JP6697209B2 - 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ - Google Patents
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Description
(1)以下の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、Pは水素またはプロドラッグを形成するPR基;
A1は、CR1AR1B、SまたはO;
A2は、CR2AR2B、SまたはO;
A3は、CR3AR3B、SまたはO;
A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、SまたはO;
ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、およびA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1または2個であり;
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R2AおよびR2Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R3AおよびR3Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R4AおよびR4Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R3AおよびR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよい;
Xは、CH2、SまたはO;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、またはアルキルオキシ;
mは0〜2の整数
nは1〜2の整数)
ただし、以下の化合物を除く。
(式中、各記号は上記と同意義)
(2)
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
で示される基が
(式中、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはフッ素原子であり、R2、R3、R4およびR5のフッ素原子の数は、1または2である)である上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(3)
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
で示される基が
である、上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(4)
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
で示される基が
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
である上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(5)以下のいずれかの式で示される上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
(6)以下の式で示される上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
(7)以下の式で示される上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
(8)以下の式で示される上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
(9)以下の式で示される上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
(10)以下の式で示される上記(1)記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
(11)以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、Pは水素またはプロドラッグを形成するPR基)
(12)PRが以下の式a)〜ac)から選ばれる基;
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−C(PR3)2−PR6、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、および
ac)−C(PR3)2−C(PR3)2−O−PR2、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、アルキルであり、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはOBnであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、ならびに、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群A;オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ)である上記(1)〜(11)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(13)PRが以下の式から選ばれる基;
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
v)−C(PR3)2−PR6、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、および
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、ならびに
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル)である上記(12)記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(14)以下のいずれかの式で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(15)以下のいずれかの式で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
(16)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(17)抗ウイルス作用を有する、上記(16)記載の医薬組成物。
(18)キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する、上記(16)記載の医薬組成物。
(19)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、キャップ依存的エンドヌクレアーゼを有するウイルスにより引き起こされる疾患の治療または予防方法。
(20)キャップ依存的エンドヌクレアーゼを有するウイルスにより引き起こされる疾患の治療または予防のための、上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
(21)キャップ依存的エンドヌクレアーゼを有するウイルスにより引き起こされる疾患の治療または予防剤を製造するための、上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
(22)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
(23)錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、(22)記載の医薬組成物。
(24)糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、(16)記載の医薬組成物。
(25)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
(26)経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、(25)記載の医薬組成物。
(27)注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、(25)または(26)記載の医薬組成物。
(28)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
(29)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩と、ノイラミニダーゼ阻害剤、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、M2タンパク阻害剤、PB2 Cap結合阻害剤、抗HA抗体、または免疫作用薬との組み合わせからなる医薬組成物。
(30)上記(1)〜(15)のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、ノイラミニダーゼ阻害剤、RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤、M2タンパク阻害剤、PB2 Cap結合阻害剤、抗HA抗体、または免疫作用薬との併用療法のための医薬組成物。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
(式中、各記号は上記と同意義である)
における式(II)で示される化合物またはその製薬上許容される塩を指し、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式(III)で示される化合物に変換されることにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害活性、および/またはCPE抑制効果を示す化合物を意味する。
該プロドラッグは、より好ましくは、式(III)で示される化合物よりも、生体内投与時におけるバイオアベイラビリティおよび/またはAUC(血中濃度曲線下面積)が向上している化合物を意味する。
したがって、該プロドラッグは、生体への投与(例えば、経口投与)後に、胃および/または腸等で効率よく体内に吸収され、その後、式(III)で示される化合物に変換されるため、好ましくは、式(III)で示される化合物よりも高いインフルエンザ治療および/または予防効果を示す。
「
(式中、各記号は上記(1)と同意義)
で示される基」の1つの態様とは、式:
(式中、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素またはフッ素原子であり、R2、R3、R4およびR5のフッ素原子の数は、1または2である)で示される基が挙げられる。
別の態様としては、式:
で示される基が挙げられ、式:
で示される基が好ましく、特に式:
で示される基が好ましい。
の、式(II)における「PR」基を指し、−OPR基の部分が、生体内における生理条件下で薬物代謝酵素、加水分解酵素、胃酸、腸内細菌等によって引き起こされる分解反応によって、式(III)における−OH基に変換される基を示す。
該「プロドラッグを形成するPR基」は、より好ましくは、式(III)で示される化合物に付加することによって、式(III)で示される化合物のバイオアベイラビリティおよび/またはAUC(血中濃度曲線下面積)を向上させる基を意味する。
式(I)または式(II)の「PR」基は、生体内で−OPR基が−OH基に変換される基であればよく、好ましくは、例えば以下の式a)〜ac)から選ばれる基を包含する。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、および
ac)−C(PR3)2−C(PR3)2−O−PR2、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはOBnであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群A;オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ)。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、および
