La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé tétracyclique de formule générale:
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et de ses sels pharmacologiquement acceptables, R<1> et R<2> représentant chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, R<3> représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ayant de 7 à 10 atomes de carbone et p et q ayant chacun la valeur 1 ou 2.
L'invention concerne également l'application de ce procédé pour la préparation de la 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthyl- dibenzo-(c,f)-pyrazino-(1,2,-a)-azépine.
La 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthyl-dibenzo-(c,f)-pyrazino-(1,2-a)-azépine, ainsi que d'autres composés tétracycliques de formule générale (I) et leurs sels pharmacologiquement acceptables, sont déjà connus et ils présentent des propriétés physiologiques utiles en vue de leur emploi en tant que principe actifs de médicaments. En particulier, on a mis en évidence le fait que certains de ces composés ont une activité antihistaminique, antisérotonine et/ou antidépressive.
La 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthyl-dibenzo-(c,f)-pyrazino-(1,2-a)-azépine, qui est généralement connue sous le nom de "Miansérine", présente un intérêt particulier en raison de son activité antisérotonine très élevée combinée avec un effet sédatif peu prononcé et une toxicité aigüe faible.
Le but de l'invention est de fournir un nouveau procédé de préparation de la miansérine et des autres composés tétracycliques de formule générale (I), permettant de fabriquer industriellement ces composés de manière simple et avec un rendement élevé, tout en assurant l'obtention d'un produit final de très grande pureté.
A cet effet, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
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dans laquelle R<2> et R<3> ont la même signification que dans la formule (I), X représente un halogène et n a la valeur 0 ou 1, avec un composé de formule:
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dans laquelle R<1> a la même signification que dans la formule (I), de façon à obtenir un composé bicyclique de formule:
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en ce que l'on cyclise le composé ainsi obtenu en présence d'un acide protonique ou d'un acide de Lewis, de façon à obtenir un composé tricyclique de formule:
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et en ce que l'on transforme ce dernier composé en un composé de formule (I) en deux étapes, dont l'une consiste en une réaction de condensation avec un dihalogénure d'alkylène de formule Y-(CH2)p-Y, dans laquelle p a la valeur 1 ou 2 et Y représente un halogène identique à X ou différent de X, et dont l'autre consiste en une réduction du groupe céto du composé (V) ou du composé de formule:
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résultant de la condensation de celui-ci avec le dihalogénure d'alkylène, ces deux étapes étant effectuées dans un ordre quelconque.
Le schéma de réaction correspondant au procédé qui vient d'être spécifié est le suivant:
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Le composé de départ de formule (III), c'est-à-dire l'alcool amino-2-benzylique, ou l'un de ses dérivés de substitution sur le noyau benzénique, est un produit commercial ou bien un produit pouvant être facilement préparé, de manière connue en soi, à partir de produits commerciaux.
Le composé de départ de formule (II) peut également être obtenu aisément à partir de produits commerciaux. Par exemple, on peut préparer le chloro-2-phényl-2-N-méthylacétamide par réaction en solution aqueuse de la méthylamine avec le chlorure de alpha -chlorophénylacétyle.
La réaction du composé de formule (III) avec le composé de formule (III), qui est une réaction de condensation, peut être effectuée dans un solvant approprié, en particulier dans un alcool aliphatique, de préférence par chauffage à reflux d'une solution de ces deux composés dans le solvant en présence d'un agent favorisant l'élimination de l'acide halogénhydrique HX formé lors de la réaction.
De préférence, le composé de formule (II) est choisi parmi ceux dans lesquels l'halogène X est le chlore ou le brome.
Les composés bicycliques de formule (IV), notamment le alpha -(2-hydroxyméthyl-phényl)-amino-N-méthyl-benzène-acétamide, sont des composés nouveaux.
