JPS5912678B2 - 新規のピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

新規のピリミジン誘導体の製造方法

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JPS5912678B2
JPS5912678B2 JP48106809A JP10680973A JPS5912678B2 JP S5912678 B2 JPS5912678 B2 JP S5912678B2 JP 48106809 A JP48106809 A JP 48106809A JP 10680973 A JP10680973 A JP 10680973A JP S5912678 B2 JPS5912678 B2 JP S5912678B2
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Akzo NV
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の生物学的に活性のあるピリミジン誘導体
に関するもので、特にへキサヒドローピリミジンージベ
ンゾーアゼピンおよびテトラヒドローピリミジンージベ
ンゾーオキシアゼピン、チオアゼピンおよび−ジアゼピ
ンに関するものである。
英国特許１２２９２５２の化合物はピリミジン環のかわ
りにピペラジンを含有している点で本発明化合物とは異
なる。
この既知のピペラジン誘導体は抗ヒスタミンおよび抗セ
ロトニン活性を持つている。一般式 （式中ｒおよび８は０−１の整数を表わし、Ｒ１および
Ｒ，はヒドロキシζハロゲン、炭素原子１−６個のアル
キルまたはアルコキシ、またはトリフルオロメチル基を
表わし、Ｒ３は水素または炭素原子１−６個のアルキル
基、炭素原子７一１０個のフエニルアルキル基を表わし
、ｘは酸素、硫黄、ＮＲ４基または−ＣＨ，一基を表わ
し、Ｒ４は炭素原子１−６個のアルキル基を表わす）で
示される本ピリミジン誘導体、薬剤として許容可能な酸
付加塩および薬剤として許容可能な第四級アンモニウム
化合物が完全に異なる薬学的側面を持つていることが意
外にもここで観察された。
本発明化合物の抗ヒスタミンおよび抗セロトニン活性が
英国特許に記載の化合物の抗ヒスタミンおよび（または
）抗セロトニン活性と比較してかなり低いにもかかわら
ず、本発明による化合物は前述の英国特許に記載の化合
物とはまつたく反対に抗抑うつ活性を持つことを意味す
るレセルピン拮抗作用試験に陽性を示す。本発明による
化合物はこの種の化合物に通常使用するどの方法によつ
ても製造できる。
これらはしかしながら一般式〔式中Ｘ，．Ｒｌ、Ｒ２、
Ｒ３、ｒおよびｓは前記定義のとおりであり、Ｑは水素
（Ｈ，）を表わす〕で示される物質およびそれらの酸付
加塩から出発して非常に都合よく製造される。
式の原料物質は式 〔式中Ｙは水素（Ｈ２）、酸素または硫黄を表わし、Ｚ
１およびＺ２は、ＹがＨ２のときはハロゲンを表わすか
、または一緒になつてＯを表わし、ＹがＨ２でないとき
はハロゲン、アルコキシ（１−６Ｃ）、アルキルチオ（
１−６Ｃ）、もしくはイミダゾール基を表わし、Ｙが硫
黄のときは一緒になつてＳを表わす。
そしてこの基は式のジアミンの２つの窒素原子に付いて
いる水素原子と一緒に除去され、式（式中Ｘ．Ｙ．Ｑ．
Ｒｌ、Ｒ，、Ｒ３、ｒおよびｓは前記定義のとおりであ
る）で示される化合物を生じることができる〕で示され
る試薬との縮合により閉環する。
もしＹが水素（Ｈ２）を表わすなら、Ｚ１およびＺ２は
ハロゲンを表わすか、または一緒になつて０を表わす。
この種の化合物に属する式の試薬は例えばメチレンクロ
リド、メチレンプロミドまたはホルムアルデヒドである
。もしＹが酸素または硫黄を表わすなら、Ｚ１およびＺ
２として最も適するものはハロゲン、アルコキシ（１−
６Ｃ）、アルキルチオ（１−６Ｃ）又はイミダゾール基
であり、またはＺ１およびＺ２が一緒になつて硫黄（Ｙ
も硫黄であるが）である。
この種の化合物に属し最も適する式の試薬は例えばホス
ゲン、チオホスゲン、エチルクロルホルメートのような
ハロ蟻酸エステル、ジメチル−またはジエチルカルボネ
ートのようなカルボン酸のエステル、Ｎ−Ｎ２−カルボ
ニルージーイミダゾールのような尿素誘導体、およびカ
ルボンジスルフイドである。未縮合反応での式の試薬と
してメチレンノ゛ラードまたはホルムアルデヒド（水溶
液）が好ましく使用され、本発明どおりの方法で望まし
い最終生成物収量を得る。
もし式（式中Ｙは酸素または硫黄を表わす）の試薬が使
用されるなら、所望の最終生成物を得るには得られた化
合物をさらに還元しなくてはならない。
このような還元には適当な還元剤はどれも使用出来る、
例えば水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム
またはジボランのような金属水素化物を使用できる。こ
の還元はまた金属または金属化合物の存在下での水素化
により触媒的に行なうことが出来る。もしＺ，および（
または）Ｚ２がハロゲンを表わすなら、縮合反応時に生
成するハロゲンハライドを除去することができる物質、
例えばピリジン、トリエチルアミンなどを通常反応混合
液に添加する。
縮合反応はどの適当な溶媒中でも行なうことができる。
式の試薬としてメチレンハライドを使用するとジメチル
スルホキシド、スルホランまたはアセトニトリルのよう
な中性極性溶媒には特に都合がよい。しかし式の試薬だ
けで、つまり添加溶媒がない状態で縮合を行なうことが
可能である。式の試薬として尿素を使用するような場合
には縮合は溶解物中で行うことができる。本発明の式の
原料物質は類似の化合物のために記載されているどの方
法によつても製造できる。
例えば化合物６−クロル−メチル−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ−ｅ〕−アゼピンをシアネート例えばソジウムシアネ
ートと反応させることができる。得られたニトリルは対
応するアミノ化合物に還元し必要に応じてさらに所望の
Ｒ３基を導入して式（Ｑ＝Ｈ，）の化合物を得る。本発