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、ならびに
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル)。
に示されるように、式(III)またはその製薬上許容される塩のヒドロキシ基を、−OPR基に変換することを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、tert−ブチルオキシが挙げられる。
「ハロアルキル」の一つの態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n−プロピルカルボニルが挙げられる。
「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」の一つの態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の一つの態様として、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルが挙げられる。別の態様として、フェニルが挙げられる。
等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。2環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または2環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している環式基、またはスピロ環を形成する環式基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環または2環以上の、環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の一つの態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。別の態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、単環または2環以上の、環状飽和炭化水素または環状非芳香族不飽和炭化水素を包含する。2環以上の「非芳香族炭素環」は、単環または2環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数3〜8である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環式基を包含する。
2環以上の「芳香族複素環式基」は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環式基を包含する。
2環以上の「非芳香族複素環式基」は、単環または2環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および/または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
「芳香族複素環」とは、O、SおよびNから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、芳香族環を包含する。
2環以上の「芳香族複素環」は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
2環の芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、インダゾリン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「非芳香族複素環」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に1以上有する、単環または2環以上の、環状非芳香族環を包含する。
2環以上の「非芳香族複素環」は、単環または2環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および/または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環を形成する環も包含する。
単環の非芳香族複素環としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾリン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チアジン等が挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
c)−C(=O)−L−PR1、
d)−C(=O)−L−O−PR1、
e)−C(=O)−L−O−L−O−PR1、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
j)−C(PR3)2−O−PR4、
k)−C(PR3)2−O−L−O−PR4、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
n)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
p)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(PR4)2、
q)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−O−PR4、
r)−C(PR3)2−O−C(=O)−N(−K)−L−N(PR4)2、
s)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−L−O−PR4、
t)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−PR4、
u)−C(PR3)2−O−P(=O)(−PR5)2、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
w)−C(=N+(PR7)2)(−N(PR7)2)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
aa)−S(=O)2−PR10、
ab)−PR11、および
ac)−C(PR3)2−C(PR3)2−O−PR2、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
PR4は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
PR5は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR7は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
PR10は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR11は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群A;オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ)。
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
v)−C(PR3)2−PR6(ただし、ベンジル基を除く)、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、および
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、ならびに
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル)。
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物(水和物ないし溶媒和物)の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
Boc:tert-ブトキシカルボニル
DBU:ジアザビシクロウンデセン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
NMP:N−メチルピロリドン
OBn:ベンジルオキシ
THF:テトラヒドロフラン
T3P:プロピルホスホン酸無水物
WSC・HCl:N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
なお、「くさび形」および「破線」は絶対立体配置を示す。
(式中、P1はOHの保護基;RPは、アセタールの保護基;Lは脱離基;その他の各記号は、前記と同意義である。)
第1工程
化合物A1に、DMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール、4−(4, 6−ジメトキシ−1,3,5,−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム、WSC・HCl、HATU等の脱水縮合剤存在下、化合物A2を加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物A3を得ることができる。
または、化合物A1をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、化合物A2を加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物A3を得ることができる。
第2工程
化合物A3に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミンを加え、10℃〜60℃、好ましくは20℃〜40℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物A4を得ることができる。
第3工程
化合物A4のアセタール保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基を分子内反応させることで、化合物A5を得ることができる。
例えば、化合物A4に、DMF、トルエン、THF等の溶媒の存在下、酢酸および/またはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を加え、10℃〜80℃、好ましくは30℃〜60℃にて0.5時間〜12時間、好ましくは1時間〜6時間反応させることにより、化合物A5のラセミ体を得ることができる。化合物A5のラセミ体をSFCもしくはHPLCシステム(キラルカラム)で光学分割することにより、化合物A5を得ることができる。
第4工程
化合物A5に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物A6および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、0℃〜60℃、好ましくは10℃〜40℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物A7を得ることができる。
また、化合物A5に、DMF、酢酸エチル、酢酸ブチル、1,4−ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物A6および、T3P、メタンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸を加え、40℃〜150℃、好ましくは60℃〜120℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物A7を得ることができる。
第5工程
化合物A7の水酸基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第6工程
化合物(II)のヒドロキシル基をエステル基またはエーテル基に変換する一般的な方法によって化合物(III)を得ることができる。