On peut effectuer la cyclisation du composé de formule (IV) en ce composé, en solution dans un solvant approprié, par l'acide protonique ou l'acide de Lewis, de préférence en chauffant la solution à une température modérée, par exemple, de l'ordre de 30 à 60 DEG C.
Comme acide protonique, on peut, par exemple, utiliser l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique concentré ou l'acide polyphosphorique.
Comme acide de Lewis, on peut, par exemple, utiliser le chlorure d'aluminium, le chlorure de titane, le chlorure de zinc, le chlorure d'étain ou le trifluorure de bore.
On utilise, de préférence, un acide de Lewis, et plus particulièrement le chlorure d'aluminium, plutôt qu'un acide protonique, pour effectuer la cyclisation du composé de formule (IV).
Les composés tricycliques de formule (V) résultant de la cyclisation des composés bicycliques de formule (IV) respectifs, notamment le 6-11-dihydro-5H-dibenzo-(b,e)-azépine-6-N-méthyl-carboxamide, sont des composés nouveaux.
Comme dihalogénure d'alkylène de formule Y-(CH2)p-Y, on choisit, de préférence, un composé dans lequel l'halogène Y est le chlore ou le brome.
Pour effectuer la condensation du dihalogénure d'alkylène avec le composé de formule (V) ou le composé de formule (VII), on peut procéder de toute manière appropriée, notamment en suivant les modes opératoires bien connus pour ce genre de réaction et, plus particulièrement, par chauffage à reflux d'une solution des composés à mettre en réaction, dans un solvant organique tel qu'un alcool aliphatique, en présence d'un agent, tel que le carbonate de sodium, permettant l'elimination de l'acide halogénohydrique HY au fur et à mesure de sa formation.
Pour effectuer la réduction du groupe céto du composé (V), de manière à obtenir le composé (VII), ou bien celle du groupe céto du composé (VI), de manière à obtenir le composé (I), on peut procéder de toute manière appropriée. De préférence, on effectue cette réduction par chauffage à reflux d'une solution du composé (V) ou du composé (VI) dans un solvant inerte approprié, tel que le tétrahydro furanne anhydre, en présence d'un agent réducteur convenable, tel que l'hydrure de lithium-aluminium LiAlH4.
De préférence, on effectue la transformation du composé (V) en composé final (I), en passant par l'intermédiaire du composé (VII) plutôt que par celui du composé (VI), c'est-à-dire que l'on effectue la réduction du groupe céto avant la condensation avec le dihalogénure d'alkylène.
EXEMPLES
Exemple 1:
1. Préparation du composé de départ correspondant à la formule (II) Chloro-2-phényl-2-N-méthyl-
acétamide:
A une solution de 52,5 g de méthylamine dans 130 ml d'eau refroidie à 5 DEG C, on ajoute lentement 50 g de chlorure de alpha -chlorophénylacétyle. On maintient sous agitation pendant 16 h à la température ambiante, puis on filtre et on lave, successivement, avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 0,1 N et de l'éther. On sèche sous vide à 40 DEG C. On obtient ainsi 41 g du produit (II). Point de fusion = 77-78 DEG C.
IR (KBr): 1658 cm<-><1> (s).
RMN (CDCl3): 7,42 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 7,05 (b, 1H, NH); 5,36 (s, 1H, H-C2) et 2,82 (d, 3H, CH3).
2. Préparation de l'( alpha -hydroxyméthyl-2-phényl)-amino-N-méthyl-phénylacétamide
(composé de formule (IV)):
On maintient à reflux 23 g de chloro-2-phényl-2-N-méthylacétamide, 12,5 g d'alcool amino-2-benzylique et 66,5 g de carbonate de sodium anhydre dans 200 ml d'hexanol, pendant 6 h (température de reflux: 140 DEG C). On filtre à chaud, on concentre le filtrat à 80 g et on y ajoute 1 volume d'hexane. On maintient ensuite sous agitation pendant 16 h à la température ambiante, puis on filtre et on sèche sous vide, à 30 DEG C, le précipité. On obtient 22 g du composé (IV). Point de fusion = 99-100 DEG C.
