NL7809726A - Nieuwe tetracyclische verbindingen. - Google Patents

Nieuwe tetracyclische verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL7809726A
NL7809726A NL7809726A NL7809726A NL7809726A NL 7809726 A NL7809726 A NL 7809726A NL 7809726 A NL7809726 A NL 7809726A NL 7809726 A NL7809726 A NL 7809726A NL 7809726 A NL7809726 A NL 7809726A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compounds
compound
cis
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
NL7809726A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Akzo Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo Nv filed Critical Akzo Nv
Priority to NL7809726A priority Critical patent/NL7809726A/nl
Priority to EP79200506A priority patent/EP0009284A1/en
Priority to ZA00794938A priority patent/ZA794938B/xx
Priority to US06/077,693 priority patent/US4284559A/en
Priority to AU51067/79A priority patent/AU5106779A/en
Priority to JP12305279A priority patent/JPS5547685A/ja
Priority to FI792977A priority patent/FI792977A/fi
Priority to CA000336330A priority patent/CA1117111A/en
Priority to DK400979A priority patent/DK400979A/da
Publication of NL7809726A publication Critical patent/NL7809726A/nl
Priority to US06/248,113 priority patent/US4333935A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

t β
oh/ 76if8-da? Hermans V
Akzo N.V. te Arnhem
Nieuwe tetracyclische verbindingen,
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe biologisch actieve tetracyclische verbindingen, op werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen, en op methoden ter bereiding van farmaceutische preparaten, 5 die deze verbindingen als actieve component bevatten.
Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrek- . * king op de bereiding en toepassing van de verbindingen met de algemene formule I: p 0 R n 10 Lo JLS a epi a Λ* 15 5 of een zout hiervan, waarin R waterstof, alkyl (1-6 C), aralkyl (7-10 C) of een acylgroep voorstelt,
Rj, R2, R3, R^ elk waterstof, hydroxy, halogeen, 20 alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), alkylthio (1-6 C) of trifluoromethyl voorstellen, en Rg waterstof of een alkylgroep (1-6 C) voorstelt. Verbindingen volgens de algemene formule I, waarbij de groep -0R afwezig is, zijn bekend onder meer 25 uit het U.S. octrooischrift 3.534.041.
Het farmacologisch profiel van deze bekende verbindingen vertoont naast een uitgesproken antihistamine en anti-serotonine activiteit, sterke antidepressieve en ! sedatieve eigenschappen.
30 Verrassenderwijze vertonen de verbindingen volgens *'. de hüidige uitvinding een geheel ander farmacologisch profiel, dat duidelijk wijst opanxiolytische eigen- <3^8 0 97 2 6 ( * - 2 - schappen met zwakke of geen sedatieve werking. Ook de antihistamine en antiserotonine activiteit van de huidige verbindingen is zwak in vergelijking met de hiervoor bedoelde referentie-stoffen.
5 De onderhavige verbindingen volgens de algemene formule I bezitten derhalve vrij specifiek werkende anti-angst eigenschappen»
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bereid worden op de voor analoge verbindingen ge-10 bruikelijke wijze.
Verbindingen met de algemene formule I, waarin R waterstof voorstelt, kunnen bereid worden door directe öxydatie van een verbinding met de algemene formule: 15 K { 4 ii .
20 of een zout hiervan, waarin R^, R£> R3, R4 en Rg de hiervoor aangegeven betekenis hebben.
Deze öxydatie vindt plaats door het inleiden van .
25 zuurstof (0^) in een oplossing van de uitgangsstof II in een geschikt oplosmiddel, bij voorbeeld een aprotisch, polair oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxide, acetonitril of dimethylformamide. Bij voorkeur wordt deze öxydatie uitgevoerd onder sterk alkalische om-30 standigheden, verkregen door toevoeging van een sterke base* zoals alkalimetaalhydroxiden of alkali-metaalalcoholaten, aan het reactiemengsel.
Alkalische middelen, die in dit verband de voorkeur genieten, zijn natriumhydroxide in ethanol, 35 kalium- of natriumethanolaat in alcohol en vooral kalium-tert. butanolaat in tert. butanol.
o
Nav.