例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)、Prog.Med.5:2157-2161(1985)、およびSupplied by The British Library‐“The world's Knowledge”等に記載の方法を利用することができる。
(製法2)
(式中、P2はNHの保護基;L1およびL2は、脱離基;その他の各記号は、前記と同意義である。)
第1工程
化合物B1をDMF、THF、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ヨウ化メチル等ハロゲン化アルキルをジアザビシクロウンデセン等塩基存在下、化合物A2を加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物B2を得ることができる。
または、化合物B1をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、アルコールを加え、−20℃〜60℃、好ましくは−10℃〜40℃で0.1時間〜24時間、好ましくは0.5時間〜12時間反応させることにより、化合物B2を得ることができる。
第2工程
化合物B2をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、パラトルエンスルホン酸ピリジニウムとBocヒドラジン等保護されたヒドラジンを作用させ、10℃〜150℃、好ましくは40℃〜100℃にて1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B3を得ることができる。
第3工程
化合物B3のアミ基の保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。
第4工程
化合物B5をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、−100℃〜0℃にてn−ブチルリチウム等強塩基を作用させた後、ハロギ酸アルキルと0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B6を得ることができる。
第5工程
化合物B6をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、−100℃〜0℃にて、リチウムジイソブチルアルミニウムヒドリド等還元剤と0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B7を得ることができる。
第6工程
化合物B7をアルコールに溶解し、パラトルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸と0℃〜100℃にて0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B8を得ることができる。
第7工程
化合物B9をTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、DMF等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、−40℃〜40℃にてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、ハロギ酸アルキルと0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間反応させることにより、化合物B10を得ることができる。
第8工程
化合物B10を、アルコール中、炭酸カリウム等の塩基と過塩素酸テトラエチルアンモニウムに炭素電極(アノード)とプラチナ電極(カソード)を浸し、0.1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間撹拌しながら0.1〜1.0Aの定電流を流すことにより、化合物B8を得ることができる。
第9〜10工程
化合物B4と化合物B8を用いて製法1の第3〜6工程を実施することで、化合物(I)を得ることができる。
a)CYP酵素(例えば、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)に対する阻害作用が弱い。
b)高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
c)代謝安定性が高い。
d)CYP酵素(例えば、CYP3A4)に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
e)変異原性を有さない。
f)心血管系のリスクが低い。
g)高い溶解性を示す。
h)光毒性を有さない。
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、注射剤等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましくは0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを1日1回〜数回に分けて投与すれば良い。
RTとあるのは、LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析でのリテンションタイムを表し以下の条件で測定した。
(測定条件)
(1)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(2)カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]0.1%ギ酸含有水溶液、[B]0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
第1工程
化合物1(5.0g、49.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―アセトンで−78℃に冷却下、1.62mol/L n−ブチルリチウム−ヘキサン溶液(30.5mL、49.5mmol)を滴下し、−78℃で2時間撹拌した。反応液にクロロギ酸アリル(5.96g、49.5mmol)のTHF(20mL)溶液を滴下し、−78℃で2時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温へ昇温後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物2(5.66g、収率62%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.83 (t, J = 8.0Hz, 2H), 3.92 (t, J = 8.0Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.30 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H),
第2工程
化合物2(6.6g、35.6mmol)のTHF(66mL)溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―アセトンで−78℃に冷却下、1.03mol/L DIBAL−H ヘキサン溶液(45.0mL、46.3mmol)を滴下し、−78℃で1時間撹拌した。反応液をアセトンでクエンチ後、ロッシェル塩水溶液を加えて撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物3(6.21g、収率93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.44 (br, 1H), 3.50-3.64 (m, 2H), 3.71 (br, 1H), 3.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4Hz, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H)
第3工程
化合物3(6.2g、33.1mmol)のメタノール(65mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸1水和物(0.63g、3.31mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物4(5.77g、収率87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.34 (s, 3H), 3.55 (br, 2H), 3.73-3.99 (m, 3H), 4.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.33 (d, J = 16Hz, 1H), 5.88-6.05 (m, 1H)
第4工程
化合物5(20.0g、81mmol)のDMF(100mL)溶液に、ヨウ化エチル(22.8g、146mmol)とジアザビシクロウンデセン(18.4mL、122mmol)を加えて室温で終夜撹拌した。反応液を10%塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物6(22.3g、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.23 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.28 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 5H), 8.21 (d, J = 4.0Hz, 1H).
第5工程
化合物6(500mg、1.82mmol)のDMA(5.0mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.37g、5.47mmol)とBocヒドラジン(361mg、2.74mmol)を加えて、60℃で14時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物7(519mg、収率73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24 (t, J = 8.0Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.26 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.27-7.38 (m, 4H), 7.40-7.45 (m, 2H).
第6工程
化合物7(500mg、1.29mmol)を4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(5mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物8(369mg、収率99%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26 (t, J = 8.0Hz, 3H), 4.31 (q, J = 8.0Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.0, 1H), 7.28-7.44 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.0, 1H).
第7工程
化合物7(365mg、1.27mmol)と化合物4(306mg、1.52mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、窒素雰囲気下、ドライアイス―四塩化炭素で−25℃に冷却下、四塩化スズ(0.223mL、1.90mmol)を滴下し、−25℃で45分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ後、ジクロロメタンを加え、室温で撹拌し、セライト濾過をし、ろ液をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物9の粗生成物を得た。得られた化合物9をTHF(8mL)に溶解し、モルホリン(1.10mL、12.7mmol)、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(146mg、0.127mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル(16mL)を加え、析出した固体をろ取し、得られた固体を乾燥させ化合物10(418mg、収率100%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.90-2.99 (m, 1H), 3.13 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 6.22 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1H)
