Feststoff (0,0015 g).
  • LC/MS-System B Rt = 1,88 min, m/z = 440 MH&spplus;.
    • Beispiel 31: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2- morpholin-4-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 4 (0,034 g, 0,062 mmol), 4-(2- Aminoethyl)morpholin (0,041 ml, 0,31 mmol) und DMSO (0,03 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde für 28 h auf 80ºC erwärmt. Reinigung durch Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als weißen Feststoff (0,015 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,67 min, m/z = 642 MH&spplus;.
    • Beispiel 32: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2- piperidin-1-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 4 (0,034 g, 0,062 mmol), 2-Piperidinoethylamin (0,044 ml, 0,311 mmol) und DMSO (0,03 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde für 28 h auf 80ºC erwärmt. Reinigung durch Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als weißen Feststoff (0,010 g).
  • LC/MS-System A Rt = 3,72 min, m/z = 640 MH&spplus;.
    • Beispiel 33: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1- methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-propyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 23 (0,075 g, 0,135 mmol) und 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,085 g, 0,677 mmol) in Diisopropylethylamin (0,04 ml) und DMSO (0,04 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde für 40 h auf 85ºC erwärmt. Eine weitere Portion 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,085 g, 0,677 mmol) wurde nach den ersten 20 Stunden hinzugegeben. Reinigung durch Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als cremigen Feststoff (0,037 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,71 min, m/z = 651 MH&spplus;.
    • Beispiel 34: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 25 (0,132 g, 0,248 mmol) und Histamin (0,138 g, 1,24 mmol) in Diisopropylethylamin (0,04 ml) und DMSO (0,04 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde für 40 h auf 85 bis 90ºC erwärmt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als cremigen Feststoff zu ergeben (0,032 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,59 min, m/z = 609 MH&spplus;.
    • Beispiel 35: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5- [6-(1-ethylpropylamino)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)purin-9- yl]tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 27 (70 mg, 0,15 mmol) und 2-Piperidinoethylamin (0,117 ml, 0,83 mmol) in Dimethylsulfoxid (0,3 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde für 4 h unter Rühren auf 90ºC erwärmt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu ergeben (0,015 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,32 min, m/z = 542 MH&spplus;.
    • Beispiel 36: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5- [6-(1-ethylpropylamino)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)purin-9- yl]tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 36 wurde in einem zu Beispiel 35 analogen Verfahren unter Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)morpholin (0,108 ml, 0,825 mmol) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,009 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,32 min, m/z = 544 MH&spplus;.
    • Beispiel 37: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5- [6-(1-ethylpropylamino)-2-(2-(2-pyridinyl)ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 37 wurde in einer zu Beispiel 35 analogen Weise unter Verwendung von 2-(2-Aminoethyl)pyridin (0,104 g, 0,825 mmol) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,012 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,18 min, m/z = 535 MH&spplus;.
    • Beispiel 38: (2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5- [6-(1-ethylpropylamino)-2-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino)purin-9- yl]tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 38 wurde in einem zu Beispiel 35 analogen Verfahren unter Verwendung von 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamin (0,14 g, 0,825 mmol; erzeugt aus dem entsprechenden Bishydrochlorid durch Neutralisierung mit einem leichten Unterschuß an festem Natriumhydroxid in Methanol und Verdampfen aller flüchtigen Stoffe unter einem Stickstoffstrom) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,015 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,32 min, m/z = 542 MH&spplus;.
    • Beispiel 39: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2- pyrrolidin-1-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 3 (70 mg, 0,15 mmol) und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin (0,114 g, 1 mmol) in Dimethylsulfoxid (0,2 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde unter Rühren für 4 h auf 90ºC erwärmt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu liefern (0,008 g).
  • LC/MS-System B Rt = 2,67 min, m/z = 626 MH&spplus;.
    • Beispiel 40: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2[2- (pyridin-2-ylamino)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 40 wurde in einer zu Beispiel 39 analogen Weise unter Verwendung von Zwischenstufe 37 (0,137 g, 1 mmol) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,003 g).
  • LC/MS-System A Rt = 2,74 min, m/z = 649 MH&spplus;.
    • Beispiel 41: (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-6- (2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Beispiel 41 wurde in einer zu Beispiel 39 analogen Weise unter Verwendung von (±)-exo-2-Aminonorbornan (0,110 g, 1 mmol) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,008 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,77 min, m/z = 623 MH&spplus;.