明の化合物の酸付加塩は遊離の塩基を薬剤として許容可
能な酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、リン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル
酸または安息香酸ど反応させるありふれた方法で製造す
る。
薬剤として許容可能な第四級アンモニウム化合物、特に
低級（１−４Ｃ）アルキル第四級アンモニウム化合物は
Ｉ式の化合物をアルキルハライド、例えばヨウ化メチル
または臭化メチルと反応させて得る。
上記１式から判断すると本発明化合物は不斉炭素を含有
する。
したがつて光学異性の対掌体が可能であり、これもまた
本発明の一部になる。現下の光学対掌体はラセミ混合物
から通常の方法で単離できる。式のラセミ体原料物質を
光学対掌体に分割しそれから縮合反応を行ない、または
Ｉ式の化合物の前述の合成時に得られる中間生成物を分
割することも可能である。濃縮反応後ベンゼン環の一つ
または両方に置換基を導入または修飾することももちろ
ん可能である。
例えば存在するヒドロキシ基をアシル化またはアルコキ
シ基に変換し、アミノ基はハロゲン基に、メトキシ基を
ヒドロキシ基などにすることができる。Ｎ３一窒素原子
の置換基（Ｒ，）は置換されていない窒素原子（Ｒ，−
Ｈ）をアシル化し次いで得られたＮ−アシル化合物のカ
ルボニル部分を還元する縮合反応で得られる。
Ｉ式のアルキル一で置換された窒素原子を置換されてい
ない窒素に変換すること、例えばクロル蟻酸エステルと
一緒に加熱し次いで得られた化合物を加水分解すること
もまた当業者には明白なことである。
本発明の化合物はすでに述べたように英国特許１２２９
２５２に記載の既知の関連ピペラジン誘導体と比較する
とまつたく異なる薬学的側面を持つている。
本発明化合物はレセルピン拮抗作用試験およびレセルピ
ンーリバーサル試験に陽性を示す。
これは本化合物は抗抑うつ剤として適用することが出来
ることを示している。本化合物はさらに＝般的にはＣＮ
Ｓ興奮活性を持つており合わせて攻撃（Ａｇｒｅｓｓｉ
Ｏｎ）拮抗作用を持つているので、本発明化合物はまた
精神不安解消活性（ＡｎｘｉＯｌｙｔｉｃ）を持つてい
ることになる。これらは経口的にも非経口的にも好まし
くは体重１ｋｇ当り０．０１乃至１０ワの服用量で投与
できる。
この化合物は適当な補助物と混合しピル、錠剤および被
覆錠剤のような固形服用単位に打錠することができる。
それらはまた所望の補助物と混合してカプセルにするこ
とができる。適当な液体によつてＩ式の化合物は溶液、
乳化液または懸濁液の形で注射用として適用できる。本
発明に使用される好ましい化合物を以下に記す。３−メ
チル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−
ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
、３−メチル−１・２・３・４・１４ｂ−テトラヒトロ
ー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕
（１・４）オキシアゼピン、３・１１−ジメチル−１・
３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３
・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピ
ン・ＨＣｌ、３−メチルーJメ[トリフルオロメチル一１
・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔
３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオアゼピ
ン、３−メチル−１３−クロル−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン
ゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン３・１０−ジメ
チル−１３−メトキシ−１・２・３・４・１０・１４ｂ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔
ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン。
以下に例をもつて本発明をさらに説明する。
本例では以下の命名法と番号をつけることを採用する〜 例１ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン・フマレートジアミン６−メチルアミノエチル−
５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピ
ン（融点１２４−１２７℃）２７を９６％エタノール２
５７７１／に溶かす。
次に３５％ホルムアルデヒド水溶液１０ｄを加え、混合
液を３０分間放置する。次いでこの混合液を水２５０ｄ
に注ぎ、そののちメチレンクロリドで抽出する。抽出物
を水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させる。
ＣＨ２Ｃｌ２一層を蒸発させ、残渣をエタノール１０ｄ
に溶かす。この溶液をエタノール中にフマール酸１．５
７を含有する溶液に加える。
得られた沈澱をＰ過し、洗い乾燥する（１．７１）、次
いでエタノールから再結晶化する。融点は１８９−１９
２℃。Ｒｆ値（ＳｉＯ，）ベンゼンリメタノール（９：
１）一０．４８０例２ １・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミ
ジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピンおよび
塩酸塩例１に記載と同様な方法で、ジアミン６−アミノ
エチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ
〕アゼピン（融点１５２−１５３℃）２７を３５％ホル
ムアルデヒド水溶液１０ｍ１に溶かす。
この溶液を２０℃で３０分間放置し、水２５０ｄ中に注