第8工程
(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(855mg,7.36mmol)、化合物10(2.00g,6.11mmol)の酢酸エチル(9ml)懸濁液に、室温でピリジン(4.00ml,49.6mmol)およびT3P(50%酢酸エチル溶液,11.0ml,18.5mmol)を順次加え、終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル(4ml)、エタノール(4ml)で順次洗浄した。得られた固体をエタノール(6ml)に懸濁し、室温で6.5時間撹拌した。懸濁液をろ過して得られた固体をエタノール(2ml)で2回洗浄し、化合物11(1.18g,収率45.4%)を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 1.80-1.94(m, 2H), 1.95-2.14(m, 2H), 3.21-3.35-(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 3.70-3.82(m, 3H), 4.00-4.05(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 5.14(dd, J=10.8Hz, 21.6Hz, 2H), 5.76-5.81(m, 1H), 6.29(d; J=4.8Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 3H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.64-7.75(m, 1H)
第9工程
化合物11(500mg,1.18mmol)のエタノール(3.5ml)懸濁液に、室温でDBU(0.0035ml,0.023mmol)を加え、30分間撹拌した。得られた懸濁液にジイソプロピルエーテル(6.5ml)を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチル(1.5ml)で2回洗浄し、化合物i1(346mg,収率89.9%)を得た。
1H-NMR (DMSO)δ: 2.80-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.38-3.50(m, 1H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.76-4.84(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.22(m, J=7.6Hz, 1H), 7.27-7.40(m, 4H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.70(d, J=7.6Hz, 1H)
第1工程
化合物13(8.0g、50.8mmol)のジクロロメタン(120mL)懸濁液に、氷浴下トリエチルアミン(17.6mL、127mmol)を加え、クロロギ酸アリル(6.44mL、60.9mmol)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物14(10.1g、収率97%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.96 (br, 4H), 3.62 (s, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.22 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.30 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.86-5.99 (m, 1H)
第2工程
化合物14(0.9g、4.39mmol)、炭酸カリウム(60mg、0.44mmol)、過塩素酸テトラエチルアンモニウム(50mg、0.22mmol)のメタノール(30mL)溶液に、炭素電極(アノード)とプラチナ電極(カソード)を浸し、室温で6時間撹拌しながら0.1Aの定電流を流した。反応液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物15(992mg、収率96%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.81-2.15 (m, 3H), 2.39 (t, J = 12.0Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 4.11 (br, 1H), 4.61 (br, 2H), 5.20-5.36 (m, 2H), 5.57 (br, 1H), 5.88-5.99 (m, 1H)
第3工程
参考例1の第7、8と同様に反応を行い、化合物16を得た。
第4工程
化合物16(870mg、2.41mmol)をWaters製 SFC30システム(ダイセル製CHIRALPAK IB、液化炭酸−メタノール)でキラル分割し、化合物i2(270mg、収率31%)を得た。
分析条件
<Waters製 SFC30システム(SPRC4・5N406)>
カラム:CHIRALPAK IB/SFC (5μm、i.d.250x4.6mm) (DAICEL)
流速:8.0 mL/分;UV検出波長:254nm
背圧:100 bar
移動相:[A]液化炭酸、[B]メタノール
1分間、5%溶媒[B]を維持した後に、6分間で5%−40%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った。その後2分間、40%溶媒[B]を維持した後に、1分間、5%溶媒[B]を維持した。
溶出時間: 7.3分
参考例3
第1工程
化合物17(4.00g、16.3mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、氷冷下、シュウ酸ジクロリド(1.56mL、17.9mmol)およびDMF(0.013mL、0.162mmol)を滴下し、室温に上昇しながら5時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(40mL)に溶解し、氷冷下、2,2,2−トリフルオロエタノール(2.44g、24.4mmol)、トリエチルアミン(4.50mL、32.5mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(99.0mg、0.812mmol)を加え、室温に上昇しながら1時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた残渣に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、化合物18(5.33g、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.64 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
第2〜3工程
参考例1の第5、6と同様に反応を行い、化合物20を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.55 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 6H).
第4、5工程
参考例1の第7と同様に反応を行い、化合物23を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 342.1 [M+H]+, RT=1.00,1.09 min, method (1)
第六工程
化合物23(820mg、2.40mmol)のジクロロメタン(16.5mL)溶液に、Boc2O(0.837mL、3.60mmol)、トリエチルアミン(0.499mL、3.60mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(44.0mg、0.360mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物24(593mg、収率56%)および化合物i3(170mg、収率16%)を得た。
化合物24:LC/MS (ESI):m/z = 441.9 [M+H]+, RT=1.67 min, method (1)
第七工程
化合物24(547mg、1.24mmol)を酢酸(5.5mL)に溶解し、80℃で5時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製して化合物i3(454mg、収率100%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.76 (dq, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 2H).
第1工程
化合物i1(1100g、3360mmol)及び7,8‐ジフロロ‐6,11‐ジヒドロジベンゾチエピン‐11‐オール(977g、3697mmol)を、50wt% T3Pの酢酸エチル溶液(3208g、5041mmol)及び酢酸エチル(1.1L)に懸濁させた。反応液に、室温でメタンスルホン酸(436ml、6721mmol)を加え、70℃にて5時間30分間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、室温にて1時間攪拌後、THFを加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び8%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をTHF(5.5L)に溶解させ、炭酸カリウム(790g、5713mmol)を加え、50℃に昇温し、ベンジルブロマイド(240ml、2016mmol)を滴下し、60℃にて8時間30分間攪拌した。氷冷下、反応液に2 mol/L塩酸水溶液を滴下し、室温にて10分間攪拌し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び8%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。活性炭(Norit SX−2、240g)を加え、セライトろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、固体を析出させた後、濾取することにより、化合物25(1019g、1776mmol、収率53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.88 (1H, t, J = 11.2 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 3.72 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.03 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.67 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.19-5.26 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, t, J = 6.9 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.29-7.38 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz).
