WO2020015669A1 - 抗流感病毒三并环衍生物 - Google Patents

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WO2020015669A1
WO2020015669A1 PCT/CN2019/096323 CN2019096323W WO2020015669A1 WO 2020015669 A1 WO2020015669 A1 WO 2020015669A1 CN 2019096323 W CN2019096323 W CN 2019096323W WO 2020015669 A1 WO2020015669 A1 WO 2020015669A1
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compound
reaction solution
pharmaceutically acceptable
mmol
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PCT/CN2019/096323
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王晶晶
熊剑
胡伯羽
谢程
陈新海
龚珍
胡国平
黎健
陈曙辉
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南京明德新药研发有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Influenza virus or influenza virus (IFV) is a segmented single-stranded antisense RNA virus that can cause influenza in humans and animals. Influenza viruses can cause very high morbidity and mortality. In particular, influenza A viruses can also cause global pandemics, such as the "Spanish flu” (H1N1 subtype) from 1918 to 1920, and the “Asian flu from 1957 to 1958.” “(H2N2 subtype),” Asian influenza “(H3N2 subtype) from 1968 to 1969,” Hong Kong flu “(H1N1 subtype) from 1977 to 1978, and the first H1N1 influenza outbreak in Mexico in March 2009. The pandemic caused thousands of deaths, caused great social panic and increased social instability.
  • Influenza A virus is a single-negative-stranded RNA virus with eight gene segments encoding eight proteins.
  • the 5 ' and 3 ' ends of the influenza virus genome fragment are highly conserved, and the sequences of the two ends are complementary to form a stem-loop structure, which plays an important role in initiating viral RNA replication.
  • the proteins encoded by the various gene fragments of the virus are different in size and play different roles in the life cycle of the influenza virus. First, the basic functions of several major proteins are described below.
  • influenza virus proteins also utilizes the translation mechanism of host cells, and even viruses can suspend the translation of host proteins and accelerate the synthesis of their own proteins.
  • the polyadenylation of host cell mRNA is accomplished by specific adenylate enzymes. The difference is that the adenylate tail of viral mRNA is formed by the continuous transcription of 5-7 uracils on the negative-stranded vRNA. of.
  • the capping of each messenger RNA (mRNA) of the virus is done in a similar way: PA and PB2 proteins take 5 'capped primers from the host's pre-mRNA transcript and then start viral mRNA synthesis, a process called "cap snatching.
  • Influenza has direct costs due to lost productivity and related medical resources, as well as indirect costs of preventive measures.
  • the cumulative flu causes approximately $ 10 billion in losses each year, and it is estimated that future influenza pandemics can cause hundreds of billions of dollars in direct and indirect costs.
  • the cost of prevention is also very high, and governments around the world have spent billions of dollars preparing and planning for a possible H5N1 bird flu pandemic.
  • the costs are related to the purchase of drugs and vaccines, as well as the development of disaster drills and strategies to improve border control.
  • R 1 is selected from O and N (R 4 );
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH and NH 2 ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 ;
  • R 4 is selected from H, OH and C 1-3 alkoxy, said C 1-3 alkoxy is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 5 is selected from H and C 1-6 alkyl, said C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R is independently selected from F, Cl, Br, OH, and NH 2 ;
  • R a is independently selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 and CN;
  • Carbon atoms with "*" are chiral carbon atoms and exist in the form of a single enantiomer (R) or (S) or are rich in one enantiomer.
  • the present invention provides a compound represented by formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an optical isomer thereof,
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH and NH 2 ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 ;
  • R 5 is selected from H
  • R 6 is selected from H
  • R is selected from F, Cl, Br, OH, and NH 2 ;
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an optical isomer thereof,
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH and NH 2 ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, and NH 2 ;
  • R 4 is selected from H, OH and C 1-3 alkoxy, said C 1-3 alkoxy is optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R is selected from F, Cl, Br, OH, and NH 2 .
  • R 4 is selected from H, OH, and Said It is optionally substituted by 1, 2 or 3 R, other variables are as defined in the present invention.
  • R 4 is selected from H, OH, and Other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from O, N (OH), and N (OCH 3 ), and other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from H and C 1-3 alkyl, said C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R a, the other variables are as defined in the present invention.
  • R 5 is selected from H and CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is selected from H and C 1-3 alkyl, said C 1-3 alkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R a, the other variables are as defined in the present invention.
  • R 6 is selected from H and CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • the compound described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an optical isomer thereof are selected from the group consisting of
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are as defined in any one of claims 1 to 5;
  • the present invention provides a compound of the following formula, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an optical isomer thereof,
  • the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an optical isomer thereof are selected from the group consisting of
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof, or the above composition in the preparation of a medicament for treating a disease associated with influenza virus.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that are within the scope of sound medical judgment and are suitable for use in contact with human and animal tissues Without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit / risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention, prepared from a compound having a specific substituent and a relatively non-toxic acid or base found in the present invention.
  • base addition salts can be obtained by contacting a sufficient amount of a base with a neutral form of such compounds in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amine or magnesium salts or similar salts.
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, bicarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc .; and organic acid salts, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and methanesulfonic acid; also include salts of amino acids (such as arginine, etc.) , And salts of organic acids such as glucuronic acid. Certain specific compounds of the present invention contain basic and acidic functional groups
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by a conventional chemical method. Generally, such salts are prepared by reacting these compounds in the form of a free acid or base with a stoichiometric appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms. This invention contemplates all such compounds, including the (R)-and (S) -enantiomers and mixtures and other mixtures thereof, for example, the mixtures of (R)-and (S) -enantiomers, all of these mixtures All fall within the scope of the present invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All these isomers and their mixtures are included in the scope of the present invention.
  • optical isomers refers to stereoisomers in a mirror image relationship to each other.
  • wedge solid line key And wedge dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center, using straight solid line keys And straight dashed keys Represents the relative configuration of the solid center, with wavy lines Represents a wedge solid line key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid line key And straight dashed keys
  • the following formula (A) indicates that the compound exists as a single isomer of formula (A-1) or formula (A-2) or as two isomers of formula (A-1) and formula (A-2) Exists in the form of a mixture;
  • the following formula (B) represents that the compound exists as a single isomer of the formula (B-1) or (B-2) or in the form of both (B-1) and (B-2) The isomers exist as a mixture.
  • the following formula (C) represents that the compound exists as a single isomer of the formula (C-1) or (C-2) or in the form of the two isomers of the formula (C-1) and the formula (C-2) It exists as a mixture.
  • the terms “rich in one isomer”, “enriched in isomers”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomerically enriched” refer to one of the isomers or the The enantiomeric content is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, or 98% or more, or 99% or more, or 99.5% or more, or 99.6% or more, or 99.7% or more, or 99.8% or more, or more 99.9%.
  • Optically active (R)-and (S) -isomers and D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the present invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, in which the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, and then a conventional method known in the art Diastereomeric resolution is performed and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereoisomers is usually accomplished by using chromatography that employs a chiral stationary phase and optionally is combined with chemical derivatization (such as the generation of amino groups from amines) Formate).
  • the compounds of the invention may contain atomic isotopes in unnatural proportions on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C) can be labeled with radioisotopes.