*¥8 0 9 7.26 - 3 - ' . >
De betreffende oxydatie leidt in het algemeen tot mengsels van de hydroxyverbinding volgens formule I en de overeenkomstige ketoverbinding. Deze verbindingen kunnen via fysisch-chemische scheidings-5 methoden, zoals gefractioneerde kristallisatie, kolomchromatografie, vloeistofverdelingschromatografie of preparatieve dunne laag chromatagrafie, gescheiden worden. De verhouding waarin de beide verbindingen in het mengsel voorkomen, hangt sterk af van de 10 reactie-condities waaronder de oxydatie wordt uitge voerd. Een reactieterriperatuur van circa 40° C of lager leidt in het algemeen tot een mengsel, waarin de hydroxyverbinding volgens algemene formule I het hoofdprodukt is. Bij toenemende temperatuur 15 wordt steeds meer keto-verbinding gevormd.
Een tweede methode ter bereiding van de onderhavige verbindingen I, waarin R waterstof voorstelt, bestaat uit de reductie van een verbinding met de 20 algemene formule
fi* \ ) *** III
25 W
«S
of een zout hiervan, waarin
Rl’ R2’ R3’ R4 en R5 de hiervoor aangegeven betekenis 30 hebben.
Deze reductie vindt plaats op de voor dit soort reducties gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door hydrogenering in aanwezigheid van een katalysator, zoals platina-oxide, palladium op kool of Raney nikkel, 35 door middel van complex metaalhydriden, met name complex-aluminium- en complex-boorhydriden, zoals
O
"\ 780 9 7 26 \\ , \ - 4 - > lithiumaluminiumhydride, natrium- of kaliumboorhydride, natriumtrimethoxyboorhydride en diboraan, door middel van natrium in alcohol, met behulp van natriumalmalgam of zink in natriumhydroxyde of met behulp van aluminium-5 ethoxide of aluminium-isopropoxide (Meerwein-Ponndorf reductie). Bij het gebruik van de complex-metaalhydriden genieten de complex-boorhydriden de voorkeur.
De reductie kan ook electrochemisch worden uitgevoerd met als kathode één der gebruikelijke metaal- 1° kathoden, zoals kwik, lood, zink of cadmium, bij een pH van 0 tot 14 en een potentiaal t.o.v. Ag/AgCl electrode van -0.7 V.bij pH = 0 (per pH eenheid stijgt de potentiaal met -0.06 V.).
15 De verbindingen met algemene formule I, waarin R een (ar)alkyl- of acylgroep voorstelt, worden bereid uit de verbindingen I, waarin R waterstof is, door middel van conventionele veretherings- of veresterings-methoden.
20 De ethergroep kan bijvoorbeeld op eenvoudige wijze verkregen worden door reactie van de verbinding I, waarin R waterstof is, met de gewenste alcohol in zwak zuur milieu.
25 De verbindingen volgens de uitvinding bezitten twee asymetrische koolstofatomen, namelijk het koolstof atoom op plaats 10 en op plaats 14b. Hierdoor zijn twee racemische mengsels met de formule I mogelijk, die beide tot de verbindingen volgens de uitvinding 30 gerekend worden. Bij het ene racemische mengsel, - het cis-mengsel -, staan de substituent op plaats 10 (de groep OR) en het waterstofatoom van het 14-b koolstof in dezelfde richting; bij het andere racemaat, - het trans-mengsel -, in tegenover gestelde richting.
35 Elk racemaat bestaat weer uit 2 optische antipoden.
Deze optische actieve cis- of trans-verbindingen be- λ 7809726 • Λ
-5.- V
horen eveneens tot de verbindingen volgens de uitvinding.
Indien wordt uitgegaan van een racemisch uitgangs-product met formule II of III, wordt een mengsel verkregen van de racemische cis-verbinding volgens 5 formule I en de racemische trans-verbinding volgens formule I. Wordt echter gebruik gemaakt van een optisch actief uitgangsproduct volgens formule II of III, dan wordt een mengsel verkregen van de optisch actieve cis- en trans-verbindingen volgens 10 formule I.
De verhouding, waarin de cis- en trans-verbindingen in het mengsel voorkomen, hangt sterk af van de gebruikte reactie-omstandigheden. In het algemeen levert de hiervoor beschreven oxydatie van het uitgangsproduct 15 II in hoofdzaak de cis-verbinding op. Bij de chemische reductie van verbinding lil wordt een nagenoeg 1 op 1 mengsel ^verkregen van de cis- en trans-verbindingen I? de electrochemische reductie levert in hoofdzaak trans.