第2工程
化合物25(1200g、2092mmol)のDMA(3.6L)溶液に、室温にてリチウムクロライド(443g、10.5 mol)を加え、80℃にて3時間攪拌した。氷冷下、反応液にアセトン(1.2L)、0.5 mol/L塩酸水溶液(6.0L)及び水(2.4L)を加え、1時間攪拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、イソプロピルエーテルを加え、固体を析出させた後、ろ取することにより、化合物III−2(950g、1965mmol、収率94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.99 (1H, dt, J = 17.5, 6.8 Hz), 3.47 (1H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.60 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 11.0, 2.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 10.0, 2.9 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.5, 1.9 Hz), 5.26-5.30 (2H, m), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.07-7.15 (3H, m).
実施例2
第1工程
化合物i1(400mg、1.22mmol)および6,11‐ジヒドロジベンゾチエピン‐11‐オール(418mg、1.83mmol)を50%T3P酢酸エチル溶液(7.27mL、12.2mmol)に溶解し、封管条件下110℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノールおよび酢酸エチル−メタノール)により精製して化合物26(316mg、収率47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.86 (dd, J = 11.4, 11.4Hz, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.55 (d, J = 13.4Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.5Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.4Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.43-5.50 (m, 2H), 5.63 (d, J = 10.9Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.40 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.27-7.44 (m, 6H), 7.60-7.66 (m, 2H).
第2工程
実施例1の第2工程と同様に反応を行い、化合物III−1を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.98 (dd, J = 13.0, 12.3Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 13.1, 10.0Hz, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.79 (d, J = 11.4Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.0Hz, 1H), 4.62-4.66 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.52 (d, J = 13.4Hz, 1H), 5.75 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.4Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.4Hz, 1H).
実施例3
第1工程
化合物27(290mg、0.880mmol)と化合物i1(240mg、0.733mmol)を、50%T3P酢酸エチル溶液(2.4mL)に溶解し、封管条件下100℃で一時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−酢酸エチル−メタノール)により精製して化合物28(106mg、収率24%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.37 (s, 3H), 2.94-3.03 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.28 (t, J = 10.4Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.2Hz, 11.6Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.40-4.52 (m, 2H), 5.49 (t, J = 13.6Hz, 2H), 5.60 (d, J = 10.4Hz, 2H), 5.78 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.98-7.12 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 4H), 7.56-7.61 (m, 2H).
第2工程
化合物28(100mg、0.168mmol)のメタノール(1mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(252μL、0.504mmol)を加え、室温で一時間撹拌した。反応液に2mol/L塩酸(0.3mL)を加えて、クロロホルムで抽出した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMA(1.0mL)に溶解し、塩化リチウム(35.6mg、0.839mmol)を加えて、100℃で15時間撹拌した。反応液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル−水)により精製して化合物III−24(20mg、収率26%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.09 (t, J = 11.2Hz, 1H), 3.40-3.58 (m, 3H), 3.76 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.91 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.2Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9.6Hz, 1H), 5.50 (d, J = 13.6Hz, 1H), 5.79 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.79 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 2H).
化合物III−2(1.00g、2.07mmol)のDMA(5ml)の懸濁液に、クロロメチルメチルカルボネート(0.483g、3.10mmol)及び炭酸カリウム(0.572g、4.14mmol)、ヨウ化カリウム(0.343g、2.07mmol)を加え、50℃に昇温し6時間攪拌した。さらに反応液に、DMA(1ml)を加え6時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、DMA(6ml)を加え50℃で5分間攪拌し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下、1mol/L塩酸水(10ml)及び水(4ml)を滴下し、1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、60℃にて3時間減圧乾燥を行い、化合物II−6(1.10g、1.93mmol、収率93%)を得た。
1H−NMR (DMSO−D6) δ: 2.91−2.98 (1H, m), 3.24−3.31 (1H, m), 3.44 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 11.5, 2.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.00 (1H, dd, J = 10.8, 2.9 Hz), 4.06 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.45 (1H, dd, J = 9.9, 2.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 14.4, 1.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.72-5.75 (3H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).
実施例5
第1工程
クロロギ酸クロロメチル(300mg、2.33mmol)と化合物30(330mg、2.79mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(207μL、2.56mmol)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌し、室温に昇温させ、さらに1時間撹拌した。反応液に、2mol/L塩酸を加えてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物31(440mg、収率90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 5.71 (s, 2H).
第2工程
化合物III−2(300mg、0.62mmol)、炭酸カリウム(172mg、1.24mmol)、ヨウ化カリウム(103mg、0.62mmol)と化合物31(261mg、1.24mmol)をDMA(3.0mL)に溶解し、80℃で3時間撹拌した。反応液に、2mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物II−61(350mg、収率86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.63 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.38-3.61 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 4H), 3.90-3.96 (m, 1H), 4.06 (d, J = 14.0Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 2.0Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.4Hz, 1H), 5.21 (d, J = 14.4Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.80-5.95 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.03-7.22 (m, 5H).