RMN (CDCl3): 7,5-6,5 (m, 9H); 4,82 (s, 1H, H-C2); 4,63 (q, 2H); 2,67 (d, 3H).
3. Préparation de la N-méthylcarboxamide-6-dihydro-6,11-[5H]-dibenzo-[b,e]-azépine
(composé de formule (V)):
A une solution de 22 g du composé (IV) dans 170 ml de dichloroéthane maintenue à la température ambiante, on ajoute, par portions, 65,2 g de chlorure d'aluminium AlCl3, et on chauffe ensuite à 45 DEG C pendant 6 h. Après quoi, on refroidit à 0 DEG C, et on ajoute successivement 350 ml d'eau, 170 ml de dichlorométhane et 26 ml d'acide chlorhydrique 6N. On maintient le mélange sous agitation pendant 16 h à la température ambiante. On filtre et on reprend le précipité dans le dichlorométhane, puis on lave avec une solution concentrée d'ammoniac. Après distillation de la phase organique, on obtient 12 g du composé (V). Point de fusion = 145 DEG C.
MS (IE): 252 (M); 194 (100%); 165; 32.
IR (KBr): 1670 (sh); 1650 (s); 1600 (m).
RMN (CDCl3): 7,2-6,55 (m, 8H); 4,9 (s, H-C6); 4,66 (b, NH); 4,13 (d,1H); 3,68 (d, 1H); 2,86 (d, 3H).
4.
Préparation de la (N-méthylamino)-méthyl-6-dihydro-6,11-[5H]-dibenzo-[b,e]-azépine
(composé de formule (VII)):
A une suspension de 4,2 g d'hydrure de lithium-aluminium LiAlH4 dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on additionne une solution de 14 g de composé (V) dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On porte à reflux pendant 23 h, on refroidit ensuite à 0 DEG C et on ajoute 40 ml d'eau et 500 ml de dichlorométhane. On filtre, on décante la phase organique et on distille le solvant. On obtient ainsi 12 g du composé (VII). Point de fusion = 81-83 DEG C.
RMN (CDCl3): 7,25-6,55 (m, 8H); 4,95 (d, d, 1H, H-C6); 4,55 (d, 1H); 4,5 (b, NH); 3,78 (d, 1H); 3,07 (m, 2H); 2,53 (s, 3H); 1,35 (b, NH).
5. Préparation de l'hexahydro-1,2,3,4,10,14b-méthyl-2-dibenzo-[c,f,]-pyrazino-[1,2-a]-azépine (I)
(Miansérine) en passant par l'intermédiaire du composé (VII):
On porte à reflux 6 g de diamine (VII), 25 g de carbonate de sodium et 5 g de dibromoéthane dans 100 ml de butanol, et on maintient à reflux pendant 7 h. Apres quoi, on refroidit à 50 DEG C, on lave avec 100 ml d'eau, on extrait par 100 ml de dichlorométhane et on distille le solvant. Après purification sur gel de silice, on obtient 2,8 g de miansérine.
En variante, on peut également réaliser la cyclisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et diméthylformamide (avec et sans catalyseur de transfert de phase).
Point de fusion = 103-106 DEG C (non-recristallisé)
RMN (CDCl3): 7,2-6,8 (m, 8H); 4,81 (d, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,5-2,8 (m, 5H); 2,42 (m, 2H); 2,4 (s, 3H).
6. Préparation de la Miansérine en passant par l'intermédiaire de oxo-1-miansérine
(tétrahydro-3,4,10,14b-méthyl-2-dibenzo-[c,f]-pyrazino-[1,2-a]-azépine-1 (composé de formule (VI)):
On traite 5 g de composé (V) et 5,2 g de dibromoéthane de la même manière que celle qui est décrite au point 5 dans le cas de la mise en réaction du composé (VII) avec le dibromoéthane. On obtient ainsi le composé (VI) que l'on réduit ensuite au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, dans le tétrahydrofuranne, sans le séparer au préalable du milieu réactionnel initial, en procédant de la manière analogue à celle décrite au point 4. On obtient finalement 0,4 g de Miansérine que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice.