    • Beispiel 43: (2R,3R,4S,5S)-2-{2-(2-[3,4-Dimethoxyphenyl]ethylamino)- 6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Beispiel 43 wurde in einer zu Beispiel 39 analogen Weise unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamin (0,181 g, 1 mmol) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,002 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,42 min, m/z = 693 MH&spplus;.
    • Beispiel 43: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2- hydroxyethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Beispiel 43 wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 39 unter Verwendung von 2-Hydroxyethylamin (0,061 g, 1 mmol) bei 90ºC für 4 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,013 g).
  • LC/MS-System B Rt = 3,02 min, m/z = 573 MH&spplus;.
    • Beispiel 44: (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(4- fluorphenylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diolformiat
  • Eine Mischung aus Zwischenstufe 3 (50 mg, 0,09 mmol) und 4-Fluoranilin (0,11 g, 1 mmol) in DMSO (0,2 ml) in einer versiegelten Ampulle (z. B. Reacti vialTM) wurde unter Rühren für 20 h auf 90ºC erwärmt und für weitere 20 h auf 110ºC erwärmt. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Autoprep-HPLC gereinigt, um die Titelverbindung nach Gefriertrocknen als braunen Feststoff zu liefern (0,005 g).
  • LC/MS-System C Rt = 3,60 min, m/z = 623 MH&spplus;.
    • Beispiel 45: (2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-Benzylpyrrolidin-3S-ylamino)-6- (2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 45 wurde in einer analogen Weise zu Beispiel 35 unter Verwendung von 1-Benzyl-3S-aminopyrrolidin (0,18 g, 1 mmol) bei 90ºC für 20 h hergestellt. Die Titelverbindung wurde nach Gefriertrocknen als brauner Feststoff erhalten (0,003 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,75 min, m/z = 688 MH&spplus;.
    • Beispiel 46: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-Phenethylamino-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Zwischenstufe 34 (0,083 mg, 0,15 mmol) wurde in DCM/THF (9 : 1, 3 ml) unter Verwendung von Ultraschallbehandlung gelöst. N,N-Diisopropylethylamin (0,057 ml, 3,32 mmol) und Trimethylacetylchlorid (0,021 ml, 0,16 mmol) wurden bei 0ºC unter Rühren unter Stickstoff hinzugegeben. Die Reaktion ließ man über 2 h auf Raumtemperatur erwärmen, kühlte erneut auf 0ºC und versetzt unter Rühren mit N-Hydroxypropionamidin (0,015 g, 0,18 mmol in 0,5 ml Tetrahydrofuran). Die Reaktion ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 16 h. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft und die Reaktionsmischung in Toluol (10 ml) gelöst. Die Reaktion wurde für 8 h zum Rückfluß erwärmt (120ºC). Das Produkt wurde an einer Kartusche Varian Mega Bond Elut (5 g Si, 20 ml Größe) unter Elution mit Ethylacetat/Methanol (50 : 1-1 : 1) gereinigt, um das Rohprodukt als gelbes Öl zu liefern (0,01 g). Das Produkt wurde in Trifluoressigsäure/Wasser (4 ml, 9 : 1) bei 0ºC unter Rühren unter Stickstoff für 4 h gelöst. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, es wurde mit Toluol (2 · 50 ml) azeotrop destilliert, und die Reinigung unter Verwendung von Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung als gelbes Harz (0,004 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,39 min, m/z = 561 MH&spplus;.
    • Beispiel 47: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-Cyclohexylethylamino)-2-[2-(1- methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 47 wurde in einer zu Beispiel 46 analogen Weise unter Verwendung von Zwischenstufe 35 (0,081 g, 0,146 mmol), Trimethylacetylchlorid (0,02 ml, 0,16 mmol), N,N-Diisopropylamin (0,056 ml, 0,32 mmol) in DCM/THF (9 : 1, 2 ml) und N-Hydroxypropionamidin (0,014 g, 0,175 mmol) hergestellt. Reinigung unter Verwendung von Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung als gelbes Harz (0,003 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,54 min, m/z = 567 MH&spplus;.