ぎ、メチレンクロリドで３回抽出し、水で洗い、次いで
フイルムエバポレータ一で蒸発させる。油状の残渣をク
ロマトカラム〔溶媒ベンゼンリメタノール（９：１）〕
で精製する。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）ベンゼンリメタノール
（８：２）一０．５０。次に、得られた油を出来るだけ
少量の塩酸含有アルコールに溶かし、この溶液を冷却す
る。
得られる結晶はＰ別する。融点は２１２−２１７℃。例
３３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサ
ヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕
アゼピンの分割ラセミ体３−メチル−１・２・３・４・
１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ
〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン（例１からの油１．７ｒ
）をエタノール２０ｄに溶かす。
この溶液に、同じくエタノール２０ｄ中に…−ジベンゾ
イル酒石酸１，３？を含有する溶液を加える。４日後出
来た沈澱をＰ過しエタノールで洗う。
次いで沈澱を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液およびエーテル
で処理する。エーテル層を分離し、水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させる。残つた油の施光度を測
定する。〔α０ｙＳ−一４３７を〔Ｃ−０．１（エタノ
ール中）〕上記記載の油の処理を２度繰り返すと
冫〔αｏ〕２５−一４９６度〔Ｃ−０．１（エタノ
ール中）〕の化合物を得る。
融点は１０１−１０３℃ｏ同様な方法でラセミ体を（へ
）−ジベンゾイル酒石酸と反応させると（イ）旋光度の
異性体が得られる。〔α。〕２５−＋４９２旋〔Ｃ−０
．１（メタノｉル中）〕。２例４ 例１に記載の方法に従つて以下の物質を製造する。
１．３−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー
２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン ３電ゾ〔ｂ′
ｆ〕（１・４）オキシアゼヒン・ＨＣｌ、融点２１５−
２１８℃；２．１３−クロル−３−メチル−１・３・４
・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−
ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシ ３！アゼピ
ン・ＨＣｌ、融点２２０−２２２℃；３．３・１１−ジ
メチル−１・３・４・１４ｂ一テトラヒドロ一２Ｈ−ピ
リミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）
オキシアゼピン・ＨＣｌｌ融点２１９−２２２℃；
表４．３−メチルーJメ[トリフルオロメチル
一１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミジ
ン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオア
ゼピン・ＨＢｒ、融点１９０一１９３℃； ５．３・７ージメチル一１・３・４・１４ｂ−テトラヒ
トロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−
ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点１６
４−１６６℃；６．３・１３−ジメチル−１・３・４・
１４ｂ一テトラヒドロ一２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ
〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン、塩酸
塩の融点２１３−２１７℃。
例５ ３・１０−ジメチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−
ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ
−ｆ〕（１・４）ジアゼピン誘導体ジアミン５−メチル
−１１−メチルアミノエチル−１０・１１−ジヒトロー
５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｅ〕（１・４）ジアゼピン１ｙを
９０％エタノール２０ｄに溶かす。
この溶液に３５％ホルムアルデヒド水溶液５ｄを加える
。混合液を室温で１時間放置後水１５０ｄ中に注ぐ。メ
チレンクロリドで抽出し、このＣＨ２Ｃｌ２層を蒸発さ
せると油状の遊離の塩基を与える。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）
メタノール＝０．３５０ヨウ化メチル塩の融点２１２−
２１５℃ｏジアミン２−メトキシ−５−メチル−１１−
メチル−アミノエチル−１０・１１−ジヒトロー５Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕（１・４）ジアゼピン（臭酸塩の融
点２０７−２０８℃）を原料物質として同様な方法で油
状の遊離の塩基３・１０−ジメチル−１３−メトキシ−
１・２・３・４・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔
３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン
が得られる。
ピクリン酸塩の融点１０３−１０８℃。Ｒｆ（ＳｉＯ２
）メタノール−０．４５。次にこの物質の一方を融点２
１０−２１５℃のフマレートに変換し（例１参照）、他
方をＣＨ，Ｊにより融点２０４−２０７℃のヨウドメチ
レートに変換する。
例６ 例２に記載の方法と同様にして以下の物質を製造する。