Exemple 2:
Préparation du chlorhydrate de miansérine:
A 3,1 g de miansérine en solution dans 100 ml d'éther, on ajoute lentement une solution de 4 ml d'acide chlorhydrique dans l'éther (3N, 4ml). On maintient ensuite pendant 1 h à la température ambiante, puis on filtre le précipité. On obtient ainsi 3 g de chlorhydrate de miansérine. Point de fusion = 278-280 DEG C.
The present invention relates to a process for the preparation of a tetracyclic compound of general formula:
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and its pharmacologically acceptable salts, R <1> and R <2> each representing a hydrogen atom, a halogen, a hydroxy group, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms or a trifluoromethyl group, R <3> representing a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, an aralkyl group having from 7 to 10 carbon atoms and p and q each having the value 1 or 2.
The invention also relates to the application of this process for the preparation of 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo- (c, f) -pyrazino- (1,2, - a) -azepine.
1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo- (c, f) -pyrazino- (1,2-a) -azepine, as well as other tetracyclic compounds of general formula ( I) and their pharmacologically acceptable salts, are already known and they have physiological properties useful for their use as active principle of medicaments. In particular, it has been demonstrated that some of these compounds have antihistamine, antiserotonin and / or antidepressant activity.
1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methyl-dibenzo- (c, f) -pyrazino- (1,2-a) -azepine, which is generally known under the name of "Mianserine" , is of particular interest due to its very high antiserotonin activity combined with a weak pronounced sedative effect and a low acute toxicity.
The object of the invention is to provide a new process for the preparation of mianserin and other tetracyclic compounds of general formula (I), making it possible to industrially manufacture these compounds in a simple manner and with a high yield, while ensuring a very high purity end product.
To this end, the process according to the invention is characterized in that a compound of formula is reacted:
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in which R <2> and R <3> have the same meaning as in formula (I), X represents a halogen and n has the value 0 or 1, with a compound of formula:
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in which R <1> has the same meaning as in formula (I), so as to obtain a bicyclic compound of formula:
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in that the compound thus obtained is cyclized in the presence of a protonic acid or a Lewis acid, so as to obtain a tricyclic compound of formula:
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and in that the latter compound is transformed into a compound of formula (I) in two stages, one of which consists of a condensation reaction with an alkylene dihalide of formula Y- (CH2) pY, in which pa the value 1 or 2 and Y represents a halogen identical to X or different from X, and the other of which consists in a reduction of the keto group of the compound (V) or of the compound of formula:
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resulting from the condensation of the latter with the alkylene dihalide, these two steps being carried out in any order.
The reaction scheme corresponding to the process which has just been specified is as follows:
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The starting compound of formula (III), that is to say amino-2-benzyl alcohol, or one of its substitution derivatives on the benzene nucleus, is a commercial product or else a product which can be easily prepared, in a manner known per se, from commercial products.
The starting compound of formula (II) can also be obtained easily from commercial products. For example, chloro-2-phenyl-2-N-methylacetamide can be prepared by reaction in aqueous solution of methylamine with alpha -chlorophenylacetyl chloride.
The reaction of the compound of formula (III) with the compound of formula (III), which is a condensation reaction, can be carried out in a suitable solvent, in particular in an aliphatic alcohol, preferably by heating at reflux of a solution of these two compounds in the solvent in the presence of an agent promoting the elimination of the hydrohalic acid HX formed during the reaction.
Preferably, the compound of formula (II) is chosen from those in which the halogen X is chlorine or bromine.
The bicyclic compounds of formula (IV), in particular alpha - (2-hydroxymethyl-phenyl) -amino-N-methyl-benzene-acetamide, are new compounds.