  • deuterated drugs can be replaced by heavy hydrogen. The bond between deuterium and carbon is stronger than the bond between ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs have reduced side effects and increased drug stability. , Enhance efficacy, extend the biological half-life of drugs and other advantages. Transformations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • “Optional” or “optionally” refers to events or conditions described later that may, but need not, occur, and that the description includes situations in which the events or conditions occur and situations in which the events or conditions do not occur.
  • substituted refers to the replacement of any one or more hydrogen atoms on a specific atom with a substituent, and can include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • O oxygen
  • Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may be optionally substituted with at most two R, and R in each case has independent options.
  • combinations of substituents and / or variants are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • C 1-6 alkyl is used to indicate a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl includes C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1-2 , C 2-6 , C 2-4 , C 6 and C 5 alkyl, etc .; it may Is monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • C 1-6 alkyl examples include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), butyl (including n-butyl, isobutyl , S-butyl and t-butyl), pentyl (including n-pentyl, isopentyl and neopentyl), hexyl and the like.
  • C 1-3 alkyl is used to indicate a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, and the like; it may be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene), or polyvalent (such as methine).
  • Example C 1- 3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n- propyl and isopropyl) and the like.
  • C 1-3 alkoxy refers to those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms that are attached to the rest of the molecule through one oxygen atom.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy, and the like.
  • Examples of C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms, which is a monocyclic and bicyclic system.
  • the C 3-6 cycloalkyl includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • C 3-5 cycloalkyl means a saturated cyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 5 carbon atoms, which is a monocyclic system, and the C 3-5 cycloalkyl includes C 3 -4 and C 4-5 cycloalkyl and the like; it may be monovalent, divalent or polyvalent.
  • Examples of C 3-5 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and the like.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those familiar to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention uses the following abbreviations: CAN stands for; TFA stands for trifluoroacetic acid; M stands for mol / L; aq stands for water; HATU stands for O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N , N ', N'-tetramethylurea hexafluorophosphate; EDC stands for N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3- Chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N, N-dimethyl DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for ethy
  • the silica gel column purification, the silica gel column chromatography, the preparative high-performance liquid phase, and the supercritical fluid chromatography column used in the present invention all have a volume ratio.
  • Reference example 1 Clips BB-1 and BB-2
  • Step 1 Synthesis of the compound BB-1-2
  • BB-1-1 (10 g, 58.10 mmol) was dissolved in methanol (100 mL), sulfoxide (13.82 g, 116.19 mmol) was added, and the reaction solution was stirred at 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was concentrated to dryness to obtain crude BB-1-2, which was directly used in the next reaction.
  • Step 2 Synthesis of the compound BB-1-3
  • Step 3 Synthesis of the compound BB-1-4
  • Step 4 The synthesis of compound BB-1-5
  • Compound 1-8 was detected by supercritical fluid chromatography (column model: Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m; mobile phase: [A: carbon dioxide, B: 0.05% diethylamine ethanol solution, gradient: B%: 40%]; flow rate: 3mL / min; column temperature: 40 ° C; wavelength: 220nm) was analyzed as a racemic compound, and 1-8A (retention time 0.914min) and 1-8B retention time (1.085min) were separated.
  • Compound 6-8 was detected by supercritical fluid chromatography (column model: ChiralPak AD-3 150 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m; mobile phase: [A: carbon dioxide, B: 0.05% diethylamine ethanol solution, gradient: B%: 40%]; flow rate: 2.5mL / min; column temperature: 40 ° C; wavelength: 220nm) was analyzed as a racemic compound, and the chiral isomers 6-8A (retention time 3.784min) and 6-8B (retention Time 6.267min).
  • Step 8 Synthesis of compounds 7-8A and 7-8B
  • Compound 7-8 was detected by a supercritical fluid chromatography column (column model: DAICELCHIRALPAKAD (250mm * 30mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [A: carbon dioxide, B: 0.1% ammonia water ethanol solution, gradient: B%: 55%] )
  • DAICELCHIRALPAKAD 250mm * 30mm, 10 ⁇ m
  • mobile phase [A: carbon dioxide, B: 0.1% ammonia water ethanol solution, gradient: B%: 55%]
  • the chiral isomers 7-8A retention time 0.644min
  • 7-8B retention time 0.991min
  • Compound 8-8 was detected by supercritical fluid chromatography (column model: DAICELCHIRALCELOD-H (250mm * 30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [A: carbon dioxide, B: 0.1% ammonia water ethanol solution, gradient: B%: 40 %]) was analyzed as a racemic compound, and the chiral isomers 8-8A (retention time 1.490min) and 8-8B (retention time 1.758min) were isolated.
  • EC 50 values of the compounds was evaluated antiviral activity against influenza virus (Influenza virus, IFV) measured by the EC50 compound. Cytopathic experiments are widely used to determine the protective effect of compounds on virus-infected cells to reflect the antiviral activity of compounds. Influenza virus CPE experiment
  • MDCK cells were seeded into a black 384-well cell culture plate at a density of 2,000 cells per well, and then cultured overnight at 37 ° C in a 5% CO 2 incubator.
  • Compounds were diluted by the Echo555 non-contact nano-upgrade sonic pipette system and added to the cell wells (3-fold dilution, 8 test concentration points).
  • the influenza virus A / Weiss / 43 (H1N1) strain was then added to the cell culture wells at a concentration of 1-2 90% tissue culture infectious dose (TCID90) per well, and the final DMSO concentration in the medium was 0.5%.