１．１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリミ
ジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキ
シアゼピン・ＨＣｌｌ融点は１９９−２０４℃、Ｒｆ値
（ＳｉＯ２）メタノール＝０．９００２．７−トリフル
オロメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ
−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・
４）チオアゼピン、融点は１２３−１２６℃、Ｒｆ値（
ＳｉＯ，）ベンゼン：酢酸エチル（７：３）＝Ｏ、２５
０３．１０−メチル−１３−メトキシ−１・２・３・４
・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−
ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）ジアゼピン（油状）
、Ｒｆ値（ＳｉＯ，）メタノール＝０．５１、Ｒｆ値（
ＳｉＯ２）酢酸エチル＝０．４０。
４．１１−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロ
ー２Ｈ−ビリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕
（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点は１７７
−１７９℃０５．８−メトキシ−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒトロー２Ｈ−ピペリジン〔３・４−ｄ〕−ジベ
ンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン（油状）Ｒｆ
値（ＳｉＯ２）メタノール−０．４５０６，８−ヒドロ
キシ−１・３・４・１４ｂ−テトラヒトロー２Ｈ−ピリ
ミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オ
キシアゼピン、Ｒｆ値（ＳｉＯ２）メタノール＝０．２
５０７．７−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒト
ロー２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ
〕（１・４）オキシアゼピン・マレエート、融点は１６
４−１６６℃。
例７ ３−エチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン一ＨＣｌ（直接法）、例１に記載の方法と同様に
してジアミン６−エチルアミノエチル−５・６−ジヒト
ロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピンをエタノール
に溶かす。
この溶液をホルムアルデヒド溶液で処理し、混合液をメ
チレンクロリドで抽出する。メチレンクロリド抽出物を
水で洗い、乾燥する。得られた残渣を含塩酸エタノール
に溶かす。得られた結晶をエタノールから再結晶化する
。収量７２％、融点１９８−２００′ＣＯノ Ｒｆ（ＳｉＯ２）酢酸エチル−０，１５。
同様にして対応する３−ベンジルおよび３−フエニル誘
導体を製造する。
例８ ３−エチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
セピン・ＨＣｌ（間接法）１ ・２・３・４・１０・１
４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４〜ａ〕ジベン
ゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン（例２参照）１．３ｙをベンゼン
中無水酢酸２ｍ１でアシル化する。
３０分後、２０℃で攪拌しながら溶液を蒸発させ、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒は酢酸エ
チル）で精製する。
得られた油状の原料物質Ｎ−アセチル誘導体のＲｆ値（
酢酸エチル）は０．４８である。
この油０．８ｆ７をテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶か
し、テトラヒドロフラン２５ｍ１中にＬｉＡｌＨ４Ｏ，
５？を含有する懸濁液に静かに加える。
次にこの混合液を１時間還流し、冷却する・次いで水２
Ｔｎ１を加える。出来た沈澱をＰ別し、Ｐ液を蒸発させ
る。
得られた残渣を含塩酸アルコールに溶かす。次いで生成
物を結晶化させる。収量０．５７０融点は１９６−２０
０℃Ｒｆ値（ＳｉＯ２）酢酸エチル＝０．１６。
例７および例８で製造した物質（３−エチル誘導体）の
混合物は１９６−２００℃で融解する。例９３−メチル
−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−ピリ
ミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン６−
メチルアミノエチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン２．４′と、メチレンクロリド
１０ａと、トリエチルアミン（ＴＥＡ）２ｄと、および
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０ｍ１との混合液
を５時間還流する。
過剰量のメチレンクロリド、ＴＥＡおよび大量のＤＭＳ
Ｏを減圧で蒸発除去する。残つた液体を水で希釈し、次
いでエーテルで抽出する。次にエーテル溶液を水で洗い
、乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をエタノール中のフマ
ール酸で処理する。
フマレートの融点は１８８−１９１℃。
例１０ 例９に記載の方法と同様にして以下の物質を製造する。
１・２・３・４・１０・１４ｂ−へキサヒドロ−ピリミ
ジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ′ｆ〕アゼピン・ＨＣ
１（融点は２１５−２１６℃）、３−メチル−１・３・
４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４
−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・
ＨＣｌ（融点は２１５−２１８℃）、１３−クロル−３
−メチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４
）オキシアゼピン・ＨＣｌ （融点は２２０−２２２℃
）、３・１１−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ
−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン・ＨＣ１ （融点は２
１９−２２２℃）、３−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミ
ジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）チオ
アゼピン・ＨＢｒ （融点は１９０−１９３℃）、３・
７−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−テトラヒドロ−２
Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベンゾ〔ｂ−ｆ〕（１
・４）オキシアゼピン・マレエート（融点は１６４−１
６６℃）、３・１３−ジメチル−１・３・４・１４ｂ−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピリミジン〔３・４−ｄ〕ジベン
ゾ〔ｂ−ｆ〕（１・４）オキシアゼピン。
例１１１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ一
ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
・ＨＣｌ（１）トルエン１０１１ｌ中にチオホスゲン１
．２？を含有する溶液をトルエン２０Ｔ！Ｌｔ中に６−
アミノエチル−５・６−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ−ｅ〕アゼビン２．４ｆ７を含有する溶液とピリジン
５１！Ｌｔとの混合液にＯ℃で静かに加える。
反応混合液に１時間放置後水２０１Ｌｔを加える。混合
液をはげしく攪拌後水層をトルエン層から分離する。ト
ルエン層を水、次いで０，２Ｍ硫酸および最後には水で
洗う。トルエン溶液を乾燥し、蒸発乾固する。
残渣をエタノ一ルから再結晶化する（２．２ｆ）。１・
２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−チオー
ビリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕アゼピン
の融点は１９６−１９８℃。
（２）（１）で得られた物質２Ｖをジオキサン５０ｄ中
にＬｉＡｌＨ４４ｆを含有する懸濁液に加える。
混合液を１．５時間還流する。冷却後この混合液を水１
５−に滴下する。混合液をＰ過し、Ｐ液を減圧し蒸発乾
固する。残渣を含塩酸アルコールに溶かし、次いでこの
溶液を冷却すると沈澱を得る。融点は２１３−２１７℃
。収量は０．９？。（３）もしトルエン中のチオホスゲ
ンのかわりに試薬として二硫化炭素を使用し溶媒は同様
にすると、同じ化合物が２工程で得られる。
例１２ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン例１１の（１）に記載の方法によつて、ホスゲン
１ｖおよび６−メチルアミノエチル−５・６−ジヒドロ
−１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン２．５７を３−
メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂーヘキサヒドロ
−４−ケトーピリミジン〔３・４一ａ〕ジベンゾ〔ｃ−
ｆ〕アゼピンに変換する。
例１１の（２）に記載の方法によつて、テトラヒドラフ
ラン中のＬｉＡｌＨ４でこの物質を還元する。フマレー
トの融点は１９２−１９３℃。例１３ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂーヘキサヒ
ドローピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピンテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した６−メ
チルアミノエチル−５・６−ジヒドロ−１１Ｈージベン
ゾ〔ｂ−ｅ〕アゼピン（融点は１２４ー１２６℃）２．
４？にテトラヒドロフラン３０ｄ中にＮ−Ｎ５−カルボ
ニルージイミダゾール２ｙを含有する溶液を攪拌しなが
ら加える。
室温で１．５時間攪拌した後テトラヒドロフラン約６５
１１ｌを蒸発除去し、次いで残渣を水で希釈する。この
混合液をベンゼンで抽出し、抽出物を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ベンゼンを蒸発させると３−メチル
−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒドロ−４−
ケトーピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ−ｆ〕ア
ゼピン２．４ｆを得る。この物質をテトラヒドロフラン
８０ｍ１に溶かした後、テトラヒドロフラン５０ｄ中に
ジボラン０．８ｒを含有する溶液を加える。混合液を密
封したアンプル中で４５℃で５時間加熱する。混合液に
アルコールを加えた後、５時間攪拌する。混合液を一部
蒸発させ次いで希酸（０．１ＮＨＣ１）で酸性にしベン
ゼンで抽出する。ベンゼン抽出物を通常の方法で処理す
る。
フマレートの融点は１９０−１９２℃。例１４ （１） ２−ケト−１・２ ・３・４ ・１０・１４ｂ
−ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔
ｃ−ｆ〕アゼピン６−カルポキシアミドメチル一５・６
−ジヒドロモルフアントリジン１０？を７０％エタノー
ル３００ｍ１に溶かした後、３７％ホルムアルデヒド水
溶液１００ｄを加える。
混合液を６時間還流した後、溶媒を大部分蒸発させる。
得られた残渣をＰ過し固形物を乾燥する。融点は１８１
−１８５℃、収量８５％。Ｒｆ値（ＳｉＯ２）酢酸エチ
ル＝０．３０（２） １・２・３・４・１０・１４ｂ−
ヘキサヒドロ−ピリミジン〔３・４−ａ〕ジベンゾ〔ｃ
・ｆ〕アゼピン・ＨＣｌ（１）で得られた化合物８７を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７５ｍ１，に溶かす。
この溶液をＴＨＦｌＯＯｄ中にＬｉＡｌＨ４４クを含有
する懸濁液に静かに加える。混合液を３時間還流した後
、０℃に冷却する。冷却した混合液に水１６ｍ１を靜か
に加え、混合液をＰ過する。得られたＰ液を蒸発させ、
残渣の油をＨＣｌ／ＹＪｔＯＨに溶かず。溶液をＰ過し
、得られた固形物を乾燥する。塩酸塩の融点は２１４−
２１８℃、収量８８％。例１５ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジノ〔３・４−ａ〕ジベンゾ（ｃ−ｆ）ア
ゼピン（ＣＳ２法）２７のジアミン６−メチルアミノエ
チル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−ジベンゾ〔ｂ−ｅ〕
アゼピンをＣＳ２に溶解し、この溶液を６時間還流する
。
この間に残渣が沈澱するので、それを濾過して単離する
。残渣の４−チオ化合物をただちにＴＨＦに溶解した後
、溶液をＴＨＦ２５ｄ中ＬｉＡｌＨ４２．Ｏｆ７の懸濁
液に加える。例１１の（２）に記載の方法で還元及び精
製する。フマレートの融点：１９０−１９２℃、収量：
０．５７０例１６ ３−メチル−１・２・３・４・１０・１４ｂ−ヘキサヒ
ドローピリミジノ〔３・４−ａ〕ジベンゾ（ｃ−ｆ）ア
ゼピン（メチルクロロホルメート法）ベンゼン５０ｄ中
６−メチルアミノエチル−５・６−ジヒトロー１１Ｈ−
ジベンゾ（ｂ−ｅ）アゼピン４．８７の溶液に１．８ｄ
のピリジンを加えた後、メチルクロロホルメート３ｄを
添加する。
この混合物を２４時間還流する。反応混合物を周囲の温
度に冷却してから水中に注ぎ、トルエンで抽出する。ト
ルエン抽出物を２Ｎ硫酸で洗つた後、水で洗い、最後に
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を蒸発させて粗４
−オキソ一化合物４．１ｙを得る。例１１の（２）に記
載の方法を用いてＬｉＡｌＨ４で還元することにより、
上記の生成物を標記化合物に変換する。フマレートの融
点：１９２一１９３℃、フマレートの収量：３．５Ｖ０
以上、本発明の新規化合物の製造法について説明したが
、これらの化合物のうちの代表的なものについて、周知
のレセルピン拮抗作用試験による生物学的試験結果を次
の第１表に示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
    し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
    ６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
    チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
    キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
    ル基を表わす）をする化合物、ならびに医薬的に許容さ
    れるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造す
    る方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
    と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
    するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
    、ヒドロハライド結合剤の存在下においてジハロメタン
    と反応させ、その後、このようにして得られた化合物を
    、（ａ）酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩に変換し
    てもよく、及び（又は）（ｂ）もしそれがラセミ体混合
    物の形で得られたならば、別々の光学的鏡像体に分割し
    てもよいことを特徴とする方法。 ２ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
    し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
    ６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
    チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
    キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
    ル基を表わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容
    されるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造
    する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
    と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
    するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
    、ホルムアルデヒドと反応させ、その後、このようにし
    て得られた化合物を、（ａ）酸付加塩もしくは第四アン
    モニウム塩に変換してもよく、及び（又は）（ｂ）もし
    それがラセミ体混合物の形で得られたならば、別々の光
    学的鏡像体に分割してもよいことを特徴とする方法。 ３ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
    し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
    ６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
    チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
    キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
    ル基を表わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容
    されるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造
    する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
    と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
    するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
    、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙは酸素又は硫黄であり、そしてＺ＿１及びＺ
    ＿２はそれぞれハロゲン、アルコキシ（１〜６Ｃ）、ア
    ルキルチオ（１〜６Ｃ）又はイミダゾール基を表わす〕
    を有する化合物と反応させ、しかる後このようにして得
    られた式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ、Ｑ、Ｘ及び
    Ｙは前記と同義である）を有する化合物を還元し、その
    後、このようにして得られた化合物を、（ａ）酸付加塩
    もしくは第四アンモニウム塩に変換してもよく、及び（
    又は）（ｂ）もしそれがラセミ体混合物の形で得られた
    ならば、別々の光学的鏡像体に分割してもよいことを特
    徴とする方法。 ４ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
    し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
    ６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
    チル基を表わし、Ｒ＿３は水素又は炭素数１〜６のアル
    キル基を意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキ
    ル基を表わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容
    されるその酸付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造
    する方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ及びＸは前記
    と同義であり、そしてＱは水素（２Ｈ）を表わす〕を有
    するジアミン又はその光学的対掌体もしくは酸付加塩を
    、カルボンジスルフィド（ＣＳ＿２）と反応させ、しか
    る後このようにして得られた一般式：▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、ｒ、ｓ、Ｑ及びＸは
    前記と同義である）を有する化合物を還元し、その後、
    このようにして得られた化合物を、（ａ）酸付加塩もし
    くは第四アンモニウム塩に変換してもよく、及び（又は
    ）（ｂ）もしそれがラセミ体混合物の形で得られたなら
    ば、別々の光学的鏡像体に分割してもよいことを特徴と
    する方法。 ５ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｘは酸素、硫黄、基ＮＲ＿４又は基−ＣＨ＿２−を表わ
    し、ｒ及びｓは０又は１の整数であり、 Ｒ＿１及びＲ＿２はハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜
    ６のアルキルもしくはアルコキシ基又はトリフルオロメ
    チル基を表わし、Ｒ＿３は炭素数１〜６のアルキル基を
    意味し、そしてＲ＿４は炭素数１〜６のアルキル基を表
    わす）を有する化合物、ならびに医薬的に許容される酸
    付加塩又は第四アンモニウム化合物を製造する方法にお
    いて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ｒ、ｓ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿４は前記
    と同義であり、そしてＲ＿３は水素を表わす）を有する
    化合物を、窒素原子の位置においてアシル化し、そのア
    シル基を還元することにより、Ｒ＿３がアルキルである
    化合物を得、その後、このようにして得られた化合物を
    、（ａ）酸付加塩もしくは第四アンモニウム塩に変換し
    てもよく、及び（又は）（ｂ）もしそれがラセミ体混合
    物の形で得られたならば、別々の光学的鏡像体に分割し
    てもよいことを特徴とする方法。
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