Het mengsel van de cis- en trans-verbindingen 20 volgens formule I kan gescheiden worden met behulp van fysisch-chemische scheidingstechnieken, zoals gefractioneerde kristallisatie, kolomchromatografié, vloeistof verdelingschromatografie of preparatieve dunne laag chromatografie.
25 De racemische cis- of racemische trans-verbinding volgens formule I kan op algemeen bekende wijze gesplitst worden in de afzonderlijke optische antipoden, bijvoorbeeld met behulp van optische actieve zuren, zoals (+) of (-) wijnsteenzuur.
30 Onder zouten van de verbindingen volgens de uit vinding worden verstaan: de farmaceutisch aanvaardbare zure additiezouten en quaternaire ammonium verbindingen.
De zure additiezouten worden verkregen door reactie van de vrije base I met een geschikt anorganisch 35 of organisch zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosfor-y-*, zuur, azijnzuur, maleinezuur, fumaarzuur, citroenzuur,
U
780 9 7 26 ; ascorbinezuur, etc.
De farmaceutisch aanvaardbare quaternaire ammoniumverbindingen in het bijzonder de (1-4 C) alkyl ammoniumzouten worden bereid door reactie 5 van de vrije base I met een alkylhalogenide, zoals methyljodide.
De substituent aan het stikstofatoom (Rg) kan ook na de hiervoor genoemde reacties nog gewijzigd worden, ofschoon het verre de voorkeur verdient, dat 10 de gewenste substituent Rg reeds in het uitgangsproduct volgens formule II of III aanwezig is.
Zo kan men de verbinding I, waarin Rg waterstof is, op algemeen bekende wijze alkyleren. Deze alky-lering kan direct geschieden met behulp van een 15 alkylhalogenide of indirect door acylering gevolgd door reductie van de N-acylgroep.
Onder een alkylgroep in de definitie van R, R1, R2? R3, R4 en Rg wordt verstaan een vertakte of onvertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, 20 zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl of hexyl. De alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en in het bijzonder de methyl- en ethylgroep genieten de voorkeur.
De alkylgroep van de alkoxy en alkylthiogroep 25 (in de definitie van Rx, R2, R3 en ) heeft dezelfde betekenis.
Onder een halogeengroep wordt hier verstaan een fluor, jodium, chloor of broom atoom, waarbij de 30 voorkeur uitgaat naar beide laatstgenoemde halogenen.
De aralkylgroep is bij voorkeur een phenylalkyl-groep met 7 tot 10 C-atomen..
De acylgroep in de definitie van R is bij voorkeur een acylgroep afgeleid van een alifatisch carbonzuur met 1 tot 6 35 koolstofatomen, zoals azijnzuur, propionzuur of boterzuur.
Q
7809726 Λ , - 7 -
De anxiolytisch werkzame verbindingen volgens de algemene formule I kunnen zowel oraal, parenteraal als rectaal worden toegediend, bij voorkeur in een dagelijkse dosering van 0,01 - 10 mg per kg lichaams-5 gewicht.
Gemengd met geschikte hulpstoffen kunnen de verbindingen worden samen geperst tot vaste vormstukkeh, zoals pillen, tabletten, dragees of zetpillen. Zij kunnen, eventueel gemengd met hulpstoffen, eveneens 10 verwerkt worden in capsules. Met behulp van geschikte vloeistoffen kunnen de verbindingen toegepast worden als oraal- of. injectie-preparaat in de vorm van oplossingen, emulsies of suspensies.
Verbindingen volgens dè algemene formule I, die.
15 bij voorkeur worden toegepast, zijn in het algemeen die verbindingen I, welke de cis-configuratie bezitten.
De R-groep in de verbindingen volgens de algemene 20 formule I is bij voorkeur waterstof of alkyl en meer in het bijzonder waterstof.
De substituent Rg is bij voorkeur alkyl en in het bijzonder methyl. *► 25 ·
De voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn voorts ongesubstitueerd (R^, R2» en zijn waterstof) of slechts mono-gesubstitueerd aan één of beide phenylkernen.
30 7809726 O ' \ Λ * ^ I .
