JPH05194261A - トロンビンのウイルス不含濃縮物の製造方法 - Google Patents

トロンビンのウイルス不含濃縮物の製造方法

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JPH05194261A
JPH05194261A JP4308726A JP30872692A JPH05194261A JP H05194261 A JPH05194261 A JP H05194261A JP 4308726 A JP4308726 A JP 4308726A JP 30872692 A JP30872692 A JP 30872692A JP H05194261 A JPH05194261 A JP H05194261A
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prothrombin
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ヘルマン・カルゲス
Horst Naumann
ホルスト・ナウマン
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 トロンビンのウイルス不含濃縮物をプロトロ
ンビン複合体のパスツール処理溶液から簡単に取得する
方法、およびその濃縮物の医薬としての使用方法に関す
る。 【構成】 陰イオン交換体で精製されウイルス失活に付
されたプロトロンビン複合体の溶液に、カルシウムと難
溶性塩または可溶性コンプレックスを形成する陰イオン
を有する可溶性塩を少くとも０.５モル／リットルの濃
度で添加し、そしてその溶液を触媒量のトロンビンで処
理することより成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、プロトロンビン複合体のパスツ
ール処理溶液から簡単にトロンビンのウイルス不含調製
物を製造することを可能にする方法に関する。
【０００２】部分精製プロトロンビンから出発後これを
組織トロンボプラスチンおよびＣａイオンの添加により
トロンビンに変えることより成るいくつかのトロンビン
取得方法が記載されている。
【０００３】高塩濃度を用いて粗製プロトロンビン濃縮
物をトロンビンに変える方法も知られている。この変化
は、その混合物中にプロトロンビン複合体のすべての因
子が十分な量で存在している場合に起きるにすぎない。
陰イオン交換体で精製されたプロトロンビン複合体は、
オートプロトロンビンＣ（ＦＸ）を添加すれば塩により
活性化することができる。Ｆ VIIの存在も不可欠であ
る。
【０００４】人間または動物起原のタンパク質と共にウ
イルス起原（例えば肝炎、エイズ、ＢＳＥ）の病原体が
伝達される危険があるため、かかるタンパク質を含有す
る濃縮物の製造に際しては病原体を失活させる手順が要
求される。
【０００５】例えば乾熱を用いた病原体失活工程を含む
多くのトロンビン製造法が知られている。トロンビン水
性溶液中のウイルスを失活させる方法も知られている
（ＤＥ ３８ ０９ ９９１）。
【０００６】ＤＥ ３８ ４３ １２６に相当するＥＰ ０
３７８ ７９８はプロトロンビン複合体を陰イオン交換
体に結合しそしてＣａイオン、組織トロンボプラスチン
または活性化ＦＸで活性化する方法を記載している。プ
ロトロンビン複合体の活性化に組織トロンボプラスチン
を用いる方法にはすべて、後者が後で除去され得ず生産
物汚染源となるという欠点がある。
【０００７】高濃度の塩コンプレックスＣａイオン、例
えばクエン酸ナトリウムによる活性化には、プロトロン
ビン複合体が組織タンパク質で付加的に汚染されないと
いう利点がある。しかしながら、ＤＥＡＥ交換体で精製
されたプロトロンビン濃縮物は、活性化ＦＸまたは組織
トロンボプラスチンを添加せずしてはトロンビンにまで
活性化できない。さらに、プロトロンビンに比べ不安定
な酵素トロンビンが厳しいウイルス失活方法に晒される
ことなく、そして構造変化の結果としてもともとの特性
を失うことのないようにウイルス失活を行うことはプロ
トロンビン複合体に対してさえも有利であろう。
【０００８】驚くべきことに、今般、陰イオン交換体で
精製されそしてパスツール処理されたプロトロンビン複
合体は、カルシウムと難溶性塩または可溶性コンプレッ
クスを形成する可溶性塩を少なくとも０.５モル／リッ
トルの濃度で添加することにより、その混合物が触媒量
のトロンビンを含んでいる場合には、トロンビンに活性
化され得ることを見出した（表１、ｂ)欄）。前記塩を
添加しない場合には、同量のトロンビンはプロトロンビ
ンを十分に活性化しない（表２、ｃ)欄）。
【０００９】従って本発明は、陰イオン交換体で精製さ
れウイルス失活に付されたプロトロンビン複合体の溶液
に、カルシウムと難溶性塩または可溶性コンプレックス
を形成する陰イオンを有する可溶性塩を少くとも０.５
モル／リットルの濃度で添加し、そしてその溶液を触媒
量のトロンビンで処理することより成るトロンビンの精
製ウイルス不含調製物の製造方法に関する。
【００１０】触媒量のトロンビンは精製過程中に生じた
ものであってよい。そうでなければ、トロンビンを添加
する。触媒量のトロンビンとは、０単位／mlよりは大き
くそして２００単位／mlまでの、好ましくは１０〜５０
単位／mlのトロンビンを意味する。プロトロンビン複合
体は動物血漿から取得したものであってよい。
【００１１】好ましくは、ＤＥＡＥイオン交換体で精製
され、そして例えばＥＰ ０ １３７４２８の方法により
６０℃で１０時間パスツール処理されたプロトロンビン
複合体が用いられる。しかしながら、パスツール処理に
代えて、ウイルスを他のいずれかの適切な方法により失
活させることもできる。
【００１２】カルシウム結合性陰イオンとしては、硫
酸、クエン酸、リン酸またはシュウ酸陰イオン、特にク