  • the antiviral activity and cytotoxicity of a compound are represented by the inhibitory rate (%) of the compound on the viral effect of the cell. Calculated as follows:

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Abstract

提供了一类抗流感病毒化合物，及其在制备治疗与流感病毒相关疾病的药物中的应用，具体提供了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

抗流感病毒三并环衍生物
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810785083.8，申请日为2018年07月17日；
CN201811416150.5，申请日为2018年11月26日。
技术领域
本发明涉及一类抗流感病毒化合物，及其在制备治疗与流感病毒相关疾病的药物中的应用，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus,IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。流感病毒可引起非常高的发病率和死亡率，尤其A型流感病毒还能够导致全球性的大流行，比如1918～1920年的“西班牙流感”(H1N1亚型)、1957～1958年“亚洲流感”(H2N2亚型)、1968～1969年“亚洲流感”(H3N2亚型)、1977～1978年“香港流感”(H1N1亚型)以及2009年3月在墨西哥首先暴发的甲型H1N1流感。流感大爆发导致成千上万人死亡，引起巨大社会恐慌并增加社会不稳定因素。
A型流感病毒为单负链RNA病毒，基因组分为8个片段，编码8个蛋白。流感病毒基因组片段5’末端和3’末端高度保守，该两个末端的序列互补而形成柄环状结构，该结构在启动病毒RNA复制时发挥重要作用。病毒各个基因片段编码的蛋白大小不同，而且在流感病毒的生命周期中发挥着不同的作用，先将几种主要的蛋白的基本功能介绍如下。流感病毒的HA是流感病毒识别宿主受体的配体，与细胞表面病毒特异性受体结合，介导病毒外膜与细胞内小体膜融合释放病毒核衣壳进入胞浆。流感病毒的受体具有特异性，A型流感病毒的受体为唾液酸糖蛋白。流感病毒的NA蛋白在复制过程中可除去病毒颗粒表面的唾液酸，使病毒颗粒不能继续在宿主细胞表面聚集，从而有利于病毒子的释放并进一步感染更多的宿主细胞。
流感病毒的M2蛋白的作用：流感病毒的HA蛋白和唾液酸结合，流感病毒被宿主细胞内吞。吞噬泡中的酸碱性对于病毒脱衣壳起着至关重要的作用，病毒膜上的M2蛋白的离子通道可以使吞噬泡的pH值逐步降低，当pH值降至5.0-6.0时，导致HA2蛋白的发生变构，位于HA2蛋白氨基末端的融合肽移位，进而激活融合过程，导致病毒的双层类脂膜与细胞膜融合，释放出病毒颗粒内部的RNPs到宿主细胞浆。M2蛋白是一个跨膜的离子通道，仅在A型流感病毒中被发现，它有一部分延伸至病毒外膜表面。
流感病毒蛋白的合成也是利用宿主细胞翻译机制，甚至病毒可以暂停宿主蛋白的翻译，加快自身蛋白的合成。宿主细胞mRNA的多聚腺苷酸化是通过特异的腺苷酸化酶完成的，与之不同的是，病毒mRNA的腺苷酸尾是由负链的vRNA上连续的5-7个尿嘧啶转录形成的。病毒各个信使RNA(mRNA)的加帽是以相似的方式完成的：PA和PB2蛋白攫取宿主pre-mRNA转录体的5’加帽引物，并进而启动病毒mRNA 合成，这个过程被称为“cap snatching”。在完成了多聚腺苷酸化过程和加帽过程，病毒的mRNA即出核，进入细胞质，并像宿主细胞的mRNA一样进行翻译，病毒vRNA片段的核输出是由病毒的M1蛋白和NS2蛋白介导的，M1蛋白可以与vRNA和NP蛋白相互作用时，同时也与核输出蛋白NS2作用；由此，核输出蛋白NS2介导M1-RNP以核蛋白形式出核进入宿主细胞的细胞质。
流感会产生由于丧失生产力和相关医疗资源的直接成本以及预防措施的间接成本。在美国，流感累计每年大约造成100亿美元的损失，据估计未来的流感大流行可引起数千亿美元的直接和间接成本。预防成本也非常高，全球各国政府已花费数十亿美元为可能的H5N1禽流感大流行做准备和计划，成本和购买药物和疫苗，以及发展灾难演练和提高边境管制的策略相关。
目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。经常向高危群体，例如儿童和老年人，或有哮喘、糖尿病或心脏病的人推荐接种抗流感的流感疫苗，但是，即使接种疫苗也不能完全避免患流感。每个季节重新制备一些特定流感株的疫苗，但不可能涵盖该季节时全球主动感染人的各种病毒株。另外，由于流感病毒会发生一定程度的抗原漂移，如果超过一种病毒感染了单个细胞，则基因组中8个单独的vRNA片段发生混合或重配，所导致的病毒遗传学上的快速变化可产生抗原转变并使得病毒能感染新宿主物种并迅速克服保护性免疫。
抗病毒药物也可以用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。
其中WO2016175224报道了如下化合物及其前药：
Figure PCTCN2019096323-appb-000001
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，
Figure PCTCN2019096323-appb-000002
其中，
R 1选自O和N(R 4)；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R 4选自H、OH和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 5选自H和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R a取代；
R 6选自H和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R a取代；
或者R 5、R 6连接在一起与其相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基；
R分别独立地选自F、Cl、Br、OH和NH 2；
R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CN；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明提供了式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，
Figure PCTCN2019096323-appb-000003
其中，
R 1选自O和N(R 4)；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R 4选自H、OH和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R 5选自H；
R 6选自H；
或者R 5、R6连接在一起形成C 3-5环烷基；
R选自F、Cl、Br、OH和NH 2；
带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，
Figure PCTCN2019096323-appb-000004
其中，
R 1选自O和N(R 4)；
R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
R 4选自H、OH和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
R选自F、Cl、Br、OH和NH 2。
本发明的一些方案中，上述R 4选自H、OH和
Figure PCTCN2019096323-appb-000005
所述
Figure PCTCN2019096323-appb-000006
任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 4选自H、OH和
Figure PCTCN2019096323-appb-000007
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自O、N(OH)和N(OCH 3)，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 5选自H和CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H和CH 3，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2019096323-appb-000008
选自
Figure PCTCN2019096323-appb-000009
Figure PCTCN2019096323-appb-000010
Figure PCTCN2019096323-appb-000011
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述其中结构单元
Figure PCTCN2019096323-appb-000012
选自
Figure PCTCN2019096323-appb-000013
Figure PCTCN2019096323-appb-000014
在本发明的一些方案中，上述述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其选自
Figure PCTCN2019096323-appb-000015
R 1、R 2、R 3、R 5和R 6如权利要求1～5任意一项所定义；
本发明还有一些方案可由上述变量任意组合而来。
本发明提供了下式化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，
Figure PCTCN2019096323-appb-000016
Figure PCTCN2019096323-appb-000017
本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其选自
Figure PCTCN2019096323-appb-000018
本发明还提供一种药物组合物，包含治疗有效量的上述的化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体以及药学上可接受的载体。
本发明还提供上述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体或者上述组合物在制备治疗与流感病毒相关疾病的药物中的应用。
技术效果
本发明化合物，在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括、(R)-和(S)-对映体及其混合物和其他混合物，例如、(R)-和(S)-对映体的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“光学异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000019
和楔形虚线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000020
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000021
和直形虚线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000022
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2019096323-appb-000023
表示楔形实线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000024
或楔形虚线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000025
或用波浪线
Figure PCTCN2019096323-appb-000026
表示直形实线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000027
和直形虚线键
Figure PCTCN2019096323-appb-000028
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure PCTCN2019096323-appb-000029
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
Figure PCTCN2019096323-appb-000030
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法 相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C 1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-6烷基包括C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 6和C 5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C 1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C 1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C 1-3烷氧基包括C 1-2、C 2-3、C 3和C 2烷氧基等。C 1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C 3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C 3-6环烷基包括C 3-5、C 4-5和C 5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C 3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C 3-5环烷基包括C 3-4和C 4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C 3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：CAN代表；TFA代表三氟乙酸；M代表mol/L；aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure PCTCN2019096323-appb-000031
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
硅胶柱纯化如无特殊说明，本发明所述硅胶柱纯化、硅胶柱层析、制备型高效液相、超临界流体色谱柱中所用溶剂的比例均为体积比。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1和BB-2
Figure PCTCN2019096323-appb-000032
合成路线：
Figure PCTCN2019096323-appb-000033
步骤1：化合物BB-1-2的合成
将BB-1-1(10g,58.10mmol)溶于甲醇(100mL)，加入氯化亚砜(13.82g,116.19mmol)，反应液在80℃下搅拌3小时。将反应液浓缩干得到粗品BB-1-2，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物BB-1-3的合成
将化合物BB-1-2(10g，53.72mmol)溶于二氯乙烷(150mL)，加入溴代丁二酰亚胺(10.52g，59.09mmol)和过氧化苯甲酰(390.36mg，1.61mmol)，反应液于80℃下搅拌12小时。将反应液分别用氢氧化钠水溶液(0.1M,200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品BB-1-3直接用于下一步反应。
步骤3：化合物BB-1-4的合成
将化合物BB-1-3(14g，36.97mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入苯硫酚(4.41g，40.03mmol)和DBU(6.19g，40.67mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。将反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1)得化合物BB-1-4。
步骤4：化合物BB-1-5的合成
将化合物BB-1-4(6g，20.39mmol)溶于甲醇(50mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(1.63g，40.77mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。将反应液用稀盐酸(2M)调节pH至5，所得溶液用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得粗品BB-1-5，直接用于下一步 反应。
步骤5：化合物BB-1-6的合成
将混合物BB-1-5(1g，3.57mmol)和多聚磷酸(10g，23.78mmol)在120℃下搅拌12小时。将反应液加入冰水(20mL)中搅拌10分钟，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1至20:1，体积比)纯化得BB-1-6。
步骤6：化合物BB-1的合成
将化合物BB-1-6(3g，11.44mmol)溶于乙醇(60mL)，在0℃下分批加入硼氢化钠(865.49mg,22.88mmol)，然后将反应液在25℃下搅拌2小时。反应液用稀盐酸(1M)在℃下淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得BB-1。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.46-7.47(m,1H),7.14-7.20(m,4H),7.00–7.14(m,1H),6.09(s,1H),4.66-4.70(m,1H),4.19-4.22(m,1H),2.79(s,1H).