実施例6
化合物III−2(90mg、0.186mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、無水酢酸(0.053mL、0.558mmol)、トリエチルアミン(0.077mL、0.558mmol)、触媒量のDMAPを加え、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製した。得られた溶液に、エーテルを加え、固体を析出させた後、濾取することにより化合物II−4(71mg、73%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.46(s, 3H), 2.88-2.99(m, 1H), 3.35-3.50(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.75-3.83(m, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05(d, J=14.0Hz, 1H), 4.52-4.57(m, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.24-5.34(m, 1H), 5.35(s, 1H), 5.88(d, J=7.6Hz, 1H), 6.85-6.82(m, 1H), 6.90-7.05(m, 2H), 7.06-7.20(m, 4H)
LC/MS (ESI):m/z = 526.2 [M+H]+, RT=1.87 min, method (1)
第1工程
トリフォスゲン(300mg、2.54mmol)のジクロロメタン(6.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン(257μL、3.17mmol)を0℃で加えて、15分間撹拌した。その後、反応液に、化合物30(377mg、1.27mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液を加え、0℃で15分間撹拌後、室温に昇温し、さらに15分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル(4.0mL)を加えて濾過した。ろ液を減圧留去し、化合物32(380mg)を得た。
第2工程
化合物III−2(350mg、0.724mmol)のジクロロメタン(3.5mL)溶液に、化合物32(196mg、1.09mmol)、トリエチルアミン(301μL、2.17mmol)を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に、2mol/L塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物II−65(380mg、収率84%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.73 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.57 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 2.8Hz, 12.0Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.94 (dd, J = 2.8Hz, 10.8Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 2.8Hz, 9.6Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.28 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.89 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86-6.95 (m, 2H), 7.03-7.15 (m, 5H).
実施例8
化合物33(276mg、0.402mmol)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、酢酸(121mg、2.01mmol)、1mol/L TBAF THF溶液(1.21mL、1.21mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−129(179mg、収率78%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 572.0 [M+H]+, RT=1.74 min, method (2)
実施例9
化合物III−2(300mg、0.62mmol)のDMF(4mL)溶液に、室温下、炭酸カリウム(258mg、1.87mmol)、4−(クロロメチル)フェニルアセテート(344mg、1.87mmol)、ヨウ化ナトリウム(139mg、1.87mmol)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−115(120mg、収率31%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 631.95 [M+H]+, RT=2.07 min, method (2)
化合物III−2(150mg、0.31mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、室温下、ポリマー担持トリフェニルホスフィン3mmol/g(310mg、0.93mmol)、ピリジン−4−イルメタノール(68mg、0.62mmol)、DEAD 40%トルエン溶液(270mg、0.62mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液をアミノカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−143(63mg、収率35%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 575.00 [M+H]+, RT=1.43 min, method (2)
実施例11
化合物III−2(65mg、0.134mmol)のピリジン(0.8mL)溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド(21.7mg、0.202mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液に、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固体化を行い化合物II−27(65mg、収率87%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.89 (t, J = 11.2Hz , 1H), 2.99 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.45 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.03 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.50-4.70 (m, 2H), 5.21-5.35 (m, 2H), 5.82 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 6H).
実施例12
エチルホスホロジクロリダート(135mg、0.829mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、L−バリンメチル塩酸塩(139mg、0.829mmol)を加え、−78℃でトリエチルアミン(168mg、1.66mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を滴下した。反応液を室温で1時間撹拌後、化合物III−2(200mg、0.414mmol)とトリエチルアミン(126mg、1.25mmol)を加え、同温度で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−55(112mg、収率38%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 705.05 [M+H]+, RT=2.18 min, method (2)
エチルホスホロジクロリダート(202mg、1.24mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、−78℃で、トリエチルアミン(126mg、1.24mmol)とグリコール酸メチル(112mg、1.24mmol)のジクロロメタン(2mL)混合溶液を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌後、化合物III−2(200mg、0.414mmol)とトリエチルアミン(126mg、1.25mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−57(143mg、収率52%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 664.00 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
実施例14
オキシ塩化リン(1.53g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、−78℃で、トリエチルアミン(2.12g、20.95mmol)とグリコール酸メチル(1.89mg、21mmol)のジクロロメタン(5mL)混合溶液を滴下した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液(2mL)に、室温下、化合物III−2(200mg、0.414mmol)とトリエチルアミン(126mg、1.25mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により精製し、化合物II−58(166mg、収率57%)を得た。
LC/MS (ESI):m/z = 707.90 [M+H]+, RT=1.93 min, method (2)
本発明に係る化合物はプロドラッグであるため、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高いなどの利点を有するため、優れた医薬品となりうる。
本発明に係る化合物の親化合物は、キャップ構造依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性が高い、ウイルス特異的な酵素であるため選択性が高いなどの効果を有するため、副作用が軽減された医薬品となりうる。
さらに、本発明に係る化合物及び/又は本発明に係る化合物の親化合物は、代謝安定性が高い、溶解度が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、良好なクリアランスを示す、肺移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、hERGチャネル阻害が低い、CYP阻害が低い、CPE(CytoPathic Effect、細胞変性効果)抑制効果が認められ、及び/又は光毒性試験、Ames試験、遺伝毒性試験で陰性を示す、もしくは肝障害などの毒性を有さない等の利点も有する。したがって、本発明に係る化合物は、優れた医薬品となりうる。