    • Beispiel 48: (2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-Dimethylbutylamino)-2-[2-(1- methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol- 5-yl)tetrahydrofuran-3,4-dioldiformiat
  • Beispiel 48 wurde in einer zu Beispiel 46 analogen Weise unter Verwendung von Zwischenstufe 36 (0,05 g, 0,09 mmol), Trimethylacetylchlorid (0,012 ml, 0,1 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (0,035 ml, 0,2 mmol) in DCM/THF (9 : 1, 2 ml) und N-Hydroxypropionamidin (0,0087 g, 0,11 mmol) hergestellt. Reinigung unter Verwendung von Autoprep-HPLC lieferte die Titelverbindung als gelbes Harz (0,002 g).
  • LC/MS-System C Rt = 2,42 min, m/z = 541 MH&spplus;.
    • Biologische Daten
  • Die Verbindungen der Beispiele wurden in Durchmusterung (1) (agonistische Aktivität gegen Rezeptor-Untertypen) untersucht, und die erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:
  • * Daten sind minimale Werte, da nach der Untersuchung festgestellt wurde, daß die Zubereitung eine inaktive Verunreinigung enthielt.
  • ** Daten von erneut untersuchter gereinigter Verbindung.
  • Die in der Tabelle angegebenen Werte sind EC&sub5;&sub0;-Werte als Verhältnis zu demjenigen von NECA.
    • Abkürzungen
  • TMS Trimethylsilyl
  • TFA Trifluoressigsäure
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • NECA N-Ethylcarboxamidadenosin
  • DMAP 4-Dimethylaminopyridin
  • TEMPO 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal
  • TMSOTf Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat
  • DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
  • BSA Bistrimethylsilylacetamid
  • DCM Dichlormethan
  • DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
  • Ph Phenyl
  • CDI Carbonyldiimidazol
  • EEDQ 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinon
  • NSAID nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff ("non-steroidal antiinflammatory drug")
  • DMSO Dimethylsulfoxid
  • Me Methyl
  • Et Ethyl
  • THF Tetrahydrofuran

Claims (28)

1. Verbindung der Formel (I):
worin R¹ und R² unabhängig eine Gruppe darstellen, ausgewählt aus:
(i) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-;
(ii) Wasserstoff;
(iii) Aryl&sub2;CHCH&sub2;-;
(iv) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl;
(v) C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-;
(vi) Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-;
(vii) R&sup4;R&sup5;N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-;
(viii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CH(CH&sub2;OH)-;
(ix) Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-CH(CH&sub2;OH)-;
(x) Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-C(CH&sub2;OH)&sub2;-;
(xi) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, das unabhängig mit einer oder mehreren -(CH&sub2;)pR&sup6;-Gruppen substituiert ist;
(xii) H&sub2;NC(=NH)NH-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-;
(xiii) einer Gruppe der Formel
oder einer solchen Gruppe, in der ein zu X benachbartes Methylen-Kohlenstoffatom oder beide, falls dies vorliegt, mit Methyl substituiert ist/sind;
(xiv) -C&sub1;&submin;&sub6;--Alkyl-OH;
(xv) -C&sub1;&submin;&sub8;-Halogenalkyl;
(xvi) einer Gruppe der Formel
(xvii) Aryl; und
(xviii) -(CH&sub2;)fSO&sub2;NHg(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-)2-g oder -(CH&sub2;)fSO&sub2;NHg(Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-)2-g;
R³ Methyl, Ethyl, -CH=CH&sub2;, n-Propyl, -CH&sub2;CH=CH&sub2;, -CH=CHCH&sub3;, Isopropenyl, Cyclopropyl, Cyclopropenyl, -CH(OH)CH&sub3;, -(CH&sub2;)q-Halogen, -(CH&sub2;)hY(CH&sub2;)iH, -COO(CH&sub2;)lH, -CON(OH&sub2;)mH((CH&sub2;)nH), -CO(OH&sub2;)oH oder -C((CH&sub2;)uH)=NO(CH&sub2;)vH darstellt;
Y O, S oder N(CH&sub2;)jH darstellt;
a und b unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellen, mit der Maßgabe, daß a + b im Bereich von 3 bis 5 ist;
c, d und e unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellen, mit der Maßgabe, daß c + d + e im Bereich von 2 bis 3 ist;
f 2 oder 3 darstellt und g eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;
p 0 oder 1 darstellt;
q 1 oder 2 darstellt;
h 1 oder 2 darstellt und i eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt; so daß h + i im Bereich von 1 bis 2 ist;
j eine ganze Zahl von 0 bis 1 darstellt, so daß h + i + j im Bereich von 1 bis 2 ist;
l 1 oder 2 darstellt;
m und n unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellen, so daß m + n im Bereich von 0 bis 2 ist;
o eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt;
u und v unabhängig 0 oder 1 darstellten, so daß u + v im Bereich von 0 bis 1 ist;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellen oder NR&sup4;R&sup5; zusammen Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Azepinyl, Piperazinyl oder N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazinyl darstellen kann;
R&sup6; OH, NH&sub2;, NHCOCH&sub3; oder Halogen darstellt;
R&sup7; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaryl oder -CO-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt;
X NR&sup7;, O, S, SO oder SO&sub2; darstellt;
und Salze und Solvate davon.