步骤7：化合物BB-2的合成
将化合物BB-1(0.3g,1.14mmol)溶于DCM(5mL)中，缓慢滴加氯化亚砜(675.22mg,5.68mmol,411.72uL),反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩得粗品BB-2，直接用于下一步反应。
实施例1
Figure PCTCN2019096323-appb-000034
Figure PCTCN2019096323-appb-000035
步骤1：化合物1-2的合成
在冰浴下，向化合物1-1(3.35g,13.61mmol)的甲醇(8mL)和四氢呋喃(32mL)溶液中滴加三甲基硅烷重氮甲烷溶液(2M,13.61mL，27.22mmol)，滴加完后将反应液升温至20℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和柠檬酸溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物1-2粗品，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物1-3的合成
将化合物1-2(3.98g,15.29mmol)，肼基甲酸叔丁酯(2.02g,15.29mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(3.84g,15.29mmol)加入N，N-二甲基乙酰胺(80mL)，反应液于60℃反应12小时。将反应液冷却至室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，分别用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:2)纯化得到化合物1-3。
步骤3：化合物1-4的合成
将化合物1-3(2.7g,7.21mmol)，丙烯酸甲酯(1.24g,14.42mmol,1.30mL)，N,N-二异丙基乙基胺(2.80g,21.64mmol,3.77mL)溶于乙腈(35mL)，反应液于50℃反应12小时。将反应液浓缩旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1至1:2，体积比)纯化得到化合物1-4。
步骤4：化合物1-5的合成
向化合物1-4(1.6g,3.47mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M,10mL)，反应液在25℃搅拌1小时。将反应液旋干得到粗品1-5，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物1-6的合成
将化合物1-5(1.18g,3.27mmol)和叔丁醇钾(955.32mg,8.51mmol)加入乙腈(20mL)，反应液于25℃搅拌1小时。加入甲醇(30mL)，浓缩，旋干。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1至0:1，体积比,然后二氯甲烷：甲醇＝10:1至0:1)分离纯化，得到化合物1-6。
步骤6：化合物1-7的合成
在25℃下，将化合物1-6(0.485g,1.48mmol)，BB-1(390.42mg,1.48mmol)和1-丙基磷酸酐(1.41g,2.22mmol,1.32mL,50％w/w)溶于乙酸乙酯(5mL)，然后加入甲烷磺酸(283.95mg,2.95mmol,210.33μL)，反应液于70℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(10mL×2),无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1至0:1,然后乙酸乙酯：甲醇＝25:1至10:1，体积比)，得到化合物1-7。
步骤7：化合物1的合成
将化合物1-7(0.460g,800.57μmol)，氯化钠溶液(116.96mg,2.00mmol溶于水0.25mL)加入二甲亚砜(7mL)，反应液于110℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，加水(15mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1至0:1,然后二氯甲烷：甲醇＝10:1至0:1)，得到化合物1-8和粗品化合物1，粗品化合物1经制备高效液相分离(柱:Phenomenex Synergi C18 150×25mm×10μm；流动相:[A-水(0.225％TFA)，B-ACN]；B％:35％-65％,10min)，得到化合物1。MS(ESI)m/z:427.1(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.30-7.47(m,2H),7.15–7.26(m,1H),7.09–7.15(m,2H),6.68-6.92(m,2H),5.83-5.93(m,1H),5.56-5.71(m,1H),5.42–5.51(m,1H),4.02-4.18(m,1H),3.76-3.96(m,1H),3.41-3.60(m,1H),3.01-3.21(m,1H),2.53-2.76(br s,1H).
步骤8：化合物1-8A和1-8B的合成
化合物1-8经超临界流体色谱柱检测(柱子型号：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[A：二氧化碳，B：0.05％二乙胺乙醇溶液，梯度：B％:40％]；流速：3mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物，分离得到1-8A(保留时间0.914min)和1-8B保留时间1.085min).
步骤9：化合物1A的合成
将化合物1-8A(0.1g,193.59μmol)和氯化锂(82.06mg,1.94mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)置于80℃搅拌反应12小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(15mL×2),无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B：乙腈]；梯度：B％:36％-66％,保留时间：10min)，得到化合物1A.MS(ESI)m/z:427.2(M+H +)。 1H NMR(400MHz,d 4-MeOH)δ＝7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.37(m,1H),7.16-7.25(m,1H),7.08-7.15(m,2H),6.74-6.89(m,2H),5.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.64(d,J＝13.6Hz,1H),5.47(s,1H),4.09(d,J＝13.8Hz,1H),3.78-3.94(m,1H),3.44-3.56(m,1H),3.20-3.28(m,1H),2.58-2.74(m,1H).
步骤10：化合物1B的合成
将化合物1-8B(0.1g,193.59μmol)和氯化锂(82.06mg,1.94mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(3mL)置于80℃搅拌反应12小时。反应液加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(15mL×2),无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm；流动相:[A:水(0.225％甲酸)，B：乙腈]；梯度：B％:36％-66％,保留时间：10min)，得到化合物1B。MS(ESI)m/z:427.2(M+H +)。 1H NMR(400MHz,d 4-MeOH)δ＝7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),7.16–7.26(m,1H),7.08-7.15(m,2H),6.75-6.89(m,2H),5.87(d,J＝7.2Hz,1H),5.63(d,J＝15.6Hz,1H),5.42-5.52(m,1H),4.09(d,J＝13.8Hz,1H),3.83-3.99(m,1H),3.44-3.58(m,1H),3.07-3.25(m,1H),2.55-2.76(m,1H).