本発明に係る化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人1日あたり約0.05mg〜3000mg、好ましくは、約0.1mg〜1000mgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人1日あたり約0.01mg〜1000mg、好ましくは、約0.05mg〜500mgを投与する。
1)基質の調製
5’末端のGを2リン酸化修飾、且つ2’位の水酸基をメトキシル化修飾し、5’末端から6番目のUをCy3標識、3’末端をBHQ2標識した30merRNA(5’-pp-[m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3’:日本バイオサービス社製)を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した(産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’-O]GAA UAU(-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA(-BHQ2)-3’)。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
2)酵素の調製
RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した(参考文献:VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY)。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50〜70%グリセロール画分)を採取し、酵素液(約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む)として使用した。
3)酵素反応
ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液(組成: 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5%グリセロール、酵素液0.15μL)を2.5μL分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μL、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μLを加え、よく混合した。次に基質溶液(1.4nM基質RNA、0.05%Tween20)2μLを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液1μLを10μL のHi-Di Formamide溶液(サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む:アプライドバイオシステム(ABI)社製。)に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA(4.5mM)を加えることで予め反応を停止させた(表記濃度は全て終濃度である)。
3)阻害率(IC50値)の測定
反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0%阻害、100%阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(%)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア (XLfit2.0:Model 205(IDBS社製)など)を使ってIC50値を求めた。
<材料>
・2% FCS E-MEM(MEM(Minimum Essential Medium)(Invitrogen)にカナマイシン及びFCSを添加して調整)
・0.5% BSA E-MEM(MEM(Minimum Essential Medium)(Invitrogen)にカナマイシン及びBSAを添加して調整)
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数(3×105 /mL)に調整した。
・MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数(5×105 /mL)に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas(SIGMA)をPBS(-)にて溶解し、0.45umのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision(PerkinElmer)
・WST-8 Kit(キシダ化学)
・10% SDS溶液
・被験試料の希釈、分注
培養液として、MDBK細胞使用時には2% FCS E-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5% BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2〜5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3ug/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1〜3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10uLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excelまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50)算出
EC50 = 10Z
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)
以上の結果から、親化合物は高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼ(CEN)阻害活性、および/または高いCPE抑制効果を示すため、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。
(結果)
化合物No.III−2:5種 >20μmol/L
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはSDラットを使用した。
(2)飼育条件:マウスあるいはSDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCから本発明化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
(結果)
化合物No.II−6:14.9%
化合物No.III−2:4.2%
以上の結果から、プロドラッグは、親化合物よりもバイオアベイラビリティが向上した。
したがって、本発明化合物は、経口吸収性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
(結果)化合物濃度2μmol/Lでの酸化的代謝における残存率を示す。
化合物No.III−2:90.1%
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による本発明化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験である。CYP3A4酵素(大腸菌発現酵素)により7−ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(7−BFC)が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物7−ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(7−HFC)が生じる。7−HFC生成反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
(結果)
化合物No.III−2:(−)
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
(結果)
化合物No.III−2:(−)
本発明化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A、AxonInstruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持した後、+40mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液(NaCl:135 mmol/L、KCl:5.4 mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8mmol/L、MgCl2・6H2O:1mmol/L、グルコース:10mmol/L、HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を室温で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver.1、Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1%ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、本発明化合物のIKrへの影響を評価した。
(結果)化合物濃度0.3〜10μmol/Lでの阻害率を示す。
化合物No.III−2:7.9%
本発明化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液2μLをそれぞれJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)198μLに添加した。室温で1時間振盪させた後、混液を濾過した。各濾液をメタノール/水=1/1(V/V)にて10倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
(結果)
化合物No.III−2:42.2μmol/L
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした)、JP−2液(pH6.8のリン酸塩緩衝液500mLに水500mLを加えた)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとした)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明化合物を定量した。
(結果)
化合物No.III−2:JP−1液;7.1μg/mL、JP−2液4.4μg/mL、20mmol/L TCA/JP−2液16.1μg/mL
サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)TA98、TA100、TA1535、TA1537および大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrAを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてAmes試験を実施し、本発明に係る化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べた。
(結果)
化合物No.III−2:(−)