' . - 8 -
In de hierna volgende voorbeelden is <3e volgende nomenclatuur en nummering toegepast.
s 10 II
5 l,2,3,4,10,14b-hexahydro- 10 | I OJ dibenzo[c, f ]pyrarino[l, 2-a] 4 ^ J ii azepine
« oH
1 _]]>? 10R-hydroxy, 14b-S (cis-isomeer) i
L J J 10R-hydroxy, 14b-R (trans-isomeerJ
-·* t 7809726 - 9 - I .
Vi .
Voorbeeld I
10-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo c,f Ipyrazinof 1,2-a~lazepine 1) 50 gram 2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo 5 Cc,f]pyrazino[1,2-a]azepine, 40 gram kalium- tertiair butylaat, 1 liter dimethylsulfoxide en 250 ml t-butanol worden gemengd en krachtig geroerd. Bij een temperatuur van ca. 30° C wordt in dit mengsel zuurstof geleid gedurende 60 minuten.
10 Vervolgens wordt het mengsel uitgegoten in 4 liter water, het ontstane neerslag afgefiltreerd en met water gewassen. Na drogen boven P2®5 -*-n vacuum bij 20° C levert dit 50 gram van een mengsel bestaande uit de titel-verbinding (A) en het over- .
15 eenkomstige 10-ketoderivaat (B).
Rf in tolueen .'ethanol (8:2) = 0,44 voor A én 0,80 voor B (öp SiOg).
2) Scheiding A en B
50 gram van het in 1) verkregen mengsel (A + B) 20 wordt gekookt met 250 ml chloroform en na afkoelen gefiltreerd. Dit levert 36,5 gram vaste stof. De vaste stof wordt opnieuw gekookt met een mengsel van 800 ml methanol en 50 ml dimethylsulfoxide.
Na afkoelen geeft dit 29,8 gram verbinding A in 25 zuivere vorm.
Smeltpunt 222-224° C; in tolueen .’ethanol (8:2) -0,44 op Si02· Stereo-configuratie: cis verbinding (10R, 14b—S).
De verzamelde filtraten worden ingedampt en ge-30 chromatografeerd over 1 kg silicagel met als eluens chloroform. Het verkregen produkt wordt uit 300 ml methanol omgekristalliseerd en geeft aldus 7 gram verbinding B in zuivere vorm. Smeltpunt 153-156° C.
78 0 97 2 6
Q
- 10 -
Voorbeeld II
Op overeenkomstige wijze worden bereid: 8-chloor-10-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,fJpyrazino azepine; (cis configuratie), 5 smeltpunt 218-220° C;
2,7-dimethyl-10-hydroxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,fJpyrazino[1,2-a]azepineI
2,.13-dimethyI-lO-hydroxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine; 10 8,10-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-
dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepine, (cis configuratie), Rf in ethanol:aceton (9:1) = 0,40 op SiOgJ
10-hydroxy-14-methoxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,fjpyrazino[1,2-a]azepine; 15 10-hydroxy-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,f] pyrazino[l, 2-a] azepine, (cis configuratie)·, ï?£ in ethanol :aceton (9:1) = 0,43 op Si02«
Voorbeeld III
20 lö-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo [c,flpyrazinof1,2-a]azepine 1 gram 10-oxo-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,f]pyrazino[l,2-a]azepine wordt in 25 ml ethanol opgelost. Hierna wordt 1 gram natriumboor-25 hydride toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur op 80° C verhit. Vervolgens wordt afgekoeld tot 20° C, waarna 25 ml 2N azijnzuur wordt toegedruppeld. Het mengsel wordt uitgegoten in 200 ml water en geëxtraheerd met methyleenchloride. De extracten worden gedroogd en 30 ingedampt. Het residu wordt omgekristalliseerd uit methanol en-levert 200 mg zuiver cis produkt (10R, 14b-S), met smeltpunt 222-225° C. Het filtraat levert na indampen en chromatografie over silicagel nog 300 mg trans produkt (10R, 14R), met smeltpunt .^35 137-138° C en in tolueen:ethanol (8:2) = 0,38 op SiO^.
\ 78 0 9.7 26 i - 11 - -
Voorbeeld IV
Op overeenkomstige wijze als in voorbeeld III wordt 8-chloor-2-methyl-10-oxo-l,2,3,4,10,14b-hexa-hydro-dibenzo[c,f]pyrazino[i,2-a]azepine (smeltpunt 5 188-190° C) gereduceerd.