实施例2
Figure PCTCN2019096323-appb-000036
合成路线：
Figure PCTCN2019096323-appb-000037
步骤1：化合物2的合成
将化合物1(20mg,46.90μmol,1eq)，盐酸羟胺(16.30mg,234.50μmol,5eq)和乙酸钠(19.24mg,234.50μmol,5eq)溶于乙醇(2mL)中，反应液于70℃反应5小时。将反应液浓缩，旋干，粗品经制备型高效液相分离纯化(柱:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流动相:[A-水(0.1％TFA)，B-乙腈]；B％:27％-57％,10min)得到化合物2.MS(ESI)m/z:441.8(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.41(m,1H),7.19-7.30(m,1H),7.12-7.16(m,2H),6.79-6.88(m,1H),6.63-6.75(m,1H),6.35(d,J＝7.2Hz,1H),5.63(dd,J＝2.2,14.4Hz,1H),5.34(s,1H),4.14(d,J＝14.0Hz,1H),3.61-3.70(m,1H),3.46-3.55(m,1H),3.14-3.25(m,1H),2.96-3.07(m,1H)。
实施例3
Figure PCTCN2019096323-appb-000038
合成路线：
Figure PCTCN2019096323-appb-000039
步骤1：化合物3的合成
将化合物1(20mg,46.90μmol)，甲氧基盐酸羟胺(19.59mg,234.50μmol)和乙酸钠(19.24mg,234.50μmol)溶于乙醇(2mL)中。反应液于70℃反应5小时。将反应液浓缩，旋干，粗品经制备型高效液相分离纯化(柱:Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；流动相:[A-水(0.1％TFA)，B-乙腈]；B％:35％-58％,9min)分离得到化合物3。MS(ESI)m/z:455.9(M+H +)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.57(m,1H),7.36-7.44(m,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.03-7.25(m,2H),6.73-6.94(m,2H),5.91(d,J＝7.4Hz,1H),5.54(d,J＝14.4Hz,1H),5.35(s,1H),4.14(s,3H),4.10(d,J＝13.8Hz,1H),3.40-3.52(m,2H),3.18-3.28(m,1H),2.95-3.11(m,1H),2.64-2.87(m,1H)。
实施例4
Figure PCTCN2019096323-appb-000040
步骤1：化合物4-1的合成
在室温下，将碳酸铯(776.41mg,2.38mmol,2.5eq)加入叔丁醇(10ml)中，向反应液中加入化合物1-8(500mg,953.19μmol)，搅拌15分钟后加入化合物(2-氯乙基)二甲基亚砜碘化物(361.08mg,1.43mmol)，在氮气的保护下继续搅拌12小时，升高温度至60℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1至0:1),得到化合物4-1.MS(ESI)m/z:543.2(M+H +)。
步骤2：化合物4-1A和4-1B的合成
化合物4-1经超临界流体色谱柱检测(柱子型号：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[A：二氧化碳，B：0.05％二乙胺甲醇溶液，梯度：B％:5％至40％]；流速：3mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物，分离得到手性异构体4-1A(保留时间2.000min)和4-1B(保留时间2.421min).
步骤3：化合物4A的合成
在25℃下，将化合物4-1A(49mg,78.22μmol,86.612％纯度)加入到N，N-二甲基乙酰胺溶液(2ml)中，加入氯化锂(33.16mg,782.16μmol,16.02μL),将反应液升温至90℃，在氮气保护下搅拌4小时，待反应结束后，冷却至室温。向反应液中加入水(10mL),乙酸乙酯/四氢呋喃(4:1,10mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；梯度：B％:36％-66％,10min)分离得到化合物4A.MS(ESI)m/z:453.2(M+H +)。 1HNMR(400MHz,d 4-MeOH)δ7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),7.09-7.15(m,2H),6.78-6.89(m,2H),5.89(d,J＝7.2Hz,1H),5.60-5.66(m,1H),5.52(s,1H),4.19-4.28(m,1H),4.12(d,J＝14.0Hz,1H),2.98-3.06(m,1H),1.89-1.99(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.08-1.17(m,1H),0.94-1.03(m,1H)。
步骤4：化合物4B的合成
在25℃下，将化合物4-1B(71mg,116.16μmol,88.773％纯度)加入到N，N-二甲基乙酰胺溶液(2ml)中，加入氯化锂(49.24mg,1.16mmol,23.79μL),将反应液升温至90℃，在氮气保护下搅拌4小时，待反应结束后，冷却至室温。向反应液中加入水(10mL),乙酸乙酯/四氢呋喃(4:1,10mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗(10mL),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Phenomenex Synergi C18 150×25×10μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；梯度：B％:36％-66％,10min)分离得到化合物4B.MS(ESI)m/z:453.2(M+H +)。 1HNMR(400MHz,d 4-MeOH)δ7.53(d,J＝7.2Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),7.07-7.17(m,2H),6.78–6.88(m,2H),5.89(d,J＝7.6Hz,1H),5.58-5.68(m,1H),5.52(s,1H),4.19-4.27(m,1H),4.12(d,J＝13.8Hz,1H),2.98-3.09(m,1H),1.89-1.99(m,1H),1.63-1.71(m,1H),1.07–1.17(m,1H),0.93-1.03(m,1H).
实施例5
Figure PCTCN2019096323-appb-000041
Figure PCTCN2019096323-appb-000042
步骤1：化合物5-2的合成
将吡咯烷(278.03mg,3.91mmol,326.33μL)和醋酸(1.17g,19.55mmol,1.12mL)分别加入化合物5-1(3g,13.03mmol)和环丁基甲醛(5.48g,65.16mmol,7.93mL)的二甲基亚砜(20mL)溶液中，反应液在室温下搅拌4hr。向反应液中加水入(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化得化合物5-2。MS(ESI)m/z:314.9(M+H +)。
步骤2：化合物5-3的合成
将化合物5-2(2.5g,7.95mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入乙酸(716.40mg,11.93mmol,682.29μL)和肼基甲酸叔丁酯(1.26g,9.54mmol)，反应液在30℃下搅拌2hr.。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化得到化合物5-3。MS(ESI)m/z:373.3(M+H +-56)。
步骤3：化合物5-4的合成
将化合物5-3(550mg,1.28mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL)，反应 液在室温下搅拌2hr.。将反应液减压浓缩得到粗品化合物5-4直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:328.9(M+H +)。
步骤4：化合物5-5的合成
将化合物5-4(400mg,1.22mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入乙酸(525.00mg,8.74mmol,0.5mL)，反应液在70℃下搅拌4hr.。将反应液减压浓缩，所得粗品经薄层层析制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物5-5。MS(ESI)m/z:311.3(M+H +)。
步骤5：化合物5-6的合成
将化合物5-5(200mg,644.44μmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入氰基硼氢化钠(121.49mg,1.93mmol)和一水合对甲苯磺酸(122.58mg,644.44μmol)，反应液在室温下搅拌2hr。将反应液减压浓缩，所得粗品经薄层层析制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物5-6。MS(ESI)m/z:313.3(M+H +)。
步骤6：化合物5-7的合成
将化合物5-6(110mg,352.16μmol)和BB-2(181mg,640.17μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(79.97mg,790.30μmol,110.00μL)，反应液在15℃下搅拌15hr。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得粗品经薄层层析制备板(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到化合物5-7。MS(ESI)m/z:559.2(M+H +)。
步骤7：化合物5-8的合成
将化合物5-7(80mg,143.21μmol)溶于DCM(2mL)中，加入戴斯马丁试剂(78.96mg,186.17μmol)，反应液在20℃条件下搅拌2hr。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠(10mL)，搅拌10min后，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌10min，反应液变澄清。用二氯甲烷(20mL×2)进行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩。粗品经薄层层析制备板(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得化合物5-8。MS(ESI)m/z:557.2(M+H +)。
步骤8：化合物5-8A和5-8B的合成
化合物5-8经超临界流体色谱柱检测(柱子型号：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[A：二氧化碳，B：0.05％二乙胺甲醇溶液，梯度：B％:5％至40％]；流速：3mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物，分离得到手性异构体5-8A(保留时间1.924min)和5-8B(保留时间2.505min).