The compound of formula (IV) can be cyclized to this compound, in solution in an appropriate solvent, by protonic acid or Lewis acid, preferably by heating the solution to a moderate temperature, for example around 30 to 60 DEG C.
As protonic acid, it is possible, for example, to use sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, concentrated hydrochloric acid or polyphosphoric acid.
As the Lewis acid, it is possible, for example, to use aluminum chloride, titanium chloride, zinc chloride, tin chloride or boron trifluoride.
Preferably, a Lewis acid, and more particularly aluminum chloride, is used, rather than a protonic acid, to effect the cyclization of the compound of formula (IV).
The tricyclic compounds of formula (V) resulting from the cyclization of the respective bicyclic compounds of formula (IV), in particular 6-11-dihydro-5H-dibenzo- (b, e) -azepine-6-N-methyl-carboxamide, are new compounds.
As the alkylene dihalide of formula Y- (CH2) p-Y, a compound is preferably chosen in which the halogen Y is chlorine or bromine.
To effect the condensation of the alkylene dihalide with the compound of formula (V) or the compound of formula (VII), it is possible to proceed in any suitable manner, in particular by following the procedures well known for this kind of reaction and, more in particular, by refluxing a solution of the compounds to be reacted, in an organic solvent such as an aliphatic alcohol, in the presence of an agent, such as sodium carbonate, allowing the elimination of the acid hydro halide HY as it is formed.
To carry out the reduction of the keto group of the compound (V), so as to obtain the compound (VII), or else that of the keto group of the compound (VI), so as to obtain the compound (I), one can proceed with any appropriately. Preferably, this reduction is carried out by refluxing a solution of the compound (V) or of the compound (VI) in a suitable inert solvent, such as anhydrous tetrahydro furan, in the presence of a suitable reducing agent, such as lithium aluminum hydride LiAlH4.
Preferably, the compound (V) is transformed into the final compound (I), passing through the compound (VII) rather than that of the compound (VI), that is to say that the the reduction of the keto group is carried out before the condensation with the alkylene dihalide.
EXAMPLES
Example 1:
1. Preparation of the starting compound corresponding to formula (II) Chloro-2-phenyl-2-N-methyl-
acetamide:
To a solution of 52.5 g of methylamine in 130 ml of water cooled to 5 DEG C, 50 g of alpha -chlorophenylacetyl chloride are slowly added. Stirring is continued for 16 h at room temperature, then filtered and washed successively with water, 0.1 N hydrochloric acid and ether. Dried under vacuum at 40 DEG C. 41 g of product (II) are thus obtained. Melting point = 77-78 DEG C.
IR (KBr): 1658 cm <-> <1> (s).
NMR (CDCl3): 7.42 (m, 2H); 7.35 (m, 3H); 7.05 (b, 1H, NH); 5.36 (s, 1H, H-C2) and 2.82 (d, 3H, CH3).
2. Preparation of (alpha -hydroxymethyl-2-phenyl) -amino-N-methyl-phenylacetamide
(compound of formula (IV)):
23 g of chloro-2-phenyl-2-N-methylacetamide, 12.5 g of amino-2-benzyl alcohol and 66.5 g of anhydrous sodium carbonate in 200 ml of hexanol are kept at reflux for 6 h (reflux temperature: 140 DEG C). Filtered while hot, the filtrate is concentrated to 80 g and 1 volume of hexane is added thereto. The mixture is then kept under stirring for 16 h at room temperature, then the precipitate is filtered and dried under vacuum at 30 ° C. 22 g of compound (IV) are obtained. Melting point = 99-100 DEG C.
NMR (CDCl3): 7.5-6.5 (m, 9H); 4.82 (s, 1H, H-C2); 4.63 (q, 2H); 2.67 (d, 3H).