エン酸陰イオンを用いるのが好ましい。相当する塩、好
ましくはアルカリ金属またはアンモニウム塩を０.５モ
ル／リットルから特定の飽和限界までの濃度で用いる。
【００１３】さらなる好ましい態様は、動物血漿からの
プロトロンビン複合体を用いる、あるいはトロンビンで
０℃〜５０℃、好ましくは２８℃で、２〜１００時間、
好ましくは５〜２０時間処理することから成る。
【００１４】本発明による方法により、止血剤として、
またはフィブリノーゲンに基づく組織接着剤に用いるこ
とのできるトロンビンの天然高度精製ウイルス不含調製
物を簡単に製造することができる。
【００１５】
【実施例】
実施例１ ６０Ｕ／mlのＦIIを含む１６mlのパスツール処理ヒトプ
ロトロンビン濃縮物を２０Ｕ／mlのヒトトロンビンおよ
び４ｇ（２５％重／容）のクエン酸三ナトリウムと混合
し、そしてその塩が溶解したところで２８℃でインキュ
ベートした。得られたトロンビン活性を様々な時点で測
定し（表１ｂ）、そして活性化終了時にクエン酸塩を透
析により除去し、そして安定化させ、所要の活性に調整
後トロンビンを凍結乾燥した。
【００１６】
【表１】
【００１７】実施例２ ６５Ｕ／mlのＦIIを含む１８mlのパスツール処理ヒトプ
ロトロンビン濃縮物を２０Ｕ／mlのヒトトロンビンおよ
び４.５ｇのクエン酸三ナトリウムと混合し、そしてそ
の塩が溶解したところで３７℃でインキュベートした。
得られたトロンビン活性を様々な時点で測定した（表１
ｃ）。
【００１８】実施例３ ７０Ｕ／mlのＦIIを含む８mlのパスツール処理ヒトプロ
トロンビン濃縮物を２０Ｕ／mlのヒトトロンビン／mlと
混合し、そしてカルシウム結合性陰イオンを有する塩を
添加せずに３７℃でインキュベートした。様々な時点で
得られたトロンビン活性を表２、ｃ欄に示す。
【００１９】実施例４ ８０Ｕ／mlのＦIIを含む１０mlのパスツール処理ヒトプ
ロトロンビン濃縮物をトロンビンを添加せずに２.５ｇ
のクエン酸三ナトリウムと混合し、そしてその塩が溶解
したところで２８℃でインキュベートした。様々な時点
でサンプルを取りそしてトロンビン活性を測定した（表
２、ｂ欄）。
【００２０】
【表２】
【００２１】実施例５ ５０Ｕ／mlのＦIIを含む２０mlのウシ血漿よりのパスツ
ール処理プロトロンビン濃縮物を１０Ｕ／mlのウシトロ
ンビンおよび５ｇのクエン酸三ナトリウムと混合しそし
て２８℃でインキュベートした。様々な時点で得られた
トロンビン活性を測定した（表２、ａ欄）。
【００２２】実施例６ ７５Ｕ／mlのＦIIを含む５００mlのウイルス未失活ヒト
プロトロンビン濃縮物を１５Ｕ／mlのトロンビンおよび
１２５ｇのクエン酸三ナトリウムと混合した。その塩が
室温で溶解した後、その溶液を４℃でインキュベートし
た。様々な時点でサンプルを取り、そしてトロンビン活
性を測定した（表１、ａ欄）。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 陰イオン交換体で精製されウイルス失活
    に付されたプロトロンビン複合体の溶液に、カルシウム
    と難溶性塩または可溶性コンプレックスを形成する陰イ
    オンを有する可溶性塩を少くとも０.５モル／リットル
    の濃度で添加し、そしてその溶液を触媒量のトロンビン
    で処理することより成る精製されそしてウイルス不含の
    トロンビンの調製物の製造方法。
  2. 【請求項２】 トロンビンが０単位／mlよりは高く２０
    ０単位／mlまでの、好ましくは１０〜５０単位／mlの濃
    度で用いられる請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 動物血漿からのプロトロンビン複合体が
    用いられる請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 ヒト血漿からのプロトロンビン複合体が
    用いられる請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 トロンビンによる処理が０℃〜５０℃、
    好ましくは２８℃で行われる請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 ＤＥＡＥイオン交換体で精製されたプロ
    トロンビン複合体が用いられる請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 カルシウム結合性陰イオンが硫酸、クエ
    ン酸、リン酸またはシュウ酸陰イオンである請求項１記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 塩が０.５モル／リットルから特定の飽
    和限界までの濃度で用いられる請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 触媒量のトロンビンが、プロトロンビン
    複合体の精製および／またはウイルス失活手順の間に生
    成する請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８の少くとも一つに記載の
    方法により製造されたトロンビン調製物の止血剤として
    の、またはフィブリノーゲンに基づく組織接着剤への使
    用方法。
JP4308726A 1991-11-19 1992-11-18 トロンビンのウイルス不含濃縮物の製造方法 Pending JPH05194261A (ja)

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DE (2) DE4137996A1 (ja)
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