本発明化合物を目的の濃度で溶解させ、マイクロプレート上において、ヒツジ脱繊維血から調製した0.1〜0.0008%濃度の赤血球浮遊液(2.5v/v%)と混合し、紫外線蛍光ランプ(GL20SEランプ、三共電気およびFL20S―BLBランプ、パナソニック)を用いてUVAおよびUVB領域での光照射(10 J/cm2、290〜400nm)を行った。光照射終了後の混合液を採取し、遠心を行った。遠心後の上清を採取しマイクロプレートに移した後、上清の吸光度(540または630nm)を測定、吸光度を基にした判定を行った。540および630nmでの吸光度は、それぞれ生体膜損傷(光溶血率%)および脂質膜過酸化(メトヘモグロビン産生)の指標とした。光溶血率が10%未満であり、630nmでの吸光度の変化量が0.05未満の場合を(−)とし、光溶血率が10%以上であり、630nmでの吸光度の変化量が0.05以上の場合を(+)とした。
(結果)
化合物No.III−2:(−)
また、化合物II−6は、全血漿サンプル中の濃度は定量下限以下であったことから、親化合物である化合物III−2をプロドラッグ化した化合物II−6は、投与後生体内で速やかに化合物III−2に変化していることが分かる(図2参照)。
静脈内投与試験の検討実験材料と方法
(1)使用動物:SDラットを使用した。
(2)飼育条件:SDラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:所定の投与量により静脈内に投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
静脈内投与 0.5〜1mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて全身クリアランス(CLtot)及び消失半減期(t1/2,z)を算出した。
(結果)
化合物No.III−2:
CLtot:16.4mL/min/kg
t1/2,z:3.4時間
以上の結果から、化合物III−2は、全身クリアランスが低く、半減期が長い化合物であることが判明した。
したがって、本発明化合物は、持続性に優れ、インフルエンザウイルスに感染することより誘発される症状及び/又は疾患の治療及び/又は予防剤として有用な医薬となり得る。
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例1: 錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
Claims (7)
- 以下の式(I)で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
(式中、Pは水素またはプロドラッグを形成するPR基;
P R が以下の式a)〜ac)から選ばれる基;
a)−C(=O)−P R0 、
b)−C(=O)−P R1 、
c)−C(=O)−L−P R1 、
d)−C(=O)−L−O−P R1 、
e)−C(=O)−L−O−L−O−P R1 、
f)−C(=O)−L−O−C(=O)−P R1 、
g)−C(=O)−O−P R2 、
h)−C(=O)−N(−K)(P R2 )、
i)−C(=O)−O−L−O−P R2 、
j)−C(P R3 ) 2 −O−P R4 、
k)−C(P R3 ) 2 −O−L−O−P R4 、
l)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−P R4 、
m)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−O−P R4 、
n)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−N(−K)−P R4 、
o)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−O−L−O−P R4 、
p)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−O−L−N(P R4 ) 2 、
q)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−N(−K)−L−O−P R4 、
r)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−N(−K)−L−N(P R4 ) 2 、
s)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−O−L−O−L−O−P R4 、
t)−C(P R3 ) 2 −O−C(=O)−O−L−N(−K)−C(=O)−P R4 、
u)−C(P R3 ) 2 −O−P(=O)(−P R5 ) 2 、
v)−C(P R3 ) 2 −P R6 、
w)−C(=N + (P R7 ) 2 )(−N(P R7 ) 2 )、
x)−C(P R3 ) 2 −C(P R3 ) 2 −C(=O)−O−P R2 、
y)−C(P R3 ) 2 −N(−K)−C(=O)−O−P R2 、
z)−P(=O)(−P R8 )(−P R9 )、
aa)−S(=O) 2 −P R10 、
ab)−P R11 、および
ac)−C(P R3 ) 2 −C(P R3 ) 2 −O−P R2 、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、または直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
P R0 は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、または置換基群Aで置換されていてもよいアルケニルであり、
P R1 は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルスルファニルであり、
P R2 は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
P R3 は、それぞれ独立して、水素、アルキルであり、
P R4 は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキル、またはトリアルキルシリルであり、
P R5 は、それぞれ独立して、ヒドロキシまたはOBnであり、
P R6 は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
P R7 は、それぞれ独立して、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
P R8 は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、ならびに、
P R9 は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、
P R8 およびP R9 は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
P R10 は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
P R11 は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよいアルケニル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基である。
置換基群A;オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、炭素環アルキル、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、トリアルキルシリル、およびホスホ;
A1は、CR1AR1B、SまたはO;
A2は、CR2AR2B、SまたはO;
A3は、CR3AR3B、SまたはO;
A4は、それぞれ独立してCR4AR4B、SまたはO;
ここで、A1、A2、A3、A4、A1に隣接する窒素原子、およびA4に隣接する炭素原子から構成される環の環構成原子のヘテロ原子の数は、1または2個であり;
R1AおよびR1Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R2AおよびR2Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R3AおよびR3Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R4AおよびR4Bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、またはフェニル;
R3AおよびR3Bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよい;
で示される基が
で示される基であり;
nは1〜2の整数) - PRが以下の式から選ばれる基;
a)−C(=O)−PR0、
b)−C(=O)−PR1、
g)−C(=O)−O−PR2、
h)−C(=O)−N(−K)(PR2)、
i)−C(=O)−O−L−O−PR2、
l)−C(PR3)2−O−C(=O)−PR4、
m)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−PR4、
o)−C(PR3)2−O−C(=O)−O−L−O−PR4、
v)−C(PR3)2−P R6 、
x)−C(PR3)2−C(PR3)2−C(=O)−O−PR2、
y)−C(PR3)2−N(−K)−C(=O)−O−PR2、および
z)−P(=O)(−PR8)(−PR9)、
(式中、Lは、直鎖もしくは分枝状のアルキレン、
Kは、水素、または置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR0は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルであり、
PR1は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR2は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アルキル、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アルキルであり、
PR3は、それぞれ独立して、水素、またはアルキルであり、
PR4は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキル、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR6は、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環式基であり、
PR8は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシであり、
PR9は、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Aで置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Aで置換されていてもよい炭素環アミノ、または置換基群Aで置換されていてもよい複素環アミノであり、ならびに
PR8およびPR9は、隣接するリン原子と一緒になって、置換基群Aで置換されていてもよい複素環を形成してもよい。
置換基群A;オキソ、アルキル、アルキルアミノ、炭素環式基、複素環式基、アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルオキシ、ニトロ、アジド、アルキルスルホニル、およびトリアルキルシリル)である請求項1〜5いずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
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