2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R³ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Cyclopropyl oder -CH&sub2;OH darstellt.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R³ Methyl, Ethyl oder n-Propyl darstellt.
4. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 2, worin R³ Ethyl darstellt.
5. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R¹ und R² nicht beide Wasserstoff darstellen.
6. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl- oder Wasserstoff darstellt.
7. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ Aryl&sub2;CHCH&sub2;- darstellt.
8. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 6, worin R¹ -CH(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Phenylethyl, Cyclohexylethyl, -(CH&sub2;)&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; oder Wasserstoff darstellt.
9. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R¹ Ph&sub2;CHCH&sub2;-, -CH(CH&sub2;CH&sub3;)&sub2;, Wasserstoff oder Phenylethyl- darstellt.
10. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 7, worin R¹ Ph&sub2;CHCH&sub2;- darstellt.
11. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² -CH(CH&sub2;OH)-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, 4-Aminocyclohexyl, Pyrrolidinyl oder Aryl- CH&sub2;CH&sub2;- darstellt.
12. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² Pyrrolidin-3-yl, N-substituiert mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Benzyl, R&sup4;R&sup5;NC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-OH, Aryl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl-CH(CH&sub2;OH)-, C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkyl, Aryl(CH&sub2;)&sub2;- oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, unabhängig substituiert mit einer oder mehreren -(CH&sub2;)pR&sup6;-Gruppen substituiert, darstellt.
13. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 12, worin R² 2-(1H- Imidazol-4-yl)ethyl, Morpholin-1-ylethyl, Pyrrolidin-1-ylethyl, Pyridin-2- ylaminoethyl, (±)-exo-Norborn-2-yl, 3,4-Dimethoxyphenylethyl, 2- Hydroxyethyl, 4-Fluorphenyl, N-Benzylpyrrolidin-3-yl, Pyridin-2-ylethyl, 1S-Hydroxymethyl-2-phenylethyl, Cyclopentyl, Phenylethyl, Piperidin-1- ylethyl oder 2-Hydroxypentyl darstellt.
14. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 11, worin R² -CH(CH&sub2;OH)CH(CH&sub3;)&sub2;, trans-4-Aminocyclohexyl, 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4- yl)CH&sub2;CH&sub2;- oder Pyrrolidin-3-yl darstellt.
15. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² 2-(1-Methyl-1H-imidazol-4-yl)CH&sub2;CH&sub2;-, 1S-Hydroxymethyl-2- phenylethyl, Phenylethyl oder 1S-Hydroxymethyl-2-methylpropyl darstellt.
16. Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl oder Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl darstellen oder NR&sup4;R&sup5; zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Azepinyl, Piperazinyl oder N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylpiperazinyl darstellt.
17. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 16, worin R&sup4; und R&sup5; unabhängig Wasserstoff oder Aryl darstellen oder NR&sup4;R&sup5; zusammen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperazinyl oder N-Methylpiperazinyl darstellt.
18. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die (2R,3R,4S,5S)- 2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]- purin-9-yl}-5-(3-ethyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol oder ein Salz oder Solvat davon ist.
19. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die (2R,3R,4S,5S)- 2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol oder ein Salz oder Solvat davon ist.
20. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, die:
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(pyrrolidin-3Rylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-6-(2,2- diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,45,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(1S-hydroxymethyl-2- methylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]- purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5- (3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-Amino-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]- purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-cyclopentylaminopurin-9-yl)-5-(3-methyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)- purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-{6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9- yl}tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(1-Ethylpropylamino)-2-[2-(1-methyl-1H-imidazol-4- yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-(6-Amino-2-phenethylaminopurin-9-yl)-5-(3-methyl- [1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-6-(1-ethylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(1S-hydroxymethyl-2- phenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(2-piperidin-1-yl- ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-morpholin-4-yl)ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cyclopentylamino-6-(1-ethylpropylamino)purin-9- yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-Cyclopentylamino-6-(1-ethylpropylamino)purin-9- yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(25-hydroxycyclopent-(S)- ylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(25-hydroxycyclopent-(S)-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)- purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1-ethylpropylamino)-2-(pyrrolidin-3R-ylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-Ethylpropylamino)-2-(1S-hydroxymethyl-2- methylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-6-(1-ethylpropylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-Amino-2-(2-pyridin-2-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5- (3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2(2-morpholin-4-yl-ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4- diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2-piperidin-1-yl- ethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-propyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)2-[2-(1H-imidazol-4- yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-(2-pyridinyl)ethylamino)purin-9-yl]tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2S,3S,4R,5R)-2-(3-Cyclopropyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5-[6-(1- ethylpropylamino)-2-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)ethylamino)purin-9- yl]tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2-pyrrolidin-1-yl- ethylaminojpurin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-[2-(pyridin-2-yl- amino)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{2-(Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylamino)-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-(2-(2-[3,4-Dimethoxyphenyl)ethylamino)-6-(2,2- diphenylethylamino)purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)- tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(2-hydroxyethylamino)- purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-Diphenylethylamino)-2-(4-fluorphenylamino)- purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(1-Benzylpyrrolidin-35-ylamino)-6-(2,2-diphenylethylamino)purin-9-yl]-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-Phenethylamino-2-(2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)- ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)tetrahydrofuran- 3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2-Cyclohexylethylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol;
(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(3,3-Dimethylbutylamino)-2-[2-(1-methyl-1H- imidazol-4-yl)ethylamino]purin-9-yl}-5-(3-ethyl-[1,2,4]oxadiazol-5- yl)tetrahydrofuran-3,4-diol
oder ein Salz oder Solvat von jedem davon ist.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoffen oder Trägern umfaßt.
22. Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
23. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, z. B. Asthma oder chronische verschließende Lungenkrankheit ("chronic obstructive pulmonary disease" (COPD)).
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, welches umfaßt:
(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin R¹ wie in einem der Ansprüche 1, 5 bis 10 und 18 bis 20 definiert ist und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, z. B. Halogen, speziell Chlor, oder eines geschützten Derivates davon mit einer Verbindung der Formel R²NH&sub2; oder eines geschützten Derivates davon, worin R² wie in einem der Ansprüche 1, 5, 11 bis 15 und 18 bis 20 definiert ist;
(ii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R¹ wie in einem der Ansprüche 1, 5 bis 10 und 18 bis 20 definiert ist und R² wie in einem der Ansprüche 1, 5, 11 bis 15 und 18 bis 20 definiert ist, oder eines geschützten Derivats davon mit einem Carboxyl- Aktivierungsmittel und einer Amidoxim-Verbindung der Formel OH-N=C(R³)NH&sub2;, worin R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist;
(iii) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX):
worin R¹ wie in einem der Ansprüche 1, 5 bis 10 und 18 bis 20 definiert ist und R² wie in einem der Ansprüche 1, 5, 11 bis 15 und 18 bis 20 definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (X):
worin R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist, oder eines geschützten Derivats davon; oder
(iv) Entschützen einer geschützten Verbindung der Formel (I)
und nach Wunsch oder Notwendigkeit Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon zu einem anderen Salz davon.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert, welches umfaßt:
(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIa):
worin R² wie in einem der Ansprüche 1, 5, 11 bis 15 und 18 bis 20 definiert ist und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, z. B. Chlor, oder eine geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel R¹NH&sub2;, worin R¹ wie in einem der Ansprüche 1, 5 bis 10 und 18 bis 20 definiert ist; oder
(ii) Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt, durch Umwandeln einer Verbindung der Formel (IIb):
worin R² wie in einem der Ansprüche 1, 5, 11 bis 15 und 18 bis 20 definiert ist und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist.
26. Verbindung der Formel (II):
worin R¹ wie in einem der Ansprüche 1, 5 bis 10 und 18 bis 20 definiert ist und R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist und L eine Abgangsgruppe ist, oder ein geschütztes Derivat davon.
27. Verbindung der Formel (V):
worin R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist und L¹ und L² unabhängig eine Abgangsgruppe darstellen, oder ein geschütztes Derivat davon.
28. Verbindung der Formel (X):
worin R³ wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 und 18 bis 20 definiert ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, oder ein geschütztes Derivat davon.
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