KR100261360B1 - 바이러스-유리된 트롬빈 농축물 제조방법 - Google Patents

바이러스-유리된 트롬빈 농축물 제조방법 Download PDF

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Abstract

단순한 방식으로 프로트롬빈 복합체의 고온 살균 용액으로부터 바이러스-유리된 트롬빈 농축물을 수득가능케 하는 방법 및 약제로서의 상기 농축물의 용도가 기술되어 있다.

Description

바이러스-유리된 트롬빈 농축물 제조방법
본 발명은 프로트롬빈 복합체의 저온살균 용액으로부터 단순한 방식으로 바이러스-유리된 트롬빈 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
부분-정제된 프로트롬빈으로부터 출발하여 조직 트롬보플라스틴 및 Ca 이온을 가해 이를 트롬빈으로 전환시켜 트롬빈을 수득하는 몇몇 방법이 기술되어 있다.
또한, 고농도의 염을 사용하여 조 프로트롬빈 농축물을 트롬빈으로 전환시키는 방법도 공지되어 있다. 이러한 전환은 프로트롬빈 복합체의 모든 인자가 혼합물중에 충분한 양으로 존재하는 경우에만 발생한다. 음이온 교환기상에서 정제된 프로트롬빈 복합체는 오토프로트롬빈 C(FX)가 부가된 경우 염을 사용하여 활성화시킬 수 있다. F VII의 존재 또한 필수적이다.
바이러스 기원의 병원체(예: 간염, AIDS, BSE)가 사람 또는 동물 기원의 단백질과 함께 전달되는 위험성으로 인해, 상기와 같은 단백질을 함유하는 농축물을 제조하는 경우 병원체의 불활성화 과정이 요구된다.
예를 들어, 건열에 의해 병원체를 불활성화시키는 단계를 포함하는 다수의 트롬빈 제조방법이 공지되어 있다.
또한, 트롬빈 수용액중에서 바이러스를 불활성화시키는 방법도 공지되어 있다[참조: 독일연방공화국 특허 제38 09 991호].
독일연방공화국 특허 제38 43 126호에 상응하는 유럽 특허 제0 378 798호는, 프로트롬빈 복합체를 음이온 교환기에 결합시켜, Ca 이온, 조직 트롬보플라스틴 또는 활성화된 F X로 활성화시키는 방법을 기술하고 있다.
프로트롬빈 복합체의 활성화를 위해 조직 트롬보플라스틴을 사용하는 모든 방법은 조직 트롬보플라스틴을 연속적으로 제거할 수 없어 생성물 오염의 원인이 되는 단점을 갖는 있다.
시트르산나트륨과 같은 고농도의 Ca 이온 착염을 사용한 활성화 방법은 프로트롬빈 복합체가 조직 단백질로 추가로 오염되지 않는 이점을 갖는다. 하지만, DEAE 교환기상에서 정제된 프로트롬빈 농축물은 활성화된 F X 또는 조직 트롬보플라스틴을 부가하지 않은 상태에서는 트롬빈으로 활성화될 수 없다. 또한, 프로트롬빈 복합체상에서도 바이러스 불활성화를 수행하여, 프로트롬빈에 비해 불안정한 효소 트롬빈이 거친 바이러스 불활성화 방법에 노출되지 않도록 하고 구조적 변화로 인해 고유 특성이 상실되지 않도록 하는 것이 유리하다.
놀랍게도, 혼합물이 촉매량의 트롬빈을 함유하는 경우, 칼슘과의 가용성 착물 또는 난용성 염을 형성하는 음이온을 갖는 가용성 염을 0.5mol/1 이상의 농도로 부가함으로써, 음이온 교환기상에서 정제되어 저온살균된 프로트롬빈 복합체를 트롬빈으로 활성화시킬 수 있음이 발견되었다(표 1, 컬컴b). 염을 부가하지 않으면, 동량의 트롬빈은 프로트롬빈을 충분히 활성화시키지 못한다(표 2, 컬럼 c). 추가로, 활성화는 온도-의존적이다.
따라서, 본 발명은 음이온 교환기상에서 정제하여 바이러스 불황성화시킨, 촉매량의 트롬빈으로 처리한 프로트롬빈 복합체 용액에, 칼슘과의 가용성 착물 또는 난용성 염을 형성하는 음이온을 갖는 가용성 염을 0.5mol/1 이상의 농도로 부가함을 특징으로 하여, 정제되고 바이러스-유리된 트롬빈 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
촉매량의 트롬빈은 정제 공정중에 생성될 수 있다. 그렇지 않으면, 트롬빈을 가한다.
촉매량의 트롬빈이란 0 초과 내지 200단위/ml, 바람직하게는 10 내지 50단위/ml 농도의 트롬빈을 의미한다.
프로트롬빈 복합체는 동물 혈장으로부터 수득할 수 있다.
바람직하게는 DEAE 이온 교환기상에서 정제되어, 예를 들면 유럽 특허 제0 137 428호의 방법에 따라 60℃에서 10시간 동안 저온살균시킨 프로트롬빈 복합체를 사용한다.
하지만, 저온살균 대신, 기타 적합한 방법으로 바이러스를 불활성화시킬 수 있다.
바람직하게는, 설페이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 옥살레이트 음이온, 특히 시트레이트 음이온을 칼슘-결합 음이온으로서 사용한다. 상응하는 염, 바람직하게는 알칼리 금속염 또는 암모늄염을 0.5mol/ℓ 내지 특정 포화 제한 농도까지 사용한다.
또다른 바람직한 양태는 동물 혈장으로부터의 프로트롬빈 복합체를 사용하거나, 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 28℃에서 2 내지 100시간, 바람직하게는 5 내지 20시간 동안 트롬빈으로 처리함을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 방법은 피브리노겐계 지혈제 또는 조직 접착제중의 성분으로서 사용할 수 있는, 천연의 고도로 정제된 바이러스-유리된 트롬빈 농축물을 단순한 방식으로 제조하게 한다.
[실시예]
65U/ml의 FII를 갖는 저온살균된 사람 프로트롬빈 농축물 16ml를 20U/ml의 사람 트롬빈 및 시트르산삼나트륨 4g(25% w/v)과 혼합하고, 염이 용해되면 28℃에서 항온처리한다. 수득된 트롬빈의 활성을 상이한 시간에서 측정하고(표 1b), 활성화 말기에 투석에 의해 시트레이트를 제거하며, 안정화시키고 요구되는 활성으로 조절한 후 트롬빈을 동결건조시킨다.
[표 1]
온도의 함수로서, 시트레이트 포화용액을 사용하여 음이온 교환기상에서 정제시킨 프로트롬빈 복합체의 활성화도
[실시예 2]
65U/ml의 F II를 갖는 저온살균된 사람 프로트롬빈 농축물 18ml를 20U/ml의 사람 트롬빈 및 시트르산삼나트륨 4.5g과 혼합하고, 염이 용해되면 37℃에서 항온 처리한다. 수득된 트롬빈의 활성을 상이한 시간에서 측정한다(표 1c).
[실시예 3]
70U/ml의 F II를 갖는 저온살균된 사람 프로트롬빈 농축물 8ml를 20U/ml의 사람 트롬빈고 혼합하고, 칼슘-결합 음이온과의 염을 부가하지 않은 상태로 37℃에서 항온 처리한다. 상이한 시간후 수득된 트롬빈의 활성이 표 2, 컬럼 c에 나타나 있다.
[실시예 4]
80U/ml의 F II를 갖는 저온살균된 사람 프로트롬빈 농축물 10ml를 트롬빈을 가하지 않은 상태로 시트르산삼나트륨 2.5g과 혼합하고, 염이 용해되면 28℃에서 항온 처리한다. 상이한 시간후 샘플을 취해 트롬빈 활성을 측정한다(표 2, 컬럼b).
[표 2]
프로트롬빈 종, 트롬빈 종 및 Ca-결합 음이온과의 염 부가 함수로서의, 음이온 교환기상에서 정제된 프로트롬빈 복합체의 활성화도
[실시예 5]
50U/ml의 F II를 갖는 소 혈장으로부터의 저온살균된 프로트롬빈 농축물 20ml를 10U/ml의 소 트롬빈 및 시트르산삼나트륨 5g과 혼합하고, 28℃에서 항온 처리한다. 상이한 시간후 수득된 트롬빈의 활성을 측정한다(표 2, 컬럼a).
[실시예 6]
75U/ml의 F II를 갖는 바이러스-불활성화된 사람 프로트롬빈 농축물 500ml를 15U/ml의 트롬빈 및 시트르산삼나트륨 125g과 혼합한다. 염이 실온에서 용해되면, 용액을 4℃에서 항온 처리한다. 상이한 시간후에 샘플을 취하고, 트롬빈 활성을 측정한다(표 1, 컬럼a).