3. Preparation of N-methylcarboxamide-6-dihydro-6,11- [5H] -dibenzo- [b, e] -azepine
(compound of formula (V)):
To a solution of 22 g of the compound (IV) in 170 ml of dichloroethane maintained at room temperature, 65.2 g of aluminum chloride AlCl3 are added in portions, and the mixture is then heated at 45 DEG C for 6 h . After which, the mixture is cooled to 0 DEG C, and 350 ml of water, 170 ml of dichloromethane and 26 ml of 6N hydrochloric acid are successively added. The mixture is kept under stirring for 16 h at room temperature. Filtered and the precipitate is taken up in dichloromethane, then washed with a concentrated ammonia solution. After distillation of the organic phase, 12 g of compound (V) are obtained. Melting point = 145 DEG C.
MS (IE): 252 (M); 194 (100%); 165; 32.
IR (KBr): 1670 (sh); 1650 (s); 1600 (m).
NMR (CDCl3): 7.2-6.55 (m, 8H); 4.9 (s, H-C6); 4.66 (b, NH); 4.13 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 2.86 (d, 3H).
4.
Preparation of (N-methylamino) -methyl-6-dihydro-6,11- [5H] -dibenzo- [b, e] -azepine
(compound of formula (VII)):
To a suspension of 4.2 g of lithium aluminum hydride LiAlH4 in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, a solution of 14 g of compound (V) in 150 ml of tetrahydrofuran is added. The medium is refluxed for 23 h, then cooled to 0 DEG C and 40 ml of water and 500 ml of dichloromethane are added. The organic phase is filtered, decanted and the solvent is distilled. 12 g of compound (VII) are thus obtained. Melting point = 81-83 DEG C.
NMR (CDCl3): 7.25-6.55 (m, 8H); 4.95 (d, d, 1H, H-C6); 4.55 (d, 1H); 4.5 (b, NH); 3.78 (d, 1H); 3.07 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 1.35 (b, NH).
5. Preparation of hexahydro-1,2,3,4,10,14b-methyl-2-dibenzo- [c, f,] - pyrazino- [1,2-a] -azepine (I)
(Mianserin) via the compound (VII):
6 g of diamine (VII), 25 g of sodium carbonate and 5 g of dibromoethane in 100 ml of butanol are brought to reflux, and the mixture is refluxed for 7 h. After which, it is cooled to 50 DEG C, washed with 100 ml of water, extracted with 100 ml of dichloromethane and the solvent is distilled off. After purification on silica gel, 2.8 g of mianserine are obtained.
Alternatively, the cyclization can also be carried out in a mixture of tetrahydrofuran and dimethylformamide (with and without phase transfer catalyst).
Melting point = 103-106 DEG C (not recrystallized)
NMR (CDCl3): 7.2-6.8 (m, 8H); 4.81 (d, 1H); 4.15 (d, 1H); 3.5-2.8 (m, 5H); 2.42 (m, 2H); 2.4 (s, 3H).
6. Preparation of Mianserin via Oxo-1-Mianserin
(tetrahydro-3,4,10,14b-methyl-2-dibenzo- [c, f] -pyrazino- [1,2-a] -azepine-1 (compound of formula (VI)):
5 g of compound (V) and 5.2 g of dibromoethane are treated in the same way as that described in point 5 in the case of the reaction of compound (VII) with dibromoethane. The compound (VI) is thus obtained which is then reduced by means of lithium aluminum hydride, in tetrahydrofuran, without separating it beforehand from the initial reaction medium, by proceeding in a manner analogous to that described in point 4 0.4 g of Mianserine is finally obtained which is purified by chromatography on silica gel.
Example 2:
Preparation of mianserin hydrochloride:
To 3.1 g of mianserine in solution in 100 ml of ether, a solution of 4 ml of hydrochloric acid in ether (3N, 4ml) is added slowly. It is then kept for 1 h at room temperature, then the precipitate is filtered. 3 g of mianserin hydrochloride are thus obtained. Melting point = 278-280 DEG C.