步骤9：化合物5A的合成
将化合物5-8A(16.00mg,28.74μmol,)溶于DMA(1mL)，加入LiCl(2.44mg,57.49μmol)，在90℃下搅拌2hr.。反应液经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Xtimate C18 150*40mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；梯度：B％:50％-80％,8min)得化合物5A。MS(ESI)m/z:467.1(M+H +)。
1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δppm 7.35-7.45(m,1H),6.92-7.16(m,4H),6.51-6.76(m,2H),5.60-5.82(m,1H),5.44-5.58(m,1H),4.93(s,1H),4.03(br d,J＝13.55Hz,1H),3.56(s,2H),2.76-2.95(m,1H),2.31 (br s,2H)2.02-2.18(m,1H)1.84-2.03(m,2H)。
步骤10：化合物5B的合成
将化合物5-8B(16.00mg,28.74μmol)溶于DMA(1mL)，加入LiCl(2.44mg,57.49μmol)，在90℃条件下搅拌2hr.。反应液经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Xtimate C18 150*40mm*10μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)，B:乙腈]；梯度：B％:50％-80％,8min)得化合物5B。MS(ESI)m/z:467.1(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δppm 7.46-7.48(m,1H),7.05-7.16(m,4H),6.74(br s,2H),5.79-5.80(m,1H),5.59-5.63(m,1H),5.01(s,1H),4.09(br d,J＝13.80Hz,1H),3.74(s,2H),2.93(br s,1H),2.38(br s,2H)2.15-2.28(m,1H)1.84-2.06(m,2H).
实施例6
Figure PCTCN2019096323-appb-000043
Figure PCTCN2019096323-appb-000044
步骤1：化合物6-2的合成
将化合物6-1(4g,17.38mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和水(30mL)中，加入环戊醛(2.05g,20.85mmol)和2-氨基-3-苯基-丙酸钾(2.01g,12.16mmol)，反应液在20℃搅拌5小时。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/2)纯化得到化合物6-2。MS(ESI)m/z:328.9(M+H +)。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物6-2(2g,6.09mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入肼基甲酸叔丁酯(1.05g,7.92mmol)和乙酸(182.89mg,3.05mmol,174.18μL)，反应液在20℃搅拌3hr。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/2)纯化得化合物6-3。MS(ESI)m/z:443.21(M+H +)。
步骤3：化合物6-4的合成
将化合物6-3(1.2g,2.71mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL)，反应液在20℃搅拌3hr。将反应液减压浓缩得到粗品化合物6-4，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:343.1(M+H +)。
步骤4：化合物6-5的合成
将化合物6-4(0.9g,2.63mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入乙酸(525.00mg,8.74mmol,0.5mL)，反应液在80℃搅拌1.5hr。将反应液减压浓缩，所得粗品经薄层层析制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物6-5。MS(ESI)m/z:325.3(M+H +)。
步骤5：化合物6-6的合成
将化合物6-5(0.2g,616.57μmol)溶于THF(5mL)，加入氰基硼氢化钠(77.49mg,1.23mmol)和一水合对甲苯磺酸(117.28mg,616.57μmol)，反应液在20℃搅拌1hr。将反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经薄层层析制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物6-6。MS(ESI)m/z:327.0(M+H +)。
步骤6：化合物6-7的合成
将化合物6-6(0.1g,306.38μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入BB-2(129.94mg,459.57μmol)和三乙胺(93.01mg,919.15μmol,127.93μL)，反应液在20℃搅拌12hr。将反应液减压浓缩，所得粗品经薄层层析制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得化合物6-7。MS(ESI)m/z:573.1(M+H +)。
步骤7：化合物6-8的合成
将化合物6-7(90mg,157.16μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入戴斯马丁试剂(0.1g,235.77μmol,72.99μL)，反应液在20℃搅拌2hr。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)淬灭后用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)中和，用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗品经薄层层析制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得化合物6-8。MS(ESI)m/z:571.1(M+H +)。
步骤8：化合物6-8A和6-8B的合成
化合物6-8经超临界流体色谱柱检测(柱子型号：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相:[A：二氧化碳，B：0.05％二乙胺乙醇溶液，梯度：B％:40％]；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物，分离得到手性异构体6-8A(保留时间3.784min)和6-8B(保留时间6.267min).
步骤9：化合物6A的合成
将化合物6-8A(0.017g,26.29μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入氯化锂(11.14mg,262.86μmol)，反应液在80℃搅拌12hr。将反应液过滤，滤液经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；梯度：B％:50％-80％,7min)纯化得 到化合物6A。MS(ESI)m/z:481.0(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.57(d,J＝7.53Hz,1H),7.19(br d,J＝5.02Hz,2H),7.10(br d,J＝2.51Hz,2H),6.81(br s,2H),5.87(d,J＝7.53Hz,1H),5.57-5.69(m,1H),5.20(s,1H),4.12(d,J＝13.55Hz,1H),3.87(br d,J＝15.06Hz,1H),3.49(d,J＝15.06Hz,1H),2.59-2.73(m,1H),1.95-2.10(m,2H),1.54-1.91(m,5H)。
步骤10：化合物6B的合成
将化合物6-8B(0.017g,26.29μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中，加入氯化锂(11.14mg,262.86μmol,5.38μL)，反应液在80℃搅拌12hr。反应液过滤，滤液经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％FA)，B：ACN]；梯度：B％:50％-80％,7min)纯化得到化合物6B。MS(ESI)m/z:481.0(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.58(d,J＝7.28Hz,1H),7.20(br d,J＝4.52Hz,2H),7.10(br s,2H),6.82(br s,2H),5.87(d,J＝7.28Hz,1H),5.64(br d,J＝13.30Hz,1H),5.20(s,1H),4.13(d,J＝13.80Hz,1H),3.87(br d,J＝14.81Hz,1H),3.50(br d,J＝15.06Hz,1H),2.61-2.75(m,1H),1.94-2.11(m,2H),1.53-1.93(m,5H)。
实施例7
Figure PCTCN2019096323-appb-000045
Figure PCTCN2019096323-appb-000046
步骤1：化合物7-2的合成
将化合物7-1(2g,8.69mmol)溶于二甲亚砜(20mL)中，加入环己基甲醛(1.95g,17.38mmol,2.09mL)，吡咯烷(185.36mg,2.61mmol,217.56μL)和乙酸(782.55mg,13.03mmol,745.29μL)，反应液在15℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/2至1/1)得化合物7-2。MS(ESI)m/z:343.0(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ9.72(s,1H),7.64(d,J＝5.52Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),6.41(d,J＝5.52Hz,1H),5.17-5.30(m,2H),4.71(d,J＝7.03Hz,1H),2.03-2.12(m,1H),2.00(d,J＝7.28Hz,1H),1.70(br d,J＝15.06Hz,1H),1.54(br dd,J＝4.27,7.78Hz,2H),1.30-1.47(m,2H),1.19-1.29(m,2H),1.12(ddd,J＝3.76,10.54,13.80Hz,1H).