Claims (10)

  1. 음이온 교환기상에서 정제하여 바일스-불황성화시킨, 0 초과 내지 200단위/ml의 트롬빈으로 처리한 프로트롬빈 복합체 용액에, 칼슘과의 가용성 착물 또는 난용성 염을 형성하는 음이온을 갖는 가용성 염을 0.5mol/ℓ이상의 농도로 부가함을 특징으로 하여, 정제되고 바이러스-유리된 트롬빈 제제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 동물 혈장으로부터의 프로트롬빈 복합체를 사용하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 사람 혈장으로부터의 프로트롬빈 복합체를 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 트롬빈을 사용한 처리 온도가 0 내지 50℃인 방법.
  5. 제1항에 있어서, DEAE 이온 교환기상에서 정제된 프로트롬빈 복합체를 사용하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 칼슘-결합 음이온이 설페이트, 시트레이트, 포스페이트 또는 옥살레이트 음이온인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 염을 0.5mol/ℓ 내지 특정 포화 제한 농도로 사용하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 0 초과 내지 200단위/ml의 트롬빈이 프로트롬빈 복합체의 정제공정 및/또는 바이러스 불활성화 공정중에 생성되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 트롬빈 농도가 10 내지 50단위/ml인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 트롬빈을 사용한 처리 온도가 28℃인 방법.
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