Smeltpunt: 8-chloor-10-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,f]pyrazinof1,2-aJazeplne) 218-220°(cis).
Voorbeeld V
10 Cis-10-methoxy-2-methyl-l,2,3.4.10.14b-hexahydro- dibenzofc,fIpyrazinofl»2-alazepine hydrochloride.
1 gram cis.-i0”hy<lröxy-2-iriethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo[c,f]pyrazino[l,2-a]azepine wordt in 25 ml methanol gesuspendeerd. Hierna wordt 2 ml 15 van een verzadigde oplossing van HC1 in methanol toegevoegd en het mengsel gedurende 1 uur gekookt onder uitsluiting van vocht. De oplossing wordt drooggedampt in vacuum en het residu omgekristalliseerd uit methanol.
, Opbrengst 300 mg. Smeltpunt HC1 zout: 247-251° C; 20 smeltpunt (vrije base) 182-184° C.
Op overeenkomstige wijze wordt de cis lQ-ethoxy-verbinding bereid. Smeltpunt 149-150° C.
25 Voorbeeld VI
lQ-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4.10,14b-hexahydro-dibenzQ _c,fIpyrazinofl,2-alazepine.
5 gram 10-oxo-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro- 2-methy1-1,2,3,4,10,14b-hèxahydro-dibenzo[c,f]pyrazino 30 [l,2-a]azepine wordt opgelost in 600 ml methanol/0,2N NaOH (7:3) en electrochemisch gereduceerd, door gedurende 5 uur een stroom door te voeren met een dicht- 2 heid van + 8 mA/cm met kwik als kathode. De oplossing wordt ingedampt tot néerslagvorming, verdund met ^*«*35 200 ml water en met ether uitgeschud. Het etherextract levert een indamprest van 5 gram, welke bestaat uit 780 9 7 26 -* · - 12 - f· een mengsel van het cis- en trans-titelprodukt (ratio ca. .1:4).
Chromatografie over silicagel levert 3,7 gram van de trans-isomeer, met smeltpunt 137-138° C; 5 Rf in tolueenraceton (6:4) = 0,25 op SiO^.
-t 7809726

Claims (6)

1. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat door een biologisch actieve verbinding in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm te brengen met het kenmerk, dat men een verbinding toepast met de algemene formule I of een zout hiervan, waarin R waterstof, alkyl (1-6 Cl» aralkyl (7-10 C) of acyl» R^, R2» Rg en R^ elk waterstof, hydroxy, halogeen, alkyl (1-6 C), alkoxy (1-6 C), alkylthio (1-6 C) of trifluoromethyl voorstellen, en R^ waterstof of alkyl (1-6 C) voorstélt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat men een cis-verbinding volgens formule ï toepast.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 met het kenmerk, dat men een verbinding toepast met de formule: OH Q of een zout hiervan, waarin R? en Rg dezelfde betekenis hebben als Rg, R2, Rg en in conclusie 1. 7809726 ' - 14 -
4. Werkwijze volgens conclusie 3 met het kenmerk, dat men de cis-verbinding toepast, waarin en Rg beide waterstof voorstellen.
5. Gevormd geneesmiddel, verkregen door toepassing van de werkwijze volgens één der voorgaande conclusies.
6. Werkwijze ter bereiding van geneeskrachtige verbindingen geschikt voor gebruik bij de werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de verbindingen met formule I, waarin R, R1? R2> en de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, bereidt op.een voor analoge verbindingen bekende wijze. i \ \ v 7809726
NL7809726A 1978-09-26 1978-09-26 Nieuwe tetracyclische verbindingen. NL7809726A (nl)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7809726A NL7809726A (nl) 1978-09-26 1978-09-26 Nieuwe tetracyclische verbindingen.