步骤2：化合物7-3的合成
将化合物7-2(1.9g,5.55mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入肼基甲酸叔丁酯(880.08mg,6.66mmol)和乙酸(333.24mg,5.55mmol,317.37μL)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释(60mL)，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经快速硅胶柱纯化(乙酸乙 酯/石油醚＝2/1至3/2)得化合物7-3。MS(ESI)m/z:479.1(M+Na +)。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.58-7.69(m,2H),7.31-7.47(m,5H),7.12(s,1H),6.39(d,J＝5.52Hz,1H),5.22-5.29(m,1H),5.11-5.20(m,1H),4.69(br d,J＝5.77Hz,1H),2.08-2.21(m,1H),1.52-1.58(m,4H),1.51(s,9H),1.30-1.46(m,3H),1.15-1.30(m,2H).步骤3：化合物7-4的合成
将化合物7-3(2.5g,5.48mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入氯化氢/二氧六环(4M,5mL,20mmol)，在20℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩干，加甲醇(30mL)溶解，然后减压浓缩干得粗品7-4，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:357.0(M+H +)
步骤4：化合物7-5的合成
将化合物7-4(1.9g,5.33mmol)溶于乙醇(80mL)中，加入乙酸(8mL)，反应液在70℃下搅拌12小时，减压浓缩干得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1)得化合物7-5.MS(ESI)m/z:339.0(M+H +)
步骤5：化合物7-6的合成
将化合物7-5(400mg,1.18mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入氰基硼氢化钠(222.84mg,3.55mmol)，然后分批加入一水合对甲基苯磺酸(337.27mg,1.77mmol)，反应液在20℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和食盐水(10mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/0至9/1)得化合物7-6。MS(ESI)m/z:341.1(M+H +)
步骤6：化合物7-7的合成
将化合物7-6(140mg,411.26μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入BB-2(174.42mg,616.89μmol)和三乙胺(83.23mg,822.52μmol,114.49μL)，反应液在20℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩，所得粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/0至9/1)得化合物7-7.MS(ESI)m/z:587.1(M+H +)。
步骤7：化合物7-8的合成
将化合物7-7(75mg,127.84μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入戴斯马丁试剂(108.44mg,255.67μmol,79.15μL)，反应液在20℃下搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，搅拌3分钟，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得粗品。所得粗品经快速硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/0至9/1)得化合物7-8.MS(ESI)m/z:585.1(M+H +)。
步骤8：化合物7-8A和7-8B的合成
化合物7-8经超临界流体色谱柱检测(柱子型号：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[A：二氧化碳，B：0.1％氨水乙醇溶液，梯度：B％:55％])分析为外消旋化合物，分离得到手性异构体7-8A(保留时间0.644min)和7-8B(保留时间0.991min)。
步骤9：化合物7A的合成
将化合物7-8A(30.00mg,51.31μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，加入氯化锂(6.53mg,153.93μmol,3.15μL)，反应液在80℃下搅拌12小时。取0.3mL反应液，用乙腈稀释(1mL)，过滤得滤液，经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：B％:44％-74％,8.5min)得化合物7A。MS(ESI)m/z:495.3(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.53(br d,J＝7.53Hz,1H),6.99-7.33(m,4H),6.78(br s,2H),5.87(br d,J＝7.03Hz,1H),5.67(br d,J＝14.31Hz,1H),5.12-5.33(m,1H),4.13(br d,J＝13.80Hz,1H),3.55-3.80(m,2H),2.13-2.36(m,1H),1.97(br d,J＝15.31Hz,1H),1.41-1.79(m,4H),1.13-1.38(m,3H),0.82-1.09(m,1H)
步骤10：化合物7B的合成
将化合物7-8B(30.00mg,51.31μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(1mL)中，加入氯化锂(6.53mg,153.93μmol,3.15μL)，反应液在80℃下搅拌12小时。取0.3mL反应液，用乙腈稀释(1mL)，过滤得滤液，经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：B％:44％-74％,8.5min)得化合物7B。MS(ESI)m/z:495.3(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代甲醇)δ7.54(d,J＝7.28Hz,1H),7.18(br d,J＝4.27Hz,2H),7.10(d,J＝3.51Hz,2H),6.73-6.88(m,2H),5.87(d,J＝7.53Hz,1H),5.67(br d,J＝13.80Hz,1H),5.24(s,1H),4.13(d,J＝13.80Hz,1H),3.60-3.76(m,2H),2.25(br t,J＝13.05Hz,1H),1.98(br d,J＝14.81Hz,1H),1.49-1.74(m,4H),1.16-1.40(m,3H),0.96(br d,J＝11.80Hz,1H).
实施例8
Figure PCTCN2019096323-appb-000047
Figure PCTCN2019096323-appb-000048
步骤1：化合物8-2的合成
将化合物8-1(5g,21.72mmol)和2-甲基丙醛(3.92g,54.30mmol,4.96mL)溶于DMSO(50mL)，加入吡咯烷(463.39mg,6.52mmol,543.89μL)和醋酸(1.96g,32.58mmol,1.86mL)，反应液在20℃下搅拌4hr.。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化得化合物3-苄氧基-2-(1,3-二羟基-2,2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙基)吡喃-4-酮。MS(ESI)m/z:495.3(M+H +)。将上述化合物用DMSO(20mL)溶解后，加入醋酸(4.18g,69.62mmol,3.98mL)，反应液在80℃条件下搅拌4hr。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1-1/2)得到化合物8-2。MS(ESI)m/z:303.0(M+H +)。
步骤2：化合物8-3的合成
将化合物8-2(1g,3.31mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入醋酸(297.94mg,4.96mmol,283.76μL)和肼基甲酸叔丁酯(568.30mg,4.30mmol)，反应液在20℃下搅拌2hr.。向反应液中加入水(20mL×3)，用乙酸 乙酯(20mL×3)行萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化得到化合物8-3。MS(ESI)m/z:495.3(M+H +-56)。
步骤3：化合物8-4的合成
将化合物8-4(660mg,1.58mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(1.85g,16.21mmol,1.2mL)，反应液在20℃下搅拌1hr。将反应液减压浓缩得到化合物8-4。MS(ESI)m/z:316.9(M+H +)。
步骤4：化合物8-5的合成
将化合物8-4(500mg,1.58mmol)溶于EtOH(3.5mL)中，加入乙酸(681.14mg,11.34mmol,648.71μL)，反应液在70℃条件下搅拌16hr。将反应液浓缩，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)进行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至100/4)纯化化合物8-5。MS(ESI)m/z:298.9(M+H +)。
步骤5：化合物8-6的合成
将化合物8-5(130mg,435.75μmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，加入氰基硼氢化钠(82.15mg,1.31mmol)和一水合对甲苯磺酸(124.33mg,653.63μmol)，反应液在20℃条件下搅拌1hr.。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)进行萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝1/0至100/4)纯化得到化合物8-6。MS(ESI)m/z:300.9(M+H +)。
步骤6：化合物8-7的合成
将化合物8-6(100mg,332.94μmol)和BB-2(188.27mg,665.89μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(75.61mg,747.18μmol,104.00μL)，反应液在25℃搅拌8hr。向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经薄层层析制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得化合物8-7.MS(ESI)m/z:547.9(M+H +)。
步骤7：化合物8-8的合成
将化合物8-7(90mg，164.65μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入戴斯马丁试剂(104.75mg,246.97μmol,76.46μL)，反应液在20℃条件下搅拌1hr。向反应液中加入饱和硫代硫酸钠(5mL)，搅拌10min后加入饱和碳酸氢钠(5mL)，搅拌10min，反应液澄清。加入二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经薄层层析制备板纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得化合物8-8.MS(ESI)m/z:545.3(M+H +)。
步骤8：化合物8-8A和8-8B的合成
化合物8-8经超临界流体色谱柱检测(柱子型号：DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm,5μm)；流动相:[A：二氧化碳，B：0.1％氨水乙醇溶液，梯度：B％:40％])分析为外消旋化合物，分离得到手性异构体8-8A(保留时间1.490min)和8-8B(保留时间1.758min)。
步骤9：化合物8A的合成
将化合物8-8A(29.35mg,53.90μmol)溶于DMA(1mL)中，加入LiCl(22.85mg,538.97μmol)，反应液在90℃搅拌6hr。粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：B％:42％-72％,8min)得8A。MS(ESI)m/z:455.0(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm 7.36(br d,J＝7.28Hz,1H),7.03-7.11(m,3H),6.94(br s,1H),6.80(br s,1H),6.65(br d,J＝7.53Hz,1H),5.86(br d,J＝7.28Hz,1H),5.48(br d,J＝13.30Hz,1H),5.05(s,1H),4.09(br d,J＝13.30Hz,1H),3.65(br d,J＝15.31Hz,1H),3.44(br d,J＝14.81Hz,1H),1.50(s,3H),1.22(s,3H).步骤10：
化合物8B的合成
将化合物8-8B(29.35mg,53.90μmol)溶于DMA(1mL)中，加入LiCl(22.85mg,538.97μmol)，反应液在90℃搅拌6hr。粗品经制备型高效液相分离纯化(柱子型号:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[A：水(0.225％甲酸)；B：乙腈]；梯度：B％:42％-72％,8min)得8B。MS(ESI)m/z:454.9(M+H +)。 1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δppm 7.37(br d,J＝7.53Hz,1H),7.02-7.11(m,3H),6.94(br s,1H),6.81(br s,1H),6.66(br d,J＝7.28Hz,1H),5.87(br d,J＝7.53Hz,1H),5.48(br d,J＝12.80Hz,1H),5.05(s,1H),4.09(br d,J＝13.55Hz,1H),3.65(br d,J＝14.81Hz,1H),3.44(br d,J＝14.56Hz,1H),1.51(s,3H),1.23(s,3H).
生物学部分
实验例1：流感病毒细胞病变(CPE)实验
通过测定化合物的半数有效浓度(EC 50)值来评价化合物对流感病毒(Influenza virus,IFV)的抗病毒活性。细胞病变实验被广泛用于测定化合物对病毒感染细胞的保护作用来反映化合物的抗病毒活性。流感病毒CPE实验
将MDCK细胞以2,000细胞每孔的密度种入黑色384孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO 2培养箱中培养过夜。化合物由Echo555非接触式纳升级声波移液系统进行稀释并加入到细胞孔内(3倍倍比稀释，8个测试浓度点)。流感病毒A/Weiss/43(H1N1)株随后以每孔1-2 90％组织培养感染剂量(TCID90)加入细胞培养孔中，培养基中DMSO终浓度为0.5％。设置病毒对照孔(加入DMSO和病毒，不加化合物)，细胞对照孔(加入DMSO，不加化合物和病毒)和培养基对照孔(只有培养基，不含细胞)。化合物的细胞毒性测定和抗病毒活性测定平行进行，除了不加病毒，其它的实验条件和抗病毒活性实验一致。细胞板置于37℃，5％CO 2培养箱中培养5天。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用于化合物抗病毒活性和细胞毒性计算。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性由化合物分别对病毒引起的细胞病毒效应的抑制率(％)表示。计算公式如下：
Figure PCTCN2019096323-appb-000049
使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率和细胞毒性进行非线性拟合分析，得到化合物的EC 50值。实验结果见表1.
表1
化合物 EC 50(μm) 化合物 EC 50(μm)
1 0.018 2 1.01
3 0.77 1A 0.157
1B 0.009 4A 2.483
4B 0.002 5A 1.37
5B 0.004 6A >10
6B 0.007 7A >1
7B 0.029 8A >1
8B 0.005    
结果与讨论：本发明化合物，在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应。

Claims (14)

  1. 式(II)所示化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，
    Figure PCTCN2019096323-appb-100001
    其中，
    R 1选自O和N(R 4)；
    R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    R 3选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH 2；
    R 4选自H、OH和C 1-3烷氧基，所述C 1-3烷氧基任选被1、2或3个R取代；
    R 5选自H和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R a取代；
    R 6选自H和C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选被1、2或3个R a取代；
    或者R 5、R 6连接在一起与其相连的碳原子一起形成C 3-6环烷基；
    R分别独立地选自F、Cl、Br、OH和NH 2；
    R a分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2和CN；
    带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  2. 根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中，R 4选自H、OH和
    Figure PCTCN2019096323-appb-100002
    所述
    Figure PCTCN2019096323-appb-100003
    任选被1、2或3个R取代。
  3. 根据权利要求2所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中，R 4选自H、OH和
    Figure PCTCN2019096323-appb-100004
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中R 1选自O、N(OH)和N(OCH 3)。
  5. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中，R 5选自H和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代。
  6. 根据权利要求5所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中，R 5选自H和CH 3。
  7. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中，R 6选自H和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代。
  8. 根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中，R 6选自H和CH 3。
  9. 根据权利要求1～3任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其中结构单元
    Figure PCTCN2019096323-appb-100005
    选自
    Figure PCTCN2019096323-appb-100006
    Figure PCTCN2019096323-appb-100007
  10. 根据权利要求1～8任意一项所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其选自
    Figure PCTCN2019096323-appb-100008
    R 1、R 2、R 3、R 5和R 6如权利要求1～8任意一项所定义；
  11. 下式化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，
    Figure PCTCN2019096323-appb-100009
  12. 根据权利要求11所述化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体，其选自
    Figure PCTCN2019096323-appb-100010
  13. 一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1～12任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体以及药学上可接受的载体。
  14. 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐及其光学异构体或者权利要求13所述的组合物在制备治疗与流感病毒相关疾病的药物中的应用。
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