EP79200506A EP0009284A1 (en) 1978-09-26 1979-09-14 Novel tetracyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
ZA00794938A ZA794938B (en) 1978-09-26 1979-09-18 Novel tetracyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions
US06/077,693 US4284559A (en) 1978-09-26 1979-09-21 10-Hydroxy-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo-[c,f] pyrazino-1,2a-azepines
AU51067/79A AU5106779A (en) 1978-09-26 1979-09-21 Hexahydro dibenzo-pyrazino-azepines
JP12305279A JPS5547685A (en) 1978-09-26 1979-09-25 Novel tetracyclic compounds*their manufacture and drug composition
FI792977A FI792977A (fi) 1978-09-26 1979-09-25 Nya tetracykliska foereningar foerfarande foer framstaellning av dem och farmaceutiska kompositioner
CA000336330A CA1117111A (en) 1978-09-26 1979-09-25 Tetracyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions
DK400979A DK400979A (da) 1978-09-26 1979-09-25 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-dibenzo-(c,f) pyrazino (1,2-a)-azepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling draf
US06/248,113 US4333935A (en) 1978-09-26 1981-03-27 Antianxiety compositions of 10-hydroxy 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-1,2a azepines and a method of use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL7809726 1978-09-26
NL7809726A NL7809726A (nl) 1978-09-26 1978-09-26 Nieuwe tetracyclische verbindingen.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7809726A true NL7809726A (nl) 1980-03-28

Family

ID=19831608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7809726A NL7809726A (nl) 1978-09-26 1978-09-26 Nieuwe tetracyclische verbindingen.

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4284559A (nl)
EP (1) EP0009284A1 (nl)
JP (1) JPS5547685A (nl)
AU (1) AU5106779A (nl)
CA (1) CA1117111A (nl)
DK (1) DK400979A (nl)
FI (1) FI792977A (nl)
NL (1) NL7809726A (nl)
ZA (1) ZA794938B (nl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424221A (en) 1982-09-28 1984-01-03 Ciba-Geigy Corporation Method of treating anxiety
US4515792A (en) * 1982-09-30 1985-05-07 Ciba-Geigy Corporation Tetracyclic heterocycles and antidepressant compositions thereof
DE3472678D1 (de) * 1983-07-18 1988-08-18 Beecham Group Plc Benzazepine and benzoxazepine derivatives
IE63986B1 (en) * 1989-12-30 1995-06-28 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for oral administration in fluid form
US8067433B2 (en) 2005-11-09 2011-11-29 Zalicus Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3185679A (en) * 1965-05-25 Azepine derivatives
NL129434C (nl) * 1966-03-12
DE1543388B1 (de) * 1966-12-23 1970-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Basisch substituierte,tricyclische heterocyclische Verbindungen und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
NL154511B (nl) * 1967-07-07 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van piperazinederivaten, werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding bevat en vormstukken bereid volgens deze werkwijze.
NL176458C (nl) * 1972-09-23 1985-04-16 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor de bereiding van daartoe geschikte actieve stoffen.
GB1472382A (en) * 1975-01-16 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Dibenzopyrimidoazepines

Also Published As

Publication number Publication date
US4333935A (en) 1982-06-08
CA1117111A (en) 1982-01-26
ZA794938B (en) 1980-09-24
US4284559A (en) 1981-08-18
EP0009284A1 (en) 1980-04-02
AU5106779A (en) 1980-04-03
FI792977A (fi) 1980-03-27
JPS5547685A (en) 1980-04-04
DK400979A (da) 1980-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
GB1567862A (en) Tetracyclic derivatives
US4146643A (en) Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
EP1138677B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de la 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-méthyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazépine et application à la synthèse de la tianeptine
HU202200B (en) Process for producing substituted indolinone derivatives
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0846109B1 (en) Quinone compound, its production and use
EP0103961B1 (en) Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
NL7809726A (nl) Nieuwe tetracyclische verbindingen.
EP0013315A2 (en) Eburnane derivatives, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
GB1586655A (en) Pyrido-indole transquilising agents
US4271179A (en) 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
US4806663A (en) Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4158059A (en) Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py
CA1285561C (en) Naphthoxazines
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
EP0026505B1 (en) 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines
US3697532A (en) 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones
CA1062256A (en) Benzazepine derivatives
US4271177A (en) 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof
US3649634A (en) 4-alkoxy-2 3-dihydro-1h-pyrrolo(2.3-b)quinoline compounds
US4522946A (en) Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents
KR810001976B1 (ko) 트리아졸로-티에노-디아제핀-1-온의 제조방법
SU1169539A3 (ru) Способ получени спиропроизводных пиразоло @ 1,5- @ /1,2,4/-триазинов

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed